MXPA04005451A - Isoesteres peptidicos que contienen un heterociclo util en el tratamiento de enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para tratar la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, y/o para inhibir la enzima beta-secretasa, y/o para inhibir la deposicion del peptido A beta en un mamifero, por medio del uso de compuestos conocidos de la formula (I) en DONDE R1, R2, R3, U`, U``, V, Y, W, Q, R` son como se definiera en este texto.

Description

ISOESTERES PEPTIDICOS QUE CONTIENEN UN HETEROCICLO UTIL EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Campo de la Invención La presente invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades similares, y más específicamente al uso de compuestos que inhiben la beta-secretasa, una enzima que escinde la proteína precursora, amiloidea para producir el péptido A beta, un componente principal de las placas amiloideas encontradas en los cerebros de pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer, en tales métodos. Antecedentes de la Invención La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad degenerativa, progresiva del cerebro asociada principalmente con el envejecimiento. La presentación clínica de AD está caracterizada por la pérdida de memoria, cognición, razonamiento, criterio y orientación. A medida que la enfermedad progresa, las capacidades motoras, sensitivas y lingüísticas también son afectadas hasta que existe un deterioro global de múltiples funciones cognoscitivas. Estas pérdidas cognoscitivas ocurren gradualmente, pero conducen típicamente al deterioro severo y la muerte eventual en el rango de cuatro a doce años. La enfermedad de Alzheimer está caracterizada por REF : 156534 dos observaciones patológicas, principales en el cerebro: marañas neurofibrilares y placas beta amiloideas (o neuríticas) , comprendidas predominantemente de un agregado de un fragmento peptídico conocido como A beta. Los individuos con AD exhiben depósitos beta amiloideos, característicos en el cerebro (placas beta amiloideas) y en los bazos sanguíneos cerebrales (angiopatía beta amiloidea) así como también marañas neurofibrilares . Las marañas neurofibrilares se encuentran no únicamente en la enfermedad de Alzheimer sino también en otras enfermedades que inducen a la demencia. En la autopsia, generalmente se encuentran grandes números de estas lesiones en áreas del cerebro humano que son importantes para la memoria y cognición. Números más pequeños de estas lesiones en una distribución anatómica más restringida se encuentran en los cerebros de humanos más viejos quienes no tienen la AD clínica. Las placas amiloidogénicas y la angiopatía amiloidea, vascular también caracterizan los cerebros de individuos con Trisomy 21 (Síndrome de Down) , hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch (HCH A-D, por sus siglas en inglés) y otros trastornos neurodegenerativos. El péptido beta-amiloideo es una característica determinante de AD, ahora se cree que es un precursor o factor causante en el desarrollo de la enfermedad. La deposición de A beta en áreas del cerebro responsables de las actividades cognoscitivas es un factor principal en el desarrollo de AD. Las placas beta -amiloídeas están compuestas predominantemente del péptido amiloxdeo beta (A beta, algunas veces también designado betaA4) . El péptido A beta se deriva por la proteólisis de la proteína precursora, amiloidea (APP, por sus siglas en inglés) y está comprendido de 39-42 aminoácidos. Varias proteasas llamadas secretasas están involucradas en el procesamiento de APP. La escisión de APP en la terminación N del péptido A beta por la beta-secretasa y en la terminación C por una o más gamma-secretasas contribuye a la vía beta-amiloidogénica, es decir la vía mediante la cual se forma el péptido A beta. La escisión de APP por una alfa-secretasa produce la alfa-sAPP, una forma secretada de APP que no da por resultado la formación de placas beta amiloideas . Esta vía alternativa impide la formación del péptido A beta. Una descripción de los fragmentos de procesamiento proteolíticos de APP se encuentra, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,441,870; 5,721,130; y 5,942,400. Una aspartil-proteasa ha sido identificada como la enzima responsable del procesamiento de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa. La enzima beta-secretasa ha sido descrita utilizando una nomenclatura variada, que incluye BACE, Asp y Memapsina. Véase, por ejemplo, Sindha y colaboradores, 1999, Nature 402:537-554 (p501) y la solicitud del PCT publicada WO 00/17369. Varias líneas de evidencia indican que la deposición cerebral, progresiva del péptido beta amiloideo (A beta) juega un papel seminal en la patogénesis de AD y puede preceder los síntomas cognoscitivos por años o décadas . Véase, por ejemplo, Selkoe, 1991, Neuron 6:487. Se ha demostrado la liberación de A beta de células neuronai'es desarrolladas en cultivo y la presencia de A beta en fluido cerebroespinal (CSF, por sus siglas en inglés) de tanto individuos normales como sujetos con AD. Véase, por ejemplo, Seubert y colaboradores, 1992, Nature 359:325-327. Se ha propuesto que el péptido A beta se acumula como resultado del procesamiento de APP por una beta-secretasa, de esta manera es deseable la inhibición de esta actividad de la enzima para el tratamiento de AD. Se piensa que el procesamiento in vivo de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa es un paso limitante de la velocidad en la producción de A beta y, de esta manera, es un objetivo terapéutico para el tratamiento de AD. Véase, por ejemplo, Sabbagh, . y colaboradores, 1997, Alz. Dis. Rev. 3, 1-19. Los ratones genéticamente deficientes BACE1 fallan en producir A beta, y presentan un fenotipo normal. Cuando se cruzan con ratones transgénicos que sobreexpresan la APP, la progenie muestra cantidades reducidas de A beta en extractos de cerebro en comparación con animales de control (Luo y colaboradores, 2001 Nature Neuroscience 4:231-232). Esta evidencia soporta además la propuesta que la inhibición de la actividad de beta-secretasa y la reducción de A beta en el cerebro proporciona un método terapéutico para el tratamiento de AD y otros trastornos beta amiloideos . En la actualidad no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o invertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente por agentes farmacéuticos que sean capaces de disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la beta-secretasa, que inhiben la escisión mediada por beta-secretasa de APP, que son inhibidores efectivos de la producción de A beta y/o son efectivos para reducir los depósitos o placas amiloideos beta, son necesarios para el tratamiento y prevención de una enfermedad caracterizada por depósitos o placas amiloideos beta, tal como AD. En la actualidad no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o invertir el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, existe una necesidad urgente por agentes farmacéuticos capaces de disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad de Alzheimer y/o prevenirla en primer lugar. Los compuestos que son inhibidores efectivos de beta-secretasa, que inhiben la escisión mediada por beta-secretasa de APP, que son inhibidores efectivos de la producción de A beta, y/o son efectivos para reducir los depósitos o placas amiloideas beta, son necesarios para el tratamiento y prevención de una enfermedad caracterizada por depósitos o placas amiloideas beta, tal como AD. Sumario de la invención La presente invención se refiere a métodos para tratar a un sujeto quien tiene, o para prevenir que un sujeto desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad de Alzheimer, para tratar sujetos con deterioro cognoscitivo suave (MCI, por sus siglas en inglés) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares ya sea individuales o recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular o degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP, por sus siglas en inglés), demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y quienes están en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la solicitud de patente internacional publicada No. WO 93/05026, es decir, un compuesto de la fórmula (I) : Fórmula (I) en donde ¾ es A-(B)t; A es R6, R6C(=E), R6OC (=E) , R6MR;C(=E), R6SC(=E), R17NR'C(=NR' ) , R60CH (R7) CO, R6NHCH (R7) CO, R6SCH(R7)CO, R6S02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R7)CO u OCH(R7)CO; E es 0 o S; R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por Rio; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5, Rs y R7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (C¾) nCH (T) (CH2)n/ sustituidos opcionalmente por uno o dos de halógeno, SR' , OR' , NR'2/ C (=NR' ) NR' R17, NR'C(=NR' )NR'Ra7 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es OH o NH2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; W es Ria o S; Y e Y' son H, halógeno, CF3, Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CR8R9)n-R' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NR'R5, 0R5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; RB es independientemente H, OH, N'R17, NR'C(=NR' )NR'R17, NR'-NR'2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)pAr o (CH2)qHet; R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (CH2)pAr o (CH2)qHet o, tomados conjuntamente, R8 y Rg son =0, =N-OR' o =N-NR'2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es - ' - (C¾) q Ri2Ri3 , X" [ ( (CH2) r0) s] R14 , CH2X" [ ( (CH2) r0) s] 1 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo , sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ru es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; K-12 y ¾3 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N(R')2/ ü) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , O, S, SO, S02, el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(R")2/ R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)R15, C(=0)U" ' [ (CH2)mO]nR' , P(=0)(OM)2, C02RX5 , C (=0) NR15Ri6 , donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u 0; R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, C0NR'2 NR'2/ C02R' , S02NR'2, C¾NR2, NR'COR', NR'S02R', X" [ (CH2) r0] SR' "o CH2X" [ (CH2)r0]xR' ; íe es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con R15 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S; Ri7 es Rs, R6C0 o R6S02; X' es C¾, O, S o NH; X" es C¾, NR, 0, S, SO o S02; m es 2 -5 ; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y T es 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La solicitud de patente internacional publicada No. WO 93/05026 describe compuestos de la fórmula general (I) y su uso como inhibidores de VIH. El lector se dirige a la solicitud de patente internacional publicada No. WO 93/05026 que se refiere a métodos de preparación de los compuestos de la invención. La descripción de cada uno de estos dos documentos es incorporada en este texto a manera de referencia, en su totalidad. La presente invención proporciona métodos que comprenden compuestos, composiciones y equipos para inhibir la escisión mediada por beta-secretasa de la proteina precursora, amiloidea (APP) . Más particularmente, los métodos que comprenden compuestos, composiciones y equipos son efectivos para inhibir la producción del péptido A beta y para tratar o prevenir cualquier enfermedad o condición humana o veterinaria que esté asociada con una forma patológica del péptido A beta.

