MXPA05004268A - Cicloalquilamidas y acidos condensados y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de la epilepsia. - Google Patents

Cicloalquilamidas y acidos condensados y sus aplicaciones terapeuticas para el tratamiento de la epilepsia.

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MXPA05004268A
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Abstract

La presente invencion se refiere al uso de compuestos de formula (I) para el tratamiento de la epilepsia, el trastorno bipolar, los trastornos psiquiatricos, la migrana, el dolor, o trastornos del movimiento, y para proporcionar neuroproteccion.

Description

CICLOALQUIL AMIDAS Y ÁCIDOS CONDENSADOS Y SUS APLICACIONES TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA Campo del Invento La presente invención se refiere a amidas y ácidos de cicloalquilo, al uso de estos compuestos para tratar epilepsia, trastornos bipolares, trastornos psiquiátricos, migraña, dolor, padecimientos motrices, al uso de estos compuestos para proporcionar neuroprotección y a la preparación de estos compuestos. Antecedentes del Invento La epilepsia es un padecimiento neurológico común, caracterizado por convulsiones recurrentes instantáneas que resultan de descargas eléctricas anormales en el cerebro. Es un problema de salud que afecta al 1% de la población a nivel mundial (Loscher, W., Current status and future directions in the pharmacotherapy of epilepsy, Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23 (3), 113-118). Las convulsiones epilépticas se dividen en dos grupos importantes, parciales o generalizados. Las convulsiones parciales (focales o locales) se originan de una o más partes del cerebro localizadas, mientras que las convulsiones generalizadas emanan simultáneamente de ambos hemisferios del cerebro. Se han identificado más de 40 epilepsias distintas y están caracterizadas por una variedad de factores que incluyen el tipo de convulsión, etiología, edad del desencadenamiento, severidad y características de EEG (Commision on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy, Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes, Epilepsia, 1989, 30(4), 389-399). Los padecimientos epilépticos comprenden un amplio rango de severidades, que se extienden desde una condición leve y benigna que responde fácilmente a tratamiento con fármacos antiepilépticos o anticonvulsivos (AED), hasta una condición severa, debilitante e incluso que amenaza la vida, en la cual las convulsiones recurrentes permanecen como intratables con tratamientos con fármacos. En la actualidad están disponibles numerosos fármacos para el tratamiento sintomático de la epilepsia. Entre éstos están los AEDs de "primera generación", tales como fenitoin, carbamazepina, fenobarbital, y valproato. Los diversos AEDs nuevos o fármacos de "segunda generación", tales como lamotrigina, topiramato, vigabatrin, felbamato, oxcarbazepina, tiagabina, gabapentin, zonisamida y levetiracetam han ingresado al mercado en los últimos 15 años (Perucca, E., Clinical pharmacology and therapeutic use of the new antiepileptic drugs, Fundamental & Clinical Pharmacology, 2001, 15, 405-417). Aunque los AEDs más recientes proporcionan beneficios, aún permanecen aspectos significativos en cuanto a eficacia y severidad (Schmidt, D., The clinical impact of the antiepileptic drugs after a decade of use in epilepsy, Epilepsy Res., 2002, 50(1-2), 21-32; Asconape, J.J., Some common issues in the use of antiepileptic drugs, Seminars in Neurology, 2002, 22(1), 27-39; y Wallace, S.J., Newer antiepileptic drugs: advantages and disadvantages, Brain & Development, 2001, 23, 277-283). Por ejemplo, rigurosamente un tercio de los pacientes epilépticos continúan teniendo convulsiones (Loscher, W. y Schmidt, D., New horizons in the development of antiepileptic drugs, Epilepsy Res., 2002, 50 (1-2), 3-16). Por lo tanto, existe una necesidad urgente y aún sin cumplir de nuevos AEDs con una seguridad y eficacia mejorados. Los mecanismos de acción de muchos AEDs no están bien caracterizados, y algunos, son completamente desconocidos. Sin embargo, los AEDs se administran para proporcionar un balance entre los mecanismos de inhibición y excitación dentro del CNS, lo cual al final, puede evitar las convulsiones. A nivel celular, este efecto anticonvulsión parece ser producido por diversos mecanismos que generalmente se dividen en tres categorías principales: modulación de canales de ión con salida de voltaje (sodio, calcio y potasio), aumento directo o indirecto de la neurotransmisión de inhibición transmitida por ácido ?-aminobutírico (GABA) e inhibición de neurotransmisión de excitación (transmitida particularmente por glutamato) (Kwan, P., Sills, G., Brodie, M. J., The mechanisms of action of commonly used antiepileptic drugs, Pharmacology & Therapeutics, 2001, 90, 21-34; Soderpalm, B., Anticonvulsionants: aspects of their mechanisms of action, Eur. J. Pain, 2002, 6(Supll. A), 3-9). Muchos AEDs ejercen sus acciones a través de múltiples mecanismos. Además, otros numerosos mecanismos bien caracterizados también pueden operar y contribuir a la actividad biológica de estos fármacos. Varios de los fármacos se desarrollaron inicialmente como AEDs que exhiben efectos benéficos en una cantidad de padecimientos neurológicos y psiquiátricos comunes, incluyendo trastornos bipolares, migraña, dolor neuropático y padecimientos motrices (Beghi, E., The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsy, CNS Drugs, 1999, 11 (1), 61-82). El espectro de usos de los AEDs en trastornos psiquiátricos continúa en expansión. Se ha reportado que una tercera parte de los pacientes que toman normalmente los AEDs, lo hacen para el tratamiento de diversos padecimientos CNS diferentes a epilepsia (Lopes da Silva, F., Post, R.M., Evaluation and prediction of effects of antiepileptic drugs in a variety of other CNS disorders, Epilepsy Research, 2002, 50(1-2), 191-193). Debido al diverso rango cada vez mayor de utilidad clínica que está siendo reconocido para los AEDs, es probable que nuevas entidades químicas, las cuales muestran actividad anticonvulsiva de amplio espectro, también muestren efectos benéficos para el tratamiento de una variedad de padecimientos neurológicos y psiquiátricos. Se utilizan diversos AEDs para tratar los diversos aspectos del trastorno bipolar, el cual es una enfermedad crónica, cíclica caracterizada por oscilamiento de humor destructivos, los cuales van desde manía hasta depresión. Es un padecimiento crónico que afecta a más del 1% de la población en los Estados Unidos. La carbamazepina fue el primer AED utilizado para tratar el trastorno bipolar (Brambilla, P., Barale, F., Soares, J. C, Perspectives on the use of anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder, International Journal of Neuropsychopharmacology, 2001, 4, 421-446). El valproato ha surgido más recientemente y en la actualidad compite con el litio como un tratamiento de primera línea para pacientes con trastorno bipolar, en particular los episodios maniacos asociados con esta enfermedad (Angel, I. y Horovitz, T., Bipolar disorder and valproic acid, Current Opinión in Central & Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999), 1(4), 466-469; Bowden, C. L., Brugger, A. ., Swann, A. C, Calabrese, J.R., Janicak, P.G., Petty, F., Dilsaver, S.C., Davis, J.M., Rush, A. J., Small, J. G., Garza-Trevino, E. S., Risch S.C., Goodnick, P.J., Morris, D.D., Efficacy of divalproex vs lithium and placebo in the treatment of manía. The Depakote Mania Study Group, JAMA, 1994, 271(12), 918-24). La lamotrigina ha mostrado efectos benéficos en el tratamiento de depresión bipolar (Muzina, D. J., El-Sayegh, S., Calabrese, J.R., Antiepileptic drugs in psychiatry-focus on randomized controlled trial, Epilepsy Research, 2002, 50(1-2), 195-202; Calabrese, J.R., Shelton, M. D., Rapport, D.J., Kimmel, S.E., Bipolar disorders and the effectiveness of novel anticonvulsants, J. Clin. Psychiatry, 2002, 63 (Suppl. 3), 5-9).
Además del trastorno bipolar, se puede tratar un número de síndromes y padecimientos neurosiquiátricos con los AEDs (Bialer, M., Johannessen, S. I., Kupferberg, H. J., Levy, R. H., Loiseau, P., Perucca, E., Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the sixth eilat conference (EILAT VI), Epilepsy Res. 2002, 51, 31-71; Fountain, N. B., Dreifuss, F. E., The future of valproate. En: Valproate, Lóscher W., Editor. 1999, Birkhauser Verlag, Boston). Dichos trastornos psiquiátricos incluyen: padecimientos de ansiedad y pánico, padecimiento de tensión post-traumática, esquizofrenia, descontrol de episodios, padecimientos relacionados con abuso de substancias, padecimientos de control de impulsos, agitación general asociada con una variedad de trastornos psiquiátricos y demencias y padecimientos de comportamiento asociados con autismo.
La migraña se define como un dolor de cabeza vascular que ocurre periódicamente, caracterizado por dolor en la cabeza (normalmente unilateral), náusea y vómito, fotofobia, fonofobia, vértigo y debilidad en general. Está asociada con una discapacidad de sufrimiento en episodios, así como de largo plazo. La migraña es el tipo de dolor de cabeza vascular más común y afecta al 15% de la población a nivel mundial (Krymchantowski, A. V., Bigal, . E., Moreira, P.E., New and emerging prophylactic agents for migraine, CNS Drugs, 2002, 16 (9), 611-634). Diversos AEDs han mostrado ser efectivos en la prevención de migraña incluyendo el valproato, lamotrigina, gabapentin y topiramato (Wheeler, S. D., Antiepileptic drug therapy in migraine headache, Current Treatment Options in Neurology, 2002, 4, 383-394; Krymchantowski, A. V., Bigal, M. E., Moreira, P. E., New and emerging prophylactic agents for migraine, CNS Drugs, 2002, 16(9), 611-634). Muchos AEDs actúan atenuando la hiperexcitabilidad celular y proporcionan un balance entre la inhibición GABAérgica y la excitación neuronal transmitida por aminoácidos excitadores, factores que pueden jugar un papel importante en la patofisiolog ía de las migrañas. El dolor es un síntoma común de enfermedad y una molestia frecuente, con la cual, se presentan los pacientes con los especialistas. El dolor normalmente está segmentado por duración (aguda versus crónica), intensidad (leve, moderada y severa), y tipo de dolor (nociceptivo versus neuróptico). El dolor neuropático comprende un amplio rango de síndromes de dolor de diversas etiologías y está caracterizado por una hiperexcitabilidad neuronal en áreas dañadas del sistema nervioso. La neuropatía diabética, neuropatía por cáncer y dolor por VIH son los tipos de dolor neuropático más comúnmente diagnosticados. El dolor neuropático también aflige a un número de pacientes que padecen de un amplio rango de otros padecimientos, tales como neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, neuralgia traumática, síndrome del miembro fantasma, así como otros numerosos padecimientos dolorosos de origen desconocido o no definidos. Los pacientes generalmente responden en forma deficiente a los métodos terapéuticos tradicionales contra el dolor y se necesitan nuevos fármacos con una eficacia, tolerabilidad y seguridad mejoradas. La carbamazepina fue el primer AED examinado en ensayos controlados para dolor neuropático y los resultados soportan su uso en el tratamiento de ataques paroxismales en neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética y neuropatía diabética (Jensen, T. S., Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale ad clinical evidence, Eur. J. Pain, 2002, 6 (Suppl. A), 61-68). Entre los AEDs examinados en ensayos controlados, la gabapentin tiene efectos analgésicos claramente demostrados en el tratamiento de neuralgia post- herpética y en la neuropatía diabética dolorosa (Tremont-Lukats, I. W., Megeff, C, Backonja, M.-M., Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes: mechanisms of action and place in therapy, Drugs, 60(5), 1029-1052). La lamotrigina ha demostrado eficacia en aliviar el dolor en pacientes con neuralgia trigeminal refractaria a otros tratamientos (Backonja, M.-M., Anticonvulsants (antineuropathics) for neuropathic pain syndromes, Clin. J. Pain, 2000, 16, S67-S72). El pregabalin, un compuesto de seguimiento de gabapectin, ha mostrado eficacia en ensayos clínicos para la neuropatía diabética. Además, numerosos AEDs muestran actividad antinociceptiva, antialodínica o anti-hiperalgésica en modelos animales relevantes para una variedad de estados de dolor. Por consiguiente, existe un potencial para que los nuevos AEDs beneficien a pacientes que padecen de dolor. Los AEDs también han sido utilizados clínicamente para tratar una variedad de padecimientos motrices (Magnus, L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl. 6), S66-S72; Fountain, N. B., Dreifuss, F. E., The future of valproate. En: Valproate., Lóscher W., Editor. 1999, Birkhauser Verlag, Boston; Cutter, N., Scott, D. D., Johnson, J. C, Whiteneck, G., Gabapentin effect on spacticity in múltiple sclerosis, a placebo-controlled, randomized trial, 2000, 81, 164-169), y muestran efectos positivos en modelos animales de padecimientos motrices (Lóscher W., Richter, A., Piracetam and levetiracetam, two pyrrolidone derivatives, exert antidystonic activity ¡n a hámster model of paroxysmal dystonia, Eur. J. Pharmacol.,2000, 391, 251-254). Los padecimientos motrices incluyen síndrome de piernas inquietas, temblor esencial, nistagmo adquirido, mioclono post-anóxico, mioclono espinal, espasticidad , corea y distonia. Muchos AEDs han demostrado cierta evidencia de actividad neuroprotectora en una variedad de modelos de isquemia (Pitkanen, A., Efficacy of current antiepileptics to prevent neurodegeneration in epilepsy models, Epilepsy Research, 2002, 50, 141-160). Estos efectos neuroprotectores indican que los AEDs podrían ser útiles en el tratamiento de ataques, en la mitigación de daño cerebral después de la recuperación de un paro cardíaco y en la prevención de epileptogenesis. La presente invención se refiere a compuestos que son anticonvulsivos, y por consiguiente, se pueden utilizar para tratar una variedad de indicaciones que incluyen, pero no se limitan a, epilepsia, trastorno bipolar, trastornos psiquiátricos, migraña, dolor, padecimientos motrices y para proporcionar neuroprotección. Sumario de la Invención En su modalidad original, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento de la migraña, epilepsia, o el trastorno bipolar en un mamífero, particularmente en un ser humano, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde A es cicloalquilo o bicicloalquilo; RA, RB y e son independientemente hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, (NR5R6)alquilo, (NR5R6)carbonilalquilo, o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo, en donde el heterociclo es azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o tiomorfolinilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o hidroxialquilo; R7 es alcoxi, alquilo, hidroxi, o -NR5RS; R8 es alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, (NR5R6)alquilo, (NR5R6)carbon¡lalquilo, o -(CH2)nNHC( = NH)NH2; y n es un número entero de 1 a 6; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) es distinto de ácido biciclo[4.1 ,0]heptan-7-carboxílico. Descripción Detallada de la Invención Todas las patentes, solicitudes de patentes, y referencias de literatura citadas e la especificación se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. En su modalidad original, la presente invención se refiere a un método para tratamiento de la migraña, epilepsia, o trastorno bipolar en un mamífero, particularmente en un ser humano, que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) (I), o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde A es cicloalquilo o bicicloalquilo; RA, RB y e son independientemente hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, (NR5R6)alqu¡lo, (NR5Re)carbonilalquilo, o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo, en donde el heterociclo es azepanilo, azetidinilo, azi ri d i n i lo , morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o tiomorfolinilo; R5 y e son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o hidroxialquilo; R7 es alcoxi, alquilo, hidroxi, o -NR5R6; Re es alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, (NR5R6)alquilo, (NR5R6)carbonilalquilo, o -(CH2)nNHC( = NH)NH2; y n es un número entero de 1 a 6; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) es distinto de ácido biciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) en donde A es cicloalquilo; Ri es OR2; y R2, RA, RB y Re son como se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; Ri es OR2; y R2, RA. RB y Re son como se definen en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopentano, biciclo[3.1.1 ]heptano, o biciclo[2.2.1 ]heptano, en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R-? es OR2; R2 es hidrógeno; RB y Re son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es bicicloalquilo; Ri es OR2; y R2, RA, RB y Re son como se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es bicicloalquilo en donde el bicicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R es OR2; y R2, RA, RB y Re son como se definen en la fórmula (I).
