MXPA05007069A - Tratamiento de heridas de la piel usando polienilfosfatidilcolina y alcanolaminas. - Google Patents

Tratamiento de heridas de la piel usando polienilfosfatidilcolina y alcanolaminas.

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Abstract

Polienilfosfatidilcolina en combinacion con una alcanolamina son aplicados topicamente para tratar heridas de la piel, promover la curacion y minimizar la formacion de cicatrices. Las composiciones tipicas contienen de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 12% en peso de preparacion de polienilfosfatidilcolina obtenida de fuentes naturales tal como aceite de soya que contiene por lo menos aproximadamente 25% en peso, de preferencia aproximadamente 40% o mas de dilinoeoilfosfatidilcolina y de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de una alcanolamina tal como etilaminoetanol, metilaminoetanol, dimetilaminoetanol, isopropanolamina, trietanolamina, isopropanoldimetilamina, etiletanolamina, 2-butanolamina, colina, serina o mezclas de los mismos. El dimetilaminoetanol es una alcanolamina particularmente preferida. La tirosina es un ingrediente adjunto en muchas modalidades.

Description

TRATAMIENTO DE HERIDAS DE LA PIEL USANDO POLIENILFOSFATIDILCOLINA Y ALCANOLAMINAS Campo de la Invención Esta invención se relaciona a la aplicación tópica de polienilfosfatidilcolina y alcanolaminas tal como dimetilaminoetanol para el tratamiento de heridas de la piel. Las terapias de acuerdo con la invención son particularmente eficaces para promover la . curación de cortes menores, abrasiones, quemaduras y heridas quirúrgicas, y para impedir la formación de cicatrices. Descripción de la Técnica Relacionada La inflamación de la piel, la curación de heridas y el envejecimiento son fenómenos estrechamente relacionados. En la inflamación aguda, hay típicamente una interrupción respiratoria de la actividad del neutrófilo que inicia las cascadas que implican un cambio en el estado de oxidación de la célula. La inflamación aguda también se caracteriza por la desgranulación de las células cebadas en donde se produce serotonina que actúa como un factor de transducción de señal. Después de eso, se generan especies de oxígeno excitadas, por ejemplo, anión de- superóxido y éstas dañan las membranas ricas en lípido y activan los mediadores químicos de las cascadas de proinflamación e inflamación. La alteración en el estado redox de la célula activa los factores de transcripción tal como NFkB así como API, que luego causa la producción de mediadores de proinflamación. Estos mediadores, también conocidos como citoquinas, por ejemplo, TNFOÍ y varias int rleucinas, dan por resultado la inflamación. El ácido aracadónico es liberado, el cual es oxidado a mediadores biológicamente activos. Cuando el ácido aracadónico se oxida por medio de las rutas de ciclooxigenasa o lipoxigenasa, por ejemplo, se producen prostaglandinas, leucotrinas y ácido hidroxieicosatetraenoico (HETE) , que causan eritema, edema y producción de radicales libres. Los factores de transcripción tales como el NFkB y API alteran la expresión de DNA en la célula y producen citoquinas y proteinasas tal como colagenasa. Eventos metabólicos similares se observan en el envejecimiento de la piel. El envejecimiento celular es debido en parte al daño por radica'íes libres, que toma lugar principalmente dentro de la membrana celular. La membrana celular es más susceptible al ataque por los radicales libres debido a que su estructura molecular densa, grandemente comprende lípidos y lipoproteínas, que se oxidan fácilmente mediante las especies de oxígeno reactivo. En la piel, las especies de oxígeno reactivo tal como el oxígeno singlete, el anión superóxido y radicales hidroxilo, así como otros radicales libres, se generan en el metabolismo normal, así como a través de la exposición ultravioleta del sol, otras formas de radiación, otros factores ambientales tales como la contaminación o exposición a sustancias químicas en el hogar o el lugar de trabajo, y similares, activan la cascada de ácido araquidónico . Como en la inflamación, los radicales libres activan mediadores químicos que producen prostaglandinas y/o leucotrinas. El cuerpo contiene un sistema de defensa antioxidante endógeno constituido de antioxidantes tales como vitaminas C y E, glutationa y enzimas, por ejemplo, superóxido dismutasa. Cuando se incrementa el metabolismo o el cuerpo se somete a otro estrés tal como infección, ejercicio extremo, radiación (ionizante y no ionizante) , o sustancias químicas, los sistemas antioxidantes endógenos se transtornan y toma lugar el daño por radicales libres . A través de los años, la membrana celular continuamente recibe el daño de especies de oxígeno reactivo y otros radicales libres, dando por resultado la reticulación o segmentación de proteínas y lipoprotinas, y la oxidación de lípidos de membrana y lipoproteínas . El daño a la membrana celular puede dar por resultado innumerables cambios que incluyen la pérdida de permeabilidad celular, concentración iónica íntracelular incrementada y capacidad celular disminuida para excretar o desintoxicar los productos de desecho. Conforme se