MXPA05013090A

MXPA05013090A - Derivados heteroarilo que contienen nitrogeno

Info

Publication number: MXPA05013090A
Application number: MXPA/A/2005/013090A
Authority: MX
Inventors: Conrad Griffith Ronald; Don Roberts Christopher; Shi Dongfang
Original assignee: Genelabs Technologies Inc; Conrad Griffith Ronald; Don Roberts Christopher; Shi Dongfang
Priority date: 2003-06-04
Filing date: 2005-12-02
Publication date: 2006-12-13

Abstract

Se describen compuestos de Fórmula (I), composiciones y métodos para tratar infecciones por virus de la familia Faviviridae.

Description

DERIVADOS HETEROARILO QUE CONTIENEN NITRÓGENO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención concierne al campo de la química farmacéutica, en particular a compuestos, composiciones y métodos para tratar infecciones virales en mamíferos mediadas, al menos en parte, por un virus de la familia flaviviridae de virus.

ESTADO DEL ARTE La familia Flaviviridae de virus está compuesta de tres géneros: pestívirus, flavivirus y hepacivirus /virus de la hepatitis C) . De estos géneros, los flavivirus y hepacivirus representan patógenos importantes del hombre y son comunes en todo el mundo. Estos son 38 flavivirus asociados con enfermedades humanas, que incluyen el virus de la fiebre del dengue y el virus de la encefalitis Japonesa. Los Flavivirus causan un rango de enfermedades febriles agudas y encefalitis y enfermedades hemorrágicas. Los hepacivirus corrientemente infectan aproximadamente 2 a 3 % de la población mundial y causan infecciones persistentes que conducen a enfermedad hepática crónica, cirrosis, carcinoma hepatocelular y falla hepática. Los Pestivirus humanos no han sido caracterizados extensivamente como el pestivirus animal.

Sin embargo, las investigaciones serológicas indican considerable exposición a pestivirus en humanos. Las infecciones por pestivirus en el hombre han estado implicadas en varias enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, daño cerebral congénito, gastroenteritis congénita, gastroenteritis infantil y diarrea crónica en pacientes positivos al virus de la inmunodeficiencia humana (HIV)1"6. Actualmente, no hay fármacos farmacéuticos antivirales para prevenir o tratar infecciones por pestivirus o flavivirus. Por hepacivirus, es decir, infecciones por el virus de la hepatitis C (HCV) , el interferón alfa (IFN) , es actualmente el único fármaco aprobado en los Estados Unidos. El HCV es un agente causal importante para la hepatitis no-A, no-B esporádica y post- transfusión. La infección por HCV es insidiosa en una alta proporción de portadores infectados (e infecciosos) crónicos quienes pueden no experimentar síntomas clínicos por muchos años. Actualmente, el único tratamiento aceptable para HCV crónico es el interferón alfa (IFN-alfa) y esto requiere al menos seis (6) meses de tratamiento y/o ribavirina, la cual puede inhibir la replicación viral en células infectadas y también mejorar la función hepática en algunas personas.

El IFN-alfa pertenece a una familia de proteínas pequeñas que se encuentran de manera natural con efectos biológicos característicos tales como actividades antiviral, inmunoreguladora y antitumoral que son producidas y secretadas por la mayoría de las células nucleadas de animales en respuesta a varias enfermedades, en particular infecciones virales. El IFN-alfa es un regulador importante del crecimiento y la diferenciación que afecta la comunicación celular y control inmunológico. El tratamiento de HCV con interferón, no obstante, ha limitado la eficiencia a largo plazo con una velocidad de respuesta de aproximadamente 25 %. Además, , el tratamiento de HCV con interferón ha sido asociado frecuentemente con efectos secundarios adversos tales como fatiga, fiebre, escalofríos, cefalea, mialgias, artralgias, alopecia ligera, efectos psiquiátricos y trastornos asociados, fenómenos autoinmunes y trastornos asociados y disfunción tiroidea. La ribavirina (1- ß- D- ribofuranosil- 1- H- 1, 2, 4- triazol- 3- carboxamida), un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) , mejora la eficiencia de IFN-alfa en el tratamiento de HCV. A pesar de la introducción de ribavirina, más de 50 % de los pacientes no elimina el virus con la terapia estándar actual del interferón alfa (IFN) y ribavirina. Por ahora, la terapia estándar 'de hepatitis C crónica ha sido cambiada a la combinación de PEG-IFN más ribavirina. No obstante, numerosos pacientes aún tienen efectos secundarios significativos, relacionados primero con ribavirina. La ribavirina causa hemolisis significativa en 10 - 20 % de pacientes tratados a dosis recomendadas actualmente, y el fármaco es tanto teratogénico como embriotóxico. Otros procedimientos son considerados para combatir al virus. Incluyen, por ejemplo, la aplicación de oligonucleótidos antisentido o ribozimas para inhibir la replicación de HCV. Además, compuestos de bajo peso molecular que inhiben directamente a las proteínas de HCV e interfieren con la replicación viral son considerados como estrategias atractivas para el control de la infección por HCV. La serina proteasa NS3/4a, ácido ribonucleico (RNA) helicasa, RNA polimerasa dependiente de RNA son consideradas como objetivos potenciales para nuevos fármacos7'8. Devos, y colaboradores9, describen derivados nucleósidos de purina y de pirimidina y su uso como inhibidores de la replicación de RNA HCV. Sommadossi, y colaboradores10, describe nucleósidos l',2' o 3'-modificados y su uso para tratar a un huésped infectado con HCV. Carrol, y colaboradores11'12, describe nucleósidos como inhibidores de RNA viral polimerasa dependiente de RNA. Dado el hecho del nivel epidémico mundial de HCV y de otros miembros de la familia Flaviviridae de virus, hay una fuerte necesidad por nuevos fármacos efectivos para el tratamiento de los virus de la familia Flaviviridae. La presente invención proporciona compuestos para tratar dichas infecciones.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a nuevos compuestos que son útiles en el tratamiento de infecciones virales mediadas al menos en parte por un miembro de los virus de la familia Flaviviridae, tal como HCV. Específicamente, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) : (D en donde : R1 es seleccionado del grupo que consiste de -OR7, y -NR8R9; en donde R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido. R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido o, alternativamente, R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno pendiente de éste, forma un grupo anular heterocíclico o heterocíclico substituido; R2 y Rl2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido; o, R2 y R12, junto con el átomo de carbono pendiente de éste, forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo substituido, anular heterocíclico o heterocíclico substituido; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; o R2 y R3, junto con el átomo de carbono pendiente a R2 y el átomo de nitrógeno pendiente a R3, forman un grupo anular heterocíclico o heterocíclico substituido; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, amino, amino substituido, ciano e hidroxilo; Q es seleccionado del grupo que consiste de -0-, -S(0)q- y -N(R3)- donde R3 es como se definió anteriormente y q es cero, uno o dos; X, es seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y =NR1:L, donde R11 es hidrógeno o alquilo: R5 es alquileno o alquileno substituido; R6 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, arilo substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido; y n es 0 a 3; o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

En una modalidad R12 es H y R2 es la cadena lateral de un aminoácido, y preferiblemente un L-aminoácido. En una modalidad, los compuestos de Fórmula I tienen la estructura de Fórmula la siguiente: (la) en donde R2, R3, R4, R5, R7 y n son como se definieron anteriormente. Aún otras modalidades preferidas de la invención están representadas por compuestos de Fórmula Ib siguiente: (Ib) en donde R2, R3, R4, R7 y n son como se definieron anteriormente, cada R10 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, carboxilo, éster carboxílico, y -C(0)NR8R9 donde R8 y R9 son como se definieron anteriormente; y p es 0 a 5, o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

En otra modalidad de la invención, los compuestos de la presente invención están representados por la Fórmula II siguiente: cp) en donde R2, R3, R4, R6, R8, R9, y n son como se definieron anteriormente, o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. En aún otra modalidad, los compuestos de la presente invención están representados por la Fórmula III siguiente: m en donde R4, R6, R8, R9, y n son como se definieron anteriormente, Z es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo, y arilo, e Y es seleccionado del grupo que consiste de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH20- (morfolino) , -CH2CH2S- (tiomorfolino) , -CH2CH2NH- (piperazinilo) o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. En otra modalidad de la invención, los compuestos de la presente invención están representados por la Fórmula IV siguiente: (IV) en donde Z, Y, R4, R8, R10, p y n se definen como anteriormente, o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente . Compuestos representativos para esta solicitud se presentan en las Tablas siguientes TABLA 1 TABLA 2 TABLA 3 Los compuestos incluidos en el alcance de esta invención incluyen, por ejemplo, aquellos expuestos posteriormente (que incluyen sales aceptables farmacéuticamente de los mismos) : ácido 2- {[2- (4- benciloxi-fenil) - 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil]- amino}- 3- (5- hidroxi-1H- indol- '3- il)- propiónico (Compuesto 76); ácido 2- [(1-ciclohexil- 2- {2- fluoro- 4- [3-(aminocarbonil) - 6- (4- clorofenil) benciloxi] fenil}-1H- bencimidazol- 5- carbonil)- amino]- 3- (5- hidroxi-1H- indol- 3- il) -propiónico (Compuesto 61); ácido [(2- {4- [2- bromo- 5- (4- hidroxil-piperidin-1- carbonil)- benciloxi]- 2- fluoro-fenil}- 1-ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil)- amino]- 3-(5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) -propiónico (Compuesto 65); ácido 2- [(1- ciclohexil- 2- {2- fluoro- 4- [3- (4- -hidroxi- piperidin- 1- carbonil) - benciloxi]- fenil}- 1H-bencimidazol- 5- carbonil)- amino]- 3- (5- hidroxi- 1H-indol- 3- il) -propiónico (Compuesto 66); ácido [1- carbamoil- 2- (5- hidroxi- 1H- indol- 3-il)- etil]- amida 2- (4- benciloxi-fenil) - 1- ciclohexil-1H- bencimidazol- 5- carboxílico (Compuesto 77) ácido 2- [(2- {4- [4'- cloro- 4- (4- hidroxil-piperidin- 1- carbonil)- bifen- 2- ilmetoxi]- 2- fluoro-fenil}- 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil) -amino]- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il)- propiónico (Compuesto 64) ; ácido 2- ({1- ciclohexil- 2- [4- (naftalen- 2-ilmetoxi)- fenil]- 1H- bencimidazol- 5- carbonil}-amino)- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il)- propiónico (Compuesto 80) ; y ácido 3- (4- {[1- ({4- (4- carbamoil- 4'- cloro-bifen- 2- ilmetoxi)- 2- fluoro-fenil}- 1- ciclohexil- 1H-benzoimidazol- 5- carbonil}- amino) -ciclopentancarbonil]- amino}- fenil) acrílico (Compuesto 83) . En aún otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más de los compuestos descritos en la presente. En aún otra modalidad de la invención, se proporcionan en la presente métodos de tratar o de prevenir infecciones virales en mamíferos en donde la infección viral es mediada al menos en parte, por un elemento de la familia de virus flaviviridae, tal como HCV, dicho método que comprende administrar a un paciente en necesidad de éste, una composición farmacéutica como se describe anteriormente. En aún otra modalidad de la invención, se proporcionan en la presente, métodos de tratar o de prevenir infecciones virales en mamíferos en donde los compuestos de esta invención son administradas en combinación con la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más agentes activos contra HCV. Agentes activos contra HCV incluyen ribavirina, levovirina, alfa-1 timosina, un inhibidor de serina proteasa NS3, e inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón alfa, interferón alfa PEGilado, asoló o en combinación con ribavirina o levovirina. Preferiblemente el agente activo adicional contra HCV es interferón alfa o interferón alfa PEGilado solo o en combinación con ribavirina o levovirina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a compuestos, composiciones y métodos para tratar infecciones virales de la familia flaviviridae. Sin embargo, antes de describir esta invención en detalle, los términos siguientes serán primero definidos: Antes de que la presente invención sea descrita en detalle, se comprenderá que, a menos que se indique de otra manera, esta invención no se limita a cualquier composición o portador farmacéutico particular, como tal puede variar. También se comprenderá que la terminología usada en la presente es para el propósito de describir modalidades particulares solamente y no se pretende limitar el alcance de la presente invención. Se debe hacer notar que como se usa en la presente y en las reivindicaciones, las formas singulares "un", y ?el, la" incluyen las referentes al plural a menos que el contexto dicte claramente de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a "diluyente aceptable farmacéuticamente" en una composición incluye dos o más diluyentes aceptables farmacéuticamente, y así sucesivamente .

En esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a numerosos términos que se definirán para tener los significados siguientes: Como se usa en la presente, "alquilo" se refiere a grupos alquilo monovalentes que tienen desde 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 a 5 átomos de carbono y más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y los similares. "Alquilo substituido", se refiere a un grupo alquilo que tiene desde 1 a 3, y preferiblemente 1 a 2, substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres carboxílicos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido. Como se usa en la presente, "alquileno", se refiere a grupos alquilo divalentes que tienen desde 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 a 5 átomos de carbono y más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, y los similares . "Alquileno substituido", se refiere a un grupo alquileno que tiene desde 1 a 3, y preferiblemente 1 a 2, substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres carboxílicos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido. "Alcoxi", se refiere al grupo "alquil-O" que incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n- butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n- pentoxi y los similares. "Alcoxi substituido", se refiere al grupo alquil-0 substituido". "Acilo", se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C(O)- substituido, alquenil-C (O) -, alquenil-C (O) substituido, alquinil-C (O) -, alquinil-C (O) -substituido, cicloalquil-C (O) - , cicloalquil-C (O) -substituido, aril-C (O) -,aril-C (O) - substituido, heteroaril-C (O) -, heteroaril-C (O) substituido, heterocíclic-C (O) - y heterocíclic-C (0) substituido.

"Acilamino", se refiere al grupo ~C(0)NRR donde cada R es seleccionada independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, ciloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y donde cada R está unido para formar, junto con el átomo de nitrógeno pendiente a éste, un anillo heterocíclico o heterocíclico substituido. "Aciloxi", se refiere a los grupos alquil-C (O) O-, alquil-C (0) 0- substituido, alquenil-C (0) 0-, alquenil-C(0)0- substituido, alquinil-C (0) 0- substituido, aril-C(0)0-, aril-C(0)0 substituido, cicloalquil-C (0) 0-, cicloalquil-C (0) 0- substituido, heteroaril-C (0) 0-, heteroaril-C (0) 0- substituido, heterocíclic-C (0) 0-, heterocíclic-C (O) 0- substituido . "Alquenilo", se refiere al grupo alquenilo que tiene preferiblemente desde 2 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferiblemente desde 1 a 2 sitios de insaturación alquenilo. "Alquenilo substituido", se refiere a grupos alquenilo que tienen desde 1 a 3 substituyentes, y preferiblemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres carboxílicos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido. A condición de que cualquier substitución hidroxilo no esté pendiente a un átomo de carbono del vinilo. "Alquinilo", se refiere al grupo alquinilo que tenga preferiblemente desde 2 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente 2 a 3 átomos de carbono y que tenga al menos 1 y preferiblemente desde 1- 2 sitios de insaturación alquinilo. "Alquinilo substituido", se refiere a grupos alquinilo que tienen desde 1 a 3 substituyentes, y preferiblemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres carboxílicos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido a condición de que cualquier substitución hidroxilo no esté pendiente del átomo de carbono acetilénico. "Amino" se refiere al grupo -NH2. "Amino substituido", se refiere al grupo -NR'R" donde R' y R" son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido y donde R' y R" se unen, junto con el nitrógeno enlazado a éste, para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico substituido a condición de que R' y R" no sean ambos hidrógeno. Cuando R' sea hidrógeno y R" sea alquilo, el grupo amino substituido es algunas veces mencionado en la presente como alquilamino. Cuando R' y R" son alquilo, el grupo amino substituido es algunas veces mencionado en la presente como dialquilamino. "Aminoacílo", se refiere a los grupos -NR' "C (O) alquilo, -NR" ' C (O) alquilo substituido, NR' " C (O) -cicloalquilo, -NR' " C (O) cicloalquilo substituido, -NR" 'C (O) alquenilo, -NR" ' C (O) alquenilo substituido, NR" 'C (O) alquinilo, -NR" ' C (O) alquinilo, -NR" 'C (O) arilo, -NR" ' C (O) arilo substituido, NR" 'C (O) heteroarilo, -NR" 'C (0) heteroarilo substituido, -NR' "C(0) heterocíclico, y -NR' " C (0) heterocíclico substituido donde R" ' es hidrógeno o alquilo. "Arilo" o "Ar", se refiere a un grupo carboxílico aromático monovalente de desde 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos múltiples, condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) dichos anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2- benzoxalidona, 2H- 1, 4- benzoxazin-3(4H)- ona-7-ilo, y los similares) a condición de que el punto de fijación está sobre el átomo de carbono aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Arilo substituido", se refiere a grupos arilo que son substituidos con desde 1 a 3 substituyentes, y preferiblemente 1 a 2 substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo substituido, alcoxi, alcoxi substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi substituido, carboxilo, esteres carboxílico, ciano, tiol cicloalquilo, cicloalquilo substituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, heterocíclico substituido, heteroariloxi, heteroariloxi substituido, heterocicliloxi, y heterocicliloxi substituido. "Ariloxi", se refiere al grupo aril-O- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y los similares. "Ariloxi substituido", se refiere a grupos aril-O-substituido. "Carboxilo", se refiere a -COOH o sales del mismo. "Esteres carboxílícos", se refieren a los grupos -C (O) O-alquilo, -C (O) O-alquilo substituido, -C (O) O-arilo, y -C (O) O-arilo substituido en donde alquilo, alquilo substituido, arilo y arilo substituido son como se definen en la presente. "Cicloalquilo", se refiere a grupos alquilo cíclicos de desde 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos individuales o múltiples que incluyen , a manera de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y los similares. "Cicloalquilo substituido", se refiere a un grupo cicloalquilo, que tiene desde 1 a 5 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo(=0), tiooxo (=0), alcoxi, alcoxi substituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino substituido, aminoacilo, arilo, arilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, esteres carboxílicos, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido. "Cicloalquiloxi". Se refiere a grupos O_cicloalquilo. "Cicloalcoxi substituido", se refiere a grupos cicloalquilo -0- substituidos. "halo" o "halógeno", se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo, y preferiblemente es flúor o cloro. "Heteroarilo", se refiere a un grupo aromático de desde 1 a 15 átomos de carbono, preferiblemente desde 1 a átomos de carbono, y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y -S(0)q (donde q es cero, uno o dos) en el anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un anillo individual (por ejemplo, piridilo o furilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) . Heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furilo. "Heteroarilo substituido", se refiere a grupos heteroarilo que son substituidos con desde 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente del mismo grupo de substituyentes definido para arilo substituido.

"Heteroariloxi", se refiere al grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi substituido", se refiere al grupo heteroaril-O- substituido. "Heterocíclo" o "heterocíclico", se refiere a un grupo saturado o insaturado que tiene anillo individual o múltiples anillos condensados, desde 1 a 10 átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno en el anillo, en donde, están sistemas anulares fusionados, uno o más anillos pueden ser arilo o heteroarilo a condición de que el punto de fijación sea un átomo del anillo heterocíclico. "heterocíclico substituido", se refiere a grupos heterociclo que son substituidos con desde 1 a 3 de los mismos substituyentes que se definieron para cicloalquilo substituido. Ejemplos de heterociclos y de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina, 4, 5, 6, 7- tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también mencionado como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y los similares. "Heterocicliloxi", se refiere al grupo -0-heterocíclico y "heterocicliloxi substituido", se refiere al grupo heterocíclico-O- substituidos. El término "aminoácido" se refiere a a-aminoácidos de la fórmula HR19NCH (R2) COOH donde R2 es como se definió anteriormente como una cadena de un aminoácido y R19 es hidrógeno, alquilo, alquilo substituido o arilo. "Sal aceptable farmacéuticamente", se refiere a sales aceptables farmacéuticamente de un compuesto, dichas sales son derivadas de una variedad de iones contrarios orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el arte e incluyen, solamente a manera de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y los similares; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y los similares .