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es bicicloalquilo en donde el bicicloalquilo es biciclo[4.1.OJheptano, octahidro-1 H-4,7-metanoindeno, biciclo[3.2.0]heptano, u octahidropentaleno, en donde el bicicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R-\ es OR2; R2 es hidrógeno; RA y Re son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es cicloalquilo; R-\ es NR3R4; y R3, R4, RA. RB y Re son como se definen en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; Ri es NR3R ; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo; y RA, RB y Re son como se definen en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R-¡ es NR3R4; R3 es hidrógeno; R es alquilo; y RA, B y e son como se definen en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es ciclohexilo; Ri es NR3R4; R3 es hidrógeno; R4 es alquilo, en donde un grupo alquilo preferido es metilo; y RA, RB y Re son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; Ri es NR3R ; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o (NR5Rs)carbonilalquilo; R5 y R6 son hidrógeno; y RA, RB y Re son como se definen en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopentano, biciclo[3.1.1 ]heptano, o biciclo[2.2.1]heptano, en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 6 2 grupos alquilo; i es NR3R4; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o (NR5R6)carbonilalquilo; R5 y R6 son hidrógeno; R4 es hidrógeno; y RA, B y Re son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es bicicloalquilo; R, es NR3R4; y R3, R , RA. RB y Re son como se definen en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de la epilepsia, migraña, o trastorno bipolar en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), en donde A es bicicloalquilo en donde el bicicloalquilo es biciclo[4.1.Ojheptano, octahidro-1 H-4,7-metanoindeno, biciclo[3.2. Ojheptano, u octahidropentaleno, en donde el biciclo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; es NR3R4; R3 es hidrógeno; R4 es independientemente hidrógeno o (NR5R6)carbonilalquilo; RA, R5 y Re son hidrógeno; RB y Re son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, dolor, o trastornos del movimiento, en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para proporcionar neuroprotección en un mamífero que comprende administrar a un mamífero, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I). Compuestos representativos de fórmula (I) incluyen, pero no están limitados a: ácido (1S,3S,5S,7R)-3,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.03,5]octan-4-carboxílico; ácido (1S,3S,4R,7R)-3,8,8- trimetiltriciclo[5.1.0.03,5]octan-4-carboxílico; (1S,3S,4S>7R)-3,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.03 5]octan-4-carboxamida; (1S,3S,4S,7R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-3,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.03,5]octan-4-carboxamida; (exo)(1R,6S)-biciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (exo)(1 R,6S)-N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; ácido 3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico; 3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; ácido (exo)(1 R^R^S.SSJ-tricicloIS^.1.02 4]octan-3-carboxilico; (exo)(1R,2R,4S,5S)-triciclo[3.2.1.02 ]octan-3-carboxamida; (exo)(1 R,2R,4S,5S)-N-(2-amino-2-oxoetil)triciclo[3.2.1.02, ]octan-3-carboxamida; ácido 2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico; 2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; ácido (trans)-2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxilico; 2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (1S,2S,4S,6R,7S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; ácido (exo)(1aR,2R,2aS,5aR,6SI6aS)-decahidro-2,6-metanociclopropa[f]inden-1-carboxílico; (exo)(1 aR,2R,2aS,5aR,6S,6aS)-decahidro-2,6-metanociclopropa[f]inden-1 -carboxamida ; (exo)(1 aR,2R,2aS,5aR,6S,6aS)-N-(2-amino-2-oxoetil)decahidro-2,6-metanociclopropa[f]inden-1 -carboxamida; ácido (1 R,5S)-triciclo[3.3.0.02 4]oct-2(4)-en-3-carboxílico; (1 R,5S)-triciclo[3.3.0.024]oct-2(4)-en-3-carboxamida; (1 R,5S)-N-(2-amino-2-oxoetil)triciclo[3.3.0.02 4]oct-2(4)-en-3-carbox amida; ácido (2S,5R)-2-isopropil-5-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxilico; (2S,5R)-2-isopropil-5-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (2S,5R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-isopropil-5-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; ácido octahidro-1H-ciclopropa[a]pentalen-1-carboxílico; octahidro-1 H-ciclopropa[a]pentalen-1 - carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)octahidro-1H-ciclopropa[a]pen ta len-1 -carboxamida; ácido (endo)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxílico; ácido (exo)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxílico; (endo)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxamida; (endo)N-(2-amino-2-oxoetil)bic¡clo[6.1.0]nonan-9-carboxamida; (exo)b¡ciclo[6.1.0]nonan-9-carboxamida; (exo)N-(2-amino-2-oxoetil)bic¡clo[6.1.0]nonan-9-carboxamida; ácido 2,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxílico; 2,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxam¡da; ácido 1-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico¡ 1-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-1-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (exo)b¡ciclo[5.1.0]octan-8-carboxamida; (exo)N-(2-amino-oxoetil)biciclo[5.1.0]octan-8-carboxamida; ácido (exo)biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico¡ biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; (exo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; ácido 4,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxílico; 4,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02, ]octan-3-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-4,7,7- trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxamida; ácido 3-ter-butilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico; 3-ter-but¡lbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-3-ter-butilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; ácido (1R,2R,4R,7R)-4,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.02,4]octan-3-carboxílico; (1R,2RI4R,7R)-4,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.02 4]octan-3-carboxamida; (1R,2R,4R,7R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-4,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.02,4]octan-3-carboxamida; ácido 1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico; 1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-1 - metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; ácido 1,5-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico; 1,5-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; y N-(2-amino-2-oxoetil)-1,5-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; o un profármaco de los mismo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II) O "NR3R4 o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde A es cicloalquilo o bicicloalquilo; RA, RB y Re son independientemente hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es alquenilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, (NR5R6)alquilo, (NR5R6)carbonilalquilo, o o Re ; o R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo, en donde el heterociclo es azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o tiomorfolinilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o hidroxialquilo; R7 es alcoxi, alquilo, hidroxi, o -NR5R6; R8 es alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, (NR5R6)alquilo, (NR5R6)carbonilalquilo, o -(CH2)nNHC( = NH)NH2; y n es un número entero de 1 a 6. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde A es cicloalquilo; Ri es NR3R4; y R3, R4, RA, RB y Re son como se definen en la fórmula (II). En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es (NR5RB)carbonilalquilo; Rs y Re son hidrógeno; y RA, B y e son como se definen en la fórmula (II). En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopentano, biciclo[3.1.1 ]heptano, o biciclo[2.2.1]heptano, en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es (NR5R6)carbonilalquilo; R5 y R 6 son hidrógeno; RA es hidrógeno; y RB y Re son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, en donde un grupo alquilo preferido es metilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclopentano, biciclo[3.1.1 ]heptano, o biciclo[2.2.1 Jheptano, en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es (NR5R6)carbonilalquilo; en donde el (NR5R6)carbonilalquilo es 2-amino-2-oxoetilo; RA es hidrógeno; y RB y Re son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo, en donde un grupo alquilo preferido es metilo. En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde A es bicicloalquilo; y R3, R4, RA, RB y Re son como se definen en la fórmula (II). En otra modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II), en donde A es bicicloalquilo en donde el bicicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es (NR5R6)carbonilalquilo; R5 y Re son hidrógeno; y RA, RB y Re son como se definen en la fórmula (II). Compuestos representativos de fórmula (II) incluyen, pero no están limitados a: (exo)(1 R,6S)-N-(2-amino-2-oxoetil)b ¡ciclo [4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (exo)(1 R,2R,4S,5S)-N-(2-amino-2-oxoetil)triciclo[3.2.1.02 ]octan-3-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7- carboxamida; (1S,2S,4S,6R,7S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7- carboxamida; (2S,5R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-isopropil-5-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (endo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxamida ; (exo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-1 - metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (exo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[5.1.0]octan-8-carboxamida; (exo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida ; N-(2-amino-2-oxoetil)-4,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02, ]octan-3-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-3-ter-butilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-1 - metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-1 ,5-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (1S,3S,4S,7R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-3,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.03 5]octan-4-carboxamida; (exo)(1aR,2R,2aS,5aR,6S,6aS)-N-(2-amino-2-oxoetil)decahidro-2,6-metanociclopropa[f]inden-1 -carboxamida; (1 R,5S)-N-(2-amino-2-oxoetil)triciclo[3.3.0.02'4]oct-2(4)-en-3-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)octahidro-1H-ciclopropa[a]pentalen-1 -carboxamida; y (1 R,2R,4R,7R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-4,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.02,4]octan-3-carboxamida; o un profármaco de los mismos farmacéuticamente aceptable. Definición de Términos Tal como se utiliza a lo largo de la presente especificación y de las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado mediante la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propeni,lo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terbutoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de otro grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetoxi , 2-etoxietoxi , 2-metoxietoxi, y metoximetoxi. El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxicarbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, y 2-ter-butoxicarboniletilo. El término "alcoxisulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo, y propoxisulfonilo. El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, ¡so-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo y 1-oxopentilo. El término "alquilcarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y ter-butilcarboniloxi . El término "alquileno" significa un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2_, -CH2CH2 -CH2CH2CH2-, C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 - > y - C H 2 C H ( C H 3 )C H 2 - . El término "alquilsulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo y etilsulfonilo. El término "alquiltio" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, ter-butiltio, y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquiltio, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo y 2-(etiltio)etilo. El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo. El término " a r i I o " tal como se utiliza en la presente invención, significa un sistema de anillo monocíclico, o un sistema de anillo de fusión bicíclica o tricíclica en donde uno o más de los anillos fusionados son aromáticos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, 