incrementa la concentración iónica intracelular de potasio, se incrementa la densidad del coloide y son alterados la síntesis de RNA y de proteína, dando por resultado una reparación celular disminuida. Algunas células llegan a ser deshidratadas de modo que no pueden funcionar en todo . Las cicatrices resultan de la curación de heridas, que ocurren en tres fases separadas: inflamación, formación de tejido de granulación y formación de matriz. (Para una revisión, ver Sahl, .J., y Clever, H . , Internat . J. Derm. , 1994, 33:681-691 (Parte I) y 763-769 (Parte II); este documento, y otros y patentes citadas en lo siguiente se expresan incorporadamente en la presente en sus totalidades por referencia) . Durante la primera fase, el daño a las células endoteliales, complemento y plaquetas en el sitio de la herida liberan factores quimiotácticos que dan por resultado la infusión de neutrófilos, linfocitos y macrófagos, que ayudan en la remoción de restos de la infección y restos extraños. Como en todos los procesos inflamatorios, hay generación de radicales libres, que dañan las membranas celulares y dan por resultado la formación de proteínas y grasas oxidadas, y colágeno nuevo reticulado, depositando una estructura para la siguiente fase. Al final de la fase inflamatoria, la fase de granulación comienza con un influjo de fibroblastos y células endoteliales a la herida. Otras células claves en esta fase son los macrófagos y plaquetas. Los macrófagos inducen el comienzo de la granulación al liberar el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento de necrosis tumoral (TGF) -a, y una sustancia similar al factor de crecimiento epidérmico. Las plaquetas activadas liberan factor de crecimiento epidérmico (EGF) , PDFG, TFG-oc y TGF-ß . Conjuntamente estas desempeñan funciones en el proceso de re-epitelialización en donde las células de queratinocitos migran en envolturas sobre una matriz provisional que consiste principalmente de fibrina, fibronectina, colágeno de tipo V, y tenascina, y producen sus propios receptores de fibronectina. Una vez que ha ocurrido la reepitelización, los queratinocitos reasumen su forma diferencial anormal y comienza la formación de matriz. La formación de matriz consiste principalmente de la construcción de matriz dérmica, que es regulada mediante los fibroblastos. La quimiotaxis de los fibroblastos da por resultado la producción de cantidades abundantes de hialuronato, fibronectina y colágeno tipos I y III. Estos componentes comprenden el volumen de la matriz extracelular provisional en la parte temprana de esta fase de reparación de la herida. El ácido hialurónico (HA) crea una configuración de onda abierta en la estructura de colágeno/fibronectina, facilitando el movimiento de fibroblastos. La producción de HA desciende después de aproximadamente el quinto día de la curación de la herida y se incrementan los niveles de sulfato de cronroitina en sulfato de dermantano. La fibronectina se deposita en el colágeno y comienza la contracción de la herida. Bioquímicamente durante la etapa de contracción, la hialuronidasa y la proteinasa están presentes, se estimula la síntesis de colágeno tipo I y se observan niveles incrementados de sulfato de cronroitina, sulfato de dermatina y proteoglicanos; conjuntamente esto reestructura la matriz. Al final del proceso de curación, la cicatriz final muestra fibras de colágeno principalmente paralelas a la epidermis. Las cicatrices hipertróficas y de tipo queloide resultan en la extensión del tejido cicatrizal de modo que resulta una lesión voluminosa. Un queloide es una cicatriz exuberante que prolifera más allá de la herida original. Se debe observar que los queloides solamente ocurren en humanos, frecuentemente causando sensaciones de ardor, picazón y comezón así como perturbación cosmética. La etiología de la formación queloide desagradable no es conocida. Sin embargo, en los queloides, la formación de fibronectina continúa por años, mientras que la formación de fibronectina en cicatrices normales desaparece dentro de unos cuantos días después del cierre de la herida. Las cicatrices queloides exigen una alta proporción de síntesis de colágeno y en comparación a las cicatrices normales y una baja proporción de colágeno reticulado. Las cicatrices hipertróficas algunas veces son difíciles de distinguir de las cicatrices queloides histológicamente y bioquímicamente, pero distinto a las queloides, las cicatrices hipertróficas permanecen confinadas al sitio de la lesión y frecuentemente maduran y se aplanan a través del tiempo. Ambos tipos secretan cantidades más grandes de colágeno que las cicatrices normales, pero típicamente el tipo hipertrófico exhibe declinación de la síntesis de colágeno después de aproximadamente seis meses. Sin embargo, las cicatrices hipertróficas contienen casi dos veces tanto glicosaminoglicano como las cicatrices normales y esto y la actividad sintética y enzimática incrementada dan por resultado alteraciones significantes en la matriz que afectan las propiedades mecánicas de las cicatrices, incluyendo extensibilidad disminuida que las hace de sensación firme. Las cicatrices atróficas se caracterizan por un