Descripción Detallada de la Invención La solicitud de patente internacional publicada No. WO 93/05026 describe varios compuestos de la fórmula I: Fórmula (I) en donde Ri, R2, R3, R' , U' , U", V, W, Y y Q son como se definiera anteriormente y los cuales son útiles para la inhibición de la enzima proteasa del VIH. Esta patente no tiene ninguna descripción con respecto a la enfermedad de Alzheimer . La solicitud de patente internacional publicada No. WO 93/05026 describe como hacer los compuestos anteriores y como utilizarlos para la inhibición de la enzima proteasa del VIH. El material esencial de la solicitud de patente internacional publicada No. WO 93/05026, con respecto a como hacer estos compuestos es incorporado en este texto a manera de referencia. En un aspecto, la presente invención se refiere a métodos para tratar a un sujeto quien tiene, o para prevenir que un sujeto desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a sujetos con deterioro cognoscitivo suave (MCI) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar humanos quienes tienen hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloidea, cerebral y prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares ya sea individuales o recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular o degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lev/y difuso de la enfermedad de Alzheimer y quienes están en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (I) en donde ¾ es A-(B)t; A es R6, R6C(=E), R60C(=E), R6NR;C(=E), R6SC(=E), Ri7NR'C (=NR' ) , R6OCH(R7)CO, R6NHCH (R7) CO, R6SCH(R7)CO, R6S02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R7)CO u OCH(R7)CO; E es O o S; R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por ¾0 T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; 5, R6 y 7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (CH2) nCH (T) (C¾)n, sustituidos opcionalmente por uno o dos de halógeno, SR' , OR' , NR'2, C (=NR' ) NR'R17, NR' C (=NR' ) N 'Ri7 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es OH o NH2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; W es R11 o S; Y e Y' son H, halógeno, CF3, Ar, N02, alquilo de 1 a S átomos de carbono, CO-Z o (CR8R9)n-R' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NR'R5, 0R5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R3 es independientemente H, OH, N'R17, ' C (= R' ) NR' 17, NR'-NR'2/ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)pAr o (CH2)qHet; Rs es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (CH2)pAr o (CH2)qHet o, tomados conjuntamente, R8 y R9 son =0, =N-0R' O =N-NR'2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es -X'- (CH2)qNR12R13, X" [ ( (CH2) r0) s] R14 , CH2X" [ ( (CH2) r0) s] R14 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcxonalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1X es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido por cualquier posición estable por R8 o Rs; R12 y 13 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N(R')2, ii) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , O, S, SO, S02, el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(R")2; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; Ri4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)Ris, C(=0)U'" [ (CH2)mO]nR' , P(=0)(OM)2, C02R15/ C (=0) NR15R16, donde M es un metal iónico mono o divalente y U" ' es NR' u 0; R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o AR, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, C0NR'2/ NR'2, C02R' , S02NR'2/ CH2NR2, NR'COR', NR' S02R' , X" [ (CH2) r0] SR' o CH2X" [ (C¾)r0]xR' ; R1S es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con Ri5 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S; R17 es Re, R6C0 o R6S02; X' es CH2, 0, S o NH; X" es CH2, NR, O, S, SO o S02; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repeticiones; y T es 0 o 1. En un aspecto, W es S. En otro aspecto, W es N y V es C-Y. En un aspecto, R2 es R6C0, Rs0C0 o R6S02 o Ala, Val o Thr sustituido en el grupo amino por ReCO, RsOCO o R6S02. En un aspecto, Y es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C0- (CHR8) (n.) -R' , CO-Z, (CHR9)n-OH, C (=NOH) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o CHOH (CHR8) [?-? -R' . En un aspecto, A es butiloxicarbonilo, carbobenciloxi o piridinilmetiloxicarbonilo . En un aspecto, R2 es CH2-T. En un aspecto, R3 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o CH2-T. En un aspecto, Z es H, NH2 o Ph. En un aspecto, R9 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o Ph. En un aspecto, R2 y R3 son bencilo. En un aspecto, U y U' son H y Q es OH. En un aspecto, la presente invención se refiere a métodos que comprenden la administración de compuestos representativos de la invención: 2- [ (IR, 3S , 4S) -l-bencil-4~t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpenti1] -5-butil-tiazol; 2-[(3S,4S) ~l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -tiazol; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-etil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -1,3 , 5-tiazol ; 2- [ (IR, 3S , S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -acetilimidazol ; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3- idroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (1-hidroxietil) -imidazol ; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-b toxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -formilimidazol ; 2-[(lR,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-h.idroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -propionilimidazol ; 2- [ (1R, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-h.idroxi-5-fenilpentil] ~4 (5) - (2 -metilpropionil) -imidazol; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (l-hidroxi-2-metilpropil) imidazol ; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (1-oxobutil) imidazol ; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 -metil-l-oxobutil) imidazol; 2-[(lR,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -carbometoxiimidazol ; 2 - [ (IR, 3S , 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (N-metilaminocarbonil) -imidazol; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4- [N- (benciloxicarbonil) -L-valilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (N' -isopropoxicarbon.il) -L-valil] amino-5-fenilpentil}-4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-3- idroxi-4- [N- ( ' - (l-oxo-3 fenilpropil) ) -L"valil] amino-5-fenilpentil-4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (3-metil-l-oxobutil) ] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (N' -acetil) -L-valil] mino-5-fenilpentil} -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- ( ' -acetil) -D-valilamino-5-fenilpentil-4 (5) - (2 -metilpropionil) imidazol; 2- ( (1R,3S,4S) -1 -bencil-3 -hidroxi-4- [N- (N' -benciloxicarbonil) -L-treonil] amino-5-fenilpentil) -4(5)- (2-metilpropionil) imidazol; 2-{ (1R,3S#3'S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- {l' - [5' -hidroxi-3 ' - (1-metiletil) -2 ' -oxo-1 ' pirrolidinil] } -5-fenilpentil} -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2-{ (1R,3S,3'R,4S) - 1 -bencil -3 - idroxi -4- { 1 ' - [5' -hidroxi-3 ' - (1-metiletil) -2 ' -oxo-1 ' pirrolidinil] ) -5-fenilpentil } -4 (5) - ( 2 -metilpropionil) imidazol ; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-bencensulfonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2-1 (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (?' -metanosulfonil ) -L-valil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-raetilpropion.il ) imidazol ; 2~{ (1R,3S,4S) -l-bencil-4- [N- (N' -ter-butoxicarbonil) -L-valil] amino-3-hidroxi-5-fenilpentil) -4 (5) -(2-metilpropionil) imidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (2, 2-dimetil-3-butenoil) imidazol; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 , 2 -dimetilbutanoil) imidazol ; 3- [ (1R,3S, S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -6, 6-dimetil-5-hidroxi-pirrolo- [1,2-c] -imidazol - 7 -ona ; 2- [ (1R, 3S, 4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (ciclopentilcarbonil) -imidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-ter-butoxicaxbonil-amino-3 -h.idroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -benzoilimidazol ; 2 - [ (1R, 3S, 4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-etilbutanoil) -imidazol; 2~ [ (1R, 3S, 4S) -l-bencil-4 -ter-butoxicarbonil-amino- 3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (E) -1- (hidroxiimino) -2-metilpropil) ] imidazol; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicatoonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -5-benzoil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- ( -hidroxibencil) -tiazol; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-aminocarbonil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-hidroximetil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3- idroxi-5-fenilpentil] -5-formil-tiazol ; 2- [ (3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (1-hidroxipropil) -tiazol; 2- [ (3S,4S) - l-bencil-4 -t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5 -fenilpenti1] -5 -propi1-tiazol; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3- idroxi-5-fenilpentil] -5- (3-hidroxipropil) -tiazol; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (1 , 2 -dihidroxietil ) -tiazol; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4- (benciloxicarbonil-alanil) amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4- (benciloxicarbonil-valil) amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propionil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil- -t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -5-carboxi-tiazol ; 2 - [ (3S, S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (2-metil-l-hidroxi-propil) -tiazol; 2- [ (3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (?' -benciloxicarbonil-guanidino) carbonil-tiazol ; 2- [ (3S, S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (l-metoxicarbonil) propil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (1-metoxi) propil-tiazol ; y 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (1-aminocarbonil) propil-tiazol ; 2 - [ (3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2-( (1R,3S,4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (ciclopentilcarbonil) -imidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3- idroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (E) -1- (hidroxiimino-2-metilpropil) ] -imidazol; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 , 2-dimetilbutanoil) -imidazol ; 2-[(lR,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 , 2-dimetil-3-butenoil) imidazol ; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N, (N' -acetil) -D-valil) amino-5-fenilpentil] -4(5)- (2-metilpropionil) imidazol ; 2- ( (1R,3S, 4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (3-metil-l-oxob til) ] amino-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metil-propionil) imidazol ; 2- [ (IR, 3S , 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5)- (1-oxobutil) imidazol ; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -propionilimidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpen il] -4 (5) -acetilimidazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4- (benciloxicarbonil-valil) amino-3-hidroxi-5~fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (N' -metanosulfonil) -L-valil] amino-5-fenilpentil } -4 (5) - (2-metilpropionil) -imidazol ; 2- t (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (2-etilbutanoil) -imidazol ; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 -metil-l-oxobutil) -imidazol; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4- [N- (benciloxicarbonil) -L valil] amino~3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (M' -isopropoxicarbonil) -L-valil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (N' - (l-oxo-3-fenilpropil) ) -L-valil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2- ( (IR, 3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (N' -acetil) -L-valil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) -imidazol ; y 2- ( (IR, 3S,4S) -l-bencil-3- idroxi-4- [N- (N' -benciloxicarbonil) -L-treonil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol . Definiciones Los compuestos de esta invención pueden ser identificados de dos maneras: por nombres descriptivos y por referencia a las estructuras que tienen varios radicales químicos. Los siguientes términos también se pueden utilizar y se definen a continuación. El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto para bloquear al menos parcialmente el sitio activo de la enzima de conversión beta amiloidea, para disminuir o inhibir con lo cual la velocidad de recambio de la enzima. La definición de cualquier radical sustituyente que pudiera ocurrir más de una vez en la fórmula (I) es independiente de cualquier otra ocurrencia. La fórmula (I) es para referirse a todos los estereoisómeros no racémicos, únicos que pueden ocurrir debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos en las moléculas. El término alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, como se utiliza en este texto se propone que incluya metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo. El término alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye adicionalmente pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo y los isómeros alifáticos simples de los mismos. El término alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono como se aplica en este texto significa un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde un enlace individual de carbono a carbono es reemplazado por un enlace doble de carbono a carbono. El término alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono incluye etileno, 1-propeno, 2-propeno, 1-buteno, 2-buteno, isobuteno y los diversos pentenos y hexenos isoméricos. Los isómeros tanto ' cis como trans están incluidos. El término alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono significa un grupo alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde un enlace individual de carbono a carbono es reemplazado por un enlace triple de carbono a carbono. El término alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono incluyó acetileno, 1-propina, 2-propina, 1-butina, 2-butina, 3-butina y los isómeros simples de pentina y hexina. Un sustituyente en un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, tales como 8, R9 o R10, puede estar en cualquier átomo de carbono que de por resultado una estructura estable y es disponible por medio de técnicas sintéticas, convencionales. El término halógeno se selecciona del grupo flúor, cloro, bromo y yodo. M indica un ion de metal alcalino o alcalinotérreo mono o divalente, tal como potasio, sodio, litio, calcio o magnesio . El término T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en donde en cualquier posición un enlace de carbono a hidrógeno es reemplazado por un enlace de carbono a T. Los términos T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tienen un significado similar con respecto a alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a S átomos de carbono . El término cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono se refiere a un sistema carbociclico, sustituido opcionalmente de tres a siete átomos de carbono, el cual puede contener hasta dos enlaces insaturados de carbono a carbono. Típicos de cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y cicloheptilo . Cualquier combinación de hasta tres sustituyentes en el anillo de cicloalquilo que esté disponible por medio de la síntesis química, convencional y que sea estable, está dentro del alcance de esta invención. El término cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono indica un anillo mono o bicíclico, estable de 3 a 11 átomos de carbono, el cual puede ser saturado o insaturado y puede ser sustituido por uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoroalquilo, guanidino, amidino, OH, N '2, Cl, Br o 1. El término cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, tetralinilo, indanilo, fenilo y naftilo. El término azacicloalquilo indica un -grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono en donde un átomo de carbono es reemplazado por un átomo de nitrógeno, tal como aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina o tetrahidroazepina. El término azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono indica un grupo cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono en donde uno de los átomos de carbono es reemplazado por un átomo de nitrógeno. El término Ar o arilo, como se utiliza en este texto, significa fenilo o naftilo o fenilo o naftilo sustituidos por uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoroalquilo, guanidino, amidino, Het-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, Het-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OH, Cl , Br o I . El término Het o heteroarilo, indica un anillo aromático de cinco o seis miembros, o un anillo aromático de nueve o diez miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo de nitrógeno, oxígeno y azufre, los cuales son estables y disponibles por medio de la síntesis química, convencional. Los heterociclos ilustrativos son morfolina, tetrazol, imidazol, bencimidazol , pirrol, pirazinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, indol, piridina, pirimidina, pirimidona, quinolina, benzofurano, furano, benzotiofeno o tiofeno. El anillo de Het puede ser sustituido opcionalmente en el átomo de carbono o heteroátomo por uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxi-alquilo de 1 a 6, aminocarbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por uno a tres grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, trifluoroalquilo, OH, Cl, Br o I. Cualquier combinación accesible de hasta tres sustituyentes en el anillo de fenilo, naftilo o Het que este disponible por medio de la síntesis química, y sea estable está dentro del alcance de esta invención. Los términos Ar-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Ar-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono significan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde un enlace de carbono a hidrógeno es reemplazado por un enlace de carbono a Ar. Los términos Het-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Het-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono significan alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, en donde un enlace de carbono a hidrógeno es reemplazado por un enlace de carbono a Het. El término Boc se refiere al radical t-butiloxicarbonilo, Cbz se refiere al radical benciloxicarbonilo, Bzl se refiere al radical bencilo, Ac se refiere a acetilo, Ph se refiere a fenilo, tbs se refiere a t-butildimetildililo, EDTA es un ácido tetraacético de etilendiamina, BOP se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio, DIEA es diísopropiletilamina, DBU es 1 , 8-diazobiciclo [5.4.0] undec-7-eno, DMSO es sulfóxido de dimetilo, DMF es dimetilformamida, MeOH es metanol, pyr es piridina, DMAP es 4-dimetilaminopiridina, reactivo de Lawesson es 2,4-bis(4-metoxifenil) -1 , 3 -ditia-2 , 4-difofetan-2 , 4-disulfuro y THF es tetrahidrofurano . El término aminoácido es para referirse al isómero D o L de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, glutamina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina o valina. Los aminoácidos típicamente lipofílicos son preferidos. En general, las abreviaciones de aminoácidos utilizadas en este texto corresponden a la nomenclatura de IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature como se describe en Eur. J. Biochem. , 158(9); 1984. Cuando Y o R9 son CO-Z y Z es un aminoácido, el aminoácido se une por medio de un enlace de amida por medio de su terminación amino al grupo carbonilo y la terminación carboxi del aminoácido es bloqueada o desbloqueada. Una terminación carboxi desbloqueada es un grupo carboxilo libre . Los grupos de bloqueo típicos son ésteres y amidas, tales como NR'R5 u OR5, en donde R5 es como se definiera en la fórmula (I) . Cuando t es 1 y B es un aminoácido, el aminoácido se une por medio de su terminación carboxi al grupo amino del isoéster y la terminación amino es sustituida por A. Cuando R3 es NR'R18 y R18 es un aminoácido, el aminoácido se une al átomo de nitrógeno por medio de su grupo carbonilo y la terminación amino del aminoácido puede ser bloqueada o desbloqueada. Valina, treonina y alanina son aminoácidos útiles. Cbz-Val y 2 -quinolinilcarbonil-Val son aminoácidos bloqueados, ilustrativos. Una terminación amino desbloqueada es un grupo amino no sustituido. Los grupos de bloqueo típicos para las terminaciones amino son R5, R6CO, R6OCO, R6OCH(R7)CO, ReNHCH (R7) CO, R6SCH(R7)C0, RsS02 o R6SO en donde R6 y R7 son como se definiera en la fórmula (I) . Los términos acetilo, Boc, Cbz, piridinilmetiloxicarbonilo y 3-quinolinilmetiloxicarbonilo son ilustrativos del sustituyente A y los grupos de bloqueo para la terminación amino . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) (en la forma de productos solubles o dispersables en agua o aceite) incluyen las sales no tóxicas, convencionales o las sales de amino cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de bases o ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de estas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y así sucesivamente. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros . Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen etanolato de sales de sulfato y sales de sulfato. En un aspecto, este método de tratamiento se puede utilizar donde la enfermedad es la enfermedad de Alzhexmer. En otro aspecto, este método de tratamiento puede ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este método de tratamiento puede ayudar a disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este método de tratamiento se puede utilizar donde la enfermedad es el deterioro cognoscitivo, suave. En otro aspecto, este método de tratamiento se puede utilizar donde la enfermedad es el síndrome de Down. En otro aspecto, este método de tratamiento se puede utilizar donde la enfermedad es la hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. En otro aspecto, este método de tratamiento se puede utilizar donde la enfermedad es angiopatía amiloidea, cerebral . En otro aspecto, este método de tratamiento se puede utilizar donde la enfermedad son las demencias degenerativas . En otro aspecto, este método de tratamiento se puede utilizar donde la enfermedad es el tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este método de tratamiento puede tratar una enfermedad existente, tal como aquellas listadas anteriormente . En otro aspecto, este método de tratamiento puede prevenir que una enfermedad se desarrolle o progrese, tal como aquellas listadas anteriormente. Los métodos de la invención emplean cantidades terapéuticamente efectivas: para la administración oral de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1,000 mg/día; para la administración parenteral, sublingual, intranasal, intratecal de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/día; para la administración por depósito e implantes de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día; para la administración tópica de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día; para la administración rectal de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg. En un aspecto preferido, las cantidades terapéuticamente efectivas para la administración oral es de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día; y para la administración parenteral de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg al día. En un aspecto más preferido, las cantidades terapéuticamente efectivas para la administración oral es de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. La presente invención también incluye el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de un sujeto quien tiene, o en la prevención de que un sujeto desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a sujetos con deterioro cognoscitivo, suave (MCI) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar a humanos quienes tienen la hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatia amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales; es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y quien está en necesidad de tal tratamiento. En un aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) puede ayudar a disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es el deterioro cognoscitivo, suave.

En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es el síndrome de Down. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es la hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es angiopatía amiloidea, cerebral. En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad son las demencias degenerativas . En otro aspecto, este uso de un compuesto de la fórmula (I) se puede emplear donde la enfermedad es el tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer. En un aspecto preferido, este uso de un compuesto de la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido seleccionado del grupo que consiste de ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, metanosulfónico, CH3- (C¾) n-COOH, donde n es 0 hasta 4, HOOC- (C¾) n-COOH, donde n es como se definiera anteriormente, HOOC-CH=CH-COOH y fenil-COOH. En otro aspecto preferido de la invención, el sujeto o paciente es preferiblemente un sujeto o paciente humano . La presente invención también incluye métodos para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la escisión de la proteína precursora, amiloidea (APP) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerado por el isotipo del aminoácido APP- 695 o en un sitio correspondiente de un isotipo o imitante del mismo; para inhibir la producción del péptido amiloideo beta (A beta) en una célula; para inhibir la producción de la placa beta-amiloidea en un animal; y para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloideos en el cerebro. Cada uno de estos métodos incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también incluye un método para inhibir la actividad de beta-secretasa, que incluye exponer la beta-secretasa a una cantidad inhibidora, efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto in vi tro. En otro aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula. En otro aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en una célula en un animal. En otro aspecto, este método incluye exponer la beta-secretasa al compuesto en un humano. La presente invención también incluye un método para inhibir la escisión de la proteína precursora, amiloidea (APP) , en una mezcla de reacción, en un sitio entre Met596 y Asp597, numerado por el isotipo del aminoácido APP-695; o en un sitio correspondiente de un isotipo o mutante del mismo, que incluye exponer la mezcla de reacción a una cantidad inhibidora, efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, este método emplea un sitio de escisión: entre et652 y Asp653 , numerado por el isotipo APP-751; entre Me 671 y Asp672, numerado por el isotipo APP-770; entre Leu596 y Asp597 de la mutación sueca APP-695; entre Leu652 y Asp653 de la mutación sueca APP-751; o entre Leu671 y Asp672 de la mutación sueca APP-770. En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción in vitro. En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción en una célula. En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción en una célula animal . En otro aspecto, este método expone la mezcla de reacción en una célula de humano.

La presente invención también incluye un método para inhibir la producción del péptido amiloideo beta (A beta) en una célula, que incluye administrar a la célula una cantidad inhibidora, efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, este método incluye · la administración a un animal. En una modalidad, este método incluye la administración a un humano . La presente invención también incluye un método para inhibir la producción de una placa beta-amiloidea en un animal, que incluye administrar al animal una cantidad inhibidora, efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de este aspecto, este método incluye la administración a un humano. La presente invención también incluye un método para tratar o prevenir una enfermedad caracterizada por depósitos beta-amiloideos en ' el cerebro que incluye administrar a un paciente una cantidad terapéutica, efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1000 mg/día.

En otro aspecto, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el rango de aproximadamente 15 a aproximadamente 1500 mg/día. En otro aspecto, este método emplea un compuesto en una cantidad terapéutica en el rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/día. En otro aspecto, este método emplea un compuesto 'en una cantidad terapéutica en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg/día. En otro aspecto, este método se puede utilizar donde la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer. En otro aspecto, este método se puede utilizar donde la enfermedad es el deterioro cognoscitivo suave, síndrome de Down o hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch. La presente invención también incluye una composición que incluye la beta-secretasa en complejo con un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también incluye un método para producir un complejo de beta-secretasa que incluye exponer la beta-secretasa a un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla de reacción bajo condiciones adecuadas para la producción del complejo.