2,3-dihidroindenilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención están opcionalmente substituidos con 1 , 2, ó 3 substituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi , alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilenodioxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, metilenodioxi, nitro, -NRD E, y (NRDRE)carbonilo. El término "arilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-fen ileti lo , 3-fenilpropilo, y 2-naft-2-ilet¡lo. El término "bicicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, definido como un sistema de anillo monocíclico, fusionado a otro grupo cicloalquilo, definido como un sistema de anillo monocíclico. Los ejemplos representativos de bicicloalquilo, incluyen pero no se limitan a, biciclo[2.2.0]c¡clohexano, biciclo[3.2.0]heptano, biciclo[4.2.0]octano, decahidronaftalenilo, octahidro-1 H-indenilo, y octahidropentalenílo. Los grupos bicicloalquilo de la presente invención están opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, oxo, mercapto, -NRDRE, y -(NRDRE)carbonilo. El término "carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C02H. El término "carboxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo carboxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3-carboxipropilo. El término "ciano" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -CN. El término "cianoalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo ciano, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo. El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un sistema de anillo monocíclico o un sistema de anillo monocíclico puenteado. Los sistemas de anillo monocíclico se ejemplifican a través de un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclo-octilo. Los sistemas de anillo monocíclico puenteado se ejemplifican a través de un sistema de anillo monocíclico en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están enlazados a través de un grupo alquileno, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico puenteado incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1 ]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, bic¡clo[2.2.2]octano, bic¡clo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1 Jnonano, y biciclo[4.2.1]nonano. Los grupos cicloalquilo de la presente invención están opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, ó 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxilo, haloalquilo, halógeno, hidroxi, oxo, mercapto, -NRD E y (NRDRE)carbonilo. El término "cicloalquilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo. El término "etilenodioxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(CH2)20- en donde los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están adheridos a la porción molecular paterna a través de un átomo de carbono que forma un anillo de 5 miembros o el átomo de oxígeno del grupo etilenodioxi están adheridos a la porción molecular paterna a través de dos átomos de carbono adyacentes que forman un anillo de 6 miembros. El término "formilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(0)H. El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en la presente invención, significa -Cl, -Br, -I, ó -F. El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi . El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclico están ejemplificados a través de un anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, y azufre; o un anillo de 5, 6, ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres eteroátomos, en donde los heteroátomos están seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de cinco miembros tiene de 0 a 2 enlaces dobles y el anillo de 6 y 7 miembros tiene de 0 a 3 enlaces dobles. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepinilo, 1 ,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrazinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 - dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolin-sulfona), tiopiranilo, triazinilo, triazolilo, y tritianilo. Los sistemas de anillo bicíclico están ejemplificados por cualesquiera de los sistemas de anillo monocíclico anteriores fusionados a un grupo arilo tal como se define en la presente invención, un grupo cicloalquilo tal como se define en la presente invención u otro sistema de anillo monocíclico. Los ejemplos representativos del sistema de anillo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, bencimidazolilo, benzodioxinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, indolizinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftalazinilo, piranopiridinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y tiopiranopiridinilo. Los sistemas de anillo tricícl icos se ejemplifican a través de cualesquiera de los sistemas de anillo bicíclico anteriores fusionados a un grupo arilo tal como se define en la presente invención, un grupo cicloalquilo tal como se define en la presente invención o un sistema de anillo monocíclico. Los sistemas representativos de sistemas de anillo tricíclico incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, carbazolilo, carbolinilo, dibenzo[b,d]f uranilo, dibenzo[b,d]tienilo, nafto[2,3-b]furano, nafto[2,3-b]tien¡lo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tiantrenilo, tioxantrenilo y xantrenilo. Los heterociclos de la presente invención están opcionalmente substituidos con 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilenodioxi , formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, metilenodioxi, nitro, oxo, -NRDRE, y (N RDRE)carbonilo. El término "heterocicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heterociclo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-ilmetilo y 2-pirimidin-2-ilpropilo. El término "hidroxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -OH. El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un grupo hidroxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroxlmetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3- hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-h¡droxihept¡lo. El término "mercapto" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo mercapto, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo. El término "metilenodioxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -OCH20 en donde los átomos de oxígeno del metilenodioxi están adheridos a la porción molecular paterna a través de dos átomos de carbono adyacentes. El término "nitro" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -N02. El término "-NRDRE" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos, RD y RE. los cuales están adheridos a la porción molecular paterna a través de un átomo de nitrógeno. RD y RE son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, y formilo. Los ejemplos representativos de -NRDRE incluyen, pero no se limitan a, amino, acetilamino, metilamino, dimetilamino, etilamino, etilmetilamino, bencilamino, metoxisulfonilamino, metilsulfonilamino, etoxicarbonilamino, y ter-butoxicarbonilamino. El término u(NRDRE)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -NRDRE, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NRDRE)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NR5R6)alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -NR5R6, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (R5R6)alquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-aminoetilo, 2-(dimetilamino)etilo, y 3-aminopropilo. El término u(NR5R6)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -NR5R6, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NR5R6)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NR5Re)carbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NR5R6)carbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular paterna a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NR5R6)carbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-amino-2-oxoetilo, 2-metilamino-2-oxoetilo, y 2-dimetilamino-2-oxoetilo. El término "oxo" tal como se utiliza en la presente invención, significa una porción =0. El término "sulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -S02-. Los compuestos de la presente invención fueron denominados mediante ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se les proporcionaron nombres consistentes con la nomenclatura ACD. Los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de estereoisómeros, en donde se encuentran centros asimétricos o quirálicos. Los estereoisómeros está designados como "R" o "S", dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quirálico. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente invención, son configuraciones tal como se definen en las Recomendaciones IUPAC 1974 Sección E, de Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., (1976), 45:13-30. La presente invención contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos, y están incluidos específicamente dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención, se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o quirálicos o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas mediante resolución, una técnica bien conocida por los expertos en el arte. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) la adición de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quirálico, la separación de la mezcla de diastereómeros resultante mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirálicas, o (3) formación de una sal diastereomérica seguida de recristalización selectiva de una de las sales diastereoméricas. Abreviaturas Las abreviaturas las cuales han sido utilizadas en las descripciones de los esquema y de los ejemplos que siguen son: DMSO para dimetilsulfóxido; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; y MeOH para metanol. Preparación de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los Esquemas 1-2. Esquema 1 Los compuestos de la presente invención, en donde A, RB. RC, R2, 3 y R son como se definen en la fórmula (I), pueden prepararse como se describe en el Esquema 1. Los alquenos cíclicos de fórmula general (1 ), adquiridos o preparados utilizando la metodología conocida para aquellos expertos en la técnica, pueden tratarse con diazoacetato de etilo y polvo de cobre o un dímetro de acetato de rodio(ll) para proporcionar ésteres de ciclopropano de fórmula general (2). Los ésteres de ciclopropano de fórmula general (2) pueden saponificarse para proporcionar ácidos de fórmula general (3). Los ácidos de fórmula general (3) pueden tratarse con cloruro de tionilo y un alcohol de fórmula general (4) para proporcionar ésteres de fórmula general (5). Los ácidos de fórmula general (3) pueden tratarse también con aminas de fórmula general (6) y un reactivo de acoplamiento incluyendo, pero no limitado a, 1 , 1 '-carbonildiimidazol (CDI), 1,1'-tiocarbonildiimidazol, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida, o cloruro de tionilo, para proporcionar amidas de fórmula general (7).