Se comprenderá que todos los grupos substituidos definidos anteriormente polímeros logrados por substituyentes definidos con substituyentes adicionales para sí mismos, (por ejemplo, arilo substituido que tiene un grupo arilo substituido como un substituyente que es substituido por sí mismo con un grupo arilo substituido, etc.) no están previstos para inclusión en la presente. En dichos casos, el número máximo de cada substituyente es tres. Esto quiere decir que cada una de las definiciones anteriores está constreñida por una limitación que, por ejemplo, grupos arilo substituidos se limitan a -arilo substituido -(arilo substituido) -arilo substituido. De manera similar, se comprenderá que las definiciones anteriores no están previstas para incluir patrones de substitución no permisibles (por ejemplo, metilo substituido con 5 grupos flúor o un grupo alfa hidroxilo a insaturación etilénica o acetilénica) . Dichos patrones de substitución no permisibles son bien conocidos por los expertos en la materia. MÉTODOS SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos de esta invención pueden ser preparados a partir de materiales iniciales fácilmente disponibles usando los métodos y procedimientos generales siguientes. Se apreciará que donde se dan las condiciones de proceso preferidas o típicas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactantes, presiones, etc.), pueden también usarse otras condiciones de proceso a menos que se establezca de manera diferente. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o solventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia por medio de procedimientos de optimización de rutina. De manera adicional, como será obvio para los expertos en la materia, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para prevenir que ciertos grupos funcionales sufran reacciones indeseables. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales, así como también condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares, son bien conocidos en el arte. Por ejemplo, numerosos grupos protectores se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Symthesis, Segunda Edición, Wiley, New York, 1991, y referencias citadas en la presente. Además, los compuestos de esta invención contendrán típicamente uno o más centros quirales . Por consiguiente, , si se desea, dichos compuestos pueden ser preparados o aislados como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas con estereoisómeros. Todos los estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) se incluyen en el alcance de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden ser preparadas usando, por ejemplo, materiales iniciales ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en el arte. Alternativamente, mezclas racémicas de dichos compuestos pueden ser separadas usando, por ejemplo, cromatografía de columna quiral, agentes de resolución quirales y los similares . Los siguientes protocolos sintéticos ilustran la manera general para preparar los compuestos descritos en la presente. Específicamente, el Esquema de Reacción Sintética 1 siguiente ilustra un método para la preparación de compuestos de esta invención.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R12 y n, son como se definieron anteriormente y L es un grupo desplazable. En el Esquema de Reacción anterior, el Compuesto 1, p-cianofenol opcionalmente substituido, es convertido a la sal clorhidrato de metoxiimida correspondiente, Compuesto 2, poniendo en contacto el Compuesto 1 con HCl anhidro en metanol. La reacción se condujo bajo condiciones convencionales preferiblemente a una temperatura desde aproximadamente 0 °C a temperatura ambiente. La reacción continúas hasta que es substancialmente completa lo que ocurre típicamente en aproximadamente 1 a 12 horas . Después de que se termina la reacción, la sal clorhidrato de metoxiimida resultante, Compuesto 2, puede ser recuperada por medio de técnicas convencionales tales como extracción, filtración, precipitación, y las similares; o alternativamente, puede ser usada en la etapa siguiente sin purificación y/o aislamiento. La sal clorhidrato de metoxiimida, Compuesto 2, es entonces puesta en contacto con al menos un equivalente estequiométrico de 3- amino- 4- ciclohexilaminobenzoato de metilo, Compuesto 3, bajo condiciones para efectuar la formación del anillo. La reacción es preferiblemente conducida bajo una atmósfera inerte en un solvente prótico tal como metanol anhidro, etanol anhidro y los similares a una temperatura elevada de aproximadamente 50 ° a aproximadamente 75 °C y preferiblemente a reflujo. Se continúa la reacción hasta que es substancialmente completa lo cual ocurre típicamente en aproximadamente 1 a 24 horas. Después de que termina la reacción, el 2- (p-hidroxi-fenil opcionalmente substituido) bencimidazol, Compuesto 4, puede ser recuperado por técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y los similares; o, alternativamente, usado en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. Alternativamente, esta etapa de la secuencia de reacción puede utilizar 4- hidroxibenzaldehido disponible comercialmente (no mostrado) en combinación con el Compuesto 3. La reacción es conducida en un solvente adecuado tal como DMF en la presencia de una pequeña cantidad de agua y Oxono®. La reacción es conducida preferentemente a una temperatura elevada de desde 0 ° a 40 °C. Se continúa la reacción hasta que es substancialmente. completa, lo cual ocurre típicamente en aproximadamente 1 a 10 horas. A partir de la terminación de la reacción, el Compuesto 4, puede ser recuperado por medio de técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y las similares; o, puede ser alternativamente usado en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento previo. El Compuesto 4, 2- (hidroxifenil opcionalmente substituido) bencimidazol, es entonces derivatizado al derivado alcoxi substituido correspondiente, Compuesto 6, por medio de métodos bien conocidos en el arte. En un método preferido, el Compuesto 4 es puesto en contacto con una - base de metal alcalino o alcalino terreo adecuada, tal como carbonato de potasio, en un diluyente inerte, tal como DMF, acetona, 2- butanona y los similares, para formar la sal de metal alcalino o alcalino terreo del grupo hidroxilo. Esta sal generalmente no es aislada, pero es hecha reaccionar in situ, con al menos un equivalente de un compuesto alquilo substituido, L-R5-R6 (donde L es un grupo desplazable, tal como cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato y los similares) , para producir el éter. La reacción es preferiblemente conducida a una temperatura elevada de desde aproximadamente 50 ° a aproximadamente 100 °C. Se continúa la reacción hasta que se termina substancialmente, lo cual ocurre típicamente en aproximadamente 1 a 10 horas. Después de que se termina la reacción, el derivado alcóxido correspondiente, Compuesto 6, puede ser recuperado por medio de técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y los similares; o, alternativamente, pueden ser usados en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. Ejemplos de haluros de alquilo substituidos para uso en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, (1-bromoetil) benceno, 3- (bromometil)- 4- bromobenzoato de t- butilo, 4- bromobenzoato de metilo, y los similares.

