MXPA04007797A - Derivados de fosfonato heteroarilalquilo a-sustituidos. - Google Patents

Derivados de fosfonato heteroarilalquilo a-sustituidos.

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Abstract

La presente invencio se relaciona a derivados de fosfonato heteroarilalquilo (-sustituidos novedosos y sus usos para disminuir niveles de plasma de apo(a), Lp(a), apo B, lipoproteinas asociadas con apo B (lipoproteinas de densidad baja y lipoproteinas de densidad muy baja) y para disminuir los niveles de plasma de colesterol total.

Description

DERIVADOS DE FOSFANATO HETEROARIL ALQUILO g- SUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a composiciones de fosfonato heteroarilalquilo sustituidas y usos terapéuticos de las mismas. Más específicamente, la presente invención se relaciona a derivados de fosfonato heteroarilalquilo a-sustituidos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia para disminuir los niveles de plasma de apo (a) y lipoproteína asociada con apo (a) (lipoproteína(a) o "Lp(a)"), para disminuir los niveles de plasma de apo B y lipoproteínas asociadas con apo B (lipoproteínas de densidad baja y lipoproteínas de densidad muy baja), y para disminuir los niveles de plasma del colesterol total. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Lp(a) es una lipoproteína similar a LDL en donde la lipoproteína mayor, apo B-100, se enlaza covalentemente a una glicoproteína inusual, apoproteína(a). La asociación covalente entre apo(a) y apo B para formar Lp(a) es un evento secundario el cual es independientemente de la concentración de plasma de apo B. Debido a su similaridad estructural a plasminógeno, apo(a) interfiere con el proceso de trombosis-hemostasis fisiológica normal evitando trombolisis, que es disolución de coágulo (véase por ejemplo, Biemond B J, Circulation 1997, 96(5) 1612-1615). La característica estructural de Lp(a), en donde la lipoproteína LDL se enlaza a apo(a), se piensa que es responsable de sus actividades aterogénicas y trombogénicas. Los niveles elevados de Lp(a) han sido asociados con el desarrollo de aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, infarto al miocardio, infarto cerebral, restenosis seguida de angioplastía de globo y apoplejía. Un estudio epidemiológico reciente ha proporcionado la prueba clínica de una correlación positiva entre concentraciones de plasma Lp(a) y la incidencia de enfermedad cardiaca (A.G. Bostom, et al., Journal of American Medical Association 1996, 276, p. 544-548). Los pacientes que tienen niveles de Lp(a) en exceso de 20-30 mg/dl corren un riesgo significativamente incrementado de ataques cardiacos y apoplejía. Una terapia efectiva para disminuir Lp(a) no existe en el presente debido a que los agentes que disminuyen el colesterol tales como los inhibidores de HMGCoA reductasa no disminuyen las concentraciones de plasma Lp(a). El único compuesto que disminuye Lp(a) es niacina, pero las dosis elevadas necesarias para la actividad se acompañan con efectos secundarios inaceptables. Existe por lo tanto, una necesidad terapéutica indebida para agentes que reduzcan efectivamente niveles elevados de Lp(a). Las solicitudes Internacionales WO 97/20307, WO 98/28310, WO 98/28311 y WO 98/28312 (Symphar, SmitKline Beecham) describen una serie de a-amino fosfonatos que tienen actividad que disminuye Lp(a). Existe sin embargo vestigios de la necesidad de identificar compuestos adicionales que tienen actividad que disminuye Lp(a). ARTE PREVIO La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula (la): o un compuesto de la fórmula (Ib): (Ib) en donde X1, X2, X3, X4 y X5 son independientemente hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo de C1-C3, alquilo de C-i-Ce lineal o ramificado, alcoxi de Ci-Cs lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalcoxi de C3-C6, ciano, nitro o halógeno, en donde el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; o X2 puede combinarse con X3 o X4 puede combinarse con X5, para formar un anillo alquilldendioxi de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C4; X4 puede combinarse con X5 para formar un anillo alquilideno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C4; R1 y R2 son independientemente hidrógeno o un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado; B es CH2, CH2-CH2, CH=CH; n es cero o 1 ; m es cero, 1 ó 2; Het es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de la fórmula (Ib) puede ser el isómero Z, fórmula (lbz): o el isómero E, fórmula (lbE): Het (I E), o una mezcla de los mismos. Los compuestos de la presente invención incluyen: P-(3-etoxi-4-hidroxifenil)-a-(3-piridil)vinilfosfonato de (E)-dietilo; P-(3-etoxi-4-hidroxifenil)- -(3-piridil)etilfosfonato de dietilo; P-(4-hidrox¡-2,3,5-trimetilfenil)-a-(3-piridil)vinilfosfonato de (E)-dietilo; P-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfen¡l)- -(3-piridil)et¡lfosfonato de dietilo; P-(3,5-d¡metoxi-4-hidroxifen¡l)-a-(3-piridil)vinilfosfonato de (E)-dietilo; p-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-a-(3-piridil)etilfosfonato de dietilo; p-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifen¡l)-a-(5-(2-metilpiridil))vinil-fosfonato de (E )-d ¡etilo; p-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-a-(5-(2-metilpiridil))etil-fosfonato de dietilo; p-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-a-(5-(2-metilpiridil)etil-fosfonato de diisopropilo; P-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(3-piridil)vinil-fosfonato de (E)-dietilo; p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(3-piridil)etilfos-fonato de dietilo; p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(5-(2-metilpiridil))-vinilfosfonato de (E)-dietilo; p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(5-(2-inetilpiridil))- etilfosfonato de dietilo; p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(5-(2-metilpiridil))-etilfosfonato de diisopropilo; P-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)- -(4-(2-metiltiazolil))vinil-fosfonato de (E)-dietilo; P-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(4-(2-metiltiazolil))-vinilfosfonato de (E)-dietilo; P-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(pirazinil)vinilfos-fonato de (E)-dietilo; y p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(pirazinil)etilfosfonato de dietilo. Un aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (la) o fórmula (Ib) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Más adelante los compuestos de la fórmula (la) y compuestos de la fórmula (Ib) se nombran colectivamente "compuestos de la fórmula (I)". La presente invención también proporciona usos terapéuticos de los compuestos de la fórmula (I). En un aspecto, la invención proporciona un método para disminuir niveles de plasma de apo (a) y lipoproteína(a), reduciendo niveles de plasma de apo B y colesterol LDL y disminuyendo colesterol total de plasma. La presente invención también proporciona métodos adicionales que incluyen: un método para prevención y/o tratamiento de trombosis incrementando trombólisis a través de la disminución de niveles de plasma de apo (a) y lipoproteína(a); un método para el tratamiento de restenosis seguido de angioplastia disminuyendo los niveles de plasma de apo (a) y lipoproteína(a); un método para la prevención y/o tratamiento de aterosclerosis disminuyendo los niveles de plasma de apo (a) y lipoproteína (a) o disminuyendo los niveles de plasma de apoproteína B y colesterol LDL; un método para la prevención y/o tratamiento de hipercolesterolemia; un método para la prevención y/o tratamiento de aterosclerosis disminuyendo colesterol en pacientes que son resistentes al tratamiento con estatinas; y un método para la prevención y/o tratamiento de aterosclerosis en asociación con un compuesto tal como una estatina que disminuye la síntesis del colesterol. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a los compuestos de la fórmula (I) y sus usos para disminuir los niveles de plasma de apo(a), Lp(a), apo(B), lipoproteínas asociadas con B (lipoproteínas de densidad baja y lipoproteínas de densidad muy baja) y para disminuir los niveles de plasma del colesterol total. En relación a compuestos de la fórmula (I), en las modalidades preferidas, X1 es hidrógeno, o metilo, X2 es metoxi, etoxi, metilo, ter-butilo o hidroxi, X3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, metilo, etilo o hidroximetilo, X4 es hidrógeno, metoxi, metilo o ter-butilo y X5 es hidrógeno. En una combinación preferida, X2 es metoxi, X3 es hidroxi y X4 es metilo o metoxi. Preferiblemente, n es cero, de manera que (B)n se reemplaza con una unión directa. Preferiblemente, R1 y R2 son alquilo de C1-C3, más preferiblemente C2 o C3, y en particular en donde R1 y R2 son independientemente etilo o isopropilo. Preferiblemente m es cero o 1. Cuando se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a, a menos que se defina de otra manera, un anillo único o combinado que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona de oxígeno, nitrógeno y azufre, cuyos anillos pueden sustituirse o no sustituirse por, por ejemplo, hasta cuatro sustituyentes. Cada anillo tiene convenientemente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6 átomos en el anillo. Un sistema de anillo combinado puede incluir anillos carbocíclicos y la necesidad incluye únicamente un anillo heteroarilo. Ejemplos representativos de Het incluyen piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, isoxazoMIo, pirazolilo, triazinilo e imidazolilo que puede sustituirse o no sustituirse por hasta cuatro sustituyentes (para piridilo y benzotiazolilo), tres sustituyentes (pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo), dos sustituyentes (tiazolilo, isoxazoMIo, triazinilo e imidazolilo) o un sustituyente (tiadiazolilo) que puede ser el mismo o diferente y se selecciona de alquilo de C1-C4 lineal o ramificado o alcoxi, hidroxi, hidroximetilo, halógeno (F, Cl, Br, I), o un grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo de C1-C4. Preferiblemente, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, pirazolilo, o triazinilo se sustituye o no se sustituye