MXPA04009670A - Metodo de taparia hormonal. - Google Patents

Abstract

La presente invencion combina la administracion de estrogenos con administracion de androgenos no aromatizantes para tratar debilidad en mujeres que estan bajo terapia de reemplazo de estrogenos.

Description

METODO DE TERAPIA HORMONAL REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/369,635, que se presentó en la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos el 3 de abril del 2002, cuya descripción se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere en general a un método para tratar disfunción sexual en mujeres, particularmente en mujeres menopáusicas y post menopáusicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La menopausia, que típicamente ocurre en mujeres durante la edad media, con frecuencia se describe como una suspensión de la función de los ovarios. Con frecuencia se relaciona con una disminución profunda en niveles de circulación de estrógenos. Una disminución en niveles de andrógenos ocurre en una base mucho menor aproximadamente cinco años después de la declinación precipitosa en los niveles de estrógeno. Una excepción de esta característica ocurre cuando una mujer sufre menopausia quirúrgica provocada por la remoción de ambos ovarios. En estos casos, ocurre una caída precipitosa tanto en los niveles de estrógenos como de andrógenos. Existe una gran variedad de trastornos y condiciones que se atribuyen a estas reducciones de niveles hormonales. Trastornos y condiciones ejemplares incluyen disfunciones sexuales tales como sequedad y atrofia de la vagina, dispareunta, pérdida del deseo, anaorgasmia y trastornos de disfunción no sexual incluyendo paratesia, bochornos, osteoporosis, y un incremento en la enfermedad cardiovascular. La administración de estrógenos y/o andrógenos, llamada "terapia de reemplazo de hormona", a mujeres post menopáusicas continúa siendo el tratamiento principal de dichos trastornos y condiciones relacionados con la menopausia. La testosterona y la metiltestosterona son andrógenos que se utilizan en estos tratamientos. Estos andrógenos tienen problemas bien conocidos y efectos secundarios como terapias. La testosterona no se absorbe oralmente. La metiltestosterona se relaciona con la toxicidad del hígado. Ambos compuestos promueven el desarrollo de características del sexo masculino secundarias en dosificaciones terapéuticas, incluyendo crecimiento del cabello corporal, profundidad en la voz y alargamiento del clítoris. Los solicitantes de la presente han hecho saber previamente que los andrógenos no aromatizantes proveen menos desarrollo de características sexuales secundarias. De este modo, puede ser útil utilizar estos agentes en el tratamiento de disfunción sexual femenina.

A medida que la mujer envejece, los problemas relacionados con la disminución en la producción de hormonas puede incrementar. Una disminución en la producción de hormonas puede provocar una disminución en la densidad mineral ósea que da como resultado osteoporosis y otros trastornos de los huesos como también un incremento en la susceptibilidad a fracturas. De este modo, las mujeres pueden observar un incremento en debilidad o debilidad y pueden experimentar consunción geriátrica a medida que envejecen. Para algunas mujeres, pueden surgir los temas de bienestar relacionados con deficiencias hormonales, tal como una calidad deficiente del sueño, falta de energía y dificultades con el equilibrio. La disminución en la producción de hormonas puede además dar como resultado disfunción sexual femenina, incluyendo problemas relacionados con una disminución en la libido y deseo. De este modo, puede ser conveniente proveer a las mujeres con tratamiento que pueda dirigir los síntomas y condiciones creados por una deficiencia hormonal como también deducir cualquier efecto secundario potencial a partir de dicha terapia.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención dirige la administración de andrógenos no aromatizantes que permiten la terapia crónica en mujeres postmenopáusicas. Se determinó que los andrógenos no aromatizantes tienen efectos androgénicos excelentes además de los efectos anabólicos bien establecidos y pueden utilizarse para tratar mujeres con un síndrome de deficiencia de andrógenos. Aún, los andrógenos no aromatizantes no presentan el nivel de hirsutísmo encontrado con la terapia que utiliza andrógenos aromatizantes. Por lo tanto, la presente invención ilustra que una terapia de reemplazo de andrógeno se lleva mejor a cabo con andrógenos no aromatizantes aún en pacientes con o sin úteros intactos. En una modalidad, el método para tratar disfunción sexual femenina incluye administrar, continuamente y de manera ininterrumpida, una cantidad terapéuticamente efectiva de andrógeno no aromatizante en dosificaciones diarias. En otra modalidad, el método para tratar debilidad incluye administrar continuamente y de manera ininterrumpida, una cantidad terapéuticamente efectiva de un andrógeno no aromatizante en dosificaciones diarias. En otra modalidad, el método para tratar disfunción sexual femenina y debilidad incluye administrar, continuamente y de manera ininterrumpida, una cantidad terapéuticamente efectiva de estrógeno y andrógeno no aromatizante en dosificaciones diarias. En otra modalidad, el método para tratar disfunción sexual y debilidad incluye administrar cíclicamente el compuesto de andrógeno no aromatizante y continuamente y de manera ininterrumpida administrar el compuesto estrogénico. Otra modalidad utiliza administrar un andrógeno no aromatizante combinado con un andrógeno aromatizante.