MXPA04008352A

MXPA04008352A - Sales benzoato de (2`s, 3s) -3-hidroxi -n-{2 -[n-metil-n -4-(n-propilaminicarbonil) fenil]amino -2- fenil} etilpirrolidina, anhidra y monohidratada cristalinas.

Info

Publication number: MXPA04008352A
Application number: MXPA04008352A
Authority: MX
Inventors: Michael James Castaldi
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-17
Publication date: 2004-11-26
Also published as: JP2005519084A; AU2003248351A1; WO2003072544A1; BR0308052A; US20040235936A1; CA2477634A1; US7038061B2; EP1478622A1

Abstract

Un procedimiento para preparar una sal benzoato anhidra en forma cristalina que tiene la formula I:(ver formula I)y el correspondiente benzoato monohidratado en forma cristalina; las sales benzoato y las composiciones farmaceuticas de las mismas son agonistas selectivos de receptor kappa, y son utiles como agentes analgesicos, anestesicos, antiinflamatorios o neuroprotectores, o en el tratamiento de artritis, apoplejia o enfermedad intestinal funcional.

Description

SALES BENZOATO DE (2,S13S)-3-HIDROXI-A/-{2-r -METlL-/V-4-(/V- PROPILAMÍNOCARBON1ÜFENIUAMINO-2-FENI ETILPIRROL1DINA, ANHIDRA Y MONOH1DRATADA CRISTALINAS CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a sales benzoato de (2'S,3S)-3-hidroxi-A/-{2-[N-metil-A/-4-(A -propilaminocarbonil)-fenil]amino-2-fenil}etilpiTO anhidra y monohidratada cristalinas, a procedimientos para prepararlas y utilizarlas. Las sales farmacéuticamente activas de esta invención tienen propiedades ventajosas en formulaciones como agonistas selectivos de receptor kappa.