por metilo, metoxi, dimetoxi o dimetilo. Ejemplos preferidos de Het incluyen pirazinilo, 3-piridilo, 5-(2-metilpiridilo), 5-(2-metiltiazolil)piridilo). Las sales farmacéuticamente aceptables para uso en la presente invención incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Tales sales pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos representativos de los mismos incluyen ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicíclico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. Se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención, en particular aquellos de la fórmula (la) comprenderán uno o más centros quirales de manera que puedan existir compuestos como estereoisómeros, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros. La presente invención cubre todos de tales estereoisómeros, y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Los compuestos de la fórmula (Ib) de la presente invención comprenden los diastereoisómeros E y Z individuales y mezclas de los mismos. Ya que los compuestos de la presente invención se pretenden para uso en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proporcionan cada uno en forma sustancialmente pura, por ejemplo, al menos 50% pura, más convenientemente al menos 75% pura y preferiblemente al menos 95% pura (% son en una base en peso/peso). Las preparaciones impuras de los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas. Aunque Ja pureza de los compuestos intermediarios de la presente invención es menos crítica, se entenderá fácilmente que la forma sustancialmente pura se prefiere como para los compuestos de la fórmula (I). Preferiblemente, siempre que sea posible, los compuestos de la presente invención se obtienen en forma cristalina. Cuando alguno de los compuestos de esta invención se permiten cristalizar o se recristalizan a partir de solventes orgánicos, puede presentarse el solvente de cristalización en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance tales solvatos. De manera similar, algunos de los compuestos de esta invención pueden cristalizarse o recristalizarse a partir de solventes que contienen agua. En tales casos puede formarse agua de la hidratación. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que pueden producirse por procesos tales como liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden conducir a la formación de diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. Esta invención incluye dentro de su alcance todas las formas polimórficas de los compuestos de la fórmula (I). La presente invención también se relaciona al descubrimiento inesperado que los compuestos de la fórmula (I) son efectivos para disminuir la producción de apo(a) in vitro y producción Lp(a) in vivo en monos Cynomolgus. Esta especie ha sido seleccionada como el modelo animal ya que su Lp(a) es similar en propiedades inmunológicas al Lp(a) humano y ocurre en la distribución de frecuencia casi idénticas de concentraciones de plasma, véase por ejemplo, N. Azrolan et al., J. Biol. Chem., 266, 13866-13872 (1991). En el ensayo in vitro, los compuestos de la fórmula (I) han sido mostrados para reducir la secreción de apo (a) que se secreta en forma libre a partir de los cultivos principales de los hepatocitos de mono Cynomolgus. Estos resultados se confirman por los estudios in vivo realizados en la misma especie animal que muestran la disminución potente de Lp(a) por compuestos de la fórmula (I). Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles para disminuir apo(a) y Lp(a) en el hombre y proporciona así un beneficio terapéutico. Por consiguiente, en un aspecto adicional, esta invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso en terapia, en particular como un agente que disminuye Lp(a). Los niveles de plasma y tejido elevados de Lp(a) se asocian con aterosclerosis acelerada, proliferación anormal de células de músculo liso y trombogénesis incrementada y se expresa en estados de enfermedad tales como, por ejemplo, enfermedad cardiaca coronaria, enfermedad de arteria periférica, cojera intermitente, trombosis, restenosis después de angioplastía, aterosclerosis de la carótida extra-cranial, apoplejía y aterosclerosis que ocurre después de trasplante de corazón. Además, los compuestos de la presente invención pueden poseer propiedades que disminuyen el colesterol y disminuyen el colesterol en plasma total, en particular colesterol LDL. Se establecerá ahora que un nivel elevado de colesterol LDL es un factor de riesgo mayor para enfermedades ateroscleróticas. Además, los compuestos de la presente invención pueden disminuir los niveles de apoproteína B (apo B) que es la proteína principal de LDL y el ligando principal para los receptores LDL. El mecanismo de disminución en apo B y en LDL asociado con apo B probablemente no implica la inhibición de síntesis en colesterol, que es el mecanismo demostrado para las estatinas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para disminuir colesterol en pacientes quienes son resistentes al tratamiento con estatina, e, inversamente también tienen un efecto aditivo o sinergístico para disminuir el colesterol en aquellos pacientes quienes responden al tratamiento con estatinas. De este modo, los compuestos de la presente invención son de uso en terapia como agentes que disminuyen el colesterol. Además, un perfil doble para disminuir Lp(a) de plasma y colesterol en plasma hace los compuestos de la fórmula (I) útiles en terapia para la prevención y/o tratamiento de aspectos agudos y crónicos de aterosclerosis. Los compuestos de la presente invención pueden también ser de uso para prevenir y/o tratar los estados de enfermedad antes mencionados en combinación con agentes anti-hiperlipidémicos, anti-ateroscleróticos, anti-diabéticos, antiangina, anti-inflamatorios o anti-hipertensión. Ejemplos de lo anterior incluyen inhibidores de síntesis de colesterol tales como estatinas, por ejemplo, atorvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y ZD 4522 (también mencionada como S-4522, Astra Zeneca), anti-oxidantes tales como probucol, sensibilizadores de insulina tales como activador de gamma PPAR, por ejemplo, G1262570 (Glaxo Wellcome) y la clase de glitazona de compuestos tales como rosiglitazona (Avandia, SmitKline Beecham), troglitazona y pioglitazona, antagonistas del canal de calcio, y fármacos anti-inflamatorios tales como los NSAID. Para uso terapéutico los compuestos de la presente invención generalmente se administrarán en una composición farmacéuticamente estándar. Por consiguiente en un aspecto adicional, la invención proporcionada para una composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Los excipientes y portadores adecuados son bien conocidos en la técnica y se seleccionarán con respecto a la ruta pretendida de administración y práctica farmacéuticamente estándar. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse oralmente en la forma de tabletas que contienen tales excipientes como almidón o lactosa, o en cápsulas, óvulos o grageas ya sea solas o en mezcla con excipientes, o en la forma de elíxires o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes. Estos pueden inyectarse parenteralmente, por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutáneamente. Para administración parenteral, se utilizan mejor en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales suficientes o glucosa para hacer a la solución isotónica con sangre. La elección de forma para administración así como dosis efectivas variarán dependiendo, inter alia, en la condición que se trata. La elección de modo de administración y dosis está dentro de la experiencia de la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se dan oralmente pueden formularse como líquidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones o como sólidos por ejemplo, tabletas, cápsulas y grageas. Una formulación líquida generalmente consistirá de una suspensión o solución del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador o portadores líquidos adecuados por ejemplo, etanol, glicerina, solvente no acuoso, por ejemplo, polietilenglicol, aceites o agua con un agente de suspensión, conservador, agentes saborizantes o colorantes. Una composición en la forma de una tableta puede prepararse utilizando cualquier portador o portadores farmacéuticamente aceptables rutinariamente utilizados para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. Una composición en la forma de una cápsula puede prepararse utilizando procedimientos de encapsulación por rutina. Por ejemplo, los granulos que contienen el ingrediente activo pueden prepararse utilizando portadores estándares y luego rellenarse en cápsula de gelatina dura; alternativamente, una dispersión o suspensión puede prepararse utilizando cualquier portador o portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión se rellenan entonces como una cápsula de gelatina suave. Las composiciones parenterales normales consisten de una solución o suspensión del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable en un portador estéril acuoso o aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete, o aceite de ajonjolí. Alternativamente, la solución puede liofilizarse y luego reconstituirse con un solvente adecuado justo antes de la administración. Una formulación de supositorio normal comprende un compuesto de la estructura (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que es activa cuando se administra de esta manera, con un agente de unión y/o lubricación tal como glicoles poliméricos, gelatinas o manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales o sintéticas de fusión baja. Preferiblemente, la composición está en forma de unidad de dosis como una tableta o cápsula. Cada unidad de dosis para administración oral contiene preferiblemente de 1 a 250 mg (y para administración parenteral contiene preferiblemente de 0.1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma calculada como la base libre. Los compuestos de la invención normalmente se administrarán a un sujeto en un régimen de dosis diaria. Para un paciente adulto que puede