MXPA05001449A - Inmunizacion antiamiloide e inhibidores cox-2 para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Inmunizacion antiamiloide e inhibidores cox-2 para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer.

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Abstract

La presente invencion proporciona composiciones y metodos para el tratamiento o prevencion de la enfermedad de Alzheimer. Mas particularmente, la invencion proporciona una terapia de combinacion para el tratamiento o prevencion de la enfermedad de Alzheimer, en donde la terapia comprende la administracion a un sujeto de una vacuna beta amiloide en combinacion con un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2.

Description

INMUNIZACIÓN ANTIAMILOIDE E INHIBIDORES COX-2 PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece composiciones y métodos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Más particularmente, la invención se refiere a una terapia combinada para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar a un individuo un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en combinación con vacunación antiamiloide.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA) causa demencia progresiva con la consiguiente formación de placas amiloides, maraña neurofibrilar, gliosis y pérdida neuronal. Como una de las principales causas de muerte en 5 los países industrializados, la Enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a aproximadamente del 5 al 11% de la población de más de 65 años y al 30% de los mayores de 85. El costo estimado de atención para aproximadamente 2,5 a 4,0 millones de enfermos de EA en los EE.UU. superó los 60 mil millones de dólares solamente en 1991. Se estima además que los costos lo relacionados con EA aumentarán drásticamente en todo el mundo a medida que crezca la población geriátrica. La enfermedad de Alzheimer se produce tanto en forma genética como esporádica sin embargo, el curso clínico y las características patológicas de ambas formas son bastante similares. Se han descubierto 15 tres genes que, al mutar causan una forma dominante autosómica de la enfermedad de Alzheimer. Estos codifican el precursor de la proteína amiloide (APP) y dos proteínas, la presenilina 1 (PS 1) y la presenilina 2 (PS2), que están relacionadas desde el punto de vista estructural y funcional. Se han aislado diferentes formas de la APP y varían en tamaño de 20 695 a 770 aminoácidos, pero todas ellas se localizan en la superficie celular y tienen un dominio transmembrana C-terminal individual. Los ejemplos de isotípos específicos de APP actualmente conocidos en humanos incluyen el polipéptido de aminoácido 695 descrito por Kang et al. (1987), Nature 325: 733-736 al que se designa como APP "normal", el polipéptido de aminoácido 751 descrito por Ponte et al. (1988), Nature. 331 : 525-527 (1988) y Tanzi et al. (1988), Nature. 331 : 528-530; y el polipéptido de aminoácido 770 descrito por Kitaguchi et. al (1988), Nature 331 :530-532. Se ha observado que las mutaciones en cualquiera de las tres proteínas (APP, PS1 o PS2) aumentan el procesamiento proteolítico de APP a través de una vía intracelular que produce péptido beta amiloide (péptido ?ß o a veces en la presente se menciona como Abeta), un péptido que es el principal componente de las placas amiloides en la EA. El péptido ß-amiloide que existe de manera natural muestra una cierta heterogeneidad dado que puede tener de 39 a 43 residuos de longitud, generalmente comienza en el ácido aspártico en la posición 672 de la APP-770. El péptido ?ß se obtiene a partir de una región adyacente que contiene una porción del dominio transmembrana de la APP. Normalmente, procesar la APP en el sitio de a-secretasa escinde la región media de la secuencia ?ß adyacente a la membrana y libera al dominio soluble, extracelular de la APP de la superficie celular. Este procesamiento de la APP mediante la a-secretasa crea una APP-a, que es normal y aparentemente no contribuye a la EA. El procesamiento patológico de la APP en los sitios de ß-y ?-secretasa, que están respectivamente ubicados N-terminal y C-terminal respecto del sitio de la a-secretasa produce un resultado muy diferente al del procesamiento en el sitio a. El procesamiento secuencial en los sitios ß- y y-secretasa libera el péptido ?ß y puede producirse tanto en el retículo endoplásmico (en neuronas) como en la vía endosómica / lisosómica después de la reinternalización de la APP de la superficie celular (en todas las células). La placa amiloide es el centro de complejas reacciones celulares que implican la activación de microglias y astrocitos adyacentes a la placa amiloide. Las microglias son el componente más abundante e importante de la placa, donde por lo general exhiben un fenotipo "reactivo" o "activado". Las microglias son las principales células inmunes del cerebro y son morfológicamente y funcionalmente indistinguibles de los macrófagos. Como se vio con los macrófagos, el fenotipo activado de microglias se asocia con la expresión elevada de varias moléculas de superficie celular, incluyendo los antígenos de clase MHC, CD45, los receptores complementarios CR3 y CR4, los receptores de inmunoglobulina FcgRI y FcgRIl e ICAM-1. Además, las microglias activadas, como los macrófagos activados, secretan una variada gama de proteínas de fase aguda incluyendo a-antiquimotripsina, a-antitripsina, proteína amiloide sérica, proteína C-reactíva, y componentes complementarios, entre otros (McGeer y Rogers, Neurología 42:447
[1992]). De suma importancia, la activación de las microglias da como resultado la síntesis y secreción de las citoquinas proinflamatorias IL-10, IL-6 y TNF-a y de la proteína-1 quimiotáctica macrófaga. Además de las características precedentemente mencionadas, la disminución sustancial en la función colinérgica ha sido bien documentada en los pacientes con EA. Tanto el contenido de acetilcolina como la actividad de la colina acetiltransferasa se reducen debido a la degeneración en el prosencéfalo basal. En coherencia con la "hipótesis colinérgica de la EA", que establece que hay una relación directa entre la pérdida de la función colinérgica en el cerebro y el grado de deterioro cognitivo (Bartus et al., Science 217:408-414, 1982), los fármacos anticolinérgicos son conocidos por deteriorar la memoria y las funciones cognitivas en forma similar a la EA (Sunderland et al., Arch Gen Psych, 44:418-425, 1987). Esta correlación ha abierto posibilidades a potenciales terapias para la EA. Por consiguiente, uno de los tratamientos actuales para la AD incluye el uso de inhibidores de la colinesterasa, también conocidos como anticolinesterasas. Estos agentes inhiben la degradación hidrolítica de la acetilcolina mediante la enzima acetilcolinesterasa (AchE) en la hendidura sináptica, potenciando entonces la transmisión colinérgica (Norberg A. Y Svensson A.L., Drug Saf, 19:465-480, 1998). La tacrina (Cognex), un inhibidor no selectivo reversible de la colinesterasa fue el primer fármaco de esta clase aprobado por la FDA para el tratamiento de la EA en 1993. Sin embargo, este fármaco tiene una semivida breve, por lo que se necesitan múltiples dosis diarias y también produce efectos hepatotóxicos en varios pacientes. El donepezil (Aricept) fue aprobado en 1996 y tiene una semivida más larga, que permite una dosis diaria y no muestra casi ninguna hepatotoxicidad y una incidencia relativamente baja de los efectos gastrointestinales colaterales. En la actualidad, se utiliza extensamente para tratar pacientes con EA leve a moderada dado que los ensayos controlados han demostrado que el fármaco puede retardar la presentación de la EA relacionada con el deterioro. La rivastigmina es un inhibidor de la colinesterasa, relativamente selectivo, pseudo-irreversible con una duración de acción de 10 horas (Forerte et al., European Jneurol., 6:423-429, 1999); sin embargo produce algunos efectos colaterales gastrointestinales y pérdida de peso. La galantamina es un inhibidor competitivo reversible así como también un modulador de receptores colinérgicos nicotínicos, y está actualmente aprobada para tratar la EA en Austria (Schenk et al., Abstracts from the 7th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders, Neurobiol of Aging, 21(1 S) S 134, 2000). Otros inhibidores de la colinesterasa se encuentran en la etapa del ensayo clínico o bien han sido retirados de consideración debido a los efectos adversos. Por ejemplo, se retiró el metrifonato de consideración durante los ensayos de la Fase III, cuando se descubrió que provocaba calambres en las piernas y musculares (Morris et. al., Neurology, 50:1222-1230, 1998). Algunos de los otros tratamientos se basan en el hecho de que la actividad de la monoaminaoxidasa B (MAO-B) aumenta en la EA y puede provocar un aumento en la desanimación oxidativa de las monoaminas. Como resultado de dicha desaminación, pueden formarse el peróxido de hidrógeno y otros radicales libres, produciendo como resultado efectos tóxicos en las membranas neuronales y pérdida de neuronas. Tanto la selegilina, un inhibidor selectivo de AO-B, como el alfatocoferol (vitamina E) son antioxidantes y parecen tener un efecto terapéutico en el tratamiento de la EA. En un estudio que comprendió a más de 300 pacientes de EA, tanto la selegina como la vitamina E retrasaron el avance de la enfermedad (Sano et al, NEJM, 336:1216-1222, 1997). Como se mencionó precedentemente, las lesiones de la EA se caracterizan por la presencia de varias proteínas inflamatorias. Por consiguiente, varios estudios han comenzado a evaluar la eficacia de fármacos antiinflamatorios en el tratamiento de la EA. Por ejemplo, una investigación controlada de 6 meses realizada por Rogers, J. et al., publicada en Neurology (Agosto 1993, 43:1609) incluyó la administración de 100 a 150 mg de indometacina (un fármaco no esteroide antiinflamatorio, NSAID) o placebo a enfermos de Alzheimer con deterioro leve a moderado. En base a una batería de tests cognítivos, se llegó a la conclusión en el estudio, de que el tratamiento con indometacina parecía proteger a los pacientes que recibían indometacina del grado de decadencia cognitiva que mostraban los pacientes que recibían placebo. Además, la S-2474, un fármaco esteroide no inflamatorio que inhibe la ciclooxigenasa-2 fue de importancia significativa a la hora de impedir que las neuronas de Abeta (25-35) y Abeta (1-40) indujeran la muerte de las células (Yagami et al., British Journal of Pharmacology, 134(3):673-681 , October 2001 ). Kadoyama et al. utilizaron células NG108- 5 híbridas de neuroblastoma de ratón y de glioma de rata para examinar el papel de la COX-2 en la producción y secreción de APP.
Para el experimento, o bien transfectaron en forma transitoria las células o bien las transfectaron en forma estable con Cox-2 humana. Las células que expresan Cox-2 mostraron aumentos de 3 a 4 veces tanto en la actividad de la COX como en la producción de prostaglandina E2. Cabe destacar, que el nivel de ARNm de proteína precursora amiloide (APP) se elevó aproximadamente 2 veces en las células que expresaban Cox-2. En el mismo estudio, un inhibidor selectivo de Cox-2 (JTE-522) y un inhibidor no selectivo de Cox (indometacina) suprimió la producción de péptido ß-amiloide y una forma secretada de APP mediante la inhibición del nivel de APP en el ARNm ( adoyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 281 (2):483-490, 2001). Un tratamiento alternativo que está actualmente en desarrollo comprende la vacunación con una forma sintética de la proteína R-amiloide que existe de manera natural. En los animales, la inmunización de ratones jóvenes con Abeta impidió la aparición de placas de amiloides y otros cambios neuropatológicos característicos de la EA (Reisberg et al., Neurobiol of Aging, 21 (1 S) S275, 2000). Además, 24 pacientes con aparición temprana de EA toleraron bien una dosis individual de vacuna Abeta experimental (AN-1792) durante un período de seis semanas luego de la inyección (Schenk et al., Nature 400 (6740), pp. 173- 77, 1999). No resulta clara la forma en que la vacuna protege contra la EA pero se cree que el mecanismo puede comprender 1) la producción de anticuerpos anti-ß amiloides que pueden neutralizar o reducir los Abeta y/o 2) la activación de microglias que pueden fagocitar los Abeta depositados (Morgan et al., Nature, Vol. 408, no. 21 , p. 982-985, Diciembre de 2000). La hipótesis sobre la activación de microglias no es ampliamente aceptada como hipótesis de producción de anticuerpos dado que se ha detectado una eliminación relativamente modesta de Abeta después de la aplicación de la vacuna. En un estudio realizado por Casamenti et al. se examinó el efecto de los inhibidores de la Cox-2 en unaa inflamación cerebral provocada por una inyección de Abeta pre-agrupados Abeta (1-42) en núcleos básales (NB) de ratas adultas (Casamenti et al., J. Neurochem., 77, Suppl. 1 , 10, 2001). En el experimento, el rofecoxib atenuó la activación microglial y de los astrocítica. Como se informó, sin embargo, la vacuna Abeta se administró directamente en el sistema nervioso central (SNC). En otro estudio realizado por el mismo grupo (Scali et al., Society for Neuroscience Abstracts, Vol. 26, No. 1-2, 2000, ISSN:0190-5295) se investigó el papel de los inhibidores no-selectivos (ibuprofeno) y de Cox-2 (rofecoxib y nimesulida) en la reacción glial, en la producción de la sintetasa de óxido nítrico inducible (¡NOS), en la expresión de la cinasa activada por mitógenos (MAPK) y en los niveles de prostaglandína E2 (PGE2) durante la inflamación cerebral. La reacción inflamatoria se indujo mediante la inyección de ácido quisqualis de excitotoxina (QUIS) o péptido beta amiloide (1-42) en forma intracerebral. Una vez más, la inyección Abeta se administró directamente al SNC. Siete días después de la inyección, tanto el tratamiento con nimesulida como el tratamiento con ibuprofeno (cada uno de ellos administrado una vez por día) atenuaron la reacción de las microglias y redujeron la cantidad de células ¡NOS positivas pero sin efectos en la reacción astrocitica. Lo cual se contradice con el estudio previamente mencionado en el cual un inhibidor de Cox-2 selectivo logró atenuar la reacción astrocitica. Además, no queda claro si la inflamación cerebral provocada por la inyección de QUIS o Abeta muestra las mismas características observadas en la EA. Por ende, es difícil determinar a partir de estos estudios, los efectos exactos de los inhibidores de Cox-2 o inyección de péptido beta amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Queda claro, a partir de los datos presentados que se necesitan nuevos y mejores tratamientos para la enfermedad de Alzheimer debido a la escasez de terapias disponibles en la actualidad. A medida que aumenta la expectativa de vida, y la cantidad de personas ancianas, también aumenta en forma pronunciada la necesidad de diferentes tratamientos para manejar y tratar a los pacientes con EA. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Entre los distintos aspectos de la invención se encuentra un método y una composición para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer en un individuo. La composición comprende un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 y una vacuna contra beta amiloide y el método comprende administrar al paciente un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco de la misma y una o más dosis de vacunas contra beta amiloide.
