MXPA04012826A - Uso de nefopam para el tratamiento de nauseas o emesis. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona al uso de nefopam para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de nauseas, vertigos, vision borrosa y emesis.

Description

USO DE NEFOPAM PARA EL TRATAMIENTO DE NAUSEAS O EMESIS Campo de la Invención Esta invención se relaciona al uso de un compuesto conocido en el tratamiento de emesis y condiciones relacionadas. Antecedentes de la Invención El nefopam es un analgésico no narcótico que actúa centralmente, no relacionado estructuralmente con otros analgésicos. El nefopam se ha mostrado que induce antinocicepción en modelos de dolor en animales y en humanos (revisado en Heel y colaboradores, Drugs 19(4): 249-67, 1980) . Sin embargo, el nefopam no es .activo en la prueba de golpecito en la cola de ratón, la prueba de placa caliente o la prueba de presión de Randall-Selitto en ratas (Conway and Mitchell, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 226(1): 156-71, 1977) , sugiriendo que su mecanismo analgésico no es semejante al opiato o de naturaleza antiinflamatoria. La antinocicepción del nefopam no es bloqueada por la nalaxona, sugiriendo además que su acción analgésica no es a través de receptores de opiato. Los estudios in vitro e in vivo con enantiómeros de nefopam han mostrado que (+) -nefopam tiene propiedad analgésica más potente y propiedades inhibidoras de captación de dopamina, norepine.friña y serotonina que el (-) -nefopam, con el orden de potencia dado como (+) -nefopam > (±) -nefopam > (-) -nefopam (Fasmer y colaboradores, J. Pharm. Pharmacol . 42(6): 437-8, 1987; Rosland y Hole, J. Pharm. Pharmacol. 42(6): 437-8, 1990; Mather y colaboradores, Chirality 12(3): 153-9, 2000) . Mather y colaboradores (2000) concluyen que ? ... actualmente no hay razón fundamental apremiante para justificar la administración o inspección de enantiómeros individuales [de nefopam]". El nefopam también se ha mostrado que es escaso de opiato cuando se da con morfina en experimentos de analgesia controlada en pacientes (Mimoz y colaboradores, Anaesthesia 56 (6) : 520-5, 2001) . Las preparaciones de liberación convencionales de nefopam han sido comercialmente disponibles por muchos años para el uso en el tratamiento del dolor moderado a severo. Sin embargo, la vida media de eliminación corta del nefopam (cuatro horas) significa que es difícil mantener la eficacia analgésica sobre el periodo de dosificación normal (tres veces al día) . La escalación de dosis del nefopam origina un incremento en la frecuencia de las' reacciones de fármaco adversas asociadas con el analgésico, y efectos adversos en el pulso y la presión sanguínea se han observado después del suministro parenteral de dosis terapéuticas de nefopam (Heel y colaboradores, 1980) . Los efectos cronotrópicos e ionotrópicos del corazón no están presentes cuando se administra el nefopam oralmente (Bhatt y colaboradores, Br.