Esquema (12) Ciclopropanos condensados de fórmula general (10), (11) y (12), en donde A, RB, Re. 2, R3 y R son como se definen en la fórmula (I) y RA es alquilo como se define en la presente, pueden prepararse como se describe en el Esquema 2. Los ciclopropanos condensados de fórmula general (2), preparados como se describen en el Esquema 1, pueden tratarse con una base, incluyendo pero no limitado a, diisopropilamida de litio, bis(trimetils¡lil)amida de sodio, bis(trimetilsil¡l)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de litio, o hidruro de sodio y un haluro de alquilo o un trifluorometansulfonato de alquilo de fórmula general (8), incluyendo pero no limitado a yodometano en un solvente, incluyendo pero no limitado a, THF o DMF para proporcionar ésteres de fórmula general (9). Los ésteres de fórmula general (9) pueden procesarse como se describe en el Esquema 1 para proporcionar ciclopropanos condensados de fórmula general (10), (11), y (12). Ejemplo 1 ácido MS.3S.4S.7R)-3.8.8-trimetiltr¡c¡cloí5.1.0.03|5loctan-4- carboxílico Ejemplo 1A (1 S.3S.4R.7 ^-3.8.8-trimetiltriciclof5.1.0.03 5loctan-4- carboxilato de etilo ( 1S.3S.4S.7 R)-3.8.8-trimetil triciclo f 5.1.0.03 5loctan-4- carboxilato de etilo Una mezcla de polvo de cobre (1.11 g, 17.5 mmol) y (1 S)-( + )-3-careno (69.7 g, 512 mmol, adquirido de Aldrich) se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó diazoacetato de etilo (48.6 g, 426 mmol, adquirido de Aldrich) durante un período de 6 horas utilizando una bomba de jeringa. La mezcla se agitó a 100°C durante una hora adicional, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomácea (50 mL de enjuague de EtOAc). El filtrado se concentró para producir un aceite (104 g). Una porción de esta mezcla (49 g) se purificó por cromatografía (gel de sílice, EtOAc:hexano 10:90) para producir 29.5 g de una mezcla de diastereómeros 4.4:1 como se determinó por análisis de HPLC: columna de Zobax RX-C8, 5 µ?t?, 4.6 x 250 mm; ? = 200 nm, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, temperatura ambiente, eluido con 10?gradiente de 90% de CH3CN/0.1% de H3P04 durante 15 minutos, luego se mantuvo a 90% de CH3CN/0.1% de H3P04 durante 5 minutos; tiempos de retención de 15.2 minutos para el diastereómero (1 S,3S,4S,7R) y 15.7 y 15.7 minutos para el diastereómero (1S,3S,4R,7R). EiemDlo 1B ácido MS.3S.4S.7R)-3.8.8-trimetiltriciclor5.1.0.03 5loctan-4- carboxílico La mezcla de los diastereómeros exo:endo 4.4:1 a partir del Ejemplo 1A (29.5 g, 133 mmol) se agregó a una solución de NaOH (21.6 g, 540 mmol) en agua (144 ml_) y se agitó vigorosamente a 100°C durante 15 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente resultando en una formación de un precipitado que se aisló por filtración (lavado de H20). El precipitado se diluyó con H20 (100 mL) y se acidificó por la adición de HCI concentrado (20 mL). La suspensión se filtró (lavado de H20) y el sólido obtenido se secó bajo presión reducida a 45°C para producir el compuesto del título (11.9 g), que se determinó que era diastereoméricamente puro por análisis de CLAP: Condiciones de HPLC como se describen en el Ejemplo 1A, tiempo de retención de 12.0 minutos. Una muestra se recristalizó a partir de H20/EtOH: p.f. 86.0°C; RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 0.35(d de t), 0.42(d de t), 0.76(s), 1.00(s), 1.16-1.21 (m), 1.19(s), 1.33-1.38(t), 1.40- I.41 (t), 1.44-1.47(m), 1.60(d), 2.04-2.13(m); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 14.2, 15.0, 16.3, 16.4, 16.9, 19.2, 24.4, 24.8, 26.6, 27.4, 27.9, 180.2; EM m/z 195 (M + H) + . EiemDlo 2 ácido MS.3S.4R.7R)-3.8.8-trimetiltriciclor5.1.0.03 ' loctan-4- carboxílico El filtrado de NaOH acuoso básico a partir del Ejemplo 1B se extrajo con heptano (2 x 70 ml_), se acidificó con HCI concentrado, y se extrajo con CH2CI2. El extracto de CH2CI2 se concentró para dar un aceite que se suspendió con heptano. El precipitado resultante se aisló por filtración (enjuagado con heptano frío). El sólido se secó bajo presión reducida a 45°C para producir 2.5 g del compuesto del título, que fue diastereoméricamente puro por HPLC (condiciones como se describen en el Ejemplo 1A, tiempo de retención de II.5 minutos. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 0.43(tt), 0.79(s), 0.97(s), 1.04(t), 1.08(s), 1.32(d), 1.40(dd), 1.73(dd), 2.14(q), 2.18(q); RMN 13C (d, CDCI3) 14.2, 14.8, 16.2, 16.7, 18.3, 20.6, 20.9, 24.2, 27.5, 28.0, 177.7; EM m/z 194 (M + NH4) + . EiemDlo 3 MS.3S.4S,7R)-3.8.8-trimet¡ltric¡clo[5.1.0.03 5loctan-4- carboxamida 1 , 1 '-Carbonildiimidazol (1.69 g, 10.4 mmol, adquirido de Aldrich) se agregó a una solución del producto del Ejemplo 1B (1.92 g, 9.88 mmol) en EtOAc (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas luego se enfrió a 0°C y se agregó hidróxido de amonio concentrado (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas luego se lavó con H20 (10 mL), ácido cítrico acuoso al 15% (10 mL), y H20 (10 mL). El extracto de EtOAc se concentró para producir el compuesto del título (1.80 g, 94%) como un sólido color blanco. Se recristalizó una muestra de heptano/EtOAc: p.f. 121.5-122.5°C; RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 0.31 -0.35(dt), 0.36-0.44(dt), 0.77(s), 1.01(s), 1.14(s), 1.16-1.21 (dd), 1.36-1.42(m), 1.98-2.10(m), 5.45(br s); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 14.6, 15.0, 16.2, 16.5, 16.9, 18.9, 24.0, 24.4, 24.5, 26.1, 28.0, 174.7; EM m/z 194 (M + H) + . EiemDlo 4 MS.3S.4S.7R)-N-(2-amino-2-oxoet¡n-3.8.8- trimetiltriciclof5.1.0.03,5loctan-4-carboxamida 1 , 1 '-Carbonildiimidazol (1.69 g, 10.9 mmol, adquirido de Aldrich) se agregó a una solución del producto del Ejemplo 1B (2.00 g, 10.3 mmol) en EtOAc (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas luego se agregó clorhidrato de 2-aminoacetamida (1.20 g, 10.9 mmol, adquirido de Aldrich). La mezcla se agitó a 75°C durante 8 horas luego se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con H20 (10 ml_), 15% de ácido cítrico acuoso (2 x 10 ml_), y H20 (10 ml_). El extracto de EtOAc se concentró para producir un sólido que se recristalizó a partir de EtOH/EtOAc para producir el compuesto del título como un sólido color blanco: p.f. 169.2-169.7°C; R N 1H (CDCI3, 300 MHz) d 0.31-0.36(dt), 0.38-0.44(dt), 0.76(s), 1.01(s), 1.11 (s), 1.15-1.19(dd), 1.35-1.45(m), 1.98-2.09(m), 3.99(d), 5.54(br s), 6.44(t), 6.48(br s); RMN 13C (CDCI3, 100 Hz) d 14.5, 15.0, 16.2, 16.5, 16.9, 19.0, 24.1, 24.3, 24.5, 26.5, 28.0, 43.3, 171.1, 172.1; EM m/z 251 (M + H)\ EiemDlo 5 (exoH1R.6S)-biciclo[4.1.0lheDtan-7-carboxamida EiemDlo 5A íexo)í 1 R.6S)-biciclor4.1.01heDtan-7-carboxilato de etilo (endo)M R.6S -bicicloí4.1.01heDtan-7-carboxilato de etilo Una mezcla de acetato de rodio(ll) (0.25 g, 0.566 mmol, adquirido de Aldrich) y ciclohexano (80 ml_, 790 mmol, adquirido de Aldrich) se purgó con nitrógeno. Se agregó diazoacetato de etilo (100 g, 876 mmol, adquirido de Aldrich) a una velocidad de 1.5 mL/hora vía una bomba de jeringa. La mezcla se filtró a través de una cama de tierra diatomácea (50 ml_ de enjuague de EtOAc) para eliminar el catalizador. El filtrado se concentró hasta obtener un residuo aceitoso verde (120 g) que se purificó por destilación a presión reducida (1.5 mm Hg, 65-75°C) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (103 g, 84% de rendimiento, una mezcla de los diastereómeros exo/endo, respectivamente). EiemDlo 5B ácido (exo)M R.6S)-biciclof4.1.01heDtan-7-carboxílico ácido (endo)M R.6S). bicicloí4.1.01heDtan-7-carboxílico Los compuestos del título se prepararon como una mezcla de diastereómeros exo/endo 3.6:1 utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B sustituyendo los productos del Ejemplo 5A por el producto del Ejemplo 1A. EiemDlo 5C (exoM1R.6S)-bic¡clo[4.1.0lheDtan-7-carboxam¡da El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 sustituyendo los productos del Ejemplo 5B por el producto del Ejemplo 1B. Se aisló una relación de diastereómeros de exo/endo 3.7:1 (HPLC: columna de Zorbax RX-C8, 5 pm, 4.6 x 250 mm; ? = 200 nm, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, 35°C, eluido con un gradiente de 10?90% de CH3CN/0.1% de H3P04 durante 15 minutos, luego se mantuvo a 90% de CH3CN/0.1% de H3P04 durante 5 minutos; tiempos de retención de 7.24 minutos para el diastereómero endo y 7.05 minutos para el diastereómero exo. La mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso 1.5 M y se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para producir el compuesto del título (51% de rendimiento) que se determinó que era diastereoméricamente puro por análisis de HPLC. RMN H (DMSO-d6 300 MHz) d 1.18(m), 1.28(m), 1.32(t), 1.44(m), 1.66(m), 1.88(m), 6.02(s), 6.94(s); RMN 3C (CDCI3, 100 MHz) d 19.7, 20.5, 22.2, 26.1, 175.6; EM m/z 140 (M + H)\ EiemDlo 6 (exo)M R.6S)-N-i2-amino-2-oxoetil)biciclor4.1.01heDtan-7- carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 sustituyendo los productos del Ejemplo 5B por el producto del Ejemplo 1B. Se aisló una relación de diastereómeros exo/endo 3.7:1 (HPLC: columna de Zobax SB-C8, 3.5 µp?, 4.6 x 250 mm; ? = 200 nm, velocidad de flujo 1.5 mL/minuto, 35°C, eluido con un gradiente de 10?90% de CH3CN/0.1% de H3P04 durante 7 minutos, luego se mantuvo a 90% de CH3CN/0.1% de H3P04 durante 3 minutos; tiempos de retención de 6.04 minutos para el diastereómero exo y 5.66 minutos para el diastereómero endo. La mezcla se lavó con ácido cítrico acuoso 1.5 M y se recristalizó a partir de MeOH para producir el compuesto del título (71% de rendimiento) que se determinó que era diastereoméricamente puro por análisis de HPLC. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) d 1.26-1.11 (m), 1.29(m), 1.47(t), 1.59(m), 1.82(m), 3.62(d), 6.97(s), 7.27(s), 8.01(t); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 19.0, 20.7, 22.4, 26.1, 41.8, 171.1, 172.7; EM m/z 197 (M + H) + .
Ejemplo 7 ácido 3-metilbic¡clor4.1.0lheDtan-7-carboxílico Eiemolo 7A 3-metilbiciclor4.1.01heDtan-7-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 5A sustituyendo 4-metil-1 -ciclohexeno, adquirido de Aldrich, por ciclohexeno. EiemDlo 7B ácido 3-metilbiciclor4.1.0lheDtano-7-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 7A por el producto del Ejemplo 1A. EM (El) m/z 154(M) + . EiemDlo 8 3-metilbiciclor4.1.0lheDtan-7-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 7B por el producto del Ejemplo 1B. EM m/z 154 (M + H) + . Eiemolo 9 N-í2-amino-2-oxoetin-3-metilbicicloí4.1.0lheDtan-7- carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 7B por el producto del Ejemplo 1B. EM m/z 211 (M + H) + . EiemDlo 10 ácido (exo)M R.2 R.4S.5S i-triciclo [3.2.1.02'4loctan-3- carboxílico EiemDlo 10A (1R.2R.4S.5S)-triciclof3.2.1.02 4loctan-3-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 5A sustituyendo norborneno adquirido de Aldrich, por ciclohexeno. EiemDlo 10B ácido (exo)(1 R,2R.4S.5S)-triciclor3.2.1.02|4loctan-3- carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 10A por el producto del Ejemplo 1A. El producto se purificó por cromatografía (gel de sílice, 2.5% de MeOH/CHCl3) y se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para producir el compuesto del título, que fue diastereoméricamente puro por análisis de HPLC (condiciones como se describió en el Ejemplo 5C, tiempo de retención de 9.14 minutos). RMN 1H (DMSO-de, 300 Hz) d 0.63(d), 0.91(dt), 1.20(d), 1.22-1.27(m), 1.40-1.45(m), 2.31(s), 11.93(s); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 15.5, 25.0, 28.1, 28.4, 35.2, 174.6; EM m/z 152 (M + H) + . EiemDlo 11 (exoH1 R.2 R.4S.5S triciclof 3.2.1.02,4loctan-3-carboxa mida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 10B por el producto del Ejemplo 1B. R N 1H (D SO-d6, 300 MHz) d 0.64(d), 0.85(dt), 1.05(d), 1.20-1.26(m), 1.39-1.44(m), 1.47(t), 2.27(s), 6.61(s), 7.32(s); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 16.4, 23.6, 28.4, 28.6, 35.1, 173.9; EM m/z 151 (M + H) + . EiemDlo 12 íexoHI R.2R.4S.5S)-N-(2-amino-2- oxoet¡htriciclor3.2.1.02,4loctan-3-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 10B por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.64(d), 0.85(dt), 1.05(d), 1.20-1.26(m), 1.39-1.44(m), 1.47(t), 2.27(s), 6.61(s), 7.32(s); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 16.4, 23.6, 28.4, 28.6, 35.1, 173.9; EM m/z (M + H) + . Se determinó la estereoquímica por diversas técnicas de RMN incluyendo GDQCOSY, GHSQC, GHMBC y ROESY. EiemDlo 13 ácido 2.4-dimetilbiciclof4.1.0lheDtan-7-carboxílico EiemDlo 13A 3.5-dimetilciclohexeno 3, 5-dimetilciclohexanol (60 g, 468 mmol, adquirido de Aldrich) se agregó a una solución de H20 (240 mL) y ácido sulfúrico concentrado (120 mL) a tal velocidad que se mantuvo la temperatura por debajo de 80°C. La mezcla se agitó vigorosamente a 100°C durante 12 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con CH2CI2 (360 ml_). El extracto orgánico se lavó con 5% de NaHC03 acuoso (2 x 200 ml_), H20 (200 mL), y se concentró mediante el uso de un evaporador rotatorio (temperatura del baño mantenida por debajo de 30°C) para proporcionar un aceite color amarillo (39.0 g). La destilación del aceite crudo bajo presión reducida produjo el compuesto del título como un aceite incoloro (34.2 g, 66% de rendimiento). EiemDlo 13B 2.4-dimetilbiciclo[4.1.01heDtan-7-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1A sustituyendo el producto del Ejemplo 13A por (1 S)-( + )-3-careno. EiemDlo 13C ácido 2.4-dimetilbicicloí4.1.0lheDtan-7-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 13B por el producto del Ejemplo 1A. EiemDlo 14 2.4-dimetilbiciclor4.1.0lheDtan-7-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 13C por el producto del Ejemplo 1B. EM m/z 168 (M + H)*. EiemDlo 15 N-í2-amino-2-oxoet¡n-2.4-dimetilbiciclof4.1.0lheDtan-7- carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 13C por el producto del Ejemplo 1B. EM m/z 225 (M + H) + . EiemDlo 16 ácido ítrans)-2.4-d¡metilbicicloí4.1.01heDtan-7-carboxílico EiemDlo 16A trans-2,4-dimetilbicicloí4.1.OlheDtan-7-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 5A sustituyendo trans-3,5-dimetilciclohexeno, adquirido de Wiley, por ciclohexeno. EiemDlo 16B ácido ítrans)-2.4-dimetilbiciclof4.1.0lheDtan-7-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 16A por el producto del Ejemplo 1A. RMN H (D SO-d6, 300 MHz) d 0.44(m), 0.77(t), 0.82(d), 0.95(d), 1.05(d), 1.11-1.24(m), 1.28(t), 1.38(dd), 1.50(m), 1.65(m), 11.87(s). EiemDlo 17 2.4-dimetilbicicloí4.1.0lheDtan-7-carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 16B por el producto del Ejemplo 1B. EiemDlo 18 MS.2S.4S.6R.7S)-N-(2-amino-2-oxoet¡n-2.4- dimetilbicicloí4.1.0lheDtan-7-carboxam¡da Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 16B por el producto del Ejemplo 1B. El compuesto del título se aisló como un diastereómero simple mediante la cristalización del producto crudo a partir de EtOH/H20/MeOH 1:1:3. La estereoquímica del compuesto del título se determinó por una variedad de técnicas de espectroscopia de RMN incluyendo GDQCOSY, GHSQC, GHMBC y ROESY. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.43(q), 0.82(d), 0.95(m). 1.04(d), 1.07-1.22(m), 1.38(m), 1.46(t), 1.61(m), 1.84(d), 3.63(d), 6.97(s), 7.29(s), 7.99(t); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 21.9, 22.3, 23.6, 25.3, 26.0, 26.3, 30.2, 31.3, 40.9, 41.8, 171.1, 172.5. EM m/z 225 (M + H) + . EiemDlo 19 ácido (exo)(1 aR.2R.2aS.5aR.6S.6aS)-decahidro-2.6- metanocicloDroDarflinden-1-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1A sustituyendo (3aR,4R,7S,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-4,7-metanoindeno por (1 S)-( + )-3-careno. El producto crudo se recristalizó a partir de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título (34% de rendimiento), que fue diastereoméricamente puro por HPLC (condiciones como se describió en el Ejemplo 5C, tiempo de retención de 11.25 minutos). RMN 1 H (CDCI3> 300 MHz) d 0.95(d), 1.06(d), 1.52(m), 1.58(d), 1.61(m), 1.73 ( t ) , 1.83(m), 2.33(s), 2.39(m); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 16.6, 24.2, 25.9, 30.1, 32.9, 39.7, 47.0, 181.2. EiemDlo 20 (exo)(1 aR.2R.2aS.5aR.6S.6aS)-decahidro-2.6- metano cicloDroDafflinden-1-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 19 por el producto del Ejemplo 1B (diastereómero simple por HPLC: condiciones como se describieron en el Ejemplo 5C, tiempo de retención de 9.89 minutos). RMN H (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.90(d), 1.03(d), 1.20(d), 1.46(m), 1.58(m), 1.67(t). 1.79(m), 2.21(s), 2.33(m), 6.66(s), 7.34(s); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 16.8, 20.4, 25.7, 29.8, 39.0, 46.5, 173.9; EM m/z 192 (M + H)+. EiemDlo 21 íexoH1aR.2R,2aS.5aR.6S.6aS)-N-í2-amino-2- oxoetihdecahidro-2.6-metanocicloDroDafflinden-1- carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 19 por el producto del Ejemplo 1B (diastereómero simple por HPLC: condiciones como se describieron en el Ejemplo 5C, tiempo de retención de 8.43 minutos). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.90(d), 1.05(d), 1.22(d), 1.47(m), 1.58(m), 1.79(m), 1.83(t), 2.22(s), 2.35(m), 3.61(d), 6.97(s), 7.29(s), 8.05(t); RMN 13C (DMSO-de, 100 MHz) d 17.0, 20.5, 25.7, 29.8, 32.8, 39.1, 41.8, 46.5, 171.0, 172.5; EM m/z 248 (M + H) + . Se determinó la estereoquímica por djversas técnicas espectroscópicas de RMN incluyendo por GDQCOSY, GHSQC, GHMBC y ROESY. EiemDlo 22 ácido ( 1 R.5S)-tr¡ciclor 3.3.0.02,4loct-2í4)-en-3-carboxíl ico EiemDlo 22A M R.5S)-bicicloí3.2.01he t-6-eno 1 ,3-Cicloheptadieno (adquirido de Aldrich) se irradió de acuerdo con el procedimiento descrito por Arnold, A.; et al. J. Amer. Chem. Soc. 1993, 115, 4271-4281 para proporcionar el compuesto del título. EiemDlo 22B (1 R.5S)-tr¡ciclor3.3.0.02,4loct-2(4)-en-3-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 5A sustituyendo el producto del Ejemplo 22A por ciclohexeno. La estereoquímica relativa se determinó por diversas técnicas espectroscópicas de RMN incluyendo GDQCOSY, GHSQC, GHMBC y ROESY. EiemDlo 22C ácido (1 R.5S)-triciclof 3.3.0.02,4loct-2(4)-en-3-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 22B por el producto del Ejemplo 1A. RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 1.43(m), 1.62(s), 1.68-1.74(m), 1.79(m), 2.06(d), 5.95(s amplio); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 25,0, 28.1, 30.1, 30.8, 42.6, 178.9; EM m/z 152 (M + H)+. EiemDlo 23 (1 R.5S)-triciclor3.3.0.0 ,4loct-2f4)-en-3-carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 22C por el producto del Ejemplo 1B. EiemDlo 24 M R.5S)-N-í2-amino-2-oxoetihtriciclor3.3.0.024loct-2(4)-en-3- carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 22C por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.41(m), 1.43(s), 1.70(q), 1.77(s), 1.79(m), 2.00(m), 2.21(d), 3.62(d), 6.94(s), 7.23(s), 8.13(t); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 24.6, 25.7, 30.0, 30.3, 41.6, 41.7, 170.5, 170.6; EM m/z 208 (M + H) + . EiemDlo 25 ácido í2S.5R)-2-isoDroDÍI-5-metilbiciclor4.1.OlheDtan-7- carboxílico EiemDlo 25A i2S.5R)-2-isoDroDil-5-metilbicicloi4.1.0lheDtan-7-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 5A sustituyendo ( + )-trans-p-ment-2-eno, adquirido de Fluka, por ciclohexeno. EiemDlo 25B ácido í2S.5R)-2-isoDroD¡l-5-metilbicicloí4.1.0lheDtan-7- carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 25A por el producto del Ejemplo 1A. EM m/z 214 (M + NH4) + . EiemDlo 26 (2S.5R)-2-isoDroD¡l-5-metilbiciclor4.1.0lheDtan-7-carboxam¡da El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 25B por el producto del Ejemplo 1B. EiemDlo 27 (2S.5R)-N-(2-amino-2-oxoet¡n-2-isoDroDil-5- metilbicicloí4.1.0lheDtan-7-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 25B por el producto del Ejemplo 1B. EM m/z 253 (M + NH4) + . EiemDlo 28 ácido octahidro-1 H-cicloDroDaíalDentalen-l -carboxílico EiemDlo 28A octahidro-1 H-ciclODroDaralDentalen-1 -carboxllato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 5A sustituyendo 1 ,2,3,3a,4,6a-hexahidropentaleno, adquirido de Wiley, por ciclohexeno.
EiemDlo 28B ácido octahidro-1 H-cicloDroDaíalDentalen-l-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 28A por el producto del Ejemplo 1A. El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 17% mediante la recristalización a partir de EtOAc/MeOH , como un diastereómero simple por análisis de HPLC (condiciones como se describieron en el Ejemplo 5C, tiempo de retención de 10.29 minutos). RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) d 1.04(t), 1.21-1.72(m), 1.90(d), 1.93(d), 2.10(t), 2.34(q), 3.58(d), 6.93(s), 7.25(s), 7.97(t); RMN 13C (DMSO-de, 100 MHz) d 25.4, 26.5, 28.3, 31.8, 32.6, 32.9, 35.1, 40.8, 47.0, 174.8. EiemDlo 29 octahidro-1 H-cicloDroDaralDentalen-1-carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 28B por el producto del Ejemplo 1B. EiemDlo 30 N-(2-amino-2-oxoetil)octahidro-1H-cicloDroDaralDentalen-1- carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 28B por el producto del Ejemplo 1B. El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 48% mediante la recristalización a partir de EtOAc/MeOH como un diastereómero simple por HPLC (condiciones como se describieron en el Ejemplo 5C, tiempo de retención de 7.55 minutos). R N 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.28-1.74(m), 1.89(dd), 2.11(m), 2.34(m), 3.58(d), 6.93(s), 7.25(s), 7.97(t); RMN 13C (DMSO-de, 100 MHz) d 25.4, 26.2, 27.8, 31.8, 32.3, 32.6, 35.0, 40.9, 41.8, 46.9, 170.8, 171.7; EM m/z 223 (M + NH )+. La estereoquímica relativa se determinó por diversas técnicas espectroscopias de RMN incluyendo GDQCOSY, GHSQC, GHMBC y ROESY. EiemDlo 31 ácido (endo)bicicloí6.1.0lnonan-9-carboxílico Eiemolo 31A (endo)biciclof6.1.01nonan-9-carboxilato de etilo íexo)bicicloí6.1.01nonan-9-carboxilato de etilo Se prepararon los compuestos del título como se describieron en el Ejemplo 5A sustituyendo cicloocteno, adquirido de Aldrich, por ciclohexeno. EiemDlo 31B ácido íendo)bicicloí6.1.01nonan-9-carboxílico El producto del Ejemplo 31A se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1B para producir una mezcla de ácidos endo- y exo-b¡ciclo[6.1.0]nonan-9-carboxílicos. Una porción de esta mezcla de ácidos carboxílicos diastereoméricos (39.0 g, 0.232 mol) se disolvió en acetona (700 ml_). Se agregó en gotas (R)-( + )-a-Metilbencilamina (29.5 ml_, 0.232 mol, adquirido de Aldrich) resultando en la formación de un precipitado. La suspensión se calentó a reflujo y luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Los licores madre, enriquecidos con el exo-isómero, se salvó (ver Ejemplo 32). El sólido aislado (40.1 g) se recristalizó dos veces a partir de acetona (15-20 mL/g) para producir la sal de (R)-( + )-a-metilbencilamina del compuesto del título (15.9 g) en 98% un exceso diastereomérico como se determinó por HPLC (condiciones como se describieron en el Ejemplo 1A, tiempo de retención 11.46 minutos para el isómero endo y 11.24 minutos para el isómero exo). La sal de (R)-( + )-a-metilbencilamina del compuesto del título (15.9 g) se trató con HCI acuoso 2 N (27 mL, 1 equivalente en mol) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). El extracto orgánico se concentró para producir el compuesto del título (5.7 g). RMN 1H (D SO-d6, 300 Hz) d 1.12-1.22 (2H, m), 1.26-1.41 (4H, m), 1.49-1.61 (7H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 11.68 (1H, br)¡ RMN 3C (DMSO-d6, 100 MHz) d 20.2, 20.5, 23.6, 26.0, 28.8, 172.8; EM m/z 186 (M + NH4) + . La estereoquímica del compuesto del título se determinó por diversas técnicas espectroscópicas de RMN. EiemDlo 32 ácido (exo)biciclof6.1.0lnonan-9-carboxílico Los licores madre de la sal de (R)-( + )-a- metilbencilamina del Ejemplo 31B, que fueron enriquecidos con el isómero exo (aproximadamente 70% del exceso diastereomérico por HPLC) se concentraron a un sólido (20 g). El sólido se trató con HCI acuoso 2N (34 ml_, 1 equivalente en mol) y se extrajo con acetato de isopropilo (100 ml_, 5 mL/g). El extracto orgánico se concentró y se disolvió el residuo (11.9 g, 0.071 mol) en acetona (230 ml_, 20 mL/g). Se agregó en gotas (S)-(-)-a-metilbencilamina (9.0 ml_, 0.071 mol, adquirido de Aldrich) resultando en la formación de un precipitado. La suspensión se calentó a reflujo y luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para producir la sal (S)-( + )-a-metilbencilamina del compuesto del título (8.5 g, 97% de exceso diastereomérico como se determinó por HPLC). La sal se trató con HCI acuoso 2N (15 mL, 1 equivalente en mol), se extrajo con acetato de isopropilo (50 mL) y el extracto orgánico se concentró para producir el compuesto del título (3.2 g). RMN 1H (DMSO-d6, 300 Hz) d 0.98-1.10 (3H, m), 1.16-1.25 (2H, m), 1.28-1.41 (4H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 1.96 (2H, dd), 11.81 (1H, br); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 25.0, 25.2, 26.0, 26.3, 28.7, 174.5; EM m/z 186 (M + NH4) + . La estereoquímica del compuesto del título se determinó por diversas técnicas espectroscópicas de RMN. EiemDlo 33 (endo)bicicloi6.1.0lnonan-9-carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 31B por el producto del Ejemplo 1B. Ejemplo 34 íendo)N-í2-amino-2-oxoetiMbiciclor6.1.01nonan-9-carboxamida Se preparó el compuesto del título (66% de rendimiento) como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 31B por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) d 0.94-1.10 (2H, m), 1.21-1.40 (4H, m), 1.46-1.64 (7H, m), 1.75-1.92 (2H, m), 3.59 (2H, d), 6.94 (br, 1H, NH2), 7.20 (1H, br, NH2), 7.93 (1H, t, NH); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 20.7, 21.4, 22.7, 26.1, 29.1, 41.8, 170.3, 170.6; EM m/z 225 (M + H) + . Eiemplo 35 (exo)biciclof6.1.0lnonan-9-carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 32 por el producto del Ejemplo 1B. Eiemolo 36 (exo)N-(2-amino-2-oxoetihbiciclof6.1.0lnonan-9-carboxam¡da Se preparó el compuesto del título (93% de rendimiento) como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 32 por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) d 0.97-1.17 (5H, m), 1.27-1.41 (4H, m), 1.46-1.67 (4H, m), 1.93 (2H, d), 3.61 (2H, d), 6.95 y 7.25 (2H, br, NH2), 8.01 (1H, s, NH); RMN 3C (DMSO-d6, 100 MHz) d 24.6, 25.4, 26.0, 26.5, 28.9, 41.8, 170.4, 171.6; EM m/z 225 ( + H) + . EiemDlo 37 ácido 2,7.7-trimet¡ltric¡cloí4.1.1.02,4loctan-3-carboxílico Ejemplo 37A 2,7.7-trimetiltriciclor4.1.1.02,4loctan-3-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1A sustituyendo (1 R)-( + )-a-pineno, adquirido de Aldrich, por (1 S)-( + )-3-careno. EiemDlo 37B ácido 2.7.7-trimetiltriciclof4.1.1.02, loctan-3-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 37A por el producto del Ejemplo 1A. RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 1.02(s), 1.24(s), 1.29(s), 1.61(dd), 1.70(m), 1.76(m), 1.99(t), 2.05(d), 2.06-2.15(m); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 18.8, 20.8, 25.0, 26.2, 26.7, 26.7, 29.9, 32.9, 40.8, 40.8, 47.1, 178.7. EiemDlo 38 2.7.7-trimetiltricicloí4.1.1.02,4loctan-3-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 37B por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.00(d), 1.02(s), 1.18(s), 1.29(s), 1.58(dd), 1.70(m), 1.73(d), 1.84(d), 1.95(t), 2.06-2.15(m), 5.57 (br s); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 18.6, 20.8, 22.2, 26.2, 26.7, 26.8, 30.5, 31.7, 40.8, 41.0, 46.9, 174.4; ?? m/z 154 ( + ?) + . EiemDlo 39 N-í2-amino-2-oxoet¡n-2.7.7-tr¡metiltriciclof4.1.1.02 loctan-3- carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 37B por el producto del Ejemplo IB. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.99(s), 1.06(s), 1.10(d), 1.26(s), 1.37(dd), 1.62-1.66(m), 1.88(t), 1.98-1.06(m), 2.09(d), 3.64(t), 6.96(br s), 7.25(br s), 8.04(t); RMN 13C (DMSO-d6, 100 Hz) d 18.4, 20.7, 25.8, 26.1, 26.6, 28.7, 30.8, 40.2, 40.4, 41.9, 46.6, 171.1, 171.2; EM m/z 251 (M + H) + . EiemDlo 40 ácido 1 -metilbicicloí4.1.01heDtan-7-carboxílico EiemDlo 40A 1 -metilbiciclof4.1.01heDtan-7-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1A sustituyendo 1 -metil-1 -ciclohexeno, adquirido de Aldrich, por (1 S)-( + )-3-careno. EiemDlo 40B ácido 1-metilbiciclor4.1.0lheDtan-7-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 40A por el producto del Ejemplo 1A. El compuesto del título se aisló por cristalización a partir de EtOAc/heptano (isómero simple por HPLC: condiciones descritas en el Ejemplo 1A, tiempo de retención de 9.78 minutos). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.17(m), 1.26(s), 1.28(m), 1.39(m), 1.50(d), 1.56-1.67(m), 1.84-1.99(m); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 20.8, 20.8, 21.1, 22.9, 29.0, 29.1, 30.2, 31.9, 178.7. EiemDlo 41 1-metilbiciclo[4.1.0lheDtan-7-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 40B por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.10-1.24(m), 1.24(s), 1.28(d), 1.35-1.43(m), 1.52-1.67(m), 1.78-1.84(m), 1.92-2.01 (m); EM m/z 154 (M + H) + . EiemDlo 42 N-(2-amino-2-oxoetil)-1-metilbiciclof4.1.0lheDtan-7- carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 40A por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.10-1.29(m), 1.17(8), 1.32(d), .34-1.42(m), 1.52-1.70(m), 1.77-1.83(m), 1.91-1.99(m), 3.98(d), 5.53(s amplio); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 20.7, 21.0, 21.2, 22.9, 26.0, 26.8, 31.9, 32.3, 43.4, 171.6, 172.9; EM m/z 211 (M + H) + . EiemDlo 43 (exo)bicicloí5.1.01octan-8-carboxamida EiemDlo 43A (exo)biciclof5.1.01octan-8-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1A sustituyendo ciclohepteno, adquirido de Aldrich, por (1 S)-( + )-3-careno. EiemDlo 43B (ex o) biciclof5.1.0loctan-8-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 43A por el producto del Ejemplo 1A. El compuesto del título se purificó por cristalización a partir de EtOAc y se aisló como un diastereómero simple (como se determinó por HPLC, condiciones descritas en el Ejemplo 1A, tiempo de retención de 9.70 minutos). RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.06-1.17(m), 1.19-1.27(m), 1.33-1.43(m), 1.59-1.71 (m), 1.77-1.82(m), 2.15-2.21(m); RMN 3C (CDCI3, 100 MHz) d 28.5, 28.8, 29.3, 29.5, 32.3, 180.4; EM m/z 154 (M) + . EiemDlo 43C íexo) biciclof5.1.0loctan-8-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 43B por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.10-1.15(m), 1.17-1.38(m), 1.59-1.78(m), 2.02-2.12(m), 6.62(br s), 7.35(br s); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 25.0, 28.6, 28.9, 30.3, 31.9, 173.8; EM m/z 153 (M) + .
EiemDlo 44 (exo)N-(2-amino-oxoetil biciclof5.1.01octan-8-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 43B por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.11-1.17(m), 1.18-1.38(m), 146(t), 1.59-1.75(m), 2.02-2.12(m), 3.62(d), 6.95(br s), 7.27 (br s), 8.03(t); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 25.1, 28.6, 28.9, 30.3, 31.9, 41.8, 171.1, 172.0; EM m/z 211 (M + H) + . EiemDlo 45 ácido íexo) bicicloí3.1 01hexan-6-carboxílico EiemDlo 45A íexo) biciclof 3.1. Olhexan-6-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 5A sustituyendo ciclopenteno, adquirido de Aldrich, por ciclohexeno. EiemDlo 45 B ácido íexo) bicicl oF3.1.01hexan-6-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 45A por el producto del Ejemplo 1A. La cristalización de heptano produjo el compuesto del título como un diastereómero simple por HPLC (condiciones descritas en el Ejemplo 1A, tiempo de retención de 7.38 minutos). RMN 1 H (CDCI3, 300 MHz) d 1.02-1.15(m), 1.39(t), 1.57-1.64(m), 1.71 - 1.94 (m ) ; RMN 13C (CDCI3, 100 ???) d 20.0, 21.3, 27.2, 29.6, 180.5; EM m/z 144 (M + NH4) + . EiemDlo 46 biciclor3.1.0lhexan-6-carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 45B por el producto del Ejemplo 1B. EiemDlo 47 (exo)N-(2-amino-2-oxoetinbicicloí3.1.01hexan-6-carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 45B por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 0.98-1.11(m), 1.47(t), 1.52-1.58(m), 1.63-1.75(m), 3.62(d), 6.98(br s), 7.28(br s), 7.99(t); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 20.3, 21.8, 26.0, 26.8, 41.7, 171.1, 172.1; EM m/z 183 (M + NH4) + . EiemDlo 48 ácido 4.7.7-trimetiltriciclof4.1.1.02, loctan-3-carboxílico EiemDlo 48A 4.7.7-trimetiltriciclof4.1.1.02, loctan-3-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1A sustituyendo ( 1 S)-(-)-a-pineno, adquirido de Aldrich, por (1 S)-( + )-3-careno. EiemDlo 48B ácido 4.7.7-trimetiltriciclor4.1.1.02,4loctan-3-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 48A por el producto del Ejemplo 1A. RMN H (CDCI3l 300 MHz) d 1.02(s), 1.24(s), 1.29(s), 1.61(dd), 1.70(m), 1.76(m), 1.99(t), 2.05(d), 2.06-2.15(m). EiemDlo 49 4,7.7-trimetiltriciclor4.1.1.02,4loctan-3-carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 5 sustituyendo el producto del Ejemplo 48B por el producto del Ejemplo 1B. EiemDlo 50 N-f2-amino-2-oxoet¡n-4.7.7-trimetiltricicloí4.1.1.02 loctan-3- carboxamida El compuesto del título puede prepararse como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 45B por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (DMSO-d6l 300 MHz) d 0.99(s), 1.06(s), 1.10(d), 1.26(d), 1.37(dd), 1.62-1.66(m), 1.88(t), 1.98-2.05(m), 2.09(d), 3.58-3.69(m), 6.96(br s), 7.25(br, s), 8.04(t); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 18.4, 20.7, 25.8, 26.1, 26.6, 28.7, 30.8, 40.2, 40.4, 41.9, 46.6, 171.1, 171.2; EM m/z 251 (M + H) + . EiemDlo 51 ácido 3-ter-butilbiciclof4.1.OlheDtan-7-carboxílico EiemDlo 51A 4-ter-butilciclohexeno 4-ter-butilciclohexanol (20 g, 128 mmol, adquirido de Aldrich) y trifenilfosfato (45.9 g, 141 mmol, adquirido de Aldrich) se combinaron en 1 -metilpirrolidinona (120 mL) y se calentó a 190°C durante 72 horas y luego a 200°C durante otras 52 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (250 mL) y se extrajo con CH2CI2 (100 mL). El extracto orgánico se lavó con HCI acuoso 1N (100 mL), H20 (2 x 200 mL) y se concentró para dar un aceite café oscuro (50.3 g). El producto crudo se destiló bajo presión reducida para producir el compuesto de título como un aceite incoloro (13.0 g, 74% de rendimiento). EiemDlo 51 B 3-ter-butilbiciclof4.1.0lheDtan-7-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1A sustituyendo el producto del Ejemplo 51A por (1S)-( + )-3-careno. EM m/z 197 (M + H) + . EiemDlo 51 C ácido 3-ter-butilbicicloí4.1.0lheDtan-7-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 51B por el producto del Ejemplo 1A. EiemDlo 52 3-ter-butilbiciclof4.1.0lheDtan-7-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 51C por el producto del Ejemplo 1B. EM m/z 196 (M + H) + . EiemDlo 53 N-(2-arnino-2-oxoetil)-3-ter-butilbicicloi4.1.0lheDtan-7- carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 51C por el producto del Ejemplo 1B. EM m/z 253 (M + H)+. EiemDlo 54 ácido MR.2R.4R.7R)-4.8.8-trimetiltriciclof5.1.0.02,4loctan-3- carboxílico EiemDlo 54A (1R.2R.4R.7R)-4.8.8-trimet¡ltr¡c¡cloí5.1.0.02 "loctan-3- carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1A sustituyendo ( + )-2-careno, adquirido de Aldrich, por (1 S)-( + )-3-careno. EiemDlo 54B ácido MR.2R.4R.7R)-4.8.8-trimetiltriciclof5.1.0.02 4loctan-3- carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 54A por el producto del Ejemplo 1A (isómero simple por análisis de HPLC: condiciones como se describieron en el Ejemplo 1A, tiempo de retención de 12.1 minutos). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 0.57 (s amplio), 0.92(s), 0.94-1.03(m), 1.00(s), 1.05(s), 1.21(d), 1.54-1.59(m), 1.62-1.71 (m); RMN 3C (DMSO-de, 100 MHz) d 15.9, 16.3, 18.4, 18.5, 19.5, 21.2, 22.8, 24.7, 28.0, 31.4, 34.9, 174.2; EM m/z 195 (M + H) + . EiemDlo 55 Í1 R.2R.4R.7R)-4.8.8-trimetiltricicloi5.1.0.02'4loctan-3- carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 34B por el producto del Ejemplo 1B. RMN H (CDCI3, 300 MHz) d 0.57-0.65(m), 0.95(s), 1.02(s), 1.00-1.15(m), 1.13(s), 1.18(d), 1.33(s), 1.64-1.75(m), 5.54(s amplio); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 15.9, 16.7, 18.3, 19.1, 19.8, 21.6, 23.6, 27.0, 28.2, 31.7, 35.1, 174.0; EM m/z 194 (M + H) + . EiemDlo 56 (1 R,2R,4R,7R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-4,8,8- trimetiltriciclo[5.1.0.0 , ]octan-3-carboxamida; Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 54B por el producto del Ejemplo 1B. RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 0.57-0.66(m), 0.96(s), 1.01(s), 1.04-1.17(m), 1.09(s), 1.23(d), 1.32(d), 1.62-1.79(m), 4.00(d), 5.62(br s), 6.58(br t); RMN 13C (CDCI3, 100 MHz) d 16.1, 16.8, 18.6, 19.3, 20.0, 21.7, 23.8, 27.1, 28.3, 31.6, 35.4, 43.3, 171.4, 172.2; EM m/z 251 (M + H)+. . Ejemplo 57 ácido 1-metilbicicloí3.1.0lhexan-6-carboxíl¡co EiemDlo 57A 1 -metilbic¡cloí3.1.01hexan-6-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título (relación de diastereómeros exo/endo 90:10) como se describió en el Ejemplo 1A sustituyendo 1 -metil-1 -ciclopenteno, adquirido de Aldrich, por (1 S)-( + )-3-careno. EiemDlo 57B ácido 1 -metilbiciclof 3.1.01hexan-6-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 57A por el producto del Ejemplo 1A. Se determinó una relación de diastereómeros exo:endo 90:10 por análisis de HPLC (condiciones descritas en el Ejemplo 1A, tiempo de retención 8.74 minutos para el isómero exo y 7.92 minutos para los isómeros endo, respectivamente); RMN 1H (CDCI3, 300 MHz) d 1.11-1.21 (m), 1.38(s), 1.51(d), 1.55-1.75(m), 1.76-1.84(m), 1.87-1.92(dos d), 1 93-2.06(m); EM m/z 158 (M + H) + . EiemDlo 58 1-met¡lbicicloí3.1.01hexan-6-carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 57B por el producto del Ejemplo 1B. La cristalización a partir de EtOAc/EtOH produjo el compuesto del título como un diastereómero simple por análisis de HPLC (condiciones de HPLC descritos en el Ejemplo 1A, tiempo de retención de 7.0 minutos). RMN 1H (D SO-d6, 300 MHz) d 1.05-1.18(m), 1.23(s), 1.41(d), 1.50(t), 1.54-1.77(m), 6.63(br s), 7.27(br s); RMN 13C (DMSO-de, 100 Hz) d 14.8, 20.9, 26.2, 27.4, 30.1, 32.2, 35.1, 172.3; EM m/z 140 (M + H) + . EiemDlo 59 N-í2-amino-2-oxoetin-1-metilbiciclof3.1.0lhexan-6- carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 57B por el producto del Ejemplo 1B. La cristalización a partir de EtOAc/EtOH produjo el compuesto del título como un diastereómero simple por análisis de HPLC (condiciones de HPLC descritas en el Ejemplo 1A, tiempo de retención de 5.88 minutos). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) d 1.05-1.17(m), 1.21(s), 1.32-1 ,78(m), 3.55(d), 3.60(d), 3.69(d), 6.95(br s), 7.23 (br s), 7.93(t); RMN 13C (DMSO-d6, 100 MHz) d 14.8, 20.8, 26.4, 27.5, 30.3, 32.4, 35.1, 41.9, 170.5, 170.8; EM m/z 197 (M + H) + . EiemDlo 60 ácido 1.5-dimetilbiciclor4.1.0lheDtan-7-carboxílico EiemDlo 60A 1 ,3-dimetilciclohexeno 2,6-dimetilciclohexanol (50.0 g, 390 mmol, adquirido de Aldrich) se agregó a una solución de H2Q (200 mL) y ácido sulfúrico concentrado (120 ml_) a tal velocidad que la temperatura se mantuvo por debajo de 80°C. La mezcla se agitó a 100°C durante 30 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con CH2CI2 (250 ml_). El extracto orgánico se lavó con NaHC03 acuoso al 5% (2 x 200 mL) y H20 (200 mL), y luego se concentró por uso de un evaporador rotatorio (temperatura del baño menor de 30°C) para proporcionar un aceite café (28.4 g). La destilación del aceite crudo bajo presión reducida produjo el compuesto del título como un aceite incoloro (25 g, 58% de rendimiento). EiemDlo 60B 1.5-dimetilbicicloí4.1.01heDtan-7-carboxilato de etilo Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1A sustituyendo el producto del Ejemplo 60A por (1S)-(+)-3-careno. EiemDlo 60B ácido 1.5-dimetilbiciclor4.1.0lheDtan-7-carboxílico Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 1B sustituyendo el producto del Ejemplo 60A por el producto del Ejemplo 1A. EM m/z 168 (M)\ EiemDlo 61 1.5-dimetilbiciclor4.1.0lheDtan-7-carboxam¡da Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 3 sustituyendo el producto del Ejemplo 60B por el producto del Ejemplo 1B. EM m/z 168 (M + H) + .