En una modalidad, este método emplea la exposición in vi tro . En una modalidad, este método emplea una mezcla de reacción que es una célula. La presente invención también incluye un equipo de componentes que incluye partes componentes que pueden ser ensambladas, en las cuales al menos una parte componente incluye un compuesto de la fórmula (I) encerrado en un recipiente . En una modalidad, este equipo de componentes incluye un compuesto liofilizado, y al menos una parte componente adicional incluye un diluyente. La presente invención también incluye un equipo de componentes que incluye una pluralidad de recipientes, cada recipiente incluye una o más dosis unitarias de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . En una modalidad, este equipo de recipientes incluye cada recipiente adaptado para el suministro oral e incluye una tableta, gel o cápsula. En una modalidad, este equipo de recipientes incluye cada recipiente adaptado para el suministro parenteral e incluye un producto de depósito, jeringa, ampolleta o frasquito. En una modalidad, este equipo de recipientes incluye cada recipiente adaptado para el suministro tópico e incluye un parche, dispositivo "Medipad" (dispositivo desechable para el suministro de fármaco), ungüento o crema. La presente invención también incluye un equipo de agentes que incluye un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un anti-oxidante, anti-inflamatorio, inhibidor de gamma-secretasa, agente neurotrófico, inhibidor de acetil-colinesterasa, estatina, péptido A beta y anticuerpo anti-A beta. La presente invención proporciona compuestos, composiciones, equipos y métodos para inhibir la escisión mediada por beta-secretasa de la proteína precursora, amiloidea (APP) . Más particularmente, los compuestos, composiciones y métodos de la invención son efectivos para inhibir la producción del péptido A beta y para tratar o prevenir cualquier enfermedad o condición humana o animal asociada con una forma patológica del péptido A beta. Los compuestos, composiciones y métodos de la invención son útiles para tratar a humanos quienes tienen la enfermedad de Alzheimer (AD) , para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a sujetos con deterioro cognoscitivo, suave (MCI) y para prevenir o retardar el comienzo de la AD en aquellos su etos quienes de otra manera se esperaría que progresaran de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar la hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía beta-amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales tales como hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, para tratar la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la AD. Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de beta-secretasa . Las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, utilizando uno o más de los ensayos descritos en este texto o conocidos en el campo. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales cuando se hacen reaccionar con ácidos. Las sales farmacéuticamente aceptables son preferidas generalmente sobre los compuestos correspondientes de la fórmula (I) puesto que éstas producen frecuentemente compuestos que son usualmente más solubles en agua, estables y/o más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retenga la actividad del compuesto de origen y no produzca ningún efecto dañino o indeseable en el sujeto a quien se administra y en el contexto en el cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido de tanto ácidos orgánicos como inorgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables, preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos acético, aspártico, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esilo, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilrresorcinoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohidrógeno-fosfórico, dihidrógeno-fosf rico, ftálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánnico, tartárico, teóclico y toluenosulfónico . Para otras sales aceptables véase Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986) y J. Pharm. Sci. , 66(1), 1, (1977). La presente invención proporciona equipos y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A beta de la APP y reduce o elimina la formación de depósitos beta-amiloideos en el cerebro. Los compuestos, composiciones y métodos de la invención son útiles para tratar a humanos quienes tienen ia enfermedad de Alzheimer (AD) , para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la AD, para tratar a sujetos con deterioro cognoscitivo, suave (MCI) y para prevenir o retardar el comienzo de la AD en aquellos sujetos quienes de otro modo progresarían de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar la hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía beta-amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, tales como hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, para tratar la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical y tipo de cuerpo de Lewy difuso de la AD. Los compuestos de la invención poseen actividad inhibidora de beta-secretasa. Las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención se demuestran fácilmente, por ejemplo, utilizando uno o más de los ensayos descritos en este texto o conocidos en el campo. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales cuando se hacen reaccionar con ácidos. Las sales farmacéuticamente aceptables son preferidas generalmente sobre los compuestos correspondientes de la fórmula (I) puesto que éstas producen frecuentemente compuestos que son generalmente más solubles en agua, estables y/o más cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables son cualquier sal que retenga la actividad del compuesto de origen y no produzca ningún efecto dañino o indeseable en el sujeto a quien se administra y en el contexto en el cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido de tanto ácidos orgánicos como inorgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables, preferidas incluyen sales de los siguientes ácidos acético, aspártico, bencensulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulfúrico, bitartárico, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoico, cítrico, edético, edisílico, estólico, esilo, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutámico, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcinoico, hidrab mico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanosulfónico, metilní rico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanosulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, raonohidrógeno-fosfórico, dihidrógeno- osfórico, ftálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfónico, sulfúrico, tánnico, tartárico, teóclico y toluenosulfónico . Para otras sales aceptables véase Int. J. Pharm. , 33, 201-217 (198S) y J. Pharm. Sci . , 66(1), 1, (1977). La presente invención proporciona equipos y métodos para inhibir la actividad de la enzima beta-secretasa y la producción del péptido A beta. La inhibición de la actividad de la enzima beta-secretasa detiene o reduce la producción de A beta de la APP y reduce o elimina la formación de depósitos de beta-amiloideos en el cerebro. Métodos de la Invención Los compuestos de la invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar a humanos o animales que sufren de una condición caracterizada por una forma patológica del péptido beta-amiloideo, tal como placas beta-amiloideas y para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de esta condición. Por ejemplo, los compuestos son útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a sujetos con MCI (deterioro cognoscitivo, suave) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar a humanos quienes tienen la hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical y tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos y composiciones de la invención son particularmente útiles para tratar, prevenir o disminuir la velocidad del progreso de la enfermedad de Alzheimer. Cuando se tratan o previenen estas enfermedades, los compuestos de la invención pueden utilizarse ya sea individualmente o en combinación, como sea mejor para el sujeto o paciente. Con respecto a estas enfermedades, el término "tratamiento" significa que los compuestos de la invención se pueden utilizar en humanos con la enfermedad existente. Los compuestos de la invención no curarán necesariamente al paciente quien tiene la enfermedad pero retardarán o disminuirán la velocidad del progreso o impedirán el progreso adicional de la enfermedad, con lo cual se le da al individuo un periodo de vida más útil . El término "prevención" significa que si los compuestos de la invención son administrados a aquellos quienes ahora no tienen la enfermedad pero quienes normalmente desarrollarían la enfermedad o estarían en riesgo incrementado de desarrollar la enfermedad, ellos no desarrollarán la enfermedad. Además, "prevención" también incluye el retardo del desarrollo de la enfermedad en un individuo quien finalmente desarrollará la enfermedad o estaría en riesgo de desarrollar la enfermedad debido a la edad, historia familiar, anormalidades genéticas o cromosómicas, y/o debido a la presencia de uno o más marcadores biológicos para la enfermedad, tal como una mutación genética, conocida de APP o productos de escisión de APP en tejidos o fluidos del cerebro. Al retardar el comienzo de la enfermedad, los compuestos de la invención han prevenido que el individuo adquiera la enfermedad durante el periodo en el cual el individuo habría adquirido normalmente la enfermedad o reducen la velocidad de desarrollo de la enfermedad o algunos de sus efectos pero por la administración de los compuestos de la invención hasta el momento en que el individuo adquiere finalmente la enfermedad. La prevención también incluye la administración de los compuestos de la invención a aquellos individuos que se piensa están predispuestos a adquirir la enfermedad. En un aspecto preferido, los compuestos de la invención son útiles para disminuir la velocidad del progreso de los síntomas de la enfermedad. En un aspecto preferido, los compuestos de la invención son útiles para prevenir el progreso adicional de los síntomas de la enfermedad. En el tratamiento o prevención de las enfermedades anteriores, los compuestos de la invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del compuesto particular que se utiliza y la ruta de administración, como es sabido por aquellas personas expertas en el campo. En el tratamiento de un sujeto que exhibe cualquiera de las condiciones diagnosticadas, anteriores, un médico puede administrar un compuesto de la invención inmediatamente y continuar la administración indefinidamente, como sea necesario. En el tratamiento de los sujetos quienes no están diagnosticados como que tienen la enfermedad de Alzheimer, pero quienes se cree que están en riesgo sustancial de adquirir la enfermedad de Alzheimer, el médico debe iniciar preferiblemente el tratamiento cuando el sujeto experimente primero los síntomas previos, tempranos de la enfermedad de Alzheimer, tales como problemas de memoria o cognoscitivos asociados con el envejecimiento-. Además, existen algunos sujetos quienes se pueden determinar que están en riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer a través de la detección de un marcador genético, tal como AP0E4 u otros indicadores biológicos que son predictivos para la enfermedad de Alzheimer. En estas situaciones, aunque el paciente no tenga los síntomas de la enfermedad, la administración de los compuestos de la invención se puede iniciar antes de que aparezcan los síntomas y el tratamiento puede continuarse indefinidamente para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad. Formas y Cantidades de Dosificación Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, (IV, IM, depósito-IM, SQ y depósito-SQ) , sublingual, intranasal, (inhalación), intratecal, tópica o rectal. Las formas de dosificación conocidas para aquellas personas expertas en el campo son adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención. Se proporcionan composiciones que contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención. Los compuestos son formulados preferiblemente en preparaciones farmacéuticas, adecuadas tales como tabletas, cápsulas o elíxires para la administración oral o en soluciones estériles o suspensiones para la administración parenteral . Típicamente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos en el campo . Aproximadamente 1 a 500 mg de un compuesto o mezcla de los compuestos de la invención o una sal o éstér fisiológicamente aceptable se combinan con un vehículo, portador, excipiente, aglutinante, conservador, estabilizador, edulcorante fisiológicamente aceptable, etcétera, en una forma de dosificación unitaria como es llamada para la práctica farmacéutica aceptada. La cantidad de sustancia activa en aquellas composiciones o preparaciones es tal que se obtiene una dosificación adecuada en el rango indicado. Las composiciones son formuladas preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 100 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas que son adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico, adecuado.

Para preparar las composiciones, uno o más compuestos de la invención se mezclan con un portador farmacéuticamente aceptable, adecuado. Con la mezcla o adición del (los) compuesto (s) , la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. Las suspensiones liposomales también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos para aquellas personas expertas en el campo . La forma de la mezcla resultante depende de una variedad de factores, que incluyen el modo de administración propuesto y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para disminuir o aliviar al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno o condición tratado y se puede determinar empíricamente. Los portadores o vehículos farmacéuticos que son adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en la presente incluyen cualquiera de estos portadores conocidos para aquellas personas expertas en el campo que son adecuados para el modo de administración particular. Además, los materiales activos también pueden ser mezclados con otros materiales activos que no deterioren la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada o que tengan otra acción. Los compuestos pueden ser formulados como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o pueden ser combinados con otros ingredientes activos . Donde los compuestos exhiben insuficiente solubilidad, se pueden utilizar métodos para la solubilización. Estos métodos son conocidos e incluyen, pero no están limitados a, el uso de cosolventes tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) , el uso de surfactantes tales como Tween™1 y la disolución en bicarbonato de sodio acuoso. Los derivados de los compuestos, tales como sales o profármacos, también se pueden utilizar en la formulación de composiciones farmacéuticas, efectivas. La concentración del compuesto es efectiva para el suministro de una cantidad con la administración que disminuye o alivia al menos un síntoma del trastorno para el cual se administra el compuesto. Típicamente, las composiciones son formuladas para la administración en dosificaciones individuales. Los compuestos de la invención se pueden preparar con portadores que los protegen contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o revestimientos de liberación a través del tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero no limitados a, sistemas de suministro microencapsulados. El compuesto activo está incluido en el portador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos colaterales indeseables en el paciente tratado. La concentración terapéuticamente efectiva puede determinarse empíricamente al someter a prueba los compuestos en sistemas de modelos conocidos in vitro e in vivo para el trastorno tratado . Los compuestos y composiciones de la invención pueden ser encerrados en recipientes de dosis múltiples o individuales . Los compuestos y composiciones encerrados se pueden proporcionar en equipos, por ejemplo, que incluyen partes componentes que se pueden ensamblar para el uso. Por ejemplo, se puede proporcionar un inhibidor del compuesto en forma liofilizada y un diluyente adecuado como componentes separados para la combinación antes del uso. Un equipo puede incluir un inhibidor del compuesto y un segundo agente terapéutico para la co-administración . El inhibidor y el segundo agente terapéutico se pueden proporcionar como partes componentes separadas. Un equipo puede incluir una pluralidad de recipientes, cada recipiente que retiene una o más dosis unitarias del compuesto de la invención. Los recipientes están adaptados preferiblemente para el modo de administración deseado, que incluyen, pero no están limitados a, tabletas, cápsulas de gel, cápsulas de liberación sostenida y similares para la administración oral; productos de depósito, jeringas pre-rellenadas , ampolletas, frasquitos y similares para la administración parenteral; y parches, dispositivos "Medipad" , cremas y similares para la administración tópica. La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, el programa de dosificación y la cantidad administrada, así como también otros factores conocidos para aquellas personas expertas en el campo. El ingrediente activo puede administrarse en una ocasión, o puede dividirse en una variedad de dosis más pequeñas para ser administradas en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento es una función de la enfermedad que es tratada y pueden determinarse empíricamente utilizando protocolos de prueba conocidos o mediante la extrapolación de datos de prueba in vivo o in vi tro. Se debe observar que las concentraciones y valores de dosificación también pueden variar con la gravedad de la condición que es aliviada. Se debe entender además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse a través del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones y que los rangos de concentración expuestos en este texto son ejemplares únicamente y no se proponen para limitar el alcance o práctica de las composiciones recl madas. Si se desea la administración oral, el compuesto debe proporcionarse en una composición que lo proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede ser formulada en un revestimiento entérico que mantenga su integridad en el estómago y libere el compuesto activo en el intestino. La composición también puede ser formulada en combinación con un antiácido u otro ingrediente de este tipo. Las composiciones orales incluirán generalmente un diluyente inerte o un portador comestible y se pueden comprimir en tabletas o se pueden encerrar en cápsulas de gelatina. Para el propósito de la administración terapéutica oral , el compuesto o compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y se pueden utilizar en la forma de tabletas, cápsulas o trociscos. Los agentes aglutinantes y materiales adyuvantes farmacéuticamente compatibles se pueden incluir como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como, pero no limitado a, goma de tragacanto, goma acacia, almidón de maíz o gelatina; un excipiente tal como celulosa microcristalina, almidón o lactosa; un agente desintegrante tal como, pero no limitado a, ácido algínico y almidón de maíz; un lubricante tal como, pero no limitado a, estearato de magnesio; un agente deslizante, tal como, pero no limitado a, dióxido de silicio coloidal; un agente endulcorante tal como sacarosa o sacarina; y un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de frutas. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, ésta puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros diversos materiales, los cuales modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, goma masticable y similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como un agente edulcorante y ciertos conservadores, tintes, colorantes y saborizantes . Los materiales activos también se pueden mezclar con otros materiales activos que no deterioren la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada. Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes : un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, un aceite vegetal de origen natural tal como aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón y similares o un vehículo graso, sintético tal como oleato de etilo y similares, polietilenglicol , glicerina, propilenglicol u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos tales como alcohol bencílico y parabenos de metilo; antioxidantes tales como ácido ascórbico y bensulfito de sodio; agentes formadores de quelatos tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) ; amortiguadores tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio y dextrosa. Las preparaciones parenterales se pueden encerrar en ampolletas, jeringas desechables o frasquitos de múltiples dosis que están hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado. Los amortiguadores, conservadores, antioxidantes y similares se pueden incorporar como se requiera . Donde se administran por vía intravenosa, los portadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, solución salina amortiguada con fosfato (PBS) y soluciones que contienen agentes espesadores y solubilizadores tales como glucosa, polietilenglicol, polipropilenglicol y mezclas de los mismos. Las suspensiones liposomales que incluyen liposomas fijados como objetivo en los tejidos también pueden ser adecuadas como portadores farmacéuticamente aceptables.

Estas pueden preparase de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo como se describe en la patente norteamericana No. 4,522, 811. Los compuestos activos se pueden preparar con portadores que protegen el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tales como formulaciones o revestimientos de liberación a través del tiempo. Estos portadores incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como, pero no limitados a, implantes y sistemas de suministro microencapsulados y polímeros biodegradables , biocompatibles tales como colágeno, acetato de etilenvinilo, polianhídridos , ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y similares. Los métodos para la preparación de estas formulaciones son conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, (IV, IM, depósito-IM, SQ y depósito-SQ) , sublingual, intranasal (inhalación), intratecal, tópica o rectal. Las formas de dosificación conocidas para aquellas personas expertas en el campo son adecuadas para el suministro de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía enteral o parenteral. Cuando se administran por vía oral, los compuestos de la invención se pueden, administrar en formas de dosificación usuales para la administración oral como es bien sabido para aquellas personas expertas en- el campo. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias, sólidas, usuales de tabletas y cápsulas así como también formas de dosificación líquidas tales como soluciones, suspensiones y elíxires. Cuando se utilizan las formas de dosificación sólidas, se prefiere que éstas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los compuestos de la invención necesiten ser administrados solo una vez o dos veces al día. Las formas de dosificación orales se administran al sujeto 1, 2, 3 o 4 veces al día. Se prefiere que los compuestos de la invención sean administrados ya sea tres o menos veces, más preferiblemente una o dos veces al día. Por lo tanto, se prefiere que los compuestos de la invención sean administrados en una forma de dosificación oral. Se prefiere que cualquiera que sea la forma de dosificación oral que se utilice, está sea diseñada para proteger los compuestos de la invención del ambiente ácido del estómago. Las tabletas con revestimiento entérico son bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo. Además, las cápsulas rellenas con esferas pequeñas, cada una revestida para protegerse del estómago ácido, también son bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo . Cuando se administra por vía oral, una cantidad administrada que es terapéuticamente efectiva para inhibir la actividad de beta-secretasa, para inhibir la producción de A beta, para inhibir la deposición de A beta o para tratar o prevenir la AD es de aproximadamente 0.1 mg/día a aproximadamente 1,000 mg/día. Se prefiere que la dosificación oral sea de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día. Es más preferido que la dosificación oral sea de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día. Se entiende que mientras que un sujeto puede iniciar con una dosis, esa dosis puede variarse a través del tiempo a medida que la condición del sujeto cambia. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar de manera ventajosa en una formulación de dispersión cristalina, nanométrica. La preparación de estas formulaciones se describe, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,145,684. Las dispersiones cristalinas, nanométricas de inhibidores de proteasa del VIH y su método de uso se describen en la patente norteamericana No. 6,045,829. Las formulaciones cristalinas, nanométricas proporcionan típicamente una biodisponibilidad mayor de los compuestos del fármaco. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía parenteral, por ejemplo, por IV, IM, depósito-IM, SC o depósito-SC. Cuando se administran por vía parenteral, se debe suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/día, preferiblemen e de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg al día. Cuando se utiliza una formulación de depósito para la inyección una vez al mes o una vez cada dos semanas, la dosificación debe ser de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, o una dosificación al mes de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 1,500 mg. En parte debido al olvido de los su etos con enfermedad de Alzheimer, se prefiere que la forma de dosificación parenteral sea una formulación de depósito. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía sublingual. Cuando se proporcionan por vía sublingual, los compuestos de la invención deben ser proporcionados una a cuatro veces al día en las cantidades descritas anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía intranasal . Cuando se administran por esta ruta, las formas de dosificación apropiadas son una pulverización nasal o un polvo seco, como es bien sabido por aquellas personas expertas en el campo. La dosificación de los compuestos de la invención para la administración intranasal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía intratecal . Cuando se proporcionan por esta ruta, la forma de dosificación apropiada puede ser una forma de dosificación parenteral como es bien sabido por aquellas personas expertas en el campo. La dosificación de los compuestos de la invención para la administración intratecal es la cantidad descrita anteriormente para la administración IM. Los compuestos de la invención . se pueden administrar por vía tópica. Cuando se proporcionan por esta ruta, la forma de dosificación apropiada es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de los compuestos de la invención que ha de administrarse, se prefiere el parche. Cuando se administra por vía tópica, la dosificación es de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día. Debido a que la cantidad que se puede suministrar por medio de un parche es limitada, se pueden utilizar dos o más parches. El número y tamaño del parche no son importantes, lo que es importante es que sea suministrada una cantidad terapéuticamente- efectiva de los compuestos de la invención como es sabido por aquellas personas expertas en el campo. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía rectal por medio de supositorios como es bien sabido por aquellas personas expertas en el campo. Cuando se administran por medio de un supositorio, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 500 mg.