ser, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 500 mg, preferiblemente entre 1 mg y 250 mg, o una dosis intravenosa, subcutánea, o intramuscular de entre 0.1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma calculada como la base libre, el compuesto se administra 1 a 4 veces por día. La presente invención también se relaciona a procesos para preparar derivados fosfonato heteroarilalquilo a-sustituidos novedosos de la fórmula (I), que se describen posteriormente. Los compuestos de la fórmula (Ib) pueden prepararse por un proceso que comprende condensar un aldehido de la fórmula (II): di) en donde X1, X2, X3, X4, X5, B y n son como se definen previamente; con un fosfonato heteroarilalquilo de la fórmula (III): (??) en donde m, R1, R2 y Het son como se definen previamente, la reacción por condensación entre (II) y (III) puede llevarse a cabo en varias maneras. En la primera variante el a-silil carbanión del fosfonato heteroarilalquilo (III) se condensa con el aldehido (II) bajo las condiciones de la reacción de olefina Peterson. Los reactivos de sililación adecuados incluyen clorotrietilsilano o clorotrimetilsilano. Un agente de sililación preferido es clorotrimetilsilano. Convenientemente, la condición puede llevarse a cabo en un solvente éter tal como dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano o dioxano. Un solvente preferido es THF. Las bases adecuadas incluyen n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA) formada in situ haciendo reaccionar n-butil-litio y diisopropilamina, o n-butil-litio utilizada en asociación con ?,?,?',?''-tetrametiletilendiamina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en el rango de -78°C a temperatura ambiente (20°C). Otra variante consiste de hacer reaccionar el carbanión del difosfonato heteroarilalquilo (IV): (IV) con el aldehido (II) bajo la reacción de olefina Horner-Emmons. Convenientemente, la condensación puede llevarse a cabo en un solvente etéreo tal como dietiléter, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano, dioxano, o dimetilformamida (D F). Un solvente preferido es THF. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA) formada in situ haciendo reaccionar n-butil-litio y diisopropilamina, o n-butil-litio utilizado en asociación con ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina. La reacción se lleva a cabo convenientemente en el rango de -78°C a temperatura ambiente (20°C). Ambas de estas dos variantes mencionadas de la condensación de un fosfonato heteroarilalquilo de la fórmula (III) o un difosfonato heteroarilalquilo de la fórmula (IV) con un aldehido de la fórmula (II) produjeron compuestos de la fórmula (Ib2) e (lbE). Los dos isómeros (lbz) e (lbE) pueden separarse por cromatografía en columna. Las estructuras de estos isómeros se determinan por medios espectroscópicos: MS y en particular NMR, gracias a la absorción característica del protón olefínico. En el isómero (Z) (lbz), el protón olefínico despliega una constante de acoplamiento grande, J = aproximadamente 40-42 Hz, debido al acoplamiento trans H-C=C-P. En el isómero (E) (lbE) este valor es mucho más pequeño, J = aproximadamente 25Hz, debido al acoplamiento cis H-C = C-P. Los compuestos de la fórmula (la) pueden prepararse reduciendo los compuestos de la fórmula (Ib) o, muy convenientemente, una mezcla de ambos.
Un método de reducción adecuado es la hidrogenación catalítica que utiliza como catalizadores paladio o platino adsorbidos en carbón en un solvente tal como etanol o ácido acético en una presión entre 1 a 4 atmósferas y una temperatura entre temperatura ambiente y 40°C. La reducción puede también llevarse a cabo por medio de un reactivo de hidruro complejo tal como borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio en un solvente polar tal comometanol, etanol, isopropanol o n-propanol a una temperatura entre la ambiente y la temperatura de reflujo. Un método de reducción conveniente adicional es el uso de un reactivo de cianoborohidruro de sodio modificado con zinc generado a partir de una mezcla de NaBHsCN :ZnCl2 en una relación molar 2:1 en un solvente seleccionado de dietiléter, tetrahidrofurano, dimetoxietano y metanol a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo; la reacción puede acelerarse por la adición de un solvente de punto de ebullición más elevado seleccionado de etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol o n-butanol y calentando a reflujo la mezcla resultante. En una variante adicional, el compuesto (la) puede obtenerse directamente por la reacción entre el fosfonato heteroarilalquilo (III) y un alquil haluro de la fórmula (V), en donde el Hal es cloro o bromo, en presencia de una base.
(V) Los solventes adecuados incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano o dioxano. Un solvente preferido es THF. Las bases adecuadas incluyen n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA) formada in situ haciendo reaccionar n-butil-litio y diisopropilamina o n-butil-litio utilizado en asociación con TMEDA (?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina). La reacción se lleva a cabo convenientemente en el rango de -78°C a temperatura ambiente (20°C). Cuando cualquiera de los sustituyentes X1, X2, X3, X4 o X5, es un grupo hidroxi, dando un fenol reactivo o grupo hidroximetilfenilo, puede ser útil para proteger tal grupo hidroxi, para evitar reacciones laterales problemáticas que puedan ocurrir de otra manera bajo las condiciones de reacción fuertemente alcalina empleadas. Una forma particularmente efectiva de proteger el grupo OH es convertirlo en un alquil silil éter, tal como trimetil silil éter (Me3Si éter o Tms éter) o un t-butildimetil sililéter (tBuMe2S¡ éter o Tbs éter). Una parte integral de esta invención es la conversión del aldehido de la fórmula (II) o el haluro de la fórmula (V) que comprende un grupo hidroxi en el Tbs éter correspondiente. Las condiciones de reacción de protección adecuada son el uso de cloruro de t-butildimetilsililo en presencia de imidazol en dimetilformamida. Tal aldehido protegido con Tbs (II) o haluro (V) puede mantener las condiciones fuertemente alcalinas que son necesarias para formar las estructuras de Tbs-protegido deseado (la) o (Ib). El grupo protector Tbs puede entonces desdoblarse por reactivos de flúor bien establecidos en la técnica para producir los productos finales de la fórmula (I) en donde cualquiera de los sustituyentes X1, X2, X3, X4 o X5 pueden ser un grupo hidroxi. Las condiciones de reacción de desprotección adecuada implican hacer reaccionar el compuesto protegido con Tbs con fluoruro de tetrabutilamonio en ácido glacial acético. Los diversos compuestos de partida fosfonato heteroarilalquilos (III), difosfonato heteroarilalquilos (IV), aldehidos (II) y haluro (V) pueden prepararse de acuerdo a los métodos descritos en la literatura química. EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN La invención se describe además en los siguientes ejemplos que se pretenden para ilustrar la invención sin limitar su alcance. Las abreviaturas utilizadas en esta solicitud son las siguientes: en las tablas, n es normal, I es ¡so, s es secundario y t es terciario. En la descripción del espectro N R, respectivamente s es singlete, d doblete, y dd doble doblete, t triplete, q cuadruplete y m multiplete. Las temperaturas se registran en grados Celsius y los puntos de fusión no se corrigen. Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos se establecieron por su espectro infrarrojo (IR), de masa (MS) y resonancia magnética nuclear (NMR). La pureza de los compuestos se verifica por capa delgada, gas, líquido o cromatografía líquida de rendimiento elevado.
A menos que se indique de otra manera, las constantes físicas y datos biológicos dados para los compuestos de la fórmula (la) se refieren a racematos mientras que aquellos dados para los compuestos de la fórmula (lbE) e (lbz) se refieren a isómeros puros. Ejemplo 1: p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(3-piridil)-vinilfosfonato de (E)-Dietilo.
Se lavó tres veces con hexano 60% de NAH (8.63 g, 216 mmoles) y se suspendió en 60 mi de THF. Esta suspensión se enfrió a 0o y se agregó en gotas fosfito dietílico (27.8 mi, 216 mmoles). 30 minutos después del final de la adición, se agregó en gotas una solución de 3-clorometilpiridina (13.8 g, 108 mmoles) en 60 mi de THF y el baño helado se eliminó. Se agregó en gotas H20 (40 mi) después de la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se agregó en una porción una solución de NH4CI saturada (40 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con CHCI3 (3 porciones de 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para dar 25.8 g del aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía en columna (CHCI3/MeOH 9/1) produjo 20.5 g (89 mmoles, 82%) de un aceite café; análisis GC indicó una pureza de 97%. El procedimiento completo se llevó a cabo a -78°C y bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó en gotas diisopropilamina (37.8 mi, 268 mmoles) a una solución de nBuLi 1.6 M (168 mi, 268 mmoles) en 650 mi de THF. Después de 30 minutos, se agregó en gotas una solución de 3-piridilmetanfosfonato de dietilo (20.5 g, 89 mmoles) en 50 mi de THF. Después de 30 minutos de la agitación se agregó en gotas trimetilclorosilano (22.5 mi, 178 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, luego una solución de 4-t-butildimetilsiloxi-3-metoxi-5-metilbenzaldehído (25 g, 89 mmoles) en 50 mi de THF. Se agitó la mezcla de reacción a -78° durante 2 horas, luego el baño de enfriamiento se removió y se agregó en una porción una solución de NH4CI saturada (300 mi). La mezcla se permitió para calentar a temperatura ambiente y la fase acuosa se separó y se extrajo con éter (una porción de 800 mi y tres de 500 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para dar 45 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificación por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9/1) produjo 31 g (63 mmoles, 70%) de p-(4-t-butildimetilsiloxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(3-piridil)-vinilfosfonato de (E)-dietilo como un aceite café.
Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (79.5 g, 252 mmoles) en 250 mi de THF se agregó en cuatro porciones a una solución del compuesto anterior (31 g, 63 mmoles) en 250 mi de THF y 67 mi de ácido acético. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se dividió entre 800 mi de CH2CI2 y 200 mi de H20. La fase orgánica se separó y se lavó con tres porciones de 300 mi de solución de NaHC03 saturada. La capa orgánica se secó con MgSC<4 y se evaporó para dar 23.8 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9/1) produjo 18 g (47.7 mmoles, 75%) del compuesto del título como un sólido blanco, pf = 102-103°C. MS (míe) = 377: M\ 239 (100%): M+ - HP03Et2 NMR (CDCI3): d= 8.58, 8.51, 7.66 y 7.34 (4m, H cada uno): H aromático, 3-piridilo 7.6: (d, 1H, J = 24Hz): (Ph)(CH)C = C(P)-piridina 6.61 y 6.23 (2m, 1H cada uno): H aromático, fenilo sustituido 5.30 (s, 1H); OH_ 4.16-4.06 (m, 4H): P-0-CH_2-CH3 3.47 (s, 6H): Ph-OCH3 2.12 (1s, 3H): Ph-CH3 1.29 (2t, J = 7Hz, 6H): P-0-CH2-CH3 Ejemplo 2: p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-meti lfenil)-a-(3-piridil)- etilfosfonato de dietilo hidrogenó una solución de p-(4-hidroxi-3-metoxi-5 metilfenil)-a-(3-piridil)-vinilfosfonato de (E)-dietilo (18 g, 47.7 mmoles) en 400 mi de etanol se hidrogenó sobre 9 g de 10% del catalizador Pd/C en un aparato de hidrogenación Parr a una presión inicial de 50 psi. Cuando la incorporación del hidrógeno hubo cesado, el catalizador se extrajo por filtración, el solvente se evaporó para dar 17 g del sólido ligeramente amarillo. La purificación de este producto sin purificar por recristalización a partir de una mezcla de ligroina y CH2CI2 produjo 13 g (34 mmoles, 72%) de un sólido blanco, pf =85-87°C. El análisis GC indicó una pureza de 100%. MS (m/e) = 379: M\ 241 (100%): M + -HP03Et2 NMR(CDCI3): d = 8.45, 8.38, 7.70 y 7.22 (4m, 1H cada uno): H aromático, 3 piridilo 6.39 y 6.21 (2d, 1H cada uno, J = 1.5Hz): H aromático, fenilo sustituido 5.30 (s, 1H); OH 4.11-3.82 (3m, 4H total): P-O-CH2CH3 3.67 (s, 3H): PH-OCH3 3.44-3.36 (m, H): Ph-CH2-CH.(P)piridina 3.3-3.2 y 3.07-2.97 (2m, 1H cada uno): Ph-CH_2-CH(P)-piridina 2.12 (1s, 3H): Ph-CH3 1.30 y 1.15 (2t, J = 7Hz, 3H cada uno): P-O-CH2-CH3 Ejemplo 3: p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-ct-(5-(2-metilpiridil))-vinilfosfonato de (E)-dietilo Se suspendió clorhidrato de 5-clorometil-2-metilpiridina (15 g, 87.3 mmoles) en 100 mi de CH2CI2 y se agregó una solución de NaOH al 10% mientras que se agita hasta que el pH de la fase acuosa fue 8. La mezcla se agitó, luego se separó la fase de CH2CI2, secó sobre MgSO4 y evaporó para producir 11.9 g (100%) de la base libre. Se lavó tres veces 60% de NaH (10.63 g, 440 mmoles) con hexano y se suspendió en 100 mi de THF. Esta suspensión se enfrió a 0o y se agregó en gotas fosfito de dietilo (38.3 mi, 280 mmoles). 30 minutos después del final de la adición se agregó en gotas una solución de 5-clorometil-2-metilpiridina (17.9 g, 120 mmoles) en 10 mi de THF y se removió el baño helado. Se agitó la reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se agregó en gotas H2O (100 mi), luego se agregó en una porción una solución de NH4CI saturada (100 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con CHCI3 (3 porciones de 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para dar 25.8 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía en columna (CHCI3/MeOH 95/5) produjo 21.5 g (73%) de 5-(2-metilpiridil)metilfosfonato de dietilo como un aceite café. El procedimiento completo se llevó a cabo a -78°C y bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó en gotas diisopropilamina (2.96 mi, 21 mmoles) a una solución de nBuLi 1.6 M (13.2 mi, 21 mmoles) en 80 mi de THF. Después de 30 minutos, se agregó en gotas una solución de 5-(2-metilpiridil)metilfosfonato de dietilo (1.7 g, 7 mmoles) en 10 mi de THF. Después de 30 minutos de agitación se agregó en gotas trimetil clorosilano (1.77 mi, 14 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, luego se agregó en gotas una solución de 4-t-butildimetilsililoxi-3-metoxi-5-metilbenzaldehído (1.96 g, 7 mmoles) en 10 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78° durante 2 horas, luego se removió el baño de enfriamiento y se agregó en una porción una solución de NH4CI saturada (100 mi). La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y la fase acuosa se separó y se extrajo con éter (una porción de 200 mi y tres de 100 mi). Las capas orgánicas se secaron con MgS04 y evaporaron para dar 2.5 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía en columna (AcOEt/MeOH 9/1) produjo 1.3 g (2.5 mmoles, 35%) de p-(4-t-butildimetilsililoxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(5-(2-metil pirid il ))-vinilfosfonato de (E)-dietilo como un aceite café. Se agregó en cuatro porciones una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (2.25 g, 7.13 mmoles) en 30 mi de THF a una solución del compuesto anterior (1.3 g, 2.5 mmoles) en 20 mi de THF y 1.2 mi de ácido acético. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se dividió entre 500 mi de CH2CI2 y 100 mi de H2O. La fase orgánica se separó y se lavó con tres porciones de una solución de 300 mi de NaHC03 saturada. La capa orgánica se secó con gSC y se evaporó para dar 2.1 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9/1) produjo 0.78 g (19.9 mmoles, 79%) del compuesto del título como un aceite el cual se cristalizó lentamente. MS (míe) = 391: IvT, 253 (100%): M+ - HPO3Et2 NMR (CDCI3): d= 8.39, 7.52 y 7.20 (3, H cada uno): H aromático, 3-piridilo 7.58: (d, 1H, J=24Hz): (Ph)(CH)C = C(P)-piridina 6.62 y 6.28 (2m, 1H cada uno): H aromático, fenilo sustituido 5.89 (s, 1H): OH 4.16-4.06 (m, 4H): P-O-CH2-CH3 3.50 (s, 6H): Ph-OCH3 2.49 (s, 3H): Py-CH3 2.12 (1s, 3H): Ph-CH3 1.29 (2t, J = 7Hz, 6H): P-0-CH2-CH3 Ejemplo 4: p-(4-h¡droxi-3-metox¡-5-metilfenil)-a-(3-pir¡d¡l)-etilfosfonato dedietilo Se hidrogenó una solución de p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-5-(2-metilpiridil)vinilfosfonato de (E)-d ¡etilo (0.45 g, 1.15 mmoles) en 80 mi de etanol sobre 0.2 g del catalizador Pd/C al 10% en un aparato de hidrogenación Parr a una presión inicial de 50 psi. Cuando la incorporación del hidrógeno hubo cesado, el catalizador se extrajo por filtración, el solvente se evaporó para dar 0.6 g de un aceite amarillo. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía en columna (AcOEt/MeOH 9/1) produjo 0.3 g (0.76 mmoles, 66%) de un sólido blanco, pf = 68- 70°C. MS (m/e) = 393: M + , 255 (100%): M + -HP03Et2 NMR (CDCI3): d = 8.35, 7.59 y 7.08 (4m, 1H cada uno): H aromático, 3-piridilo 6.39 y 6.22 (2d, 1H cada uno, J = 1.5 Hz): H aromático, fenilo sustituido 5.55 (s, 1H): OH 4.11-3.82 (3m, 4H total): P-O-CH2-CH3 3.67 (s, 3H): Ph-OCH3 3.42-3.35 (m, H): Ph-CH2-CH-(P)-p¡ridina 3.29-3.2 y 3.05-2.97 (2m, 1H cada uno): Ph-CH¿-CH(P)-piridina 2.50 (s, 3H): Py-CH3 2.12 (1s, 3H): Ph-CH3 1.30 y 1.15 (2t, J = 7Hz, 3H cada uno): P-O-CH2-CH3 Ejemplo 5: p-(3-etoxi-4-hidroxifenil)-a-(3-piridil)-vinilfosfonato de (E)-dietilo Se preparó 4-t-But¡ld¡metilsil¡loxi-3-etoxibenzaldehíclo (2.69 g, 9.61 mmoles) haciendo reaccionar 3-etoxi-4-hidroxibenzaldehído (1.62 g, 9.7 mmoles) con cloruro de t-butildimetilsililo (2.20 g, 14.6 mmoles) en 40 mi de DMF en presencia de imidazol (2.19 g, 32.2 mmoles). El procedimiento completo se llevó a cabo a -78°C y bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó en gotas diisopropilamina (3.4 mi, 24 mmoles) a una solución de nBuLi 1.6 M (15 mi, 24 mmoles) en 100 mi de THF. Después de 30 minutos, una solución de 3-piridilmetilfosfonato de dietilo (2.20 g, 9.61 mmoles) en 10 mi de THF se agregó en gotas. Después de 30 minutos de agitación se agregó en gotas trimetilclorosilano (1.82 mi, 14.4 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, luego se agregó en gotas una solución de 4-t-butildimetilsililoxi-3-etoxibenzaldehído (2.69 g, 9.61 mmoles) en 10 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78° durante 2 horas, luego el baño de enfriamiento se removió y se agregó en una porción una solución de NH4CI saturada (100 mi). La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y la fase acuosa se separó y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04, y evaporaron para dar 6.0 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 95/5) produjo 1.7 g (3.46 mmoles, 36%) de p-(4-t-butild i metilsililoxi-3-etoxifenil )-cx-(3-pirid il )-vi n ilfosfonato de (E)-dietilo como un aceite café.