En una modalidad preferida, cuando el haluro de alquilo substituido es substituido con un grupo carboxilo, este grupo es protegido ortogonalmente en comparación con el grupo carboxilo directamente fijado al grupo bencimidazol. Dicha protección ortogonal permite a este grupo carboxilo ser derivatizado ortogonalmente en relación al grupo carboxilo directamente fijado al grupo bencimidazol . El éster metil carboxílico del Compuesto 6 es entonces convertido a la funcionalidad acida correspondiente por medio de procedimientos de hidrólisis convencionales para proporcionar el Compuesto 7 que puede ser recuperado por medio de técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y los similares; o, alternativamente, usados en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. La funcionalidad acida del Compuesto 7, es entonces acoplada al grupo amino primario o secundario del Compuesto 8 usando condiciones de acoplamiento convencionales bien conocidas en el arte. Por ejemplo, esta reacción de acoplamiento puede ser conducida usando reactivos de acoplamiento bien conocidos tales como carbodiimidas, reactivo BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol- 1- iloxi- tris (dimetilamino) fosfonio) y los similares. Las carbodiimidas adecuadas incluyen, a manera de ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) , 1- (3-dimetilamino- propil)- 3- etilcarbodiimida (EDC) y los similares. Si se desea, formas soportadas de polímeros de reactivos de acoplamiento de carbodiimidas pueden también ser usadas, que incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en Tetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993). Adicionalmente, promotores de acoplamiento bien conocidos, tal como N- hidroxisuccinimida, 1- hidroxi-benzotriazol, trifluoroacetato de pentafluorofenilo, y los similares, pueden ser usados para facilitar la reacción de acoplamiento. Cuando sea necesario, puede usarse una base adecuada tal como N, N-diisopropiletil amina para eliminar el ácido generado durante la reacción. La reacción de acoplamiento se conduce típicamente poniendo en contacto el Compuesto 7 con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes del reactivo de acoplamiento y al menos un equivalente, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 1.2 equivalentes, de Compuesto 8 en un diluyente inerte, tal como diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N- dimetilformamida y los similares. Generalmente, esta reacción se conduce a una temperatura que varía desde 0 °C a aproximadamente 37 °C por aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas. Después de terminación de la reacción, se recupera el Compuesto 9 por medio de métodos convencionales que incluyen neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración, y los similares. Los materiales iniciales empleados en el Esquema de Reacción 1 son ya sea los bien conocidos en el arte o bien los preparados por medio de métodos reconocidos . Por ejemplo, muchos ejemplos de Compuesto 1 están comercialmente disponibles incluyendo, a manera de ejemplo solamente, 4- cianofenol, 2- cloro- 4-hidroxibenzonitrilo, 2- fluoro-4- hidroxibenzonitrilo, 4-hidroxi- 3- metoxibenzonitrilo, etc. los cuales están disponibles comercialmente de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA. La derivatización de dichos compuestos o de otros 4-cianofenoles conocidos usando química bien conocidos proporciona rutas fáciles para la preparación de una variedad de compuestos en el Compuesto 1. Para proporcionar compuestos de esta invención donde Q es azufre, los grupos tiol pueden ser preparados a partir de la reacción entre haluros de arilo y BaSH o entre sales de diazonio y NaSH. De manera similar, 3, 4- dihidroxibenzonitrilos disponibles comercialmente pueden ser protegidos selectivamente usando técnicas convencionales para proporcionar un 3-hídroxi-4-PgO-benzonitrilo (Pg es un grupo protector) . El grupo 3-hidroxi puede entonces ser modificado como se desee usando química bien conocida para proporcionar una variedad de derivados incluyendo, solamente a manera de ejemplo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos heteroariloxi, esteres, grupos carbamato, grupos carboxilo (por ejemplo, el grupo hidroxilo es convertido a un grupo halo que se muestra posteriormente y el grupo halo es entonces convertido al grupo carboxilo por formación de un reactivo de Grignard seguido por adición de dióxido de carbono usando la química bien conocida), y los similares. Subsecuentemente, el grupo protector, Pg, es eliminado y el compuesto derivatizado es usado en el Esquema de Reacción 1. Para compuestos de Fórmula I donde Q es -N(R3)-, estos compuestos son preparados fácilmente a partir de los compuestos 4-aminobenzonitrilo correspondientes y derivados de los mismos. Por ejemplo, ambos 4-aminobenzonitrilo y 4-amino-2-clorobenzonitrilo están comercialmente disponibles. El grupo cloro de este compuesto puede ser derivatizado opcionalmente como se describió anteriormente para proporcionar una variedad de derivados. Adicionalmente, el grupo amino puede ser opcionalmente monoalquilado por medio de métodos bien conocidos en el arte, se comprenderá, sin embargo que puede requerirse un grupo bloqueador para desplazar el grupo amino de las reacciones indeseables hasta que el grupo amino esté acoplado al Compuesto 3. Cuando L es un grupo halo tal como bromuro de bencilo, la reacción incluirá típicamente una base adecuada tal como diisopropiletilamina (DIEA) para eliminar el ácido generado. Con respecto a los 3- amino- 4- ciclohexilamino benzoatos, Compuesto 3, estos compuestos pueden ser fácilmente preparados por procedimientos bien conocidos en el arte. Un método preferido para la preparación se expone en el Esquema de Reacción 2, siguiente: ESQUEMA DE REACCIÓN 2 (algunas veces mencionado como Compuesto 51) Específicamente, en el Esquema de Reacción 2, 4-cloro- 3- nitrobenzoato de metilo, Compuesto 10, (el cual es preparado por reacción de ácido 4- cloro- 3-nitrobenzoico disponible comercialmente y metanol con una cantidad catalítica de un ácido, tal como HCl) es combinado con desde 1 a 3 equivalentes de ciclohexilamina disponible comercialmente, Compuesto 11, bajo condiciones de acoplamiento convencionales. La reacción se conduce generalmente en un solvente inerte tal como DMSO a una temperatura elevada de desde aproximadamente 30 ° a aproximadamente 75 °C. Se continúa la reacción hasta que se termina substancialmente, lo cual ocurre típicamente en aproximadamente 1 a 48 horas. Después de la terminación de la reacción, el 4- ciclohexilamino- 3-nitrobenzoato de metilo, Compuesto 12 (algunas veces mencionado en la presente como Compuesto 50), puede ser recuperado por medio de técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y los similares; o, alternativamente, pueden ser usados en la etapa siguiente sin purificación y/o aislamiento. El grupo nitro del Compuesto 12, es entonces hidrogenado bajo condiciones convencionales para proporcionar el 4- ciclohexilamino- 3- aminobenzoato de metilo, Compuesto 3, el cual puede ser recuperado por medio de técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y las similares. El Compuesto 3, es algunas veces mencionado como Compuesto 51. De manera similar, el Compuesto 5 representa un grupo de compuestos bien conocidos en el arte, los cuales pueden ser ya sea los disponibles comercialmente o bien preparados por medio de técnicas reconocidas en el arte. Por ejemplo, compuestos disponibles comercialmente adecuados incluyen, por ejemplo, bromuro de bencilo, 1-bromometilbenceno, cloruro de 2-metoxibencilo, cloruro de 3- metoxibencilo, cloruro de 4- metoxibencilo, bromuro de 2- clorobencilo, bromuro de 3- clorobencilo, bromuro de 4- clorobencilo, y los similares. Además, puede usarse la derivatización de los compuestos disponibles comercialmente usando métodos bien conocidos en el arte, para proporcionar compuestos adecuados útiles como Compuesto 5 en el Esquema de Reacción 1. Un ejemplo de dichas técnicas de derivatización se expone en el Esquema de Reacción 3 siguiente: ESQUEMA DE REACCIÓN 3 En el Esquema de Reacción 3, ácido 4- bromo- 3- metilbenzoico, Compuesto 15 disponible comercialmente, es convertido bajo condiciones anhidras y adicionalmente bajo una atmósfera inerte, al éter t-butílico correspondiente por medio de métodos convencionales usando cloruro de oxalilo en una combinación de solventes de DMF y cloruro de metileno. Después de la formación del anhídrido (no mostrado) , la conversión al éster t- butílico, Compuesto 16 (algunas veces mencionado en la presente como Compuesto 54) se logró por contacto de un exceso del t-butóxido de potasio en THF. La reacción es conducida típicamente a desde aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C por un período de tiempo para efectuar la terminación de la reacción, lo cual preferiblemente se logra en aproximadamente 1 a 10 horas. Después de la terminación de la reacción, el 4- bromo- 3- metilbenzoato de t-butilo, Compuesto 16, puede ser recuperado por medio de técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y las similares; o alternativamente, puede ser usado en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. El Compuesto 16 es entonces puesto en contacto con une exceso molar de ambos, el alfa, alfa-azoisobutironitrilo (AIBN) y N- bromosuccinimida (NBS) . La reacción es mantenida a una temperatura elevada, preferiblemente a reflujo, hasta que se termina la reacción, lo cual se logra preferiblemente en aproximadamente 10 a 24 horas. Después de la terminación de la reacción, el 4- bromo- 3- bromometilbenzoato de t-butilo, Compuesto 17 (algunas veces mencionado en la presente como Compuesto 55) , puede ser recuperado por medio de técnicas convencionales tales como neutralización, extracción, precipitación, cromatografía, filtración y las similares; o, alternativamente usado en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento. Otros procedimientos de derivatización usando la química bien conocida y los materiales iniciales fácilmente disponibles serán fácilmente obvios para los expertos en la materia. Los aminoácidos o aminoácidos amidas representados por el Compuesto 8 son, ya sea compuestos conocidos o compuestos que pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos por medio de procedimientos sintéticos convencionales. Ejemplos de aminoácidos adecuados para uso en esta reacción incluyen, pero no se limitan a, triptofano, 5- hidroxitriptofano, glicina, tirosina, L-prolina, trans- 4- hidroxil- L- prolina, cis-4- hidroxil- L- prolina, trans- 3- fenil- L- prolina, cis- 3- fenil- L- prolina, L- (2- metil) prolina, ácido L- pipecolínico, ácido L- azetidina- 2- carboxílico, ácido L- indolin- 2- carboxílico, ácido L- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 3- carboxílico, ácido L-tiazoliidin- 4- carboxílico, ácido L- (5, 5- dimetil) tiazolidin- 4- carboxílico, ácido L- tiamorfolin- 3-carboxílico, glicina, 2- ter- butilglicina, D, L-fenilglicina, L- alanina, N- metilalanina, N- metil- L-fenilalanina, L- difenilalanina, sarcosina, D, L-fenilsarcosina, éster ter-butílico del ácido L-aspártico, éster ter-butílico del ácido L-glutámico, L- (O- bencil) serina, ácido 1- a inociclopropancarboxílico, ácido 1-aminociclobutancarboxílico, ácido 1-aminociclopentancarboxílico (cicloleucina) , ácido 1-aminociclohexan carboxílico, L- serina y los similares. Si se desea, los esteres de ácido carboxílico correspondientes de los aminoácidos, tales como esteres metílicos, esteres etílicos y los similares, pueden ser empelados en la reacción anterior. La hidrólisis subsecuente del grupo éster al ácido carboxílico usando reactivos y . condiciones convencionales, es decir, el tratamiento con un hidróxido de metal alcalino en un diluyente inerte tal como metanol/agua proporciona entonces el ácido libre o la sal acida de un compuesto de Fórmula I. Además, pueden usarse procedimientos de a idación convencionales para efectuar la amidación del ácido carboxílico. Dichos procedimientos ocasionan la reacción del ácido o de la forma activada del mismo con una amina adecuada bajo condiciones para efectuar la amidación. UTILIDAD, PRUEBAS, Y ADMINISTRACIÓN Utilidad. La presente invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad antiviral, que incluyen virus de la familia Flaviviridae tal como el virus de la hepatitis C. Los compuestos de esta invención inhiben la replicación viral por inhibición de las enzimas involucradas en la replicación incluyendo la RNA polimerasa dependiente de RNA. Pueden también inhibir otras enzimas utilizadas en la actividad o proliferación de virus Flaviviridae. Los compuestos de esta invención pueden ser usados solos o en combinación con otros compuestos para tratar virus . Administración y Composición Farmacéutica En general, los compuestos de esta invención serán administrados en una cantidad efectiva terapéuticamente por cualquiera de las modalidades de administración aceptadas para agentes que tienen utilidad similar. La cantidad actual del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores tales como la severidad de la enfermedad a ser tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la ruta y la forma de administración, y otros factores. El fármaco puede ser administrado más de una vez al día, preferiblemente una o dos veces al día. Las cantidades efectivas terapéuticamente de compuestos de Fórmula I, la, Ib, II, III o IV pueden variar desde aproximadamente 0.1 a 20 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por día, más preferiblemente desde aproximadamente 0.1 a 10 mg/kg/día. En general, compuestos de esta invención serán administrados como composiciones farmacéuticas por una cualquiera de las rutas siguientes: administración oral, generalizada (por ejemplo, transdérmica, intranasal, o por supositorios), o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La manera de administración preferida es oral usando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ser ajustado de conformidad con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación controlada, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada: Otra manera preferid apara administrar compuestos de esta invención es por inhalación. Este es un método efectivo para liberar un agente terapéutico directamente al tracto respiratorio (ver Patente U.S. 5,607,915). La selección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco y la biodisponibilidad de la substancia farmacéutica. Para liberación vía inhalación el compuesto puede ser formulado como solución líquida, suspensiones, aerosol, propelentes o polvo seco y puede ser cargada en un distribuidor adecuado para administración. Hay varios tipos de inhaladores nebulizadores para dispositivos de inhalación farmacéutica, inhaladores de dosis regulada (MDl) e inhaladores de polvo (DPI) . Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire de alta velocidad que causa que los agentes terapéuticos (que están formulados en forma líquida) se nebulizen como un rocío que es llevado al tracto respiratorio del paciente. Los MDl son típicamente formulaciones empacadas vía un gas comprimido. A partir de la activación, el dispositivo descarga una cantidad medida de agente terapéutico por gas comprimido, produciendo así un método confiable de administrar una cantidad justa de agente. El DPI distribuye agentes terapéuticos en la forma de un polvo de afluencia libre que puede ser distribuido en la corriente aérea inspiratoria del paciente durante la respiración por medio del dispositivo. A fin de lograr un polvo de afluencia libre, el agente terapéutico es formulado con un excipiente tal como lactosa. Una cantidad medida del agente terapéutico es almacenada en una forma de cápsula y es distribuida con cada activación. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que muestran pobre biodisponibilidad con base en el principio de que la disponibilidad puede ser incrementada incrementando el área superficial es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente U.S. No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas de tamaño en el intervalo desde 10 a 1,000 nm en el cual el material activo es soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas. La Patente U.S. No. 5,145,684, describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual la substancia farmacéutica es pulverizada a nanopartículas (tamaño promedio de partículas de 400 nm) en la presencia de un modificador de superficie y luego es dispersado en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe biodisponibilidad notablemente alta. Las composiciones constan en general, de un compuesto de Fórmula I, la, Ib, II, III o IV en combinación con al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente. Los excipientes aceptables no son tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del Compuesto de Fórmula I, la, Ib, II, III, o IV. Dichos excipientes pueden ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, excipiente gaseoso que está generalmente disponible para un experto en el arte. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato de calcio, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada deshidratada y los similares. Excipientes líquidos y semisólidos pueden ser seleccionados de glicerol, propilen glicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, etc. Portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua estéril, solución salina estéril, dextrosa acuosa estéril, y glicoles estériles. Pueden usarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington' s Pharmaceutical Science, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, ldava. Ed. 1990) . La cantidad del compuesto en una formulación puede variar en el intervalo total empleado por los expertos en la materia. Típicamente, la formulación contendrá, con base en por ciento en peso, desde aproximadamente 0.01 -99.99 % en peso de un compuesto de Fórmula I, la, Ib, II, III o IV con base en la formulación total, siendo el equilibrio con uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1 - 80 % en peso. Formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I, la, Ib, II, III o IV se describen a continuación. EJ?MPLOS En los ejemplos siguientes, las abreviaciones siguientes tienen los siguientes significados. Si una abreviación no está definida, tiene el significado generalmente aceptado. AIBN = a,?í-azoisobutironitrilo ac. = acuoso BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol- 1- iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio DCC = diciclohexilcarbodiimida DIEA = N, N-diisopropiletilamina DMEM = Medio de Eagle Modificado de Dulbecco DMF = Dimetilformamida DMSO = Dimetilsulfoxida ESI = ionización por electronebulización G = gramo H = hora HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Resolución M = Molar M+H+ = pico del espectro de masa del precursor más H+ mM = milimolar MeOH = metanol Mg = miligramos Min. = minutos Ml = mililitros Mmol = milimoles MS = espectro de masa N = normal pfp = radical pentafluorofenilo Ph o f = fenilo psi = libras por pulgada cuadrada t-Bu = grupo protector t-butilo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano µi = microlitros nm = nanómetro nM = nanomolar NBS = N- bromosuccinimida NTA = ácido nitrilotriacético NTP = trifosfato de nucleótido mM = milimolar DTT = Ditiotreitol EDTA = ácido etilen diamino tetraacético IU = unidades internacionales µg = microgramo HBTU = hexafluorofosfato de O-benzotriazol- 1- il- N, N, N' ,N' -tetrametil-uronio En los ejemplos posteriores se exponen compuestos e intermediarios útiles para elaborar compuestos de la presente invención. ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Ejemplo 1 Preparación del clorhidrato del ácido 2- '({2- [4-(4- carbamoil- 4'- cloro- bifen- 2- ilmetoxi)- 2- fluoro- fenil]- 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil}- amino) - 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) - propiónico El Esquema de Reacción 1 anterior corresponde a los procedimientos siguientes 1. Ester metilico del ácido 4- ciclohexilamino- 3-nitrobenzoico (Compuesto 50) Se disolvió, 4- cloro- 3- nitrobenzoato de metilo (25 g, 0.116 moles) en DMSO (75 ml) y se añadió ciclohexilamina (25 ml, 0.243 moles). La mezcla se agitó a 60 °C por 24 horas, y se diluyó con agua. Se colectaron los precipitados por filtración, se lavaron con agua y se secaron para dar el Compuesto 50 (32.2 g, 99 %) . MS (ESI) 279.13 (M+H+) . 2. Ester metilico del ácido 3-amino-4-ciclohexilamino-benzoico (Compuesto 51 o Compuesto 3 como se hizo notar anteriormente) El Compuesto 50 (10.57 g, 37.9 moles) fue hidrogenado en MeOH (130 ml) sobre Pd al 5 %/C (150 mg) bajo H2 por 30 minutos. La reacción se filtró a través de Celita y se evaporó la solución para dar un sólido marrón (9.4 g, 99 %) . MS (ESI) 249.17 (M+H+) . 3. Ester metilico del ácido 2- fluoro- 4- hidroxi-bencimidico (Compuesto 52) Se disolvió 2- fluoro- 4- hidroxibenzonitrilo (3.55 g, 25.89 mmoles) en MeOH anhidro (100 ml) y la solución se burbujeó con cloruro .de hidrógeno anhidro a 0 °C por 1 hora y a temperatura ambiente por 1 hora adicional. Después de evaporación del solvente, el residuo sólido se secó al alto vacío por 2 horas para dar un compuesto 52 crudo, que fue usado directamente en la reacción de la siguiente etapa. 4. Ester metilico del ácido 1- ciclohexil- 2- (2-fluoro- 4- hidrofenil) - 1H- bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 53) Se disolvió el Compuesto 52 crudo en MeOH crudo (150 ml) . Se añadió entonces el Compuesto 51 (4.0 g, 16.11 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada bajo argón a reflujo por 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Los precipitados formados fueron filtrados y lavados con agua y secados al alto vacío para dar el Compuesto 53 (3.2 g, 54 %) . MS (ESI) 369.17 (M+H+) . 5. Ester t-butilico del ácido 4-bromo- 3- metil-benzoico (Compuesto 54) Se suspendió ácido 4- bromo- 3- metilbenzoico (3.5 g, 16.27 mmoles) en diclorometano anhidro (25 ml) bajo argón. Se añadió DMF (0.5 ml) y se continuó por adición de cloruro de oxalilo (1.7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos y se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0.5 ml) . La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente por 2 horas adicionales. Se evaporó el solvente. Se disolvió el residuo en THF anhidro (25 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de ter-butóxido de potasio (3.65 g, 32.52 mmoles) en THF anhidro (20 ml) , a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, y se añadió agua (100 ml) . La mezcla se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera y agua, y se secó sobre MgS0 anhidro. Después de evaporación del solvente, se obtuvo aceite marrón (3.78 g, 86 %) . MS (ESI) 272.76 (M+H+) . 6. Ester ter-butilico del ácido 4- bromo- 3-bromometil- benzoico (Compuesto 55) Se agitó una mezcla del Compuesto 54 (1.83 g, 6.75 mmoles), N, bromosuccinimida (1.38 g, 7.75 mmoles) y AIBN (1.27 g, 7.75 mmoles) en tetracloruro de carbono (CC14) a reflujo por 16 horas y se enfrió a menos de la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se pasó a través de una corta columna y se lavó con cloroformo. Después de evaporación del solvente, se obtuvieron cristales (0.23 g, 98 %) . MS (ESI) 351.65 (M+H+) . 7. Ester metilico del ácido 2- [4- (2- bromo- 5-ter- butoxicarbonil-benciloxi) - 2- fluoro- fenil]- 1-ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 56) Se agitó a 80 °C por dos horas una mezcla de Compuesto 53 (1.0 g, 2071 mmoles), Compuesto 55 (1.9 g, 5.43 mmoles) y K2C03 (0.76 g) en DMF anhidro (40 ml) y se enfrió debajo de la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con CHC13. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía eluido con CHCl3-MeOH (50:1) para dar el Compuesto 56 (0.84 g, 98 %) . MS (ESI) 639.15, 637.15 (M+H+) . 8. Ester metilico del ácido 2- [4- (4- ter-butoxicarbonil- 4'- cloro- bifen- 2- ilmetoxi)- 2-fluoro-fenil]- 1- siclohexil- 1H- bencimidazol- 5-carboxilico (Compuesto 57) Se disolvió- una mezcla del Compuesto 56 (0.45 g, 0.71 mmoles), ácido 4- clorobencenbórico (0.33 g, 2.11 mmoles) y Pd(Ph3P) (80 mg) en tolueno (25 ml) y MeOH (6 ml) bajo argón. Se añadió solución acuosa 2M de NaHC03. la mezcla de reacción se agitó a 70 °C bajo argón por 16 horas y se .• enfrió abajo de la temperatura ambiente. Después de evaporación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía se eluyó con CHCl3-MeOH (50:1) para producir el Compuesto 57 (0.49 g, 96 %) . MS (ESI) 669.26 (M+H+) . 9. Ester metilico del ácido 2- [4- (4- carboxil- 4' -cloro- bifen- 2- ilmetoxi) - 2- fluorofenil]- 1-ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 58) A una solución de Compuesto 57 (0.3 g) en díclorometano anhidro (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de evaporación del solvente, se obtuvo un sólido (0.285 g, 98 %) . .MS (ESI) 611-14 (M-H+) . 10. Ester metilico del ácido 2- [4- (4- carbamoil-4'- cloro- bifen- 2- ilmetoxi)- 2- fluoro-fenil]- 1-ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 59) A una solución de Compuesto 58 (0.18 g, 0.294 mmoles) en DMF anhidra (5 ml) en la presencia de N, N-diisopropiletilamina (0.11 ml) se añadió trifluoroacetato de pfp (0.1 ml, 0.588 mmoles) gota a gota a 0 °C. la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas y luego se añadió NH3 2M en 2-propanol (2 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de evaporación del solvente, se purificó el residuo por cromatografía eluido con CHCl3-MeOH (40:1) para dar un sólido (0.15 g, 83 %) . MS (ESI) 612.19 (M+H+) . 11. Acido 2- [4- (4- carbamoil- A ' - cloro- bifen- 2-ilmetoxi) - 2- fluoro-fenil]- 1- ciclohexil- 1H-bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 60) Se disolvió el Compuesto 59 (0.12 g, 0.196 mmoles) en MeOH (6 ml) y se añadió solución acuosa 2M de NaOH (3 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 45 °C por 2.5 horas y se enfrió a menos de 0 °C. La mezcla se neutralizó con HCl 5N a pH de 3. Después de evaporación del solvente, el residuo se secó al vacío y se disolvió en DMF. Después de filtración, el filtrado se concentró por evaporación hasta un pequeño volumen y el producto se separó por HPLC en fase inversa C18 usando regulador A (TFA al 1 % en agua) y regulador B (TFA al 1 % en acetonitrilo) desde 10 % de regulador B a 70 % de regulador B para proporcionar un sólido blanco (83 %) . MS (ESI) 599.18, 597.18 (M+H+) . 12. Clorhidrato de ácido 2- ({2- [4- (4- carbamoil-4'- cloro- bifen- 2- ilmetoxi)- 2- fluoro-fenil]- 1-ciclohexil- 1H bencimidazol- 5- carbonil}- amino) - 3- (5-hidroxi- 1H- indol- 3- il) -propiónico (Compuesto 61) A una solución de Compuesto 60 (80 mg, 0.134 mmoles) en DMF anhidra (3 ml) en la presencia de N, N-diisopropiletilamina (0.1 ml) se añadió trifluoroacetato de pfp (60 µl, 0.408 mmoles) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 14 horas.