adelgazamiento y elasticidad disminuida de la piel debido a una pérdida de la arquitectura de la piel normal. Un ejemplo de una cicatriz atrófica es la distensión de estrías, también conocidas como marcas de estiramiento . Las estrías comúnmente ocurren en las mujeres de postparto después del parto y también durante tiempos de ganancia de peso más grande que el promedio y también en asociación con esferoides. Las cicatrices atróficas también se observan en algunas veces después del trauma, infección y enfermedad y pueden mostrar pérdida de marcas de superficie y arrugas finas, lisas o secas a través del tiempo. La formación de cicatrices, especialmente cicatrices hipertróficas y queloides, es dependiente de los factores de crecimiento sistémicos tales como las interleucinas y otras citoquinas, y su influencia sobre la biosintesis de fibronectina y colágeno. Las citoquinas son liberadas y están presentes en el proceso de curación de la herida, y como es mencionado en lo anterior, se liberan en la etapa inflamatoria. Los factores de crecimiento y otras citoquinas varían en la etapa inflamatoria y son liberadas en cantidades basadas, en otras interacciones complejas, en el estado redox de las células. La presencia de radicales libres en la etapa inflamatoria desempeña un factor importante en la curación de la herida. Los factores que incrementan la presencia de radicales libres, tal como infección, radiación y trauma continuo, pueden fomentar la formación de cicatrices hipertróficas y queloides. Es importante observar que las citoquinas se han sugerido que regulan la sintetasa de óxido nítrico, que _ controla la formación de óxido nítrico, que desempeña una función importante en la transducción de señal en las células. También es conocido que la actividad de la sintetiza de óxido nítrico es aberrante en las cicatrices queloides cuando se compara con el tejido normal (Lim, T.C., y colaboradores, Plástic and Reconst. Surgery, 1996, 98:911-912) . Las cicatrices hipertróficas y queloides también muestran actividad inflamatoria que no se observa en las cicatrices maduras. Muchos tratamientos de cicatrices se han sugerido, ' pero pocos son satisfactorios. El tratamiento de cicatrices queloides hipertróficas ha consistido de la excisión quirúrgica seguido por la inyección de esteroides y/o la aplicación de injerto. También se ha utilizado la presión para causar adelgazamiento de la cicatriz; por ejemplo, vendajes de presión colocados sobre las cicatrices han dado por resultado algo de adelgazamiento de la cicatriz, pero una presión de por lo menos de aproximadamente 25 mía de Hg debe ser mantenida constantemente durante aproximadamente 6 meses en situaciones usuales para cualquier efecto visualmente observable. Las terapias de radiación por ionización también se han empleado. Otros tratamientos incluyen la aplicación de almohadillas de silicona a la superficie del tejido de la cicatriz, algunas veces bajo presión proporcionado por un vendaje elastomérico, la aplicación tópica de láminas de gel de silicona, con o sin vitamina E adicionada (Palmieri, B., y colaboradores, J. Derm. , 1995, 34:506-509) y el tratamiento tópico o intralesional con corticosteroides . Las cicatrices son una de las fuerzas más fuertes que impulsa la industria cosmética. Seria deseable tener tratamientos alternativos, de preferencia nuevos y mejorados, para la reducción y remodelación de las cicatrices. Seria deseable tener composiciones tópicas alternativas para heridas de la piel, particularmente composiciones que sean eficientes en la depuración de radicales libres en las membranas y que inhiban las cascadas de inflamación y proinflamatorias, para hacer la curación de las heridas más rápida y eficientemente, con cicatrización mínima. Breve Descripción de la Invención Un objetivo de la invención es proporcionar nuevas composiciones y métodos para el tratamiento de heridas de la piel y minimización de cicatrices. Otro y más específico objetivo de la invención es proporcionar composiciones \ tópicas para la curación de heridas y métodos simples para la reducción e inhibición de cicatrices basado en la aplicación tópica directa de composiciones que contienen ingredientes activos y/o linimentos tal como la lámina de gel de silicona embebida con ingredientes activos, a cicatrices y a sitios de la piel lesionados susceptibles a la cicatrización. Estos y otros objetivos de la invención se realizan mediante la presente invención, la cual proporciona terapias que combinan polienilfosfatidilcolina (algunas veces referida en la presente como PPC) con por lo menos una alcanolamina tal como etilaminoetanol, metilaminoetanol, dimetilaminoetanol, isopropanolamina, trietanolamina, isopropanoldimetilamina, etiletanolamina, 2-butanolamina, colina, serina y mezclas de los mismos, que se aplican tópicamente a heridas de la piel, para incrementar la reparación y minimizar la cicatrización, frecuentemente en asociación con un portador dermatológicamente aceptable. La cantidad de PPC y alcanolaminas necesaria para tratar la piel herida no es fijada per se y necesariamente es dependiente del complemento de diniloleoilo y otras porciones insaturadas y