ANTECEDENTES DE LA TECNICA Los analgésicos opiáceos tales como la morfina son terapéuticamente útiles, pero su uso está estrictamente limitado debido a sus efectos secundarios tales como dependencia y abuso de fármacos. Por tanto, se desean analgésicos con una alta eficacia y una reducida tendencia a causar dependencia de fármacos. Se han llevado a cabo considerables estudios farmacológicos y bioquímicos para descubrir péptidos opiáceos y receptores opiáceos. El descubrimiento del subtipo de receptor opiáceo tal como mu (µ), delta (d), kappa (?) en una variedad de especies, incluyendo la humana, ha proporcionado un comienzo hacia la creación de nuevos analgésicos. Como resultado de la creencia de que los analgésicos opiáceos tales como la morfina actúan como agonistas de receptor mu, se ha investigado la separación de la acción basada en un agonista de receptor kappa de la acción basada en un agonista de receptor mu. Recientemente, se han reseñado dichos agonistas selectivos de kappa (agonistas kappa) desde el punto de vista anterior, por ejemplo, E D-61753: A. Barber et al., Br. J. Pharmacol., vol. 1 13, pág. 1317-1327, 1994. Algunos de los agonistas kappa se han estudiado realmente en ensayos clínicos (Med. Res. Rev.. vol. 12, pág. 525, 1992). Las patentes de EE.UU. n° 6.201.007 y 6.031.114 se refieren a ciertos compuestos de pirrolidinil- y pirroliniletilamina y a las sales de los mismos. Estos compuestos son útiles como agonistas kappa, y tienen utilidades específicas como agentes analgésicos, anestésicos, antiinflamatorios o neuroprotectores. La descripción de cada una de las patentes de Estados Unidos anteriores se incorpora a la presente memoria en su totalidad como referencia. Adicionalmente, la patente europea n° EP 0254545 B1 da a conocer una variedad de compuestos de etilendiamina que están relacionados con las sales preparadas mediante el presente procedimiento. La patente europea n° EP 0483580 B1 describe también una variedad de compuestos de pirrolidina útiles como analgésicos, y la publicación de patente internacional WO 96/30339, publicada el 3 de octubre de 1996, designa una amplia variedad de compuestos del ácido pirrolidinilhidroxámico como agonistas selectivos de receptor kappa. Se ha encontrado ahora que la sal anhidra de ácido benzoico de (2S,3S)-3-hidroxi-A/-{2-[A/-metil-N-4-(/\/-propilaminocarbon¡l)fenil]amino-2-feniljetilpirrolidina puede aislarse en forma cristalina que tiene propiedades fisicoquímicas ventajosas que mejoran la facilidad de preparación de un fármaco purificado. Además, se ha determinado que el procedimiento de la presente invención permite la formación de la sal monohidratada de ácido benzoico en una forma cristalina altamente pura, que es suficientemente estable, química y físicamente, para cumplir los requisitos para preparar una formulación de fármaco clínicamente útil.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención comprende un procedimiento de preparación de una sal benzoato anhidra en forma cristalina que tiene la fórmula I: (0 comprendiendo dicho procedimiento (a) tratar un compuesto que tiene la fórmula II: (li) con ácido benzoico en presencia de un alcohol alquílico, y (b) aislar la sal anhidra de fórmula I en forma cristalina. La invención comprende también un procedimiento de preparación de una sal benzoato monohidratada en forma cristalina que tiene la fórmula III: comprendiendo dicho procedimiento (c) tratar una sal benzoato anhidra que tiene la fórmula I: (i) con agua en presencia de un alcohol alquílico, y (b) aislar la sal benzoato monohidratada de fórmula III en forma cristalina. La invención comprende además una sal benzoato anhidra que tiene la fórmula I: (i) En un aspecto particular, la invención proporciona la sal benzoato anhidra que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación de cobre alfa K (X= 1.5046 Á) que muestra picos principales a 9.95, 10.85, 1 1.4, 13.5, 14.8, 15.8, 17.4, 18.6, 19.6, 20.0, 21.25, 22.0, 22.6, 24.0, 25.45, 27.4, 29.0, 30.45, 31.0 y 31.8. La invención comprende adicionalmente una sal benzoato monohidratada de fórmula III: (III) En un aspecto particular, la invención comprende la sal benzoato monohidratada caracterizada por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación de cobre alfa K (X= 1.5046 Á) que muestra picos principales a 6.55, 8.0, 1 1.3, 12.0, 13.1 , 14.6, 16.0, 17.8, 18.45, 20.0, 20.8, 22.0, 23.1 , 24.4, 24.5, 25.5, 26.3, 27.45, 28.4, 29.5, 30.0, 31.5, 33.7, 34.5 y 35.8. Además, la invención comprende una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección médica para la que es necesaria actividad agonista hacia el receptor kappa de opiáceos, en un sujeto mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal anhidra o monohidratada de ácido benzoico indicada en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente inerte. La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende la sal anhidra o monohidratada indicada en la presente memoria que es útil como agente analgésico, anestésico, antiinflamatorio o neuroprotector, o útil en el tratamiento de artritis, apoplejía o enfermedad intestinal funcional. La presente invención comprende además un procedimiento para el tratamiento de una afección médica para la que es necesaria actividad agonista hacia el receptor kappa de opiáceos, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal anhidra o monohidratada de ácido benzoico descrita en la presente memoria. La presente invención comprende también un procedimiento para el tratamiento de una afección médica para la que es necesaria analgesia, anestesia, acción antiinflamatoria o neuroprotección, o para el tratamiento de artritis, apoplejía o enfermedad intestinal funcional, en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal anhidra o monohidratada de ácido benzoico descrita en la presente memoria.