Los compuestos de la invención se pueden administrar por medio de implantes como es bien sabido por aquellas personas expertas en el campo. Cuando se administra un compuesto de la invención por medio de un implante, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad descrita anteriormente para la administración por depósito. La invención en este punto consta de los nuevos compuestos de la invención y los nuevos métodos para utilizar los compuestos de la invención. Dado un compuesto particular de la invención y una forma de dosificación deseada, una persona experta en el campo sabría como preparar y administrar la forma de dosificación apropiada. Los compuestos de la invención se utilizan de la misma manera, por las mismas rutas de administración, utilizando las mismas formas de dosificación farmacéuticas y el mismo programa de dosificación como se describiera anteriormente, para prevenir el desarrollo de una enfermedad o para tratar a sujetos con MCI (deterioro cognoscitivo, suave) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar o prevenir el síndrome de Down, para tratar a humanos quienes tienen la hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar la angiopatía amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales, es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical y tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención se pueden utilizar entre sí o con otros agentes utilizados para tratar o prevenir las condiciones listadas anteriormente. Estos agentes incluyen los inhibidores de gamma-secretasa, vacunas anti-amiloideas y agentes farmacéuticos tales como clorhidrato de donepezilo (Tabletas ARICEPT) , clorhidrato de tacrina (Cápsulas COGNEX) u otros inhibidores de acetil-colinesterasa y con agentes neurotrópicos del futuro ya sea directos o indirectos . Además, los compuestos de la invención también se pueden utilizar con inhibidores de P-glicoprotexna (P-gp) . El uso de inhibidores de P-gp es conocido para aquellas personas expertas en campo. Véase, por ejemplo, Cáncer Research, 53, 4595-4602 (1993), Clin. Cáncer Res., 2, 7-12 (1996), Cáncer Research, 56, 4171-4179 (1996) , publicaciones internacionales WO 99/64001 y WO 01/10387. Lo importante es que el nivel en la sangre del inhibidor de P-gp sea tal que ejerza su efecto en la inhibición de P-gp a partir de la disminución de los niveles en la sangre del cerebro de los compuestos de la invención. Para este fin, el inhibidor de P-gp y los compuestos de la invención se pueden administrar al mismo tiempo, por la misma ruta de administración o una ruta diferente, o en momentos diferentes. Lo importante no es el tiempo de administración sino tener un nivel efectivo en la sangre del inhibidor de P-gp. Los inhibidores de P-gp adecuados incluyen ciclosporina A, verapamilo, tamoxifeno, quinidina, Vitamina E-TGPS, ritonavir, acetato de megestrol, progesterona, rapamicina, 10 , 11-metanodibenzosuberano, fenotiazinas , derivados de acridina tales como GF120918, FK506, VX-710, LY335979, PSC-833, GF-102,918 y otros esteroides. Se debe entender que se encontrará que los agentes adicionales tienen la misma función y también se considera que son útiles . Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por vía oral, parenteral, (IV, IM, depósito-IM, SQ y depósito-SQ) , tópica, sublingual, rectal, intranasal , intratecal y por medio de un implante. La cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg/kg/día, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150 mg/kg al día. Se entiende que mientras que un sujeto puede iniciar con una dosis, esa dosis puede tener que variarse a través del tiempo a medida que la condición del sujeto cambia. Cuando se administran por vía oral, los inhibidores de P-gp se pueden administrar en formas de dosificación usuales para la administración oral como es sabido por aquellas personas expertas en el campo. Estas formas de dosificación incluyen las formas de dosificación unitarias, sólidas, usuales de tabletas y cápsulas así como también formas de dosificación líquidas tales como soluciones suspensiones y elíxires. Cuando se utilizan las formas de dosificación sólidas, se prefiere que éstas sean del tipo de liberación sostenida de manera que los inhibidores de P-gp necesiten administrarse solo una o dos veces al día. Las formas de dosificación orales se administran al paciente de una hasta cuatro veces al día. Se prefiere que los inhibidores de P-gp se administren ya sea tres o menos veces al día, más preferiblemente una o dos veces al día. Por lo tanto, se prefiere que los inhibidores de P-gp sean administrados en una forma de dosificación sólida y además se prefiere que la forma de dosificación sólida sea una forma de liberación sostenida que permita la dosificación una o dos veces al día. Se prefiere que cualquiera que sea la forma de dosificación que se utilice, ésta sea diseñada para proteger a los inhibidores de P-gp del ambiente ácido del estómago. Las tabletas con revestimiento entérico son bien conocidas S9 para aquellas personas expertas en el campo. Además, las cápsulas rellenas con esferas pequeñas, cada una. revestida para protegerse del estómago ácido, también son bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo. Además, los inhibidores de P- se pueden administrar por vía parenteral . Cuando se administran por vía parenteral, éstos se pueden administrar IV, IM, depósito-IM, SQ o depósito-SQ. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por vía sublingual. Cuando se administran por vía sublingual, los inhibidores de P-gp deben administrase de una a cuatro veces al día en la misma cantidad como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por vía intranasal . Cuando se administran por esta ruta de administración, las formas de dosificación apropiadas son una pulverización nasal o un polvo seco, como es bien sabido por aquellas personas expertas en el campo. La dosificación de los inhibidores de P-gp para la administración intranasal es la misma como para la administración IM. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por vía intratecal . Cuando se proporcionan por esta ruta de administración, la forma de dosificación apropiada puede ser una forma de dosificación parenteral como es bien sabido por aquellas personas expertas en el campo. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por vía tópica. Cuando se proporcionan por esta ruta de administración, la forma de dosificación apropiada es una crema, ungüento o parche. Debido a la cantidad de los inhibidores de P-gp que se necesita administrar, se prefiere el parche. Sin embargo, la cantidad que puede ser suministrada por un parche es limitada. Por lo tanto, se pueden requerir dos o más parches . El número y tamaño d<~l parche no es importante, lo que es importante es que sea suministrada una cantidad terapéuticamente efectiva de los inhibidores de P-gp como es sabido por aquellas personas expertas en el campo. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por vía rectal por medio de un supositorio como es bien sabido por aquellas personas expertas en el campo. Los inhibidores de P-gp se pueden administrar por medio de implantes como es sabido por aquellas personas expertas en el campo . No hay novedad acerca de la ruta de administración ni las formas de dosificación para administrar los inhibidores de P-gp. Dado el inhibidor de P-gp particular, y una forma de dosificación deseada, una persona experta en el campo sabría como preparar la forma de dosificación apropiada para el inhibidor de P-gp. Los compuestos empleados en los métodos de la invención se pueden utilizar en combinación, entre sí o con otros agentes terapéuticos o planteamientos utilizados para. tratar o prevenir las condiciones listadas anteriormente. Estos agentes o planteamientos incluyen: inhibidores de acetilcolin-esterasa tales como tacrina (tetrahidroaminoacridina, comercializada como COGNEXMR) , clorhidrato de denepezilo (comercializado como AriceptMR y rivastigmina (comercializada como Exelon™) ; inhibidores de gamma-secretasa, agentes anti-inflamatorios tales como inhibidores de ciclooxigenasa II; anti-oxidantes tales como Vitamina E y gincolidos; planteamientos inmunológicos, tales como, por ejemplo, inmunización con un péptido A beta o administración de anticuerpos anti-péptido A beta; estatinas; y agentes neurotropicos directos o indirectos tales como Cerebrolysin"*, AIT-0852 (Emilieu, 2000, Arch. Neurol . 57:454), y otros agentes neurotropicos del futuro. Debe ser aparente para una persona experta en el campo que la dosificación exacta y la frecuencia de administración dependerá de los compuestos particulares que se emplean en los métodos de la invención administrados, la condición particular que es tratada, la gravedad de la condición que es tratada, la edad, peso, condición física general del sujeto particular y otro medicamento que el individuo puede estar tomando como es bien conocido para los médicos que los administran, quienes son expertos en el campo .

Inhibición de la Escisión de APP Los compuestos de la invención inhiben la escisión de APP entre Met595 y Asp596 numerada por la isoforma APP695, o un mutante de la misma, o en un sitio correspondiente de una isoforma diferente, tal como APP751 o APP770, o un mutante de las mismas (algunas veces referido como el "sitio de beta secretasa"). Mientras que no se desea ser limitado por una teoría particular, se piensa que la inhibición de la actividad de beta-secretasa inhibe la producción del péptido beta amiloideo (A beta) . La actividad inhibidora se demuestra en una variedad de ensayos de inhibición, con lo cual la escisión de un substrato de APP en presencia de una enzima beta-secretasa es analizada en presencia del compuesto inhibidor, bajo condiciones normalmente suficientes para dar por resultado la escisión en el sitio de escisión de beta-secretasa. La reducción de la escisión de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa en comparación con un control no tratado o inactivo está correlacionada con la actividad inhibidora. Los sistemas de ensayo que se pueden utilizar para demostrar la eficacia de los inhibidores de compuestos de la invención son conocidos. Los sistemas de ensayo representativos se describen, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,942,400, 5,744,346, así como también en los ejemplos posteriores. La actividad enzimática de beta-secretasa y la producción de A beta se pueden analizar in vitro o in vivo, utilizando substratos de APP naturales, mutados y/o sintéticos, una enzima natural, mutada y/o sintética y el compuesto de prueba. El análisis puede involucrar células primarias o secundarias que expresan la APP nativa, mutante y/o sintética y una enzima, modelos animales que expresan la APP nativa y una enzima o puede utilizar modelos de animales transgénicos que expresan el substrato y una enzima. La detección de la actividad enzimática puede ser por medio del análisis de uno o más de los productos de escisión, por ejemplo, por medio del inmunoensayo, ensayo fluorométrico o cromogénico, CLAR u otros medios de detección. Los compuestos inhibidores se determinan cuando éstos tienen la capacidad de disminuir la cantidad del producto de escisión de beta-secretasa producido en comparación con un control, donde la escisión mediada por beta-secretasa en el sistema de reacción se observa y se mide en ausencia de compuestos inhibidores.

Beta-Secretasa Se conocen varias formas de la enzima beta-secretasa y están disponibles y son útiles para el ensayo de la actividad enzimática y la inhibición de la actividad enzimática. Estas incluyen formas nativas, recombinantes y sintéticas de la enzima. La beta-secretasa de humano es conocida como la enzima de escisión de APP del Sitio Beta (BACE) , Asp2 y memapsina 2 y ha sido caracteriza, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,744,346 y las solicitudes de patente del PCT publicadas O 98/22597, WO 00/03819, WO 01/23533 y WO 00/17396, así como también en las publicaciones bibliográficas (Hussain y colaboradores, 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14:419-427; Vassar y colaboradores, 1999, Science 286:735-741; Yan y colaboradores, 1999, Nature 402:533-537; Sinha y colaboradores, 1999, iVature 40:537-540; y Lin y colaboradores, 2000, PNAS EUA 97:1456-1460). Las formas sintéticas de la enzima también han sido descritas (WO 98/22597 y WO 00/17369) . La beta-secretasa puede ser extraída y purificada de tejido de cerebro humano y se puede producir en células, por ejemplo células de mamífero que expresan una enzima recombinante. Los métodos preferidos emplean compuestos que son efectivos para inhibir 50% de la actividad enzimática de beta-secretasa en una concentración menor que aproximadamente 50 micromolar, preferiblemente en una concentración menor que aproximadamente 10 micromolar, más preferiblemente menor que aproximadamente 1 micromolar y mucho más preferiblemente menor que aproximadamente 10 nanomolar. Substrato de APP Los ensayos que demuestran la inhibición de la escisión mediada por beta-secretasa de APP pueden utilizar cualquiera de las formas conocidas de APP, incluyendo el isotipo "normal" de 695 aminoácidos descrito por Kang y colaboradores, 1987, Nature 325:733-6, el isotipo de 770 aminoácidos descrito por Kitaguchi y colaboradores, 1981, Nature 331:530-532 y variantes tales como la mutación sueca (K 670-1NL) (APP-S ) , la mutación londinesa (V7176F) y otras. Véase, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,766,846 y también Hardy, 1992, Nature Genet. 1:233-234, para una revisión de las mutaciones de variantes conocidas. Los substratos útiles, adicionales incluyen la modificación de aminoácidos dibásica, APP-KK descrita, por ejemplo, en WO 00/17369, fragmentos de APP y péptidos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa, la forma de tipo natural ( T, por sus siglas en inglés) o mutada, por e emplo, SW, como se describe, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,942,400 y WO 00/03819. El substrato de APP contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP (KM-DA o NL-DA) por ejemplo, un péptido de APP completo o una variante, un fragmento de APP, una APP recombinante o sintética o un péptido de fusión. Preferiblemente, el péptido de fusión incluye el sitio de escisión de beta-secretasa fusionado a un péptido que tiene una porción útil para el ensayo enzimático, por ejemplo, que tiene propiedades de aislamiento y/o detección. Una porción útil puede ser un epítopo antigénico para la unión de anticuerpos, una etiqueta u otra porción de detección, un substrato de unión y similares. Anticuerpos Los productos característicos de la escisión de APP se pueden medir por medio de un inmunoensayo utilizando varios anticuerpos, como se describe, por ejemplo, en Pirttila y colaboradores, 1999, Neuro. Lett. 249:21-4, y en la patente norteamericana No. 5,612,486. Los anticuerpos útiles para detectar el péptido A beta incluyen, por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 6E10 (Senetek, St . Louis, MO) que reconoce específicamente un epítopo en los aminoácidos 1-16 del péptido A beta; los anticuerpos 162 y 164 (New York State Institute for Basic Research, Staten Island, NY) que son específicos para el péptido A beta de humano 1-40 y 1-42, respectivamente; y anticuerpos que reconocen la región de unión del péptido beta-amiloideo, el sitio entre los residuos 16 y 17, como se describe en la patente norteamericana No. 5,593,846. Los anticuerpos producidos contra un péptido sintético de los residuos 591 a 596 de APP y el anticuerpo SW192 producido contra 590-596 de la mutación sueca también son útiles en el inmunoensayo de APP y sus productos de escisión, como se describe en las patentes norteamericanas Nos. 5,604,102 y 5,721,130. Sistemas de Ensayo Los ensayos para determinar la escisión de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa son bien conocidos en el campo. Los ensayos ejemplares se describen, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,744,346 y 5,942,400 y se describen en los ejemplos posteriores. Ensayos Libres de Células Los ensayos ejemplares que se pueden utilizar para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención se describen, por ejemplo, en WO 00/17369, WO 00/03819 y las patentes norteamericanas Nos. 5,942,400 y 5,744,346. Estos ensayos se pueden realizar en incubaciones libres de células o en incubaciones celulares utilizando células que expresan una beta-secretasa y un substrato de APP que tiene un sitio de escisión de beta-secretasa. Un substrato de APP que contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP, por ejemplo una APP completa o una variante, un fragmento de APP o un substrato de APP recombinante o sintético que contiene la secuencia de aminoácidos : M-DA o NL-DA, es incubado en presencia de la enzima beta-secretasa, un fragmento de la misma, o una variante de polipéptido sintética o recombinante que tiene actividad de beta-secretasa y es efectiva para escindir el sitio de escisión de beta-secretasa de APP, bajo condiciones de incubación adecuadas para la actividad de escisión de la enzima. Los substratos adecuados incluyen opcionalmente derivados que pueden ser proteínas de fusión o péptidos que contienen el péptido del substrato y una modificación útil para facilitar la purificación o detección del péptido o sus productos de escisión de beta-secretasa . Las modificaciones útiles incluyen la inserción de un epítopo antigénico, conocido para la unión de anticuerpos; el enlace de una etiqueta o una porción detectable, el enlace de un substrato de unión y similares . Las condiciones de incubación adecuadas para un ensayo in vitro libre de células incluyen, por ejemplo: un substrato aproximadamente 200 nanomolar a 10 micromolar, una enzima aproximadamente 10 a 200 picomolar y un compuesto inhibidor aproximadamente 0.1 nanomolar a 10 micromolar, en una solución acuosa, a un pH aproximado de 4-7, a aproximadamente 37 grados centígrados, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 minutos a 3 horas. Estas condiciones de incubación son ejemplares únicamente y pueden variarse como se requiera para los componentes de ensayo particulares y/o el sistema de medición deseado. La optimización de las condiciones de incubación para los componentes de ensayo particulares debe dar cuenta de la enzima beta-secretasa específica que se utiliza y su pH óptimo, cualquier enzima y/o marcador adicional que pudiera utilizarse en el ensayo, y similares. Esta optimización es rutinaria y no requerirá una experimentación indebida. Un ensayo eficaz utiliza un péptido de fusión que tiene proteína de unión de maltosa (MBP, por sus siglas en inglés) fusionada a los 125 aminoácidos C-terminales de APP-S . La porción de MBP es capturada en un substrato de ensayo por un anticuerpo de captura anti-MBP. La incubación de la proteina de fusión capturada en presencia de beta-secretasa da por resultado la escisión del substrato en el sitio de escisión de beta-secretasa. El análisis de la actividad de escisión puede ser, por ejemplo, por medio de un inmunoensayo de los productos de escisión. Este inmunoensayo detecta un epítopo único expuesto en la terminación carboxi de la proteína de fusión escindida, por ejemplo, utilizando el anticuerpo SW192. Este ensayo se describe, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,942,400. Ensayo Celular Numerosos ensayos basados en células se pueden utilizar para analizar la actividad de beta-secretasa y/o para el procesamiento de APP para liberar A beta. El contacto de un substrato de APP con una enzima beta-secretasa dentro de la célula y en presencia o ausencia de un inhibidor del compuesto de la invención se puede utilizar para demostrar la actividad inhibidora de beta-secretasa del compuesto. Preferiblemente, el ensayo en presencia de un compuesto inhibidor útil proporciona al menos aproximadamente 30%, más preferiblemente al menos aproximadamente 50% de inhibición de la actividad enzimática, en comparación con un control no inhibido.