En una modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 comprende un compuesto de la fórmula: donde n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; donde G es O, S o NRa; donde Ra es alquilo; donde R1 se selecciona a partir del grupo que comprende H y arilo; donde R2 se selecciona a partir del grupo que comprende carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; donde R3 se selecciona a partir del grupo que comprende haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados a partir de alquiltio, nitro y alquilsufonilo; y donde cada R4 es independientemente seleccionado a partir del grupo que comprende H, halógeno, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino,heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo; o donde R4 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo; o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster o un pro-fármaco del mismo. En otra modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 o sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo comprende un co donde A se selecciona a partir del grupo que comprende heterociclilo parcialmente insaturado o insaturado y anillos carboxílicos parcialmente insaturados o insaturados; donde R1 se selecciona a partir del grupo que comprende heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, donde R1 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados a partir de alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halógeno, alcoxi y alquiltio; donde R2 se selecciona a partir del grupo que comprende metil o amino; y donde R3 se selecciona a partir del grupo que comprende un radical seleccionado a partir de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N- arilaminocarbonilo, Nalquil-N-ariylaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, Narilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, amínosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo. En otra modalidad, la vacuna contra beta amiloide comprende el péptido amiloide Abeta (1-43) o un fragmento, variante o análogo del mismo. En otra realizaicón, la vacuna contra beta amiloide puede ser monovalente o bien multivalente. En otra modalidad, la vacuna, además de por lo menos un péptido de beta amiloide o uno de sus fragmentos, comprende un adyuvante que contribuye a la inmunogenicidad de la vacuna. De preferencia, el adyuvante se selecciona a partir de hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio. Otros objetos y características serán en parte evidentes y en parte señalados en adelante. ABREVIATURAS Y DEFINICIONES El término "prevención" incluye prevenir la aparición de una enfermedad de Alzheimer clínicamente evidente o impedir la aparición de un estado preclínicamente evidente de la enfermedad de Alzheimer en un individuo. Esta definición incluye el tratamiento profiláctico. Los términos "amiloide", "placa de amiloide" y "fibrilla de amiloide" se refieren en general a sustancias proteináceas insolubles con características físicas particulares independientes de la composición de proteínas u otras moléculas que se encuentran en la sustancia. El amiloide puede ser identificado por su estructura amorfa, mediante coloración eosinófila, por los cambios en la fluoroescencia de la tioflavina y por la apariencia homogénea. Los componentes proteicos o péptidos de amiloide se denominan en la presente "polipéptidos amiloídes" y aquí se refieren a polipéptidos Abeta y sus fragmentos. El término "péptido ß-amiloide" o "Abeta" o "?ß" como se usa en la presente se refiere a una proteína de aproximadamente 4,2 kD que, en los cerebros de los enfermos de EA, Síndrome de Down, HCHWAD (hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, Dutch Type)y algunos pacientes de edad normal, forma la subunidad de filamentos amiloides que comprende las placas seniles (amiloide) y los depósitos amiloides en pequeños vasos sanguíneos meníngeos y cerebrales (angíopatía amiloide). El péptido Abeta que se encuentra en placas amiloides existe en general en varias isoformas que tienen entre 39 y 43 aminoácidos de longitud. El Abeta puede existir en forma polimérica filamentosa (en esta forma, muestra las características de tinción con tioflavina-S y rojo Congo del amiloide) pero también puede existir en una forma no filamentosa (depósitos "preamiloides" o "amorfos" o "difusos") en el tejido, en esta última forma no se produce ninguna tinción detectable mediante rojo congo. El Abeta se purificó por primera vez y se informó una secuencia de aminoácido parcial en Glenner and Wong (Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890, 1984). El procedimiento de aislación y los datos de la secuencia para los primeros 28 aminoácidos están descritos, por ej.: en la Patente de los EE.UU. N° 4.666.892. Se describe la secuencia de un ?ß de 43 residuos de longitud, por ejemplo en la patente de los EE.UU. 6.284.221. Como se lo usa en la presente, el término péptido "Abeta" incluye fragmentos, análogos y sus variantes. El término "fragmento" como se lo usa en la presente abarca una porción de un péptido de amiloide descrito en la presente. El término "variante" como se usa en la presente, se refiere a una molécula sustancialmente similar en estructura y actividad biológica o propiedades inmunológicas a la molécula entera o a un fragmento de la misma. Por ende, a condición de que dos moléculas posean una actividad similar, se consideran variantes aunque la secuencia de sus residuos de aminoácido no sea idéntica. El término "análogo" como se usa en la presente, se refiere a una molécula sustancialmente similar en función a la molécula entera o a uno de sus fragmentos. Un análogo puede contener restos químicos que normalmente no forman parte de la molécula, pero que por ejemplo, pueden mejorar la semivida de la molécula o disminuir su toxicidad. Los restos que pueden mediar tales efectos están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences (1980). La frase "terapéuticamente eficaz" se usa para calificar aquella cantidad de cada agente que logrará el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de la incidencia sobre la ausencia de tratamiento o el tratamiento de cada agente por sí mismo, a la vez que evita los efectos colaterales adversos normalmente relacionados con las terapias alternativas.
El término "tratamiento" incluye el alivio, la eliminación de las causas o la prevención de síntomas indeseables relacionados con la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento como se lo usa en la presente incluye el tratamiento profiláctico. El término "individuo" a los fines del tratamiento incluye cualquier individuo humano o animal que sufra o tenga predisposición a la enfermedad de Alzheimer. El individuo puede ser una especie de ganado doméstico, una especie de animal de laboratorio, un animal de zoológico o un animal de compañía. En una modalidad, el individuo es un mamífero. En una modalidad preferida, el mamífero es un ser humano. El término "inhibidor selectivo de la ciclooxígenasa-2" denota un compuesto capaz de inhibir la ciclooxigenasa-2 sin inhibición significativa de la ciclooxigenasa-1. De preferencia, incluye compuestos que tienen una cicloox¡genasa-2 IC50 de menos de aproximadamente 0,2 micro molar y también tienen una relación de inhibición de la ciclooxigenasa-2 sobre la inhibición de ciclooxigenasa-1 de por lo menos 50, y más preferentemente de por lo menos 100. Incluso más preferentemente, los compuestos tienen una ciclooxigenasa-1 IC50 de más de aproximadamente 1 micro molar y más preferentemente de más de 10 micro molar. Los inhibidores de la vía de ciclooxigenasa en el metabolismo del ácido araquidónico usados en el presente método pueden inhibir la actividad enzimática a través de una variedad de mecanismos. Mediante el ejemplo, y sin límites, los inhibidores usados en los métodos descritos en el presente puede bloquear la actividad enzimática directamente actuando como sustrato para la enzima. El término "hídrido" denota un átomo de hidrógeno simple (H). Este radical hídrido puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hídrido pueden ser adheridos a un átomo de carbono para formar un radical (-CH2-) metileno. Cuando se utilicen, solos o entre otros términos tales como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo" el término "alquilo" comprende radicales lineales, cíclicos o ramificados que tienen entre uno y 20 átomos de carbono aproximadamente, o preferentemente, entre uno y doce átomos de carbono aproximadamente. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen entre uno y diez átomos de carbono aproximadamente. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen entre uno y seis átomos de carbono aproximadamente. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo; n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. El término "alquenilo" comprende radicales lineales o ramificados que tienen por lo menos una unión doble carbón-carbón entre dos y veinte átomos de carbono aproximadamente o preferentemente, entre dos y doce átomos de carbono aproximadamente. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen entre dos y seis átomos de carbono aproximadamente. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4 metilbutenilo. El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen entre dos y veinte átomos de carbono aproximadamente o preferentemente, entre dos y doce átomos de carbono aproximadamente. Los radicales alquinilo más preferidos son los radicales "alquinilo inferior" que tienen entre dos y diez átomos de carbono aproximadamente. Los radicales alquinilo inferior más preferidos tienen entre dos y seis átomos de carbono aproximadamente. Los ejemplos de estos radicales incluyen propargil, butinil y similares. Los términos "alquenilo", "alquenilo inferior", abarcan radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente orientaciones "E" y "Z". El término "cicloalquilo" comprende radicales carbocíclicos saturados que tienen entre tres y doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen entre tres y ocho átomos de carbono aproximadamente. Los ejemplos de estos radicales incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciclohexil. El término "cicloalquenilo" comprende radicales carbocíclicos parcialmente insaturados que tienen entre tres y doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen entre cuatro y ocho átomos de carbono aproximadamente. Los ejemplos de estos radicales incluyen ciclobutenil, ciclopentenil, ciclopentadienil y ciclohexenil. El término "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" comprende radicales en los que uno o más de los átomos de carbono de alquilo son sustituidos con halo como se definió precedentemente. Están específicamente comprendidos los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical de monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihoalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de radicales halo diferentes. El "haloalquilo inferior" comprende radicales que tienen entre uno y seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, difluorometilo, clorometilo, diflhorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" comprende radicales alquilo lineales o ramificados que tienen entre uno y diez átomos de carbono aproximadamente cualquiera de los cuales puede ser sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo inferiores" que tienen entre uno y seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de estos radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" comprenden radicales lineales o ramificados que contienen oxi, cada uno con porciones alquilo de uno a diez átomos de carbono aproximadamene. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen entre uno y seis átomos de carbono aproximadamente. Los ejemplos de estos radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término "alcoxialquilo" comprende radicales alquilo que tienen uno o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales "alcoxi" pueden ser además sustituidos con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo para proporcionar radicales haloalcoxi. Los radicales haloalcoxi más preferidos son los radicales "haloalcoxi inferiores" que tienen entre uno y seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Los ejemplos de estos radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "arilo" solo o en combinación, significa un sistema aromático carbociclico que contiene uno, dos o tres anillos donde tales anillos pueden estar unidos entre sí en forma colgante o pueden fusionarse. El término "arilo" comprende radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Los restos de arilo pueden también ser sustituidos en una posición sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independíente a partir de alquilo, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, alcoxi, aralcoxi, hidroxilo, amino, halo, nitro, alquilamino, acilo, ciano, carboxi, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo. El término "heterociclilo" comprende radicales en forma de anillo que contienen heteroátomos saturados, insaturados y parcialmente insaturados, donde los heteroátomos pueden ser seleccionados a partir de nitrógeno, sulfuro y oxígeno. Los ejemplos de radicales heterociclilos saturados incluyen grupos heteromonocílicos que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno (por ej.: pirrolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil, etc.); grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen entre 1 y 2 átomos de oxígeno y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno, (p. ej: morfolinil, etc.); grupos heteromonocíclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen entre 1 y 2 átomos de sulfuro y entre 1 y 3 átomos de nitrógeno (p. ej.: tiazolidinil, etc.). Los ejemplos de radicales heterociclilos parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropiran, dihidrofuran y dihidrotiazol. El término "heteroarilo" comprende radicales heterociclilos insaturados. Los ejemplos de radicales heterociclilos ¡nsaturados, también denominados radicales "heteroarilo" incluyen grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen entre 1 y 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (p.ej.:, 4H-1 ,2,4-triazolil, 1 H-1 ,2,3-triazolil, 2H-1 ,2,3-triazolil, etc.) tetrazolil (p.ej.: 1 H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc.), etc.; grupo heterociclilo condensado insaturado que contiene entre 1 y 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolil, isoindolil, indolizinil, benzimidazolil, quinoliyl, isoquinoliyl, indazoliyl, benzotriazoliyl, tetrazolopiridazinil (p.ej.:, tetrazolo[1 ,5-b]pir¡dazinil, etc.), etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piraníl, furil, etc.; grupos hetermonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen un átomo de sulfuro, por ejemplo, tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6 miembros que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil (p. ej.:, 1 ,2,4-oxadiazolil, 1 ,3,4-oxadiazolil, 1 ,2,5-oxadiazolil, etc.) etc.; grupos heterociclilos insaturados condensados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (p.ej.: benzoxazolil, benzoxadiazolil, etc.); grupos heteromonocíclicos insaturados de 3 a 6-miembros que contienen de 1 a 2 átomos de sulfuro y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolil, tiadiazolil (p.ej.:, 1 ,2,4- tiadiazolil, 1 ,3,4-tiadiazolil, 1 ,2,5-tiadiazolil, etc.) etc.; grupos heterociclilos insaturados condensados que contienen de 1 a 2 átomos de sulfuro y 1 a 3 átomos de nitrógeno (p.ej.: benzotiazoliyl, benzotiadiazolil, etc.) y similares. El término también comprende radicales cuando los radicales cuando los radicales heterociclilos se fusionen con radicales arilo. Los ejemplos de estos radicales bicíclicos fusionados incluyen benzofuran, benzotiofeno y similares. Dicho "grupo heterociclilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi, oxo, amino y alquilamino. El término "alquiltio" comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a aproximadamente diez átomos de carbono unidos a un átomo de sulfuro divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiltio inferiores son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" comprende radicales que contienen un radical alquiltio unido a través del átomo de sulfuro divalente a un radical alquilo de uno a diez átomos de carbono aproximadamente. Los radicales alquiltioalquilo más preferidos son radicales "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiltioalquilo inferiores incluyen metiltiometilo.