Se agregó en cuatro porciones una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (2.25 g, 7.13 mmoles) en 30 mi de THF a una solución del compuesto anterior (1.7 g, 3.46 mmoles) en 20 mi de THF y 1.2 mi de ácido acético. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se dividió entre CH2CI2 y H2O. La fase orgánica se separó y se lavó con tres porciones de solución de NaHC03 saturada. La capa orgánica se secó con MgS04 y se evaporó para dar 1.8 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH 95/5) produjo 0.51 g (1.35 mmoles, 39%) del compuesto del título como un aceite el cual se cristalizó ligeramente. MS (m/e) = 377: M + , 239 (100%): M+ - HP03Et2 NMR (CDCI3): d= 8.59, 8.51 7.65 y 7.35 (4m, H cada uno); H aromático, 3-piridilo 7.62; (d, 1H, J=24Hz); (Ph)(CH)C = C(P)piridina 6.77, 6.70 y 6.4 (3m, 1H cada uno); H aromático, fenilo sustituido 6.15 (pico amplio, 1H): OH. 4.16-4.06 (m, 4H): P-0-CHj>-CH3 3.67 (c, J = 7Hz, 4H): PhO-CHj>-CH3 1.29 (2t, J = 7Hz, 6H): P-0-CH2-CH3 1.27 (t, J = 7Hz, 3H): PhO-CH2-CH3 Ejemplo 6: p-(3-etoxi-4-hidroxifenil)-a-(3-piridil)-etilfosfonato de (E)-dietilo Se hidrogenó una solución de p-(3-etoxi-4-hidroxifenil)- -(3-pi rid il )-vin ilfosfonato de (E)-dietilo (0.51 g, 1.38 mmoles) en 80 mi de etanol sobre 0.2 g del catalizador Pd/c al 10% en un aparato de hidrogenación Parr a una presión inicial de 50 psi. Cuando la incorporación de hidrógeno hubo cesado, el catalizador se extrajo por filtración, el solvente se evaporó para dar 0.49 g (95%) de un aceite amarillo solidificado lentamente. MS (m/e) = 379: M\ 241 (100%): M+ - HP03Et2 NMR (CDCI3): d = 8.45, 8.37, 7.68 y 7.22 (4m, 1H cada uno): H aromático, 3-p i rid i I o 6.70, 6.48 y 6.37 (3m, 1H cada uno): H aromático, fenilo sustituido 5.65 (s, 1H): OH 4.15-3.82 (3m, 4H total): P-O-CH2-CH3 y PhO-CH_2-CH3 3.47-3.39 (m, 1H): Ph-CH2-CH(P)-piridina 3.3-3.2 y 3.09-3.0 (2m, 1H cada uno): Ph-CH¿-CH(P)- piridina 1.34 y 1.15 (2t, J = 7Hz, 3H cada uno): P-0-CH2-CH3 1.30 (t, 3H): PhO-CH2-CH3 Ejemplo 7: P-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(2-p¡razinil)-etilfosfonato de Dietilo Se preparó 2-clorometipirazina por cloración de 2-metilpirazina por N-clorosuccin¡mida en presencia de dibenzoilperóxido en CCU de acuerdo con el método de literatura. El compuesto sin purificar así obtenido se utilizó directamente para la siguiente etapa. Se lavó tres veces 60% de NaH (4.36 g, 109 mmoles) con hexano y se suspendió en 27 mi de HTF. Esta suspensión se enfrió a 0o y se agregó en gotas fosfito de dietilo (14 mi, 109 mmoles). 30 minutos después del final de la adición se agregó en gotas una solución de 2-clorometilpirazina (9.67 g, 75 mmoles) en 40 mi de THF y el baño de hielo se removió. La reacción se agitó durante 4 horas, entonces se agregó en gotas H20 (20 mi), luego se agregó en una porción una solución de NH4CI saturada (20 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con CHCI3 (dos porciones de 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para dar 16.8 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía instantánea (CH2CI2/MeOH 49:1, luego 19:1) produjo 5.65 g (24.5 mmoles, 33%) de 2-pirazinilmetilfosfonato de dietilo como un aceite café. Se agregó en gotas diisopropilamina (5.1 mi, 36 mmoles) a una solución de nBuLi 1.6 M (22.5 mi, 36 mmoles) en 130 mi de THF. Después de 30 minutos, se agregó en gotas una solución de 2-pirazinilmetilfosfonato de dietilo (2.75 g, 11.9 mmoles) en 7 mi de THF (temperatura int. <_ -70°). Después de 0.5 h se agregó en gotas TMSCI (3.0 mi, 23.7 mmoles) (temperatura int. <. 70°), 30 minutos adicionales después se agregó en gotas una solución de 4-t-butildimetilsililoxi-3-metoxi-5-metilbenzaldehído (3.35 g, 11.9 mmoles) en 9 mi de THF (temperatura int. <. -70°). La mezcla de reacción se agitó a -78° durante 2 horas, luego el baño de enfriamiento se removió y se agregó en una porción una solución de NH4CI saturada (50 mi). La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y la fase acuosa se separó y se extrajo con éter (una porción de 800 mi y tres de 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y evaporaron para dar 6.36 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía instantánea (AcOEt, luego AcOEt/MeOH 19:1) produjo 2.0 g (4.06 mmoles, 34%) de p-(4-t-butildimetilsililoxi-3-metoxi-5-metilfenl)-a-(2-pirazinil)-vinilfosfonato de dietilo como un aceite café.
