MXPA04005885A - Metodos para moderar senectud, tratamiento y prevencion de enfermedades asociadas con senectud. - Google Patents

Metodos para moderar senectud, tratamiento y prevencion de enfermedades asociadas con senectud.

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MXPA04005885A
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Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para moderar, prevenir o retardar la senectud o para el tratamiento o prevencion de una enfermedad asociada con la senectud por la administracion de una cantidad efectiva terapeuticamente de al menos un agente fisiologico que reduce o regula el nivel en la sangre, la produccion, la funcion o la actividad de LH o FSH, o que reduce o regula la produccion o actividad de la activina, o que incrementa o regula el nivel en la sangre, la produccion, la funcion, o la actividad de la inhibina o folistatina.

Description

METODOS PARA MODERAR SENECTUD, TRATAMIENTO Y PREVENCION DE ENFERMEDADES ASOCIADAS CON SENECTUD Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para moderar, prevenir o retardar la senectud o para prevenir una enfermedad asociada con la senectud. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para moderar, prevenir o retardar la senectud, o para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la senectud, por la administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un agente fisiológico que reduce o regula el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de las gonadotropinas - hormona luteinizante ("LH") (por sus siglas en inglés) o la hormona estimulante de los folículos ("FSH") (por sus siglas en inglés) - o que reduce o regula el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la activina, o que incrementa o regula el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la inhibina o folistatina. Breve Descripción de la invención La presente invención abarca un método para moderar, prevenir o retardar la senectud, o para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la senectud, o para la inhibición o prevención de la regulación ascendente del ciclo celular, o para reducir el índice mitogénico, o para inhibir Ref.156536 el acortamiento de los telómeros, en un sujeto, por la administración de un agente que reduce o regula el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH o FSH (un "agente de inhibición de LH/FSH" ) . La presente invención abarca además un método para moderar, prevenir o retardar la senectud, o para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la senectud, o para la inhibición o prevención de la regulación ascendente del ciclo celular, o para reducir el índice mitogénico, o para inhibir el acortamiento de los telómeros, en un sujeto, por la administración de un agente que reduce o regula el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la activina (un "agente de inhibición de la activina"). Adicionalmente, la presente invención abarca un método para moderar, prevenir o retardar la senectud, o para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la senectud, o para la inhibición o prevención de la regulación ascendente del ciclo celular, o para reducir el índice mitogénico, o' para inhibir el acortamiento de los telómeros, en un sujeto, por la administración de un agente que incrementa o regula el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la folistatina (un "agente promotor de la folistatina" ) . La presente invención abarca además un método para moderar, prevenir o retardar la senectud, o para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la senectud, o para la inhibición o prevención de la regulación ascendente del ciclo celular, o para reducir el índice mitogenico, o para inhibir el acortamiento de los telómeros, en un sujeto, por la administración de un agente que incrementa o regula el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la inhibina (un "agente promotor de la inhibina") . La presente invención abarca además un método para moderar, prevenir o retardar la senectud, o para tratar o prevenir la ateroesclerosis, osteoporosis , o el daño cerebral asociado con la lesión aguda del cerebro, por la administración de un agente que previene o inhibe que las células se introduzcan en el ciclo celular ("inhibidores del ciclo celular") . Tales agentes incluyen, pero no están limitados a, por ejemplo, la proteína asociada con el receptor de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de densidad baja ("RAP", por sus siglas en inglés) ; una vacuna o anticuerpo contra las proteínas involucradas en la promoción de la división celular (por ejemplo contra las proteínas del ciclo celular tales como CDK) ; taxol, vitamina A; hidroxiurea ; colquicinas ; fármacos reductores del colesterol , tales como lovastatina o provastatina; y análogos, metabolitos, precursores, y sales de estos agentes. La presente invención abarca además un método de determinación de un índice mitogénico en un sujeto, que comprende: proporcionar una muestra de prueba que comprende una primera pluralidad de células de una línea celular estandarizada en un medio de crecimiento estándar; colectar una muestra de tejido de un sujeto; agregar la muestra de tejido a la muestra de prueba para formar una muestra combinada; medir la proliferación celular de la muestra combinada; proporcionar una muestra de control que comprende una segunda pluralidad de células de la línea celular estandarizada en el medio de crecimiento estándar; medir la proliferación celular de la muestra de control; y comparar la proliferación celular de la muestra de control y la proliferación celular de la muestra combinada. La presente invención también abarca un sistema para medir un índice mitogénico en un sujeto, que comprende: una muestra de prueba que comprende una primera pluralidad de células de una línea celular estandarizada en un medio de crecimiento estándar; medios para colectar una muestra de tejido de un sujeto; medios para agregar la muestra de tejido a la muestra de prueba para formar una muestra combinada; medios para medir la proliferación celular de la muestra combinada; una muestra de control que comprende una segunda pluralidad de células de la línea celular estandarizada en el medio de crecimiento estándar; medios para medir la proliferación celular de la muestra de control; y medios para comparar la proli eración celular de la muestra de control y la proliferación celular de la muestra combinada . Breve Descripción de las figuras La Figura 1 es un diagrama esquemático que muestra el modelo de secreción de gonadotropina durante el curso de una persona sana, normal, desde la concepción hasta la muerte . La Figura 2 ilustra el efecto de varias cantidades de LH en la proliferación de las células de neuroblastoma etiquetadas con NrdU. La Figura 3 ilustra y compara la proliferación de las células de neuroblastoma expuestas a leuprolida con una muestra de control no expuesta a leuprolida. La Figura 4 ilustra el nivel en la sangre de folistatina para una infusión a tasa constante de 10 mcg/kg/hora durante un período de 10 horas y durante un período de 24 horas. Descripción detallada de la Invención En esta especificación, por "senectud" se entiende cualquier cambio en la función de un organismo, o cualquiera de sus tejidos, que ocurre concomitantemente con una declinación en la función reproductora después del período de función reproductora más grande, la cual en los seres humanos corresponde típicamente a aproximadamente los años 18 a 35 de edad. Por "enfermedad asociada con la senectud" se entiende cualquier enfermedad, trastorno, degeneración, pérdida de tejido, u otra condición anormal o insana provocada por, o relacionada con, o asociada de otra manera con la senectud. Los ejemplos de enfermedades asociadas con la senectud incluyen, pero no están limitadas a, arterieesclerosis, cáncer del pecho (incluyendo pero sin estar limitado a neuroma, astrocitoma anaplásico, neuroblastoma , glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, meningioma, adenoma de la pituitaria, linfoma del SNC primario, meduloblastoma, ependimoma, sarcoma, oligodendroglioma, meduloblastoma, tumor de la médula espinal, y schwannoma) , pólipos del colon y cáncer colorectal, enfermedades mieloproliferativas (incluyendo pero sin estar limitado a la enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, linfoma, trastorno mieloproliferativo transitorio (TMD) (por sus siglas en inglés) (también conocido como síndroma mieloproliferativo transitorio) , leucemia transitoria congénita, reacción leucemoide congénita, proliferación leucemoide transitoria, mielopoiesis anormal transitoria, leucemia mieloide aguda (AML) (por sus siglas en inglés) , leucemia megacarioblástica aguda (AMKL) (por sus siglas en inglés) (también conocida como leucemia eritro-megacarioblástica) ,- leucemia linfoblástica aguda del linaje B común (ALL) (por sus siglas en inglés) , policitemia, trombocitemia , síndromes mielodisplásicos , mielofibrosis , síndrome hipereosinofílico (HES) (por sus siglas en inglés) , leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica , leucemia de las células del cabello, leucemia mielogenosa crónica, otras leucemias, y otros cánceres mielogenosos) , osteoartritis , osteoporosis , neoplasmas, cataratas, degeneración macular, pérdida del oído, apoplejía, enfermedad periodontal, osteopenia, neuropatía periférica, COPD, hipertensión, diabetes del tipo 2, sarcopenia, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria, falla congestiva del corazón, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad valvular cardiaca, esofagitis, estrechez esofágica, gastroparesis , pancreatitis crónica, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, cirrosis del hígado, hepatitis, colelitiasis , colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, fibromalgia, obesidad, falla renal, proteinuria, gota, hiperuricemia, nefropatía membranosa, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva, estenosis espinal, lesión de la médula espinal, dolores de cabeza migrañosos , calvicie de modelo masculino, sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, amiloidosis, dermatomiositis , enfermedad del huésped contra el injerto, lupus eritematoso sistémico, dermatitis seborréica, dermatitis eccematosa psoriasiforme, dermatitis eccematosa papuloescamosa , psoriasis, queratosis seborréica, efluvio de Anagen, disfagia, esófago de Barret , acalasia, enfermedad de Chagas, neuropatía facial, neuralgia trigeminal , síndrome del túnel del carpo, miopatías y encefalopatías mitocondriales , miastenia grave, lesión cerebral traumática, astrocitomas , oligodendrogliomas, meningiomas, schwannomas , adenomas de la pituitaria, pineocitoma y pineoblastoma, linfoma del sistema nervioso central primario, meduloblastomas , tumores de la médula espinal, síndromas paraneoplásicos , encefalopatías anóxicas, esclerosis múltiple, mielitis transversal, enfermedad de Parkinson, carcinoma celular escamoso del pulmón, adenocarcinoma del pulmón, carcinoma de las células grandes del pulmón, carcinoma de las células pequeñas del pulmón, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer hepatocelular, carcinoma de la vesícula biliar, cáncer colorectal, enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de la célula del manto, linfoma de la zona marginal, linfoma de las células grandes difusas, linfoma de Burkitt y linfoma semejante a Burkitt, linfoma linfoblástico, linfoma de la célula T periférica, linfoma anaplásico de las células grandes (célula T y nula) , linfoma anaplásico primario, mieloma múltiple, sarcoma de Ewing, condrosarcomas , osteosarcomas , carcinoma de las células renales, carcinoma de la vejiga, carcinoma testicular, seminoma, no seminoma, carcinoma de las células escamosas de la cabeza y el cuello, tumores de la glándula salival, neumoconiosis, asbestosis, silicosis, neumoconiosis del trabajador del carbón, beriliosis, enfermedad del pulmón infiltrativa de difusión maligna, enfermedad provocada por carcinomatosis linfangítica pulmonar, enfermedad provocada por carcinoma celular alveolar, enfermedad del pulmón infiltrativa difusa crónica de etiología desconocida, sarcoidosis, fibrosis pulmonar idiopática, bronquiolitis respiratoria/neumonía intersticial descamativa, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía intersticial aguda, neumonía intersticial linfocítica, fibrosis/neumonía intersticial no específica, bronquiolitis obliterante, síndrome de Sjógren, enfermedad del te ido conectivo mezclado, granuloma eosinofílico del pulmón, granulomatosis alérgica y angiitis, síndrome hipereosinofílico, osteoartritis , artritis espinal, espondilitis anquilosante, artritis reactiva (conocida principalmente como síndrome de Reiter) , artritis psoriática, artritis enteropática, espondiloartropatía juvenil, artritis asociada con el acné, síndrome de SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis , osteítis) , enfermedad de Whipple, enfermedad de los huesos de Paget , osteomalacia, masa muscular reducida, elasticidad reducida de la piel, adelgazamiento de la piel, crecimiento reducido del cuero cabelludo, pérdida de colágeno subcutáneo, función inmune reducida, función reducida del pulmón, pérdida de elasticidad arterial, incontinencia urinaria, pérdida de función renal, daño del cerebro asociado con la lesión aguda del cerebro y distancia eyaculatoria reducida. Por "regulación ascendente del ciclo celular" se entiende una tasa o frecuencia incrementada de células que se introducen en el ciclo celular. Por "ciclo celular" se entiende el proceso por el cual las células padecen la replicación y división de cromosomas para crear nuevas células hijas. Por "estímulo mitogénico incrementado" se entiende un incremento en el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de un factor promotor mitogénico o una reducción en el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de un factor de inhibición mitogénico. Por "factor de promoción mitogénico" se entiende un compuesto que actúa como una excitación para que las células se introduzcan en el ciclo celular, incluyendo, pero sin estar limitado a, LH, FSH y activina. Por "factor de inhibición mitogénico" se entiende un compuesto que inhibe a las células para que se introduzcan en el ciclo celular, ya sea directamente o por la inhibición de la actividad de un estímulo mitogénico, incluyendo, pero sin estar limitado a, inhibina y folistatina. En toda esta solicitud, los términos "regulación ascendente del ciclo celular" y "estímulo mitogénico incrementado" son utilizados intercambiablemente.