El término "alquilsulfinilo" comprende radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono aproximadamente, unidos a un radical divalente -S(=0). Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales "alquilsulfinilo inferiores" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales alquilsulfinilos inferiores incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término "sulfonilo", ya sea usado solo o vinculado con otros términos tales como alquilsulfonilo, denota respectivamente radicales divalentes -S02-. "Alquilsulfonilo" comprende radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde alquilo se define como se hizo precedentemente. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen entre uno y seis átomos de carbono. Los ejemplos de estos radicales alquilsulfonilo inferiores incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, y propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonilo" pueden ser además sustituidos con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo para proporcionar radicales haloalquilsulfonilo. Los términos "sulfamil", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" denota NH202S-. El término "acilo" denota un radical proporcionado por el residuo luego de la remoción de hidroxilo de un ácido orgánico. Los ejemplos de estos radicales acilo incluyen alcanoilo y aroilo. Los ejemplos de radicales alcanoilo inferiores incluyen formil, acetilo, butiril, ¡sobutiril, valeril, isovaleril, pivaloil, hexanoil, trifluoroacetil. El término "carbonita", ya sea usado solo o con otros términos tales como alcoxicarbonilo, denota -(C=0)- El término "aroilo" comprende radicales arilo con un radical carbonilo como se definió precedentemente. Los ejemplos de aroilo incluyen benzoilo, naftoilo, y similares y el arilo en dicho aroilo también puede sustituirse. El término "carboxi", o "carboxilo" ya sea usado solo o con otros términos tales como "carboxialquilo", denota — C02H. El término "carboxialquilo" comprende radicales alquilo sustituidos con un radical carboxi. Más preferidos son los "carboxialquilos inferiores" que comprenden los radicales alquilo inferiores como se define precedentemente y pueden ser a dicionalmente sustituidos en el radical alquilo con halo. Los ejemplos de estos radicales carboxilalquilo inferiores incluyen carboximetilo, carboxietilo y carboxipropilo. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, tal como se definió precedentemente, unido a un radical carbonilo mediante un átomo de oxígeno. Más preferidos son los radicales "alcoxicarbonilo inferiores" con porciones de alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos. Los ejemplos de estos radicales (éster) alcoxicarbonilo inferiores incluyen metoxicarbinolo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos. Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y "aralquilcarbonilo" incluyen radicalesque tienen radicales alquilo, arilo y aralquilo, como se definió precedentemente, unidos a un radical carbonilo. Los ejemplos de estos radicales incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, fenilcarbonilo y bencilcarbonilo sustituidos o no sustituidos. El término "aralquilo" comprende radicales alquilo sustituidos por arilo tales como bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede ser adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. Los términos "heterociclilalquilo" comprende radicales alquilo sustituidos con heterociclilo saturado y parcialmente insaturado, tales como pirrolidinilmetilo y radicales alquilo sustituidos con heteroarilo, tales como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo y quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroaralquilo puede ser adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi. El término "aralcoxi" comprende radicales aralquilo unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. El término "aralcoxialquilo" comprende radicales aralcoxi unidos a través de un átomo de oxigeno un radical alquilo. El término "aralquiltio" comprende radicales aralquilo unidos a un átomo de sulfuro. El término "aralquiltioalquiio" comprende radicales aralquiltio unidos a través de un átomo de sulfuro a un radical alquilo. El término "aminoalquilo" comprende radicales alquilo sustituidos con uno o más radicales amino. Más preferidos son los radicales "aminoalquilo inferiores". Los ejemplos de estos radicales incluyen aminometilo, aminoetilo y similares. El término "alquilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Son preferidos los radicales "alquilamino-N inferiores" con porciones de alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. El alquilamino inferior adecuado puede ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, ?,?-dimetilamino, N,N-dietilamino o similares. El término "arilamino" denota grupos amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden además ser sustituidos en la porción del anillo de arilo del radical. El término "aralquilamino" comprende radicales aralquilo unidos a través de un átomo de nitrógeno a otros radicales. Los términos "N-arilaminoalquilo" y "N-aril-N-alquil-aminoalquilo" denotan grupos amino que han sido sustituidos con un radical arilo o un arilo y un radical alquilo, respectivamente y que tienen el grupo amino unido a un radical alquilo. Los ejemplos de estos radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenil-N-metilaminometilo. El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2. El término "alquilaminocarbonilo" denota un grupo aminocarbonilo que ha sido sustituido con uno o dos radicales alquilo en el átomo de nitrógeno amino. Se prefieren los radicales "N-alquilaminocarbonilo" "?,?-dialquilaminocarbonilo". Más preferidos son los radicales "N-alquilaminocarbonilo inferior" "?,?-dialquilaminocarbonilo inferior" con porciones de alquilo inferiores tal como se definió precedentemente. El término "alquilaminoalquilo" comprende radicales que tienen uno o más radicales alquilo unidos a un radical aminoalquilo El término "ariloxialquilo" comprende radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de oxígeno divalente. El término "ariltioalquilo" comprende radicales que tienen un radical arilo unido a un radical alquilo a través de un átomo de sulfuro divalente. DESCRIPCIÓN DE LA MODALIDAD PREFERIDA La presente invención proporciona una terapia de combinación que comprende la administración a un individuo de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo COX-2 en combinación con vacuna amiloide. La terapia de combinación se usa para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Cuando se lo administra como parte de una terapia, el inhibidor selectivo de COX-2 junto con la vacuna beta aimiloide proporciona mejores opciones de tratamiento comparadas con la administración de vacuna beta amiloide o del inhibidor selectivo de COX-2 solo. INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2 Cualquier inhibidor selectivo de ciclooxigneasa-2 o pro-fármaco o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos puede emplearse en la composición de la presente invención. En una modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 puede ser, por ejemplo, el inhibidor selectivo ciclooxigenasa-2 meloxicam, Fórmula B-1 (registro CAS número 71125-38-7) o una sal o fármaco mismo.
En una modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 puede ser, por ejemplo, el inhibidor selectivo ciclooxigenasa-2 meloxicam, Fórmula B-2 (registro CAS número 179382-91 -3) o una sal o fármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad preferida el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es preferentemente de la clase estructural del cromeno que es un benzopiran sustituido o un análogo de benzopiran sustituido e incluso más preferentemente seleccionado a partir del grupo que comprende benzotiopiranos sustituidos, dihidroquinolinas, o dihidronaftalenos con la Fórmula I general que aparece a continuación y que posee, como ejemplo entre otras, las estructuras descritas en la Tabla 1 , que incluyen diastereómeros, enantiómeros, racematos, tautómeros, sales, ésteres, amidas y sus pro-fármacos. Además, los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa 2 benzopiran útiles en la práctica de los métodos presentes se describen en la Patente de los EE.UU. N° 6.034.256 y 6.077.850 incorporados a la presente en su totalidad. En una modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 es de la clase estructural cromeno y está representado por la Fórmula I: éster o pro-fármaco del mismo; donde n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; donde G es O, S o NRa; donde Ra es alquilo; donde R1 se selecciona a partir del grupo que comprende H y arilo; 20 donde R2 se selecciona a partir del grupo que comprende carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; donde R3 se selecciona a partir del grupo que comprende haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados a partir de alquiltio, nitro y alquilsufonilo; y donde cada R4 es independientemente seleccionado a partir del grupo que comprende H, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi.heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino.heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo; o donde R4 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo; El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de la Fórmula (I) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster o un pro-fármaco del mismo, donde: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; donde O, S o NRb; R1 es H; Rb es alquilo; R2 se selecciona a partir del grupo que comprende carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona a partir del grupo que comprende haloalquilo, alquilo, aralquílo, cicloalquilo y arilo, donde el haloalquilo, el alquilo, el aralquilo, el cicloalquilo y el arilo son cada uno independientemente sustituidod con uno o más radicales seleccionados a partir del grupo que comprendealquiltio, nitro y alquilsulfonio; y cada R4 es independientemente seleccionado a partir del grupo que comprende hídrido, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo, y alquilcarbonilo; o donde R4 junto con el anillo E forma un radical naftilo. En otra modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasas-2 también puede ser un compuesto de la Fórmula (1) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable o pro-fármaco del mismo, donde: n es un número entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; G es oxígeno o sulfuro; R1 es H; R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inerior o alcoxicarbonilo inferior; R3 es haloalquilo inferior, cicloalquilo inferior o fenilo; y cada R4 es H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarílalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquiiaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, alquilsulfonilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o donde R4 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. En otra modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de la Fórmula (1 ) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o pro-fármaco del mismo, donde: R2 es carboxilo; R3 es haloalquilo inferior; y cada R4 es H, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarílalquilaminosulfonilo de 6 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo, aralquiiaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o donde R4 junto con el anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de la Fórmula (1) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o pro-fármaco del mismo, donde: n es un número entero que es 0, 1, 2, 3 ó 4; R3 es fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo, o trifluorometilo; y cada R4 es H, cloro, fluoro, bromo, iodo, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, trifluorometilo, difluorometilo, trifluorometoxi, amino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, nitro, ?,?-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, N,N-dimetilaminosulfonilo, N-(2-metilpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo o fenilo; o en la cual R4 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 también puede ser un compuesto de fórmula (1) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o pro-fármaco del mismo, donde n es un número entero que puede ser 0, 1 , 2, 3 o 4; R3 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; y cada R4 es independientemente H, cloro, fluoro, bromo, iodo, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, metoxi, trifluorometoxi, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)aminosulfonilo, ?,?-dimetilaminosulfonilo, Nmetilaminosulfonilo, N-( 2,2-dimet¡letil)am¡nosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, 2-metilpropilaminosulfonilo, N-morfol¡nosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo o fenilo; o en la cual R4 junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el resto del anillo E forma un radical naftilo. En otra modalidad, el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 usado en conexión con los métodos de la presente invención también puede ser un compuesto que tenga la estructura de la fórmula (1) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o pro-fármaco del mismo: Donde: n=4; G es O o S; R1 es H; Rz es C02H; R3 es un haloalquilo inferior Un primer R4 correspondiente a R9 es hídrido o halógeno; Un segundo R4 que corresponde a R10 es H, halógeno, alquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, aralquilcarbonilo inferior, dialquilaminosulfonilo inferior, alquilaminosulfonilo inferior, aralquilaminosulfonilo inferior, heteroaralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 miembros conteniendo nitrógeno, o heterociclosulfonilo de 6 miembros conteniendo nitrógeno; Un tercer R4 que corresponde a R11 es H, alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o aril; y un cuarto R4 que corresponde a R 2 es H, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y aril; donde la fórmula (1) se reemplaza por la fórmula (1 a). o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o pro-fármaco del mismo. El inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 usado en conexión con los métodos de la presente invención también puede ser un compuesto que tenga la estructura de la fórmula (1 a) o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, éster o pro-fármaco del mismo, donde: R8 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; R9 es H, cloro, o fluoro; R10 es H, cloro, bromo, fluoro, iodo, metilo, tere-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropílaminosulfonilo, metilsulfonilo, o morfolinosulfonilo; R 1 es H, metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, cloro, metoxi, dietilamino, o fenilo; y R12 es H, cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo, tere-butilo, metoxi, o fenilo. En la Tabla I, debajo, se muestran ejemplos de inhibidores selectivos de cyclooxigenasa-2 derivados de cromeno ejemplares.
Tabla I Ejemplos de Inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 derivados de cromeno como modalidades En otra modalidad preferida, el inhibidor de ciclooxigenasa se selecciona a partir de la clase de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa tricíclicos representados por la estructura general de la fórmula II en donde A se selecciona entre el grupo que comprende anillos heterocicliclo parcialmente insaturados o insaturados, o anillos caboclíclicos parcialmente insaturados o insaturados; donde R1 se elige entre el grupo que comprende anillos heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, donde R1 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halógeno, alcoxi y alquiltio; donde R2 se elige entre el grupo que comprende metilo o amino; Y donde R3 se elige entre el grupo que comprende un radical seleccionado a partir de H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cicloalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo. heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alkoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquil, N-arilaminoalquil, N-aralquilaminoalquil, N-alquil-N-aralquilaminoalquil, N-alquil-N-arilaminoalquil, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alqui!aminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-arilaminosulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad más preferida de la invención, el inhibidor de ciclooxigenasa representado por la formula II se selecciona a partir del grupo de compuestos de la Tabla II, que comprende celecoxib (B-18; Patente de EE.UU. No.5,466,823; CAS No. 169590-42-5), valdecoxib (B-19; Patente de EE.UU. No. 5,633,272; CAS No. 181695-72-7), deracoxib (B-20; Patente de EE.UU. No. 5,521 ,207; CAS No. 169590-41-4), rofecoxib (B-21 ; CAS No. 1620 1-90-7), etoricoxib ( K-663; B-22; publicación PCT WO 98/03484), JTE-522 (B-23), o un isómero, un éster, una sal farmacéuticamente aceptable, o pro-fármaco de los mismos.
Tabla 2 Ejemplos de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 tricíclica como modalidades Número de Fórmula estructural compuesto B-18 B-19 B-20 En una modalidad aun más preferida, el inhibidor de ciclooxigenasa-2 se selecciona a partir del grupo que comprende celecoxib, rofecoxib y etoricoxib. En otra modalidad altamente preferida de la invención, parecoxib (B-24, Patente de EE.UU. No. 5,932,598, CAS No. 198470-84-7), que es un pro-fármaco terapéuticamente efectivo del inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 valdecoxib, B-19 puede ser usado ventajosamente como una fuente de inhibidor de ciclooxigenasa (US 5,932,598, incorporado aquí para referencia).
B-24 Una forma preferida de parecoxib es el parecoxib sódico. En otra modalidad preferida de la invención, el compuesto de fórmula B-25 que ha sido previamente descripto en International Publication number WO 00/24719 (incorporado aquí para referencia), es otro inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 tricíclico que puede emplearse ventajosamente.
B-25 Otro inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 útil para los métodos de la presente invención es la N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metano sulfonamida (NS-398), que posee una estructura como la mostrada debajo, B-26.