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La invención se describirá ahora con relación a las modalidades establecidas en la presente. Estas modalidades pretenden ilustrar la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención. En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica. La composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto androgénico no aromatizante, y un portador farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, el compuesto puede contener un agente estrogénico y/o uno progestacional. Una cantidad, "terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente es una cantidad de un compuesto estrogénico y un compuesto androgénico no aromatizante que es suficiente para tratar deficiencias hormonales en un sujeto. La cantidad terapéuticamente efectiva variará con la edad y condición física del paciente, la severidad del tratamiento, la duración del tratamiento, la naturaleza de cualquier tratamiento actual, el portador farmacéuticamente aceptable utilizado y factores similares dentro del conocimiento y experiencia de los expertos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables preferiblemente son formas de dosificación sólida tales como tabletas o cápsulas, líquidos, parches transdérmicos y otros portadores aceptables, la selección de los cuales se conoce en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden prepararse en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen un ingrediente activo, azúcar, y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Si se desea, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes de sabor y sacarina. Los agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa también pueden utilizarse. Los compuestos androgénicos no aromatizantes adecuados incluyen oxandrolona, oximetolona, estanozolol, estanozolona, danazol y combinaciones de cualquiera de los anteriores. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto andrógenico no aromatizante es de alrededor de 0.1 a aproximadamente 10 mg con base en los equivalentes de dosificación oral de oxandrolona. Para mujeres que sufren de deficiencia de andrógenos los equivalentes de dosificación oral de oxandrolona son de alrededor de 0.5 a 4 mg de oxandrolona por día. Adicionalmente, a los sujetos se les puede dar una combinación de un compuesto androgénico que es no aromatizante ya que se combina con un compuesto androgénico que puede aromatizarse. Preferiblemente, la cantidad de compuesto no aromatizante es de por lo menos 50% de la dosificación oral dada a un sujeto. Los niveles de estrógeno se relacionan con la salud fisiológica general de la mujer posmenopáusica y pueden ser aditivos muy convenientes en el tratamiento de disfunción sexual. También contribuyen a la salud de la vagina, proveen efectos de vasodilatación local y estimulan la producción de mucosa. Adicionalmente, ejercen efectos CNS positivos en bochornos, y mejoran la transmisión nerviosa que se cree retarda varios tipos de demencia. Tienen efectos cardiovasculares positivos al mejorar los niveles de lípido y promover la vasodilatador) y relajación. Los compuestos estrogénicos adecuados incluyen estrona, 17a-estradiol, 17 -estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17p-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17ß-dihidroequilenina, A8,9-dehidroestrona, 17aA8,9-dehidroestradiol, 1 7ß?8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH 17p-dihidroequilenin, y mezclas, y el estrógeno, cetonas y sus derivados 17a y 17-ß hidroxi correspondientes. Los compuestos estrogénicos también pueden estar presentes como estrógenos conjugados. Los conjugados pueden ser varios conjugados comprendidos por los expertos en la técnica, incluyendo, más no limitándose a , sulfato y glucuronida. Los conjugados de estrógeno más preferidos son sulfatos de estrógeno. Aproximadamente 1.0 mg de 17ß estradiol es equivalente a 0.625 mg de estrógenos conjugados. Los compuestos estrogénicos pueden derivarse de fuentes naturales y sintéticas. Preferiblemente, la cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto estrogénico es de alrededor de 0.05 a aproximadamente 3 mg, y preferiblemente alrededor de 0.5 a aproximadamente 2 mg con base en equivalentes de dosificación oral de estradiol. Las formulaciones de andrógeno pueden estar, por ejemplo, en forma de tabletas; tabletas efervescentes; pildoras; polvos; elíxires; suspensiones; emulsiones; soluciones; jarabes; cápsulas de gelatina suave y dura; parches transdérmicos; geles tópicos; cremas y similares; supositorios vaginales; soluciones inyectables estériles; y polvos empaquetados estériles, tabletas sublinguales, tabletas bucales y sistemas adhesivos bucales. Las formulaciones de estrógeno pueden estar, por ejemplo, en forma de tabletas; tabletas efervescentes; pildoras; polvos; elíxires; suspensiones; emulsiones; soluciones; jarabes; cápsulas de gelatina suave y dura; parches transdérmicos; geles tópicos; cremas y similares; supositorios vaginales; soluciones inyectables estériles; y polvos empaquetados estériles, tabletas sublinguales, tabletas bucales y sistemas adhesivos bucales. Adicionalmente, como se estableció previamente, un agente progestacional puede utilizarse en combinación con el compuesto estrogénico. Ejemplos de agentes progestacionales se establecen en la patente de E.U.A No. Re. 36,247 para Plunkett et al. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, laevo-norgestrel, dl-norgestrel, noretindrona (noretiesterona), acetato de noretindrona (noretiesterona), acetato de megestrol, diacetato de etinodiol, dihidrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de quingestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetiesterona, etiesterona, y acetato de ciproterona. En ciertas modalidades, el producto de fármaco esta presente en una composición farmacéutica sólida que puede ser adecuada para administración oral. Una composición en cuestión sólida de conformidad con la presente invención puede formarse y puede mezclarse con y/o diluirse mediante un excipiente. La composición sólida en cuestión también puede encerrarse dentro de un portador que puede encontrarse, por ejemplo, en forma de una cápsula, bolsa pequeña, tableta, papel u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, portador o medio para la composición en cuestión. Varios excipientes adecuados serán comprendidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en National Formular , 19: 2404-2406 (2000), la descripción de las páginas 2404 y 2406 incorporadas en la presente en su totalidad. Ejemplos de excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, goma arábiga, silicato de calcio, celulosa microcristalina, metacrilatos, goma laca, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones del producto de fármaco pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como, por ejemplo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes de humectación; agentes emulsificantes y agentes de suspensión; agentes de conservación tales como h id roxi benzoatos de metilo- y propilo; agentes edulcorantes; o agentes saborizantes. Polioles, reguladores de pH, y llenadores inertes también pueden utilizarse. Ejemplos de polioles incluyen, pero no se limitan a, manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, maltosa, glucosa, lactosa, dextrosa, y similares. Los reguladores de pH adecuados abarcan, pero no se limitan a, fosfato, citrato, tartrato, succinato, y similares. Otros llenadores inertes que pueden utilizarse se abarcan a aquellos que son conocidos en la técnica y son útiles en la fabricación de varias formas de dosificación. Si desea, las formulaciones sólidas pueden incluir otros componentes tales como agentes formadores de cuerpo y/o agentes de granulación, y similares. Los productos de fármaco de la invención pueden formularse para proveer liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente al emplear procedimientos bien conocidos en la técnica. Para formar tabletas para administración oral, la composición en cuestión de la presente invención puede elaborarse mediante un procedimiento de compresión directa. En este procedimiento, los ingredientes del fármaco activo pueden mezclarse con un portador sólido, pulverizable, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina, y mezclas de los mismos, como también con un agente antifricción tal como, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio y ceras de polietilenglicol. La mezcla entonces puede presionarse en tabletas utilizando una máquina con los punzones y troqueles apropiadas para obtener el tamaño de tableta deseado. Los parámetros de operación de la máquina pueden ser seleccionados por el experto en la técnica. Alternativamente, las tabletas para administración oral pueden formarse mediante un procedimiento de granulación en húmedo. Los ingredientes de fármaco activo pueden mezclarse con excipientes y/o diluyentes. Las sustancias sólidas pueden pulverizarse o tamizarse a un tamaño de partícula deseado. Un agente aglutinante puede agregarse al fármaco. El agente aglutinante puede suspenderse y homogeneizarse en un solvente adecuado. El ingrediente activo y los agentes auxiliares también pueden mezclarse con la solución del agente aglutinante. La mezcla seca resultante se humedece con la solución de manera uniforme. La humectación típicamente provoca que las partículas se agreguen ligeramente, y la masa resultante se presiona a través de un tamiz de acero inoxidable con un tamaño deseado. La mezcla entonces se seca en unidades de secado controlado durante el tiempo necesario para lograr un tamaño de partícula y consistencia deseados. Los granulos de la mezcla secada se tamizan para remover cualquier polvo. A esta mezcla, se le agregan agentes disgregantes, antifricción, y/o anti-adhesivo. Finalmente, la mezcla se presiona en tabletas utilizando una máquina con los punzones y troqueles apropiados para obtener el tamaño de tableta deseado. Los parámetros de operación de la máquina pueden seleccionarse por los expertos en la técnica. Si las tabletas revestidas se desean, el núcleo preparado anteriormente puede revestirse con una solución concentrada de azúcar o polímeros celulósicos, que pueden contener goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titanio o una laca disuelta en solvente orgánico volátil o una mezcla de solventes. A este revestimiento pueden agregarse varios colorantes con el fin de distinguir entre tabletas con diferentes compuestos activos o con diferentes cantidades del compuesto activo presente. En una modalidad particular, el ingrediente activo puede estar presente en un núcleo rodeado por una o más capas que incluyen capas de revestimiento entéricas. Las cápsulas de gelatina suave pueden prepararse en donde las cápsulas contengan una mezcla del ingrediente activo y aceite vegetal. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos del ingrediente activo en combinación con un portador pulverizable sólido, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa, y/o gelatina. En una modalidad preferida, la formulación se encuentra en forma de tabletas oralmente administradas que contiene la composición en cuestión de la presente invención como se establece en la presente junto con los ingredientes inactivos siguientes: fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, cera de carnauba, celulosa, monooleato de glicerilo, lactosa, estearato de magnesio, metilcelulosa, barniz farmacéutico, polietilenglicol, ácido esteárico, sacarosa, dióxido de titanio. Dichos ingrediente pueden estar presentes en cantidades similares a aquellas presentes en Premarin® (tabletas de estrógeno conjugado, USP) elaboradas comercialmente disponibles por Wyeth Ayerst Laboratories of Philadelphia, Pennsylvania. Las tabletas que emplean los ingredientes activos de la invención pueden contener excipientes similares a aquellos contenidos en tabletas de 0.3 mg, 0.625 mg y 1.25 mg de Premarin® (tabletas de estrógeno conjugado, USP). Las preparaciones líquidas para administración oral pueden prepararse en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen un ingrediente activo, azúcar, y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Si se desea, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes de color, agentes saborizantes, y sacarina. Agentes espesantes tales como carboximetilcelulosa también pueden utilizarse.

En caso de que las formulaciones anteriores se utilicen para administración parenteral, dicha formulación puede comprender soluciones de inyección acuosa estéril, soluciones de inyección no acuosa, o ambas que comprenden la composición en cuestión de la presente invención. Cuando se preparan soluciones de inyección acuosas, la composición en cuestión puede esta presente como una sal farmacéuticamente aceptable soluble en agua. Las preparaciones parenterales pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos, y cuerpos disueltos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido. Las suspensiones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores de dosificaciones unitarias o dosificaciones múltiples, por ejemplo ampolletas selladas y recipientes. Las soluciones de inyección extemporáneas y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo antes descrito. En una modalidad preferida, el producto de fármaco de la presente invención se encuentra en forma de una solución inyectable que contiene una cantidad predeterminada (por ejemplo, 25 mg) de la composición en cuestión en una torta liofilizada estéril que también puede contener lactosa, citrato de sodio, y simeticona. El pH de una solución que contiene los ingredientes anteriores puede ajustarse utilizando un regulador de pH adecuado (por ejemplo, hidróxido de sodio o ácido clorhídrico). La reconstitución puede llevarse a cabo de conformidad con métodos conocidos, por ejemplo, utilizando un diluyente estéril (5 mi) que contiene 2 por ciento en volumen de alcohol bencílico en agua estéril. Una solución inyectable preferida es similar a Premarin® Intravenous elaborada comercialmente disponible por Wyeth-Ayerst Laboratories. La composición en cuestión también puede formularse de manera que sea adecuada para administración tópica (por ejemplo, crema vaginal). Estas formulaciones pueden contener varios excipientes conocidos por los expertos en la técnica. Los excipientes adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetílico, cera blanca, monoestearato de glicerilo, propilenglicol, monoestearato, estearato de metilo, alcohol bencílico, laurílsulfato de sodio, glicerina, aceite mineral, agua, carbómero, alcohol etílico, adhesivos de acrilato, adhesivos de poliisobutileno, y adhesivos de silicón. En una modalidad preferida, el producto de fármaco se encuentra en forma de una crema vaginal que contiene la composición en cuestión como se establece en la presente en una base no licuada. La base no licuada puede contener varios ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetílico, cera blanca, monoestearato de glicerilo, propilenglicol, monoestearato, estearato de metilo, alcohol bencílico, laurílsulfato de sodio, glicerina y aceite mineral. Dicha composición puede formularse similar a Premarin® Vaginal Cream elaborada comercialmente disponible por Wyeth-Ayerst Laboratories.

Las unidades de dosificación para administración vaginal o rectal pueden prepararse en forma de supositorios que pueden contener la composición en cuestión en una mezcla con un polietilenglicol de base grasa neutra, o pueden prepararse en forma de un cápsulas de gelatina rectales que contienen la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal o aceite de parafina. La presente invención se refiere a temas de la salud de la mujer.