Mecanismos de la Senectud y Enfermedades Asociadas con la Senectud La teoría prevaleciente actualmente de la senectud es que cuando los organismos y sus tejidos envejecen, la tasa de las células que se introducen en el ciclo celular se reduce continuamente, y que cuando una célula ya no es capaz de introducirse en el ciclo celular, llega a ser disfuncional o muere. (Mathon NF, Lloyd, AC, Cell senescence and cáncer, Nature Rev Cáncer diciembre; 1 (3) : 203 -13 (2001)). De acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, la senectud es provocada por una regulación ascendente del ciclo celular y/o un estímulo mitogénico incrementado asociado con una declinación en la función reproductora. Por ejemplo, las investigaciones han mostrado que los intestinos de las ratas viejas tienen una tasa incrementada de división celular. (Por ejemplo, Holt PR, Yeh KY, Kotler DP, Altered controls of proliferation in proximal small intestine of the senescent rat , Proc Nati Sci EUA abril ; 85 (8) : 2771-5 (1988)). Descubrimientos semejantes también han sido demostrados en los seres humanos. (Ciccocioppo R, Di Sabatino A, Luinetti O, Rossi M, Cifone MG, Corazza GR. Descner EE, Small bowel enterocyte apoptosis and proliferation are increased in the elderly, Gerontology 2002 julio-agosto ; 48 (4) : 204-8 ) . En consecuencia, es un objeto de la presente invención moderar la senectud, o prevenir o retardar el inicio de la senectud, por la administración de uno o más agentes que inhiben la regulación ascendente del ciclo celular. Además, de acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, las enfermedades asociadas con la senectud son provocadas por una regulación ascendente del ciclo celular. Una regulación ascendente del ciclo celular puede tener diferentes efectos sobre diferentes tipos de células, que conducen a enfermedades diferentes. Por ejemplo, en algunas enfermedades asociadas con la senectud, tales como muchos cánceres, las células han padecido mutaciones que les permiten dividirse y proliferar indefinidamente. Un mecanismo por el cual ocurren estas mutaciones es por un error en la transcripción del ADN. Puesto que la transcripción del ADN ocurre con cada ciclo celular, mientras más frecuentemente se realice el ciclo de las células, mayor será la probabilidad de un error en la transcripción del ADN, lo cual podría provocar una mutación que transforma una célula sana en una célula cancerosa. Por lo tanto, no solamente la regulación ascendente del ciclo celular incrementa la probabilidad de que ocurra una mutación, sino que una vez que ha ocurrido una mutación, la regulación ascendente del ciclo celular contribuye a que las células cancerosas proliferen a una tasa incrementada. Algunas otras enfermedades asociadas con la senectud, tales como aquellas asociadas con muchas células neuronales, surgen de la regulación ascendente del ciclo celular de las células diferenciadas terminalmente (es decir, las células que son incapaces de complementar el ciclo celular) . La regulación ascendente del ciclo celular provoca que las células diferenciadas terminalmente se introduzcan al ciclo celular, pero cuando estas células son incapaces de complementar el ciclo celular, las mismas mueren o llegan a ser disfuncionales, conduciendo a un estado de enfermedad. En todavía algunas otras enfermedades asociadas con la senectud, tales como ateroesclerosis u osteoporosis , la regulación ascendente del ciclo celular provoca que las células de otra manera sanas proliferen a una tasa mayor que la normal, conduciendo a consecuencias patológicas. En consecuencia, es un objeto de la presente invención tratar o prevenir las enfermedades asociadas con la senectud por la administración de un agente que inhibe una regulación ascendente del ciclo celular . De acuerdo con la presente invención, un incremento en el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH o FSH, o un incremento en el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la activina, o una reducción en el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la inhibina o folistatina, contribuyen a una regulación ascendente del ciclo celular relacionado con la senectud y/o las enfermedades asociadas con la senectud. La Figura 1 es un diagrama esquemático que muestra el nivel en la sangre de la gonadotropina en una persona sana, normal, desde la concepción hasta muerte. Durante la gestación, el tiempo de proliferación más grande de las células, el feto está expuesto a un nivel elevado en la sangre de gonadotropina coriónica humana (hCG) (por sus siglas en inglés) (una hormona de gonadotropina que está presente en cantidades significativas solamente durante el embarazo y que tiene hasta 85% de homología de la secuencia con LH y comparte los mismos receptores que LH) . (Fisher DA, Endocrinology of fetal development, en Williams Textbook of Endocrinology, editado por ilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1998)). Durante la gestación, el cuerpo también secreta un nivel elevado en la sangre de activina, la cual también se ha mostrado que incrementa la proliferación celular en varios tejidos. (Qu J, Thomas K, Inhibin and activin production in human placenta, Endocrine Reviews 16:485-507 (1995)). La activina también estimula la secreción de FSH y, a un grado menor LH, desde la glándula pituitaria. (Robertson DM, McLachlan RI , Burger HG, Inhibin-related proteins en the male, en The Testis, editado por Burger H, de Kretser D, Raven, New York, NY (1989)). Como se ilustró en la Figura 1, existe otro punto máximo en el nivel en la sangre de LH y FSH durante la infancia, es decir aproximadamente en el primer año de vida, otro tiempo de proliferación rápida de las células, durante tal tiempo un ser humano normalmente duplica su masa. Después del primer año de vida, el nivel en la sangre de LH permanece virtualmente indetectable y el nivel en la sangre de FSH permanece relativamente bajo, porque este es un período de mitogenicidad relativamente baja. Sin embargo, durante el período de aproximadamente cinco años de la pubertad (alrededor de las edades de 13-18) , otro período de proliferación rápida de las células, el nivel en la sangre de LH y FSH se incrementa gradualmente, porque el cuerpo nuevamente casi duplica su masa. (Winter JSD, Faiman C, Reyes FI, Gonadotropins and steroid hormones in the blood and uriñe of prepubertal girls and others primates, Clin Endocrinol Metab 7:513-530 (1978)). Durante o alrededor del punto máximo del período reproductor del adulto (aproximadamente en las edades de 18-35) , el nivel en la sangre y la actividad de FSH y LH son elevados cuando se compara con la niñez de la prepubertad, pero sus efectos mitogénicos sobre el ciclo celular son contrarrestados probablemente por las hormonas esteroides sexuales, los estrógenos y la testosterona . (Reichlin S, Neuroendocrinology, en Williams Textbook of Endocrinology, editado por Wilson JD, Foster DW, Kronenberg H , Larsen PR, W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA, p. 212-213 (1998)). Como se muestra en la Figura 1, el nivel en la sangre de LH y FSH fluctúa en los seres del sexo femenino de acuerdo con el ciclo reproductor. (Reame N, Saunder SE, Kelch RP, Pulsatile gonadotropin secretion during the menstrual cycle: evidence for altered frequency of gonadotropin-releasing hormone secretion, J Clin Endocrinol Metab 59:328-337 (1984)). Durante el período reproductor adulto, el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la activina también es contrarrestado por la folistatina y/o inhibina . (Halvorson, LM & Chin , Gonadotropic hormones: biosynthesis , secretion, receptors, an action, en Reproductive Endocrinology, 4/a. ed., Yen, SSC, Jaffe RB & Barbieri RL, eds . : 94-97, W. B. Saunders, Philadelphia, PA (1999)). La declinación de la función reproductora es efectuada por el inicio y la progresión de la senectud (también conocida como la menopausia en los seres del sexo femenino y la andropausia en los seres del sexo masculino) . (Lamberts SW, van den Beld AW, van der Lely AJ, The endocrinology of aging, Science, octubre 17 ; 278 (5337) : 419-24 (1997) ) . Como se muestra en la Figura 1, durante la senectud, el nivel en la sangre de LH y FSH se incrementa, algunas veces alcanzando su nivel más elevado excepto para la gestación durante este período. (Yen SCC, The biology of menopause, J Reprod Med 18:287-296 (1977); Harman DM, Tsitouras PD, Reproductive hormones in aging men I: Measurement of sex steroids, basal luteinizing hormone, y Leydig cell response to human chorionic gonadotropin, J Clin Endocrinol etab 51:35-40 (1980)). El incremento en LH y FSH es mucho más rápido y repentino en los seres del sexo femenino que en los del sexo masculino. (Sherman BM, West JH, Korenman SG, The menopausal tradition: analysis of LH, FSH, estradiol and progesterone concentrations during menstrual cycles of older women, J Clin Endocrinol Metab 42:629-636 (1976) ) . Un estudio ha mostrado un incremento de tres a cuatro veces en las concentraciones en el suero de LH y un incremento de cuatro a dieciocho veces en las concentraciones en el suero de FSH en las mujeres ancianas (Chakravarti S, Collins WP, Forecast JD, Newton JR, Oram DH, Studd JW, Hormonal profiles after the menopause, Br Med J 1976, octubre 2 ; 2 (6039 ) : 784 -7) . De manera semejante, los hombre ancianos también experimentan un incremento de m s de dos veces, y tres veces, en las concentraciones en el suero de LH y FSH, respectivamente. (Neaves et al. 1984) . Además, los niveles en el ARNm de la hormona de liberación de la gonadotropina en el hipotálamo de las mujeres ancianas son incrementados. (Ranee NE, Uswandi SV. Gonadotropin-releasing hormone gene expression is increased in the medial basal hypothalamus of posmenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 81 (10) : 3540-6 (1996)). Esta producción incrementada de LH y FSH se debe, al menos en parte, a la producción reducida de las hormonas esteroides sexuales y de la inhibina. (Yen SCC, The biology of menopause, J. Reprod Med. 18:287-296 (1977)). En los hombres ancianos, las concentraciones de LH en el suero se correlacionan mucho más estrechamente con concentraciones de testosterona más bien débiles, (van den Beld A. Huhtaniemi IT, Pettersson KS, Pols HA, Grobbee DE, de Jong FH, Lamberts SW, Leuteinizing hormone and different genetic variants as indicators of frailty in healthy elderly men, J Clin Endocrinol Metab 1999 abril ; 84 (4) : 1334-9) . Métodos y Agentes para Moderar, Prevenir o Retardar la Senectud o para el Tratamiento o Prevención de Enfermedades Asociadas con la Senectud De acuerdo con un aspecto de la presente invención, el incremento en el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH o FSH durante la senectud está asociada con una regulación ascendente del ciclo celular. Por consiguiente, una modalidad de la presente invención abarca la moderación, prevención o retardo de la senectud o la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la senectud por la administración a un sujeto, de uno o más agentes inhibidores de LH/FSH (es decir agentes que reducen o regulan el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH o FSH) .
Los ejemplos de agentes inhibidores de LH/FSH incluyen, pero no están limitados a, la hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH) o análogos de GnRH. El GnRH y los análogos de GnRH pueden ser administrados para reducir o regular el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH o FSH. Los estudios han mostrado que los niveles incrementados de GnRH y los análogos de GnRH conducirá a reducciones significativas en los niveles de LH y FSH. (Thorner MO, et al, The anterior pituitary, en Williams Textbook of Endocrinology 9/a. edición, eds . Wilson JD, Foster DW, Kronenberg H, Larsen PR, 269, W.B. Saunders Company, Philadelphia, PA (1998)). Por ejemplo, la leuprolida, un análogo de GnRH, se ha mostrado que incrementa la secreción de la pituitaria de LH y FSH durante varios días después de la administración inicial. (Mazzei T, et al, Pharmacokinetics , endocrine and antitumor effects of leuprolide depot (TAP-144-SR) en Advanced Prostatic Cáncer: A Dose Response Evaluation, Drugs in Experimental and Clinical Research, 15:373-387 (1989)). Después de esto, los receptores de GnRH de la pituitaria son regulados descendentemente, conduciendo a una reducción significativa en la secreción de LH y FSH. (Mazzei T, et al, Human pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles of leuprorelin acétate depot in prostatic cáncer patients, Journal of Internal Medicine Research, 18 (suppl . ) : 42 - 56 (1990)). Los ejemplos de análogos de GnRH que son útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a, leuprolida, triptorelina, buserelina, nafarelina, desorelina, histrelina, y goserelina. Los ejemplos adicionales de agentes inhibidores de LH/FSH que pueden ser administrados de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, inhibina o folistatina, o compuestos que estimulan „ la producción de inhibina o folistatina, lo cual inhibirá la secreción de FSH, y a un grado menor la secreció de LH. (Lee S, Rivier C. Effect of repeated activin-A treatment on the activity of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis of the adult male rat , Biology of Reproduction, 56(4) :969-75 (1997) ) . La inhibina y folistatina se aglutinan a, e inactivan la activina, la cual estimula la secreción desde la pituitaria de FSH, y a un grado menor la LH. (Robertson DM, et al, Inhibin-related proteins in the male, en The Testis, 2/a. edición, eds . Burger H y deKretser D, 1989:231-254, Raven, New York (1989); Xiao S, et al, Interaction between activin and follicle-stimulating hormone-suppressing protein/follistatin in the regulation of basal inhibin production by cultured rat granulosa cells, Endocrinology, 131 (5) :2365-70 (1992)). Por el bloqueo de la acción de la activina, la inhibina y la folistatina se puede reducir la secreción de LH o FSH. Todavía otros ejemplos de agentes inhibidores de LH/FSH que pueden ser administrados de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de LH, FSH, o GnRH. Los ejemplos adicionales de agentes inhibidores de LH/FSH incluyen, pero no están limitados a, una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH. Los ejemplos de tales vacunas incluyen, pero no están limitados a, la vacuna de Talwar y la vacuna comercializada bajo el nombre registrado GONADIMMUNE® por Aphton Corporation. Los ejemplos adicionales de los agentes inhibidores de LH/FSH incluyen, pero no están limitados a, un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH, tal como citrorelix o abberelix; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; y un compuesto que regula la señalización post -receptor de un receptor de LH o FSH. Otros ejemplos de agentes que inhiben LH/FSH incluyen, pero no están limitados a, análogos, metabolitos, precursores y sales fisiológicamente aceptables de cualquiera de los agentes inhibidores de LH/FSH previos . De acuerdo con otro aspecto de la invención, durante la senectud, la biodisponiblidad de la activina se incrementa, debido, al menos en parte, a niveles reducidos de producción de inhibina y/o folistatina. (Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, Groóme N, Guthrie JR, Green A Dennerstein L, Prospectively measured levéis of serum follicle-stimulating hormone, estradiol, and the dimeric inhibins during the menopausal transition in a population-based cohort of women, J Clin Endocrinol Metab noviembre; 84 (11) :4025-30 (1999)). La activina consiste de dímeros de subunidades beta, designadas por A, B, C, D, y E, que producen 32 tipos diferentes de activina. De acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales de que la activina-A inhibe la proliferación celular, las concentraciones elevadas de activina A regulan descendentemente los receptores de activina e incrementan la proliferación celular. De acuerdo con la presente invención, un incremento en el nivel de la sangre, producción, función o actividad de la activina durante la senectud está asociada con una regulación ascendente del ciclo celular. En consecuencia, otra modalidad de la presente invención abarca la moderación, prevención o retardo de la senectud o la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la senectud por la administración, a un sujeto, de uno o más agentes inhibidores de la activina (es decir, agentes que reducen o regulan el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la activina) . Los ejemplos de los agentes inhibidores de la activina incluyen, pero no están limitados a, antagonistas de activina, tales como inhibina o folistatina ; compuestos que estimulan la producción de inhibina o folistatina; y compuestos que se aglutinan a la activina o a los receptores de activina sobre las células para bloquear a la activina de que se aglutine a sus receptores. Los ejemplos adicionales de los agentes inhibidores de la activina abarcados por la presente invención incluyen, pero no están limitados a, bloqueadores del receptor de activina, compuestos que regulan la expresión de los receptores de activina y agentes que regulan la señalización del post-receptor de los receptores de activina. Todavía otros ejemplos de agentes inhibidores de la activina incluyen, pero no están limitados a, vacunas o anticuerpos que estimulan la producción de anticuerpos que reconocen, se aglutinan a, o bloquean o reducen substancialmente la actividad de la activina o de uno o más de los receptores de activina. Otros ejemplos de los agentes de inhibición de la activina incluyen, pero no están limitados a, análogos, metabolitos, precursores y sales fisiológicamente aceptables de cualquiera de los agentes de inhibición de activina mencionados anteriormente. También de acuerdo con la presente invención, una reducción en el nivel de la sangre, producción, función o actividad de la folistatina, está asociada con una regulación ascendente del ciclo celular. En consecuencia, otra modalidad de la presente invención abarca la moderación, prevención o retardo de la senectud o la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la senectud por la administración, a un sujeto, de uno o más agentes promotores de folistatina (es decir, agentes que incrementan o regulan el nivel en la sangre, la producción, la función, o la actividad de la folistatina) . Los ejemplos de agentes promotores de folistatina incluyen, pero no están limitados a, folistatina y compuestos que estimulan la producción de folistatina. Otros ejemplos de agentes promotores de folistatina incluyen, pero no están limitados a, compuestos que regulan la expresión de receptores de folistatina y agentes que regulan la señalización del post-receptor de los receptores de folistatina. Los agentes promotores de folistatina adicionales incluyen, pero no están limitados a, análogos, metabolitos, precursores y sales fisiológicamente aceptables de cualquiera de los agentes promotores de folistatina mencionados anteriormente, tales como, por ejemplo, la proteína relacionada con la folistatina. Adicionalmente, de acuerdo con la presente invención, una reducción en el nivel de la sangre, la producción, función o actividad de la inhibina también está asociada con una regulación ascendente del ciclo celular. En consecuencia, otra modalidad de la presente invención abarca la moderación, prevención o retardo de la senectud o la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la senectud por la administración, a un sujeto, de uno o más agentes promotores de la inhibina (es decir, agentes que incrementan o regulan el nivel en la sangre, la producción, función, o actividad de la inhibina) . Los ejemplos de agentes promotores de la inhibina incluyen, pero no están limitados a, inhibina y agentes que estimulan la producción de inhibina. Otros ejemplos de agentes promotores de la inhibina incluyen, pero no están limitados a, compuestos que regulan la expresión de los receptores de inhibina y compuestos que regulan la señalización post-receptor de los receptores de inhibina. Los ejemplos adicionales de agentes promotores de inhibina incluyen, pero no están limitados a, análogos, metabolitos, precursores y sales de cualquiera de los agentes promotores de la inhibina mencionados anteriormente. La presente invención abarca además un método para la inhibición de la tasa de acortamiento de los telómeros. Durante