En una modalidad, se utilizan células que expresan naturalmente la beta-secretasa. Alternativamente, las células son modificadas para expresar una beta-secretasa recombinante o una enzima variante, sintética como se describiera anteriormente . El substrato de APP puede adicionarse al medio de cultivo y es expresado preferiblemente en las células. Se pueden utilizar las células que expresan naturalmente la APP, formas variantes o mutantes de APP, o células transformadas para expresar una isoforma de APP, APP mutante o variante, APP recombinante o sintética, un fragmento de APP, o un péptido de APP sintética o proteína de fusión que contiene el sitio de escisión de beta-secretasa de APP, con la condición que se permita que la APP expresada haga contacto con la enzima y se pueda analizar la actividad de escisión enzimática. Las líneas de células de humano que poseen normalmente el péptido A beta de APP proporcionan un medio útil para someter a ensayo las actividades inhibidoras de los compuestos de la invención. La producción y liberación de A beta y/u otros productos de escisión en el medio de cultivo se pueden medir, por ejemplo, por medio de un inmunoensayo, tal como el ensayo de inmunotransferencia Western o ensayo enlazado a enzimas (EIA) tal como por medio de ELISA. Las células que expresan un substrato de APP y una beta-secretasa activa se pueden incubar en presencia de un inhibidor del compuesto para demostrar la inhibición de la actividad enzimática en comparación con un control . La actividad de la beta-secretasa se puede medir por medio del análisis de uno o más productos de escisión del substrato de APP. Por ejemplo, se esperaría que la inhibición de la actividad de beta-secretasa contra la APP del substrato disminuyera la liberación de los productos de escisión de APP específicos que son inducidos por beta-secretasa, tal como A beta. Aunque las células tanto neurales como no neurales procesan y liberan el péptido A beta, los niveles de actividad de beta-secretasa endógena son bajos y frecuentemente difíciles de detectar por EIA. Por lo tanto, se prefiere el uso de tipos de células que se sabe tienen actividad mejorada de beta-secretasa, procesamiento mejorado de APP a A beta y/o producción mejorada de A beta. Por ejemplo, la transfección de células con la forma mutante sueca de APP (APP-SW) ; con APP-KK; o con APP-S -KK proporciona células que tienen actividad mejorada de beta-secretasa y que producen cantidades de A beta que se pueden medir fácilmente . En estos ensayos, por ejemplo, las células que expresan la APP y beta-secretasa son incubadas en un medio de cultivo bajo condiciones adecuadas para la actividad enzimática de beta-secretasa en su sitio de escisión sobre el substrato de APP. Con la exposición de las células al inhibidor del compuesto, la cantidad de A beta liberado en el medio y/o la cantidad de fragmentos CTF99 de APP en los lisados de células es reducida en comparación con el control. Los productos de escisión de APP se pueden analizar, por ejemplo, por las reacciones inmunes con anticuerpos específicos, como se describiera anteriormente. Las células preferidas para el análisis de la actividad de beta-secretasa incluyen células neuronales primarias de humano, células neuronales, primarias de animales transgénicos , donde el transgen es APP y otras células tales como aquellas de una línea estable de células 293 que expresa APP, por ejemplo, APP-SW. Ensayos In vivo: Modelos Animales Varios modelos animales se pueden utilizar para analizar la actividad de beta-secretasa y/o para el procesamiento de APP para liberar A beta, como se describiera anteriormente. Por ejemplo, los animales transgénicos que expresan un substrato de APP y la enzima beta-secretasa se pueden utilizar para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Ciertos modelos de animales transgénicos han sido descritos, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,877,399; 5,612,485; 5,387,742; 5,720,936; 5,850,003; 5,877,015 y 5,811,633 y en Ganes y colaboradores, 1995, Nature 373:523. Se prefieren los animales que exhiben características asociadas con la patofisiología de AD . La administración de los inhibidores de los compuestos de la invención a los ratones transgénicos descritos en este texto proporciona un método alternativo para demostrar la actividad inhibidora de los compuestos . También se prefiere la administración de los compuestos en un portador farmacéuticamente efectivo y por medio de una ruta de administración que alcance el tejido objetivo en una cantidad terapéutica, apropiada. La inhibición de la escisión mediada por beta-secretasa de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa y de la liberación de A beta se puede analizar en estos animales al medir los fragmentos de escisión en los fluidos corporales del animal, tales como los fluidos o tejidos cerebrales. Se prefiere el análisis de tejidos cerebrales para los depósitos o placas de A beta. Con el contacto de un substrato de APP con una enzima beta-secretasa en presencia de un compuesto inhibidor de la invención y bajo condiciones suficientes para permitir la escisión mediada por enzimas de APP y/o liberación de A beta del substrato, los compuestos de la invención son efectivos para reducir la escisión mediada por beta-secretasa de APP en el sitio de escisión de beta-secretasa y/o son efectivos para reducir las cantidades liberadas de A beta. Donde este contacto es la administración de los compuestos inhibidores de la invención a un modelo animal, por ejemplo, como se describe anteriormente, los compuestos son efectivos para reducir la deposición de A beta en tejidos del cerebro del animal y para reducir el número y/o tamaño de placas beta amiloideas . Donde esta administración es a un sujeto humano, los compuestos son efectivos para inhibir o disminuir la velocidad del progreso de una enfermedad caracterizada por cantidades aumentadas de A beta, para disminuir la velocidad del progreso de AD en el sujeto y/o para prevenir el comienzo o desarrollo de AD en un sujeto en riesgo de adquirir la enfermedad. A menos que se definan de otra manera, todos los términos científicos y técnicos utilizados en este texto tienen el mismo significado entendido comúnmente por una persona experta en el campo al cual pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en este texto son incorporadas por este acto a manera de referencia para todos los propósitos . La APP, proteína precursora amiloidea, es definida como cualquier polipéptido de APP, inclusive variantes, mutaciones e isoformas de APP, por ejemplo, como se describe en la patente norteamericana No. 5,766,846. El pép ido A beta, amiloide beta, se define como cualquier péptido que resulta de la escisión mediada por beta-secretasa de APP, incluyendo péptidos de 39, 40, 41, 42 y 43 aminoácidos, y que se entienden desde el sitio de escisión de beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 o 43. La beta-secretasa (BACE1, Asp2 , Memapsina 2) es una aspartil-proteasa que media la escisión de APP en el borde amino-terminal de A beta. La beta-secretasa de humano se describe, por ejemplo, en la patente WO 00/17369. El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el sujeto desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico que las fabrica desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptabilidad del sujeto y biodisponibilidad. Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad que es tratada o para reducir o retardar el comienzo de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad. Se debe observar que, como se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el, la" incluyen referentes plurales a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a una composición que incluye "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos . También se debe observar que el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Como se observa anteriormente, dependiendo si están presentes los átomos de carbono asimétricos, los compuestos de la invención se pueden presentar como mezclas de isómeros, especialmente como racematos o en la forma de isómeros puros, especialmente antipodas ópticas. Las sales de los compuestos que tienen grupos formadores de sales son especialmente sales de adición de ácido, sales con bases o, donde están presentes varios grupos formadores de sales, también pueden ser sales mezcladas o sales internas. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables o no tóxicas de los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I que tienen grupos ácidos y básicos también pueden formar sales internas. Para los propósitos de aislamiento y purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables. La presente invención puede ser mejor entendida con referencia a los siguientes ejemplos. Se propone que estos ejemplos sean representativos de las modalidades específicas de la invención y no se proponen como limitantes del alcance de la invención.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ejemplo A Ensayo de Inhibición de Enzimas Los compuestos de la invención son analizados por la actividad inhibitoria mediante el uso del ensayo MBP-C125. Este ensayo determina la inhibición relativa de la escisión de beta-secretasa de un modelo de substrato de APP, MBP-C125SW, por los compuestos sometidos a ensayo en comparación con un control no tratado. Una descripción detallada de los parámetros del ensayo se puede encontrar, por ejemplo, en la patente norteamericana No. 5,942,400. En resumen, el substrato es un péptido de fusión formado de la proteína de unión de maltosa (MBP) y los 125 aminoácidos en la terminal carboxi de APP-S , la mutación sueca. La enzima beta-secretasa se deriva de tejido de cerebro humano como se describe en Sinha y colaboradores, 1999, Nature 40:537-540) o es producida de manera recombinante como la enzima de longitud completa (aminoácidos 1-501) y se puede preparar, por ejemplo, de células 293 que expresan el ADNc recombinante, como se describe en la patente WO 00/47618. La inhibición de la enzima es analizada, por ejemplo, por medio del inmunoensayo de los productos de escisión de la enzima. Un ensayo ELISA ejemplar utiliza un anticuerpo de captura anti-MBP que es depositado en placas de alta unión de 96 pocilios, revestidas y bloqueadas, seguido por la incubación con sobrenadante de reacción de enzimas diluido, la incubación con un anticuerpo reportero específico, por ejemplo, anticuerpo reportero anti-S 192 biotinilado y la incubación adicional con estreptavidina/fosfatasa alcalina. En el ensayo, la escisión de la proteína de fusión intacta MBP-C125S da por resultado la generación de un fragmento amino-terminal truncado, que expone un nuevo epítopo positivo en anticuerpos SW-192 en la terminación carboxi . La detección se efectúa por una señal de substrato fluorescente en la escisión por la fosfatasa. El ensayo ELISA solo detecta la escisión después de Leu 596 en el sitio de mutación APP-SW 751 del substrato. Procedimiento Específico del Ensayo: Los compuestos son diluidos en una serie de dilución 1:1 para una curva de concentración de seis puntos (dos pocilios por concentración) en una hilera de una placa 96 por compuesto sometido a prueba. Cada uno de los compuestos de prueba se prepara en DMSO para elaborar una solución madre 10 milimolar. La solución madre se diluye en serie en DMSO para obtener una concentración de compuesto final de 20 micromolar en el punto alto de una curva de dilución de 6 puntos. Se adicionan diez (10) microlitros de cada dilución a cada dos pocilios en la hilera C de una placa de fondo en forma de V correspondiente a la cual se adicionaron previamente 190 microlitros de NaOAc 52 milimolar, DMSO al 7.9%, H 4.5. La placa del compuesto diluido con NaOAc es centrifugada para aglomerar el precipitado y se transfieren 20 microlitros/pocillo a una placa de fondo plano correspondiente a la cual se adicionan 30 microlitros de mezcla de enzima-substrato enfriada con hielo (2.5 microlitros de substrato MBP-C125S , 0.03 microlitros de enzima y 24.5 microlitros de TX100 al 0.09% enfriada con hielo por 30 microlitros) . La mezcla de reacción final de un compuesto 200 micromolar en el punto más alto de la curva es en DMSO al 5%, NaOAc 20 milimolar, TX100 al 0.06%, a pH 4.5. El calentamiento de las placas a 37 grados centígrados inicia la reacción de la enzima. Después de 90 minutos a 37 grados centígrados, se adicionan 200 microlitros/pocillo de diluyente espécimen frío para detener la reacción y se transfieren 20 microlitros/pocillo a una placa de ELISA revestida con anticuerpos anti-MBP correspondiente para la captura, que contiene 80 microlitros/pocillo de diluyente espécimen. Esta reacción se incuba durante toda la noche a 4 grados centígrados y el ensayo ELISA se desarrolla el siguiente día después de 2 horas de incubación con anticuerpo anti-196SW, seguido por el conjugado de Estreptavidina-AP y substrato fluorescente. La señal se lee en un lector de placas fluorescente. La potencia de inhibición relativa del compuesto se determina al calcular la concentración del compuesto que mostró una reducción del cincuenta por ciento en la señal detectada (IC50) en comparación con la señal de reacción de la enzima en los pocilios de control a los cuales no se adicionó el compuesto . Ejemplo B Ensayo de Inhibición Libre de Células Utilizando un Substrato de APP Sintético Un substrato de APP sintético que puede ser escindido por beta-secretasa y que tiene biotina N-terminal y que se hizo fluorescente por la unión covalente de verde Oregon en el residuo Cys se utiliza para someter a ensayo la actividad de beta-secretasa en presencia o ausencia de los compuestos inhibidores de la invención. Los substratos útiles incluyen los siguientes : Biotina-SEVNLDAEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 1] Biotina-SEVK DAEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 2] Biotina-GLNIKTEEISEISYEVEFRC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 3] Bio ina-ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEFC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 4] Biotina-FVNQHLCoxGSHLVEALY-LVCoxGERGFFYTPKAC [verde Oregon] KK [SEC ID NO: 5] La enzima (0.1 nanomolar) y los compuestos de prueba (0.001 - 100 micromolar) se incuban en placas negras de baja afinidad, previamente bloqueadas (384 pocilios) a 37 grados durante 30 minutos. La reacción se inicia por la adición de un substrato 150 milimolar a un volumen final de 30 microlitros por pocilio. Las condiciones de ensayo finales son: inhibidor del compuesto 0.001 - 100 micromolar; acetato de sodio 0.1 molar (pH 4.5); substrato 150 nanomolar; beta-secretasa soluble 0.1 nanomolar; Tween 20 al 0.001% y DMSO al 2%. La mezcla de ensayo se incuba durante 3 horas a 37 grados centígrados y la reacción se termina por la adición de una concentración saturante de estreptavidina inmunopura. Después de la incubación con estreptavidina a temperatura ambiente durante 15 minutos, se mide la polarización fluorescente, por ejemplo, utilizando un dispositivo LJL Acqurest (Ex485 nm/Em530 nm) . La actividad de la enzima beta-secretasa se detecta por medio de los cambios en la polarización de fluorescencia que ocurren cuando el substrato es escindido por la enzima. La incubación en presencia o ausencia del inhibidor del compuesto demuestra la inhibición específica de la escisión enzimática de beta-secretasa de su substrato de APP sintético. Ejemplo C Inhibición de Beta-Secretasa: Ensayo de P26-P4 S Los substratos sintéticos que contienen el sitio de escisión de beta-secretasa de APP se utilizan para someter a ensayo la actividad de beta-secretasa, utilizando los métodos descritos, por ejemplo, en la solicitud del PCT publicada WO 00/47618. El substrato P26-P4'SW es un péptido con la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEV LDAEF [SEC ID NO: 6] El estándar P26-P1 tiene la secuencia: (biotina) CGGADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNL [SEC ID NO: 7]. En resumen, los substratos sintéticos acoplados "con biotina son incubados en una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente 200 micromolar en este ensayo. Cuando se someten a prueba los compuestos inhibidores, se prefiere una concentración de substrato de aproximadamente 1.0 micromolar. Los compuestos de prueba diluidos en DMSO se adicionan a la mezcla de reacción, con una concentración final de DMSO de 5%. Los controles también contienen una concentración final de DMSO de 5%. La concentración de la enzima beta-secretasa en la reacción es variada, para dar concentraciones de producto con el rango lineal del ensayo ELISA, aproximadamente 125 a 2000 picomolar, después de la dilución. La mezcla de reacción también incluye acetato de sodio 20 milimolar, pH 4.5, Tritón X100 al 0.06% y se incuba a 37 grados centígrados durante aproximadamente 1 a 3 horas. Las muestran entonces se diluyen en amortiguador de ensayo (por ejemplo, cloruro de sodio 145.4 nanomolar, fosfato de sodio 9.51 milimolar, azida de sodio 7.7 milimolar, Tritón X405 al 0.05%, 6 g/litro de albúmina de suero de bovino, pH 7.4) para detener la reacción, luego se diluyen adicionalmente para el inmunoensayo de los productos de escisión. Los productos de escisión se pueden someter al ensayo ELISA. Las muestras y estándares diluidos se incuban en placas de ensayo revestidas con anticuerpo de captura, por ejemplo, S 192, durante aproximadamente 24 horas a 4 grados centígrados. Después del lavado en amortiguador TTBS (cloruro de sodio 150 milimolar, Tris 25 milimolar, Tween 20 al 0.05%, pH 7.5), las muestras se incuban con estreptavidina-AP de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de la incubación durante una hora a temperatura ambiente, las muestras son lavadas en TTBS y son incubadas con solución A de substrato fluorescente (31.2 g/litro de 2-amino-2-metil-l-propanol, 30 mg/litro, pH 9.5). La reacción con estreptavidina-fosfatasa alcalina permite la detección por medio de la fluorescencia. Los compuestos que son inhibidores efectivos de la actividad de beta-secretasa demuestran una escisión reducida del substrato en comparación con un control . Ejemplo D Ensayos Utilizando Substratos de Oligopeptidos Sintéticos Los oligopéptidos sintéticos se preparan de manera que incorporen el sitio de escisión conocido de beta-secretasa y opcionalmente etiquetas detectables, tales como porciones fluorescentes o cromogénicas . Los ejemplos de estos péptidos, así como también sus métodos de producción y detección se describen en la patente norteamericana No. 5,942,400, incorporada en este texto a manera de referencia. Los productos de escisión se pueden detectar utilizando la cromatografía líquida de alto rendimiento o métodos de detección fluorescentes o cromogénicos que son apropiados para que el péptido sea detectado, de acuerdo con métodos bien conocidos en el campo. A manera de ejemplo, este péptido tiene la secuencia (biotina) -SEV LDAEF [SEC ID NO: 8] y el sitio de escisión es entre los residuos 5 y 6. Otro substrato preferido tiene la secuencia ADRGLTTRPGSGLTNIKTEEISEVNLDAEF [SEC ID NO: 9] y el sitio de escisión está entre los residuos 26 y 27. Estos substratos de APP sintéticos se incuban en presencia de beta-secretasa bajo condiciones suficientes para dar por resultado la escisión mediada por beta-secretasa del substrato. La comparación de los resultados de la escisión en presencia del inhibidor del compuesto con los resultados del control proporciona una medida de la actividad inhibidora del compuesto . Ejemplo ? Inhibición de la Actividad de Beta-Secretasa-Ensayo Celular Un ensayo ejemplar para el análisis de la inhibición de la actividad de beta-secretasa utiliza la línea de células de riñon embriónico de humano HEKp293 (número de acceso de ATCC CLR-1573) transfectada con APP751 que contiene la mutación doble de origen natural Lys651Met52 a Asn651Leu652 (numerada para APP751) , llamada comúnmente la mutación sueca y que se mostró que sobreproduce el péptido A beta (Citrón y colaboradores, 1992, iVature 360:672-674), como se describe en la patente norteamericana No. 5,604,102. Las células se incuban en presencia/ausencia del compuesto inhibidor (diluido en DMSO) a la concentración deseada, generalmente hasta 10 microgramos/ml . Al final del periodo de tratamiento, los medios acondicionados se analizan por la actividad de beta-secretasa, por ejemplo, mediante el análisis de los fragmentos de escisión. El péptido A beta se puede analizar por medio del inmunoensayo, utilizando anticuerpos de detección específicos. La actividad enzimática se mide en presencia y ausencia de los inhibidores de compuestos para demostrar la inhibición específica de la escisión mediada por beta-secretasa del substrato de APP. Ejemplo F Inhibición de Beta-Secretasa en Modelos Animales de AD Se pueden utilizar varios modelos animales para examinar la inhibición de la actividad de beta-secretasa. Los ejemplos de modelos animales útiles en la invención incluyen, pero no están limitados a, ratón, cobayo, perro y similares. Los animales utilizados pueden ser modelos de tipo silvestre, transgénicos o genéticamente deficientes. Además, los modelos de mamíferos pueden expresar mutaciones en APP, tal como APP695-SW y similares, como se describe en este texto. Los ejemplos de modelos de mamíferos no humanos, transgénicos se describen en las patentes norteamericanas Nos. 5,604,102, 5, 912 , 10 y 5, 811, 633. Los ratones PDAPP, preparados como se describe en Games y colaboradores, 1995, Nature 373:523-527, son útiles para analizar la supresión in vivo de la liberación de A beta en presencia de compuestos inhibidores, putativos. Como se describe en la patente norteamericana No. 6,191,166, a los ratones PDAPP de 4 meses de edad se les administra un compuesto formulado en un vehículo, tal como aceite de maíz. Los ratones son dosificados con el compuesto (1-30 mg/ml; preferiblemente 1-10 mg/ml) . Después de un tiempo, por ejemplo 3-10 horas, los animales son sacrificados y los cerebros son removidos para el análisis. A los animales transgénicos se les administra una cantidad del inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado para el modo de administración seleccionado. Los animales de control no son tratados, son tratados con un vehículo o son tratados con un compuesto inactivo. La administración puede ser aguda, es decir, una dosis individual o dosis múltiples en un día o puede ser crónica, es decir, la dosificación se repite diariamente durante un periodo de días. Comenzando en el momento 0, el tejido del cerebro o fluido cerebral se obtiene de los animales seleccionados y se analiza por la presencia de péptidos de escisión de APP, que incluyen A beta, por ejemplo, mediante el inmunoensayo utilizando anticuerpos específicos para la detección de A beta. Al final del periodo de prueba, los animales son sacrificados y el tej ido del cerebro o fluido cerebral se analiza por la presencia de A beta y/o placas beta-amiloideas. El tejido también se analiza por la necrosis. Se espera que los animales a los cuales se les administraron los inhibidores de compuestos de la invención demuestren niveles de A beta reducidos en tejidos del cerebro o fluidos cerebrales y placas beta-amiloideas reducidas en el tejido del cerebro, en comparación con los controles no tratados . Ejemplo G Inhibición de la Producción de A Beta en Sujetos Humanos Los sujetos que sufren de la enfermedad de Alzheimer (AD) demuestran una cantidad incrementada de A beta en el cerebro. A los sujetos con AD se les administra una cantidad del inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado para el modo de administración seleccionado. La administración se repite diariamente por la duración del periodo de prueba. Comenzando el día 0, se realizan pruebas cognoscitivas y de memoria, por ejemplo una vez al mes. Se espera que los sujetos a quienes se les administraron los inhibidores de compuestos demuestren una disminución de la velocidad o estabilización del progreso de la enfermedad cuando se analizan los cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A beta presente en CSF o plasma; volumen del cerebro o hipocampo; depósitos de A beta en el cerebro; placa amiloidea en el cerebro; y registros para la función cognoscitiva y de memoria, en comparación con los sujetos de control, no tratados. Ejemplo H Prevención de la Producción de A beta en Sujetos en Riesgo de Desarrollar AD Los sujetos predispuestos o en riesgo de desarrollar AD se identifican ya sea por medio del reconocimiento de un patrón de herencia familiar, por ejemplo, presencia de la mutación sueca y/o por la supervisión de parámetros de diagnóstico. A los sujetos identificados como predispuestos o en riesgo de desarrollar AD se les administra una cantidad del inhibidor del compuesto formulado en un portador adecuado para el modo de administración seleccionado. La administración se repite diariamente por la duración del periodo de prueba. Comenzando en el día 0, se realizan pruebas cognoscitivas y de memoria, por ejemplo, una vez al mes.