Específicamente, la presente invención describe varios métodos que pueden utilizarse para tratar temas de salud de la mujer. Estos temas de salud de la mujer incluyen los términos "disfunción sexual femenina", "debilidad", "debilidad" y "bienestar". Más específicamente, estos términos como se utilizan en la presente incluyen disminución relacionada con la edad en la masa muscular y resistencia y peso. También incluyen pérdida del sentido del equilibrio, pérdida de la resistencia de los huesos y pérdida de resistencia a enfermedades. Al mejorar la debilidad por medio de la terapia de reemplazo hormonal un sujeto es capaz de tener mayor energía, mejor calidad de sueño, mayor capacidad de mantener el equilibrio y sensación incrementada del bienestar. La presente invención también puede ayudar a tratar el síndrome de Turner, consunción y osteoporosis. El agente androgénico de los métodos provistos preferiblemente se selecciona para proveer el efecto o efectos deseados sin provocar reacciones no deseables en el tratamiento de pacientes femeninas. Por ejemplo, los agentes androgénicos utilizados típicamente no provocarán masculinización sustancial, por ejemplo, calvicie de distribución masculina, profundidad en la voz, cambio en la libido y una disminución en el tamaño de los senos, entre otras reacciones adversas. La terapia tradicional con agentes androgénicos tales como testosterona y metiltestosterona da como resultado la masculinización cuando se administra a pacientes hembra. Estos andrógenos no tienen actividad anabólica mayor a la actividad androgénica. De este modo, la administración de dichos compuestos puede provocar masculinización en pacientes femeninas mostrando, por ejemplo, alargamiento clitoral, hirsutismo, calvicie de distribución masculina, profundidad en la voz, cambios en la libido o una disminución en el tamaño de los senos, entre otros. Dichos efectos deben evitarse sustancialmente para proveer un agente satisfactorio para administración a pacientes hembra. Los efectos anabólicos de un compuesto androgénico como se mide mediante los efectos tróficos en los músculos o la reducción de excreción de nitrógeno pueden disociarse de otros efectos androgénicos. Los métodos de la invención pueden prescribirse para pacientes hembra que se encuentran en necesidad de tratamiento o prevención de condiciones que surgen de la disminución de circulación hormonal en el cuerpo. Típicamente, el paciente sufrirá de un número de diferentes síntomas al mismo tiempo. Ciertas condiciones o trastornos que surgen de la disminución de producción hormonal pueden tratarse efectivamente o evitarse mediante una combinación de un agente estrogénico y un agente androgénico. Las combinaciones de estos agentes pueden utilizarse para tratar o evitar disfunción sexual femenina, consunción geriátrica o debilidad. Para mujeres de edad con una variedad de síntomas que resultan en una condición física o fisiológica deficiente, la presente invención incluyen métodos para mejorar el bienestar. El agente androgénico no aromatizante y el agente estrogénico utilizados en la presente invención pueden administrarse en forma separada o e una formulación de combinación, según se desee para tratamiento efectivo o prevención de la condición o trastorno a tratar o evitar. La administración de un agente androgénico y un agente estrogénico de conformidad con los métodos en la presente pueden sostenerse para una duración corta o pueden continuarse durante una terapia a largo plazo. Adicionalmente, un agente de progestina puede utilizarse en combinación con la invención. Ejemplos de agentes de progestina se establecen en la patente de E.U.A. No. Re. 36,247 para Plunkett et al. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dl-norgestrel, noretindrona (noretiesterona), acetato de noretindrona (noretiesterona), diacetato de etinodiol, dihidrogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretinodrel, alilestrenol, linoestrenol, acetato de quíngestanol, medrogestona, norgestrienona, dimetiesterona, etiesterona, acetato de ciproterona, desogestrel, levonorgestrel, caproato de hidroxiprogesterona, 19-nortestosterona, acetato de clormadinona, acetato de megestrol, norgestimato, norgestrel, trimegestona, gestodeno, acetato de normegestrel, progesterona, sulfato de 5-pregnan-3, 20-diol, 5-pregnan-3-ol-20-ona, 16,5-pregnen-3-ol-20-ona y sulfato de 4-pregnen-20-ol-3-ona-20. La presente invención provee un método terapéutico novedoso y puede proveer tratamiento para trastornos menopáusicos o postmenopáusicos en una mujer que comprende: administrar continuamente e ininterrumpidamente un estrógeno y un andrógeno no aromatizante a una mujer, o al administrar cíclicamente continuamente y de manera ininterrumpida un estrógeno un andrógeno no aromatizante a una mujer, o al administrar continuamente y de manera ininterrumpida en demanda un estrógeno un andrógeno no aromatizante una mujer al utilizar repetidamente un régimen de dosificación. Nótese, sin embargo, que la frecuencia de administración puede ser mayor a una dosificación diaria, por ejemplo, dos veces o aún tres veces diariamente tan prolongado que el nivel de dosificación especificado en la presente no se exceda. Adicionalmente, el método terapéutico puede comprender un "ciclo de dosificación" en donde los compuestos se administran cada día, cada tercer día o una vez a la semana. El término "ininterrumpido" significa que no existe descanso en el tratamiento. Debe notarse que la administración "cíclicas" significa que existe un descanso en la administración y que, por lo tanto, mediante definición, la administración clínica no puede ser "ininterrumpida". La presente invención se explica con mayor detalle en los ejemplos que se presentan a continuación. Estos ejemplos pretenden ser ilustrativos de la invención y no tomarse como limitativos de la misma.