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Las sales benzoato agonistas kappa (agonistas de receptor kappa) de esta invención que tienen fórmulas I y III pueden prepararse a partir del compuesto base libre correspondiente (2'S,3S)-3-hidroxi-A/-{2-[A/-metil- \/-4-(A/-propilaminocarbonil)fenil]amino-2-fenil}etilpirrolidina (II), que se describe en el documento US 6.201.007, cuyos contenidos se incorporan a la presente memoria como referencia. Los procedimientos de la presente invención se llevan fácilmente a cabo. Por tanto, en el procedimiento de preparación de la sai anhidra benzoato de fórmula I, el compuesto base libre (2'S,3S)-3-hidroxi-A/-{2-[ \/-metil-A/-4-(N-propilaminocarbonil)fenil]amino-2-fenil}etilpirrolidina (a) se trata con ácido benzoico en presencia de un alcohol alquílico, y después (b) se aisla la sal anhidra de fórmula I en forma cristalina. El alcohol alquílico que se utiliza en el procedimiento se selecciona de alcohol metílico, alcohol etílico, isopropanol y sec-butanol, y similares, pero preferiblemente es isopropanol. En un aspecto de la invención, el compuesto que tiene la fórmula II se disuelve preliminarmente en el alcohol alquílico antes del tratamiento con ácido benzoico. Ventajosamente, el procedimiento de la invención puede comprender adicionalmente calentar la solución del compuesto que tiene la fórmula II a entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 60°C, pero preferiblemente a aproximadamente 40°C, antes del tratamiento con ácido benzoico o una solución del mismo. La solución de ácido benzoico puede mantenerse a temperatura ambiente, o calentarse a entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 60°C. Preferiblemente, la solución de ácido benzoico se calienta aproximadamente a 40°C. La etapa de aislamiento puede llevarse a cabo utilizando cualquier procedimiento conocido en la técnica, incluyendo filtración o centrifugación. En otro aspecto de la invención, el ácido benzoico se disuelve preliminarmente en el alcohol alquílico antes de tratar el compuesto que tiene fórmula II. En aún otro aspecto, el procedimiento de la invención puede comprender adicionalmente calentar la solución de ácido benzoico a entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 60°C antes de tratar el compuesto que tiene fórmula II. En un aspecto particular, el procedimiento puede llevarse a cabo calentando la solución de ácido benzoico aproximadamente a 40°C. En el procedimiento de preparación de la sal benzoato monohidratada de fórmula III, la sal anhidra benzoato de fórmula I (a) se trata con agua en presencia de un alcohol alquílico, y después (b) la sal benzoato monohidratada de fórmula III se aisla en forma cristalina. La temperatura a la que se lleva a cabo el procedimiento de hidratación no es crítica, y se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente, evitando así los costes de energía de calentar o enfriar. El codisolvente alcohol alquílico utilizado en el procedimiento se selecciona de alcohol metílico, alcohol etílico, isopropanol y sec-butanol, y similares, pero es preferiblemente isopropanol. En una realización típica del procedimiento, la sal benzoato anhidra que tiene la fórmula I se disuelve o suspende preliminarmente en el alcohol alquílíco antes del tratamiento con agua. La etapa de aislamiento puede llevarse a cabo utilizando cualquier procedimiento conocido en la técnica, incluyendo filtración o centrifugación. Las sales benzoato anhidra y monohidratada preparadas según el procedimiento de la presente invención exhiben una buena actividad agonista de receptor kappa, y por tanto son útiles como agentes analgésicos,-anestésicos, antiinflamatorios o neuroprotectores, y son también útiles en el tratamiento de artritis, apoplejía o dolor abdominal, en un sujeto mamífero especialmente un ser humano. Específicamente, estas sales benzoato anhidra y monohidratada son útiles como agentes analgésicos para el dolor agudo y crónico. También, las sales benzoato anhidra y monohidratada de la invención son útiles como agentes analgésicos para tratar dolor inflamatorio mediado periférico, causado por ejemplo por quemaduras (inducidas por contacto con calor, ácido u otros agentes), escaldaduras (inducidas por contacto con líquido o vapor caliente), reumatismo y similares, en un mamífero. Las sales preparadas mediante el procedimiento de la presente invención son también útiles para el tratamiento de una afección médica para la que es necesaria actividad agonista hacia el receptor opiáceo kappa, en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de las sales benzoato anhidra o monohidratada. Las sales benzoato preparadas mediante los procedimiento de la presente invención exhiben una actividad agonista significativa hacia el receptor opiáceo kappa, y son por tanto útiles como agente analgésico, anestésico, antiinflamatorio o n euro protector, y son también útiles en el tratamiento de artritis, apoplejía o enfermedad intestinal funcional tal como dolor abdominal, para el tratamiento de un sujeto mamífero, especialmente un sujeto humano. La actividad de las sales benzoato anhidra y monohidratada preparadas mediante el procedimiento de la presente invención se demuestra mediante la actividad de unión a receptor opiáceo. Dicha actividad puede determinarse en homogeneizados de cerebro completo de conejillo de Indias, como se describe por Regina, A., et al., en J. Receptor Res., vol. 12, pág. 171-180 (1992). En resumen, se incuba el homogeneizado de tejido a 25°C durante 30 min en presencia de ligando marcado y compuestos de ensayo. Los sitios mu se marcan con (3H)-[D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]encefalina (DAMGÓ) 1 nM, los sitios delta con (3H)-[D-Pen2,5]encefalina (DPDPE) 1 nM y los sitios kappa con (3H)-CI-977 0.5 nM. La unión no específica se mide mediante el uso de CI-977 1 µ? (kappa), (DAMGO) 1 µ? (mu), (DPDPE) 1 µ? (delta). Los datos se expresan en forma de valores de CI50 obtenidos mediante un programa de ajuste no lineal utilizando la ecuación de Cheng y Prusoff. El valor de Cl50 frente a receptor kappa para una sal potente está en el intervalo de 0.01 a 100 nM.