En otra modalidad preferida de la invención, el inhibidor de ciclooxigenasa utilizado en conexión con los métodos de la presente invención puede seleccionarse entre la clase de los inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 derivados del ácido fenilacético, representados por la estructura general de la Fórmula (III): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, o pro-fármaco de los mismos, donde R 6 es metilo o etilo; R17 es cloro o fluoro; R18 es hidrógeno o fluoro; R19 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R20 es hidrógeno o fluoro; y R21 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo, siempre y cuando R17 R18 R19 y R20 n 0 s e a n t o d os f|uoro cuand0 R16 es etj|o y R19 eg H Un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 derivado del ácido fenilacético particularmente preferido, utilizado en conexión con los métodos de la presente invención es un compuesto denominado COX 189 (B-211) que tiene la estructura mostrada en la Fórmula (III), o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, o pro-fármaco de los mismos, donde: R16 es etilo; R17 y R19 son cloro; R18 y R20 son hidrógeno; y R21 es metilo. En otra modalidad el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 está representado por la Fórmula (IV): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, o pro-fármaco de la misma, donde: X es O o S J es un carbociclo o heterociclo; R22 es NHSO2CH3 o F R23 es H, N02 o F; y R24 es H, NHSO2CH3, o (S02CH3)C6H4. Según otra modalidad, los inhibidores selectivos de cicloox¡genasa-2 usados en los métodos presentes tienen la estructura de la Fórmula (V): o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, o pro-fármaco de la misma, donde: T y son independientemente fenilo, naftilo, un radical derivado de un heterociclo de 5 a 6 miembros y teniendo de 1 a 4 heteroátomos, o un radical derivado de un anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; Q1, Q2, L1 o L2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilos inferiores que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, o metoxi inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y al menos uno de los grupos Q1, Q2, L1 or L2 está en posición para y es -S(0)nR, donde n es 0, 1 , o 2 y R es un radical alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -SO2NH2; o, Q1 y Q2 son metiléndioxi; o L1 y L2 son metiléndioxi; y R25 R26, R27, y R28 son independientemente hidrógeno, halógeno, radicales alquilo inferiores que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, radicales haloalquilo inferiores que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, o un radical arilo seleccionado del grupo que abarca fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo, o R25 y R26, son O; o R27 y R28 son O; o R25 y R26, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo saturado de hidrocarburo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, o R27 y R28, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo saturado de hidrocarburo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. En una modalidad particularmente preferida, los compuestos N-(2-ciclohexiloxinitrofenil)metano sulfonamide, y (E)-4-[(4-5-metilfenil)(tetrahidro-2-oxo-3-furanilidén)metil] bencensulfonamida, presentando la estructura de fórmula (V) se usan como inhibidores selectivos de cicloox¡genasa-2. Los ejemplos de compuestos que son útiles como inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 en conexión con los métodos de la presente invención, cuyas estructuras se presentan más adelante en la Tabla 3 incluyen, pero no están limitados a: Ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B- 27) ; ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B- 28) ; ácido 8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3- carboxílico (B-29); ácido 6-cloro-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (B-30); ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]pyran-3-carboxílico (B-31); ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (B-32); ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxilico (B-33); ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (B-34); ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico (B-35); ácido 5J-dicloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (B-36); ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico (B-37); ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-38); ácido 6,8-bis(dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-39); ácido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (B-40); ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-41); ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-42); ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxíl¡co (13-43); ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-44); ácido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-45); ácido 6,8-dicloro-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-46); ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (13-47); ácido 8-cloro-6-metil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxilico (B-48); ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (B-49); ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (B-50); ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-51); ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-52); ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3- carboxílico (B-53); ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-54); ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxflico (B-55); ácido 6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-tr¡f1uorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-56); ácido 6 (dimetilamino)sulfonil]-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxfl¡co (B-57); ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-58); ácido 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-59); ácido 6-[(1 -dimetileti aminosulfonill^-trifluorometil^H-l-benzopiran-S-carboxilico (B-60); ácido 6-[(2-metilpropil)am¡nosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico (B-61); ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-62); ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-63); ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-64); ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico (B-65); ácido 8-cloro-5,6-d¡metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico (B-66); ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (B-67); ácido 6-bencilsulfonil-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (B-68); ácido 6-[[N-(2-fur¡lmetil)amino]sulfon¡l]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-69); ácido 6-[[N-(2-fen¡letil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (B-70); ácido 6-iodo-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-3-carboxílico (B-71 ); ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzopiran-3-carboxflico (B-72); ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-l-benzotiopiran-3-carboxílico (B-73); 3-[(3- Cloro-fenil)-(4-metansulfon¡l-fenil)-met¡lén]-dihidro-furan-2-ona o BMS-347070 (B-74); 8-acet¡l-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fenil-imidazo(1 ,2-a)pir¡d¡na (B-75); 5,5-dimet¡l-4-(4-met¡lsulfon¡l)fen¡l-3-fenil-2-(5H)-furanona (B-76); 5-(4-fluorofenil)-1-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-3-(trifluoromet¡l)p¡razol (B-77); 4-(4-fIuorofenil)-5-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifluorometil)p¡razol (B-78); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-í-il) bencenosulfonamida (B-79); 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1 H-pirazol-l-il) bencenosulfonamida (B-80); 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1 H-pirazol-1-il) bencenosulfonamida (B-81); 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-il) bencenosulfonamida (B-82); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-il) bencensulfonamida (B-83); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-n¡trofenil)-1 H-pirazol-1 -il) bencensulfonamida (B-84); 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1 H-pirazol-l-il) bencenosulfonamida (B-85); 4-(4-cloro-3,5-difenil-IH-pirazol-l-il) bencenosulfonamida (B-86); 4-[5-(4-clorofen¡l)-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il] bencensulfonamida (B-87); 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]bencenosulfonamida (B-88); 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il] bencenosulfonamida (B-89); 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il] bencenosulfonamida (B-90); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1 -il] bencenosulfonamida (B-91 ); 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-1-il] bencenosulfonamida (B-92); 4-[4-cloro-5-(4-clorofenil)-3-(trifluorametil)-1 H-pirazol-1-il] bencenosulfonamida (B- 93) ; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-l-il] bencenosulfonamida (B- 94) ; 4-[3-(difluoromet¡l)-5-fenil-IH-pirazol-l-il]bencenosulfonamida (B-95); 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -il]ben- cenosulfonamida (B-96); 4-[3-cyano-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-il] bencenosulfonamida (B-97); 4-[3-(difluorometil )-5-(3-fluoro-4-metoxifenil )-1 H-pirazol-l-il] bencenosulfonamida (B-98); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-I H-pirazol-l-il] bencenosulfonamida (B-99); 4-[4-cloro-5-fenil-IH-pirazol-1-il]bencenosulfonamlda (B-100); 4-[5-(4-clorofenil )-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1-il] bencenosulfonamida (B-101); 4-[5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)- 3- (trifluorometil)-1 H-pirazol-MI] bencenosulfonamida (B-102); 5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metil sulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B-103); 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il] bencenosulfonamida (B-104); 6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metil sulfonil)fenil]espiro[3.4]oct-6-eno (B-105); 5-(3-cloro-4-metoxifenil )-6-[4-(metil sulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B-106); 4-[6-(3-cloro- 4- metoxifenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida (B-107); 5-(3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(met¡l sulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B-108); 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-(metil sulfonil)fenil]espiro[2.4]hept-5-eno (B-109); 4-[6-(3,4-diclorofenil)espiro[2.4]hept-5-en-5-il]bencenosulfonamida (B-110); 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metil sulfonilfenil)tiazol (B-111); 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metil sulfonilfenil)t¡azol (B-112); 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metil sulfonilfenil)-2-metil tiazol (B-113); 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metil sulfonilfenil)-2-trifluorometil tiazol (B-114); 4-(4-fluorofenil)- 5- (4-metil sulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol (B-115); 4-(4-fluorofenil )-5-(4-metil sulfonilfenil)-2-bencilam¡notiazol (B-116); 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metil sulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol (B-117); 2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metil sulfonil)fenil]tiazol (B-118); 5-(4-fluorofenil )-4-(4-metil sulfonilfenil)-2- trifluorometil tiazol (B-119); 1 -metilsulfonil- -[1 , 1 -dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-¡l]benceno (B-120); 4- [4-(4-fluorofenil)-1 ,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il] bencenosulfonamida (B-121); 5- (4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil] espiro[2.4]hepta-4,6-dieno (B-122); 4-[6-(4-fluorofenil) espiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-il]bencenosulfonamida (B-123); 6-(4-fIuorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo (B-124); 2- bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-piridina-3-carbonitrilo (B-125); 6- (4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-piridina-3-carbonitrilo (B-126); 4-[2-(4-met¡lpir¡dín-2-¡IH-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1-il] bencenosulfonamida (B-127); 4-[2-(5-metilpiridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-l-iljbencenosulfonamida (B-128); 4-[2-(2-met¡lp¡r¡dín-3-il)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-l ¡l]bencenosulfonamida (B-129); 3- [1-[4-(met¡lsulfon¡l)fen¡l]-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]p¡r¡dina (B-130); 2-[1-[4-(metilsulfonil)fenil-4-(tr¡fluoromet¡l)-1H-im¡dazol-2-il]p¡ridina (B-131); 2-metiM-[1-[4-(metilsulfonil)feniW-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il]piridina (B-132); 2-metil-6-[1-[4-(metilsulfon¡l)fen¡l-4-(tr¡fluorometil)-1H-imidazol-2-il]piridina (B-133); 4-[2-(6-met¡lpiridín-3-¡l)-4-(trifluoromet¡l)-1 H-imidazol-1-¡l]bencenosulfonam¡da (B-134); 2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(met¡lsulfonil)fen¡IH-(tr¡fluoronnetil)-1 H-¡midazol (B-135); 4-[2-(4-metilfenil)-4-(trifluoromet¡l)-1 H-imidazol-1-¡IJbencenosulfonamida (B-136); 2-(4-clorofen¡l)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-metil-IH-im¡dazol (B-137); 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-4-fenil-IH-¡midazol (B-138); 2-(4-clorofen¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-1H-imidazol (B-139); 2-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)-1-[4-(met¡lsulfon¡l)feni 4"(tr¡fluorometil)-1H-imidazol (B-140); 1- [4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifluoromet¡ iH"im¡dazol (B-141); 2-(4-metilfenil)-1 -[4-(met¡lsulfonil)fenil]-4-tr¡fluoromet¡nH ¡midazol (B142); 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluoromet¡l)-1 H-¡midazol-l-¡l]bencensulfónico (B-143); 2- (3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-4-(trifluoromet¡l)-1H-¡m¡dazol (B-144); 4-[2-(3-fluoro-5-met¡lfenil)-4-(trifluoromet¡l)-1 H-imidazol-l-il]bencensulfónico (B-145); 2-(3-metilfen¡l)-1-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-4-trifluorometil-IH-im¡dazol (B-15 146); 4-[2-(3-met¡lfenil)-4-tr¡fluorometil-1 H-imidazol-l-¡l]bencensulfón¡co (B147); 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofen¡l)-4-tr¡fluorometil-IH-imidazol (B-148); 4-[2-(3-clorophenil)-4-tr¡fluoromet¡l-IH-¡m¡dazol-1-¡l] bencensulfónico (B-149); 4-[2-fen¡l-4-trifluorometil-1 H-imidazol-l-il]bencensulfónico (B-150); 4-[2-(4-metox¡-3-clorofenil)-4-trifluoromet¡l-1 H-imidazol-l-il] bencensulfónico (B-151); 1-al¡l-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-5-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol (B-152); 4-[1 -etil-4-(4-fluorofen¡l)-5-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-3-il]bencensulfónico (B-153); N-fenil-[4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluoromet¡l)-1 H-p¡razol-l-il]acetamida (B-154); etil[4-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetato (B-155); 4-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-1 -(2-feniletil)-1 H-pirazol (B- 156); 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-fen¡letil)-5-(trifluorometil)pirazol (B-157); 1 -etil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol (B-158); 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfen¡l)-2-trifluorometil-IH-imidazol (B-159); 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(2-tiofenil)-2- (trifluorometil)-l H-imidazol (B-160); 5-(4-fluorofenil)-2-metoxi-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B-161); 2-etoxi-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B- 62); 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(2-propiniloxi)-6-(trifluorometil)piridina (B-163); 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina (B-164); 4-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)-4,5-difluorofenil]bencensulfonamida (B-165); 1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenilbenceno (B-166); 5-difluorometil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fen¡l¡soxázol (B- 67); 4-[3-etil-5-fenilisoxazol-4-iljbencensulfónico (B-168); 4-[5-d¡fluoromet¡l-3-fenilisoxazol-4-il]bencensulfón¡co (B-169); 4-[5-hidroximetil-3-fenilisoxazol-4-il] bencensulfónico 4-[5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il]bencensulfonamida (B-171); 1-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-l-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-172); 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)ciclopenten-l-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-173); 1 -[2-(4-clorofenil)ciclopenten-l-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-174); 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-ilH-(metilsulfonil)benceno (B-175); 1 -[2-(4-trifluorometilfen¡l)ti¡clopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-176); 1 -[2-(4-metNtiofenil)ciclopenten- l -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-177); 1 -[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopentejn-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (8-178); 4-[2-(4-fluorofenil)Í ,4-dimetilciclopenten-1-il]bencensulfón¡co (B-179); 1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilc¡clopenten-1-il]-4-(metilsulfon¡l)benceno (B- 180) ; 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimet¡lc¡clopenten-l-¡l]bencensulfónico (B- 181) ; 4-[2-(4-fIuorofenil)ciclopenten-1-il]bencensulfónico (B-182); 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-il]bencensulfón¡co (B-183); 1[2-(4-metoxifenil)c¡clopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-184); 1 -[2-(2,3-d¡fluorophenil)cyclopenten-1 -il]-4-(metilsulfon¡l)benceno (B-185); 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)c'iclopenten-1-il]bencensulfón¡co (B-186); 1-[2-(3-cloro-4-metox¡fen¡l)c¡clopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno (B-4-[2-(3-cloro-4-fluorofen¡l)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida (B-188); 4-[2-(2-metilpirid¡n-5-il)ciclopenten-1 -il]bencensulfonam¡da (B-189); etil 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil) fenil]oxazol-2-il]-2-bencil-acetato (B-190); Ácido 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]oxazol-2-il]acético (B-191); 2-(terbutil)-4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazole (B-192); 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-feniloxazole (B-193); 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]oxazole (B-194); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluorometil-4-oxazolil]bencensulfonamida (B-195); Ácido (6-cloro-7-(1 ,1-dimetilet¡l)-2-trifluorometil-2H-l-benzopiran-)3-carboxílico (B-196); Ácido (6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran)3-carboxílico (B-197); 5,5-dimetil-3-(3-fluorofenil)-4-metilsulfoni^2(5H)-furanona (B-198); Ácido (6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran)3-carboxílico (B-199); 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida (B-200); 4- [5-(4-metilfenil)-3-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencensulfonamida (B-201); 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-l-il]bencensulfonam¡da (B-202); 3-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluoromet¡l-IH-im¡dazol-2-il]pirid¡na (B-203); 2- metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-4-tr¡fluorometil-1 H-imidazol-2-il]p¡rid¡na(B-204); 4-[2-(5-met¡lpir¡din-3-il)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-l-¡l]bencenosulfonamida (B-205); 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-yil]bencenosulfonam¡da (B-206); 4-[5-hidrox¡met¡l-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonam¡da (B-207); [2-trifluorometil-5-(3,4-d¡fluorofenil)-4-oxazolil]bencenosulfonam¡da (B-208); 4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencenosulfonamida (B-209); 4-[5-(2-fluoro-4-metoxifen¡l)-2-trifluorometil-4-oxazol¡l]bencenosulfonam¡da (B-210); Ácido [2-(2-cloro-6-fluoro-fen¡lam¡no)-5-met¡l-fen¡l]-acético ó COX 189 (B-211); N-(4-N¡tro-2-fenox¡-fenil)-metansulfonamida o nimesulide (B-212); N-[6-(2,4-difluoro-fenox¡)-1-oxo-indan-5-¡l]-metansulfonam¡da ó flosulide (B-213); N-[6-(2,4-difluoro-fenilsulfanil)-1-oxo-IH-¡nden-5-il]-metansulfonamida, sal de sodio ó L-745337 (B-214); N-[5-(4-fluoro-fenilsulfanil)-tiofen-2-il]-metansulfonamida ó RWJ-63556 (B-215); 3- (3,4-Difluoro-fenoxi)-4-(4-metansulfonil-fenil)-5-metil-5-(2,2,2- trifluoro-etil)-5H-furan-2-ona o L-784512 ó L-784512 (B-216); (5Z)-2-amino-5-[[3,5-b¡s(1 ,1-dimet¡ietil)-4-h¡drox¡fenil]met¡len]-4(5H)-t¡azolon ó darbufelone (B-217); CS-502 (B-218); LAS-34475 (B-219); 25 LAS-34555 (B-220); S-33516 (B-221 ); SD-8381 (B-222); L-783003 (B-223); N-[3-(form¡lamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-l-benzopiran-7-¡l]-metansulfonamida ó T-614 (B-224); D-1367 (B-225); L-748731 (B-226); Ácido (6aR, IOaR)-3-(1 ,1-dimetilheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-l-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9-carboxilico ó CT3 (B-227); CGP-28238 (B-228); 4-[ [3,5-b¡s(1 ,1-d¡metiletil)-4-h¡droxifen¡l]metilen]dih¡dro-2-met¡l-2H-1 ,2-oxacin-3(4H)-ona ó BF-389 (B-229); GR-253035 (B-230); Ácido 6-d¡oxo-9H-purin-8-il-cinámico(B-231); S-2474 (B-232); 4-[4-(metil)-sulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona; 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil); 2-(6-met¡lpirid-3-il)-3-(4-metilsulfonilfenil)-5-cloropiridina; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-l -il]; N-[[4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)fen¡l]sulfonil]; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxyfenil)-3-difluorometil)-1 H-pirazol-l- il]bencenosulfonamida; Ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2H)-piridazinona; Ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1-b]piran-3-carboxílico; Ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-l-benzop¡ran-3-carboxílico; Ácido [2-(2,4-dicloro-6-etil-3,5-dimetil-fen¡lamino)-5-propil-fenil]-acético; o un isómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un éster o un pro-fármaco de los mismos.