Después de evaporación del solvente, el residuo se disolvió en EtOAc (30 ml) y la solución se lavó con agua (10 ml) y se secó sobre Na2S04. Se evaporó el solvente a sequedad y el residuo se disolvió entonces en DMF anhidro (5 ml) . A la solución anterior se añadieron L-5-hidroxitriptofano (59 mg, 0.268 mmoles) y N, N-diisopropilamina (50 µl) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La separación del compuesto por HPLC fue de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 60. El producto se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió HCl 4N en 1,4-dioxano (0.5 ml) a 0 °C. la solución se diluyó con agua (25 ml) y se liofilizó para dar un polvo marrón claro (15 mg, 14 %) . . XH NMR (DMSO-d6) 8 10.48 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1. 2 Hz) , 8. 16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8. 11-8. 08 (2H, m) , 7.97 (1H, dd, J = 2. 1,8. 4 Hz), 7.88 (1H, d, J= 7. 2 Hz) , 7.63 (1H, t, J = 8. 7 Hz), 7.52-7. 43 (5H, m) , 7.17 (1H, dd, J =2. 1,12. 0 Hz), 7.10-7. 02 (3H, m) , 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.57 (1H, dd, J = 2. 18. 4 Hz), 5.12 (2H, s) , 4.66-4. 62 (1H, m) , 4.10-4. 00 (1H, m) , 3.19 (2H, d, J = 4. 8 Hz) , 2.24-2. 20 (2H, m) , 1. 98-1. 86 (4H, m) , 1.61 (1H, m) , 1.34-1. 23 (4H, m) . MS (ESI) 802.28, 800. 27 (M + H+) . ESQUEMA DE REACCIÓN 5 Ejemplo 2 Preparación de clorhidrato del ácido 2- [(2- {4- [4'- cloro- 4- (4- hidroxil- piperidin- 1- carbonil) - bifen- 2- ilmetoxi]- 2- fluorofenil}- 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil) - a ino]- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) -propiónico (Compuesto 64) El Esquema de Reacción 2 anterior corresponde a los procedimientos siguientes 1. Ester metilico del ácido 2- {4- (4'- cloro- 4- (hidroxil-piperidin- 1- carbonil) - bifen- 2- ilmetoxi) -2- fluorofenil}- 1- sislohexil- 1H- bencimidazol- 5-carboxilico (Compuesto 62) Etapa 1: A una solución de Compuesto 58 (0.21 g, 0.34 mmoles) en DMF (10 ml) en la presencia de N, N-diisopropiletilamina (0.12 ml) se añadió trifluoroacetato de pfp (0.12 ml, 0.39 mmoles) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 horas y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (80 ml) . La solución se lavó con agua (10 ml x 2), se secó sobre NaS04 anhidro y se evaporó. Etapa 2: El residuo se disolvió en DMF anhidro (8 ml) y se añadieron 4-hidroxipiperidina (69.3 mg, 0.68 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (0.1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de evaporación del solvente, el residuo se purificó por cromatografía eluído con CHCl3-MeOH (40:1) para dar un polvo amarillo pálido (0.2 g, 84 %) . MS (ESI) 696.23 (M+H+) . 2. Acido 2- {4- (4'- cloro- 4- (hidroxil- piperidin-1- carbonil) - bifen- 2- ilmetoxi) - 2- fluorofenil}- 1-ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 63) Se hidrolizó el Compuesto 62 (0.18 g, 0.259 mmoles) para dar el Compuesto 63 de acuerdo al procedimiento para la preparación del Compuesto 60 en el Ejemplo 1. Rendimiento: 85 %. MS (ESI) 684.25, 683.25 (M+H+) . 3. Clorhidrato del ácido 2- [(2- {4- [4'- cloro- 4- (4- hidroxil-piperidin- 1- carbonil) - bifen- 2-ilmetoxi]- 2- fluorofenil}- 1- ciclohexil- 1H-bencimidazol- 5- carbonil) - amino]- 3- (5- hidroxi- 1H-indol- 3- il) - propiónico (Compuesto 64) Se preparó el Compuesto 64 a partir del Compuesto 63 (90 mg, 0.132 mmoles), trifluoroacetato de pfp (58 µl, 0.264 mmoles), y L-5-hidroxitriptofano (97 mg, 0.44 moles) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 6A- en el Ejemplo 1. rendimiento: 46 %. XH NMR (DMSO-d6) o 10.48 (1H, s) , 8.77 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.26 (1H, s) , 8. 06 (1H, d, J = 9. 0 Hz) , 7.86 (1H, d, J = 7. 4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8. 4 Hz) , 7.66 (1H, s), 7.60 (1H, t, J = 8. 4 Hz) , 7.48-7.39 (5H, m) , 7.17-7. 07 (3H, m) , 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 6. 88 (1H, d, J = 2. 1 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz) , 5.13 (2H, s), 4.65-4. 63 (1H, m) , 4.04-4.00 (1H, m) , 3.77-3.64 (4H, m) , 3.23-3.15 (4H, m) , 2.23-2.20 (2H, m) , 1.85-1.61 (6H, m) , 1.33-1.18 (6H, m) . MS (ESI) 886. 33, 885. 34,884. 33 (M + H+) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Ejemplo 3 Preparación del clorhidrato del ácido 2- [(2- {4- [2- bromo- 5- (4- hidroxil-piperidin- 1- carbonil) - benciloxi]- 2- fluorofenil}- 1- ciclohexil- 1H- bencimidázol- 5- carbonil) - amino]- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) - propiónico (Compuesto 65) Í.Ester metilico del ácido 2- {4- [2- bromo- 5- (4-hidroxi- piperidin- 1- carbonil)- benciloxi]- 2- fluorofenil}- 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 68) El Compuesto 56 (0.308 g, 0.483 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (3 ml) y se añadió TFA (3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1-hora.