EJEMPLOS Materiales y métodos Los solicitantes realizaron un conjunto de experimentos para identificar el potencial para un compuesto para imitar las hormonas sexuales endógenas. Un estudio in vivo se realizó utilizando una prueba de selección a corto plazo para identificar cambios en peso de las glándulas accesorias del sexo masculino y tejidos en ratas macho castradas sexualmente inmaduras. El estudio realizado se conoce en la técnica como una "prueba oral de Hershberger". Este estudio incluyó 42 ratas macho castradas sexualmente inmaduras que se asignaron aleatoriamente a 7 diferentes grupos y se asignaron formulaciones del artículo prueba, oxandrolona, artículo de control positivo, 7a-metil-testosterona, o el vehículo, metilcelulosa acuosa al 0.5%. Estas formulaciones se administraron oralmente por medio de cebadura una vez al día durante diez días consecutivos en dosificaciones de 0 (vehículo), 1 , 3 y 10 mg/kg/día. El volumen de dosificación fue 0.5 mL/kg, ajustado diariamente para los cambios de peso corporal y se dieron aproximadamente al mismo tiempo cada día. Las ratas en cuestión se observaron para viabilidad al menos 2dos veces cada día y se examinaron para observaciones clínicas y apariencia en general semanalmente durante el período de aclimatación. Aproximadamente 24 horas después de la última administración de dosificación las ratas se eliminaron por medio de asfixia con dióxido de carbono. Los siguientes tejidos se extirparon, cortaron y pesaron; hígado, glándulas adrenales pareadas, ríñones, próstata ventral, vesículas seminales junto con la glándula de coagulación, y levator ani y músculos bulbocavernosos, glándulas del pene y glándula de cowper's. Estos tejidos se mantuvieron en formalina al 10% regulada con pH neutra a utilizarse para cualquier otra evaluación futura. El siguiente cuadro presenta los cambios porcentuales del valor del grupo de control. CUADRO 1 Como se muestra en el cuadro 1 , en la mayor parte de las pruebas, ambos artículos de prueba incrementaron los pesos del órgano de las glándulas sexuales macho auxiliares en comparación con los valores de grupo de control. El porcentaje de incremento en peso en los órganos de las ratas dosificadas con oxandrolona, fue generalmente igual a, o mayor, al incremento en el peso del órgano en las ratas dosificadas con 17a-metiltestosterona. Las ratas probadas con metiltestosterona presentaron un mayor incremento en peso que las ratas dosificadas con oxandrolona. Esto ilustra que la metiltestosterona tiene un efecto mayor que la oxandrolona. Aún, este estudio también ilustra el potencial de oxandrolona que es capaz de imitar las hormonas sexuales endógenas sin efectos secundarios androgeneizantes típicos. Estos ejemplos son adecuados para ratones y otros animales que tienen dificultad para ingerir tabletas. Para utilizarse en humanos, las modalidades preferidas serán tabletas, cápsulas, parches transdérmicos similares. En la especificación, se han descrito modalidades preferidas típicas de la invención y, aunque térmicos específicos se emplean, estos se utilizan en un sentido genérico y descriptivo únicamente y no con el propósito de limitar el alcance de la invención que se establece en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de un compuesto androgénico no aromatizante para la fabricación de un medicamento para tratar disfunción sexual y/o debilidad en una mujer en donde dicho medicamento se administra diariamente en una dosificación de 0.1 a 10 mg equivalente a dosificaciones orales de oxandrolona de alrededor de 0.1 a 10 mg. 2 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto androgénico no aromatizante se selecciona del grupo que consiste en oxandrolona, oximetolona, estanozolol, estanozolona, danazol y combinaciones de cualquiera de los anteriores. 3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento es además administrable con un compuesto estrogénico. 4. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 3, en donde el compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste en estrona, 17a-estradiol, 7p-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17p-dihidroequilenina, ?8,9-dehidroestrona, 7aA8,9-dehidroestradiol, 173A8,9-dehidroestradioL 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH 7a-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos. 5. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho medicamento es además administrabie con una progestina en una dosificación diaria. 6. - El uso de un compuesto estrogénico y un andrógeno no aromatizante para la fabricación de un medicamento parda tratar debilidad en una mujer que sufre terapia de reemplazo de estrogenos, en donde dicho medicamento es administrabie diariamente y en donde dicho compuesto estrogénico es equivalente a las dosificaciones de estradiol orales de alrededor de 0.05 a 3 mg, y dicho compuesto androgénico no aromatizante es equivalente a dosificaciones orales de alrededor de 0.1 a 10 mg de un compuesto androgénico. 7. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste en estrona, 17a-estradiol, 17p-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17p-dihidroequilenina, ?8,9-dehidroestrona, 17aA8,9-dehidroestradiol, 173A8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH 173-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos. 8. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto androgénico no aromatizante se selecciona del grupo que consiste en oxandrolona, oximetolona, estanozolol, estanozolona, danazol y combinaciones del cualquiera de lo anterior. 9 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho medicamento es además administrable con una progestina en una dosificación diaria. 10. - El uso de un compuesto estrogénico, y un compuesto androgénico no aromatizante cada uno independientemente en formas de dosificación unitarias, para la fabricación de un medicamento para tratar debilidad en una mujer que sufre terapia de reemplazo de estrógenos, en donde la forma de dosificación unitaria que contiene el compuesto estrogénico es cíclicamente administrable y la forma de dosificación unitaria que contiene el compuesto androgénico no aromatizante es continuamente y de manera ininterrumpida administrable a dicha mujer. 1 1. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el compuesto estrogénico se selecciona de estrona, 17a-estradiol, 17ß-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17p-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17p-dihidroequilenina, A8,9-dehidroestrona, 17a?8,9-dehidroestradiol, 17BA8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH 173-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos 12. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde el compuesto androgénico no aromatizante se selecciona del grupo que consiste en oxandrolona, oximetolona, estanozolol, danazol, ésteres farmacéuticamente aceptables y sales de los mismos y combinaciones de cualquiera de lo anterior. 13. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde dicho medicamento es además administrable con una progestina en una dosificación diaria. 14. - El uso de un compuesto estrogénico y un compuesto androgénico no aromatizante cada uno independientemente en formas de dosificación unitaria, para la fabricación de un medicamento parda tratar debilidad en una mujer que sufre terapia de reemplazo de estrógenos, en donde la forma de dosificación unitaria que contiene el compuesto estrogénico es continuamente y de manera ininterrumpida administrable en dosificaciones diarias equivalentes a dosificaciones de estradiol de alrededor de 0.05 a 3 mg, y la forma de dosificación unitaria que contiene el compuesto androgénico no aromatizante es continuamente y de manera ininterrumpida administrable en una cantidad equivalente a dosificaciones orales de oxandrolona de alrededor de 0.1 a 10 mg a dicha mujer. 15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste en estrena, 17a-estradiol, 17p-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 17 -dihidroequilenina, ?8,9-dehidroestrona, 17aA8,9-dehidroestradiol, 17aA8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinllestradiol, valerato de estradiol, 6-OH 7B-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos 16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el compuesto androgénico no aromatizante se selecciona del grupo que consiste en oxandrolona, oximetolona, estanozolol, danazol y combinaciones de cualquiera de lo anterior. 17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde dicho medicamento es además administrable con una progestina en una dosificación diaria. 18. - El uso de un compuesto androgénico no aromatizante para la fabricación de un medicamento para tratar debilidad en una mujer que sufre terapia de reemplazo de estrógenos, en donde dicho medicamento es cíclicamente administrable a dicha mujer. 19.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho medicamento es además continuamente y de manera ininterrumpida administrable con un compuesto estrogénico. 20. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde el compuesto androgénico no aromatizante se selecciona del grupo que consiste en oxandrolona, oximetolona, estanozolol, danazol y combinaciones de lo anterior. 21. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde el compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste en estrona, 17a-estradiol, 17 -estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß-dihidroequilina, equilenina, 17 -dihidroequilenina, 17p-dihidroequilenina, ?8,9-dehidroestrona, 17aA8,9-dehidroestradiol, 173A8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17a-dihidroequilenina, etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH 173-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos 22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 18, en donde dicho medicamento es además administrable con una progestina en una dosificación diaria. 