Tabla 3 Ejemplos de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-como modalidades 20 ?? 20 20 20 20 20 20 20 20 Número del compuesto Fórmula estructural B-124 N 6-(4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfonil)fenil]- piridina-3-car onitrilo 20 20 Número del compuesto Fórmula estructural B-1 5 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenilH-(trifluorometil)-1 H-imidazol-l- ¡IJbencensulfonico B-146 2-(3-met¡lfen¡l}-1-[4-(metilsulfon¡l)fenilH-trirluoromet¡l-IH- imidazol Número del compuesto Formula estructural B-150 4-[2-fenil-4-trlfluorometll-1H-lmidazol-l- iljbencensulfónico B-151 r 4-[2-(4-metox¡-3-clorofenil)-4-trifluoromet¡l-1 H-imidazol- l-il] bencensulfónico 20 20 Número del comouesto Fórmula estructural B-171 4-[5-met¡l-3-fenil-isoxazol-4-¡l]bencensulfonamida B-172 1-[2-(4-fluorofen¡l)ciclopenten-l-¡l]-4-(metilsulfonil)benceno Número dñl Fórmula estructural B-177 1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-ilJ-4- (metilsulfonil) benceno B-178 1-[2-{4-fIuorofen¡l)- ,4-dimetilciclopenten-1-¡IH- (metilsulfonil)benceno 20 20 3 Número del compuesto Fórmula estructural B-217 (5Z)-2-am¡no-5-[[3,5-bls(1,1-dimetilet¡l)-4- Vidrox¡fenil]met¡len]-4(5H)-t¡azolon ó darbufelone B-218 CS-502 B-219 LAS-34475 B-220 LAS-34555 B-221 S-33516 B-222 SD-8381 B-223 L-783003 Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 utilizados en la presente invención pueden estar en la forma de bases libres o de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable" abarca las sales comúnmente utilizadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales por adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal puede variar, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos que se utilizan en los presentes métodos se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o un ácido orgánico. Ejemplos de dichos ácidos inorgánicos son ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados se pueden seleccionar de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos son ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, 2-hidroxietansulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos que se usan en los presentes métodos incluyen sales metálicas preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales orgánicas preparadas a partir de ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales, a partir del compuesto correspondiente, por reacción, por ejemplo, del ácido o la base apropiados con el compuesto de cualquiera de las fórmulas establecidas en la presente. Los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 de utilidad en la práctica de la presente invención se pueden formular como composiciones farmacéuticas y administrar por cualquier medio que provea una dosis terapéuticamente efectiva. Dichas composiciones se pueden administrar por vía oral, parenteral, como rocío para inhalación, rectal, intradérmica, transdérmica o tópica, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, coadyuvantes y vehículos no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables, según necesidad. La administración tópica también puede incluir el uso de administración transdérmica, por ejemplo parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. Tal como se usa en la presente, el término parenteral incluye la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o técnicas por infusión. La formulación de los fármacos se analiza, por ejemplo, en Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1975), y Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds. Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N. Y. (1980). Las preparaciones inyectables, por ejemplo las suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas estériles, se pueden formular de acuerdo con el arte conocido, usando agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se cuentan agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se utilizan aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Con este fin se puede utilizar cualquier aceite fijo suave, por ejemplo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables son útiles ácidos grasos tales como el ácido oleico. Se pueden usar dimetilacetamida, agentes tensioactivos tales como detergentes iónicos y no iónicos y polietilenglicoles.
También son útiles las mezclas de solventes y agentes humectantes tales como los antes analizados. Se pueden preparar supositorios para administración rectal de los compuestos analizados en la presente al mezclar el agente activo con un excipiente no irritante adecuado, por ejemplo manteca de cacao, monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos sintéticos, ácidos grasos o polietilenglicoles que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura rectal, por lo que se funden en el recto y liberan el fármaco. Las formas de dosificación sólida para la administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, por lo general estos compuestos se combinan con uno o varios coadyuvantes adecuados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de los ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego se pueden comprimir o encapsular para la administración conveniente. Dichos comprimidos o cápsulas pueden contener una formulación de liberación controlada, pues se pueden proveer en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes buffer tales como citrato de sodio, o carbonato o bicarbonato de magnesio o de calcio. Los comprimidos y las pildoras también se pueden preparar con cubiertas entéricas. A los fines terapéuticos, las formulaciones para la administración parenteral pueden estar bajo la forma de disoluciones o suspensiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles para inyección. Estas disoluciones o suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos estériles, con uno o varios de los portadores o diluyentes mencionados para su utilización en las formulaciones para la administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o diversos buffer. Otros coadyuvantes y modos de administración son bien y ampliamente conocidos en el arte farmacéutico. Las formas de dosificación líquida para la administración oral pueden incluir emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes de uso común en el arte, por ejemplo agua. Dichas composiciones también pueden comprender coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para preparar una dosis única del inhibidor selectivo de la cicloox¡genasa-2 puede variar de acuerdo con el paciente y el modo particular de administración. En general, las composiciones farmacéuticas pueden contener un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 en el rango de aproximadamente 0,1 a 2.000 mg, con preferencia en el rango de aproximadamente 0,5 a 500 mg, y con máxima preferencia entre aproximadamente 1 y 200 mg. Puede ser adecuada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal, con preferencia entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y con máxima preferencia de aproximadamente 1 a 20 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día. En una forma de modalidad, cuando el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 comprende rofecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro del intervalo de aproximadamente 0,15 a aproximadamente 1 ,0 mg/kg-día, y con mayor preferencia aún de aproximadamente 0,18 a aproximadamente 0,4 mg/kg-día. En aún otra forma de modalidad, cuando el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 comprende etoricoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg/kg-día, y con mayor preferencia aún de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 4 mg/kg-día. Además, cuando el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 comprende celecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg-día, con 63 mayor preferencia de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 8,6 mg/kg-día, y con mayor preferencia aún de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 mg/kg-día. Cuando el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 comprende valdecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg-día, y con mayor preferencia de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 4 mg/kg-día. En otra forma de modalidad, cuando el inhibidor selectivo de la cíclooxigenasa-2 comprende parecoxib, se prefiere que la cantidad utilizada esté dentro de un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg-día, y con mayor preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg/kg-día. Las personas con experiencia en la técnica apreciarán que las dosificaciones también se pueden determinar según las pautas de The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, de Goodman & Goldman, Novena Edición (1996), Apéndice II, págs. 1707-1711 , y de The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, de Goodman & Goldman, Décima Edición (2001), Apéndice II, págs. 475-493. VACUNAS DE BETA AMILOIDE Además de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, la terapéutica combinada de la presente invención también comprende una vacuna de beta amiloide, en donde la vacuna comprende al menos un péptido Abeta que, por lo general, se deposita en placas amiloides, o su fragmento, análogo o variante. Si bien no está fijado en ninguna teoría particular, las vacunas de beta amiloide de la presente invención parecen exhibir efectos terapéuticos debido a su inmunogenicidad y a la producción de anticuerpos resultante. Se cree que estos anticuerpos se fijan a los péptidos amiloides solubles y los neutralizan antes de que se depositen como placas amiloides y/o se unan a las placas ya formadas, y contribuyan a su eliminación. Para la preparación de vacunas de beta amiloide se utilizan distintas isoformas del péptido beta amiloide. Además, la vacuna puede comprender fragmentos, variantes o análogos de Abeta. Los péptidos amiloides que se pueden utilizar en la preparación de vacunas incluyen, sin limitaciones: Abeta (1-42), Abeta (1-43), Abeta (1-40), Abeta (1-39) y Abeta (1-41). Además, los fragmentos de Abeta que se pueden utilizar incluyen, sin limitaciones: Abeta (1-28), Abeta (1-16), Abeta (25-35), Abeta (29-39), Abeta (29-40), Abeta (29-41), Abeta (29-42), Abeta (29-43), Abeta (26-42), Abeta (26-43) y Abeta (35-43). En una forma de modalidad de preferencia, el péptido de beta amiloide utilizado para preparar una vacuna de amiloide de la presente invención comprende Abeta (1-42). A los fines de la presente invención, la vacuna puede ser monovalente (compuesta por un único antígeno), o multivalente (compuesta por más de un antígeno), donde el antígeno se refiere al péptido Abeta o su fragmento, variante o análogo. En conformidad, la vacuna monovalente de la presente invención comprende un péptido Abeta o su fragmento, variante o análogo Abeta, mientras que la vacuna multivalente comprende al menos dos isoformas de péptidos Abeta, o al menos dos fragmentos, variantes o análogos Abeta, o su combinación. Como ejemplo, la vacuna monovalente comprende el péptido Abeta (1-42) o el fragmento Abeta (25-35), mientras que la vacuna multivalente comprende, por ejemplo, 1) Abeta (1-42) y Abeta (1^0), o 2) Abeta (1-42) y Abeta (25-35), o 3) Abeta (25-35) y Abeta (1-28).