EiemDlo 62 N-i2-amino-2-oxoetih-1.5-dimetilbiciclor4.1.0lheDtan-7- carboxamida Se preparó el compuesto del título como se describió en el Ejemplo 4 sustituyendo el producto del Ejemplo 60B por el producto del Ejemplo 1B. EM m/z 225 (M + H) + . Determinación de efecto anticonvulsivo El efecto anticonvulsivo de un número representativo de compuestos de la presente invención, se determinó utilizando los procedimientos que se describen a continuación. Se obtuvieron ratones adultos, machos, CD-1 (22-25 gramos) en Charles River Laboratorios (Portage, MI) y se alojaron en el Abbott Laboratorios (Abbott Park) bajo condiciones de iluminación estándar de 12 horas encendido/12 horas apagado, con un encendido de luces a las 6 a.m. Se proporcionó agua y alimentos ad libitum y los ratones pesaron de 25 a 35 gramos al momento de la elaboración de las pruebas. Se prepararon compuestos para administración oral suspendiéndolos en un vehículo de 100 µ? de Tween®80 por mL de hidroxipropilcelulosa (2 mg/mL, Abbott Laboratorios). Se administraron soluciones del compuesto a un volumen de 10 mL/kg, p.o. Procedimiento de Electroshock Máximo: El método utilizado fue similar al de la publicación de E.A. Swinyard, General principies: Experimental selection, quantification and evaluation of anti-convulsants, Anti-epileptic Drugs, Tercera Edición, R. Levey, et al., Editores. 1989, Raven Press Ltd: Nueva York. Los ratones fueron tratados previamente en forma oral con compuestos de la presente invención, 30 minutos antes de la estimulación eléctrica. La estimulación eléctrica consistió de corriente eléctrica pulsada (50 mA, 0.4 segundos de duración, ancho de pulsación 0.5 mseg, 60 pulsaciones/seg) aplicada a través de electrodos en la córnea para inducir las convulsiones. La estimulación se administró con una ECT Unit (Ugo Basile #7801). Los electrodos de la unidad fueron recubiertos con electrolitos de electrocardiograma (Signa Creme, Parker Labs #1708) para asegurar un buen contacto con las córneas. Los ratones se observaron posteriormente a la estimulación, en cuanto a la generación de convulsiones tónicas y muerte. Se consideró que los ratones habían tenido una convulsión tónica, únicamente si había existido una extensión prolongada (>90° del plano del cuerpo) de las patas traseras. A los ratones se les asignaron calificaciones ya de "positiva" o "negativa". Una calificación positiva indicaba que el síntoma estuvo presente; una negativa indicaba que no. Aquellos que no tuvieron convulsiones, se consideraron como protegidos. Se utilizó un total de 20 ratones en cada grupo. El porcentaje de protección contra convulsiones tónicas se calculó dividiendo el número de ratones protegidos entre el número total en el grupo. Se calculó el ED50 de los compuestos utilizando el análisis PROBIT y representó la dosis en la cual el 50% de los ratones fueron protegidos contra convulsiones tónicas. El Valproato, exhibió un ED5o de 1.2 mmol/kg. Los compuestos representativos de la presente invención exhibieron ED sos dentro del rango de 0.56 mmol/kg hasta aproximadamente 0.05 mmol/kg. Procedimientos de Convulsión con pentilenotetrazole Subcutáneo ÍPTZ): El método fue similar al de la publicación de E. A. Swinyard, General principies: Experimental selection, quantif ¡catión and evaluation of anti-convulsants, Anti-epileptic Drugs, Tercera Edición, R. Levey, et al., Editores. 1989, Raven Press Ltd: Nueva York. Durante el experimento los ratones fueron alojados individualmente en jaulas de policarbonato transparente para observación. Los ratones, excluyendo los de control, se trataron previamente en forma oral con un compuesto de la presente invención, 30 minutos antes de la inyección PTZ y se observaron durante los siguientes 15 minutos de la administración de PTZ. Se indujeron las convulsiones mediante inyección subcutánea de pentilenotetrazole (PTZ, 85 mg/kg) justo debajo de nape del cuello. Se registró el tiempo para las convulsiones crónicas y tónicas, y se registró el número de ratones que exhibieron convulsiones. Se utilizó un total de 20 ratones en cada grupo. El ED50 de los compuestos se calculó utilizando regresión lineal y representa la dosis en la cual el 50% de los ratones fueron protegidos contra convulsiones crónicas. El Valproato exhibió un ED50 de 1.8 mmol/kg. Los compuestos representativos de la presente invención exhibieron ??5?8 dentro del rango de aproximadamente 0.79 mmol/kg hasta aproximadamente 0.28 mmol/kg. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar convulsiones que incluyen pero no se limitan a, epilepsia tal como se describe en la publicación de Schmidt, D., The clinical impact of new antiepileptic drugs, alter a decade of use in epilepsy, Epilepsy Res., 2002, 50(1-2), 21-32; Asconape, J.J., Some common issues in the use of antiepileptic drugs, Seminars in Neurology, 2002, 22(1), 27-39; and Wallace, S. J., Newer antiepileptic drugs: advantages and disadvantages, Brian & Development, 2001, 23, 277-283.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar trastorno bipolar, tal como se describe en la publicación de Brambilla, P., Barale, F., Soares, J. C, Perspectivas on the use of anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder, Internacional Journal of Neuropsychopharmacology, 2001, 4, 421-446; Angel, I. and Horovits, T., Bipolar disoerder and valproic acid, Current Opinión in Central & Peripheral Nervous System Investigational Drugs (1999), 1(4), 466-469; Muzina, D.J. El-Sayegh, S., Calíbrese, J. R., Antiepileptic drugs in psychiatry-focus on randomized controlled trial, Epilepsy Research, 2002, 50 (1-2), 195-202; and Calíbrese, J. R., Shelton, M. D., Rapport, D.J. Kimmel, S.E., Bipolar disorders and the effectivaness of novel anticonvulsants, J. Clin. Psychiatry, 2002, 63 (suppl 3), 5-9. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar padecimientos psiquiátricos, que incluyen pero no se limitan a, padecimientos de ansiedad y pánico, padecimiento de tensión post-traumática , esquizofrenia, descontrol en episodios, padecimientos relacionados con abuso de sustancias, padecimientos de control de impulsos, agitación general asociada con una variedad de padecimientos y demencias psiquiátricas y padecimientos del comportamiento asociados con autismo, tal como se describe en la publicación de Bialer, M., Johannessen, S. I., Kupferberg, H. J., Levy, R. H. Loiseau, P., Perucca, E., Progress report on new antiepileptic drugs; a summary of the sixth eilat conference (EILAT VI), Epilepsy Res. 2002, 51, 31-71; Fountain, N. B., Dreifuss, F.E., The future of valproato. In: Valproate., Loscher W., Editor. 1999, Birkhauser Verlag, Boston; Fountain, N. B., Dreifuss, F.E., The future of Valproato. In: Valproato., Loscher W., Editor. 1999, Birkhauser Verlag, Boston; and Balfour, J. A., Bryson, H.M.