Se espera que los sujetos a quienes se les administraron los inhibidores de compuestos demuestren una disminución en la velocidad o estabilización del progreso de la enfermedad cuando se analizan los cambios en uno o más de los siguientes parámetros de la enfermedad: A beta presente en CSF o plasma; volumen del cerebro o hipocampo; placa amiloidea en el cerebro; y registros para la función cognoscitiva y de memoria, en comparación con los sujetos de control , no tratados . Algunas abreviaciones que pueden aparecer en esta solicitud son como sigue : ABREVIACIONES Designación Grupo Protector BOC (Boc) t-butiriloxicarbonilo CBZ (Cbz) benciloxicarbonil (carbobenzoxi) TBS (TBDMS) t-butil-dimetilsililo Grupo de Activación HBT (HOBT o HOBt) hidrato de 1-hidroxibenzotriazol Designación Reactivo de Acoplamiento reactivo de BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris- (dimetilamino) fosfonio BOP-Cl cloruro de bis(2-oxo-3- oxazolidinil) fosfínico EDC clorhidrato de l-etil-3-(3- dimeti1-aminopropi1) carbodiimida Otros (BOC)20 (BOC20) dicarbonato de di-t-butilo n-Bu4N+F~ fluoruro de tetrabutil-amonio nBuLi (n-Buli) n-butil-litio DMF dimeti1formamida Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo TFA ácido trifluoroacético DMAP dimetilaminopiridina DME dimetoxietano LDA diisopropilamida de litio THF tetrahidrofurano Aminoácido lie L-isoleucina Val L-valina La APP, proteína precursora amiloidea, es definida como cualquier polipéptido de APP, incluyendo variantes, mutaciones e isoformas de APP, por ejemplo, como se describe en la patente norteamericana No. 5,766,846. El péptido A beta, amiloide beta, se define como cualquier péptido que resulta de la escisión mediada por beta secretasa de APP, que incluyen los péptidos de los aminoácidos 39, 40, 41, 42 y 43, y que se extienden desde el sitio de escisión de beta-secretasa a los aminoácidos 39, 40, 41, 42 O 43. La beta-secretasa (BACE1, Asp2 , Memapsina 2) es una aspartil-proteasa que media la escisión de APP en el borde amino-terminal de A beta. La beta-secretasa de humano se describe, por ejemplo, en la patente WO 00/17369. El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico que los fabrica desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptabilidad del paciente y biodisponibilidad. Una cantidad terapéuticamente efectiva se define como una cantidad efectiva para mantener, reducir o disminuir al menos un síntoma de la enfermedad que está siendo tratada o para reducir o retardar el comienzo de uno o más marcadores o síntomas clínicos de la enfermedad. Preparación de los Compuestos El lector se dirige a la solicitud internacional publicada WO 93/05026 que se refiere a métodos para preparar los compuestos empleados en los métodos de la invención. La descripción de este documento se incorpora a manera de referencia, en su totalidad. Se propone que los esquemas de reacción descritos en la patente WO 93/05026 representen las diversas rutas sintéticas posibles para preparar una variedad de los compuestos empleados en los métodos de esta invención. Estos métodos solamente sirven como procedimientos sintéticos, ejemplares y no son limitantes. Una persona experta en el campo será capaz de modificar los reactivos y/o condiciones de reacción para los compuestos específicamente deseados . Una persona experta en el campo también reconocerá otras posibles rutas sintéticas para los compuestos descritos por la fórmula (I) . Ejemplo 1 Preparación de 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5 -fenilpentil] -5 -tiazol a) (5S,4S,2R) -6~fenil-5-t-butoxicarbonilamino-4-hidroxi-2-fenilmetil- (1-oxo) hexil-amida La 5- [1- (t-Boc-amino) -2-feniletil] -3- (fenilmetil) -di idrofuran-2 (3H) -ona, 1, se preparó de acuerdo con el método descrito por Evans y colaboradores, J. Org . Chem. , 50, 4615 (1985) . A una solución de lactona de bencilo 1 (0.26 g, 0.67 mmol) en metanol (4 mL) se enfrió a 0°C. Una corriente permanente de amoniaco se burbujeó directamente en la solución hasta que se alcanzó la saturación. El matraz de reacción se selló con un septo de caucho y se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. El matraz se ventiló con una aguja de jeringa y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.27 g, 99%). RMN XH (CDC13) d 1.35 (s, 9H) , 1.75 (m, 1H) , 2.6-3.3 (m, 6H) , 3.55-3.8 (m, 3H) , 4.75-4.85 (d, 1H) , 5.2-5.4 (s amplio, 1H) , 5.6-5.75 (s amplio, 1H) , 7.05-7.35 (m, 10H) ; IR (película): 3400 (amplio), 2900-3080, 1650 (s) , 1525 (m), 1170 (m) cm-1; E m/e 413 [M+H]+; CCD: Rf 0.56 (EtOAc al 100%); RM 13C (CDC13) 528.3, 37.4, 38.8, 40.2, 46.2, 57.7, 70.8, 80.0, 127.1, 127.2, 129.3-130.4, 140.3, 140.9, 158.2, 180.5. b) (5S,4S,2R) 6-fenil-5-t-butoxicarbonilamino-4-acetoxi-2-fenilmetil- (1-oxo) hexil-amida A una solución del compuesto del ejemplo 1(a) (0.27 g, 0.66 mmol) en cloruro de metileno (10 mQ) se adicionó anhídrido acético ( 0.136 g, 1.33 mmol), trietilamina (0.135 g, 1.33 mmol) y dimetilaminopiridina (0.008 g, 0.066 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se enfrió rápidamente con metanol (2.0 mL) y se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se lavó con HC1 1.0 N, agua, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para producir, como un sólido pegajoso de color blanco, el compuesto del título (0.26 g, 86%). RMN ¾ (CDC13) d 1.35 (s, 9H) , 1.7-1.85 (m, 1H) , 1.85-2.05 (m, 1H) , 2.1 (s, 3H) , 2.4-2.55 (m amplio, 1H) , 2.57-2.75 (m, 3H) , 2.95-3.1 (m, 2H) , 4.05-4.2 (m, 1H) , 4.6-4.75 (d, 1H) , 4.85-4.95 (m amplio, 1H) , 5.05-5.15 (amplio, 1H) , 7.05-7.35 (m, 10H) ; IR (película, cm"1) : 3310 (amplio), 2910-3030, 1685 (s) , 1500 (m) , 1365 (m) , 1235 (m) , 1165 (m) ; EM m/e 477 [M+Na]+; CCD Rf 0.6 (EtOAc : hexano 2:1) RMN 13C (CDCl3) d 21·. G, 28.3, 3.50, 38.0, 39.0, 44.5, 53.5, 73.5, 8a.0, AM, 127.5, 128.4-129.1, 138.0, 140.0, 156.0, 171.0, 177.0. c) (5S,4S,2R) 6-fenil-5-t-butoxicarbonilamino-4-acetoxi-2 -fenilmetil- (1-tiono) hexil-amida A una solución del compuesto del ejemplo 1(b) (0.25 g, 0.56 mmol) en benceno (10 mL) se adicionó Reactivo de Lawesson (0.113 g, 0.28 mmol). Se calentó a 80°C durante 1.0 horas. Se diluyó con éter, se lavó con NaHC03 al 5%, ¾0, y salmuera saturada, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró a un sólido crudo de color blanco. Este material se sometió a la cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 40%:hexano) para producir el compuesto del título como un sólido pegajoso de color blanco (0.142 g, 541) . RMN ½ (CDC13) d 1.35 (s, 9H) , 1.8-2.05 (m, 2H) , 2.1 (s, 3H) , 2.65-2.95 (m, 4H) , 3.15-3.3 (m, 1H) , 4.05-4.20 (m amplio, 1H) , 4.65 (d, 1H) , 4.8-4.95 (m, 1H) , 7.1-7.35 (m, 10H) ; IR (película) 3300 (amplio), 2910-3010, 1700 (s) , 1260, 1130 cm"1 EM m/e 471 [M+H]+; CCD Rf 0.42 (hexano :EtOAc 1:1, componente individual; RMN 13C (CDC13) d 22.5, 28.3-37.0, 38.0, 42.0, 53.0, 57.5, 61.0, 127.0-129.0, 138.0, 167.0. d) 2- [ (3S , 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -acetoxi-5-fenilpentil] -5-butil-tiazol El compuesto del ejemplo 1(c) (60.5 mg, 0.13 mmol) se disolvió en CHC13 (10 mL) y a esto se adicionó 2-bromohexanal preparado recientemente (115.0 mg, 0.65 mmol, 5.0 eq.) . La mezcla se calentó a reflujo con agitación bajo Ar durante 22.0 horas. La CCD (gel de sílice, hexano:EtOAc 1:1) no indicó tioamida restante. La reacción se concentró ir¡ vacuo y el residuo oleoso de color café se sometió a la cromatografía (gel de sílice, hexano al 60%:EtOAW) . Los diastereomeros de acetato de 5-butiltiazol se aislaron como un aceite de color amarillo (28.6 mg, 40%). La RMN XH (CDC13) indicó dos absorciones para Boc (d 1.35 y 1.40) y para OAc (d 2.0 y 2.05) y un pico a d 7.0 que corresponde al 4-H tiazol; CCD Rf 0.6 (gel de sílice, hexano:EtOAc 1:1). e) 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-butil-tiazol Los diastereomeros del ejemplo 1(d) (28.6 mg, 0.052 mmol) se disolvieron en metanol (3.0 mL) y se adicionaron 3 gotas de NaOH 2.5 N. La mezcla se agitó durante 2.0 horas a temperatura ambiente . La reacción se concentró in vacuo y el residuo se sometió a la cromatografía (gel de sílice, hexano :EtOAc 2:1). Los alcoholes isoméricos del título se aislaron como un sólido de color blanco. (18.0 mg, 68%). RMN ¾ (CDC13) d 0.9-1.0 (t, 3H) , 1.35 + 1.4 (2s, 9H) , 1.55-1.75 (m, 4H) , 1.8-2.15 (m, 2H) , 2.7-3.2 (m, 6H) , 3.35-3.8 (m, 3H) , 4.25 (s amplio, 1H) , 4.95 (m amplio, 1H) , 6.9 + 7,05 (2m, 1H) , 7.1-7.4 (m, 10H) ; CCD Rf 0.56, 0.51 (hexano : acetato de etilo 1:1); EM m/e 509 [M+H]+; CLAR TA 4.24 minutos (46%), 5.95 minutos (54%) (columna de Si02 Microsorb^, 4.6 x 250 mm, CH2C12 :hexano : isopropanol 50:48:2, 2.0 mL/minuto) . Ejemplo 2 Preparación de 2 -[ (3S , 4S) -l-bencil- - t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -tiazol Utilizando el procedimiento del ejemplo 1, excepto por la sustitución de cloroacetaldehído por 2-bromohexanal en el ejemplo 1(d), se preparó el compuesto del título. RMN ¾ (CDC13) d 1.35 + 1.4 (2s, 9H) , 1.55-1.7 (m, 1H) , 1.8-1.95 (m, 1H) , 1.95-2.2, (m, 1H) , 2.7-2.9 (m, 2H) , 2.92-3.15 (m, 2H) , 3.45-3.65 (m, 2H) , 3.7-3.85 (m, 1H) , 4.85-4.95 (d, 1H) , 6.95 + 7.05 (2m, 1H) , 7.1-7.35 (m, 10H) , 7.65 (d, 1H) ; CCD Rf 0.42, 0.36 (hexano: acetato de etilo 1:1); EM m/e 453 [M+H]+; CLAR TA. 6.52 minutos (44%), (10.5 minutos, 56%) (columna de SAN Microsorb"11 4.6 x 250 mm, CH2Cl2 :hexano : isopropanol 50:48:2, 2.0 ml/minuto) . E emplo 3 Preparación de 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -5-etil-tiazol Utilizando el procedimiento del ejemplo 1, excepto por la sustitución de 2-bromobutanal por 2-bromohexanal en el ejemplo 1(d), se preparó el compuesto del título. RMN ¾ (CDCI3) d 1.25 (t, 3H) , 1.35 + 1.4 (2s, 9H) , 1.75-1.95 (m, 2H) , 1.95-2.15 (m, 1H) , 2.6-3.2 (m, 6H) , 3.55-3.85 (m, 3H) , 4.8-5.0 (s amplio, 1H) , 6.95 + 7.05 (2m, 1H) , 7.1-7.4 (m, 10H) ; CCD Rf 0.58, 0.53 (hexano : acetato de etilo 1:1); EM m/e 481 [M+H]+; CLAR TA. 4.8 minutos (46%), 7.0 minutos (54%) (columna de Si02 Microsorb" , 4.6 x 250 mm, CH2C12 : exano : isopropanol 50:48:2, 2.0 mi/minuto) . Ejemplo 4 Preparación de 2- [ (3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol Utilizando el procedimiento del ejemplo 1, excepto por la sustitución de 2-bromopentanal por 2 -bromobutanal en el ejemplo 1(d), se preparó el compuesto del título. RM 1H (CDC13) d 0.95 (2t, 3H) , 1.4 + 1.45 (2s, 9H) , 1.55-1.75 (m, 4H) , 1.8-1.95 (m, 1H) , 1.95- 2.15 (m, 1H) , 2.65-3.25 (m, 6H) , 3.35-3.8 (m, 2H) , 4.85-5.0 (m amplio, 1H) , 6.95 + 7.05 (2m, 1H) , 7.1-7.4 (m, 10H) ; CCD Rf 0.55, 0.50 (hexano : EtOAc 1:1); EM m/e 495 [M+H]+; CLAR TA 3.9 minutos (46%), 5.6 minutos (541) (columna de Si02 MicrosorbMR, 4.6 x 250 mm, CH2C12 : hexano : isopropanol 50:48:2, 2.0 mi/minuto) . Ejemplo 5 Preparación de 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -1, 3 , 5-triazol a) N-2- t (5S, 4S, 2R) -6-fenil-5-t-butoxicarbonilamino-4-acetoxi-2-fenilmetil- (1-oxo) hexil] - (?' ,?' -dimetil) -formamidina Una solución del compuesto del ejemplo 1(b) (50 mg, 0.11 mmol) en dimetil-acetal de dimetil-formamida (2 mL) se dejó agitar a 25°C durante 2 horas. Los productos volátiles se removieron in vacuo para dejar un aceite de color ligeramente amarillo. El material crudo se utilizó sin purificación adicional. b) 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-acetoxi-5-fenilpentil] -1,3, 5-triazol El compuesto del ejemplo 5(a) se disolvió en ácido acético glacial (0.5 mL) y se adicionó monohidrato de hidrazina (6.1 mg, 0.12 mmol, 5.9 fiL) . La mezcla se calentó a 90°C durante 1.5 horas. La solución de color ligeramente rosa se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se adicionó hidróxido de sodio acuoso al 15% hasta que la capa acuosa alcanzó pH 11. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y se concentró para proporcionar un aceite de color ligeramente amarillo. El material crudo se purificó por medio de la cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo 2:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (38.2 mg, 73%) . c) 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -1,3, 5-triazol A una solución agitada del compuesto del ejemplo 5(b) (28.9 mg, 60 µt???) en metanol (400 µL) se adicionó hidróxido de potasio acuoso 3N (400 [ . Después de agitar durante 1 hora, la solución se diluyó con agua (2 mL) , se saturó con cloruro de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo (10 mL) . El extracto se secó (sulfato de magnesio) , se filtró y los productos volátiles se removieron in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (23.6 mg, 90%). p.f. 187-188.5°C; RM ¾ (CDCl3, 250 MHz) d 1.36 (s, 9H) , 1.84-2.05 (m, 2H) , 2.82 (d, 2H, J=7.5 Hz) , 2.95 (dd, 1H, J=6.8, 13.5 Hz) , 3.09 (dd, 1H, J=8.6, 13.5 Hz) , 3.48 (ra, 3H) , 4.88 (d, 1H, J= .7 Hz) , 6.97 (d, 2H, J=7.5 Hz) , 7.12-7.24 (m, 8H) 7.91 (s, 1H) . Ej emplo 6 Preparación de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3- idroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -acetilimidazol a) (2R,4S,5S) -2-bencil-5-t-butoxicarbonilamino-4-t-butildimetilsiloxi-N- (5-metilisoxazol-4-il) -6-fenilhexanamida A una mezcla que contenía ácido (2R, 4S , 5S) -2-bencil-5-t-butoxicarbonilamino-4-t-butildimetilsiloxi-6-fenilhexanoico (270 mg, 0.51 mmol) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (13.8 mg, 0.10 mmol) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (107.9 mg, 0.56 mmol) en DMF se adicionó 4 -amino-5-metilisoxazol (55 mg, 0.56 mmol) . La solución resultante de color amarillo de dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se vertió en H20 (25 mL) y se extrajo con EtOAc (25 mL) . El extracto orgánico se lavó sucesivamente con HCl 0.1 N, NaHC03 acuoso, saturado y NaCl acuoso, saturado y se secó sobre MgS04. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc : hexanos 1:4) para proporcionar el compuesto del título (185.8 rag, 60%) como un sólido de color blanco, p.f. 58-60°C; RMN (CDCl3) d 8.37 (s, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.38-7.19 (m, 8H) , 4.75 (d, 1H) , 4.12-4;03 (m, 1H) , 3.68 (dd, 1H) , 3.08 (dd, 1H) , 2.82-2.50 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 1.87-1.69 (m, 2H) , 1.25 (s, 9H) , 0.95 (s, 9H) , 0.12 (s, 3H) , 0.10 (s, 1H) . b) 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) -acetilimidazol Una mezcla que contenía el compuesto del ejemplo 6(a) (185.8 mg, 0.31 mmol) y paladio al 10% sobre carbón activado (93 mg) en EtOH (3 mL) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. Al residuo en EtOAc (2.7 mL) se adicionó NaOH 1 M (0.4 mL en EtOAc, 0.4 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante toda la noche, luego se dividió entre EtOAc y NH4C1 acuoso. El extracto orgánico se lavó con NaCl acuoso, saturado y se secó sobre MgS04. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo oleoso se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc : exanos 1:2) para proporcionar el compuesto del título (136.0 mg, 76%) como un sólido de color amarillo. p.f. 74-75°C; RMN (CDC13) d (tautómeros) 7.58 (s, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.34-7.07 (m, 18H) , 7.00 (d, 2H) , 4.78 (d, 1H) , 4.67 (d, 1H) ; 4.08 (m, 2H) , 3.65-3.59 (m, 1H) , 3.49-3.40 (m, 2H) , 3.30-3.22 (m, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.86-2.78 (m, 2H) , 2.71-2.64 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.84-1.61 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) , 1.35 (s, 9H) , 0.91 (s, 9H) , 0.89 (s, 9H) , 0.05 (s, 6H) , 0.00 (s, 6H) . c) 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -acetilimidazol Una solución que contenía el compuesto del ejemplo 6(b) (61.6 mg, 0.10 mmol) en fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M (1.25 mL en THF, 1.25 mmol) se calentó a 50°C durante 5 horas. La solución luego se vertió en EtOAc, se lavó sucesivamente con ¾0 (2x) y NaCl acuoso, saturado y se secó sobre MgS04. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc :hexanos 2:1) para proporcionar el compuesto del título (41.7 mg, 84%) como un sólido de color blanco. RMN (CDC13) d 7.60 (s amplio, 1H) , 7.24-7.13 (m, 8H) , 6.92 (m, 2H) , 4.92 (m, 1H) , 3.61 (d, 2H) , 3.37 (m, 1H) , 3.10-3.02 (m, 1H) , 2.91-2.84 (m, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 1.98-1.81 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) ; EM(3S) m/e 478.2 [M+H]+; TR(CHC13) 3430, 3220, 3000-2860, 1700, 1660, 1500 cm"1.