En una forma de modalidad alternativa se pueden preparar las vacunas de la presente invención a partir de las secuencias de ácidos nucleicos del péptido beta amiloide y/o de los vectores adecuados que contienen dichas secuencias de nucleótidos. De modo similar a las vacunas peptídicas, se cree que las vacunas de ácidos nucleicos inducen una respuesta inmune en un sujeto, en donde la respuesta incluye la producción de anticuerpos antibeta amiloide. SÍNTESIS DEL PÉPTIDO Las personas expertas en la técnica reconocerán que los péptidos beta amiloide de la presente invención y sus fragmentos, variantes y análogos se pueden sintetizar mediante varios métodos diferentes. Todos los compuestos aminoácidos de la invención se pueden preparar por métodos químicos bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, métodos de síntesis de péptidos en fase sólida, y métodos recombinantes. Ambos métodos se describen, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos N° 4.617.149. Además, los principios para la síntesis química de polipéptidos por fase sólida son bien conocidos en el arte y se pueden hallar en los textos generales sobre el tema. Véase, por ejemplo, H. Dugas t C. Penney, BIOORGANIC CHEMISTRY, (1981) Springer-Verlag, Nueva York, págs. 54-92. Por ejemplo, se pueden sintetizar péptidos mediante metodología de fase sólida que utiliza un sintetizador de péptidos Applied Biosystems 430A (disponible en el comercio de Applied Biosystems, Foster City California), y ciclos de síntesis provistos por Applied Biosystems. Los aminoácidos protegidos, tales como aminoácidos protegidos con t-butoxicarbonilo, y otros reactivos están disponibles en el comercio en muchas empresas de suministros químicos. A modo de ejemplo, un manuscrito de Fraser et al., describe el procedimiento para la síntesis de péptidos Abeta y sus fragmentos mediante el procedimiento de fase sólida FMOC (J Neurosci Res, 28(4): 474-485, 1991 ). PÉPTIDOS RECOMBINANTES Además, se pueden preparar las secuencias de ADN codificadoras de los péptidos beta amiloide o sus fragmentos, variantes o análogos. La síntesis de ácidos nucleicos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, E. L. Brown, R. Belagaje, M. J. Ryan y H. G. Khorana, Methods in Enzymology, 68:109-151 (1979). Los segmentos de ADN correspondientes a los péptidos beta amiloide o sus fragmentos correspondientes se pueden generar mediante aparatos de síntesis de ADN convencionales, tales como los modelos de sintetizadores de ADN 380A y 380B de Applied Biosystems (disponibles en el comercio de Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, Calif. 94404), que emplean la química de fosforamidita. Como alternativa se puede utilizar la química más tradicional con fosfotriésteres, para sintetizar los ácidos nucleicos de la presente invención. Véase, por ejemplo, OLIGONUCLEOTIDE SYNTHESIS, A PRACTICAL APPROACH, (M. J. Gait, ed., 1984). Una vez sintetizadas las secuencias de ADN, dichas secuencias se preparan mediante la aplicación de sistemas recombinantes. Los pasos básicos de la producción recombinante de los péptidos deseados son: la integración de dicho ADN en un vector de expresión de forma adecuada para la expresión del péptido de interés, ya sea solo o como proteína condensada; la transformación de una célula huésped procarionte o eucarionte adecuada por dicho vector de expresión; el cultivo de dicha célula huésped transformada o transfectada a fin de expresar el péptido de interés, y la recuperación y purificación del péptido de interés obtenido por recombinación. Los métodos para la producción recombinante de péptidos/proteínas son bien conocidas en el arte. Entre la bibliografía que describe estas técnicas se incluyen, por ejemplo, Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N. Y. (2a edición, 1989); Ausubel, et al., Current Protocols in Molecular Biology (1987); O'Reilly, et al., Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992); Practical Molecular Virology (Collins, ed., 1991); Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique (Freshney, ed., 2a edición, 1989); J. Miller, Experiments in Molecular Genetics, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N. Y. (1972); D. A. Morrison, Transformation and Preservation of Competent Bacterial Cells by Freezing, ethods Enzymol. 68:326-331 (1979); y J. Perbal, A Practlcal Gulde to Molecular Cloning, John Wiley & Sons (1984). PURIFICACIÓN DE PÉPTIDOS Después de obtener el péptido buscado, ya sea por métodos de síntesis química o recombinantes, se lo puede aislar y purificar mediante diversos procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, extracción, precipitación, cromatografía, cromatografía por afinidad, electroforesis o similares. Por ejemplo, la purificación de péptidos beta amiloide seguida de síntesis F OC por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) se describe en Fraser et al. {J Neurosci Res, 28(4):474-485, 1991). PREPARACIÓN Y ADMINISTRACIÓN DE VACUNAS Las vacunas inmunogénicas de la presente invención se pueden administrar por vía parenteral, tal como por inyección subcutánea, intramuscular, ¡ntradérmica, intraperitoneal o intravenosa. Como alternativa, pueden ser convenientes otros modos de administración, por ejemplo supositorios y formulaciones orales. Uno o más péptidos beta amiloide y/o sus fragmentos, análogos o variantes se pueden mezclar con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables con los cuales sean compatibles. Dichos excipientes pueden incluir agua, disolución fisiológica, dextrosa, glicerol, etanol y sus combinaciones. Para supositorios, aglutinantes y portadores pueden incluir, por ejemplo, polialcalenglicoles o triglicéridos. Las formulaciones orales pueden incluir excipientes de uso normal tales como, por ejemplo grados farmacéuticos de sacarina, celulosa y carbonato de magnesio. Estas composiciones pueden adoptar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, formulaciones o polvos de liberación sostenida, y contener aproximadamente 1 a 95% del péptido beta amiloide o su fragmento, análogo o variante. Las vacunas inmunogénicas pueden también contener sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampón de pH o coadyuvantes, a fin de aumentar la efectividad correspondiente. La preparación de vacunas se describe en general en New Trends and Developments in Vaccines, editado por Voller et al., University Park Press, Baltimore, Md., EE.UU. 1978, y Remington's Pharmaceutical Science; ack Publishing Company Easton, Pa. (última edición). Se puede mejorar significativamente la inmunogenicidad si se coadministran los antígenos con coadyuvantes, comúnmente utilizados como disoluciones al 0,05 a 0,1 por ciento en disolución fisiológica con tampón de fosfato. Los coadyuvantes aumentan la inmunogenicidad de un antígeno, pero no son necesariamente inmunogénicos por sí mismos. Los coadyuvantes pueden actuar por retención local del antígeno cerca del sitio de administración, a fin de producir un efecto de depósito que facilite una liberación lenta y sostenida de antígeno hacia las células del sistema inmune. Los coadyuvantes también pueden atraer células del sistema inmune hacia un depósito de antígeno y estimular en dichas células la producción de respuestas inmunes. Por lo general, los coadyuvantes intrínsecos, tales como lipopolisacáridos, son los componentes de las bacterias muertas o atenuadas que se utilizan como vacunas. Los coadyuvantes extrínsecos son inmunomoduladores que, por lo general, están ligados de forma no covalente a los antígenos, y se formulan para aumentar las respuestas inmunes del huésped. Entre las propiedades deseables de los coadyuvantes ideales se incluyen: falta de toxicidad; capacidad para estimular una respuesta inmune prolongada; simplicidad de fabricación y estabilidad en el almacenamiento a largo plazo; capacidad para generar la respuesta de interés contra los antígenos administrados por diversas vías (por ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la producción de anticuerpos capaces de unirse a y neutralizar/eliminar péptidos beta amiloides, de ser necesario); sinergismo con otros coadyuvantes; capacidad para interactuar selectivamente con las poblaciones de células presentadoras de antígeno (APC) y capacidad para aumentar selectivamente los niveles adecuados del isotipo de anticuerpo (por ejemplo, IgG) contra los antígenos. En conformidad, las vacunas de la presente invención se pueden formular con diversos coadyuvantes o agentes inmunomoduladores, tales como, por ejemplo, hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio, sulfato de potasio y aluminio (alumbre), sulfato de berilio, sílice, caolín, carbón, emulsiones de agua en aceite, emulsiones de aceite en agua, dipéptido de muramílo, endotoxina bacteriana, lípido X, Corynebacterium parvum (Propionibacterium acnés), Bordetella pertussis, polirribonucleótidos, alginato de sodio, lanolina, lisolecitina, vitamina A, saponina, liposomas, levamisol, dextrano DEAE, copolímeros de bloque u otros coadyuvantes sintéticos. Dichos coadyuvantes están disponibles en el comercio de diversas fuentes, por ejemplo, Merck Adjuvant 65 (Merck and Company, Inc., Rahway, N. J.). Los coadyuvantes, por ejemplo liposomas, se analizan en las siguientes referencias, por ejemplo: Gregoriades, G. et al., Immunological Adjuvants and Vaccines, Plenum Press, Nueva York, 1989; Michalek, S. M. et al., "Liposomes as Oral Adjuvants," Curr. Top. Microbiol. Immunol. 146:51-58 (1989). De rutina se utilizan hidróxido de aluminio y fosfato de aluminio (por lo general denominados en conjunto alumbre) como coadyuvantes en vacunas humanas y veterinarias. Por ejemplo, está bien establecida la eficacia del alumbre para aumentar las respuestas de anticuerpo contra los toxoides de difteria y tétanos. En consecuencia, en una forma de modalidad preferida, el coadyuvante utilizado para producir vacunas de beta amiloide de la presente invención comprende hidróxido de aluminio o fosfato de aluminio. En otra forma de modalidad, las emulsiones de aceite en agua como tales son bien conocidas en la técnica, y se ha sugerido su utilidad como composiciones coadyuvantes (véase, por ejemplo, EPO 399843). Para que cualquier composición de aceite en agua sea adecuada para la administración humana, la fase oleosa del sistema de emulsión debe comprender un aceite metabolizable, es decir, un aceite "capaz de ser transformado por el metabolismo" (Dorland's lllustrated Medical Dictionary, W.
B. Sanders Company, 25a edición (1974)). El aceite puede ser cualquier aceite vegetal, aceite de pescado, aceite animal o aceite sintético no tóxico para el receptor y capaz de ser transformado por el metabolismo. Las nueces, las semillas y los granos son fuentes comunes de aceites vegetales. Los aceites sintéticos también son parte de esta invención y se pueden incluir aceites disponibles en el comercio. Para la formulación de vacunas de ácidos nucleicos beta amiloides se deben preparar las vacunas como inyectables, en disoluciones líquidas o emulsiones fisiológicamente aceptables para la administración de polinucleótidos. El ácido nucleico se puede asociar con liposomas, tales como liposomas de lecitina u otros liposomas conocidos en la técnica, o el ácido nucleico se puede asociar con un coadyuvante, como ya se describió. Los liposomas que comprenden lípidos catiónicos interactúan espontáneamente y con rapidez con polianiones tales como ADN y ARN, lo cual da por resultado la formación de complejos liposoma/ácido nucleico que capturan hasta el 100% del polinucleótido. Además, los complejos policatiónicos se fusionan con las membranas celulares, lo que da por resultado la incorporación intracelular del polinucleótido, que supera las enzimas degradativas del compartimiento lisosomal. La solicitud PCT WO 94/27435 describe composiciones para la inmunización genética que comprenden lípidos catiónicos y polinucleótidos. Además, a fin de facilitar la captación celular de ácidos nucleicos se pueden usar con ventaja agentes tales como iones de calcio, proteínas virales y otros agentes que facilitan la transfección.
Las vacunas ¡nmunogénicas de la presente invención se administran de forma compatible con la formulación de la dosis, y en cantidades suficientes para ser terapéuticamente efectivas, protectoras e ¡nmunogénicas. La cantidad que se debe administrar depende del sujeto que se trata, e incluye, por ejemplo, la capacidad del sistema inmune del individuo para sintetizar anticuerpos y, de ser necesario, para producir una respuesta inmune mediada por células. Las cantidades exactas de ingrediente activo requeridas para la administración dependen del criterio del médico. Sin embargo, los intervalos de dosificación adecuada son determinados con facilidad por las personas con experiencia en la técnica, y pueden ser del orden de microgramos de los péptidos beta amiloide o sus fragmentos. Los regímenes adecuados para las dosis de administración inicial y de refuerzo también son variables, pero pueden incluir una administración inicial seguida de administraciones posteriores. La dosificación también puede depender de la vía de administración, y variará de acuerdo con el tamaño del huésped. Por lo general, se espera que cada dosis comprenda el o los péptidos beta amiloide en una cantidad de aproximadamente 0,01 pg/kg de peso corporal a aproximadamente 1.000 pg/kg de peso corporal del sujeto. Con preferencia, cada dosis será de aproximadamente 500 pg/kg de peso corporal del o de los péptidos, y con mayor preferencia de aproximadamente 300 pg/kg de peso corporal del o de los péptidos beta amiloide. Se puede asegurar una cantidad óptima de una vacuna en particular mediante estudios estándar que incluyen la observación de respuestas inmunes adecuadas en los sujetos. Después de la vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo con periodos adecuados, por ejemplo después de 2 y 6 meses. En otra forma de modalidad, se puede administrar una vacuna de beta amiloide a un sujeto con intervalos de períodos regulares, por ejemplo una vez cada 6 meses. Además, se puede administrar la vacuna a un sujeto con intervalos de períodos regulares durante la vida del sujeto. Respecto de la administración del inhibidor de Cox-2 se puede administrar la vacuna inicial de beta amiloide antes de iniciar la administración de un inhibidor de Cox-2. Otras opciones incluyen la administración de un inhibidor de Cox-2 antes de la vacunación inicial con amiloide o su administración durante los intervalos entre cada vacunación. Otras formas de modalidad dentro del alcance de las formas de modalidad de la presente serán obvias para las personas con experiencia en la técnica, al considerar la memoria descriptiva o la práctica de la invención que se describen en la presente. Se pretende que la memoria descriptiva sólo sea a modo de ejemplo, con el alcance y el espíritu de la invención indicados en las formas de modalidad. Por la presente, todas las referencias citadas en esta memoria descriptiva, incluso y sin limitaciones, todos los trabajos, las publicaciones, las patentes, las solicitudes de patente, las presentaciones, los textos, los informes, los manuscritos, los folletos, los libros, las páginas de internet, los artículos en publicaciones periódicas, los periódicos y similares se incorporan como referencia a esta memoria descriptiva en su totalidad.
Dado que se pueden realizar diversos cambios en los métodos y las composiciones anteriores, sin apartarse del alcance de la invención, se pretende que todas las cuestiones contenidas en esta solicitud se deben interpretar en sentido ilustrativo y no como limitación. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos pretenden proveer ilustraciones sobre la solicitud de la presente invención. Los siguientes ejemplos no pretenden definir por completo ni de otra manera limitar el alcance de la invención. EJEMPLO 1 Modelo murino de enfermedad de Alzheimer Los ratones PDAPP, transgénicos para un minigen de proteína precursora de proteína beta amiloide (APP) dirigida por un promotor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PD) presentan expresión excesiva de una de las formas mutantes ligadas a la enfermedad de la proteína APP humana y, en consecuencia, exhiben muchas de las características patológicas de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo el depósito de placas de amiloide extracelular (Games et al., Nature, 373, págs. 523-527, 1995). En consecuencia, estos ratones proveen un sistema modelo adecuado para determinar el efecto de distintos tratamientos de la enfermedad de Alzheimer.