J. Clin. Pharmacol. 11(2): 209-11, 1981). Las nauseas y el vómito son efectos secundarios del uso de muchos fármacos, incluyendo aquellos administrados para el tratamiento del dolor. Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, la emesis o una condición relacionado es tratada mediante el uso de nefopam. Dado el perfil de efectos secundarios del nefopam, fue sorprendente encontrar que el nefopam racémico y sus enantiomeros fueron capaces de prevenir o disminuir la emesis ocasionada por la administración de agentes opioides y otros agentes pro-eméticos reconocidos. Descripción de las Modalidades Preferidas Como se utiliza en la presente, "nefopam" se refiere a un compuesto de la fórmula I y sales, por ejemplo el clorhidrato, metabolitos y profármacos del mismo, asi como los enantiómeros (+) y (-) que son hasta donde es posible ópticamente puros. El (+)-nefopam puede ser preferido, por los efectos secundarios reducidos ocasionados por la interacción. De acuerdo con la invención, , nefopam es usado para tratar nauseas, vértigos, visión borrosa o emesis, incluyendo, pero no limitado a, la emesis aguda, retardada post-operativa, de fase tardía y anticipadora. Esta condición puede ser inducida mediante, por ejemplo, la quimioterapia, radiación, toxinas, 'preñez, abstinencia de alcohol, abstinencia de nicotina, abstinencia de drogas, desorden vestibular, movimiento, dolencia post-operativa, cirugía, obstrucción gastrointestinal, motilidad gastrointestinal reducida, dismenorrea, dolor visceral, migraña, presión intracraneal incrementada, presión intracraneal disminuida, depresión o analgésicos opiodes. Además, el nefopam puede ser usado para tratar la emesis ocasionada por ciertos fármacos tales como antidepresivos (ejemplos incluyen amitriptilina, imipramina, desipramina, venlafaxina, citalopram, trazadona, paroxetina, nefazodona, fluoxetina y (S) -citalopram) , anticonvulsivos (ejemplos incluyen lamotrigina, gabapentina y carbamezepina) , antipsicóticos (ejemplos incluyen clozapina, cíorpromazina, fluofenazina, haloperidol y loxapina) , ansiolíticos (ejemplos incluyen buspirona y lorazepan) , agentes de anti-parkinson (ejemplos incluyen apomorfina, pergólido, levodopa, dopamina, naxagólido, bromocriptina y amantadina) , estimulantes del CNS (ejemplos incluyen dexanfetamina y metilfenidato) , opioides (ejemplos incluyen morfina, fentanilo, buprenorfina, codeína, metadona, oxicodona, fenacozina y diamorfina) , y agentes anticancerigenos (ejemplos incluyen cisplatin, aldesleukin, altretamina, carboplatin, carmustina, ciclofosfamida, citarbina, decarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, epirrubicina, fluorouracilo, idarrubicina, ifosfamida, irotecan, lomustina, mecloretamina, melfalano, metotrexato, mitoxantrona, pentostatin, procarbazina y estreptozocina) . El nefopam se puede usar de acuerdo con la invención cuando al paciente se le está dando otro agente antiemético. Tales agentes incluyen fenotiazinas, antagonistas del receptor 5??3, antagonistas de dopamina, agentes anticolinérgicos, antihistaminas, análogos de histamina, canabinoides, corticosteroides, antagonistas del receptor GABA, antagonistas del receptor NK1 y antagonistas del adrenoceptor a2 y o¿3. Ejemplos específicos de estos tipos de compuestos son ciclizina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, nabilona, escopolenina, cinerizina, prometazina, betahistina, dexametasoma, metilprednisolona, metoclopramida, clorpromazina, perfenazina, proclorperazina, tietilperazina, droperidol, domperidona y haloperidol. Se puede usar cualquier ruta de administración adecuada. Por ejemplo, cualquiera de las rutas de suministro oral, tópica, ocular, rectal, vaginal, de inhalación e intranasal puede ser adecuada. La dosis del agente activo dependerá de la naturaleza y el grado de la condición, la edad y la condición del paciente, y otros factores conocidos para aquellos expertos en la técnica. Una dosificación típica es de 10-100 mg dada una a tres veces por dia. La evidencia en la cual esta está basada es como sigue. Estudio Hurones machos (0.9- 1.7 Kg) obtenidos de Leeds Uni e sity se alojaron en pares a 22± 1°C y tuvieron libre acceso al alimento (SDS Diet "C (E) , Special Diet Services, U ) y agua. Ellos se alojaron bajo alumbrado artificial con luces de entre 07:00 y 21:00 horas. Para el uso experimental, los animales se retiraron de sus jaulas de contención y se colocaron individualmente en jaulas de observación. Los animales tuvieron libre acceso al agua y al alimento. Los animales se dividieron en grupos separados de 4 animales por grupo . Los animales se observaron frecuentemente por todos los experimentos mediante un técnico entrenado para asegurar que los animales permanecieron en buena salud. Además, el comportamiento del animal fue grabado en video para el análisis subsecuente de la emesis (ver Rudd y colaboradores, 1994) . La emesis se caracterizó por contracciones abdominales rítmicas que estuvieron ya sea asociadas con la expulsión oral del material sólido o liquido desde el tracto gastrointestinal (es decir vómito) o no asociado con el pasaje de material (es decir movimientos de basquear) . Se contó el número de contracciones abdominales altamente distintivas. El (+)-nefopam se disolvió en solución salina y se administró en un volumen de 1 ml/kg. Solución salina normal se usó como la inyección de vehículo de control. Cisplatin (Concentrado Estéril de Inyección de Cisplatin 50 mg/50 mi; Onco-Tain: Faulding Pharamaceuticals PLC. Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, UK) se administró en un volumen de 5 ml/kg i.p. Los hurones (n=4) se predosificaron intraperitonealmente con ya sea nefopam racémico (1, 3 y 10 mg/kg i.p.- Figura la), (-) -nefopam (10 y 30 mg/kg- Figura Ib) o (+)nefopam (0.3, 1 y 3 mg/kg - Figura le) una hora antes de que sea dada una dosis emética de morfina (0.125 mg/kg s.c). Se registraron las observaciones durante un periodo de 4 horas después de la dosificación de morfina y se registraron para las incidencias de basca y vómito. Los resultados se muestran en la Figura 1. (+) -Nefopam (3mg/ g) se administró a los hurones (n=4) intraperitonealmente tres veces al día (q8H) iniciando un día antes de la administración de cisplatin (5 mg/kg i.p.) y se continuó durante tres días después de la administración de cisplatin. Las observaciones se registraron durante el periodo de 72 horas después de la dosificación de cisplatin y se registraron para las incidencias de basca y vómito. Los resultados se muestran en la Figura 2.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de nefopam para la manufactura de un medicamento .para el uso en el tratamiento de una condición seleccionada de nauseas, vértigos, visión borrosa y emesis.
2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición es emesis aguda, retardada, post-operativa, de fase tardía o anticipadora .
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la condición está asociada con dismenorrea, migraña, cáncer u otra condición de dolor .
4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la condición es inducida mediante uno o más de radiación, toxinas, preñez, abstinencia de alcohol, abstinencia de nicotina, abstinencia de drogas, desorden vestibular, movimiento, dolencia post-operativa, cirugía, obstrucción gastrointestinal, movilidad gastrointestinal reducida, dolor visceral o presión intracraneal incrementada o disminuida.
5. 5. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la condición es inducida por fármacos .
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la condición es inducida mediante quimioterapia.
7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la condición es , inducida mediante un analgésico opioide.
8. 8. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque al paciente también se administra con otro agente que tiene propiedades anti-eméticas .
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agente es seleccionado de fenotiazinas, antagonistas del receptor 5TH3, antagonistas de dopamina, agentes anticolinérgicos, antihistaminas, análogos de histamina, canabinoides, corticosteroides, antagonistas del receptor GABA, antagonistas del receptor NK1 y antagonistas del adrenoceptor cx2 y o¡3.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el agente es seleccionado de ciclizina, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, nabilona, escopolenina, cinerizina, prometazina, betahistina, dexametasoma, metilprednisolona, metoclopramida, clorpromazina, perfenazina, proclorperazina, tietilperazina, droperidol, domperidona y haloperidol.
11. 11. El uso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el nefopam es (+) -nefopam.
12. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la condición es inducida mediante quimioterapia.
13. 13. El uso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la condición es emesis post-operativa.