el ciclo celular, los cromosomas son alineados en sus extremos por los telómeros, los cuales son necesarios para el complemento de la división celular. (Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD, The cell nucleus, en Molecular Biology of the Cell, Garland Publishing, Inc., New York, NY, p. 385-481 (1983)). En las células sanas normales, cada vez que una célula se divide, sus células hijas tienen telómeros más cortos. (Saretzki G, Von Zglinicki T, Replicative aging, telomeres, and oxidative stress, Ann. N. Y. Acad. Sci. abril; 959 :24-9 (2002)). Después de un número finito de ciclos celulares, los telómeros llegan a ser demasiado cortos para que una célula se divida y eventualmente la célula muere. (Tzukerman M, Selig S, Skorecki K, Telomeres and telomerase in human health nd disease, J. Pediatr. Endocrinol . Metab., marzo; 15 (3 ) : 229-40 (2002)). El acortamiento progresivo de los telómeros conduce a una alteración en el empaque de la proteína sobre el extremo del telómero y provoca una respuesta de detención del crecimiento a través de las rutas de reconocimiento del daño de ADN. (Griffith JD, Comeau L, Rosenfield S, Stansel RM, Bianchi A, Moss H, de Lange T, Mammalian telomeres end in a large dúplex loop, Cell 97:503-514 (1999)). En otras palabras, el número de células que constituye la progenie potencial de una célula madre sana, norm l, es finita. Por consiguiente, las células "más viejas" que son el producto de muchos ciclos celulares previos tienen telómeros mucho más cortos que las células "más jóvenes" que son el producto de solamente un número pequeños de ciclos celulares. De acuerdo con la presente invención, una tasa incrementada de acortamiento de los telómeros está asociada con una regulación ascendente del ciclo celular. En consecuencia, la presente invención también abarca la inhibición o moderación de la tasa del acortamiento de los telómeros por la administración, a un sujeto, de uno o más de los agentes inhibidores de LH/FSH, agentes inhibidores de activina, agentes promotores de inhibina, o agentes promotores de folistatina mencionados anteriormente, incluyendo, pero sin estar limitado a, análogos, metabolitos, precursores, o sales de los mismos. En otra modalidad de la invención, el progreso de la senectud en un tejido puede ser cuantificado tomando muestras de biopsia periódicas del tejido y midiendo la longitud promedio de los telómeros de las células en la muestra. En otra modalidad, la presente invención abarca un método para reducir o regular un índice mitogénico del sujeto. El índice mitogénico mide la tasa de proliferación celular en el sujeto, comparado con la tasa de proliferación celular en una línea celular de control. El índice mitogénico se correlaciona con la tasa del sujeto para envejecer o con la propensión hacia las enfermedades asociadas con la senectud. Por ejemplo, la presente invención abarca el siguiente método y sistema para medir el índice mitogénico de un sujeto. En primer lugar, una muestra de prueba que comprende una primera pluralidad de células de una línea celular estandarizada (por ejemplo, células del fibroblasto humanas, células de neuroblastoma humanas) y una muestra de control de la línea celular estandarizada son cultivadas en un medio de crecimiento estándar (por ejemplo, agar) . A continuación, un medio de colección del tejido, tal como una aguja, es utilizado para colectar una muestra de tejido, tal como el suero, el plasma o el fluido cerebroespinal, del sujeto. En una modalidad, una muestra de sangre es tomada del sujeto y centrifugada para separar una muestra de suero, la cual puede contener LH, FSH, activina, inhibina y/o folistatina. A causa de que LH y FSH son secretadas de un modo pulsátil, en una modalidad, varias muestras del suero son tomadas durante el transcurso de unas pocas horas y las muestras del suero son mezcladas en una muestra del tejido promediada. Un medio de adición, tal como una pipeta, es utilizado para agregar la muestra de tejido a la muestra de prueba, produciendo una muestra combinada. Las células en la muestra combinada y en la muestra de control se permite que realicen un ciclo durante un tiempo predeterminado, tal como veinticuatro horas. Después de este tiempo, la proliferación de las células en la muestra combinada y en la muestra de control es medida utilizando un medio de medición, tal como, por ejemplo, etiquetación con BrdU, etiquetación con timidina, o un contador de células. El índice mitogénico del sujeto es calculado entonces utilizando un medio de computación, tal como una computadora, para calcular la proporción del número de células (o la tasa de proliferación) en la muestra combinada con respecto al número de células (o tasa de proliferación) en la muestra de control. Si el sujeto tiene un nivel elevado en la sangre, una producción, función o actividad elevada de LH, FSH y/o activina y/o un nivel bajo en la sangre, una producción, función o actividad baja de la inhibina o folistatina, el suero del sujeto se espera que provoque una tasa de proliferación elevada de la muestra de prueba, conduciendo a un índice mitogénico elevado, y por consiguiente a una tasa elevada de senectud. En consecuencia, la presente invención abarca la administración de uno o más de los agentes inhibidores de LH/FSH, agentes inhibidores de activina, agentes promotores de la inhibina, y agentes promotores de la folistatina, mencionados anteriormente, incluyendo análogos, metabolitos, precursores, y sales de los mismos, para reducir o regular el índice mitogénico del sujeto. En otra modalidad de la invención, una hormona esteroide sexual, tal como estrógeno, progesterona, o testosterona, o un análogo, metabolito, precursor, o sal de la misma, puede ser coadministrada con un agente inhibidor de LH/FSH, agente inhibidor de activina, agente promotor de la inhibina, o agente promotor de la folistatina, incluyendo aquellos identificados anteriormente. Por medio de un circuito de realimentación negativo, la presencia del estrógeno, progesterona, o testosterona envía señales al hipotálamo para reducir la secreción de GnRH. (Gharib SD, et al, Molecular biology of the pituitary gonadotropins , Endocrine Revie s, 11:177-199 (1990); Steiner RA, et al, Regulation of leutinizing hormone pulse frequency and amplitude by testosterone en the adult male rat, Endocrinology, 111:2055-2061 (1982)). La reducción subsiguiente en GnRH reduce la secreción de LH y FSH. (Thorner MO, et al, The anterior pituitary, en Williams Texbook of Endocrinology, 9/a. edición, eds . Wilson JD, Foster DW, Kronenberg H, Larsen PR, 269, W.B. Saunders Company, Philadelphia , PA (1998) ) . Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, la coadministración de estrógeno, progesterona o testosterona reduce adicionalmente la secreción de LH o FSH, y por medio de esto inhibe la regulación ascendente del ciclo celular, algunas veces con efectos sinergísticos . Además, a causa de que la administración de los agentes de inhibición de LH/FSH descritos anteriormente puede tener el efecto secundario indeseable de reducir la producción natural de esteroides sexuales, la presente invención también abarca la coadministración de esteroides sexuales para volver a suministrar los esteroides sexuales. En otra modalidad, la presente invención abarca la moderación, prevención o retardo de la senectud, o el tratamiento o prevención de la ateroesclerosis , osteoporosis , o daño cerebral asociado con la lesión aguda del cerebro, por la administración de un inhibidor del ciclo celular (es decir, un agente que inhibe la regulación ascendente del ciclo celular o la ciclización de la célula) . Un ejemplo de tal inhibidor del ciclo celular incluye la proteína asociada con el receptor de proteína relacionado con el receptor de lipoproteína de densidad baja ("RAP"). La RAP se aglutina a, e inactiva los receptores de macroglobulina alfa-2 ("A2M") previniendo la aglutinación de A2M, la cual se ha mostrado que se aglutina a la activina. De acuerdo con la presente invención, el complejo de activina :A2M se aglutina al receptor de A2M para tener un papel mediador de algo de la actividad de la activina, y a causa de que la activina se ha mostrado que incrementa la proliferación celular, la RAP puede ser utilizada de acuerdo con la presente invención. Otro ejemplo de un inhibidor del ciclo celular es una vacuna o anticuerpo contra las proteínas involucradas en la promoción de la división celular (por ejemplo las proteínas del ciclo tales como CDKs) . Aunque toma aproximadamente diez días al cuerpo producir anticuerpos después de la administración de una vacuna o anticuerpo; la inmunización pasiva con anticuerpos a cada una de estas proteínas del ciclo de la célula debe reducir inmediatamente sus niveles en el suero. Todavía otro ejemplo de un inhibidor del ciclo celular es el taxol, el cual inhibe la división celular por el bloqueo de los cambios en los microtúbulos y el citoesqueleto . Otros ejemplos de los inhibidores del ciclo celular abarcados por la presente invención incluyen, pero no están limitados a, la vitamina A (es decir, el ácido retinóico) , hidroxiurea, colquicinas, y fármacos reductores del colesterol, tales como lovastatina y provastatina . Objetivos de Tratamiento La presente invención abarca la moderación, prevención o retardo de la senectud, o el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la senectud, o la inhibición o prevención de la regulación ascendente del ciclo celular, o la reducción del índice mitogénico, o la inhibición del acortamiento de los telómeros, por la administración de uno o más de los agentes de inhibición de LH/FSH mencionados anteriormente en las combinaciones, cantidades y regímenes de dosificación para reducir o regular el nivel en la sangre, la producción, la función o actividad de LH o FSH para que esté en o cerca de los siguientes niveles objetivo en la sangre, producciones objetivo, funciones objetivo o actividades objetivo de LH y FSH. En una modalidad, el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo o la actividad objetivo de LH y FSH son aquellos que están ocurriendo en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande, la cual en los seres humanos corresponde a los años 18 a 35 de la edad. Por ejemplo, un nivel normal en la sangre de LH alrededor de este tiempo es de aproximadamente 0-10.0 mIU/ml para seres del sexo masculino y de aproximadamente 0.4-92.9 mIU/ml para los seres del sexo femenino (el cual fluctúa con el ciclo reproductor) . Un nivel normal en la sangre de FSH alrededor de este tiempo es de aproximadamente 2.0-22.6 mIU/ml para seres del sexo masculino y de aproximadamente 2.9-29.5 mIU/ml para los seres del sexo femenino (el cual también fluctúa con el ciclo reproductor) . En otra modalidad, el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo o la actividad objetivo de LH o FSH son aquellos que son indetectables o casi indetectables por los medios convencionales conocidos en el arte. Por ejemplo, un nivel en la sangre de 0.7 mIU/ml para tanto LH como FSH es indetectable comúnmente en un laboratorio clínico. En otra modalidad de la invención, el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo o la actividad objetivo de LH o FSH son tan bajos como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables. Un efecto lateral inaceptablemente adverso es un efecto lateral adverso que, en el juicio razonable de una persona con experiencia ordinaria en el arte, tiene costos que importan más que los beneficios del tratamiento. Será evidente para una persona con experiencia ordinaria en el arte, a la luz de esta especificación, que el nivel en la sangre del sujeto, la producción, función, o actividad de LH o FSH puede ser verificada periódicamente y las combinaciones, cantidades, y regímenes de dosificación de los agentes de inhibición de LH/FSH pueden ser graduados o variados para lograr el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo o la actividad objetivo de LH y FSH. En una modalidad, la dosificación para un agente de inhibición de LH/FSH, por ejemplo acetato de leuprolida, puede estar entre aproximadamente 0.01 mcg/kg/hora y aproximadamente 100 mg/kg/día. Tal agente de inhibición de LH/FSH puede ser administrado, por ejemplo, como una inyección subcutánea por hora, o como una infusión intravenosa a tasa constante durante un número de horas, o como una inyección intramuscular por mes o semi -mensualmente del agente en una forma que se libera durante el transcurso del tiempo (tal como un agente encerrado en una matriz polimérica o microesferas) , o utilizando otras formas de dosificación o programas que serán evidentes para una persona con experiencia ordinaria en el arte, en vista de esta especificación. En tal modalidad, el sujeto puede ser administrado inicialmente con una dosis baja, por ejemplo de aproximadamente 0.01 mcg/kg/hora. Después de aproximadamente dos semanas, los niveles de LH y FSH pueden ser medidos. Si los niveles en la sangre de LH y FSH todavía son más elevados que los de objetivo, entonces la dosis puede ser incrementada gradualmente (por ejemplo en 0.1 mcg/kg/hora) . Esta concentración puede ser repetida hasta que el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH o FSH alcance el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo, o la actividad objetivo deseadas para LH o FSH, como se describió anteriormente. Por ejemplo, una dosis de liberación con el transcurso del tiempo de 30 mg de acetato de leuprolida fue administrada a un ser humano del sexo masculino de 72 años aproximadamente. El acetato de leuprolida fue encerrado en una matriz polimérica de modo que podría ser liberada gradualmente durante aproximadamente cuatro meses. Después de un período de dos semanas, el nivel en la sangre del sujeto de LH fue indetectable y el nivel en la sangre del sujeto de FSH fue de aproximadamente 5 mIU/ml. En otro ejemplo, una dosis de 1.88 g de acetato de leuprolida en la matriz polimérica, liberada gradualmente durante aproximadamente un mes, se espera que reduzca los niveles en la sangre de LH y FSH a niveles indetectables en muchos sujetos. Será evidente para una persona con experiencia ordinaria en el arte, en vista de esta especificación, que para lograr uno de estos objetivos, la dosificación del agente inhibidor de LH/FSH variará de sujeto a sujeto en vista de factores tales como la edad, el sexo, el peso corporal, la dieta, la enfermedad que es tratada, la progresión de la enfermedad, y otros fármacos que son administrados. La presente invención abarca además la moderación, prevención o retardo de la senectud, o el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la senectud, o la inhibición o prevención de la regulación ascendente del ciclo celular, o la reducción del índice mitogénico, o la inhibición del acortamiento de los telómeros, por la administración de uno de los agentes inhibidores de la activina mencionados anteriormente, en las combinaciones, cantidades y regímenes de dosificación para reducir o regular el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para que estén en o cerca de uno de los siguientes niveles objetivo en la sangre, producciones objetivo, funciones objetivo o actividades objetivo de la activina . En una modalidad, el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo, o una actividad objetivo de la activina es aquella que está ocurriendo en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande. Por ejemplo, el nivel normal en la sangre de la activina-A alrededor de este tiempo es de aproximadamente 590 pg/ml tanto en los hombres como las mujeres. En otra modalidad, el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo o la actividad objetivo de la activina es aquella que es indetectable o casi indetectable por los medios convencionales conocidos en el arte. En todavía otra modalidad, el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo o la actividad objetivo de la activina es aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios inaceptablemente adversos. Será evidente para una persona con experiencia ordinaria en el arte, en vista de esta especificación, que un nivel en la sangre del sujeto, producción, función o actividad de la activina puede ser verificada periódicamente y las combinaciones, cantidades, y regímenes de dosificación de los agentes inhibidores de la activina pueden ser graduados o se pueden hacer variar para lograr el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo o la actividad objetivo de la activina. En una modalidad, la dosificación de un agente inhibidor de activina puede ser de entre aproximadamente 0.01 mcg/kg/hora y aproximadamente 100 mg/kg/día. Tal agente inhibidor de la activina puede ser administrado, por ejemplo, como una inyección subcutánea por hora, o como una infusión intravenosa a tasa constante durante un número de horas, o como una inyección intramuscular mensual o semi -mensualmente del agente en una forma liberada durante del transcurso del tiempo (tal como un agente encerrado en una matriz polimérica o microesferas) , o utilizando otras formas de dosificación o programas que serán evidentes para una persona con experiencia ordinaria en el arte en vista de esta especificación. En tal modalidad, el sujeto puede ser administrado primero con aproximadamente 0.01 mcg/kg/hora del agente inhibidor de activina. Después de aproximadamente dos semanas, el nivel en la sangre de la activina podría ser medido, y la dosis ajustada con base en el nivel en la sangre. Por ejemplo, si el nivel en la sangre es inferior que el de objetivo, la dosificación podría ser incrementada gradualmente (por ejemplo en incrementos de 0.1 mcg/kg/hora cada dos semanas) hasta que el nivel en la sangre de la activina alcance el objetivo deseado, como se describió anteriormente. En otro ejemplo, las dosificaciones para folistatina, un agente inhibidor de la activina y un agente promotor de la folistatina, son descritas posteriormente con respecto a los agentes promotores de la folistatina. Será evidente para una persona con experiencia ordinaria en el arte, en vista de esta especificación, que para lograr uno de estos objetivos, la dosificación del agente inhibidor de activina variará de sujeto a sujeto en vista de factores tales como la edad, el sexo, el peso corporal, la dieta, la enfermedad que es tratada, la progresión de la enfermedad, y otros fármacos que son administrados. La presente invención también abarca la moderación, prevención o retardo de la senectud, o el tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada con la senectud, o la inhibición o prevención de la regulación ascendente del ciclo celular, o la reducción del índice mitogénico, o la inhibición del acortamiento de los telómeros, por la administración de uno o más de los agentes promotores de folistatina mencionados anteriormente en las combinaciones, cantidades y regímenes de dosificación para incrementar o regular un nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la folistatina para que sea aproximadamente tan elevada como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . Será evidente para una persona con experiencia ordinaria en el arte, en vista de esta especificación, que un nivel en la sangre del sujeto, la producción, función o actividad de la folistatina, pueden ser verificados periódicamente y las combinaciones, cantidades, y regímenes de dosificación de los agentes promotores de folistatina pueden ser graduados o se pueden hacer variar para lograr este nivel objetivo en la sangre, producción objetivo, función objetivo o actividad objetivo de la folistatina. La dosificación de un agente promotor de folistatina, tal como la folistatina, puede ser, por ejemplo, entre aproximadamente 0.01 mcg/kg/hora y aproximadamente 100 mg/kg/día. Tal agente promotor de la folistatina puede ser administrado, por ejemplo, como una inyección subcutánea por hora, o como una infusión intravenosa de tasa constante durante un número de horas, o como una inyección intramuscular mensual o semi-mensual del agente en una forma liberada durante el transcurso del tiempo (tal como un agente encerrado en una matriz polimérica o microesferas ) , o utilizando otras formas de dosificación o programas que serán evidentes para una persona con experiencia ordinaria en el arte en vista de esta especificación . Por ejemplo, el nivel en la sangre circulante en estado permanente normal de la folistatina