La actividad analgésica en el sistema nervioso central de los compuestos agonistas kappa preparados mediante el procedimiento de la presente invención pueden demostrarse también mediante el ensayo de formaiina, como se describe por Wheeler-Aceto, H., et al., en Psvchopharmacology, vol. 104, pág., 35-44 (1991 ). En este ensayo, se inyecta a ratas macho SD (80-100 g) s.c. un compuesto de ensayo disuelto en solución salina con 0.1 % de metilcelulosa o vehículo. Después de 30 min, se inyectan 50 pl de formaiina al 2% en una pata trasera. Se mide el número de lamidas de la pata inyectada, por periodo de observación, 15-30 min después de la inyección de formaiina, y se expresa como % de inhibición comparado con el grupo vehículo respectivo. Un valor de DE50 para una sal potente preparada mediante los procedimientos de esta invención es menor de 25 mg/kg p.o. La actividad de las sales agonistas kappa preparadas como se describe en la presente memoria frente a dolor agudo periférico puede demostrarse mediante el ensayo de Randall-Selitto ( .E. Planas, Pain, vol. 60, pág. 67-71 (1995)). En este ensayo, se utilizaron ratas macho SD. (100-120 g) y se midió el umbral nociceptivo en la pata derecha mediante el procedimiento de Randall-Selitto (Ugo Basile). Después de tres días de aclimatación a las condiciones de ensayo, se llevaron a cabo los experimentos. Se indujo la hiperalgesia mediante la inyección intraplantar de una solución al 1 % de carragenano a 0.1 ml/pata derecha. Se proporcionó una presión dolorosa a la planta derecha mediante un pistón en forma de cuña y se midió el nivel de respuesta 3.5 y 4.5 h después de la inyección de carragenano. Se ensayaron las sales preparadas en los ejemplos de trabajo como se describe más adelante según los procedimientos anteriores. Una buena actividad frente a dolor agudo se indica por un valor de DE50 que es menor de 10 mg/kg p.o. La actividad de las sales agonistas kappa descritas en la presente memoria frente a dolor crónico periférico puede demostrarse mediante hiperalgesia inducida por coadyuvante, según el procedimiento descrito por Judith S. Waker et al., como se reseña en Life Sciences, vo!. 57, pág. 371-378 (1995). En este ensayo, se utilizan ratas SD macho de 180-230 g de peso en el momento de la inoculación. Para producir artritis coadyuvante, las ratas se anestesian con éter y se inoculan por vía intradérmica en la almohadilla de la pata trasera derecha con 0.05 mi de Mycobacteríum butyrícum suspendida en aceite de parafina (2 mg/ml). Se evalúa el umbral nociceptivo mediante el ensayo de presión en la pata, utilizando los mismos procedimientos del ensayo de Randall-Selitto (como se describe anteriormente) y se mide el edema como la anchura del pie. Los ensayos se realizan durante todo el periodo. La función de sedación de las sales agonistas kappa preparadas mediante el procedimiento de la invención puede determinarse mediante el ensayo de varilla giratoria descrito por Hayes, A.G. et al. en Br. J. Pharmacol.. vol. 79, pág. 731-736 (1983). En este ensayo, se selecciona un grupo de 6- 0 ratas SD macho (100-120 g) por su capacidad de equilibrarse en una varilla giratoria (diámetro 9 cm, velocidad de rotación 5 rpm). A las ratas seleccionadas se les inyecta después por vía s.c. un compuesto de ensayo disuelto en solución salina con 0.1 % de metilcelulosa. Los animales se ensayan de nuevo 30 min después del tratamiento; una rata que cae de la barra más de dos veces en 150 segundos se considera que muestra alteración motora y se registra la actuación del animal (concretamente el tiempo sobre la varilla giratoria). El valor de DE5o se define como la dosis de fármaco que tiene el tiempo de actuación observado en el grupo control. Las sales preparadas en los ejemplos de trabajo como se describen a continuación se ensayan según los procedimientos anteriores. La función de diuresis de los agonistas kappa puede determinarse según el procedimiento descrito por A. Barber eí al., Br. J. Pharmacol., vol. 1 1 1 , pág. 843-851 (1994). Las sales preparadas en los ejemplos de trabajo como se describen a continuación se ensayan según este procedimiento. Las sales benzoato agonistas kappa preparadas mediante el procedimiento de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica a mamíferos. Un nivel de dosificación preferible puede estar en el intervalo de 0.01 mg a 10 mg por kg de peso corporal al día, aunque aparecerán necesariamente variaciones dependiendo del peso y de la condición del sujeto que se esté tratando, del estado patológico que se esté tratando y de la vía particular de administración elegida. Sin embargo, se emplea lo más deseablemente un nivél de dosificación que está en el intervalo de 0.01 mg a 1 mg por kg de peso corporal al día, en dosificación sencilla o dividida, en seres humanos para el tratamiento de dolor en un paciente postoperatorio y en un dolor de tipo hiperalgesia causado por enfermedades crónicas. Las sales preparadas mediante el procedimiento de la presente invención pueden administrarse solas o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías anteriores previamente indicadas, y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis sencilla o múltiple. Más particularmente, estos agentes terapéuticos pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, concretamente pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas masticables, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, las sales terapéuticamente eficaces preparadas mediante el procedimiento de la invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de 0.5% a 7.0% en peso, preferiblemente de .0% a 5.0% en peso. Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dipotasio y glicina junto con diversos disgregantes tales como almidón y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como poli(vinilpirrolidona), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son a menudo muy útiles agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de formación de comprimidos. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos. Para administración parenteral, pueden emplearse soluciones de la sal preparada mediante el procedimiento de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente entre pH 4 y 8) si es necesario, y hacerse primero isotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas con fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Adicionalmente, también es posible administrar las sales preparadas mediante el procedimiento de la presente invención por vía tópica cuando se tratan afecciones inflamatorias de la piel, y esto puede realizarse preferiblemente mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar.