poliinsaturadas unidas al núcleo molecular de fosfatidilcolina en la porción de fosfatidilcolina de la preparación empleada, la selección del componente activo de alcanol amina, la cantidad y tipo de cualquiera de los ingredientes adjuntos empleados en la composición, el tipo de piel del usuario y la severidad, el grado y la naturaleza de la herida tratada. En algunas modalidades típicas, la composición contiene de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 25%, más reducidamente de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 7% a 10% en peso, de polienilfosfatidilcolina y de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10%, más reducidamente de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% en peso de alcanolamina tal como dimetilaminoetanol . Se pueden utilizar concentraciones más altas de los ingredientes activos en modalidades de vendaje más discutidos completamente después. En una modalidad, de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% en peso de PPC es empleada en combinación con de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% de dimetilaminoetanol (después en la presente algunas veces referido como DMAE) . Las composiciones preferidas contienen tirosina como un ingrediente adjunto. Descripción Detallada de la Invención En la práctica de la invención, se usa una combinación de polienilfosfatidilcolina y una alcanolamina para tratar heridas de la piel y promover la curación cuando se aplican tópicamente en cantidades efectivas. Cualquier preparación de polienilfosfatidilcolina sintética o natural puede ser empleada en las composiciones de la invención. Se prefieren preparaciones naturales debido a que exhiben características físicas deseables y son tanto económicas como no tóxicas. Por "polienilfosfatidilcolina" se propone cualquier fosfatidilcolina que lleva dos sustituyentes de ácido graso, donde por lo menos uno es un ácido graso insaturado con por lo menos dos enlaces dobles. Las PPCs preferidas contienen una mezcla de sustituyentes tales como aquellos encontrados en productos naturales, los ácidos grasos pueden ser saturados e insaturados y de cualquier longitud, de Ci (acético) a C2e (montánico) , pero típicamente varían entre C12 y Ci8 debido a que los productos más comerciales son extractos de aceite vegetal que contienen ácidos grasos comunes. Las polienilfosfatidilcolinas preferidas contienen por lo menos un grupo linoleico (18:2), mucho más de preferencia dos, en una configuración geométrica cis típica de los productos naturales, pero algunas preparaciones contienen grupos linolénicos (18:3) o eleosteáricos (20:3) en el componente doblemente insaturado . Como es mencionado, las composiciones de PPC preferidas tienen dilinoleoilfosfatidilcolina (18:2-18:2 PC) como la especie de PC más abundante, presente en la preparación a niveles de por lo menos aproximadamente 25%, de preferencia por lo menos aproximadamente 40% en peso. Una preparación de PPC típica de Rhone-Poulenc es un extracto de soya que contiene aproximadamente 42% de dinoleoilfosfatidilcolina y aproximadamente 24% de palmitoilinoleilfosfatidilcolina (16:0-18:2 PC) como los componentes de PC principales. Las composiciones de la invención contienen una cantidad efectiva de una alcanolamina de la fórmula X-N-Z I Y en donde X, Y y Z son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo de Ci-C3/ grupo alcanol de C2-C4, en donde por lo menos uno de X, Y o Z es un grupo alcanol de C2-C4 que lleva por lo menos un grupo hidroxilo y opcionalmente por lo menos un grupo carboxilo, son aplicadas tópicamente a heridas. Los compuestos útiles de la invención incluyen, pero no están limitados a, etilaminoetanol, metilaminoetanol, dimetilaminoetanol, isopropanolamina, trietanolamina, isopropanoldimetilamina, etiletanolamina, 2-butanolamina, colina, serina y mezclas de los mismos. Muchas modalidades preferidas emplean metilaminoaminoetanol, dimetilaminoetanol, etilaminoetanol y/o trietanolamina; particularmente se prefiere dimetilaminoetanol (DMAE) . Cantidades efectivas de PPC y alcanolamina se necesitan para tratar heridas de la piel, y los ingredientes activos se pueden aplicar secuencialmente o simultáneamente usando una composición que contiene PPC y una segunda composición que contiene una alcanolamina, o una composición que contiene ambos ingredientes. Esta última es preferida para conveniencia de los usuarios. Puesto que las polienilfosfatidilcolinas son solubles en grasa, las preparaciones de PPC se pueden aplicar puras al tejido de la piel. Una ventaja de la invención es que un compuesto activo es graso de modo que este fásicamente contribuye a la lubricación de las áreas de la piel afectadas a las cuales es aplicada. En una modalidad, las alcanolaminas simplemente se dispersan en PPC, o formulaciones de lecitina enriquecidas con PPC y son aplicadas a las heridas. En modalidades alternativas, la aplicación tópica a los sitios de la piel heridos se realiza al aplicar los ingredientes activos en asociación con un portador, y particularmente uno en el cual los ingredientes activos de PPC y alcanolamina son solubles per se, o son solubilizados efectivamente (por ejemplo, como una