Una solución de fluoruro de tetrabulamonio (320 mg, 1.01 mmoles) en 27 mi de THF se agregó en una porción a una solución del compuesto anterior (2.00 g, 4.06 mmoles) en 27 mi de THF. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se dividió entre 240 mi de CH2CI2 y 18 mi de H2O. La fase orgánica se separó y se lavó con 300 mi de la solución aHC03 saturada. La capa orgánica se secó con MgSC>4 y se evaporó para dar 1.70 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía instantánea (AtcOEt, luego AcOEt/MeOH 49:1) produjo 1.05 g (2.78 mmoles, 68%) de ß-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(2-pirazinil)-vinilfosfonato de dietilo como un aceite café claro. MS (m/e): 378: M + , 241: M+-P03Et2 H NMR (CDCI3): d= 8.68 (t, J = 1.9Hz, 1H): H aromático, pirazinilo 8.52 (m, 2H): H aromático, pirazinilo 7.78 y 7.73 (2s, 1H total): H olefínico (cis+trans) 6.49 y 6.17 (2d, J = 1.3 Hz y J = 1.8 Hz, 2H total): H aromático, fenilo sustituido 5.88 (s, 1H): OH 4.21-4.08 (m, 4H): P-O-CH_2-CH3 3.54 (s, 3H): Ph-OCH3 2.10 ( s, 3H): Ph-CH3 1.33 y 1.28 (m, 6H total): P-0-CH2-CH3 Se agregó en una porción una solución del compuesto anterior (830 mg, 2.19 mmoles) en 150 mi de n-propanol a una solución de NaBH3CN (1.65 g, 26.3 mmoles) y ZnCI2 (1.79 g, 13.1 moles) en 50 mi de MeOH. La solución de reacción se calentó a reflujo y se evaporó gradualmente el metanol hasta que el punto de ebullición de la suspensión restante alcanzó 85°. La temperatura de baño de aceite se redujo a 90° y la agitación se continuó durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad de su volumen y la suspensión restante se dividió entre CHCI3 y 10% de NaOH. La fase acuosa se separó y se extrajo con CHCI3. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O, secaron con MgS04 y se evaporaron para dar 740 mg de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 49:1, luego 19:1) produjo 464 mg (1.22 mmoles, 56%) del compuesto del título como un aceite el cual se cristalizó lentamente. MS {míe): 380: M + , 243: M+-P03Et2 1 H-N R (CDCI3): d = 8.53 (m, 1H): H aromático, pirazinilo 8.45 (t, J = 1.6 Hz, 1H): H aromático, pirazinilo 8.39 (t, J=2.3 Hz, 1H): H aromático, pirazinilo 6.42 y 6.33 (2d, J = 1.4 Hz y 1.8 Hz, 2H total): H aromático, fenilo sustituido 5.53 (s, 1H): OH 4.19-4.00 (m, 4H): P-O-CH2-CH3 3.71 (s, 3H): Ph-OCH3 3.68-3.60 (m, 1H): (Ph)CH2-CH(P) 3.44-3.31 (m, 2H): (Ph)CH2-CH(P) 2.11 (s, 3H): Ph-CJH3 1.30 y 1.24 (2t, J = 7.1 Hz, 6H total): P-0-CH2-CH3 Ejemplo 8: p-(3-metoxifenil)-a-(3-piridil)-vinilfosfonato de (E) y (Z)-Dietilo -(3-metoxifenil)- -(3-piridil)-vinilfosfonato de (Z)-Dietilo Se agregó en gotas p-(3-metoxifen¡l)-a-(3-piridil)-vinilfosfonato diisopropilamina de (E)-dietilo (7.72 mi, 54.6 mmoles) a una solución de nBuLi 1.6 M (34.1 mi, 54.6 mmoles) en 150 mi de THF. Después de 30 minutos, se agregó en gotas una solución de 3-piridilmetilfosfonato de dietilo (5.0 g, 21.83 mmoles) en 10 mi de THF (temperatura int. < -70°). Después de 0.5 horas se agregó en gotas TMSCI (4.13 mi, 32.75 mmoles) (temperatura int. <_ -70°), 30 minutos adicionales, después se agregó en gotas una solución de 3-metoxibenzaldehído (3.56 g, 26.2 mmoles) (temperatura int. < -70°). La mezcla de reacción se agitó a -78° durante 2 horas, luego el baño de enfriamiento se removió y se agregó la solución de NH4CI saturada. La mezcla se permitió descender a temperatura ambiente y la fase acuosa se separó y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para dar 8.5 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía instantánea (CHCI37MeOH 95:5) produjo 2.08 g (6 mmoles, 28%) de p-(3-metoxifenil)-a-(3-piridil)-vinilfosfonato de (E)-dietilo y 0.18 g (0.5 mmoles, 2.4%) de p-(3-metoxifenil)- -(3-piridil)-vinilfosfonato de (Z)-d ¡etilo como aceites amarillos. Los dos estereoisómeros se identificaron de acuerdo a los siguientes datos de espectroscopia: p-(3-metoxifenil)-a-(3-piridil)-vinilfosfonato de (E)-dietilo MS (m/e) = 347: M + , 346 (100%): M+ -1, 210: M+ -P03Et2 NMR (CDCI3): d = 8.57, 8.47, 7.65 y 7.32 (4m, H cada uno): H aromático, 3-piridilo 7.7: (d, 1H, J = 24Hz): (Ph)(CH_)C = C(P)-pir¡dina 7.11, 6.78, 6.66 y 6.52 (4m, 1H cada uno): H aromático, fenilo sustituido 4.18-4.08 (m, 4H): P-O-CH2-CH3 3.55 (s, 6H): Ph-OCH3 1.30 (t, 6H): P-0-CH2-CH3 P-(3-metoxifenil)-a-(3-pir¡dil)-vinilfosfonato de (Z)-dietilo MS (m/e) = 347: IVT, 346 (100%): M+ -1, 210: + -P03Et2 NMR (CDCI3): d = 8.68, 8.58, 7.87 y 7.30 (4m, H cada uno): H aromático, 3-piridilo 7.32: (d, 1H; J = 45Hz): (Ph)(CH_)C = C(P)-piridina 7.11, 6.78, 6.66 y 6.52 (4m, 1H cada uno): H aromático, fenilo sustituido 3.98-3.80 (m, 4H): P-O-CH2-CH3 3.87 (s, 6H): Ph-OCH3 1.06 (t, 6H): P-O-CH2-CH3 Ejemplo 9: p-(3-metoxifenil)-a-(3-piridil)-etilfosfonato de dietilo Se hidrogenó una solución de una mezcla de ß-(3- metoxifenil)-a-(3-piridil)-vin¡lfosfonato de (E) y (Z)-diet'ilo ( 1 g , 2.88 mmoles) en 50 mi de etanol sobre 0.5 g de 10% del catalizador Pd/C en un aparato de hidrogenación Parr a una presión inicial de 50 psi. Cuando la incorporación de hidrógeno hubo cesado, el catalizador se extrajo por filtración, el solvente se evaporó para dar 0.78 g (2.23 mmoles, 77%) del compuesto del título como un aceite amarillo. MS (míe) = 349: M\ 211 (100%): M+ - HP03Et2 NMR (CDCI3): d = 8.44, 8.37, 7.72 y 7.22 (4m, 1H cada uno): H aromático, 3-piridilo 7.07, 6.65, 6.57 y 6.51 (4m, 1H cada uno): H aromático, fenilo sustituido 4.15-3.79 (3m, 4H total): P-O-CH2-CH3 3.68 (s, 3H): Ph-OCH3 3.52-3.46 (m, H): Ph-CH2-CH(P)-piridina 3.36-3.28 y 3.17-3.07 (2m, 1H cada uno): Ph-CH^-CH(P)-piridina 1.31 y 1.14 (2t, J = 7Hz, 3H cada uno): P-0-CH2CH3 Ejemplo 10: p-(3,4,5-trimetoxifenil)-a-(3-picolil)-vinilfosf onato de (Z)-dietilo Se preparó el 2-(3-pir¡dil)etilfosfonato de dietilo de acuerdo al siguiente procedimiento: se suspendió 60% de NaH (21.2 g, 53 mmoles) en 250 mi de THF. Esta suspensión se enfrió a 0o y se agregó en gotas metilendifosfonato de tetraetilo (72.63 mi, 28 mmoles). 30 minutos después del final de la adición, se agregó en gotas piridin-3-carboxaldehído (28.53 g, 27 mmoles) en 60 mi de THF y el baño de hielo se removió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se agregó en gotas H20 (100 mi) seguida por una solución de NH4CI saturada (100 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con CHCI3 (3 porciones de 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSC<4 y se evaporaron para dar 44 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía instantánea (CH2CI2/MeOH 9/1) produjo 38.5 g (17 mmoles, 59%) de 2-(3-piridil)vinilfosfonato de dietilo. Se hidrogenó una solución de 50 mi de etanol de este compuesto (38 g, 16 mmoles) sobre 11 g de 10% de Pd/C para dar 36 g (148 mmoles, 92%) de 3-piridiletilfosfonato de dietilo. En la siguiente etapa, se llevó a cabo el procedimiento completo a -78°C y bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó en gotas ?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina (7.4 mi, 49 mmoles) a una solución de nBuLi 1.6 M (30.9 mi, 49 mmoles) en 100 mi de THF. Después de 30 minutos, se agregó en gotas una solución de 2-(3-piridil)etilfosfonato de dietilo (4 g, 16.5 mmoles) en 7 mi de THF. Después de 30 minutos de agitación se agregó en gotas trimetilclorosilano (4.2 mi, 33 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos adicionales, luego se agregó en gotas una solución de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (3.2 g, 17 mmoles) en 15 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78° durante 2 horas, luego se removió el baño de enfriamiento y se agregó en una porción la solución de NH4CI saturada (70 mi). La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y la fase acuosa se separó y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para dar 8 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificar por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH/9/1 ) produjo 2.01 g (4.8 mmoles, 29%) de p-(3,4,5-trimetoxifenil)-a-(3-picolil)-vinilfosfonato de (Z)-dietilo como un aceite amarillo. MS (m/e) = 421 (100%): M + , 284: M+ - P03Et2 NMR (CDCI3): d = 8.57, 8.50, 7.66 y 7.28 (4m, H cada uno): H aromático, 3-piridilo 7.40: (d, J = 47Hz, 1H): (Ph)(CH)C = C(P)-CH2-piridina 6.87 (s, 2H): H aromático, fenilo sustituido 3.92-3.76 (m, 4H): P-O-CH2-CH3 3.87 (s, 6H) y 3.85 (s, 3H): Ph-OCH3 3.78 (d, J = 14 Hz, 2H): (Ph) 1.07 (t, 6H): P-O-CH2-CH3 Ejemplo 11 : p-(3,4,5-trimetoxifenil)-a-(3-picolil)-vinilfosfonato de (E)-dietilo Se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento 2-(3-p¡ridil)etilen-1 , 1 -difosfonato de tetraetilo. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó en gotas tetracloruro de titanio (41 mi, 369 mmoles) a una solución de THF de 600 mi a 0°C por medio de un baño de hielo, seguido por piridin-3-carboxaldehído (18 g, 168 mmoles). Se agregó en gotas metilendifosfonato de tetraetilo (53.3 g, 183 mmoles) disuelto en 60 mi de THF, seguido por N-metilmorfolina (75 g, 741 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y cloroformo, la fase orgánica se lavó hasta pH neutro, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CHCI3/MeOH 95/5) para dar 11.5 g (30 mmoles, 18%) de 2-(3-piridil)eteniliden-1 , 1 -difosfonato de tetraetilo a un aceite café. Se hidrogenó una solución de 100 mi de etanol de este compuesto (11.5 g, 30 mmoles) sobre 2 g de 10% de Pd/C para dar 2.73 g (7.2 mmoles, 24%) de 2-(3-piridil)-etiliden-1 ,1 -difosfonato de tetraetilo. En la siguiente etapa, se llevó a cabo el procedimiento completo a -78°C y bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó en gotas diisopropilamina (2.8 mi, 20 mmoles) a una solución de nBuLi 1.6 M (12.4 mi, 20 mmoles) en 100 mi de THF. Después de 30 minutos, se agregó en gotas una solución de 2-(3-pirid il)etilendifosfonato de tetraetilo (2.5 g, 6.6 mmoles) en 7 mi de THF. Después de 30 minutos de agitación, se agregó en gotas una solución de 3,4,5-trimetoxibenzaldehído (1.3 g, 6.6 mmoles) en 9 mi de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78° durante 2 horas, luego se removió el baño de enfriamiento y se agregó en una porción una solución de NH4CI saturada (50 mi). La mezcla se permitió calentar a temperatura ambiente y la fase acuosa se separó y se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se evaporaron para dar 3.5 g de un aceite café. La purificación de este producto sin purificación por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9/19 produjo 0.68 g (1.6 mmoles, 24%) de p-(3,4,5-trimetoxifenil)-a-(3-picolil)-v¡nilfosfonato de ( E )-d ¡etilo como un aceite amarillo. Se aisló el isómero (Z) como un producto secundario (0.35 g, 12%). MS (m/e) = 421 (100%): M\ 283: M+ -HP03Et2 NMR (CDCI3): d = 8.53, 8.46, 7.58 y 7.22 (4m, H cada uno): H aromático, 3-piridilo 7.71: (d, J = 24 Hz, 1H): (Ph)(CH)C=C(P)-CH2-piridina 6.55 (s, 2H): H aromático, fenilo sustituido 4.12-3.96 (m, 4H): P-O-CH2-CH3 3.93 (d, J = 19.5 Hz, 2H): (Ph)(CH)C = C(P)-CH2-piridma 3.84 (s, 3H) y 3.67 (s, 6H): Ph-OCH3 1.22 (t, 6H): P-0-CH2-CH3 Ejemplo 12: p-(3,4,5-trimetoxifenil)-a-(3-picolil)-etilfosfonato de dietilo Se hidrogenó una solución de una mezcla de ß-(3,4,5-trimetox¡fenil)- -(3-p¡col¡l)-vin¡lfosfonato de (E) y (Z)-dietilo (0.8 g, 1.9 mmoles) en 50 mi de etanol sobre 0.3 g de 10% del catalizador Pd/C en un aparato de hidrogenación Parr en una presión inicial de 50 psi. Cuando la incorporación de hidrógeno hubo cesado, el catalizador se extrajo por filtración, el solvente se evaporó para dar 0.6 g de un aceite oscuro. Este producto sin purificar se purificó por cromatografía en columna (AcOEt/MeOH 9/1) para producir 0.41 g (0.97 mmoles, 51%) del compuesto del título como un aceite amarillo. MS (m/e) = 423: M + , 285 (100%): M+ - HP03Et2 NMR (CDCI3): d = 8.41, 8.38, 7.37 y 7.13 (4m, 1H cada uno): H aromático, 3-piridilo 6.32 (s, 2H): H aromático, fenilo sustituido 4.08-3.90 (3m, 4H total): P-O-CH2-CH3 3.81 (s, 9H): Ph-OCH3 3.22-3.14, 3.06-2.96, 2.81-2.71 y 2.64-2.55 (4m, 1H cada uno): Ph-CH¿-CH(P)-CH2-pindina 2.45-2.34 (m, 1H): Ph-CH2-CJH(P)-CH2-piridina 1.25 y 1.20 (2t, J=7Hz, 3H cada uno): P-O-CH2-CH3 Ejemplo 13: Resumen de los Compuestos Sintetizados Resumidos en la TABLA 1 son un número de fosfonato heteroarilalquilos de a-sustituidos de la fórmula (I) en donde X5 es H y n = 0.
TABLA 1 Cpd X1 ¿ XJ X4 m Formula Het R',R2 1 H OMe H H 0 (Ia ) 3-piridilo Et 2 H OMe H H 0 (la ) 3-piridilo Et 3 H OMe H H 0 (Ib) 3-piridilo Et 4 H OMe OMe OMe 0 (Iab) 3-piridilo Et H OMe OMe OMe 0 (la*) 3-piridilo Et 6 H OMe OMe OMe 1 (Ia¿) 3-piridilo Et 7 H OMe OMe OMe 1 dab) 3-piridilo Et 8 H OMe OMe OMe 1 (Ib) 3-piridilo Et 9 OMe H OMe OMe 0 (la*) 3-piridilo Et OMe H OMe OMe 0 (Ib) 3-piridilo Et 11 OMe H OMe OMe 1 (la*) 3-piridilo Et 12 OMe H OMe OMe 1 (Ib) 3-piridilo Et 13 H OEt OH H 0 (la ) 3-piridilo Et 14 H OEt OH H 0 (Ib) 3-piridilo Et Me Me OH Me 0 (Iab) 3-piridilo Et 16 Me Me OH Me 0 (IaB) 3-piridilo Et 17 H OMe OH OMe 0 (Iab) 3-piridilo Et 18 H OMe OH OMe 0 (Ib) 3-piridilo Et 19 H OMe OH OMe 0 (la*) 5-(2-metilo Et piridilo) 20 H OMe OH OMe 0 (Ib) 5-(2-metilo Et piridilo) 21 H OMe OH OMe 0 (Ib) 5-(2-metilo iPr piridilo) 22 H OMe OH Me 0 (la11) 3-piridilo Et 23 H OMe OH Me 0 (Ib) 3-piridilo Et 24 H OMe OH Me 0 (Iab) 5-(2-metilo Et piridilo) 25 H OMe OH Me 0 (Ib) 5-(2-metilo Et piridilo) 26 H OMe OH Me 0 (¾) 5-(2-metilo iPi piridilo) 27 H OMe OH OMe 0 (Iab) 4-(2-metilo Et tiazolilo) Cpd X1 XJ X4 m Formula Het R',R 28 H OMe OH Me 0 (IaB) 4-(2-metilo Et tiazolilo) 29 H OMe OH Me 0 pirazinilo Et H OMe OH Me 0 (Ib) pirazinilo Et Ejemplo 14: Datos Biológicos A. actividad descendente de Lp(a) 1. Datos In Vitro Los compuestos de la fórmula (I) se evaluaron para ser capaces de disminuir efectivamente la producción de apo (a) en cultivos principales de hepatocitos Cynomolgus. Protocolo - Los hepatocitos se aislaron de hígados de monos Cynomolgus adultos macho por el método de perfusión de colagenasa de dos etapas de acuerdo a C. Guguen-Guillouzo and A. Guillouzo "Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes" p.1-12 en "Isolated and Cultured Hepatocytes", 1es editions Inserm París and John Libbey Eurotext London (1986). Se determinó la capacidad de las células por tinción de azul de tripano. Las células se sembraron entonces a una densidad de 1.5-2.105 células viables por 2 cm2 en 24 placas de cultivo de tejido de pozo en un volumen de 500 µ? por pozo de medio de cultivo de tejido Williams E que contiene 10% de suero de ternera fetal. Las células se incubaron durante 6-24 horas a 37°C en un incubador CO2 (5% de CO2) en la presencia de 20µ? de los compuestos de prueba disueltos en etanol. Cuatro pozos se utilizaron para cada compuesto. Se utilizaron ácido nicotínico y hormonas esteroides como referencias para validar el sistema de ensayo ya que se conocen por disminuir apo(a) en hombres. Las células control se incubaron en la presencia de etanol únicamente. La cantidad de apo (a) secretada en el medio de cultivo se evaluó directamente por ELISA utilizando un equipo comercialmente disponible. Los cambios en la concentración de apo (a) en el medio de cultivo se dan como el porcentaje del valor medido para las placas control. Resultados - Los compuestos Nos. 4, 5, 6, 7, 9, 10, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24 y 25 probadas a 20 µ se encontraron disminuir la secreción de apo (a) en el rango entre -15% a -40%. 