EJEMPLOS La presente invención se ¡lustra mediante los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe comprenderse que la invención no está limitada a los detalles específicos de los ejemplos.

EJEMPLO 1 Benzoato de (2'S,3S)-3-h¡droxi-A/-{2-rA/-metil- -4- yV-propilaminocarbonin- fen¡namino-2-fen¡l}etHpirrolidina anhidro: Se aclaró un matraz seco limpio de 22 I con isopropanol y se equipó con un agitador de palas, se cargó con 2.000 g (5.24 mol) de (2'S,3S)-3-hidroxi-A/-{2-[A/-metil-A/-4-(/V-propilaminocarbonil)fenil]amino-2-feniljetilpirrolidina y 10 I de isopropanol. La solución resultante se calentó a 40°C y se filtró en un matraz de 22 I aclarado con isopropanol exento de motas equipado con un agitador de palas nuevo. Después de ello, se preparó una solución de 647 g (5.29 mol) de ácido benzoico de calidad reactivo ACS (99.9%) en 4 I de isopropanol. Después de calentar a 40°C, se filtró esta última solución en la primera solución, y el filtro se lavó después con 500 mi de isopropanol. La solución ámbar resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. Por la mañana, se recogió un producto cristalino blanco mediante filtración utilizando un filtro aclarado con isopropanol exento de motas. Después de secar a 45°C a vacío (con una purga de nitrógeno) durante una noche, se recuperaron 2.180 g (82.9% de rendimiento) de benzoato de (2'S,3S)-3-hidroxi-A/-{2-[N-metil-A/-4-(/V-propilaminocarbonil)fenil]amino-2-fenil}etilpirrolidina. El patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación de cobre alfa K (X= 1.5046 Á) muestra picos principales a 9.95, 10.85, 11.4, 13.5, 14.8, 15.8, 17.4, 18.6, 19.6, 20.0, 21.25, 22.0, 22.6, 24.0, 25.45, 27.4, 29.0, 30.45, 31 .0 y 31.8.