emulsión o microemulsión) . Donde es empleado, el portador es inerte en el sentido de no originar una desactivación u oxidación de la PPC y alcanolamina, y en el sentido de no originar cualquier efecto adverso sobre las áreas de la piel a la cual es aplicada. En una práctica preferida de la invención, PPC y una alcanolamina se aplican en mezcla con un portador o vehículo dermatológicamente aceptable (por ejemplo, como una loción, crema, ungüento, barra, o similar) para facilitar la aplicación tópica y, en algunos casos, proporcionar efectos terapéuticos adicionales como podría ser originados, por ejemplo, mediante la humectación de las áreas de la piel afectadas. Mientras que el portador de PPC/alcanolamina para composiciones dermatológicas puede consistir de un solvente dispersante relativamente simple tal como agua, generalmente se prefiere que el portador comprenda una composición más conducente a la aplicación tópica, y particularmente una que formará una película o capa sobre la piel a la cual se aplica para localizar la aplicación y proporcionar algo de resistencia al lavado mediante la inmersión en agua o mediante la transpiración y/o la ayuda en el suministro percutáneo del ingrediente activo. Muchas preparaciones son conocidas en la técnica, e incluyen lociones que contienen aceites y/o alcoholes y emolientes tales como aceites de hidrocarburo y ceras, aceites de silicona, grasas o aceites vegetales, animales o marinos, derivados de glicérido, ácidos grasos o esteres o alcoholes de ácido graso o éteres de alcohol, lecitina, lanolina y derivados, alcoholes polihidricos o ésteres, ésteres de cera, esteróles, fosfolipidos y similares, y generalmente también emulsificantes (no iónicos, catiónicos o aniónicos) , aunque algunos de los emolientes inherentemente poseen propiedades emulsificantes . Los mismos ingredientes generales se pueden formular en una crema antes que una loción, o en geles, o en barras sólidas mediante la utilización de diferentes proporciones de los ingredientes y/o mediante la inclusión de agentes de espesamiento tales como gomas u otras formas de coloides hidrofilicos . Una modalidad preferida es una crema de aceite en agua. Tales composiciones son referidas en la presente como portadores dérmicamente o dermatológicamente aceptables . Los portadores adecuados incluyen agua, alcoholes, aceites y similares, elegidos por su habilidad para disolver o dispersar la PPC, alcanolamina y cualquiera de los otros ingredientes usados en el tratamiento. Generalmente, aun bajas concentraciones de ingredientes activos en un portador son adecuadas, dependiendo del régimen de aplicación y los ingredientes adjuntos empleados. Muchas modalidades contienen de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 25% en peso, más reducidamente de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5% a 10% en peso, de PPC y aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso, más reducidamente de aproximadamente 0.25¾ a aproximadamente 5% a 7% en peso, y en muchos casos de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% en peso de alcanolamina tal como dimetilaminoetano1 en la composición total. Las heridas menores y las cicatrices típicamente requieren una concentración menor de ingredientes activos de PPC/alcanolamina, que las que necesitan las más graves. Como una materia práctica, sin embargo, para evitar la necesidad de la aplicación repetida, es deseable que la composición tópicamente aplicada (es decir, PPC y alcanolamina más portador) sea formulada para contener por lo menos de aproximadamente 1% en peso de PPC, y en muchas modalidades contener más de 1% en peso de PPC y de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% DMAE . Una modalidad eficaz contiene de aproximadamente 2% a aproximadamente 12% en peso de PPC y de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% DMAE, y esta se empleó en los ejemplos descritos enseguida. Generalmente en la práctica de los métodos de la invención, la composición es tópicamente aplicada a las áreas de la piel heridas en un régimen predeterminado como sea necesario ya sea a intervalos mediante la aplicación de una loción o similar, siendo generalmente el caso de que se observa la mejora gradual con cada aplicación sucesiva. Hasta ahora se ha determinado basado en los estudios clínicos hasta la fecha que no se encontraron efectos secundarios adversos. Las modalidades alternativas se emplean en una lámina de gel de silicona u otro linimento al cual se ha adicionado la polifenilfosfatidilcolina . Estos pueden ser vendajes de presión o adhesivos, guantes o calcetines. Las láminas de gel de silicona útiles en la práctica de la invención son típicamente o1idiraeti1si1o ano reticulado que contiene o impregnado con alcanolamina y PPC. Una ventaja de la invención es que la PPC y las alcanolaminas aumentan la efectividad de los métodos previamente divulgados para utilizar ácido lipoico y/o almohadillas de silicona o láminas de gel para disminuir cicatrices (ver la patente norteamericana No. 5,965,618 de Pericona y Palmieri, y colaboradores, citada en lo anterior) . La concentración de ingredientes activos en la modalidad de vendaje