permanece relativamente constante en la edad adulta a aproximadamente 6.6 + 0.3 ng/ml para las mujeres y aproximadamente 5.4 + 0.2 ng/ml para los hombres. (Kettel M et al, Circulating levéis of follistatin from puberty to menopause, Fértil. Steril., 1996 marzo; 65 (3) : 472-6) . De acuerdo con la presente invención, la folistatina administrada por una infusión intravenosa de tasa constante (tal como por una bomba implantable) , se espera que incremente el nivel en la sangre circulante en estado permanente de la folistatina como sigue: Tasa de Infusión de Dosis en 24 h para un Incremento esperado en el Folistatina (mcg/h/kg) sujeto de 70 kg (mg) nivel en la sangre de folistatina en estado permanente (ng/ml) 1.0 1.68 0.54 5.0 8.40 2.70 10.0 16.8 5.40 25.0 42.0 13.5 50.0 84.0 27.0 100.0 168.0 54.0 Al final de una infusión, el nivel en la sangre de la folistatina se espera que se reduzca hasta un nivel normal en la sangre con una vida media de aproximadamente 130 minutos. La Figura 4 ilustra el nivel en la sangre esperado de la folistatina utilizando una infusión intravenosa a tasa constante de 10 horas de aproximadamente 10 mcg/kg/hora de folistatina y una infusión intravenosa a tasa constante de 24 horas de aproximadamente 10 mcg/kg/hora de folistatina. En consecuencia, por ejemplo, un sujeto de 70 kg podría ser administrado inicialmente con 10 mcg/kg/hora por medio de una bomba implantable que proporciona una infusión a tasa constante de 24 horas (o un total de aproximadamente 16.8 mg por día por otra ruta, tal como inyección subcutánea) . Después de aproximadamente dos semanas, el nivel en la sangre de folistatina o el nivel en la sangre de activina, o el índice mitogénico del sujeto, podrían ser verificados. Si, por ejemplo, los efectos secundarios son mínimos y el nivel de folistatina es inferior que el nivel objetivo o el nivel de activina es más grande que el nivel objetivo o el índice mitogénico es más elevado que el índice objetivo, entonces la dosis de folistatina podría ser incrementada. Si, por ejemplo, los efectos secundarios son demasiado grandes, la dosis de folistatina podría ser reducida. Será evidente para una persona con experiencia ordinaria en el arte, en vista de esta especificación, que la dosificación del agente promotor de folistatina variará de sujeto a sujeto en vista de factores tales como la edad, el sexo, el peso corporal, la dieta, la enfermedad que es tratada, la progresión de la enfermedad, el estado y los otros fármacos que son administrados. La presente invención abarca adicionalmente la moderación, prevención o retardo de la senectud, o el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la senectud, o la inhibición o prevención de la regulación ascendente del ciclo celular, o la reducción del índice mitogénico, o la inhibición del acortamiento de los telómeros, por la administración de los agentes promotores de la inhibina mencionados anteriormente en las combinaciones, cantidades y regímenes de dosificación para incrementar o regular el nivel en la sangre, la producción, la función o actividad de la inhibina para que estén en o cerca de uno de los siguientes niveles objetivo en la sangre, producciones objetivo, funciones objetivo o actividades objetivo de la inhibina . En una modalidad de la invención, el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo, o la actividad objetivo de la inhibina es aquella que está presente en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. Por ejemplo, el nivel normal en la sangre de la inhibina en o alrededor de este tiempo es de aproximadamente 300-1000 mIU/ml para las mujeres (el cual varía con el ciclo reproductor) y de aproximadamente 232-866 mIU/ml para los hombres. (Halvorson LM, DeCherney AH, Inhibin, activin, and follistatin in reproductive medicine, Fertility and Sterility, 65(6), marzo de 1996). En otra modalidad de la invención, el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo, o la actividad objetivo de la inhibina es aproximadamente tan elevada como sea posible sin efectos secundarios inaceptablemente adversos. Será evidente para una persona con experiencia ordinaria en el arte, en vista de esta especificación, que el nivel en la sangre del sujeto, la producción, función, o la actividad de la inhibina pueden ser verificados periódicamente y que las combinaciones, cantidades y regímenes de dosificación de los agentes promotores de la inhibina pueden ser graduados o se pueden hacer variar para lograr el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la función objetivo, o la actividad objetivo de la inhibina. Por ejemplo, la dosificación para un agente promotor de la inhibina, tal como la propia inhibina, puede estar entre aproximadamente 0.01 mcg/kg/hora y aproximadamente 100 mcg/kg/hora. En tal modalidad, el sujeto será administrado primero con aproximadamente 0.01 mcg/kg/hora de un agente promotor de la inhibina. Tal agente promotor de la inhibiría puede ser administrado, por ejemplo, como una inyección subcutánea por hora, o como una infusión intravenosa a tasa constante durante un número de horas, o como una inyección intramuscular mensualmente o semi-mensualmente del agente en una forma de liberación durante el transcurso del tiempo (tal como un agente encerrado en una matriz polimérica o microesferas) , o utilizando otras formas de dosificación o programas que serán evidentes para una persona con experiencia ordinaria en el arte en vista de esta especificación. En tal modalidad, después de aproximadamente dos semanas, se medirá un nivel en la sangre de la inhibina. Si el objetivo deseado no ha sido alcanzado, y no existen efectos secundarios inaceptables, la dosis será incrementada gradualmente (por ejemplo en incrementos de 0.1 mcg/kg/hora) hasta que el nivel en la sangre de la inhibina alcance el nivel objetivo en la sangre deseado, como se describió anteriormente. Será evidente para una persona con experiencia ordinaria en el arte, en vista de esta especificación, que para lograr los objetivos para la inhibina descritos anteriormente, la dosificación del agente promotor de inhibina variará de sujeto a sujeto en vista de factores tales como la edad, el sexo, el peso corporal, la dieta, la enfermedad que es tratada, y la progresión de la enfermedad, y otros fármacos que son administrados. La presente invención abarca además la administración de dos o más de los agentes inhibidores de LH/FSH, agentes inhibidores de activina, agentes promotores de folistatina, o agentes promotores de inhibina para lograr el nivel objetivo en la sangre, la producción objetivo, la actividad objetivo y la función objetivo para uno o más de LH, FSH, activina, folistatina, e inhibina. Por ejemplo, el acetato de leuprolida (un agente inhibidor de LH/FSH) puede ser administrado en serie con la folistatina (un agente inhibidor de activina y un agente promotor de folistatina) tanto para reducir los niveles en la sangre de LH, FSH, y activina como para incrementar los niveles en la sangre de la folistatina. En todavía otra modalidad, la presente invención abarca adicionalmente la administración de uno o más agentes inhibidores de LH/FSH, agentes inhibidores de activina, agentes promotores de folistatina, o agentes promotores de inhibina para regular una relación de un nivel en la sangre, producción, función y actividad de dos o más de LH, FSH, activina, folistatina, e inhibina. En las modalidades de la presente invención, el nivel en la sangre, producción, función o actividad de LH o FSH, o el nivel en la sangre, producción, función o actividad de la activina son reducidos o regulados continuamente, o el nivel en la sangre, producción, función o actividad de la inhibina o folistatina son incrementados o regulados continuamente, por la verificación del nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH, FSH, activina, inhibina, y/o folistatina y haciendo ajustes a las cantidades o tipos del agente o agentes que son administrados por medio del sistema de control de la realimentación. De acuerdo con las modalidades de la presente invención, la administración de los agentes inhibidores de LH/FSH, agentes inhibidores de activina, agentes promotores de inhibina, agentes promotores de folistatina, esteroides sexuales, o inhibidores del ciclo celular listados anteriormente, puede ser oral, por inyección, por infusión a tasa constante, por inhalación, por medio de parches, intratecalmente (es decir, en la membrana aracnoide del cerebro o la médula espinal) , por una bomba de liberación durante el transcurso del tiempo, por una inyección de liberación durante el transcurso del tiempo (tal como un agente encerrado en microesferas o una matriz polimérica) o por otros medios efectivos. De acuerdo con otras modalidades de la invención, la administración de agentes inhibidores de LH/FSH, agentes inhibidores de activina, agentes promotores de inhibina, agentes promotores de folistatina, o esteroides sexuales, incluyendo aquellos identificados anteriormente, puede ser en una sola dosis, en dosis múltiples, en una forma de dosificación de liberación sostenida, en una forma pulsátil, o en cualquier otra forma o cantidad de dosificación apropiada. Se prefiere la administración inicial, porque cuando la regulación ascendente más temprana del ciclo celular es inhibida, se modera más la progresión de la senectud o las enfermedades asociadas con la senectud. La duración del tratamiento podría variar desde algunos días o semanas hasta el resto de la vida del paciente. Ejemplos de Tratamiento o Prevención de Enfermedades Asociadas con la Senectud Los siguientes ejemplos de uso de la presente invención para tratar enfermedades particulares asociadas con la senectud son presentadas para propósitos de ilustración solamente y no para limitar la invención de ninguna manera al tratamiento o prevención de las enfermedades enumeradas aquí. La presente invención puede ser utilizada para tratar cualquier enfermedad asociada con la senectud, incluyendo, pero sin estar limitada a, aquellas enfermedades listadas anteriormente . 1. Ateroesclerosis La presente invención abarca el tratamiento o prevención de la ateroesclerosis, una enfermedad asociada con la senectud. La ateroesclerosis es un proceso de enfermedad progresiva de los tejidos arteriales que es un contribuyente principal para la patogénesis del infarto de miocardio y cerebral, gangrena, y pérdida de la función en las extremidades. (Lusis AJ, Atherosclerosis , Nature, 407:233-241 (14 de septiembre del 2000)). La enfermedad inicia espontáneamente o a partir de una lesión al tejido sobre el interior de una pared arterial, especialmente en un punto de ramificación en las arterias. (Mora R, Lupu F, Simionescu N, Prelesional events in atherogenesis , Colocalization of apolipoprotein B, unesterified cholesterol and extracellular phospholipid liposomes in the aorta of hiperlipidemic rabbit, Atherosclerosis, octubre; 67 (2 -3 ): 143 -54 (1987)). La lesión arterial puede resultar de numerosas fuentes, incluyendo pero sin estar limitado a el, trauma físico, incluyendo el trauma leve asociado con la función normal del tejido, por ejemplo la contracción del músculo liso dentro de la pared arterial o las fuerzas de desviación desde el flujo sanguíneo normal. (Ross R, The pathogenesis of atherosclerosis—an update, N Engl J Med., 20 de febrero; 314 ( 8 ): 488 - 500 (1986)). Las fuentes de lesión arterial, o susceptibilidad incrementada a la lesión arterial, son de naturaleza crónica y por consiguiente la progresión de la aterosclerosis es usualmente continua sin intervención. (Stary HC, The sequence of cell and matriz changes in atherosclerotic lesions of coronary arteries in the first forty years of life, Eur Heart J agosto; 11 Suppl . E:3-19 (1990)). Aunque los cambios ateroescleróticos pueden empezar en la niñez, con el empeoramiento incrementado en la tercera década de la vida, las manifestaciones patológicas de la enfermedad llegan a ser un asunto de salud principal cuando la edad se incrementa en la quinta y sexta décadas. Los factores de riesgo para la ateroesclerosis incluyen, pero no están limitados a, la predisposición genética, hipercolesterolemia, hipertensión, fumar cigarro, diabetes y obesidad. (Lusis, AJ (2000)). La lesión ateroesclerótica detectable más inicial es llamada una "raya de grasa", la cual está asociada con el progreso de los monocitos a través de la capa celular endotelial hacia la intima, la capa más interna de la pared arterial, en el sitio de la lesión arterial. En la intima, los monocitos son convertidos a los macrófagos, los cuales llegan a ser engordados con el colesterol y son también conocidos como "células de espuma" . Con el transcurso del tiempo, las células de espuma mueren, contribuyendo con su colesterol al núcleo necrótico de una lesión. Algunas rayas de grasa acumulan células musculares lisas vasculares, las cuales migran al sitio de la raya de grasa desde la capa medial de la pared arterial . Las lesiones crecen hacia adentro, hacia la pared y luego hacia fuera hacia el lumen, el espacio en el cual la sangre fluye a través de la arteria. En algunos casos, el crecimiento de la lesión es contribuida por la acumulación de los linfocitos. El crecimiento de la lesión está acompañada por la proliferación de los monocitos, macrófagos, células musculares lisas vasculares, células endoteliales , fibroblastos y/o linfocitos. La lesión también acumula lipoproteínas y colesterol y forma una matriz de tejido conectivo extracelular . Una lesión ateroesclerótica bien desarrollada también es conocida como una placa fibrosa, la cual puede romperse, provocando la oclusión repentina de la arteria por la formación de un trombo (por ejemplo, un infarto de miocardio) . De acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, los incrementos en el nivel de la sangre, la producción, la actividad o la función de LH o FSH, que frecuentemente coinciden con la edad aumentada, contribuyen a la ateroesclerosis provocando una regulación ascendente del ciclo celular y estimulando la proliferación incrementada de monocitos, macrófagos, células musculares lisas, o linfocitos. Por ejemplo, los receptores de LH son expresados en los linfocitos. (Por ejemplo, Lin J, et al, Lymphocytes from pregnant women express human chorionic gonadotropin/leuteinizing hormone receptor gene, Molí Cell Endocrinol . 28 de abril ; 111 (1) :R13-7 (1995)). Los estudios sugieren que un incremento en la producción o actividad de LH y FSH estimula la proliferación celular en los linfocitos. (Athreya BH, Pletcher J, Zulian F, Weiner DB, Williams WV, Subset-specific effects of sex hormones and pituitary gonadotropins on human lymphocyte proliferation in vitro, Clin Immunol Immunopathol marzo; 66 (3 ) : 201 - 11 (1993 ) ) . En consecuencia, un aspecto de la presente invención abarca la prevención o tratamiento de la ateroesclerosis , o la prevención o moderación de la proliferación de los monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales , fibroblastos o linfocitos, por la administración de uno o más agentes inhibidores de LH/FSH, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen o regulan el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH o FSH. También de acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, los incrementos en el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina, o las reducciones en el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la inhibina o folistatina, están asociadas con la proliferación incrementada de los monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales, fibroblastos o linfocitos. En consecuencia, la presente invención también abarca la prevención o tratamiento de la ateroesclerosis, o la prevención o moderación de la proliferación de monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales, fibroblastos o linfocitos, por la administración de uno o más agentes inhibidores de la activina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina. La presente invención abarca además la prevención o tratamiento de la ateroesclerosis, o la prevención o moderación de la proliferación de monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales , fibroblastos o linfocitos, por la administración de uno o mas agentes promotores de la inhibina o agentes promotores de la folistatina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que incrementan el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la inhibina o folistatina. La presente invención abarca además un método de prevención o de tratamiento de la ateroesclerosis , o la prevención o moderación de la proliferación de monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales, fibroblastos, o linfocitos por la administración de uno de los inhibidores del ciclo celular mencionados anteriormente que previenen o inhiben que las células se introduzcan en el ciclo celular. Tales agentes incluyen, pero no están limitados a, la proteína asociada con el receptor de proteína relacionado con el receptor de lipoproteína de densidad baja ( "RAP " ) ; una vacuna o anticuerpo contra las proteínas involucradas en la promoción de la división celular (por ejemplo contra las proteínas del ciclo celular tales como CDK) ; taxol; vitamina A; hidroxiurea ; colquicinas ; fármacos reductores del colesterol, tales como lovastatina o provastatina; y análogos, metabolitos, precursores y sales de los mismos. 2. Cáncer del Cerebro La presente invención abarca además la prevención o tratamiento de un cáncer del cerebro, una enfermedad asociada con la senectud. Por "cáncer del cerebro" se entiende cualquier proliferación incrementada anormalmente de cualquier tipo de células neuronales. Los ejemplos de los cánceres del cerebro incluyen, pero no están limitados a, neuroma, astrocitoma anaplásico, neuroblastoma , glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, meningioma, adenoma de la pituitaria, linfoma del SNC primario, meduloblastoma , ependimoma, sarcoma, oligodendroglioma , meduloblastoma, tumor de la médula espinal, y schwannoma. (Hill JR, Kuriyama N, Kuriyama H, Israel MA, Molecular genetics of brain tumors, Arch Neurol abril ; 56 (4 ): 439-41 (1999)). La mayoría de células neuronales - es decir las células que comprenden o que son encontradas en el sistema nervioso central, incluyendo, por ejemplo, las neuronas, microglia, y astrocitos - que están "diferenciadas terminalmente" , significando que las mismas ya no poseen la capacidad de complementar el ciclo celular. (Jacobsen M, Histogenesis and morphogenesis of cortical structures, en Developmental Neurobiology, M. Jacobsen, ed., Plenum, New York, NY, 1991, pp. 401-451) . Aunque las células neuronales diferenciadas terminalmente pueden ser capaces de introducirse al ciclo celular, las mismas son incapaces de complementar el proceso y usualmente padecen apoptosis (es decir, la muerte celular) . ( ultani AS, Ozen M, Narayan S, Kumar V, Chandra J, McConkey DJ, Newman RA, Pathak S, Caspase-dependent apoptosis induced by telomere cleavage and TRF2 loss, Neoplasia julio-agosto ; 2 (4 ) : 339 -45 (2000)). Los cánceres del cerebro pueden resultar cuando las células neuronales diferenciadas terminalmente pierden la capacidad protectora hacia la apoptosis y son capaces de complementar el ciclo celular, conduciendo a una proliferación celular incrementada anormalmente. (Hahn C, Meyerson M, Telomerase activation, cellular immortalization and cáncer, Ann Med marzo;33 (2) :123-9 (2001)). De acuerdo con la presente invención, una regulación ascendente en el ciclo celular, provocada por el estímulo mitogénico incrementado, contribuye al desarrollo de los cánceres del cerebro provocando una proliferación incrementada anormalmente de células neuronales que han perdido la capacidad para la apoptosis. Para los propósitos de esta modalidad de la invención, "proliferación incrementada anormalmente" significa la proliferación incrementada de las células neuronales que interfieren con la función normal del sistema nervioso central y/o amenazan la vida o la salud del sujeto. De acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, la proliferación incrementada anormalmente de las células neuronales es provocada, al menos en parte, por un incremento en el nivel de la sangre, la función o actividad de LH o FSH. Por ejemplo, un estudio fue llevado a cabo para confirmar que la presencia de LH en las células de neuroblastoma (es decir, células del tumor neuronal) estimula la proliferación celular. En este estudio, varias cantidades de LH, que varían desde 0 hasta 160 mlU, fueron agregadas a las muestras de las células de neuroblastoma cultivadas en el medio libre de suero. Las células fueron etiquetadas con BrdU para indicar la cantidad de la división celular. Como se muestra en la Figura 2, estos cultivos que recibieron las cantidades diferentes de cero de LH tuvieron tasas incrementadas significativamente de la división celular cuando se comparan con las células que no recibieron LH, con las tasas más elevadas que ocurren a concentraciones de LH de 5-40 mlU. Las células que recibieron las concentraciones fisiológicas de LH (5-10 mIU/ml) tuvieron una tasa de proliferación celular de aproximadamente 50% más elevada que las células que no recibieron LH . Así, la presente invención abarca la prevención o tratamiento del cáncer del cerebro, o la prevención o moderación de la proliferación de las células neuronales, por la administración de uno o más agentes inhibidores de LH/FSH, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen o regulan los niveles, la producción, la función o la actividad de LH o FSH. Por ejemplo, un estudio fue llevado a cabo para confirmar que la administración a las células del neuroblastoma de la leuprolida, un análogo de GnRH que reduce el nivel, la producción, la función o la actividad de LH y FSH, reduce la proliferación de estas células. La figura 3 ilustra los resultados para las células de neuroblastoma expuestas, in vitro, a leuprolida a una concentración de aproximadamente 10 nM, la cual es aproximadamente equivalente a un nivel en la sangre efectivo terapéuticamente de leuprolida, de acuerdo con la presente invención. Como es mostrado en la Figura 3, después de tres días, las células del neuroblastoma que recibieron la leuprolida tuvieron casi tres veces menos proliferación celular que las células de neuroblastoma que no recibieron leuprolida. También de acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, el nivel incrementado en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina o los niveles reducidos, la producción, la función, o la actividad de la inhibina o folistatina, están asociados con la estimulación de la proliferación incrementada anormalmente de las células neuronales, conduciendo a cánceres del cerebro. En consecuencia, la presente invención también abarca el tratamiento o prevención de cánceres del cerebro, o la prevención o moderación de la proliferación de las células neuronales, por la administración de uno o más agentes inhibidores de la activina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina, o la administración de uno o más agentes promotores de la inhibina o agentes promotores de folistatina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que incrementan el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la inhibina o folistatina. 