Para evaluar la eficacia del tratamiento, se utilizan ratones no transgénicos (ratones de control sanos), ratones no transgénicos que reciben tratamiento con placebo, ratones PDAPP que no reciben tratamiento y ratones PDAPP que reciben una combinación de inhibidor de Cox-2 e inmunizaciones con amiloide. Con preferencia, los ratones no transgénicos tienen los mismos antecedentes genéticos que los ratones PDAPP. Para el experimento se estudian combinaciones de distintos inhibidores de Cox-2 y distintas vacunas de beta amiloide. Por ejemplo, y sin limitaciones, se estudia celecoxib combinado con una vacuna que comprende Abeta (1-42) o combinado con una vacuna con Abeta (1-28), y se estudia rofecoxib con cualquiera de las dos vacunas. No obstante, cabe destacar que cualquier inhibidor de Cox-2 descrito en la presente se debe estudiar en combinación con cualquiera de las vacunas de beta amiloide descritas en la presente. Además, para cada combinación de un inhibidor de Cox-2 y vacuna de beta amiloide, se deben estudiar varias dosis diferentes de inhibidor de Cox-2 con varias dosis diferentes de péptidos beta amiloide contenidas en las vacunas, a fin de controlar la eficacia del tratamiento. Los resultados del tratamiento se pueden determinar mediante varias pruebas diferentes. Por ejemplo, se puede usar una prueba de comportamiento, por ejemplo laberinto de brazo radial o laberinto de agua, para comparar las capacidades de ratones tratados respecto de ratones de control. Específicamente, se puede evaluar el comportamiento dañoso, por ejemplo la confusión y la falta de memoria, en base a observaciones sobre el desempeño de ratones en estas pruebas. Además, se pueden realizar numerosas pruebas epidemiológicas para determinar el grado de tumefacción del tejido encefálico, la cantidad de depósito de placa amiloide y de depósito de ovillos neurofibrilares en el cerebro, además de la cantidad de ?ß ligado hallado en el plasma y el líquido cefalorraquídeo. Los métodos para medir las características antes mencionadas son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Bard et al., Nature Medicine, Vol. 6, N° 8, págs. 916-919, agosto de 2000, y Morgan et al., Nature, Vol. 408, págs. 982-985, 21/28 de diciembre de 2000).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables y una vacuna contra beta amiloide. 2. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un compuesto de cromeno. 3. - El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto de cromeno es un benzopirano o un análogo de benzopirano sustituido. 4. - El método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el benzopirano o análogo de benzopirano sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en benzotiopiranos, dihidroquinolinas y dihidronaftalenos. 5. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un compuesto tricíclico. 6. - El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto tricíclico comprende una bencensulfonamida o metilsulfonilbenceno. 7. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un derivado de ácido fenilacético. 8 - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende: o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 9.- El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende: o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables 10.- El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un compuesto de la fórmula: en la que n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; en la que G es O, S o NR2; en la que Ra es alquilo; en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H y arilo; en la que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; en la que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en haloalquilo, alquilo, araiquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre H, alquiltio, nitro y alquiisulfonilo; y en la que cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halo, alquilo, araiquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo, aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquiisulfonilo, hidroxiarilcarbonilo, nitroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; en la que R4, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el resto del anillo E, forma un radical naftilo; o una de sus sales, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables. 11 - El método de acuerdo con la reivindicación 0, en el que: n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; G es O, S o NRb; R es H; Rb es alquilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en carboxilo, aminocarbonilo, alquilsulfonilaminocarbonilo y alcoxicarbonilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo, en el que haloalquilo, alquilo, aralquilo, cicloalquilo y arilo está cada uno opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados entre el grupo que consiste en alquiltio, nitro y alquilsulfonilo; y cada R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidruro, halo, alquilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, haloalquilo, haloalcoxi, alquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroarilalquilamino, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, heteroarilaminosulfonilo. aralquilaminosulfonilo, heteroaralquilaminosulfonilo, heterociclosulfonilo, alquilsulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, arilcarbonilo, aminocarbonilo y alquilcarbonilo; o en el que R4, junto con el anillo E, forma un radical naftilo. 12.- El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que: n es un entero que es 0, 1 , 2, 3 ó 4; G es oxígeno o azufre; R1.es H; R2 es carboxilo, alquilo inferior, aralquilo inferior o alcoxicarbonilo inferior; R3 es haloalquilo inferior, cicloalquNo inferior o fenilo; y cada R4 es H, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, nitro, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, alquilsulfonilo inferior, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o en el que cada R4, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el resto del anillo E, forma un radical naftilo. 13. - El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que: R2 es carboxilo; R3 es haloalquilo inferior; y cada R4 es H, halo, alquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alquilamino inferior, amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo inferior, heteroarilalquilaminosulfonilo de 5 miembros, heteroarilalquilaminosulfonilo de 6 miembros, aralquilaminosulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, heterociclosulfonilo de 6 miembros que contiene nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, aralquilcarbonilo inferior o alquilcarbonilo inferior; o en el que R4, junto con el anillo E, forma un radical naftilo. 14. - El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que: n es un entero que es 0, 1, 2, 3 ó 4; R3 es fluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, difluorometilo o trifluorometilo; y cada R4 es H, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, tercbutiloxi, trifluorometilo, difluorometilo. trifluorometoxi, amino, N,N-dimetilamino, ?,?-dietilamino, N-fenilmetilaminosulfonilo, N-feniletilaminosulfonilo, N-(2-furilmetil)am¡nosulfonilo, nitro, N,N-dimetilaminosulfonilo, aminosulfonilo, N-metilaminosulfonilo, N-etilsulfonilo, 2,2-dimetiletilaminosulfonilo, ?,?-dimetilaminosulfonilo, N-(2-met¡lpropil)aminosulfonilo, N-morfolinosulfonilo, metilsulfonilo, bencilcarbonilo, 2,2-dimetilpropilcarbonilo, fenilacetilo o fenilo; o en el que R4, junto con los átomos de carbono a los cuales está unido y el resto del anillo E, forma un radical naftilo. 15.- El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un compuesto de la fórmula: G es oxígeno o azufre; R8 es trifluorometilo o pentafluoroetilo; R9 es H, cloro o fluoro; R10 es H, cloro, bromo, fluoro, yodo, metilo, tere-butilo, trifluorometoxi, metoxi, bencilcarbonilo, dimetilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, metilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo, feniletilaminosulfonilo, metilpropilaminosulfonilo, metilsulfonilo o morfolinosulfonilo; R11 es H, metilo, etilo, ¡sopropilo, tere-butilo, cloro, metoxi, dietilamino o fenilo; y R12 es H, cloro, bromo, fluoro, metilo, etilo, tere-butilo, metoxi o fenilo. 16.- El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 o una de sus sales, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables se selecciona entre el grupo que consiste en: ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxflico; ácido 8-(1-metiletil)-2-trifluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran- 3-carboxilico; ácido 6-cloro-8-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 2-trifluorometil-3H-naftopiran-3-carboxílico; ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico; ácido 6-bromo-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-trifluorometoxi-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 5,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 7,8-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6,8-bis(dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxilico; ácido 7-(1-metiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 7-fenil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxíl¡co; ácido 6-cloro-7-etil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-etil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-fenil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6,7-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6,8-dicloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1 -b]piran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-met¡l-2-trífluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-6-metil-2-tr¡fluoromet¡l-2H-1-benzopiran-3-carboxflico; ácido 8-cloro-6-metoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bromo-8-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-bromo-6-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-bromo-6-metil-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-bromo-5-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-8-fluoro-2-trifluorometil-2H-1-benzopirari-3-carboxílico; ácido 6-bromo-8-metoxi-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-[[(fenilmetil)amino]sulfon¡l]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-[(dimetílamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran- 3-carboxílico; ácido 6-[(metilamino)sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3- carboxílico; ácido 6-[(4-morfolino)sulfonil]-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzop¡ran-3-carboxflico; ácido 6-[(1 ,1-dimetiletil)aminosulfonil]-2-trifIuorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxflico; ácido 6-[(2-metilpropil)aminosulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-metilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-6-[[(fenilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-fenilacetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6,8-dibromo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 8-cloro-5,6-dimetil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; ácido 6,8-dicloro-(S)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-bencilsulfonil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-[[N-(2-furilmetil)amino]sulfonil]-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxilico; ácido 6-[[N-(2-feniletil)amino]sulfonil]-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; ácido 6-yodo-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílíco; ácido 7-(1 ,1-dimetiletil)-2-pentafluoroetil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; y ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico. 17.- El método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el inhibidor selectivo de ciciooxigenasa 2, o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables se selecciona entre el grupo que consiste en las fórmulas: Ácido 6-nitro-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico Ácido 6-cloro-8-met¡l-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxí- Ácido ((S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico d) Ácido 2-trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-carboxílico Ácido 6-cloro-7-(4-nitrofenoxi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico Ácido ((S)-6,8-dicloro-2-(tr¡fluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico Ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)-4-fenil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico Ácido 6-(4-hidroxibenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico Ácido 2-(trifluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzot¡opiran-3-carboxilico Ácido 6,8-dicloro-2-trifIuorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico Ácido 6-(1 , 1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxílico Ácido 6,7-difluoro-1 ,2-d¡hidro-2-(trifluorometil)-3-quinol¡nacar-boxílico Ácido 6-cloro-1 ,2-dihidro-1-metil-2-(trifluorometil)-3-quinolinacar-boxílico Ácido 6-cloro-2-(trifluorometil)-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridina-3-carboxílico Ácido ((S)-6-cloro-1,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacar-boxílico y cualquiera de sus combinaciones. 18.- El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor de ciclooxigenasa comprende una composición de la fórmula: en la que A se selecciona entre el grupo que consiste en heterociclilo parcialmente ¡nsaturado o insaturado y anillos carbocíclicos parcialmente insaturados o insaturados; en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo, en el que R1 está opcionalmente sustituido en una posición sustituible con uno o más radicales seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi y alquiltio; en la que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo o amino; en la que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en un radical seleccionado entre H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquenilo, aralquilo, heterociclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralquenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquiisulfinilo, aiquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, N-arilaminosulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil-N-ar¡laminosulfonilo; o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 19.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2, o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, se selecciona entre el grupo que consiste en: C) y cualquiera de sus combinaciones. 20.- El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2, o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, se selecciona entre el grupo que consiste en; Ácido 6-nitro-2-trifluoromet¡l-2H-1 -benzopiran-3-carboxílico carboxílico Ácido ((S)-6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-(trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico Ácido 2-trifluorometil-2H-nafto[2,3-b]piran-3-carboxílico Ácido 6-cloro-7-(4-nitrofenoxi)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran- 3-carboxíl¡co Ácido ((S)-6,8-d¡cloro-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzopiran-3-carboxflico 6-cloro-2-(trifluorometil)-4-fenil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico 6-(4-hidroxibenzoil)-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico Acido 2-(tr¡fluorometil)-6-[(trifluorometil)tio]-2H-1-benzotiop¡ran-3-carboxílico Ácido 6,8-dicloro-2-tr¡fluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxílico 6-(1 , 1 -dimetiletil)-2-(trifluorometil)-2H-1 -benzotiopiran-3-carboxílico 6,7-difluoro-1 ,2-d¡hidro-2-(trifluorometil)-3-quinolinacar-boxílico Ácido 6-cloro-1 ,2-dihidro-1 -metil-2-(trifluorometil)-3-quinolinacar-boxílico Ácido 6-cloro-2-(trifIuorometil)-1 ,2-dihidro[1 ,8]naftiridina-3-carbo-xílico Ácido ((S)-6-cloro-1 ,2-dihidro-2-(trifluorometil)-3-quinol¡nacarbo-xílico y cualquiera de sus combinaciones. 21.- El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende: o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 22.- El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende: o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 23. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende 4-[4-(metil)-sulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 24. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolilo) o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 25.- El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende 2-(6-metilpirid-3-il)3-(4-metilsulfonilfenil)-5-cloropiridina o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 26. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende 4-[5-(4-metilfenil)-3- (trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-ilo] o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 27. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende N-[[4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)fenil]sulfonilo] o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 28. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende 4-[5-(3-fluoro-4- metox¡fen¡l)-3-difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonam¡da o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 29. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 30. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende 2-(3,4-difluorofenil)4-(3-hidroxi-3-metilbutox¡)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2H)-pir¡dzainona o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 31. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un compuesto de la fórmula: en la que: R16 es metilo o etilo; R17 es cloro o fluoro; R1S es hidrógeno o fluoro; R19 es hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, etoxi o hidroxi; R es hidrógeno o fluoro; R21 es cloro, fluoro, trifluorometilo o metilo; siempre que R17, R18, R19 y R20 no sean todos fluoro cuando R es etilo y R19 es H; o uno de sus isómeros, sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables. 32. - El método de acuerdo con la reivindicación 31 , en el que: R 6 es etilo; R17 y R19 son cloro; R18 y R20 son hidrógeno; y R21 es metilo. 33. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un compuesto de la fórmula: en la que: X es O o S; J es un carbociclo o un heterociclo; R22 es NHSO2CH3 o F; R23 es H, N02 o F; y R es H, NHS02CH3 o (SC^Ch^CeHU; o uno de sus isómeros, sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables. 34.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un compuesto de la fórmula: en la que: T y son independientemente fenilo, naftilo, un radical derivado de un heterociclo que comprende 5 a 6 miembros y posee entre 1 y 4 heteroátomos, o un radical derivado de un anillo hidrocarbonado saturado que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono; Q1, Q2, L1 o L2 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, trifluorometilo o metoxi inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono; y por lo menos uno de Q1 , Q2, L1 O L2 está en la posición para y es -S(0)n-R, en el que n es 0, 1 ó 2 y R es un radical alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono o un radical haloalquilo inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, o un -S02NHz; o, Q1 y Q2 son metilendioxi; o L1 y L2 son metilendioxi; y R25, R26, R27 y R28 son independientemente hidrógeno, halógeno, radical alquilo inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, radical haloalquilo inferior que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono o un radical aromático seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, tienilo, furilo y piridilo; o, R25 y R26 son O; o R27 y R28 son O; o R25, R26, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono; o R27, R28, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono; o uno de sus isómeros, sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables. 