Ej emplo 7 Preparación de 2 - [ (IR, 3S, 4S) - l-bencil-4-t-butoxicarbonil-2 -amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (1-hidroxietil) -imidazol A una solución de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -acetilimidazol (20.8 mg, 0.044 rranol) en EtOH (0.5 mL) se adicionó un exceso de NaBH4. Después de la agitación durante 15 minutos, la reacción se enfrió rápidamente por la adición NH4C1 acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaCl acuoso, saturado y se secó sobre MgS04. El solvente se removió ín vacuo, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea, eluyendo con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (16.3 mg, 78%) como un sólido de color blanco, p.f . 85-87°C; RMN (CDC13) d (diastereómeros) 7.31-7.17 (m, 16H) , 6.90-5.88 (m, 4H) , 6.66 (s, 2H) , 5.01 (d, 2H) , 4.84 (m, 2H) , 3.62 (m, 4H) , 3.24 (m, 2H) , 3.01-2.86 (m, 8H) , 1.97 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.51 (d, 3H) , 1.48 (d, 3H) , 1.36 (s, 18H) ; EM (ES) m/e 480.4 [ +H]+; Análisis Calculado para C28H37N3O4.1/2 H20: C, 66.83; H, 7.84; N, 8.60. Encontrado: C, 68.89; H, 7.61; N, 8.46. E emplo 8 Preparación de 2- [ (IR, 3S,4S) -2-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -formilimidazol a) (2R, 4S , 5S) -2-bencil-5-t-butoxicarbonilamino-4-t-butildimetilsiloxi-N- (isoxazol-4-il) -6-fenilhexanamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6, paso (a) , excepto por el uso de 4-aminoisoxazol . p.f. 59-61°C; RMN (CDC13) d 8.91 (s, 1H) , 8.34 (s amplio, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 7.37-7.18 (m, 8H) , 7.02 (d, 2H) , 4.75 (d, 1H) , 4.11-4.01 (m, 1H) , 3.64 (dd, 1H) , 3.16 (dd, 1H) , 2.81-2.50 (m, 4H) , 1.85-1.65 (m, 4H) , 1.32 (s, 9H) , 0.93 (s, 9H) , 0.10 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) . b) 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) -formilimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6, paso (b) , excepto por el uso del compuesto del ejemplo 8(a). p.f. 70-72°C; RMN (CDC13) d (tautómeros) 10.71 (s amplio, 1H) , 10.47 (s amplío, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 9.56 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.36-6.99 (m, 20H) , 4.77 (d, 1H) , 4.70 (d, 1H) , 4.14-4.04 (m, 2H) , 3.60 (t, 1H) , 3.49-3.41 (m, 1H) , 3.35-3.08 (m, 2H) , 2.90-2.62 (m, 6H) , 1.83-1.75 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) , 1.35 (s, 9H) , 0.91 (s, 9H) , 0.89 (s, 9H) , 0.05-0.02 (m, 12H) . c) 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -formilimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6, paso (c) , excepto por el uso del compuesto del ejemplo 8(b). p.f. 90-92°C; RMN (CDC13) d (tautómeros) 9.85 (s, 1H) , 9.54 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.47 (s, 1H) , 7.35-7.16 (m, 16H) , 6.99-6.91 (m, 4H) , 4.86-4.82 (m, 2H) , 4.47 (m, 1?) , 4.02 (m, 1H) , 3.61 (m, 4H) , 3.36 (m, 2H) , 3.08 (dd, 2H) , 2.92-2.83 (m, 4H) , 1.89-1.81 (m, 4H) , 1.37 (m, 18H) ; EM(ES) m/e 464.2 [ +H]+; Análisis Calculado para C27H33 3O4.1/2 H20: C, 68.62; H, 7.25; N, 8.89. Encontrado: C, 68.63; H, 7.15; N, 8.76. Ejemplo 9 Preparación de 2 - [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 -metilpropionil) -imidazol a) 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil) - (5) - (l-hidroxi-2-metilpropil) imidazol A una solución de 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarboni1amino-3 -1-buti1dimeti1si1oxi-5-feniIpenti1] -4 (5) -formilimidazol (138.4 mg, 0.24 mmol) en Et20 : THF 1:1 (0.5 M) se adicionó bromuro de isopropilmagnesio 3 N (0.48 mL en THF, 1.44 mmol). Después de la agitación durante 15 minutos, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de NHC1 acuoso, y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con NaCl acuoso, saturado y se secó sobre MgS04. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc :hexanos 1:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. RMN (CDCl3) d (diastereómeros ) 7.28-6.58 (m, 11H) , 4.80-4.54 (m, 1H) , 4.29 (m, 1H) , 4.02 (m, 1H) , 3.64-3.55 (m, 2H) , 3.25 (m, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.72-2.54 (m, 3H) , 1.77 (m, 2H) , 1.35-1.23 (m, 9H) , 1.00-0.81 (m, 15H) , 0.10-0.00 (m, 6H) . b) 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] - (5) - (2-metilpropionil) imidazol A una solución del compuesto del ejemplo 10(a) (77.6 mg, 0.12 mmol) en CH2C12 (1 mL) se adicionó Mn02 (775 mg) y la suspensión resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, EtOAc : hexanos 1:2) para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 90%) como una espuma de color blanco. RMN (CDC13) d (tautómeros) 7.60 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.34-6.98 (m, 20H) , 4.77-4.66 (m, 2H) , 4.10-4.03 (m, 2H) , 3.64-3.59 (1, 3H) , 3.23-3.04 (m, 5H) , 2.87-2.60 (m, 6H) , 1.84-1.75 (m, 4H) , 1.36 (s, 9H) , 1.33 (s, 9H) , 1.24-1.14 (m, 12H) , 0.91 (s, 18H) , 0.05-0.00 (m, 12H) . c) 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6, paso (c) , excepto por el uso del compuesto del ejemplo 10(b). p.f. 76-78°C; RMN (CDC13) d 7.62 (s, 1H) , 7.34-7.04 (m, 8H) , 6.91-6.88 (m, 2H) ; 5.11-4.91 (m, 2H) , 3.61-3.52 2H) , 3.43-3.40 (m, 1H) , 3.19 (septeto, 1H) , 3.10-3.02 1H) , 3.07-2.83 (m, 3H) , 1.98-1.94 (m, 1H) , 1.81-1.75 (m, 1H) , 1.35 (s, 9H) , 1.21 (d, 3H) , 1.19 (d, 3H) ; EM (ES) m/e 506.2 [M+H]+; Análisis Calculado para C3oH39N304.1/2 ¾0. C, 70.01; H, 7.83; N, 8.16. Encontrado: C. 69.64; H, 7.77; N, 7.78. Ejemplo 10 Preparación de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4- 1-butoxicarboni1-amino-3 -hidroxi- 5- fenilpentil] -4 (5) -propionilimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, pasos (a-c) , excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) -formilimidazol y bromuro de etilmagnesio en el paso (a), p.f. 80-82°C; p.f. RMN (CDC13) d 7.60 (s, 1H) 7.21-6.90 (m, 10H) , 5.07-4.87 (m, A), 3.60-3.40 (m, 3H) , 2.83-2.76 (m, 5H) , 1.97-1.75 (m, 2H) , 1.35-1.19 (m, 12H) ; EM (ES) m/e 492.2 [M+H]+. Ejemplo 11 Preparación de sal de clorhidrato de 2 - [ (IR, 3S, 4S) -1-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (2-metilpropionil) -imidazol A una solución de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil ) imidazol (36.9 mg, 73 µt???) en Et20 (2.5 mL) se adicionó HC1 1M (80 µ?_? en Et20, 80 gmol) . La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (39.6 mg, 100%) como un sólido de color blanco, p.f. 122-124°C; MN (MeOH-d4) d 8.20 (s, 1H) , 7.14-7.09 (m, 8H) , 6.95 (d, 2H) , 3.62-3.49 (m, 2H) , 3.20-3.11 (m, 2H) , 3.03 (dd, 1H) , 2.91 (dd, 1H) , 2.69 (dd, 1H) , 2.57 (dd, 1H) , 1.97-1.82 (m, 2H) , 1.23 (s, 9H) , 1.09 (d, 6H) ; Análisis Calculado para C30H40CIN3O4.1/2 ¾0. C, 65.38; H, 7.50; N, 7.62. Encontrado: C, 65.43; H, 7.34; N, 7.75. Ejemplo 12 Preparación de 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4(5) - (l-hidroxi-2-metilpropil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6, paso (c) , excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (l-hidroxi-2-metilpropil) imidazol . p.f. 82-84°C; RMN (CDCl3) d 7.26-7.15 (m, 8H) , 6.90 (m, 2H) , 6.63 (m, 1H) , 5.04 (m, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 3.27 (m, 1H) , 2.85 (m, 4H) , 1.96 (m, 2H) , 1.75 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 0.99-0.80 (m, 6H) ; EM (ES) m/e 508.2 [M+H]+; Análisis Calculado para C30H41 3O4. ¾0 : C, 68.54; H, 8.24; N, 7.99. Encontrado: C, 68.50; H, 7.90; N, 7.55.