Después de evaporación del solvente, el residuo se disolvió en diclorometano (3 ml) y DMF (3 ml) . A la solución anterior se añadió N, N-diisopropiletilamina (0.4 ml) seguido por adición de trifluoroacetato de pfp (0.4 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas y se trabajó de acuerdo al procedimiento para preparación del Compuesto 62 Etapa 2 en el ejemplo 2. Se hizo reaccionar el residuo anterior con 4-hidroxipiperidina (97.7 mg, 0.996 mmoles) en DMF anhidro (5 ml) en la presencia de N, N- diisopropiletilamina (0.1 ml) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 62. Dio una espuma pálida (0.31 g, 97 %) . MS (ESI) 666.15 (M+H+) . 2. Acido 2- {4- [2- bromo- 5- (4- hidroxi-piperidin- 1- carbonil) - benciloxi]- 2- fluorofenil}- 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 69) Este compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 60 en el Ejemplo 1. Rendimiento de 95 %. MS (ESI) 652-16, 650.17 (M+H+) . 3. Clorhidrato del ácido 2- [(2- {4- [2- bromo- 5- (4- hidroxil-piperidin- 1- carbonil)- benzoiloxi]- 2-fluorofenil}- 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5-carbonil) - amino]- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) -propiónico (Compuesto 65) Se trató el Compuesto 69 (0.17 g, 0.261 mmoles) con trifluoroacetato de pfp (90 µl, 0.522) en DMF anhidro (8 ml) en la presencia de N, N-diisopropiletilamina (90 µl) seguido por reacción con L-5-hidroxitriptofano (0.115 g, 0.522 mmoles) de conformidad con el procedimiento para preparación del Compuesto 64 en el Ejemplo 2 para dar el Compuesto 65 (0.116 g, 74 %) . MS (ESI) 855.25, 854.25, 852.25 (M+H+) . XH NMR (DMSO-d6) 8 10. 48 (1H, s) , 8.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.27 (1H, s) , 8.08 (1H, d, J = 7. 6 Hz) , 7.87 (1H, d, J = 7. 4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8. 0 Hz) , 7.66-7.62 (3H, m) , 7.35-7. 27 (2H, ) , 7.18 (1H, dd, J = 1. 4, 7.6 Hz), 7.08-7. 02 (3H, m) , 6.85 (1H, s) , 6.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.25 (2H, s) , 4.62 (1H, m) , 4. 08 (s, m) , 3.76-3.62 (4H, m) , 3.42 (1H, m) , 3.20-3.03 (4H, m) , 2.21-2. 08 (2H, m) , 1.84-1. 58 (6H, m) , 1.32-1. 21 (4H, m) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Ejemplo 4 Preparación del clorhidrato del ácido 2- f(l~ ciclohexil- 2- (2- fluoro- 4- [3- (4- hidroxil- piperidin- 1- carbonil) - benciloxi]- fenil}- 1H- bencimidazol- 5- carbonil) - amino]- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) -propiónico (Compuesto 66) El Esquema de Reacción 7 anterior corresponde a los procedimientos siguientes 1. Ester ter-butilico del ácido 3-metil-benzoico El éster ter-butílico del ácido 4-bromo- 3- metil-benzoico (0.39 g, 1.438 mmoles) se hidrogenó sobre Pd-C al 10 % (0.5 g) bajo H2 (50 psi) en EtOAc-MeOH (4:1, 20 ml) por 5 horas. Después de filtración a través de Celita, el filtrado se evaporó a sequedad. Rendimiento: 97 %. MS (ESI) 193.28 (M+H+) . 2. Ester ter-butilico del ácido 3-bromómetil-benzoico Se hizo reaccionar el éster ter-butílico del ácido 3- metil-benzoico crudo con NBS (0.31 g, 1.726 mmoles), AIBN (0.28 g, 1.726 mmoles) en CC14 (30 ml) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 55 en el Ejemplo 1. Después de separación por cromatografía eluído con CHCl3-MeOH (50:1), se obtuvo una mezcla de dos productos. Uno de ellos fue el producto (61 % puro) con MS (ESI) 272.76 (M+H+) . Esta mezcla no fue separada adicionalmente y se usó directamente en la reacción de la etapa siguiente. 3. Ester metilico del ácido 2- [4- (3- ter-butoxicarbonil-benciloxi) - 2- fluorofenil]- 1-ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 70) Se hizo reaccionar el Compuesto 53 (0.242 g, 0.656 mmoles) con éster ter-butílico del ácido 3- bromometil-benzoico (0.178 g) en la presencia de K2C03 (0.18 g) en DMF (8 ml) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 56 en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía eluída con CHCl3-MeOH (55:1) dio el Compuesto 70 (0.118 g) . MS (ESI) 559.23 (M+H+) . 4. Acido 1- ciclohexil- 2- {2- fluoro- 4- [3- (4-hidroxi- piperidin- 1- carbonil)- benciloxi]- fenil}- 1H-bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 71) Se preparó el Compuesto 71 a partir del Compuesto 70 (0.115 g, 0.206 mmoles) y 4- hidroxipiperidina (41 mg, 0.412 mmoles) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 62 en el Ejemplo 2. El producto se usó para la reacción de la etapa siguiente sin purificación adicional. Se hidrolizó el producto crudo anterior de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 60 en el Ejemplo 1. Dio un sólido (96.1 mg, 80 %) . MS (ESI) 572.27 (M+H+) . 5. Clorhidrato del ácido 2- [(1- ciclohexil- 2- {2-fluoro- 4- [3- (4-hidroxil-piperidin- 1- carbonil) -benciloxi]- fenil}- 1H- bencimidazol- 5- carbonil) -amino]- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) - propiónico (Compuesto 66) Se preparó el Compuesto 66 a partir del Compuesto 71 (70 mg, 0.122 mmoles) y L-5- hidroxitriptofano (54 mg, 0.244 mmoles) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 61 en el Ejemplo 1.

Rendimiento: 64 %.

XH NMR (DMSO-de)' 8 10.49 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8. 26 (1H, s) , 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.86 (1H, d, J = 6. 9 Hz), 7.64-7. 48 (3H, m) , 7.34 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 12.3 Hz) , 7.14-7. 07 (3H, ) , 6.88 (1H, s), 6.56 (1H, d, J =' 8.1 Hz) , 5.29 (2H, s) , 4.64 (1H, m) , 4.09 (1H, m) , 3.46 (1H, m) , 3.19-3.08 (4H, m) , 2.23- 2.20 (2H, m) , 1.85-1.58 (6H, m) , 1.30-1.26 (8H, m) . MS (ESI) 774.32 (M + H+) . ESQUEMA DE REACCIÓN 8 Ej.5: Etapa 1 Ejemplo 5 Preparación del clorhidrato de ácido 2- {[2- (4- benciloxi-fenil) - 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil]- amino}- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) - propiónico (Compuesto 76) El Esquema de Reacción 8 anterior corresponde a los procedimientos siguientes 1. Ester metilico del ácido 1- ciclohexil- 2- (4-hidroxifenil) - 1H- bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 73) El Compuesto 51 (3 g, 12.08 mmoles) se disolvió en DMF (15 ml) y agua (0.5 ml) . Se añadió 4-hidroxibenzaldehido (1.844 g, 15.1 mmoles) seguido por adición de Oxone® (4.827 g, 7.85 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se añadió luego agua (6 ml) . la suspensión fue neutralizada a pH 9 con solución acuosa de NaOH 2N a 0 °C. Se colectó el precipitado por filtración con agua y se secó para dar un polvo gris (3.4 g, 81 %) . MS (ESI): 351.17 (M+H+) . 2. Ester metilico del ácido 2- (4- benciloxifenil) - 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 74) Se preparó el Compuesto 74 a partir del Compuesto 73 (0.6 g, 1.71 mmoles) y bromuro de bencilo (0.407 ml, 3.42 mmoles) en la presencia de K2C03 (0.47 g) en DMF (20 ml) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 56 en el Ejemplo 1. Rendimiento: 96 %. MS (ESI) 441.25 (M+H+) . 3. Acido 2- (4- benciloxi-fenil) - 1- ciclohexil- 1H-bencimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 75) Se preparó el Compuesto 75 a partir del Compuesto 74 (0.428 g, 0.971 mmoles) de conformidad con el procedimiento de preparación del Compuesto 60 en el Ejemplo 1. Rendimiento: 99 %. MS (ESI) 447.21 (M+H+) . 4. Clorhidrato del ácido 2- {[2- (4- benciloxi-fenil) - 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil]-amino}- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) - propiónico (Compuesto 76) Se preparó el Compuesto 76 a partir del Compuesto 71 (0.1 g, 0.234 mmoles) y L-5-hidrotriptofano (0.103 g, 0.468 mmoles) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 61 en el Ejemplo 1.