varía. Algunas modalidades de esta invención contienen por lo menos otro ingrediente adjunto además de la PPC y las alcanolaminas en los tratamientos de heridas. Los ingredientes adjuntos incluyen, pero no están limitados a, tirosina y esta es particularmente preferida. Las composiciones de la invención que comprenden tirosina típicamente se formulan para contener de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 6%, más reducidamente de aproximadamente 0.03% a aproximadamente 5% en peso y, en muchas modalidades, de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 3% en peso de tirosina, basado en la composición total. Las composiciones ilustradas en los ejemplos que siguen contienen de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 1% de tirosina. Las composiciones tópicas para la reducción de heridas y cicatrices de la invención pueden comprender ingredientes adicionales comúnmente encontrados en las composiciones para el cuidado de la piel tales como, por ejemplo, emolientes, agentes de acondicionamiento de la piel, agentes emulsificantes, humectantes, conservadores, antioxidantes, perfumes, agentes quelantes, etc., con la condición de que ellos sean físicamente y químicamente compatibles con los otros componentes de la composición. Los conservadores incluyen, pero no están limitados a, alquil de C1-C3 parabenos y fenoxientanol, típicamente presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2.0% en peso, basado en la composición total. Los emolientes, típicamente presentes en cantidades que varían de aproximadamente 0.1% a 5% de la composición total incluyen, pero no están limitados a, ásteres grasos, alcoholes grasos, aceites minerales, copolímeros de poliéter siloxano y mezclas de los mismos. Los humectantes, típicamente presentes en cantidades que varían de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% en peso de la composición total incluyen, pero no está limitado a, alcoholes polihídricos tales como glicerol, polialquilenglicoles (por ejemplo, butilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol y prolietilenglicol ) y derivados de los mi sirio s , alquilenpolioles y sus derivados, sorbitol, hidroxisorbitol, hexilenglicol, 1, 3-dibutilenglicol, 1, 2, 6-hexanotriol, glicerol etoxilado, glicerol propoxilado y mezclas de los mismos. Los emulsificantes, típicamente presentes en cantidades de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la composición, incluyen, pero no están limitados a, ácido esteárico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, estearet 2, estearet 20, polímeros cruzados de acrilatos/acrilato de alquilo de C10-30 y mezclas de los mismos. Los agentes quelantes, típicamente presentes en cantidades que varían de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso, incluyen, pero no están limitados a, ácido etilendiamina tetracético (EDTA) y derivados y sales del mismo, dihidroxietil glicina, ácido tartárico y mezclas de los mismos. Los antioxidantes, típicamente presentes en una cantidad que varía de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 2.0% en peso de la composición, incluyen, pero no están limitados, hidroxitolueno butilado (BHT) ; vitamina C y/o derivados de vitamina C, tales como ásteres de ácido graso de ácido ascórbico, particularmente palmitato de ascorbilo; ácido alipoico; hidroanisol butilado (???) ; fenil-a-naftilamina; hidroquinona, galato de propilo; ácido nordihidroquiarético; vitamina E y/o derivados de vitamina E, incluyendo tocotrienol y/o derivados de tocotrienol; pantotenatos de calcio, extractos de te verde; polifenoles mezclados; y mezclas de cualquiera de estos. (Ver ingredientes adicionales y métodos en las patentes norteamericanas Nos. 4,775,540, 5,376,361, 5,409,693, 5,545,398, 5,574, 063, 5, 643,586, 5,709, 868, 5, 879, 690, 5,965,618, 5,968,618, 6,051,244, 5,142,419 y 6,191,121 de Perricone) . Los agentes reguladores se emplean en muchas composiciones. De preferencia, la cantidad del agente regulador es una que da por resultado composiciones que tiene un pH que varia de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 8.5 más de preferencia de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 8.5, mucho más de preferencia de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.0. Los agentes reguladores típicos son agentes químicamente y físicamente estables comúnmente encontrados en cosméticos, y pueden incluir cosméticos que también son ingredientes adjuntos tales como sustancias reguladoras de ácido cítrico, ácido málico, y ácido glicólico . Mientras que no se desea que sea enlazada por alguna teoría, es posible que la PPC en combinación con alcanolaminas son eficaces en el tratamiento del daño de la piel debido a que las composiciones que las contienen como ingredientes activos son solubles en grasa y fácilmente se dispersan en las membranas celulares y otros componentes celulares. La PPC fácilmente penetra en la piel. Este también es un antioxidante activo que se ha mostrado que protege contra la peroxidación de lipido y el daño del hígado, incluyendo la fibrosis y la cirrosis (Aleynik, S.I., y colaboradores, J. Investig. Med. 47:507-512 (1999)). Tanto la PPC como las