23 - El uso de un compuesto estrogénico y un compuesto androgénico no aromatizante cada uno independientemente en formas de dosificación unitaria, para la fabricación de un medicamento parda tratar debilidad en una mujer que sufre terapia de reemplazo de estrógenos, en donde la forma de dosificación unitaria que contiene el compuesto estrogénico es continuamente y de manera ininterrumpida administrable en dosificaciones diarias equivalentes a dosificaciones de estradiol de alrededor de 0.05 a 3 mg, y la forma de dosificación unitaria que contiene el compuesto androgénico no aromatizante es continuamente y de manera ininterrumpida administrable en una cantidad equivalente a dosificaciones orales de oxandrolona de alrededor de 0.1 a 10 mg a dicha mujer. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste en estrona, 17 -estradiol, 173-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß-dihidroequilina, equilenina, 17a-dihidroequilenina, 7p-dihidroequilenina, ?8,9-dehidroestrona, 17aA8,9-dehidroestradiol, 173A8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 17cc-dihidroequ¡lenina, etinilestradiol, valerato de estradiol, 6-OH 17B-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos 25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde el compuesto androgénico no aromatizante se selecciona del grupo que consiste en oxandrolona, oximetoiona, estanozolol, danazol y combinaciones de cualquiera de lo anterior. 26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicho medicamento es además administrable con una progestina en una dosificación diaria. 27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde dicha debilidad se selecciona del grupo de tono muscular, equilibrio y resistencia ósea. 28. - El uso de un compuesto androgénico para la fabricación de un medicamento para tratar disfunción sexual y/o debilidad en una mujer, en donde dicho medicamento provee dosificaciones diarias de 0.1 a 10 mg y en donde dicho compuesto andogénico comprende por lo menos 50% de un compuesto androgénico no aromatizante. 29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde el compuesto androgénico no aromatizante se selecciona del grupo que consiste en oxandrolona, oximetoiona, estanozolol, estanozolona, danazol y combinaciones de cualquiera de lo anterior. 30. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde dicho medicamento es además administrable con un compuesto estrogénico. 31. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 30, en donde el compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste en estrona, 17a-estradiol, 17p-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß- dihidroequilina, equilenina, 17 -dihidroequilenina, 17p-dihidroequilenina, ?8,9- dehidroestrona, 7aA8,9-dehidroestradiol, 17BA8,9-dehidroestradiol, 6-OH equi!enina, 6-OH 7a-dihidroequilenina, etinilestradiol, valerato de estradiol, 6- OH 17a-dihidroequilenina, y mezclas, conjugados y sales de los mismos. 32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde dicho medicamento es además administrable con una progestina en una dosificación diaria. 33. - El uso de un compuesto androgénico no aromatizante para la fabricación de un medicamento para tratar disfunción sexual y/o debilidad en una mujer, en donde dicho medicamento provee un ciclo de 0.1 a 10 mg (¦ equivalente a dosificaciones orales de oxandrolona de alrededor de 0.1 a 10 mg. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde el compuesto androgénico no aromatizante se selecciona del grupo que consiste en oxandrolona, oximetolona, estanozolol, estanozolona, danazoi y combinaciones de cualquiera de lo anterior. 35. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho medicamento es además administrable con un compuesto estrogénico. 36 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde el compuesto estrogénico se selecciona del grupo que consiste en estrona, 17a-estradiol, 17p-estradiol, equilina, 17a-dihidroequilina, 17ß- dihidroequilina, equilenina, 17 -dlhidroequilenina, 7 -dihidroequilenina, ?8,9- dehidroestrona, 7aA8,9-dehidroestradiol, 173A8,9-dehidroestradiol, 6-OH equilenina, 6-OH 7 -dihidroequ¡lenina, etinilestradiol, valerato de estradiol, 6- OH 17 -dihidroequi¡en¡na, y mezclas, conjugados y sales de los mismos. 37. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en 5 donde dicho medicamento es además administrable con una progestina en un ciclo de dosificación. 38. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho medicamento es administrable diariamente. 39. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en 0 donde dicho medicamento es administrable cada día. f 40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho medicamento es administrable cada tercer día. 41.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde dicho medicamento es administrable una vez a la semana. 5 42.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 3, 6, 14, 18, 23, 30 y 35, en donde dicho compuesto estrogénico comprende una mezcla de compuestos estrogénicos, en donde dicha mezcla comprende sales de estrona, equilina, A8,9-dehidroestrona, 17 -estradiol, 17a-dihidroequilina, 17 -dihidroequilina, 17p-estradiol, equilenina, 17a-dihidroequilenina, y 17ß-0 dihidroequilenina.