Rendimiento: 82 %. XH NMR (DMS0-d6) 8 10.54 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 9.02 (1H, d, J = 7. 5 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 8. 27 (1H, d, J = 9. 0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 1.2,8.7 Hz) , 7.76 (2H, d, J = 9. 0 Hz), 7.51-7. 33 (7H, m) , 7.11-7. 07 (2H, m) , 6.89 (1H, d, J = 2. 1 Hz) , 6.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 5.26 (2H, s), 4. 69-4.61 (1H, m) , 4.36 (1H, t) , 3.21 (2H, d, J = 3. 9 Hz), 2.36-2. 22 (2H, m) , 2.06 (2H, br s), 1.87-1. 84 (2H, m) , 1.65-1. 23 (4H, m) . MS (ESI) 629.21 (M + H) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 9 Ejemplo 6 Preparación de Clorhidrato del ácido 2- (4- benciloxi-fenil) - 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carboxilico |"1- carbamoil- 2- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) - etil]- amida (Compuesto 77) El esquema de Reacción 9 anterior corresponde al procedimiento siguiente Se preparó el Compuesto 77 a partir del Compuesto 76 (0.1 g) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 59 en el Ejemplo 1. Rendimiento: 74 %. XH NMR (DMSO-d6) d 11.77 (2H, br s) , 10.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 7. 8 Hz) , 8. 29 (1H, s) , 8.25 (1H, d, J = 8. 7 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7. 4 Hz) , 7.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.64 (1H, s), 7.50-7. 32 (6H, m) , 7.10- 7.04 (2H, m) , 7.97 (1H, d, J - 2 . 4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2. 4,8. 4 Hz) , 6.56 (1H, dd, J = 2.1, 8. 4 Hz), 5.26 (2H, s) , 4.70-4.67 (1H, m) , 4. 35 (1H, t), 3.19 (2H, d, J = 4. 1 Hz) , 2. 30- 2.27 ( 2H, m) , 2 . 04 (2H, br s ) , 1 . 87-1 . 83 (2H, m) , 1. 61-1 . 18 ( 4H, m) . MS (ESI ) 628 . 29 (M + H+) . ESQUEMA DE REACCIÓN 10 Ej.7: Etapa 2 73 78 Ejemplo 7 Preparación del clorhidrato del ácido 2- ({1- ciclohexil- 2- [4- (naftalen- 2- ilmetoxi) - fenil]- 1H- bencimidazol- 5- carbonil}- amino) - 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) - propiónico (Compuesto 80) El esquema de Reacción 10 anterior corresponde a los siguientes procedimientos 1. Ester metilico del ácido 1- ciclohexil- 2- [4-(naftalen- 2- ilmetoxi) - fenil]- 1H- bencimidazol- 5-carboxilico (Compuesto 78) Se preparó el Compuesto 78 a partir del Compuesto 73 (0.2 g, 0.57 mmoles) con 2- (bromometil) naftaleno (0.252 g, 1.14 mmoles) en la presencia de K2C03 (0.158 g) en DMF (8 ml) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto 56 en el Ejemplo 1. Rendimiento: 94 %. MS (ESI) 491.26 (M+H+) . 2. Acido 1- ciclohexil- 2- [4- (naftalen- 2-ilmetoxi) -fenil]- 1H- benzoimidazol- 5- carboxilico (Compuesto 79) Se preparó el Compuesto 79 a partir del Compuesto 78 (0.108 g, 0.22 mmoles) de conformidad con el procedimiento para la preparación del Compuesto- 60 en el Ejemplo 1. Rendimiento: 96 %. MS (ESI) 477.24 (M+H+) . 3. Clorhidrato del ácido 2- ({1- ciclohexil- 2- [4- (na talen- 2- ilmetoxi) - fenil]- 1H- bencimidazol- 5-carbonil}- amino) - 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) -propiónico (Compuesto 80) Se preparó el Compuesto 80 a partir del Compuesto 79 (90 mg, 0.189 mmoles) y L-hidroxitriptofano (84 mg, 0.378 mmoles) de conformidad con el procedimiento- para la preparación del Compuesto 61 en el Ejemplo 1. rendimiento: 80 %. XH NMR (DMSO-de) d 10.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.31 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.04 (1H, s) , 8. 02 (1H, dd, J = 1.2, 9.0 Hz) , 7.98-7. 92 (3H, m) , 7.78 (2H, d, J = 8. 7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1. 5,8. 4 Hz) , 7.55-7. 51 (2H, m) , 7.41 (2H, d, J = 8. 7 Hz) , 7.10 (1H, s) , 7.08 (1H, d, J = 6. 0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 6.57 (1H, dd, J = 2.1, 8. 7 Hz) , 5.44 (2H, s) , 4.69-4. 62 (1H, m) , 4.37 (1H, t) , 3.21 (2H, d, J = 3.6 Hz) , 2.41-2.23 (2H, m) , 2.06 (2H, br s) , 1.87-1.83 (2H, m) , 1.46-1.22 (4H, m) . MS (ESI) 679.31 (M + H+) . ESQUEMA DE REACCIÓN 11 83 Ejemplo 8 Preparación del ácido 3- (4- {{_- ({2- f4- (4- carbamoil- 4'- cloro- bifen- 2- ilmetoxi)- 2- fluorofenil]- 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil}- amino)- ciclopentancarbonil]- amino}- fenil) - acrilico (Compuesto 83) El Esquema de Reacción 11 anterior corresponde a los procedimientos siguientes Í.Ester etilico del ácido 3- {4- [(1- ter-butoxicarbonilamino- siclopentancarbonil) - amino]-fenil}- acrilico (Compuesto 81) Una mezcla de ácido 1- ter- butoxicarbonilamino-ciclopentacarboxílico (1 g, 4.36 mmoles), HATU (1.22 g, 4.36 mmoles) y DIEA (1.52 ml, 8.72 mmoles) en DMF anhidro (10 ml) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos, se añadió éster etílico del ácido 3- (4- aminofenil)-acrílico (1 g, 5.23 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 días. Se colectaron los precipitados formados por filtración y se lavaron con éter para dar el Compuesto 81 (42 %) . MS (ESI) 403.25 (M+H+) . 2. Ester etilico del ácido 3- {4- [(1- amino-ciclopentancarbonil) - amino]- fenil}- acrilico (Compuesto 82) Al Compuesto 81 (300 mg) , se añadió HCl 4N en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de remoción del solvente, se produjo el Compuesto 82. Rendimiento: 100 %. MS (ESI) 303.16 (M+H+) . 3. Acido 3- (4- {[1- ({2- [4- (4- carbamoil- 4'. Cloro- bifen- 2- ilmetoxi) - 2- fluorofenil]- 1-cislohexil- 1H- benzoimidazol- 5- carbonil}- amino) -ciclopentancarbonil]- amino}- fenil) - acrilico (Compuesto 83) A una solución de Compuesto 60 (50 mg, 0.0836 mmoles) en DMF anhidra (3 ml) en la presencia de DIEA (36.4 µl, 0.21 mmoles) se añadió HBTU (36.4 mg, 0.096 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Se añadió el Compuesto 82 (36.4 mg, 0.0878 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de remoción del solvente, el residuo se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió solución acuosa 2N de NaOH (1 ml) . La mezcla se agitó a 45 °C por- 2 horas y se enfrió en un baño de hielo. La solución de reacción se neutralizó con HCl 4N a pH de 3. Después de remoción del solvente, el residuo se secó y se disolvió en una pequeña cantidad de MeOH y los precipitados se separaron por filtración. La purificación por HPLC en fase inversa C18 y la formación de la sal HCl fueron de conformidad con el procedimiento de preparación del Compuesto 61. Rendimiento: 64 %. XH NMR (DMSO-d6) d 9.72 (1H, s) , 8.61 (1H,' s) , 8.43 (1H, s), 8. 16 (1H, d, J = 1. 8 Hz) , 8.10 (1H, s) , 8.03 (1H, d, J=8. 7Hz), 7.97 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz) , 7.90 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.65-7. 43 (9H, m) , 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 12.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz) , 6.30 (1H, d, J = 16 Hz), 5.12 (2H, s) , 4.06 (1H, m) , 2.33-2. 08 (6H, m) , 1.86-1. 67 (8H, ) , 1.34-1. 23 (4H, m) . MS (ESI) 852.26, 853.25, 854.24 (M-H+) .

EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ejemplo 1 Actividad Anti-Hepatitis C Los compuestos pueden exhibir actividad anti-hepatitis C por inhibición de HCV polimerasa, por inhibición de otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación, o por otras rutas. Se han publicado numerosos ensayos para evaluar estas actividades. Un método general que evalúa el incremento total del virus HCV en cultivo, se describe en la Patente U.S. No. 5,738,985 de Miles y colaboradores. Se han reportado ensayos in vitro en Ferrari y colaboradores Jnl. Of Vir., 73: 1649-1654, 1999; Ishii y colaboradores, Hepatology, 29: 1227-1235, 1999; Lohmann y colaboradores, Jnl of Bio. Chem., 274:10807, 1999; y Yamashita y colaboradores, Jnl of Bio. Chem., 273: 15479-15486, 1998. WO 97/12033, presentada el 27 de Septiembre de 1996, por Emory University, enlista a C. Hagedorn y A. Reinoldus como inventores, la cual reclama la prioridad para U.S.S.N. 60/004,383, presentada en Septiembre de 1995, describe un ensayo de HCV polimerasa que puede ser usado para evaluar la actividad de los compuestos descritos en la presente. Se ha reportado otro ensayo de HCV polimerasa por Bartholomeusz, y colaboradores, Hepatitis C Virus (HCV) RNA polimerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996: 1 (Supp 4) 18-24. Se describen cribados que miden las reducciones en la actividad quinasa de fármacos para HCV en Patente U.S. No. 6,030,785, de Katze y colaboradores, Patente U.S. No. de Delvecchio y colaboradores y la Patente U.S. No. 5,759,795 de Jubin y colaboradores. Se describen cribados que miden la actividad inhibidora de proteasa de fármacos para HCV propuestos en la Patente U.S. No. 5,861,267 de Su y colaboradores, Patente U.S. No. 5,739,002 de De Francesco y colaboradores, y la Patente U.S. No. 5,597,691 de Houghton y colaboradores. Ejemplo 2 Ensayo de Replicón Se usó una línea celular, ET (Huh-lucubine-ET) para la selección de compuestos de la presente invención para RNA polimerasa dependiente de RNA de HCV. La línea celular ET es transfectada establemente con transcritos de RNA que albergan un I389-ubi-neo/NS3-3' /ET; el replicón con la proteína de fusión luciferasa de luciérnaga-ubiquitina-neomicina y EMCV-IRES condujeron a la poliproteína NS3-5B que contenía las mutaciones adaptativas del cultivo celular (E1202G; T12801; K1846T) (Frieger y colaboradores, 2001 y sin publicar) . Las células ET se desarrollaron en DMEM, suplementado con suero de ternera fetal al 10 %, 2 mM de glutamina, Penicilina (100 Ul/ml (/Estreptomicina (100 µg/ml), Ix de aminoácidos no esenciales, y 250 µg/ml de G418 (Geneticin") . Están disponibles de Life Technologies (Bethesda, MD) . Las células se plaquearon a 0.5 - 1.0 x 104 células/pocilio en placas de 96 pocilios y se incubaron por 24 horas antes de añadir análogos de nucleósidos. Luego se añadieron a las células cada uno de los compuestos a 5 y 50 µM. Se midió la actividad luciferasa 48 - 72 horas después por adición de un regulador de lisis y el substrato (Número de Catálogo regulador Glo-lysis E2661 y sistema Bright-Glo luciferasa E2620 Promega, Madison, WI) . Las células no confluyeron tanto durante el ensayo. La inhibición de la replicación en por ciento será graficada en relación al control sin compuesto. Bajo las mismas condiciones, se determinó la citotoxicidad de los compuestos usando el reactivo de proliferación celular, WST-1 (Roche, Alemania). Los compuestos que mostraron actividades antivirales, pero no citotoxicidades significativas serán seleccionados para determinar la IC50 y la TC50. Ejemplo 3 Clonación y Expresión de NS5b-HCV recombinante La secuencia codificadora de la proteína NS5b es clonada por PCR a partir de pFKI389luc/NS3-3' /ET como describe Lohmann, V., y colaboradores (1999) Science 285, 110-113 usando los cebadores siguientes: aggacatggatccgcggggtcgggcacgagaacag (SEC ID NO: 1) aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac (SEC ID NO: 2) El fragmento clonado es desaparecido en el aminoácido 21 del C terminus. El fragmento clonado es insertado en un plásmido de expresión inducible por IPTG que proporciona un epítope marcado (His) 6 en el terminus carboxi de la proteína. La enzima recombinante es expresada en células XL-1 y después de inducción de expresión, la proteína es purificada usando cromatografía por afinidad sobre una columna de NTA-níquel. Las condiciones de almacenamiento es 10 mM de Tris-HCl pH de 7.5, 50 mM de NaCl, 0.1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, glicerol al 20 % a - 20 °C. Ejemplo 4 Ensayo Enzimático de NS5b-HCV Se ensayó la actividad polimerasa midiendo la incorporación de UTP radiomarcado en el producto de RNA usando un modelo heteropolimérico, biotinilado, que incluye una porción del genoma de HCV. Típicamente, la mezcla de ensayo (50 µl contiene 10 mM de Tris-HCl (pH de 7.5), 5 mM de MgCl2, 0.2 mM de EDTA, lOmM de KCl, 1 unidad/µl de RNAsin, 1 mM de DTT, 10 µM de cada uno de NTP, incluyendo [3H]-UTP, y 10 ng/µl de modelo heteropolimérico. Los compuestos de prueba se disolvieron inicialmente en DMSO al 100 % y se diluyeron adicionalmente en solución acuosa reguladora de DMSO al 5 %. Típicamente, los compuestos son probados a concentraciones entre 1 nM y 100 nM. Las reacciones son iniciadas con adición de la enzima y continuadas a 37 °C por 2 horas. Las reacciones son detenidas con 8 µl de 100 mM de EDTA y las mezclas de reacción (30 µl) son transferidas a placas para microtítulo de proximidad por centelleo recubiertas con estreptavidina (FlashPlates) y se incubaron a 4 °C toda la noche. La incorporación de radioactividad se determinó por cpnteo por centelleo. EJEMPLOS DE FORMULACIONES Las siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de Fórmula I, la, Ib, II, III o IV. Ejemplo 1 Formulación de Tabletas Se mezclaron íntimamente los ingredientes siguientes y se comprimieron en tabletas de una estría. Ingrediente cantidad por tableta, mg compuesto de esta invención 400 almidón de maíz 50 croscaramelosa sódica 25 lactosa 120 estearato de magnesio 5 Ejemplo 2 Formulación de cápsula Se mezclaron íntimamente los ingredientes siguientes y se cargaron en cápsulas de gelatina de envoltura dura. Ingrediente Cantidad por cápsula, mg compuesto de esta invención 200 lactosa, secada por aspersión 148 estearato de magnesio 2 Ejemplo 3 Formulación para suspensión Se mezclaron los ingredientes siguientes para formar una suspensión para administración oral. Ingrediente Cantidad compuesto de esta invención 1.0 g ácido fumárico 0.5 g cloruro de sodio 2.0 g metil parabeno 0.15 g propil parabeno 0.05 g azúcar granulada 25.0 g sorbitol (solución al 70 %) 13.00 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g aromatizante 0.035 ml colorante 0.5 mg agua destilada c.b.p. 100.0 ml Ejemplo 4 Formulación Inyectable Se mezclaron los siguientes ingredientes para formar una formulación inyectable. Ingrediente Cantidad compuesto de esta invención 0.2 mg-20 mg solución reguladora de acetato de sodio, 0.4 M 2.0 ml HCl (ÍN) o NaOH (ÍN) c.b.p. pH adecuado agua (destilada, estéril) c.b.p. 20 ml. Ejemplo 5 Formulación para Supositorios Se preparó un supositorio de 2.5 g de peso total por mezcla del compuesto de la invención con Witespol® H-15 (triglicéridos de ácidos grasos vegetales saturados; Riches-Nelson, Inc., New York, y tuvo la siguiente composición: Ingrediente Cantidad Compuesto de la invención 500 mg Witespol® H-15 equilibrio REFERENCIAS 1. Giangaspero, y colaboradores, Arch. Virol. Suppl. , 7: 53-62 (1993); 2. Giangaspero, y colaboradores, Int. J. STD. AIDS, 4 (5) : 300-302 (1993) ; 3. Yolken, y colaboradores, Lancet, 1 (8637): 517-20 (1989); Wilks, y colaboradores, Lancet, 1 (8629) : 107 (1989) ; Giangaspero, y colaboradores, Lancet, 2: 110 :i988) ; Potts, y colaboradores, Lancet, 1 (8539) : 972- 973 (1987) ; 7. Cornberg, y colaboradores, "Hepatitis C: therapeutic perspectives. "Forum (Genova), 11 (2): 154-62 (2001) ; 8. Dymock, y colaboradores, Antivir. Chem. Chemother. 11 (2): 79-96 (2000); 9. Devos, y colaboradores, International Patent Application Publication No. WO 02/18404 A2, publicado el 7 de Marzo de 2002; . Sommadossi, y colaboradores, International Patent Application Publication No. WO 01/90121, publicada el 23 de Mayo de 2001; 11. Carroll, S. S., y colaboradores, International Patent Application Publication No. WO 02/057287, publicada el 25 de Julio de 2002; 12. Carroll, S. S., y colaboradores, International Patent Application Publication No. WO 02/057425, publicada el 25 de Julio de 2002.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

l.Un compuesto de la Fórmula I: (I) en donde: R1 es seleccionado del grupo que consiste de -OR7, y -NR8R9; en donde R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido. R8 y R9 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico y heterocíclico substituido o, alternativamente, R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno pendiente de éste, forma un grupo anular heterocíclico o heterocíclico substituido; R2 y Rl2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, heterocíclico, y heterocíclico substituido; o, R2 y R12, junto con el átomo de carbono pendiente de éste, forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo substituido, anular heterocíclico o heterocíclico substituido; R3 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno pendiente a R3 forman un grupo anular heterocíclico o heterocíclico substituido; cada R4 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de halo, nitro, amino, amino substituido, ciano e hidroxilo; Q es seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, -S(0)q- donde q es cero, uno o dos y -N(R3)- donde R3 es como se definió anteriormente; X, es seleccionado del grupo que consiste de oxígeno, azufre, y =NR1:L, donde R11 es hidrógeno o alquilo: R5 es alquileno o alquileno substituido; R6 es seleccionado del grupo que consiste de arilo, arilo substituido, heteroarilo, y heteroarilo substituido; y n es 0 a 3; o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
2.Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto está representado por la Fórmula la: (la) en donde R2, R3, R4, R7 y n son como se definieron anteriormente; o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto está representado por la Fórmula Ib: (Ib) en donde R2, R3, R4, R7 y n son como se definieron previamente; p es 0 a 5, cada R10 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, carboxilo, éster carboxílico, y -C(0)NR8R9 donde R8 y R9 son como se definieron previamente; o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto está representado por la Fórmula II 01) en donde R2, R3, R4, R6, R8, R9, y n son como se definieron anteriormente, o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto está representado por la Fórmula III (m) en donde R4, R6, R8, R9, y n son como se definieron anteriormente ; Z es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halo, alquilo, y arilo; Y es seleccionado del grupo que consiste de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH20-, -CH2CH2S-, y -CH2CH2NH-; o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto está representado por la Fórmula IV (IV) en donde Z, Y, R4, R8, R10, p y n se definen como anteriormente, o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente .
7.Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ácido 2- {[2- (4- benciloxi-fenil) - 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil]- amino}- 3- (5- hidroxi-1H- indol- 3- il)- propiónico; ácido 2- [(1-ciclohexil- 2- {2- fluoro- 4- [3- (aminocarbonil) - 6- (4- clorofenil) benciloxi] fenil}-1H- bencimidazol- 5- carbonil)- amino]- 3- (5- hidroxi-1H- indol- 3- il) -propiónico; ácido 2- [(2- {4- [2- bromo- 5- (4- hidroxil-piperidin- 1- carbonil)- bencil?xi]- 2- fluoro-fenil}- 1-ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil)- amino]- 3-(5- hidroxi- 1H- indol- 3- il) -propiónico; ácido 2- [(1- ciclohexil- 2- {2- fluoro- 4- [3- (4- -hidroxi- piperidin- 1- carbonil)- benciloxi]- fenil}- 1H-bencimidazol- 5- carbonil)- amino]- 3- (5- hidroxi- 1H-indol- 3- il) -propiónico; ácido [1- carbamoil- 2- (5- hidroxi- 1H- indol- 3-il)- etil]- amida 2- (4- benciloxi-fenil) - 1- ciclohexil-1H- bencimidazol- 5- carboxílico; ácido 2- [(2- {4- [4'- cloro- 4- (4- hidroxil-piperidin- 1- carbonil)- bifen- 2- ilmetoxi]- 2- fluorofenil}- 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carboxílico; ácido [(2- {4- [4'- cloro- 4- (4- hidroxil-piperidin- 1- carbonil)- bifen- 2- ilmetoxi]- 2- fluoro-fenil}- 1- ciclohexil- 1H- bencimidazol- 5- carbonil) -amino]- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il)- propiónico; ácido 2- ({1- ciclohexil- 2- [4- (naftalen- 2-ilmetoxi)- fenil]- 1H- bencimidazol- 5- carbonil}-amino)- 3- (5- hidroxi- 1H- indol- 3- il)- propiónico; y ácido 3- (4- {[1- {[2- [4- (4- carbamoil- 4'- cloro-bifen- 2- ilmetoxi)- 2- fluoro-fenil}- 1- ciclohexil- 1H-benzoimidazol- 5- carbonil}- amino) -ciclopentancarbonil]- amino}- fenil) acrílico; o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un diluyente aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1- 7 o una mezcla de dos o más de dichos compuestos.
9. Un método de tratar o de prevenir infecciones virales en mamíferos mediadas al menos en parte por un miembro de la familia de virus flaviviridae, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8.
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el miembro de la familia flaviviridae de virus es HCV.
11. El método de conformidad con la reivindicación 9, en combinación con la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más agentes activos contra HCV.
12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque dicho agente es ribavirina, levovirina, timosina alfa-1, un inhibidor de NS3 serina proteasa, e inhibidor de inopina monofosfato deshidrogenada, interferón alfa, interferón alfa pegilado, solo o en combinación con ribavirina o levovirina.
13. El método de método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque dicho agente es interferón alfa o interferón alfa pegilado, solo o en combinación con ribavirina o levovirina.