EJEMPLO 2 Benzoato de (2'5,33)-3-???G???-?/^2-G?/-??T???-? ·4-(?/-?G????3??????3G5???)- feniHamino-2-fenil)etilpirrolidina monohidratado En un matraz de 22 I seco y limpio que se aclaró con isopropanol, y equipado con un agitador de palas, se disolvieron 499 g de benzoato de (2'S,3S)-3-hidroxi-A/-{2-[/V-metil-A -4-(A/-propilaminocarbonil)fenil]amino-2-fenil}etilpirrolidina con 2.640 mi de isopropanol. Se añadieron a esta suspensión densa 1.760 mi de agua corriente filtrada. La solución amarilla pálida resultante se agitó a temperatura ambiente, y después de aproximadamente 2 horas, se formó una suspensión densa blanca. Dieciséis horas después, se recogió un producto cristalino blanco mediante filtración, y se secó a 45°C a vacío (con una purga de nitrógeno) durante una noche, proporcionando 309 g (72% de rendimiento) de benzoato de (2'S,3S)-3-hidroxi-N-{2-[W-metil-A/-4-(/ -propilam¡nocarbon¡l)fenil]amino-2-fen¡i}etilpirrolidina monohidratado. El patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación de cobre alfa K (X= 1.5046 A) muestra picos principales a 6.55, 8.0, 11.3, 12.0, 13.1 , 14.6, 16.0, 17.8, 18.45, 20.0, 20.8, 22.0, 23.1, 24.4, 24.5, 25.5, 26.3, 27.45, 28.4, 29.5, 30.0, 31.5, 33.7, 34.5 y 35.8. El monohidrato se caracteriza también por los parámetros cristalográficos de rayos X de cristal simple indicados en el cuadro I.

CUADRO I

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para preparar una sal benzoato anhidra en forma cristalina que tiene la fórmula I: <·) que comprende (a) tratar un compuesto que tiene la fórmula II (ii) con ácido benzoico en presencia de un alcohol alquílico, y (b) aislar la sal anhidra de fórmula I en forma cristalina. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto que tiene la fórmula II se disuelve preliminarmente en el alcohol alquílico antes de dicho tratamiento del compuesto de fórmula I formando una solución; o en el que el alcohol alquílico es ¡sopropanol. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ácido benzoico se disuelve preliminarmente en el alcohol alquílico antes de dicho tratamiento del compuesto que tiene fórmula II formando una solución. 4. - Un procedimiento para preparar una sal benzoato monohidratada en forma cristalina que tiene la fórmula III: (III) que comprende (a) tratar una sal benzoato anhidra que tiene la fórmula I: (i) con agua en presencia de un alcohol alquílico, y (b) aislar la sal benzoato monohidratada de fórmula III en forma cristalina. 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la sal benzoato anhidra que tiene la fórmula I se suspende preliminarmente en el alcohol alquílico antes de dicho tratamiento de dicho benzoato anhidro; o en el que el alcohol alquílico es isopropanol. 6.- Una sal benzoato anhidra que tiene la fórmula I: 0) 7. - La sal benzoato anhidra de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación de cobre alfa K (X= 1.5046 A) que muestra picos principales a 9.95, 10.85, 11.4, 13.5, 14.8, 15.8, 17.4, 18.6, 19.6, 20.0, 21.25, 22.0, 22.6, 24.0, 25.45, 27.4, 29.0, 30.45, 31.0 y 31.8. 8. - Una sal benzoato monohidratada de fórmula III; (ni) 9.- La sal benzoato monohidratada de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo obtenido utilizando radiación de cobre alfa K (X= 1.5046 A) que muestra picos principales a 6.55, 8.0, 11.3, 12.0, 13.1 , 14.6, 16.0, 17.8, 18.45, 20.0, 20.8, 22.0, 23.1 , 24.4, 24.5, 25.5, 26.3, 27.45, 28.4, 29.5, 30.0, 31.5, 33.7, 34.5 y 35.8. 10. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección médica para la que es necesaria actividad agonista hacia receptor opiáceo kappa, en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de ácido benzoico según la reivindicación 6 u 8, y un vehículo farmacéuticamente inerte. 11. - Una composición farmacéutica útil como agente analgésico, anestésico, antiinflamatorio o neuroprotector, o útil en el tratamiento de artritis, apoplejía o enfermedad intestinal funcional, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de ácido benzoico según la reivindicación 6 u 8, y un vehículo farmacéuticamente inerte. 12. - El uso de una sal de ácido benzoico según la reivindicación 6 u 8, para preparar un medicamento para el tratamiento de una afección médica para la que es necesaria actividad agonista hacia receptor opiáceo kappa, en un mamífero. 13. - El uso de una sal de ácido benzoico según la reivindicación 6 u 8, para preparar un medicamento para el tratamiento de una afección médica para la que es necesaria analgesia, anestesia, acción antiinflamatoria o neuroprotección, o para el tratamiento de artritis, apoplejía o enfermedad intestinal funcional, en un mamífero.