alcanolaminas actúan como depuradores neutralizantes de radicales libres e impedir la reticulación de las membranas celulares que frecuentemente se observa en sus fases postinflamatorias . Por el mismo distintito, la modulación de la PPC y alcanolamina de los radicales libres y otras especies oxidantes aparece para afectar la expresión génica, incluyendo la expresión del factor nuclear k-B (NF-kB) , la sintetasa de óxido nítrico y otros mediadores en todas las etapas de proinflamación e inflamación. La alteración de la peroxidación de lipido, reticulación de proteína, estimulación del factor de crecimiento y la permeabilidad de la membrana puede explicar el efecto negativo observado en los síntomas de la piel dañada por heridas . Cuando la piel es herida e inflamada por irritantes, trauma, cirugía, ablación- dérmica, ablación por láser, quemaduras térmicas, quemaduras químicas, quemaduras por radiación (incluyendo la quemadura solar) y otras razonas, la fosfolipasa-A-2 produce ácido araquidónico a partir de las membranas líquidas de fosfolipido de la célula, dando por resultado la producción de metabolitos . Los solicitantes ahora saben que la estabilización de la membrana celular puede inhibir la cascada inflamatoria, inflamatoria. También ahora se sabe que el ácido araquidónico tiene un efecto tóxico directo -en las mitocondrias, dando por resultado el desacoplamiento de la fosforilación oxidante, que da por resultado el daño por radicales libres a la membrana mitocondrial . La polienilfosfatidilcolina aparece para interdispersarse en la membrana celular, estabilizando la membrana y, al mismo tiempo, para proporcionar capacidad antioxidante. Además, la incorporación de polienilfosfatidilcolina en la membrana celular aparece para aumentar la actividad de la membrana, tal como el intercambio de nutrientes y desechos del medio ambiente celular. Esto también incrementa la función y reparación celular. Las alcanolaminas incrementan estos efectos. Los métodos y composiciones de la presente invención son particularmente útiles para tratar cortes, abrasiones menores y quemaduras en el tejido de la piel, heridas quirúrgicas, áreas de la piel sometidas a la terapia de radiación, post-láser y otros procedimientos dermatológicos, así como manchas, particularmente manchas de acné. Las composiciones de PPC/alcanolamina de la invención son útiles en promover la curación de heridas y minimizar la formación de cicatrices. La aplicación tópica de PPC y alcanolaminas de acuerdo con la invención también puede ser efectiva para la inhibición de la microcicatrización de la dermis y para promover la producción de colágeno. Una ventaja de la invención es que el tratamiento o las medidas preventivas emplean, como un ingrediente activo, compuestos naturales. Otra ventaja de la invención es que la aplicación tópica de PPC con alcanolaminas proporciona un método tópico simple, no invasivo, no tóxico, sin prescripción para tratar todas las clases de heridas de la piel. La PPC y las alcanolaminas también se pueden emplear sobre irritantes primarios tal como la aplicación de Retin-A™ (tretinoina) para contrarrestrar la inflamación, y simultáneamente aumentar el efecto del otro irritante (por ejemplo, Retin-A1,1) usado en los tratamientos del acné. Las composiciones que contienen de aproximadamente 3% a aproximadamente 12% de PPC en peso, de 2% a aproximadamente 3% DMAE, y de aproximadamente 0.2% a 1% de tirosina promovieron la curación de incisiones post-quirúrgicas, cortes pequeños, abrasiones (incluyendo la abrasión dérmica) ablación por láser y quemaduras térmicas, químicas y por radiación cuando se aplican tópicamente, conduciendo a la resolución de la herida más rápido -que aquella observada en las heridas no tratadas, el eritema fue visualmente menos aparente y la formación de cicatriz fue menos pronunciada visualmente en las áreas de la piel tratadas con las composiciones inventivas . Las composiciones también fueron útiles en el tratamiento del eczema de la mano severa y la dermatitis del área del pañal. La descripción anterior es para el propósito de enseñar a la persona ordinaria en la técnica en como practicar la presente invención, y no se propone para detallar aquellas modificaciones y variaciones obvias de las cuales llegarán a ser evidentes para el trabajador experto en la le'ctura de la descripción. Sin embargo, se propone que tales modificaciones y variaciones obvias sean incluidas dentro del alcance de la invención en cualquier secuencia que es efectiva para cumplir con los objetivos propuestos, a menos que el contexto específicamente indique lo contrario.

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento de heridas de la piel, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a la piel una composición que contiene una cantidad efectiva de polienilfosfatidilcolina y una cantidad efectiva de una alcanolamina de la fórmula X-N-Z I Y en donde X, Y y Z son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo de C1-C3, grupo alcanol de Cj-C,, en donde por lo menos uno de X, Y o Z es un grupo alcanol de C2-C que lleva por lo menos un grupo hidroxilo y opcionalmente por lo menos un grupo carboxilo.