2. Datos In Vivo Protocolo de Estudio - Los monos cynomolgus machos que pesan entre 3 y 7 kg se dividieron en grupos de 3 a 4 animales cada uno. Antes del tratamiento se siguieron sus niveles de Lp(a) en plasma durante un periodo de dos meses para verificar un valor de línea base constante. Los compuestos de prueba se dieron oralmente por cebadura a la dosis de 50 mg/kg/día durante 2 semanas y se midió Lp(a) en los días 7 y 14. En el final del periodo de dosis, los animales se mantuvieron durante un tratamiento de periodo libre de 4 semanas, con lo cual los niveles de Lp(a) en plasma disminuidos regresaron a niveles de pre-tratamiento. Este control proporciona la prueba que la disminución en Lp(a) medida se provocó por la actividad farmacológica de los compuestos de prueba. En los días 1 y 7 ó 14, después del ayuno durante la noche se recolectaron las muestras sanguíneas en EDTA y LP(a) se midió por la prueba de ELISA altamente sensible y específica. Los resultados (promedio de 3-4 valores de cada grupo) se expresaron como % de pre-dosis (Día 1). Resultados - Los compuestos seleccionados de la fórmula (I) se probaron bajo las condiciones experimentales para investigar su actividad farmacológica in vivo. Los compuestos No. 23 y 25 de LP(a) en plasma disminuido en el rango de -20% a -29% (valores medidos en el Día 7 ó 14, % de cambios a partir de la pre-dosis en el Día 1 ). B. Actividad de Disminución de Colesterol Protocolo de Estudio. Los monos cynomolgus machos que pesan entre 3 y 7 kg se dividen en grupos de 3 a 4 animales cada uno. Antes del tratamiento, sus niveles de colesterol en plasma, colesterol LDL y apo B se siguen durante un periodo de un mes para verificar un valor de línea principal constante. Los compuestos de prueba se dan oralmente por cebadura en la dosis de 50 mg/kg/día durante 2 semanas y el apo B, colesterol LDL y colesterol en plasma total se miden en los días 7 y 14. En el final del periodo de dosificación, los animales se mantuvieron durante un periodo libre de tratamiento de 4 semanas, con lo cual sus niveles de colesterol regresaron a los niveles de pre-tratamiento. Este control proporciona la prueba que la disminución en colesterol medido se provoca por la actividad farmacológica de los compuestos de prueba. En los días 1 y 7 ó 14, después de un ayuno durante la noche, las muestras sanguíneas se recolectan en EDTA y se mide el apo B por un método de ELISA (Morwell diagnostics), colesterol LDL por un método inmuno turbidimétrico (Boehringer) y colesterol de plasma total por un método enzimático (CHOD-PAP, Boehringer). Los resultados (promedio de 3-4 valores de cada grupo) se expresan como % de pre-dosis (Día 1).

Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (la): (la) o un compuesto de la fórmula (Ib):
  2. (Ib) en donde: X1, X2, X3, X4 y X5 son independientemente hidrógeno, hidroxi, hidroximetilo, alcoximetilo de C1-C3, alquilo de Ci-Cs lineal o ramificado, alcoxi de C^Ce lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C6, cicloalcoxi de C3-C6, ciano, nitro o halógeno, en donde el halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; o X2 puede combinarse con X3 o X4 puede combinarse con
  3. X5, para formar un anillo alquilidendioxi de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C4; o X4 puede combinarse con X5 para formar un anillo de alquilideno de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C4; -5 '<· 1 55 1 2 R y R son independientemente hidrógeno o un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado; B es CH2, CH2-CH2 o CH=CH; n es cero o 1 ; 5 m es cero, 1 ó 2; Het es un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 10 caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la fórmula (la). 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un compuesto de la fórmula (Ib). 15
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (Ib) es el isómero Z, el isómero E, o una mezcla de los mismos.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es hidrógeno, o metilo, X2 es metoxi, 20 etoxi, metilo, ter-butilo o hidroxi, X3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, metilo, etilo o hidroximetilo, X4 es hidrógeno, metoxi, ter-butilo o metilo y X5 es hidrógeno.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque X2 es metoxi, X3 es hidroxi y X4 es metilo o 25 metoxi.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque m es cero o 1.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque n es cero.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 y R2 son independientemente alquilo de C1-C3.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R y R2 son independientemente etilo o isopropilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque m es cero o 1.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Het se sustituye opcionalmente y comprende un grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, pirazolilo y triazinilo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el grupo heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, benzotiazolilo, pirazolilo y triazolilo se sustituye con uno o dos grupos metilo o uno o dos grupos metoxi o en donde el grupo heteroarilo es tiadiazolilo y se sustituye por un grupo metilo o metoxi.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque Het es pirazinilo, 3-piridilo, 5-(2-metilpiridilo), 5-(2-metiltiazolil)-piridilo).
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: P-(3-etoxi-4-hidroxifenil)-a-(3-pirid¡l)vinilfosfonato de (E)-dietilo; p-(3-etoxi-4-hidroxifenil)-a-(3-piridil)etilfosfonato de dietilo; -(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenil)-a-(3-piridil)vinilfosfonato de (E)-dietilo; -(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenil)- -(3-piridil)etilfosfonato de dietilo; P-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-a-(3-piridil)vinilfosfonato de (E)-dietilo; -(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-a-(3-piridil)etilfosfonato de dietilo; p-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-a-(5-(2-metilpiridil))vinil-fosfonato de (E)-dietilo; p-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-a-(5-(2-metilpiridil))etil-fosfonato de dietilo; -(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-a-(5-(2-metilpirid¡l)etil-fosfonato de diisopropilo; p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(3-piridil)vinil-fosfonato de (E)-dietilo; p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(3-piridil)etilfos-fonato de dietilo; P-(4-hidroxi-3-metoxi-5-rnetilfenil)-a-(5-(2-metilpiridil))-vinilfosfonato de (E)-dietilo; p-(4-hid roxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(5-(2-metilpiridil))-etilfosfonato de dietilo; P-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(5-(2-metilpiridil))-etilfosfonato de diisopropilo; p-(3,5-dimetoxi-4-hidroxifenil)-a-(4-(2-metiltiazolil))vinil-fosfonato de (E)-dietilo; p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)- -(4-(2-metiltiazolil))-vinilfosfonato de (E)-dietilo; p-(4-hidroxi-3-metoxi-5-metilfenil)-a-(pirazinil)vinilfos-fonato de (E)-dietilo; y p-(4-hidroxi-3-rnetoxi-5-metilfenil)-a-(pirazinil)etilfosfonato de dietilo.
  16. 16. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  17. 17. El método para disminuir los niveles de plasma de apo (a), lipoproteína (a), apo B, colesterol LDL y colesterol total, caracterizado porque comprende la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  18. 18. El método para el tratamiento y/o prevención de trombosis, caracterizado porque comprende la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  19. 19. El método para el tratamiento y/o prevención de restenosis seguida de angioplastía, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad efectiva para disminuir niveles de plasma de apo(a) y lipoproteína(a) de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  20. 20. El método para el tratamiento y/o prevención de aterosclerosis, caracterizado porque comprende la administración a un paciente con necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de síntesis de colesterol.
  22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el inhibidor de síntesis por colesterol es una estatina seleccionada del grupo que consiste de atorvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina y ZD 4522.
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