35.- El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2, o una de sus sales, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables, se selecciona entre el grupo que consiste en: 3-[(3-Cloro-fenil)-(4-metansulfonil-fenil)metileno]-dihidro-furan-2-ona; 8-acetil-3-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fenil-imidazo(1 ,2-a); 5,5-dimet¡l-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-fenil-2-(5H)-furanona; 5-(4-flurofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(trifluorometil)pirazol; 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-1-fenil-3-(trifIuoromet¡l) pirazol; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-met¡ox¡fenil)-1 H-p¡razol-1-il)bencensul-fonamida; 4-(3,5-bis(4-metilfenil)-1H-pirazol-1-il)bencensulfonam¡da; 4-(5-(4-clorofenil)-3-fenil-1H-p¡razol-1-il)bencensulfonamida; 4-(3,5-bis(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1 -N)bencensulfonam¡da; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-metilfenil)-1H-p¡razol-1-il)bencensulfo-namida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(4-n¡trofenil)-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfo-namida; 4-(5-(4-clorofenil)-3-(5-cloro-2-tienil)-1H-p¡razol-1-il)bencensulfo-namida; 4-{4-cloro-3,5-difenil-1 H-pirazol-1 -il)bencensulfonamida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[5-fenil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]bencensulfonamida; 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-p¡razol-1-il]bencensulfo-namida; 4-[5-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfo-namida; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(difIuorometil)-1 H-p¡razol-1-¡l]bencensulfo-namida; 4-[5-(4-met¡lfenil)-3-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfo-namida; 4-[4-cloro-5-(4-clorofen¡l)-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-il]bencensulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-fenil-1H-p¡razol-1-¡l]bencensulfonamida; 4-[3-(difluorometil)-5-(4-metox¡fen¡l)-1 H-p¡razol-1-iljbencensulfonamida; 4-[3-ciano-5-(4-fluorofen¡l)-1 H-pirazol-1 -¡l]bencensulfonamida; 4-[3-(d¡fluoromet¡l)-5-(3-fluoro-4-metoxifen¡l)-1 H-pirazol-1-¡l]bencensulfonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1-¡l]bencensulfonam¡da; 4-[4-cloro-5-fenil-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonam¡da; 4-[5-(4-clorofen¡l)-3-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -iljbencensulfonamida; 4- [5-(4-(N,N-dimetilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-¡IJbencensulfonamida; 5- (4-fluorofen¡l)-6-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]espiro[2,4]hept-5-eno; 4-[6-(4-fluorofenil)esp¡ro[2,4]hept-5-en-5-il]bencensulfonam¡da; 6-(4-fluorofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[3,4]oct-6-eno; 5-(3-cloro-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fen¡l]esp¡ro[2,4]hept-5-eno; 4- [6-(3-cloro-4-metoxifenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencensulfo-namida; 5- (3,5-dicloro-4-metoxifenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil] espiro[2,4]hept-5-eno; 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-[4-metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hept-5-eno; 4- [6-(3,4-diclorofenil)espiro[2,4]hept-5-en-5-il]bencensulfo-namida: 2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil) tiazol; 2-(2-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)tiazol; 5- (4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-metiltiazol; 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluorometiltiazol; 4-(4-flurofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(2-tienil)tiazol; 4-(4-fIuorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-bencilaminotiazol; 4- (4-fIuorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-2-(1-propilamino)tiazol; 2-[(3,5-diclorofenoxi)metil)-4-(4-fluorofenil-5-[4-metilsulfonil)fenil] tiazol; 5- (4-fIuorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluormetiltiazol; 1 -metilsulfonil-4-[1 , 1 -dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien- 3-¡l]benceno; 4- [4-(4-fluorofenil)-1 ,1-dimetilciclopenta-2,4-dien-3-il]bencensul-fonamida; 5- (4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]espiro[2,4]hepta-4,6-dieno; 4-[6-(4-fluorofenil)espiro[2,4]hepta-4,6-dien-5-il]bencensulfo-namida; 6- (4-fluorofenil)-2-metoxi-5-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-piridina-3-carbonitrilo; 2- bromo-6-(4-fluorofenil)-5-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-p¡ridina-3-carbonitrilo; 6-(4-fluorofen¡l)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-pir¡d¡na-3-carbonitrilo; 4-[2-(4-rnetilp¡ridin-2-il)-4-(trifluoromet¡l)-1 H-im¡dazol-1-il]bencensulfonamida; 4-[2-(5-metilp¡r¡din-3-il)-4-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-im¡dazol-1-il]bencensulfonamida; 4-[2-(2-met¡lp¡ridin-3-¡l)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-im¡dazol-1-¡IJbencensulfonamida; 3- [1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(trifluoromet¡l)-1 H-¡midazol-2- ¡l]p¡ridina; 2-[1 -[4-(metilsulfon¡l)fen¡l]-4-(trifluoromet¡l)-1 H-¡m¡dazol-2- ¡l]piridina; 2-met¡l-4-[1-[4-(met¡lsulfonil)feni -(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol-2- ¡l]p¡ridina; 2-metil-6-[1-[4-(met¡lsulfonil)fenil-4-(tr¡fluorometil)-1 H-¡midazol-2-iljpiridina; 4-[2-(6-metilp¡ridin-3-il)-4-(trifluorometil)-1 H-¡m¡dazol-1-¡l]bencensulfonam¡da; 2-(3,4-difluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenilH-(trifIiJorometil)-1 H-imidazol; 4-[2-(4-metilfen¡l)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-¡midazol-1-il]bencensulfonam¡da; 2-(4-clorofen¡l)-1-[4-(metilsulfon¡l)fenil]-4-met¡l-1 H-imidazol; 2-(4-clorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-met¡l-1 H-im¡dazol; 2-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-[4-(metilsulfonil)fen¡l]-1 H-imidazol; 2-(3-fluoro-4-metox¡fen¡l)-1-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l-4-(tr¡fluorometil)- 1 H-im¡dazol; 1- [4-(metilsulfonil)fenil]-2-fenil-4-trifIuoromet¡l-1 H-¡m¡dazol; 2- (4-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonit)fen¡l]-4-tr¡fluorometil-1H- ¡midazol; 4-[2-(3-cloro-4-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida; 2-(3-fluoro-5-metilfenil)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-(tr¡fluorometil)- 1 H-¡midazol; 4-[2-(3-fluoro-5-metilfenil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-1 -¡l]bencensulfonam¡da; 2-(3-metilfenil)-1-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-4-trifluorometil-1 H- ¡midazol; 4-[2-(3-metilfenil)-4-trifluoromet¡l-1 H-imidazol-1 -il]bencensulfonamida; 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(3-clorofen¡l)-4-trifluoromet¡l-1 H-imidazol; 4-[2-(3-clorofenil)-4-trifluoromet¡M H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida; 4-[2-fenil-4-tr¡fluorometil-1 H-imidazol-1-¡l]bencensulfonamida; 4-[2-(4-metoxi-3-clorofenil)-4-trifluorometil-1 H-imidazol-1 -iljbencensulfonamida; 1-alil-4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol; 4-[1 -etil-4-(4-flurofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-3-iljbencensulfonamida; N-fenil-[4-(4-flurofen¡l)-3-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-5-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-1-il]acetamida; acetato de [4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]etilo; 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazol; 4-(4-fluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-feniletil)-5- (trifluorometil)pirazol; 1- etil-4-(4-fluorofen¡l)-3-[4-(met¡lsulfon¡l)fenil]-5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol; 5-(4-fluorofen¡l)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-trifluoromet¡l-1 H-imidazol; 4- [4-(metilsulfonil)fen¡l]-5-(2-t¡ofenil)-2-(tr¡fluorometil)-1 H-imidazol; 5- (4-fluorofen¡l)-2-metox¡-4-[4-(metilsulfon¡l)fen¡l]-6-(trifluorometil)piridina; 2- etox¡-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina; 5-(4-fluorofenil)-4-[4-(met¡lsulfonil)fenil]-2-(2-prop¡niloxi)-6-(trifluorometil)piridina; 2-bromo-5-(4-fluorofenil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)piridina; 4- [2-(3-cloro-4-metoxifen¡l)-4,5-d¡fluorofen¡l]bencensulfonam¡da; 1-(4-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]benceno; 5- difluorometil-4-(4-metilsulfon¡lfen¡l)-3-fen¡l¡soxazol; 4-[3-etil-5-fen¡l¡soxazol-4-¡l]bencensulfonam¡da; 4-[5-d¡fluoromet¡l-3-fenil¡soxazol-4-¡l]bencensulfonamida; 4-[5-h¡droximetil-3-fen¡lisoxazol-4-il]bencensulfonamida; 4-[5-met¡l-3-fenil-¡soxazol-4-il]bencensulfonamida; 1-[2-(4-fluorofen¡l)c¡clopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; 1-[2-(4-fluoro-2-metilfenil)c¡clopenten-1-¡l]-4-(metilsulfonil)benceno; 1 -[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1-¡l]-4-(met¡lsulfon¡l)benceno; 1-[2-(2,4-diclorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; 1-[2-(4-trifluorometilfenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; 1-[2-(4-metiltiofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; 1-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; 4-[2-(4-fluorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencensulfonamida; 1-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno; 4-[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclopenten-1-il]bencensulfonamida; 4-[2-(4-fluorofenil)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida; 4-[2-(4-clorofenil)ciclopenten-1 -il]bencensulfonamida; 1-[2-(4-metoxifenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno; 1-[2-(2,3-difluorofenil)ciclopenten-1-il]-4-(metilsulfonil)benceno; 4-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida; 1 -[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopenten-1 -il]-4-(metilsulfonil)benceno; 4 -[2-(3-cloro-4-fluorofenil)ciclopenten-1 -il]bencensulfonamida; 4-[2-(2-metilpiridin-5-il)ciclopenten-1-il]bencensulfonamida; acetato de 2-[4-(4-fluorofenil)-5-[4-(metilsulfon¡l)fenil]oxazol-2-il]- 2- bencil-et¡lo; ácido 2-[4-(4-fIuorofenil)-5-[4-(metilsulfonil)fen¡l]oxazol-2- ¡IJacético; 2- (ferc-butil)-4-(4-fIuorofenil)-5-[4-(met¡lsulfonil)fenil]oxazol; 4-(4-fluorofenil)-5-[4-(met¡lsulfonil)fen¡l]-2-feniloxazol; 4-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(tnetilsulfonil)fenil]oxazol; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluoromet¡l-4-oxazolil]bencensulfonam¡da; ácido 6-cloro-7-(1 , 1 -dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1 -benzopiran- 3- carboxilico; ácido 6-cloro-8-metil-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 5,5-dimet¡l-3-(3-fluorofenil)-4-met¡lsulfonil-2(5H)-furanona; ácido 6-cloro-2-trifluorometil-2H-1-benzotiopiran-3-carboxíl¡co; 4-[5-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida; 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-1 -il]bencensulfonamida; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-(difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonam¡da; 3- [1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifIuorometil-1 H-imidazol-2-iljpiridina; 2-metil-5-[1-[4-(metilsulfonil)fenil]-4-trifluorometil-1 H-imidazol-2- iljpiridina; 4-[2-(5-metilpir¡d¡n-3-¡l)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-im¡dazol-1-il]bencensulfonamida; 4-(5-metil-3-fen¡l¡soxazol-4-il]bencensulfonamida; 4-[5-h¡droximet¡l-3-fen¡lisoxazol-4-¡l]bencensulfonamida; [2-trifIuorometil-5-(3,4-difluorometil)-4-oxazol¡l]bencensulfonamida; 4-[2-metil-4-fenil-5-oxazolil]bencensulfonamida; 4-[5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-2-trifluoromet¡l-4-oxazoliljbencensulfonamida; ácido [2-(2-cloro-6-fluoro-fenilamino)-5-metil-fen¡l]-acético N-(4-Nitro-2-fenoxi-fenil)-metansulfonamida o nimesulida; N-[6-(2,4-difluoro-fenoxi)-1-oxo-indan-5-il]-metansulfonam¡da; N-[6-(2,4-Difluoro-fen¡lsulfanil)-1-oxo-1 H-inden-5-il]-metansulfonamida, sal de sodio; N-[5-(4-fluoro-fenilsulfanll)-t'iofen-2-'il]metansulfonam'ida; 3-(3,4-D¡fIuoro-fenoxi)-4-(4-metansulfonil-fen¡l)-5-metil-5-(2,2,2)-trifluoro-etil)-5H-furan-2-ona; (5Z)-2-amino-5-[[3,5-b¡s(1 ,1-d¡metiletil)-4-hidroxifen¡l]metileno]-4(5H)-tiazolona; N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il]-metansulfonamida; ácido (6aR, 10aR)-3-(1 ,1 -dimetilheptil)-6a,7, 10, 10a-tetrahidro-1- hidroxi-6,6-dimetil-6H-d¡benzo[b,d]piran-9-carboxílico; 4-[[3,5-bis(1 ,1-dirnetiletil)-4-hidroxifenil]metileno]dihidro-2-metil-2H-1 ,2-oxazin-3(4H)-ona; ácido 6-dioxo-9H-purin-8-il-cinámico; 4-[4-(metil)-sulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona; 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolilo); 2-(6-metilpirid-3-il)-3-(4-metilsulfonilfenil)-5-cloropiridina; 4-[5-(4-met¡lfen¡l)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-ilo]; N-[[4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)fenil]sulfonil]; 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil)-1 H-pirazol-1-il]bencensulfonamida; ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico; 2-(3,4-difIurofenil)-4-(3-h¡droxi-3-metilbutoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3(2H)-piridzainona; ácido 2-trifluorometil-3H-nafto[2,1 -b]piran-3-carboxílico; ácido 6-cloro-7-(1 ,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran- 3-carboxílico; y ácido [2-(2,4-dicloro-6-etil-3,5-dimetil-fenilamino)-5-propil-fenil]-acético. 36.- El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la vacuna contra beta amiloide es una vacuna de péptido. 37. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la vacuna contra beta amiloide es una vacuna de ácido nucleico. 38. - El método de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la vacuna contra beta amiloide comprende por lo menos un péptido beta amiloide seleccionado entre Abeta (1-43) o uno de sus fragmentos, variantes o análogos. 39. - El método de acuerdo con la reivindicación 38, en el que el péptido beta amiloide se selecciona entre el grupo que consiste en Abeta (1-42), Abeta (1-43), Abeta (1-40), Abeta (1-39), Abeta (1-41), Abeta (1-28), Abeta (1-16), Abeta (25-35), Abeta (29-39), Abeta (29-40), Abeta (29-41), Abeta (29-42), Abeta (29-43), Abeta (26-42), Abeta (26-43) y Abeta (35-43). 40. - El método de acuerdo con la reivindicación 39, en el que el péptido beta amiloide es Abeta (1-42). 41. - El método de acuerdo con la reivindicación 38, en el que la vacuna contra beta amiloide comprende además un adyuvante. 42. - El método de acuerdo con la reivindicación 41, en el que el adyuvante es hidróxido de aluminio. 43. - El método de acuerdo con la reivindicación 41, en el que el adyuvante es fosfato de aluminio. 44. - El método de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la vacuna contra beta amiloide es una vacuna monovalente. 45. - El método de acuerdo con la reivindicación 36, en el que la vacuna contra beta amiloide es una vacuna multivalente. 46. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la vacuna contra beta amiioide se administra antes de la administración del inhibidor de Cox-2. 47. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el inhibidor de Cox-2 se administra durante intervalos de tiempo entre cada vacuna contra beta amiioide. 48. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la vacuna contra beta amiioide se administra después de la administración del inhibidor de Cox-2. 49. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la vacuna contra beta amiioide se administra de por vida al sujeto. 50. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el sujeto es un mamífero. 51. - El método de acuerdo con la reivindicación 50, en el que el mamífero es un ser humano. 52. - Una composición que comprende una vacuna contra beta amiioide y un inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. 53. - La composición de acuerdo con la reivindicación 52, en la que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un compuesto de cromeno. 54. - La composición de acuerdo con la reivindicación 53, en la que el compuesto de cromeno es un benzopirano o un análogo de benzopirano sustituido. 55.- La composición de acuerdo con la reivindicación 54, en la que el benzopirano o análogo de benzopirano sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en benzotiopiranos, dihidroquinolinas y dihidronaftalenos. 56.- La composición de acuerdo con la reivindicación 52, en la que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un compuesto tricíclico. 57 - La composición de acuerdo con la reivindicación 56, en la que el compuesto tricíclico comprende una bencensulfonamida o metilsulfonilbenceno. 58. - La composición de acuerdo con la reivindicación 52, en la que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un derivado de ácido fenilacético. 59. - La composición de acuerdo con la reivindicación 52, en la que la vacuna contra beta amiloide es una vacuna de péptido. 60. - La composición de acuerdo con la reivindicación 52, en la que la vacuna contra beta amiloide es una vacuna de ácido nucleico. 61 - La composición de acuerdo con la reivindicación 59, en la que la vacuna contra beta amiloide comprende por lo menos un péptido beta amiloide seleccionado entre Abeta (1-43) o uno de sus fragmentos, variantes o análogos. 62.- La composición de acuerdo con la reivindicación 61 , en la que el péptido beta amiloide se selecciona entre el grupo que consiste en Abeta (1-42), Abeta (1-43), Abeta (1-40), Abeta (1-39), Abeta (1-41), Abeta (1-28), Abeta (1-16), Abeta (25-35), Abeta (29-39), Abeta (29-40), Abeta (29-41), Abeta (29-42), Abeta (29-43), Abeta (26-42), Abeta (26-43) y Abeta (35-43). 63. - La composición de acuerdo con la reivindicación 62, en la que el péptido beta amiloide es Abeta (1-42). 64. - La composición de acuerdo con la reivindicación 61 , en la que la vacuna contra beta amiloide comprende además un adyuvante. 65. - La composición de acuerdo con la reivindicación 64, en la que el adyuvante es hidróxido de aluminio. 66. - La composición de acuerdo con la reivindicación 64, en la que el adyuvante es fosfato de aluminio. 67. - La composición de acuerdo con la reivindicación 59, en la que la vacuna contra beta amiloide es una vacuna monovalente. 68. - La composición de acuerdo con la reivindicación 59, en la que la vacuna contra beta amiloide es una vacuna multivalente. 69. - El método de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que la vacuna se administra mediante una ruta seleccionada entre el grupo que consiste en oral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, intradérmica e intraperitoneal. 70. - El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor selectivo de ciclooxigenasa 2 comprende un compuesto de la fórmula: ?
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