  2. 2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la dilinoleoilfosfatidilcolina es la especie de fosfatidilcolina más abundante en el componente de polienilfosfatidilcolina de la composición, y la alcanolamina se selecciona del grupo que consiste de etilaminoetanol, meti1air.inoeLario1, dimetilaminoetanol, isopropanolamina, trietanolamina, isopropanoldimetilamina, etiletanolamina, 2-butanolamina, colina, serina y mezclas de los mismos.
  3. 3. Un método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la dilinoleilfosfatidilcolina comprende por lo menos aproximadamente 25% en peso del componente de polienilfosfatidilcolina .
  4. 4. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición "comprende de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 12% en peso de polienilfosfatidilcolina y de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de alcanolamina.
  5. 5. Un método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la composición contiene de aproximadamente 1% a aproximadamente 12% en peso de polienilfosfatidilcolina y de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% de alcanolamina.
  6. 6. Un método de conformidad con la reivindicación 4', caracterizado porque la composición también contiene de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% en peso de tirosina .
  7. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la composición contiene por lo menos aproximadamente 40% en peso de dilinoleolfosfatidilcolina en la polienilfosfatidilcolina y la alcanolamina es dimetilaminoetanol .
  8. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la polienilfosfatidilcolina es obtenida de aceite de soya.
  9. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la herida de la piel es un corte o una abrasión.
  10. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la herida de la piel es una quemadura .
  11. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la herida de la piel es una mancha.
  12. 12. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque inhibe la formación de tejido cicatrizal subcutáneo.
  13. 13. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición se aplica como un venda e .
  14. 14. Un vendaje, caracterizado porque se impregna con una composición que contiene una cantidad efectiva de curación de heridas de polienilfosfatidilcolina y una alcanolamina seleccionada del grupo que consiste de etilaminoetanol, metilaminoetanol, dimetilaminoetanol, isopropanolamina, trietañolamina, isopropanoldimetilamina, etiletañolamina, 2-butanolamina, colina, serina y mezclas de los mismos.
  15. 15. Un vendaje de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la dilinoleoilfosfatidilcolina comprende por lo menos aproximadamente 25% en peso del componente de polienilfosfatidilcolina y la alcanolamina es dimetilaminoetanol .
  16. 16. Un vendaje de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición comprende de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 10% en peso de polienilfosfatidilcolina y de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% de alcanolamina.
  17. 17. Un vendaje de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la composición contiene de aproximadamente 1% a aproximadamente 8% en peso de polienilfosfatidilcolina y de aproximadamente 1% a aproximadamente 3% en peso de alcanolamina.
  18. 18. Un vendaje de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la composición contiene por lo menos aproximadamente 40% en peso de dilinoleoilfosfatidilcolina en la polienilfosfatidilcolina y la alcanolamina es dimetilaminoetanol .
  19. 19. Un vendaje de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la polienilfosfatidilcolina se obtiene de aceite de soya.
  20. 20. Un vendaje de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es una lámina de gel de silicona.
  21. 21. Un vendaje de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición además contiene tirosina .
  22. 22. Un método para el tratamiento de heridas de la piel, caracterizado porque comprende aplicar tópicamente a la piel una composición que contiene una cantidad efectiva de curación de heridas de polienilfosfatidilcolina y otra composición que contiene una alcanolamina seleccionada del grupo que consiste de etilaminoetanol, metilaminoetanol, dimetilaminoetanol, isopropanolamina, trietanolamina, isopropanoldimetilamina, etiletanolamina, 2-butanolamina, colina, serina y mezclas de los mismos.
  23. 23. Un método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque cualquiera o ambas composiciones además contienen tirosina.
  24. 24. Un método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la composición de polienilfosfatidilcolina comprende de aproximadamente 0.25¾ a aproximadamente 12% en peso de polienilfosfatidilcolina y la composición de alcanolamina comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10% en peso de alcanolamina.
  25. 25. Una composición para tratar heridas de la piel, caracterizada porque comprende polienilfosfatidilcolina y una alcanolamina de la fórmula en donde X, Y y Z son seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, grupos alquilo de C1-C3, grupo alcanol de C - 4, en donde por lo menos uno de X, Y o Z es un grupo alcanol de C2-C4 que lleva por lo menos un grupo hidroxilo y opcionalmente por lo menos un grupo carboxilo.
  26. 26. Una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la dilinoleoilfosfatidilcolina es la especie de fosfatidilcolina más abundante en el componente de polienilfosfatidilcolina de la composición, y la alcanolamina se selecciona del grupo que consiste de etilaminoetanol, metilaminoetanol, dimetilaminoetanol, isopropanolamina, trietanolamina, isopropanoldimetilamina, etiletanolamina, 2-butanolamina, colina, serina y mezclas de los mismos.
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