Valproic acid: A review of its phamacology and therapeutic potential in indications other than epilepsy, CNS Drugs, 1994, 2(2), 144-173. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar diferentes tipos de migraña, tales como migraña clásica y migraña común, tal como se describe en la publicación de Wheeler, S. D., Antiepileptic drugs therapy in migraine headache, Current Treatment Options in Neurology, 2002, 4, 383-394; y Krymchantowski, A. V. Bigal, M. E. Moreira, P. E. New and emerging prophylactic agents for migraine, CNS Drugs, 2002, 16 (9), 611-634. Los compuestos de la presente invención que se pueden utilizar para tratar dolor, incluyen, pero no se limitan, a dolor neuropático que incluye, pero no se limita a, dolor neuropático que incluye pero no se limita a, neuropatía diabética, neuropatía por cáncer, dolor por VIH, neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, neuralgia traumática, síndrome de miembro fantasma, dolor refractario severo y dolor lancinante, tal como se describe en la publicación de Tremont-Lukats, I. W., egeff, G., Bakconja, M.-M., Anticonvulsants for neuropathich pain síndromes: mechanisms of action and place in therapy, Drugs, 60(5), 1029-1052; Jensen, T.S., Anticonvulsants in neuropathic pain: rationales and clinical evidence, Eur. J. Pain, 2002, 6 (suppl A), 61-68; and Balfour, J. A. Bryson, H. M. Valproic acid: A review of its pharmacoloby and therapeutic potencial ¡n indications other than epilepsy, CNS Drugs, 1994, 2(2), 144-173; Hardy, J. R. Rees, E. A. J., Gwilliam, B., Ling, J., Broadley, K., A'Hern, R. J. of Pain and Symptom Management, 2001, 21 (3), 204-209. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para proporcionar neuroprotección, tal como se describe en la publicación de Pitkanen, A., Efficacy of current antiepileptics to prevent neurodegeneration in epilepsy models, Epilepsy Research, 2002, 50, 141-160. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar padecimientos motrices, incluyendo, pero sin limitarse a, síndrome de las piernas inquietas, movimientos periódicos de miembros durante el sueño, temblor esencial, nistagmo adquirido, mioclono post-anóxico, mioclono espinal, espasticidad corea, y distonia, tal como se describe en la publicación de Magnus, L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 (suppl 6), S66-S72; Fountain, N.B. Dreifuss, F. E., The future of valproato, In: Valproato., Loscher W., Editor. 19999, Birkhauser Verlag, Boston; Cutre, N. , Scout, D.D., Jonson, J. C, Whiteneck, G., Gabapentin effect on spacticity in múltiple sclerosis, 2000, 81, 164-169. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden administrar a humanos y a otros mamíferos en forma oral, rectal, parenteral, intraesternal, intravaginal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal o en la forma de un rocío oral o nasal. El término "en forma parenteral", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea, intraarticular e infusión. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, significa un rellenador, no tóxico, sólido, semi sólido, o líquido inerte, diluyentes, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como, pero sin limitarse a, lactosa, glucosa y sacarosa, almidones, tales como, pero sin limitarse a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; traganto pulverizado, malta, gelatina, talco: excipientes tales como, pero sin limitarse a, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de olivo, aceite de maíz, y aceite de fríjol soya, glicoles; tales como propilénglicol, ésteres tales como, pero sin limitarse a oleato de etilo, y laurato de etilo; agar; agentes de regulación, tales como pero sin limitarse a, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio; ácido algínico, agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer, alcohol etílico, y soluciones reguladores de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como, pero sin limitarse a, sulfato laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes de saborización y perfumado, conservadores y antioxidantes, también pueden encontrarse en la composición, de acuerdo con el juicio quién formule. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes de utilizarse. Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados, diluyentes, solventes o vehículos incluyen, agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilénglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento de tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y a través del uso de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes de humectación, agentes de emulsificación y agentes de dispersión. La conservación de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol y similares. También puede ser recomendable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica se puede llevar mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco procedente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede logar a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una deficiente solubilidad en agua. El rango de absorción del fármaco depende posteriormente de su rango de disolución, lo cual a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retrasada de una forma de fármaco administrado en forma parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectable se elaboran formando matrices micro-encapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tales como poliláctido-poliglucólido. Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero y la naturaleza del polímero empleado en particular, se puede controlar el rango de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídrido). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o micro emulsiones, las cuales son compatibles con los tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril u otro medio inyectable estéril, justo antes de utilizarse. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pastillas, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un vehículo o excipiente inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenadores o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) enlazadores tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; humectantes tales como glicerol; e) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retardo de la solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de ventonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilénglicoles sólidos, sulfato laurilo de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pastillas, la forma de dosificación también puede comprender agentes de regulación. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear en la forma de rellenadores en cápsulas de gelatina rellenas suaves y duras, utilizando vehículos tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilénglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en las artes de formulación farmacéutica. Pueden obtener opcionalmente agentes de opacificación y también pueden tener una composición de modo que liberen únicamente el ingrediente (s) activo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar, incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en una forma micro-encapsulada, si es adecuado, con uno o más de los vehículos antes mencionados. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua y otros solventes, agentes de solubilización y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol ¡sopropí lico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilénglicol, 1 , 3-buti lengl icol , dimetil formamida, aceites (en particular, de semilla de algodón, de nuez, maíz, germen, olivo, castor, y de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofu rf urf Meo, polietilénglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitan y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las compasiones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, agentes edulcorantes, de saborización y de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden ser preparados mezclando los compuestos de la presente invención con vehículos adecuados no irritantes o vehículos tales como manteca de cocoa, polietilénglicol o un supositorio de cera los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo, y por consiguiente, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Tal como se sabe en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono o multi-lamelares los cuales se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable no tóxico con la capacidad de formar liposomas. Las composiciones de la presente invención en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y colinas de fosfatidilo (lecitina) que se utilizan por separado o juntas. En la técnica se conocen los métodos para formar liposomas. Ver por ejemplo la publicación de Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academia Press, Nueva York, N.Y., (1976), p 33 et seq. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de la presente invención, incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, reguladores, o propulsores necesarios que pudieran ser requeridos. También están contempladas dentro del alcance de la presente invención formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y soluciones para ojos. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos dentro de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, pueden variar para obtener una cantidad del compuesto(s) activo que sea efectiva para logar la respuesta terapéutica deseada de un paciente, composiciones y modo de administración en particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que esté siendo tratada y la condición e historial médico del paciente que esté siendo tratado. Cuando se utilizan en los tratamientos mencionados anteriormente así como en otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o en donde existan otras formas, en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, éster o forma de profármaco. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la presente invención, significa una cantidad de un compuesto suficiente para tratar padecimientos, con una proporción razonable de riesgo/beneficio que aplica para cualquier tratamiento médico. Sin embargo, quedará entendido que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, será decidido por el especialista dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores que incluyen el padecimiento que está siendo tratado y la severidad del padecimiento; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, dieta de administración y rango de excreción del compuesto específico empleado. La duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o en forma coincidente con el compuesto específico empleado, y factores similares conocidos en las artes médicas. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" tal como se utiliza en la presente invención, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención los cuales están dentro del alcance del juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas. Los profármacos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo a compuestos de la fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. La presente invención contempla compuestos de la fórmula (I) formados mediante medios sintéticos o formados mediante biotransformación in vivo. Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. La dosis de diaria total de los compuestos de la presente invención administrados a un humano o animal inferior, fue dentro de un rango de aproximadamente 0.003 hasta aproximadamente 90 mg/kg/día. Para los propósitos de la administración oral las dosis más preferibles pueden estar dentro del rango de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 30 mg/kg/dla. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en múltiples dosis para propósitos de administración; en consecuencia las composiciones de una sola dosis pueden contener cantidades o submúltiplos de las mismas para cubrir la dosis diaria.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para el tratamiento de la migraña, epilepsia, o trastorno bipolar en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque A es cicloalquilo o bicicloalquilo; RA, RB y Re son independientemente hidrógeno o alquilo; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, (NR5R6)alqu¡lo, (NR5R6)carbonilalquilo, o
  2. R3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo, en donde el heterociclo es azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o tiomorfolinilo; R5 y Re son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquiniló, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o hidroxialquilo; R7 es alcoxi, alquilo, hidroxi, o -NR5RB; Re es alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquiniló, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, (NR5R6)alquilo,
  3. (NR5R6)carbonilalquilo, o -(CH2)nNHC( = NH)NH2; y n es un número entero de 1 a 6; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) es distinto de ácido biciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico. 2. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A es cicloalquilo; y 3. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; y Ri es OR2. 4. El método tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es ácido 3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico; ácido (exo)(1 R,2R,4S,5S)-triciclo[3.2.1.02 ]octan-3-carboxílico; ácido 2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico; ácido (trans)-2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico; ácido (2S,5R)-2-isopropil-5-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico; ácido (endo)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxílico; ácido (exo)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxílico; ácido 2,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxílico; ácido 1-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico; ácido (exo)biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico; ácido 4,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxílico; ácido 3-ter-butilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxílico; ácido 1 -metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxílico¡ o ácido 1,5-dimetilbiciclo[
  4. 4.1.0]heptan-7-carboxílico.
  5. 5. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A es bicicloalquilo; y
  6. 6. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A es bicicloalquilo en donde el bicicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; y
  7. 7. El método tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es ácido (1S,3S,5S,7R)-3,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.03 5]octan-4-carboxílico; ácido (1S,3S,4R,7R)-3,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.03,5]octan-4-carboxílico; ácido (exo)(1 aR,2R,2aS,5aR,6S,6aS)-decahidro-2,6-metanociclopropa[f]inden-1-carboxílico; ácido (1 R,5S)-triciclo[3.3.0.0? 4]oct-2(4)-en-3-carboxílico; ácido octahidro-1 H-ciclopropa[a]pentalen-1 -carboxílico; o ácido (1R,2R,4R,7R)-4,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.02,4]octan-3-carboxílico.
  8. 8. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A es cicloalquilo; y Ri es NR3R4.
  9. 9. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R3 es hidrógeno; R4 es hidrógeno o (NR5R6)carbonilalqu¡lo; y R5 y R6 son hidrógeno.
  10. 10. El método tal y como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es (exo)(1 R,6S)-biciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (exo)(1 R,6S)-N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[4.1.0]heptan- 7-carboxamida; 3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (exo)(1R,2R,4S,5S)-triciclo[3.2.1.02'4]octan-3-carboxamida; (exo)(1R,2R,4S,5S)-N-(2-amino-2-oxoetil)triciclo[3.2.1.02 4]octan-3-carboxamida ; 2,4-dimetilbic¡clo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; 2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (1S,2S,4S,6R,7S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2I4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (2S,5R)-2-isopropil-5-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7- carboxamida; (2S,5R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-isopropil-5-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (endo)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxamida; (endo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxamida; (exo)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxamida; (exo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxamida; 2,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxamida; N-(2-amino-2-pxoetil)-2,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxamida; 1-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-1-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (exo)biciclo[5.1.0]octan-8-carboxamida; (exo)N-(2-amino-oxoetil)biciclo[5.1.0]octan-8-carboxamida; biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; (exo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; 4,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-4,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02, ]octan-3-carboxamida; 3-ter-butilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoet¡l)-3- te r-butilbiciclo [4.1.0] heptan-7-carboxamida; 1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxam¡da; N-(2-amino-2-oxoetil)-1-metilb¡ciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; I, 5-d¡metilbic¡clo[4.1.0]heptan-7-carboxam¡da; o N-(2-amino-2-oxoetil)-1,5-dimet¡lbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida.
  11. II. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A es bicicloalquilo; y
  12. 12. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque A es bicicloalquilo en donde el bicicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R3 es hidrógeno; R es hidrógeno o (NR5R6)carbonilalquilo; y R5 y R6 son hidrógeno.
  13. 13. El método tal y como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es (1S.3S.4S R)-3,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.03 5]octan-4-carboxamida; (1S,3S,4S,7R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-3,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.03,5]octan-4-carboxamida; (exo)(1aR,2R,2aS,5aR,6S,6aS)-decahidro-2,6-metanociclopropa[f]inden-1 -carboxamida; (exo)(1aR,2R,2aS,5aR,6S,6aS)-N-(2-amino-2-oxoetil)decahidro-2,6-metanociclopropa[f]inden-1-carboxamida; (1 R,5S)-triciclo[3.3.0.02, ]oct-2(4)-en-3-carboxamida; (1R,5S)-N-(2-amino-2-qxoetil)triciclo[3.3.0.02 4]oct-2(4)-en-3-carboxamida; octahidro-1 H-ciclopropa[a]pentalen-1 - carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)octahidro-1H-ciclopropa[a]pentalen-1 -carboxamida; (1R,2R,4R,7R)-4l8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.02 ]octan-3-carboxamida; o (1 R,2R,4R,7R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-4,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.02,4]octan-3-carboxamida.
  14. 14. Un método para tratar un trastorno psiquiátrico en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
  15. 15. Un método para tratar el dolor en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
  16. 16. Un método para tratar un trastorno del movimiento en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
  17. 17. Un método para proporcionar neuroprotección en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
  18. 18. Un compuesto de fórmula (II) (?), o un profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque A es cicloalquilo o bicicloalquilo; RA, RB y e son independientemente hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo; R4 es alquenilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, (NR5R6)alqu¡lo, (NR5R6)carbonilalquilo, o o F¾3 y R4 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo, en donde el heterociclo es azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o tiomorfolinilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquinilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o hidroxialquilo; R7 es alcoxi, alquilo, hidroxi, o -NR5R6; R8 es alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, (NR5Re)alquilo, (NR5R6)carbonilalquilo, o -(CH2)nNHC( = NH)NH2; y n es un número entero de 1 a 6.
  19. 19. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque A es cicloalquilo.
  20. 20. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque A es cicloalquilo en donde el cicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo; R3 es hidrógeno; . R4 es (NR5Re)carbonilalquilo; y 5 y e son hidrógeno.
  21. 21. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es (exo)(1 R,6S)-N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-3-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (exo)(1R,2R,4S,5S)-N-(2-amino-2-oxoetil)triciclo[3.2.1.02 4]octan-3-carboxamida ; N-(2-amino-2-oxoetil)-2,4-d¡metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (1S,2S,4S,6R,7S)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2,4-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida¡ (2S,5R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-2-isopropil-5-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida¡ (endo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[6.1 0]nonan-9-carboxamida; (exo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[6.1.0]nonan-9-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-2,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxamida ¡ N-(2-amino-2-oxoetil)-1-metilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; (exo)N-(2-amino-oxoetil)biciclo[5.1.0]octan-8-carboxamida; (exo)N-(2-amino-2-oxoetil)biciclo[3.1.0]hexan-6- carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-4,7,7-trimetiltriciclo[4.1.1.02,4]octan-3-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-3-ter-butilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)-1-metilbiciclo[3.1.0]hexan-6-carboxamida; o N-(2-amino-2-oxoetil)-1,5-dimetilbiciclo[4.1.0]heptan-7-carboxamida.
  22. 22. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque A es bicicloalqu ¡lo.
  23. 23. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 18, caracterizado porque A es bicicloalquilo en donde el bicicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo, R3 es hidrógeno; R4 es (NR5R6)carbonilalquilo; y Rs y Re son hidrógeno.
  24. 24. El compuesto tal y como se describe en la reivindicación 23, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es (1S,3S,4S,7R)-N-(2-amino-2-oxoetil)-3,8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.03,5]octan-4-carboxamida; (exo)(1aR,2R,2aS,5aR,6Sl6aS)-N-(2-am¡no-2-oxoetil)decahidro-2,6-metanociclopropa[f]inden-1- carboxamida; (1 R,5S)-N-(2-amino-2-oxoetil)triciclo[3.3.0.02'4]oct-2(4)-en-3-carboxamida; N-(2-amino-2-oxoetil)octahidro-1H-ciclopropa[a]pentalen-1 -carboxamida; o (1 R,2R,4R,7R)-N-(2-amino-2-oxoetil)- I8,8-trimetiltriciclo[5.1.0.02,4]octan-3-carboxamida.
  25. 25. Un método para tratar el dolor neuropático e inflamatorio en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I).
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