3. Cáncer Colorectal La presente invención también abarca el tratamiento o prevención del cáncer colorectal, una enfermedad asociada con la senectud. El cáncer colorectal es el tercer carcinoma mas prevaleciente y la segunda causa más frecuente de muerte relacionada con el cáncer en los Estados Unidos de América, con 135,000 nuevos diagnósticos y 70,000 muertes cada año. (Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M, Cáncer Statistics 2001, CA Cáncer J Clin 51:15-36 (2001)). La evidencia sugiere que la mayoría de cánceres colorectales evolucionan a través de la formación de pólipos, o crecimientos pequeños, en el tejido colorectal, provocado por la proliferación incrementada anormalmente de las células en el tejido colorectal. (Robbins SL, Cotran RS, Kumar V, The gastrointestinal tract, en Pathologic Basis of Disease, editado por Robbins SL, Cotran RS, Kumar V. p. 797-883, 1984). (Farraye FA, Wallace M, Clinical significance of small polyps found during screening with flexible sigmoidoscopy, Gastrointest Endose Clin N Am 12:41-51 (2002)). La incidencia de esta enfermedad se incrementa con la edad, con la incidencia más elevada que ocurre durante las décadas quinta a séptima de la vida (Okamoto M, Shiratori Y, Yamaji Y, Kato J, Ikenoue T, Togo G, Yoshida H, Kawabe T, Omata , Relationship between age and site of colorectal cáncer based on colonoscopy findings, Gastrointest Endose 55:548-51 (2002) ) . De acuerdo con la presente invención, una regulación ascendente del ciclo celular contribuye a la formación de pólipos en el colon y a cáncer colorectal provocando la proliferación incrementada anormalmente de células del tejido colorectal. Para los propósitos de esta modalidad de la invención, "proliferación incrementada anormalmente" significa una proliferación incrementada de células que interfiere con la función normal del sistema colorectal y/o amenaza la vida o la salud del sujeto. De acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, la proliferación incrementada anormalmente de las células en el tejido colorectal está mediada, al menos en parte, por incrementos relacionados con la edad en los niveles, la producción, la actividad o la función de LH o FSH. Por ejemplo, la investigación ha mostrado que los intestinos de las ratas viejas, las cuales tienen niveles incrementados de LH o FSH, tienen una tasa incrementada de proliferación celular. (Por ejemplo, Holt PR, Yeh KY, Kotler DP, Altered controls of proliferation in proximal small intestine of the senescent rat , Proc Nati Sci EUA abril; 85 (8) ¡2771-5 (1988); Descner EE, Cell proliferation and colonic neoplasia, Scand J Gastroenterol Suppl . 151:94-7 (1988)). Además, en mujeres ancianas, la terapia de reemplazo de hormonas (HRT) (por sus siglas en inglés) , la cual reduce indirectamente la producción de LH o FSH, ha probado que va a ser protectora para el cáncer del colon. (Jagadeesan UB, An incentive to start hormone replacement : the effect of postmenopausal hormone replacement therapy on the risk of colorectal cáncer, J Am Geriatr Soc . 50:768-70 (2002)). En un estudio de 815 mujeres ancianas, aquellas quienes utilizaron HRT tuvieron una probabilidad 40% inferior de morir de cáncer colorectal que aquellas mujeres que no utilizaron la HRT y aquellas mujeres que utilizaron la HRT durante cuatro años o más tuvieron un riesgo más bajo de muerte por cáncer colorectal. (Slattery ML, Anderson K, Samowitz , Edwards SL, Curtin K, Caan B, Potter JD, Hormone replacement therapy and improved survival among postmenopausal women diagnosed with colon cáncer (EUA), Cáncer Causes Control 10:467-73 (1999)). En consecuencia, la presente invención abarca el tratamiento o prevención del cáncer colorectal, o la prevención o moderación de la formación de pólipos colorectales , o la prevención o moderación de la proliferación de las células del tejido colorectal, por la administración de uno o más agentes de inhibición de LH/FSH, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen o regulan el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH. También de acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, el nivel incrementado en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina y/o los niveles reducidos, la producción, la función o la actividad de la inhibina o folistatina, están asociados con la estimulación de la proliferación incrementada anormalmente de las células del tejido colorectal, lo cual conduce al desarrollo de pólipos y/o cáncer colorectal. En consecuencia, la presente invención también abarca el tratamiento o prevención del cáncer colorectal, o la prevención o moderación de la formación de pólipos colorectales, o la prevención o moderación de la proliferación de las células del tejido colorectal, por la administración de uno o más agentes inhibidores de la activina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina, o la administración de uno o más agentes promotores de la inhibina o agentes promotores de folistatina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que incrementan los niveles, la producción, la función o la actividad de la inhibina o folistatina. 4. Enfermedad Mieloproliferativa La presente invención abarca además la prevención o tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa, una enfermedad asociada con la senectud. La enfermedad mieloproliferativa es una enfermedad provocada por, relacionada con, o asociada de otra manera con, una regulación ascendente del ciclo celular, que contribuye a una proliferación incrementada anormalmente de las células mielogenosas . Las células mielogenosas son cualesquiera células que son derivadas de la médula ósea. Para los propósitos de esta modalidad de la invención, la "proliferación incrementada anormalmente" significa la proliferación de células mielogenosas que interfieren con la función normal de la médula ósea y/o que amenazan la vida o la salud de los individuos que poseen células mielogenosas que exhiben este tipo de proliferación. Los ejemplos de enfermedades mieloproliferativas incluyen, pero no están limitadas a, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, linfoma, trastorno mieloproliferativo transitorio (TMD) (también conocido como síndrome mieloproliferativo transitorio) , leucemia transitoria congénita, reacción leucemoide congénita, proliferación leucemoide transitoria, mielopoiesis anormal transitoria, leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia megacarioblástica aguda (AMKL) (también conocida como leucemia eritro-megacarioblástica) ; leucemia linfoblástica aguda del linaje B común (ALL) , policitemia, trombocitemia, síndromes mielodisplásicos , mielofibrosis , síndrome hipereosinofílico (HES) , leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica , leucemia de las células del cabello, leucemia mielogenosa crónica, otras leucemias, y otros cánceres mielogenosos . Las células mielogenosas retienen la capacidad para introducirse y complementar el ciclo celular y proliferar. (Li B, Yang J, Andrews C, Chen YX, Toofanfard P, Huang R W, Horvath E, Chopra H, Raza A, Preisler HD, Telomerase activity in preleukemia and acute myelogenous leukemia, Leuk Lymphoma febrero;36 (5-6) : 579-87 (2000); Clarkson B, Strife A, Cytokinetic considerations relevant to development of a successful therapeutic strategy in chronic myelogenous leukemia (CML) , Leuk Lymphoma; 11 Suppl . 1:101-7(1993)). Las enfermedades mieloproliferativas resultan cuando existe una regulación ascendente del ciclo celular, que conduce a una proliferación incrementada anormalmente de las células mielogenosas. (Robbins SL, Cotran RS, Kumar V, Diseases of white cells, lymph nodes and spleen, en Pathologic Basis of Disease, 3/a. edición, editado por Robbins SL, Cotran RS, Kumar V, pp. 653-704, W. B. Saunders, Philadelphia PA (1984) ) . De acuerdo con la presente invención, la administración de uno o más agentes que previenen o inhiben una regulación ascendente del ciclo celular, o la proliferación incrementada anormalmente de las células mielogenosas , previene o modula la progresión o recurrencia de las enfermedades mieloproliferativas . De acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, los niveles, la producción, la actividad o función, incrementados de LH y/o FSH contribuye a las enfermedades mieloproliferativas por la estimulación de la proliferación incrementada anormalmente de las células mielogenosas. Por ejemplo, los receptores de LH son expresados en los linfocitos. (Por ejemplo, Lin J, et al, Lymphocytes from pregnant women express human chorionic gonadotropin/leuteinizing hormone receptor gene, Molí Cell Endocrinol. 1995 28 de abril ; 111 (1) :R13-7) . También, la LH y FSH se ha mostrado que estimulan la proliferación o diferenciación celular en las células mielogenosas (Athreya BH, Rettig P, Williams WV Hypophyseal -pituitary-adrenal axis in autoimmune and rheumatic diseases, Immunol Res;18(2) :93-102 (1998); Hotakainen PK, Serlachius EM, Lintula SI, Alfthan HV, Schroder JP, Stenman UE, Expression of luteinizing hormone and chorionic gonadotropin beta-subunit messenger-R A and protein in human peripheral blood leukocytes, Mol Cell Endocrinol abril 25 ; 162 (1-2) : 79-85 (2000)). Además, al menos un estudio sugiere que un incremento en la producción o actividad de LH o FSH estimula la proliferación celular en los linfocitos, un tipo de célula mielogenosa. (Lin J, et al, Lymphocytes from pregnant women express human chorionic gonadotropin/leuteinizing hormone receptor gene, Molí Cell Endocrinol . 1995 28 de abril ; 111 ( 1 ) : R13 - 7) . Además, los individuos con síndrome de Down, quienes tienen niveles elevados de gonadotropinas cuando se compara con la población general, tienen 10 a 20 veces el riesgo incrementado de desarrollar neoplasmas mielogenosos cuando se compara con la población general. (Down syndrome and leukemia, Leukemia . ; 6 Suppl . 1:5-7 (1992); Zipursky A, Poon A, Doyle J, Leukemia in Down syndrome: a review, Pediatr Hematol Oncol 9:139-49 (1992) ; Avet-Loiseau H, Mechinaud F, Harousseau JL. Clonal hematologic disorders in Down syndrome: a review, J Pediatr Hematol Oncol 17:19-24 (1995)). En consecuencia, la presente invención abarca la prevención o tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa, o la prevención o moderación de la proliferación de las células mielogenosas , por la administración de uno o más agentes inhibidores de LH/FSH, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen o regulan el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH y FSH, o ambos. También de acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, un nivel incrementado en la sangre, una producción, función o actividad incrementada de activina o niveles reducidos, producción, función o actividad reducidas de la inhibina o folistatina, están asociados con la estimulación de la proliferación incrementada anormalmente de las células mielogenosas, lo cual conduce a enfermedades mieloproliferativas . En consecuencia, la presente invención también abarca la prevención o tratamiento de una enfermedad mieloproliferativa, o la prevención o moderación de la proliferación de las células mielogenosas, por la administración de uno o más agentes inhibidores de la activina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina, o la administración de uno o más agentes promotores de la inhibina o agentes promotores de folistatina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que incrementan los niveles, la producción, la función o actividad de la inhibina o folistatina. 5. Osteoartritis La presente invención también abarca el tratamiento o la prevención de la osteoartritis, una enfermedad asociada con la senectud. La osteoartritis es una enfermedad degenerativa que afecta virtualmente cualquier articulación en el cuerpo, caracterizada por la remodelación inapropiada del te ido de las articulaciones, incluyendo la erosión del cartílago, la formación de ramales óseos calcificados grandes, y la proliferación incrementada de células del cartílago, las células de la intima sinovial (que conducen a hiperplasia e hipertrofia) , fibroblastos (que conducen a una producción incrementada de fibrillas de colágeno y fibrosis) , y células endoteliales (que conducen a crecimiento de los vasos sanguíneos e hipervascularidad) (Dijkgraff LC, et al, Ultrastructural characteristics of the synovial membrane in osteoarthritic temporomandibular joints. Journal of Oral & Maxillofacial Surgery. 55 (11) : 1269-79; descripción 1279-80 (1997); Kerin A, et al, Molecular basis of osteoarthritis : biomechanical aspects. Cell and Molecular Life Sciences 59(l):27-35 (2002); Hedbom E, Hauselmann HJ, Molecular aspects of pathogenesis in osteoarthritis: the role of inflammation . Cell and Molecular Life Sciences. 59(l):45-53 (2002)) . Esta remodelación del tejido de la articulación conduce a dolor, deformidad, y limitaciones de movimiento (Silver FH, et al, Relationship among biomechanical, biochemical, and cellular changes associated with osteoarthritis. Critical Reviews in Biomedical Engineering. 29 (4) :373-91 (2001) ) . La investigación se ha enfocado a la inhibición de la remodelación del tejido de la articulación extensivo que ocurre como parte de la osteoartritis por la administración de hormonas esteroides sexuales, es decir la testosterona, progesterona y/o los estrógenos. Por ejemplo, ya se sabe que la nueva formación de hueso y el cierre de las placas del crecimiento en los extremos de los huesos largos en los adultos después de la etapa de pubertad, requiere la presencia de las hormonas esteroides sexuales. (Smith EP, _ et al, Estrogen resistance caused by a mutation in the strogen-receptor gene in a man, New England Journal of Medicine, 331:1056-1061 (1994); Somjen D, et al, Age dependence and modulation by gonadectomy of the sex-specific response of rat diaphyseal bone to gonadal steroids, Endocrinology 134 (2 ): 809-14 (1994)). También existe evidencia de que los estrógenos pueden mantener la continuidad del cartílago de las articulaciones (Turner AS, et al, Biochemical effects of estrogen on articular cartilage in ovariectomized sheep, Osteoarthritis and Cartilage 5:63-69 (1997)). Además, se cree que las hormonas esteroides del sexo desempeñan un papel en el crecimiento y la estructura de los huesos, los cartílagos y al tejido de las articulaciones (Corvol M, et al, Bone and cartilage responsiveness to sex steroid hormones, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 43(5):415-8 (1992) ) . Estudios recientes también han provisto evidencia de que el estrogeno desempeña un papel en la regulación de la resorción ósea y que la testosterona y el estrogeno mantienen la formación de huesos. (Sypniewska G, et al, Bone turnover markers and estradiol level in postmenopausal women, Clinical Chemistry Laboratory Medicine, 38 (11) : 1115-1119 (2000); D 'Amore M, et al, Sex hormones and male osteoporosis : a physiologic prospective for prevention and therapy, Minerva Medicine, 91 (11-12) : 283-289 (2000)). En un estudio, la testosterona y la producción de estrógenos fue bloqueada en un grupo de 59 hombres ancianos, quienes fueron administrados entonces con dosis fisiológicos de uno o ambos de estos esteroides. Estos resultados mostraron que los niveles de estrógenos en seres del sexo masculino se correlacionan directamente con la densidad mineral ósea, los cuales se correlacionan a su vez con la susceptibilidad a la osteoartritis . (Khola S, Melton LJ, Riggs BL, Estrogens and bone health in men, Calcif. Tissue Int. 69:189-192 (2001)). Otros estudios han mostrado una correlación semejante entre los niveles de los esteroides del sexo y la osteoartritis. (Sowers MF, et al, Association of bone mineral density and sex hormone levéis with osteoarthritis of the hand and knee in premenopausal women, American Journal of Epidemiology, 143(l):38-47 (1996); Spector TD, et al, Endogenous sex steroid levéis in women with generalised osteoarthritis, Clinical Rheumatology, 10(3):316-9 (1991)). Sin embargo, los resultados de la administración de los esteroides sexuales en el tratamiento de la osteoartritis han sido, en el mejor de los casos, mezclados. Aunque una cantidad pequeña de estudios sugiere que el reemplazo de estrógenos es benéfico en el tratamiento de la osteoartritis (por ejemplo, Wluka AE, et al, Users of estrogen replacement therapy have more knee cartilage than non-users, Annals oif Rheumatoid Disease, 60(4):332-6 (2001); Felson DT, Nevitt C, The effects of strogen on osteoarthritis , Current Opinions in Rheumatology, 10(3):269-72 (1998)), un número de otros estudios sugiere que el reemplazo de estrógenos no es benéfico (por ejemplo, Nevitt MC, et al, The effect of estrogen plus progestin on knee syntoms and related disability in postmenopausal women: The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, Arthritis and Rheumatology, 44 (4) : 811-8 (2001)); Maheu E, et al, Hand osteoarthritis patients characteristics according to the existence of a hormone replacement therapy, Osteoarthritis and Cartilage, 8 Suppl. A:S33-7 (2000); Erb A, et al, Hormone replacement therapy and patterns of osteoarthritis: baseline data from the Ulm Osteoarthritis Study, Annals of Rheumatoid Disease, 59(2):105-9 (2000)). Además, la terapia de reemplazo de estrógenos ha sido asociada con un riesgo incrementado de cáncer del pecho. (Chen CL, et al, Hormone replacement therapy en relation to breast cáncer, Journal of the American Medical Association, 287 (6) : 734 -41 (2002)).
De acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, una regulación ascendente en el ciclo celular, provocado por el estímulo mitogénico incrementado, contribuye a la osteoartritis provocando una remodelación inapropiada incrementada del tejido de la articulación y una proliferación incrementada de las células del cartílago, células de la intima sinovial, fibroblastos, y células endoteliales . También de acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, la regulación ascendente del ciclo celular asociado con la remodelación extensiva del tejido de las articulaciones, característica de la osteoartritis, resulta de un incremento en el nivel en la sangre, la producción, la actividad o la función de LH y/o FSH. Por ejemplo, un estudio ha mostrado, un incremento de tres a cuatro veces en las concentraciones en el suero de LH y un incremento de cuatro o dieciocho veces de las concentraciones en el suero de FSH en las mujeres ancianas (Chakravati S, Collins WP, Forecast JD, Newton JR, Oram DH, Studd JW, Hormonal profiles after the menopause, Br Med J 1976, octubre 2; 2 ( 6039 ) : 784 - 7 ) . De manera semejante, los hombre ancianos también experimentan una incremento de más de dos veces, y tres veces, en las concentraciones en el suero de LH y FSH, respectivamente. (Neaves et al. 1984). Además, los niveles en el ARNm de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) en el hipotálamo de las mujeres ancianas son incrementados. (Ranee NE, Uswandi SV. Gonadotropin- releasing hormone gene expression is increased in the medial basal hypothalamus of posmenopausal omen. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 81 (10) : 3540-6 (1996)). También, un estudio ha mostrado que la LH estimula el crecimiento de los condrocitos (células del cartílago) en las placas del crecimiento epifiseales del conejo. (Webber RJ, Sokoloff L, In vitro culture of rabbit growth píate chondrocytes : age-dependence of response to fibroblast growth factor and "chondrocyte growth factor", Growth 45:252-268 (1981)). De acuerdo con la presente invención, un incremento en el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH o FSH incrementa la tasa del crecimiento del tejido de las articulaciones por lo cual se incrementa la inflamación sinovial, la formación de tejido inapropiado en las articulaciones y la presentación y severidad de la remodelación del tejido de las articulaciones característica de la osteoartritis . En consecuencia, la presente invención abarca un método de tratamiento o prevención de la osteoartritis, o para la prevención o moderación de la proliferación de las células del cartílago, las células de la intima sinovial, los fibroblastos, o las células endoteliales , por la administración de uno o más agentes inhibidores de LH/FSH, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen o regulan el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH, o ambos. También de acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, los incrementos en el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina, o las reducciones en el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la inhibina o folistatina, están asociados con la regulación ascendente del ciclo celular y la estimulación de la remodelación inapropiada, incrementada, de los huesos, que es característica de la osteoartritis . La activina se aglutina, por ejemplo, a los receptores de la proteína morfogénica de los huesos (BMP) , los cuales están presentes sobre las células asociadas con la remodelación de los huesos. Además, la secreción de niveles elevados de activina durante la gestación se ha mostrado que incrementan la proliferación celular en varios tejidos. (Qu J, Thomas K, Inhibin and activin production in human placenta, Endocrine Reviews 16:485-507 (1995)). Durante el período reproductivo adulto, la función de la activina es contrarrestada por la inhibina o folistatina. (Halvorson, LM & Chin WW, Gonadotropic hormones: biosynthesis , secretion, receptors, an action, en Reproductive Endocrinology, 4/a. ed. , Yen, SSC, Jaffe RB & Barbieri LL, eds . : 94-97, W. B. Saunders, Philadelphia, PA (1999) ) . En consecuencia, la presente invención también abarca un método de tratamiento o prevención de la osteoartritis , o la prevención o moderación de la proliferación de las células del cartílago, las células de la intima sinovial, o las células endoteliales , por la administración de uno o más agentes inhibidores de la activina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina, o por la administración de uno o más agentes promotores de la inhibina o agentes promotores de la folistatina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que incrementan los niveles, la producción, la función o actividad de la inhibina o folistatina. 6. Osteoporosis La presente invención abarca además un método para el tratamiento o prevención de la osteoporosis, una enfermedad asociada con la senectud. La osteoporosis es un asunto de salud pública principal para los estadounidenses, que afecta aproximadamente a 44 millones de personas, aproximadamente 68 % de las cuales son mujeres. (Brunader R, Shelton DK, Radiologic bone assessment in the evaluation of osteoporosis, Am Fam Physician 65:1357-64 (2002)) . Esta enfermedad es responsable de más de 1.5 millones de fracturas óseas anualmente. (NORA study sounds alarm on risk of osteoporotic fractures, Dis Manag Advis 8:17-21 (2002)). La osteoporosis (derivada del significado latino "hueso poroso") está caracterizada por la pérdida de masa ósea y deterioro estructural y debilidad del tejido óseo, conduciendo a una susceptibilidad incrementada a las fracturas de hueso, particularmente en los huesos de la cadera, la médula espinal y la cintura. (Sherman S, Preventing and treating osteoporosis: strategies at the millennium, Ann N Y Acad Sci, diciembre; 949 : 188-97 (2001)). El tejido del hueso es remodelado continuamente en toda la vida para mantener su integridad anatómica y estructural. (Manolagas SC, Jilka RL, Bone marrow, cytokines, and bone remodeling, New Eng J Med 332:305-311 (1995)). El tejido óseo viejo es resorbido por la acción de las células conocidas como osteoclastos mientras que el nuevo tejido óseo es formado por la acción de las células conocidas como osteoblastos . Bajo condiciones normales, la remodelación del tejido óseo es cíclica, con los osteoclastos removiendo el tejido óseo por acidificación y digestión proteolítica, y los osteoblastos que secretan osteide (una matriz de colágeno y otras proteínas) , el cual es mineralizado eventualmente para formar nuevo tejido óseo. Durante la niñez y la pubertad en los seres humanos, se agrega nuevo hueso más rápido de lo que el hueso viejo es resorbido, provocando que los huesos lleguen a ser más grandes, más masivos, y más densos. (Saggese G, Baroncelli GI , Bertelloni S, Puberty and bone development, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 16:53-64 (2002)). Durante el período reproductivo adulto, la tasa de resorción del hueso viejo y la tasa de adición del nuevo hueso son aproximadamente las mismas, manteniendo el tamaño, la masa, y la densidad de los huesos relativamente constante. (Raisz LG, Kream BE, Lorenzo JA, Metabolic Bone Disease, en Williams Texbook of Endocrinology, p. 1211-1239, editado por Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, WB Saunders Co . , Philadelphia, PA (1998)). Durante este período, aproximadamente 25 por ciento del hueso trabecular y aproximadamente 3 por ciento del hueso cortical es resorbido y reemplazado cada año. (Manolagas SC, Jilka RL, Bone marrow, cytokines, and bone remodeling, New Eng J Med 332:305-311 (1995) ) . Empezando en aproximadamente la cuarta o quinta década de vida, la tasa de resorción del hueso empieza a exceder la tasa de la nueva formación de hueso, conduciendo a pérdida de hueso y deterioro estructural y debilidad del te ido óseo característico de la osteoporosis . (Raisz LG, Kream BE, Lorenzo JA, Metabolic bone disease, en Williams Texbook of Endocrinology, p. 1211-1239, 1998, editado por Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, WB Saunders Co., Philadelphia, PA) . La pérdida de hueso tiende a ser más rápida en las mujeres, especialmente durante un número pequeño de los primeros años después de la menopausia. (Cooper C, Melton LJ, Epidemiology of osteoporosis , Trends Endocrinol Metab 3:224-228 (1992)) . Sin embargo, la pérdida de hueso ocurre en ambos sexos con el avance de la edad. (Melton LJ, Chrischilles EA, Cooper C, Lañe AW, Riggs BL, Perspective: How many omen have osteoporosis?, J Bone Miner Res 7:1005-10 (1992)) . Los factores de riesgo para la osteoporosis incluyen, pero no están limitados a, al sexo, la edad, el tamaño corporal (con las mujeres de huesos delgados, pequeños, en mayor riesgo), la etnia (con los Caucasianos y los Asiáticos en mayor riesgo) , la historia familiar, los niveles bajos de estrógenos y testosterona , la anorexia, dietas bajas en calcio y vitamina D, fumar cigarro y uso excesivo de alcohol. (Raisz LG, Kream BE, Lorenzo JA, Metabolic bone disease, p. 1221-1222; Messinger-Rapport BJ, Thacker HL, Prevention for the older woman: A practical guide to prevention and treatment of osteoporosis, Geriatrics 57:16-8, 21-4 (2002) ; Zipfel S et al, Herzog W, Osteoporosis in eating disorders : a follow-up study of patients with anorexia and bulímia nervosa, J Clin Endocrinol Metab 86:5227-33 (2001) ; Brown AF et al, Ethnic differences in hormone replacement prescribing patterns, J Gen Intern Med 14:663-9 (1999) ; Moniz C, Alcohol and bone, Br Med Bull 50-67-75 (1994); Ward KD, Klesges RC, A meta-analysis of the effects of cigarette smoking on bone mineral density, Calcif Tissue Int 68:259-70 (2001)). Los tratamientos comunes para la osteoporosis incluyen, pero no están limitados a, administración de estrógenos u otros reemplazos de estereoides sexuales, bisfosfonatos (tales como alendronato de sodio y risedronato de sodio) , moduladores del receptor de estrógeno selectivo (tales como raloxifeno) , calcitonina, calcio, y vitamina D. (Lafferty FW, Fiske ME, Postmenopausal estrogen replacement : a long-term cohort study, Am J Med, 97:66-77 (1994); Chesnut CH 3 /o. et al, Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: effect of múltiple dosages on bone mass and bone remodeling, Am J Med 99:144-52 (1995); Maricic M, Gluck 0, Review of raloxifene and its clinical applications in osteoporosis, Expert Opin Pharmacother 3:767-75 (2002); Civitelli R et al, Bone turnover in postmenopausal osteoporosis: Effect of calcitonin treatment, J Clin Invest . 82:1268-74 (1988); Prentice A, What are the Dietary Requirements for Calcium and Vitamin D? , Calcif Tissue Int 70 : 83-8 (2002) ) . De acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, una regulación ascendente del ciclo celular contribuye a la osteoporosis provocando la proliferación incrementada de osteoclastos (los cuales resorben el hueso) y/o una proliferación reducida de los osteoblastos (los cuales crean el hueso) , probablemente debido a la expresión incrementada de los receptores de gonadotropina sobre los osteoclastos cuando se compara con los osteoblastos. De acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, un incremento relacionado con la edad en el nivel en la sangre, la producción, la función o actividad de LH o FSH contribuye a la osteoporosis provocando una proliferación incrementada de los osteoclastos y/o una proliferación reducida de osteoblastos, lo cual conduce a la resorción ósea. Por ejemplo, un estudio ha mostrado un incremento de tres a cuatro veces en las concentraciones en el suero de LH y un incremento de cuatro a dieciocho veces en las concentraciones en el suero de FSH en las mujeres ancianas (Chakravarti S, Collins WP, Forecast JD, Newton JR, Oram DH, Studd JW, Hormonal profiles after the menopause, Br Med J 1976, 2 de octubre,-2 (6039) :784-7) . De manera semejante, los hombres ancianos experimentan una incremento de más de dos veces, y tres veces, en las concentraciones en el suero de LH y FSH, respectivamente. (Neaves et al. 1984) . Además, los niveles en el AR m de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) en el hipotálamo de las mujeres ancianas son incrementados. (Ranee NE, Uswandi SV. Gonadotropin-releasing hormone gene expression is increased in the medial basal hypothalamus of postmenopausal omen. Journal of Endocrinology and Metabolism. 81 (10) : 3540-6 (1996)). En consecuencia, la presente invención abarca un método de prevención o tratamiento de la osteoporosis , o de prevención o demora de la proliferación de los osteoclastos ; o para incrementar o promover la proliferación de osteoblastos, por la administración de uno o más agentes inhibidores de LH/FSH, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen o regulan el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH o FSH, o ambos. También de acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, el nivel incrementado en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina o el nivel reducido en la sangre, la producción, función, o actividad de la inhibina o folistatina están asociados con la proliferación incrementada de los osteoclastos y/o la proliferación reducida de los osteoblastos, lo cual conduce a la resorción ósea. La activina se aglutina, por ejemplo, a los receptores de la proteína morfogénica del hueso (BMP) , los cuales están presentes sobre las células asociadas con la remodelación del hueso. Además, la secreción de los niveles elevados de la activina durante la gestación se ha mostrado que incrementa la proliferación celular en varios tejidos. (Qu J, Thomas K, Inhibin and activin production in human placenta, Endocrine Reviews 16:485-507 (1995)). Durante el período reproductivo adulto, la función de la activina es contrarrestada por la inhibina o folistatina. (Halvorson, L & Chin WW, Gonadotropic hormones: biosynthesis , secretion, receptors, and action, en Reproductive Endocrinology, 4/a. ed. , Yen, SSC, Jaffe RB & Barbieri RL, eds . : 94-97, W. B. Saunders, Philadelphia, PA (1999)). En consecuencia, la presente invención abarca un método de prevención o tratamiento de la osteoporosis , o de prevención o moderación de la proliferación de los osteoclastos, o de incremento o promoción de la proliferación de los osteoblastos , por la administración de uno o más agentes inhibidores de la activina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la activina, o la administración de uno o más agentes promotores de la inhibina o agentes promotores de folistatina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que incrementan los niveles, la producción, función o actividad de la inhibina o folistatin . La presente invención abarca además un método de prevención o tratamiento de la osteoporosis, o de prevención o moderación de la proliferación de los osteoclastos, o de incremento o promoción de la proliferación de los osteoblastos, por la administración de uno o más de los inhibidores del ciclo celular mencionados anteriormente que previenen o inhiben que las células se introduzcan en el ciclo celular. Tales agentes incluyen, pero no están limitados a, la proteína asociada con el receptor de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de densidad baja ( "RAP " ) , una vacuna o anticuerpo contra las proteínas involucradas en promover la división celular (por ejemplo contra las proteínas del ciclo celular tales como CDK) , taxol ; vitamina A; hidroxiurea ; colquicinas ; fármacos reductores del colesterol, tales como lovastatina o provastatina; y análogos, metabolitos, precursores, y sales de los mismos. 7. Daño Cerebral Asociado con la Lesión Aguda del Cerebro La presente invención también abarca el tratamiento o prevención del daño cerebral asociado con la lesión aguda del cerebro, incluyendo tanto aquellas lesiones del cerebro asociadas con la senectud como aquellas lesiones del cerebro no asociadas con la senectud. En esta especificación, por "lesión aguda del cerebro" se entiende cualquier daño al cerebro que ocurre repen inamente o durante un período breve de tiempo. Los ejemplos de tales lesiones incluyen, pero no están limitados a, el daño que resulta de la apoplejía, hipoxia, asfixia, trauma de la cabeza, concusión, o cualquier pérdida de la conciencia. La lesión aguda del cerebro estimula los mecanismos de reparación del cerebro, uno de los cuales es la regulación ascendente del ciclo celular. (Chirumamilla S, Sun D, Bullock MR, Colello RJ, Traumatic brain injury induced cell proliferation in the adult mammalian central nervous system, J Neurotrauma 2002 junio; 19 ( 6 ): 693 -703 ; Kernie SG, Erwin TM, Parada LF, Brain remodeling due to neuronal and astrocytic proliferation after controlled cortical injury in mice, J Neurosci Res 2001 1 de noviembre ; 66 ( 3 ) :317-26). Esto ocurre tanto con las lesiones del cerebro asociadas con la senectud (tales como la apoplejía) como con las lesiones del cerebro no asociadas con la senectud (tales como el trauma de la cabeza). Las cinasas dependientes de la ciclina ("CDKs", por sus siglas en inglés) también están presentes y se sabe comúnmente que regulan la ciclización celular. (Kaya SS, Mahmood A, Li Y, Yavuz E, Chopp M, Expression of cell cycle proteins (cyclin DI and cdk4) after controlled cortical impact in rat brain, J Neurotrauma 1999 diciembre; 16 (12) : 1187-96 ; Koguchi K, Nakatsuji Y, Nakayama K, Sakoda S, Modulation of astrocyte proliferation by cyclin-dependent kinase inhibitor p27 (Kipl) , Glia febrero 2002 ; 37 (2 ) : 93 - 104 ) . Aunque en algunos tejidos, tales como la mucosa intestinal, la división celular es necesaria para la función normal, la regulación ascendente del ciclo celular en el cerebro, en donde la mayoría de las células son diferenciadas terminales, podría ser perjudicial, especialmente después de una lesión aguda del cerebro. Aunque las células neuronales diferenciadas terminalmente pueden ser capaces de introducirse al ciclo celular, las mismas son incapaces de complementar el proceso, dejando a las células en una posición comprometida y provocando una función celular reducida o apoptosis (es decir, la muerte de la célula) . (Multani AS, Ozen M, Narayan S, Kumar V, Chandra J, McConkey DJ, Newman RA, Pathak S, Caspase-dependent apoptosis induced by telomere cleavage and TRF2 loss, Neoplasia julio-agosto ; 2 (4 ): 339 -45 (2000)). De acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, la regulación ascendente del ciclo celular en las células neuronales es provocada, al menos en parte, por un incremento en los niveles en la sangre, la función o la actividad de LH o FSH. Por ejemplo, como se describió anteriormente, se llevó a cabo un estudio para confirmar que la presencia de LH en las células del neuroblastoma (es decir, las células del tumor neuronales) estimula la proliferación celular. En este estudio, varias cantidades de LH, que varían desde 0 hasta 160 mlU, fueron agregadas a las muestras de las células del neuroblastoma cultivadas en el medio libre del suero. Los cultivos fueron etiquetados con BrdU para indicar la cantidad de la división celular. Como se muestra en la Figura 2, aquellos cultivos que recibieron cantidades diferentes de cero de LH tuvieron una tasa incrementada significativamente de división celular cuando se compara con las células que no recibieron LH, con las tasas más elevadas que se presentan a las concentraciones de LH de 5-40 mlU. Las células que recibieron concentraciones fisiológicas de LH (5-10 mIU/ml) tuvieron una tasa de proliferación celular aproximadamente 50% más grande que las células que no recibieron LH. También, como se describió anteriormente, un segundo estudio fue llevado a cabo para confirmar que la administración a las células de neuroblastoma de leuprolida, un análogo de GnRH que reduce el nivel, la producción, la función o actividad de LH y FSH, reduce la proliferación de estas células. La Figura 3 ilustra los resultados para las células de neuroblastoma expuestas, in vitro, a leuprolida a una concentración de aproximadamente 10 nM, la cual es aproximadamente equivalente a un nivel en la sangre efectivo terapéuticamente de la leuprolida, de acuerdo con la presente invención. Como se muestra en la Figura 3, después de tres días, las células del neuroblastoma que recibieron la leuprolida tuvieron casi tres veces menos proliferación celular que las células del neuroblastoma que no recibieron leuprolida . En consecuencia, la presente invención abarca la prevención o tratamiento del daño del cerebro asociado con la lesión aguda del cerebro por la administración de uno o más agentes inhibidores de LH/FSH, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen o regulan el nivel en la sangre, la producción, la función o actividad de LH o FSH, o ambos. También de acuerdo con la presente invención, y contrario a las enseñanzas convencionales, el nivel en la sangre, la producción, función o actividad incrementada de la activina, o los niveles, la producción, función, o actividad reducida de la inhibina o folistatina, están asociados con la estimulación de las células neuronales para introducirse al ciclo celular. Por ejemplo, la secreción de niveles elevados de activina durante la gestación se ha mostrado que incrementa la ciclización celular en varios tejidos. (Qu J, Thomas K, Inhibin and activin production in human placenta, Endocrine Reviews 16:485-507 (1995)) . Durante el período reproductivo del adulto, la función de la activina es contrarrestada por la inhibina y/o folistatina. (Halvorson, LM & Chin WW, Gonadotropic hormones: biosynthesis , secretion, receptors, and action, en Reproductive Endocrinology , 4/a. ed., Yen SSC, Jaffe RB & Barbieri RL, eds . : 94-97, W. B. Saunders, Philadelphia, PA (1999)) . En consecuencia, la presente invención también abarca la prevención o tratamiento del daño al cerebro asociado con la lesión aguda del cerebro por la administración de uno o más agentes inhibidores de la activina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que reducen el nivel en la sangre, la producción, función o actividad de la activina, o la administración de uno o más agentes promotores de inhibina o agentes promotores de folistatina, incluyendo aquellos identificados anteriormente, que incrementan los niveles, la producción, función o actividad de la inhibina o folistatina. La presente invención abarca además un método de tratamiento o prevención del daño cerebral asociado con la lesión aguda del cerebro por la administración de uno de los inhibidores del ciclo celular mencionados anteriormente que previenen o inhiben que las células se introduzcan en el ciclo celular. Tales agentes incluyen, pero no están limitados a, la proteína asociada con el receptor de la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de densidad baja ("RAP"),- una vacuna o anticuerpo contra las proteínas involucradas en la promoción de la división celular (por ejemplo contra las proteínas del ciclo celular tales como COK) ; taxol, vitamina A; hidroxiurea ; colquicinas; fármacos reductores del colesterol, tales como lovastatina o provastatina; y análogos, metabolitos, precursores, y sales de los mismos . En el tratamiento de cada una de las enfermedades precedentes asociadas con la senectud, así como cualesquiera otras enfermedades asociadas con la senectud, los agentes inhibidores de LH/FSH, agentes inhibidores de activina, agentes promotores de inhibina, y agentes promotores de folistatina, son administrados en combinaciones, cantidades y regímenes de dosificación efectivos terapéuticamente que logran un nivel en la sangre, producción, función o actividad de LH, FSH, activina, inhibina, y/o folistatina en o cerca del nivel objetivo en la sangre, producción objetivo, función objetivo o actividad objetivo de LH, FSH, activina, inhibina, y/o folistatina, como se describió anteriormente. Estos agentes también pueden ser coadministrados con uno o más esteroides sexuales, como se describió anteriormente. Aunque varias modalidades de la presente invención han sido descritas anteriormente, se debe entender que las mismas han sido presentadas a manera de ejemplo solamente, y no a manera de limitación, Por ejemplo, la presente invención no está limitada a los agentes o enfermedades ilustradas o descritas. Como tales, la amplitud y alcance de la presente invención no deben ser limitados a cualquiera de las modalidades ejemplares descritas anteriormente, sino que deben ser definidos de acuerdo con las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 91 preparación del medicamento. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el esteroide sexual comprende estrógeno, o un análogo, metabolito, precursor o sal de estrógeno fisiológicamente aceptable . 16. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el esteroide sexual comprende testosterona , o un análogo, metabolito, precursor o sal de testosterona fisiológicamente aceptable. 17. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el esteroide sexual comprende progesterona , o un análogo, metabolito, precursor o sal de progesterona fisiológicamente aceptable. 18. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto. 19. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto para que esté en o cerca del índice mitogénico del sujeto cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 20. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para moderar, prevenir o retardar la senectud en un sujeto.

Claims (1)

  1. 88 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Uso de un agente que regula o reduce un nivel en la sangre, la producción, función o actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para moderar, prevenir o retardar la senectud en un sujeto; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal de los mismos fisiológicamente aceptable: GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina ; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; o un compuesto que regula la señalización del post-receptor de un receptor de LH o FSH. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en 89 donde el medicamento es para regular o reducir el nivel en la sangre de LH o FSH para que esté en o cerca de un nivel objetivo en la sangre de LH o FSH que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir la producción de LH o FSH para que esté en o cerca de una producción objetivo de LH o FSH que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir la función de LH o FSH para que esté en o cerca de una función objetivo de LH o FSH que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 5. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir la actividad de LH o FSH para que esté en o cerca de una actividad objetivo de LH o FSH que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir el nivel en la sangre de LH o FSH para que sea indetectable o casi indetectable . 7. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir la producción 90 de LH o FSH para que sea indetectable o casi indetectable . 8. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir la función de LH o FSH para que sea indetectable o casi indetectable. 9. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir la actividad de LH o FSH para que sea indetectable o casi indetectable. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir el nivel en la sangre de LH o FSH para que sea aproximadamente tan bajo como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables. 11. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir la producción de LH o FSH para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir la función de LH o FSH para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento es para regular o reducir la actividad de LH o FSH para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables. 14. Uso de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además el uso de un esteroide sexual para la 21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente comprende un antagonista de activina o un análogo, metabolito, precursor o sal del antagonista de activina fisiológicamente aceptable. 22. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente comprende folistatina o un análogo, metabolito, precursor o sal de folistatina fisiológicamente aceptable . 23. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente comprende un compuesto que estimula la producción de folistatina o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente comprende un compuesto que se aglutina a la activina o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente comprende un bloqueador del receptor de activina o un análogo, metabolito, precursor o sal del bloqueador del receptor de activina fisiológicamente aceptable . 26. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente comprende una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la función o la actividad de la activina o un análogo, metabolito, precursor o sal de la vacuna o anticuerpo fisiológicamente aceptable . 27. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente comprende un compuesto que regula la expresión de un receptor de activina o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable . 28. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el agente comprende un compuesto que regula la señalización del post -receptor de un receptor de activina, o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable. 29. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción del nivel en la sangre de la activina para que esté en o cerca de un nivel objetivo en la sangre de la activina que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del suj eto . 30. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la producción de la activina para que esté en o cerca de una producción objetivo de la activina que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 31. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la función de la activina para que esté en o cerca de una función objetivo de la activina que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 32. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la actividad de la activina para que esté en o cerca de una actividad objetivo de la activina que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 33. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción del nivel en la sangre de la activina para que sea indetectable o casi indetectable. 34. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la producción de la activina para que sea indetectable o casi indetectable . 35. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la función de la activina para que sea indetectable o casi indetectable . 36. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la actividad de la activina para que sea indetectable o casi indetectable . 37. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción del nivel en la sangre de la activina para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables. 38. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la producción de la activina para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 39. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la función de la activina para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 40. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la actividad de la activina para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 41. Uso de conformidad con la reivindicación 20, que comprende además el uso de un esteroide sexual para la preparación del medicamento. 42. Uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el esteroide sexual comprende estrógeno, o un análogo, metabolito, precursor o sal de estrógeno fisiológicamente aceptable . 43. Uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el esteroide sexual comprende testosterona, o un análogo, metabolito, precursor o sal de testosterona fisiológicamente aceptable. 44. Uso de conformidad con la reivindicación 41, en donde el esteroide sexual comprende progesterona, o un análogo, metabolito, precursor o sal de progesterona fisiológicamente aceptable. 45. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para regular o reducir el Indice mitogénico del sujeto. 46. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto para que esté en o cerca del índice mitogénico del sujeto cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 47. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para moderar, prevenir o retardar la senectud en un sujeto. 48. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el agente comprende folistatina o un análogo, metabolito, precursor o sal de folistatina fisiológicamente aceptable . 49. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el agente comprende un compuesto que estimula la producción de folistatina o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable. 50. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el agente comprende un compuesto que regula la expresión de un receptor de folistatina o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable . 51. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el agente comprende un compuesto que regula la señalización del post-receptor de un receptor de folistatina, o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable. 52. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el medicamento es para la regulación o incremento del nivel en la sangre de la folistatina para que sea aproximadamente tan elevada como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 53. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el medicamento es para la regulación o incremento de la producción de la folistatina para que sea aproximadamente tan elevada como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 54. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el medicamento es para la regulación o incremento de la función de la folistatina para que sea aproximadamente tan elevada como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 55. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el medicamento es para la regulación o incremento de la actividad de la folistatina para que sea aproximadamente tan elevada como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 56. Uso de conformidad con la reivindicación 47, que comprende además el uso de un esteroide sexual para la preparación del medicamento. 57. Uso de conformidad con la reivindicación 56, en donde el esteroide sexual comprende estrógeno, o un análogo, metabolito, precursor o sal de estrógeno fisiológicamente aceptable . 58. Uso de conformidad con la reivindicación 56, en donde el esteroide sexual comprende testosterona, o un análogo, metabolito, precursor o sal de testosterona fisiológicamente aceptable. 59. Uso de conformidad con la reivindicación 56, en donde el esteroide sexual comprende progesterona, o un análogo, metabolito, precursor o sal de progesterona fisiológicamente aceptable. 60. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto. 61. Uso de conformidad con la reivindicación 47, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto para que esté en o cerca del índice mitogénico del sujeto cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 62. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la senectud en un sujeto; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal de los mismos fisiológicamente aceptable: GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; o un compuesto que regula la señalización del post-receptor de un receptor de LH o FSH . 63. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción del nivel en la sangre de LH o FSH para que esté en o cerca de un nivel objetivo en la sangre de LH o FSH que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 64. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la producción de LH o FSH para que esté en o cerca de una producción objetivo de LH o FSH que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 65. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la función de LH o FSH para que esté en o cerca de una función objetivo de LH o FSH que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 66. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la actividad de LH o FSH para que esté en o cerca de una actividad objetivo de LH o FSH que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 67. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción del nivel en la sangre de LH o FSH para que sea indetectable o casi indetectable . 68. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la producción de LH o FSH para que sea indetectable o casi indetectable. 69. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la función de LH o FSH para que sea indetectable o casi indetectable . 70. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la actividad de LH o FSH para que sea indetectable o casi indetectable . 71. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción del nivel en la sangre de LH o FSH para que sea aproximadamente tan bajo como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 72. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la producción de LH o FSH para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 73. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la función de LH o FSH para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 74. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la actividad de LH o FSH para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 75. Uso de conformidad con la reivindicación 62, que comprende además el uso de un esteroide sexual para la preparación del medicamento. 76. Uso de conformidad con la reivindicación 75, en donde el esteroide sexual comprende estrógeno, o un análogo, metabolito, precursor o sal de estrógeno fisiológicamente aceptable. 77. Uso de conformidad con la reivindicación 75, en donde el esteroide sexual comprende testosterona, o un análogo, metabolito, precursor o sal de testosterona fisiológicamente aceptable. 78. Uso de conformidad con la reivindicación 75, en donde el esteroide sexual comprende progesterona , o un análogo, metabolito, precursor o sal de progesterona fisiológicamente aceptable. 79. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto. 80. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto para que esté en o cerca del índice mitogénico del sujeto cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 81. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la senectud en un sujeto. 82. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el agente comprende un antagonista de activina o un análogo, metabolito, precursor o sal del antagonista de activina fisiológicamente aceptable. 83. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el agente comprende folistatina o un análogo, metabolito, precursor o sal de folistatina fisiológicamente aceptable . 84. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el agente comprende un compuesto que estimula la producción de folistatina o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable. 85. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el agente comprende un compuesto que se aglutina a la activina o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable. 86. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el agente comprende un bloqueador del receptor de activina o un análogo, metabolito, precursor o sal del bloqueador del receptor de activina fisiológicamente aceptable . 87. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el agente comprende una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la función o la actividad de la activina o un análogo, metabolito, precursor o sal de la vacuna o anticuerpo fisiológicamente aceptable . 88. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el agente comprende un compuesto que regula la expresión de un receptor de activina o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable . 89. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el agente comprende un compuesto que regula la señalización del post-receptor de un receptor de activina, o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable. 90. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción del nivel en la sangre de la activina para que esté en o cerca de un nivel objetivo en la sangre de la activina que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del suj eto . 91. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la producción de la activina para que esté en o cerca de una producción objetivo de la activina que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 92. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la función áe la activina para que esté en o cerca de una función objetivo de la activina que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 93. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la actividad de la activina para que esté en o cerca de una actividad objetivo de la activina que ocurre en o cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 94. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción del nivel en la sangre de la activina para que sea indetectable o casi indetectable. 95. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la producción de la activina para que sea indetectable o casi indetectable . 96. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la función de la activina para que sea indetectable o casi indetectable . 97. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la actividad de la activina para que sea indetectable o casi indetectable. 98. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción del nivel en la sangre de la activina para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables. 99. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la producción de la activina para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables. 100. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la función de la activina para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables. 101. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para la regulación o reducción de la actividad de la activina para que sea aproximadamente tan baja como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 102. Uso de conformidad con la reivindicación 81, que comprende además el uso de un esteroide sexual para la preparación del medicamento. 103. Uso de conformidad con la reivindicación 102, en donde el esteroide sexual comprende estrógeno, o un análogo, metabolito, precursor o sal de estrógeno fisiológicamente aceptable. 104. Uso de conformidad con la reivindicación 102, en donde el esteroide sexual comprende testosterona, o un análogo, metabolito, precursor o sal de testosterona fisiológicamente aceptable. 105. Uso de conformidad con la reivindicación 102, en donde el esteroide sexual comprende progesterona, o un análogo, metabolito, precursor o sal de progesterona fisiológicamente aceptable. 106. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto. 107. Uso de conformidad con la reivindicación 81, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto para que esté en o cerca del índice mitogénico del sujeto cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 108. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la senectud en un sujeto. 109. Uso de conformidad con la reivindicación 108, en donde el agente comprende folistatina o un análogo, metabolito, precursor o sal de folistatina fisiológicamente aceptable . 110. Uso de conformidad con la reivindicación 108, en donde el agente comprende un compuesto que estimula la producción de folistatina, o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable. 111. Uso de conformidad con la reivindicación 108, en donde el agente comprende un compuesto que regula la expresión de un receptor de folistatina o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable . 112. Uso de conformidad con la reivindicación 108, en donde el agente comprende un compuesto que regula la señalización del post-receptor de un receptor de folistatina, o un análogo, metabolito, precursor o sal del compuesto fisiológicamente aceptable. 113. Uso de conformidad con la reivindicación 108, en donde el medicamento es para la regulación o incremento del nivel en la sangre de la folistatina para que sea aproximadamente tan elevada como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables. 114. Uso de conformidad con la reivindicación 108, en donde el medicamento es para la regulación o incremento de la producción de la folistatina para que sea aproximadamente tan elevada como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 115. Uso de conformidad con la reivindicación 108, en donde el medicamento es para la regulación o incremento de la función de la folistatina para que sea aproximadamente tan elevada como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 116. Uso de conformidad con la reivindicación 108, en donde el medicamento es para la regulación o incremento de la actividad de la folistatina para que sea aproximadamente tan elevada como sea posible sin efectos secundarios adversos inaceptables . 117. Uso de conformidad con la reivindicación 108, que comprende además el uso de un esferoide sexual para la preparación del medicamento. 118. Uso de conformidad con la reivindicación 117, en donde el esteroide sexual comprende estrógeno, o un análogo, metabolito, precursor o sal de estrógeno fisiológicamente aceptable. 119. Uso de conformidad con la reivindicación 117, en donde el esteroide sexual comprende testosterona , o un análogo, metabolito, precursor o sal de testosterona fisiológicamente aceptable. 120. Uso de conformidad con la reivindicación 117, en donde el esteroide sexual comprende progesterona, o un análogo, metabolito, precursor o sal de progesterona fisiológicamente aceptable. 121. Uso de conformidad con la reivindicación 108, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto. 122. Uso de conformidad con la reivindicación 108, en donde el medicamento es para regular o reducir el índice mitogénico del sujeto para que esté en o cerca del índice mitogénico del sujeto cerca del tiempo de la función reproductora más grande del sujeto. 123. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde la enfermedad asociada con la senectud comprende la ateroesclerosis . 124. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde la enfermedad asociada con la senectud comprende un cáncer del cerebro. 125. Uso de conformidad con la reivindicación 124, en donde el cáncer del cerebro es del grupo que consiste de neuroma, astrocitoma anaplásico, neuroblas orna , glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, meningioma, adenoma de la pituitaria, linfoma del SNC primario, meduloblastoma , ependimoma, sarcoma, oligodendroglioma , meduloblastoma, tumor de la médula espinal, y schwannoma. 126. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde la enfermedad asociada con la senectud comprende la osteoartritis . 127. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde la enfermedad asociada con la senectud comprende una enfermedad mieloproliferativa . 128. Uso de conformidad con la reivindicación 127, en donde la enfermedad mieloproliferativa es del grupo que consiste de enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, linfoma, trastorno mieloproliferativo transitorio, leucemia transitoria congénita, reacción leucemoide congénita, proliferación leucemoide transitoria, mielopoiesis anormal transitoria, leucemia mieloide aguda, leucemia megacarioblástica aguda; leucemia linfoblástica aguda del linaje B común, policitemia, trombocitemia , síndromes mielodisplásicos , mielofibrosis , síndrome hipereosinofílico, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica, leucemia de las células del cabello, leucemia mielogenosa crónica, otras leucemias, y otros cánceres mielogenosos . 129. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde la enfermedad asociada con la senectud comprende la osteoporosis . 130. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde la enfermedad asociada con la senectud comprende el cáncer colorectal . 131. Uso de conformidad con la reivindicación 62, en donde la enfermedad asociada con la senectud comprende el daño cerebral asociado con la lesión aguda del cerebro. 132. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales, fibroblastos o linfocitos en un sujeto; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal de los mismos fisiológicamente aceptable: GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina ; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; o un compuesto que regula la señalización del post -receptor de un receptor de LH o FSH. 133. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales , fibroblastos o linfocitos. 134. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de monocitos, macrófagos, células musculares lisas, células endoteliales, fibroblastos o linfocitos. 135. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de las células neuronales ; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal de los mismos fisiológicamente aceptable: GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; o un compuesto que regula la señalización del post-receptor de un receptor de LH o FSH. 136. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de las células neuronales . 137. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de las células neuronales . 138. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de las células del cartílago, las células de la intima sinovial, fibroblastos, o células endoteliales; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal de los mismos fisiológicamente aceptable: GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; o un compuesto que regula la señalización del post-receptor de un receptor de LH o FSH. 139. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de las células del cartílago, las células de la intima sinovial, fibroblastos, o células endoteliales. 140. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de las células del cartílago, las células de la intima sinovial, fibroblastos, o células endoteliales . 141. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de las células mielogenosas ; el agente comprende uno o más de GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; un compuesto que regula la señalización del post -receptor de un receptor de LH o FSH; o un análogo, metabolito, precursor o sal del mismo fisiológicamente aceptable. 142. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de las células mielogenosas . 143. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de las células mielogenosas . 144. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de osteoclastos; el agente comprende uno o más de GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; o un análogo, metabolito o sal del mismo fisiológicamente aceptable . 145. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de los osteoclastos . 146. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para la prevención o moderación de la proliferación de los osteoclastos. 147. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para incrementar o promover la proliferación de osteoblastos; el agente comprende uno o más de GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina,- folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; o un análogo, metabolito o sal del mismo fisiológicamente aceptable. 148. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para incrementar o promover la proliferación de los osteoblastos. 149. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para incrementar o promover la proliferación de los osteoblastos. 150. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para prevenir o moderar la formación de pólipos colorectales ; el agente comprende uno o más de GnRH; leuprolida; triptorelina ; buserelina; nafarelina; desorelina,- histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; o un análogo, metabolito o sal del mismo fisiológicamente aceptable . 151. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para prevenir o moderar la formación de pólipos colorectales. 152. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para prevenir o moderar la formación de pólipos colorectales. 153. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para prevenir o moderar la proliferación de las células del tejido colorectal ; el agente comprende uno o más de GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; o un análogo, metabolito o sal del mismo fisiológicamente aceptable . 154. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para prevenir o moderar la proliferación de las células del tejido colorectal . 155. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para prevenir o moderar la proliferación de las células del tejido colorectal . 156. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para reducir o regular un índice mitogenico; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal del mismo fisiológicamente aceptable: GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; o un compuesto que regula la señalización del post-receptor de un receptor de LH O FSH . 157. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para reducir o regular un índice mitogenico. 158. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para reducir o regular un índice mitogenico. 159. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para inhibir el acortamiento de los telómeros,- el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal del mismo fisiológicamente aceptable: GnRH; leuprolida; triptorelina; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; o un compuesto que regula la señalización del post -receptor de un receptor de LH o FSH. 160. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para inhibir el acortamiento de los telómeros. 161. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para inhibir el acortamiento de los telómeros. 162. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el daño del cerebro asociado con la lesión aguda del cerebro ; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal del mismo fisiológicamente aceptable: GnRH; leuprolida; triptorelina ; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; o un compuesto que regula la señalización del post-receptor de un receptor de LH o FSH . 163. Uso de un agente que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del daño cerebral asociado con una lesión aguda del cerebro. 164. Uso de un agente que regula o incrementa el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para tratamiento o prevención del daño cerebral asociado con una lesión aguda del cerebro. 165. Uso de un agente para la preparación de un medicamento para moderar, prevenir o retardar la senectud en un sujeto; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal del mismo fisiológicamente aceptable; taxol, vitamina A; hidroxiurea; colquicinas; un fármaco reductor del colesterol; o una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean la actividad de una proteína asociada con la promoción de la ciclización de la célula. 166. Uso de un agente para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del daño cerebral asociado con la lesión aguda del cerebro en un suj eto; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal del mismo fisiológicamente aceptable; taxol, vitamina A; hidroxiurea ; colquicinas ; un fármaco reductor del colesterol; o una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean la actividad de una proteína asociada con la promoción de la ciclización de la célula. 167. Uso de un agente para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la ateroesclerosis en un sujeto; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal del mismo fisiológicamente aceptable; taxol, vitamina A; hidroxiurea; colquicinas; un fármaco reductor del colesterol; o una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean la actividad de una proteína asociada con la promoción de la ciclización de la célula. 168. Uso de un agente para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la osteoporosis en un sujeto; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal del mismo fisiológicamente aceptable; taxol , vitamina A; hidroxiurea ; colquicinas ; un fármaco reductor del colesterol; o una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean la actividad de una proteína asociada con la promoción de la ciclización de la célula. 169. Uso de al menos un agente fisiológico que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de LH o FSH para la preparación de un medicamento para prevenir o inhibir una regulación ascendente del ciclo celular en un sujeto; el agente comprende uno o más de los siguientes elementos, o un análogo, metabolito, precursor o sal del mismo fisiológicamente aceptable: GnRH; leuprolida; triptorelina ; buserelina; nafarelina; desorelina; histrelina; goserelina; folistatina; un compuesto que estimula la producción de folistatina; un antagonista de GnRH; un bloqueador del receptor de GnRH; citrorelix; abberelix; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que inhiben la actividad de cualquiera de LH, FSH, o GnRH; una vacuna o anticuerpo que estimula la producción de anticuerpos que bloquean un receptor de LH, un receptor de FSH, o un receptor de GnRH; un compuesto que regula la expresión de un receptor de LH o FSH; o un compuesto que regula la señalización del post-receptor de un receptor de LH o FSH. 170. Uso de al menos un agente fisiológico que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la activina para la preparación de un medicamento para la prevención o inhibición de una regulación ascendente del ciclo celular en un sujeto. 171. Uso de al menos un agente fisiológico que regula o reduce el nivel en la sangre, la producción, la función o la actividad de la folistatina para la preparación de un medicamento para la prevención o inhibición de una regulación ascendente del ciclo celular en un sujeto. 172. Un método de determinación del índice mitogénico, caracterizado porque comprende: proporcionar una muestra de prueba que comprende una primera pluralidad de células de una línea celular estandarizada en un medio de crecimiento estándar; colectar una muestra de tejido de un sujeto,- aplicar la muestra de tejido a la muestra de prueba para formar una muestra combinada; medir la proliferación celular de la muestra combinada ; proporcionar una muestra de control que comprende una segunda pluralidad de células de la línea celular estandarizada en el medio de crecimiento estándar; medir la proliferación celular de la muestra de control; y comparar la proliferación celular de la muestra de control y la proliferación celular de la muestra combinada. 173. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque la medición de la proliferación celular de la muestra combinada comprende etiquetar la muestra combinada con BrdU. 17 . El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque la medición de la proliferación celular de la muestra combinada comprende etiquetar la muestra combinada con timidina. 175. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque la medición de la proliferación celular de la muestra combinada comprende contar las células en la muestra combinada. 176. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque la etapa de comparación comprende calcular una relación de la proliferación celular de la muestra combinada con respecto a la proliferación celular de la muestra de control. 177. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque la muestra de tejido es el suero de la sangre. 178. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque la muestra de tejido es el plasma de la sangre. 179. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque la muestra de tejido comprende una pluralidad de muestras de tejido mezcladas conjuntamente. 180. El método de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque además comprende comparar el índice mitogénico con respecto a un índice mitogénico de la línea base de un período durante o cerca de un período de la función reproductora máxima del sujeto. 181. Un sistema para medir un índice mitogénico en un sujeto, caracterizado porque comprende: una muestra de prueba que comprende una primera pluralidad de células de una línea celular estandarizada en un medio de crecimiento estándar; medios para colectar una muestra de tejido del suj eto ; medios para aplicar la muestra de tejido a la muestra de prueba para formar una muestra combinada; medios para medir la proliferación celular de la muestra combinada; una muestra de control que comprende una segunda pluralidad de células de la línea celular estandarizada en el medio de crecimiento estándar; medios para medir la proliferación celular de la muestra de control; y medios para comparar la proliferación celular de la muestra de control y la proliferación celular de la muestra combinada. 182. El sistema de conformidad con la reivindicación 181, caracterizado porque los medios para medir la proliferación celular de la muestra combinada comprenden la etiquetacion con BrdU. 183. El sistema de conformidad con la reivindicación 181, caracterizado porque los medios para medir la proliferación celular de la muestra combinada comprenden la etiquetacion con timidina. 184. El sistema de conformidad con la reivindicación 181, caracterizado porque los medios para medir la proliferación celular de la muestra combinada comprenden un contador de células. 185. El sistema de conformidad con la reivindicación 181, caracterizado porque la muestra de tejido comprende el suero de la sangre. 186. El sistema de conformidad con la reivindicación 181, caracterizado porque la muestra de tejido comprende el plasma de la sangre.
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