Ejemplo 13 Preparación de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4(5) - (1-oxobutil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del e emplo 9, pasos (a-c) , excepto por el uso de 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) -formilimidazol y bromuro de 1-propilmagnesio en el paso (a), p.f. 70-72°C; R N (CDC13) d 7.60 (s, 1H) , 7.20-7.12 (m, 8H) , 6.90 (s, 2H) , 4.96 (m, 2H) , 3.59-3.41 (m, 3H) , 3.05-2.70 (m, SH) , 1.96-1.74 (m, 4H) , 1.35 (s, 9H) , 0.98 (m, 3H) ; EM (ES) m/e 506.2 [M+H]+; Análisis Calculado para C30H39 3O4. l/2-H20 : C, 70.01; H, 7.83; N, 8.16. Encontrado: C, 69.68; H, 7.65; N,'8.05. Ejemplo 14 Preparación de 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4(5)- (2-metil-l-oxobutil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, pasos (a-c) , excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S , 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) -formilimidazol y bromuro de 2-butilmagnesio en el paso (a), p.f. 79-84°C; RMN ( CDCI3 ) d 7.61 (s, 1H) , 7.26-7.12 (m, 8H) , 6.89 (m, 2H) , 4.96 (m, 1H) , 3.62-3.42 (m, 3H) , 3.06-2.84 (m, 4H) , 1.98-1.71 (m, 3H) , 1.52-1.15 (m, 14H) , 0.90 (t, 3H) , EM (ES) m/e 520.2 [M+H]+; Análisis Calculado para C31H4iN304.3/4 ¾0: C, 69.83; H, 8.03; N, 7.88. Encontrado. C, 70.02; H, 7.67; N, 7.97. Ejemplo 15 Preparación de 2 - [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpen.til] -4 (5) -carbometoxiimidazol a) 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) -carbometoxiimidazol A una solución de 2 - [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) -formilimidazol (10 mg, 17 µp???) en MeOH (0.3 mL) se adicionó cianuro de potasio (5.6 mmol, 87 µp???) y Mn02 (30.1 mg, 0.35 mmol) . La mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, tiempo en el cual se adicionó n02 adicional (70 mg, 0.80 mmol) y cianuro de potasio (13 mg, 0.20 mmol) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el producto filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso, incoloro se sometió a la cromatografía (gel de sílice, EtOAc-hexanos 1:2) para proporcionar el compuesto del título (10.1 mg, 96%) como un aceite incoloro. R N (CDC13) d 7.55 (s, 1H) , 7.34-7.04 (s, 10H) , 4.73 (d, 1H) , 4.05-3.98 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.41 (m, 2H) , 3.16 (m, 1H) , 2.86 (dd, 1H) , 2.67-2.64 (m, 2H) , 1.80 (m, 2H) , 1.34 (s, 9H) , 0.88 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) . b) 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -carbometoxiimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6, paso (c) , excepto por el uso del compuesto del ejemplo 15(a). p.f. 9l-93°C; RMN (CDC13) d 7.52 (s, 1H) , 7.26-7.16 (m, 8H) , 6.96-6.93 (m, 2H) , 4.89 (d, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.56 (m, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 3.15-3.06 (m, 1H) , 2.92-2.83 (m, 3H) , 1.85 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) ; E (ES) m/e 494.2 [M+H]+. Ejemplo 16 Preparación de 2- [ (1R,3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (N-metilaminocarbonil) -imidazol a) 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] - (5) - (N-metilaminocarbonil) midazol En una solución de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) -carbometoxiimidazol (10.2 mg, 17 µt???) en MeOH (1 mL) a 0°C se burbujeó metilamina. Después del 15 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 días. La mezcla luego se concentró bajo presión reducida y se utilizó sin purificación adicional. RMN (CDC13) 7.40 (s, 1H) , 7.33-7.14 (m, 8H) , 7.01 (d, 2H) , 4.78 (d, 1H) , 4.11-4.07 (m, 1H) , 3.49-3.47 (m, 1H) , 3.30 (dd, 1H) , 3.03 (m, 1H) , 2.97 (d, 3H) , 2.88-2.50 (m, 3H) , 2.20-1.97 (m, 1H) , 1.86-1.70 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H) , 0.00 (s, 6H) . b) 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi- 5-fenilpentil] -4 (5) - (N-metilaminocarbonil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6, paso (c) , excepto por el uso del compuesto del ejemplo 16 (a) p.f. 101-103°C; RMN (CDC13) d 7.26-6.93 (m, 11H) , 4.90 (d, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.29 (m, 1H) , 3.15-3.06 (m, 1H) , 2.99 Q 3H) , 2.89-2.81 (m, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) ; EM (ES) m/e 493.2 [M+H]+. Ejemplo 17 Preparación de 2- [IR, 3S, S) -l-bencil-4- [N- (benciloxi-carbonil) -L-valil] amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol a) 2- [ (1R,3S,4S) -4 -amino-1-bencil-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 -metilpropionil) imidazol Una solución que contenía 2- [ (IR, 3S , 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol (200.4 mg, 0.40 mmol) en TFA (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y NaOH acuoso al 10%, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (160.5 mg, 100%) como un sólido de color blanco, p.f. 80-82°C; RMN (CDCl3) d 7.61 (s, 1H)-, 7.26-7.05 (m, 10H) , 3.45 (m, 1H) , 3.18 (m, 3H) , 2.89-2.82 (m, 3H) , 2.44 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.16 (d, 6H) . b) 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4- [N- (benciloxicarbonil) -L-valil] amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol Una mezcla que contenía 2- [ (IR, 3S, 4S) -4-amino-l-bencil~3-hidroxi~5~fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol (3.7 "mg, 9 µt???) , carbobenciloxi-L-valina (2.3 mg, 9 µp???) , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.2 mg, 2 µt???) y clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (1.9 mg, 10 µt???) en DMF (0.2 mL) se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche . La mezcla de reacción se vertió en EtOAc y se lavó sucesivamente con H20, HC1 0.1 N, NaHC03 acuoso, saturado y NaCl acuoso, saturado y se secó sobre MgS0 . El solvente se removió in vacuo, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, eOH al 4%/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título (5.5 mg, 94%) como un sólido de color blanco, p.f. 89-91°C; RMN (CDCl3) d 7.55 (s, 1H) , 7.31-6.68 (m, 16H) , 5.44 (d, 1H) , 5.18-5.04 (m, 2H) , 4.01-3.92 (m, 2H) , 3.60 (d, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.18-3.02 (m, 2H) , 2.85 (m, 3H) , 2.03-1.74 (m, 3H) , 1.18 (d, 6H) , 0.81 (d, 3H) , 0.74 (d, 3H) ; EM (ES) m/e 639.4 [M+H]+; Análisis Calculado para C38H46 4O5.1/4 ¾0: C, 70.95; H, 7.29; N, 8.71. Encontrado: C, 70.93; H, 7.15; N, 8.63. Ejemplo 18 Preparación de 2 - { (IR, 3S, 4S) -bencil-3 -hidroxi-4- [N- (N' -isopropoxicarbonil) -L-valil] amino-5-feiiilpentil}-4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol a) (S) -N- (isopropoxicarbonil) alina A una solución de (+) -valina (1.76 g, 2.02 mmol) en NaOH 2 N (15.75 M, 31.5 mmol) a 10°C se adicionó cloroformiato de isopropilo (16.5 mL de una solución 1 M en tolueno, 16.5 mmol) . Después la agitación durante 30 minutos, el pH se ajustó a pH 10, y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con Et20. El pH luego se ajustó a pH 2 por medio de la adición de HCl 3 N, y la fase acuosa se extrajo con Et20 (3x) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre MgS04 y el solvente se removió in vacuo. Se obtuvo el compuesto del título (2.73 g, 89%) y se usó sin purificación adicional. R N (CDC13) d 5.13 (d, 1H) , 4.94-4.89 (m, IR), 4.32 (dd, 1H) , 2.23 (m, 1H) , 1.24 (d, 6H) , 1.01 (d, 3 H) , 0.94 (d, 3H) . b) 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (?'-isopropoxicarbonil) -L-valil] amino-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17, paso (b) , excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S, 4S) 4-amino-l-bencil-3-hidroxi-5-fenilpentil] - 4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol , clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y (S) -N- (isopropoxicarbonil) alina. p.f. 90-92°C; RMN (CDC13) d 7.57 (s, 1H) , 7.18-6.91 (ra, 10H) , 5.23 (m, 1H) , 4.85 (m, 1H) , 4.02-3.90 (m, 2H) , 3.58 (d, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.12-3.03 (m, 1H) , 2.86 (m, 3H) , 1.99-1.74 (m, 3H) , 1.21 (d, 12H) , 0.81 (d, 3H) , 0.75 (d, 3H) ; EM (CI/NH3) m/e 591.5 [M+H]+; Análisis Calculado para C34H46N405.l/2 H20. C, 68.09; H, 7.90; N, 9.34. Encontrado: C 68.25; H, 7.84; N, 9.18. Ejemplo 19 Preparación de 2 -{ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-3 -hidroxi-4- [N- (?' - (1-oxo-3 -fenilpropil) ) -L-valil] amino-5-fenilpentil} -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol a) (S) -N-feniletilcarbonilvalina A una solución de (S) -valina (1.76 g, 15 mrnol) en Et20:NaOH 2N 1:1 (31.5 mL) se adicionó gota a gota durante 5 minutos cloruro de fenilpropanoilo (2.45 M, 16.5 mrnol). La temperatura se mantuvo a 10°C durante la adición, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La fase acuosa se ajustó a pH 10 y luego se extrajo con Et20 (4x8 mL) . La capa acuosa se ajustó a pH 2 por medio de la adición de HC1 3 N, y el sólido que se formó se colectó por medio de la filtración y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (3.66 g, 98%) . M (CDC13) d 7.16 (m, 5H) , 4.29 (d, 1H) , 2.92 (t aparente, 2H) , 2.58 (dt aparente, 2H) , 2.09 (m, 1H) , 0.88 (d, 6H) . b) 2- { (IR, 3S, 4S) -1 -bencil -3 -hidroxi- - [N- (N' - (l-oxo-3-fenilpropil) ) -L-valil] amino-5-fenilpentil } -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17, paso (b) , excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S, 4S) -4-amino-l-bencil-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol , hidrato de 1-hidroxibenzotriazol , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y (S) -M-feniletilcarbonilvalina. p.f. 99-101°C; RMN (CDC13) d (diastereómeros ) 7.64 (s, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.18-6.96 (m, 15H) , 4.58-4.06 (m, 2H) , 3.44-2.44 (m, 11H) , 1.82 (m, 3H) , 1.23-1.10 (m, 6H) , 0.72-0.59 (m, 6H) ; EM (ES) m/e 637.2 [M+H]+; Análisis Calculado para C39H48N4O4.1/2 H20: C, 72.53; H, 7.65; N, 8.68. Encontrado: C, 72.20; H, 7.34; N, 8.56. Ejemplo 20 Preparación de 2-{ (1R,3S,4S) -1-bencil-3 -hidroxi-4- [N- (3-metil-l-oxobutil) ] amino-5-fenilpentil} -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17, paso (b) , excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S, 4S) -4-amino-l-bencil-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -(2-metilpropionil) imidazol, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida y ácido 3-metilbutanoico. p.f. 74-76°C, RMN (CDC13) d 7.57 (s, 1H), 7.20-6.93 (m, 10H) , 4.08-4.05 (m, 1H) , 3.52 (m, 2H) , 3.18- 3.09 (m, 2H) , 2.88 (m, 3H) , 1.97 (m, 5H) , 1.23 (d, 3H) , 1.21 (d, 3H) , 0.75 (m, 6H) ; EM (ES) m/e 490.2 [M+H]+; Análisis Calculado para C30H39 3O3.1/2 ¾0: C 72.26; H, 8.08; N, 8.43.

Encontrado: C, 71.88; H, 7.87; N, 8.18. Ejemplo 21 Preparación de 2 - { (IR, 3S, 4S) -l-bencil-3 -hidroxi-4- [N- (N' -acetil) -L-valil] amino-5-fenilpentil} -4 (5) - (2-metil-pronionil) imidazol A una solución que contenía 2- [ (IR, 3S, 4S) -4-amino-l-bencil-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol (30.0 mg, 74 µt???) , (S) -N-acetilvalina (13.0 mg, 81 µt???) y reactivo de BOP (36.0 mg, 81 µp???) en CH2C12 (37 µL) se adicionó Et3N (11.3 µL, 81 µtt???) . La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con H20 y HCl 0.1 N. El lavado ácido se hizo básico por la adición de NaHC03 acuoso, saturado y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos, combinados se lavaron sucesivamente con NaHC03 acuoso, saturado y NaCl acuoso, saturado y se secaron sobre MgS04. El solvente se removió in vacuo, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, MeOH al 6%/CH2Cl2) para proporcionar un sólido de color blanco (30.8 mg, 76%) . Este material se purificó adicionalmente por medio de la CLA preparativa (R.P., MeOH:¾0 70:30) para proporcionar el compuesto del título (15.6 mg, 39%) p.f. 122-24°C; RMN (CDC13) d 7.68 (s, 1H) , 7.14-6.89 (m, 10H) , 4.11-4.02 (m, 2H) , 3.44 (d, 2H) , 3.22-3.17 (m, 2H) , 2.96-2.82 (m, 3H) , 2.12 (s, 3H) , 1.90-1.82 (m, 3H) , 1.23 (d, 3H) , 1.22 (d, 3H) , 0.87 (d, 3H) , 0.75 (d, 3H) ; EM (ES) m/e 547.2 [M+H]+; Análisis Calculado para C32H42 4O4. 3/4 ¾0: C, 68.61; H, 7.83; N, 10.00. Encontrado: C, 68.66; H, 7.59; N, 9.87. Ejemplo 22 Preparación de 2 - { (IR, 3S, 4S) -l-bencil-3 -hidroxi-4- [N- ( ' -acetil) -D-valil] amino-5-fenilpentil}-4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol El compuesto del título se obtuvo de la separación de la CLAR preparativa en el ejemplo 21 (4.8 mg, 12%). p.f. 123-25°C; RMN ¾ (CDCl3) d 7.62 (s, 1H) , 7.20-6.97 (m, 10H) , 4.25 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.82 (m, 3H) , 1.82 (m, 6H) , 1.19 (m, 6H) , 0.77 (d, 3H) , 0.62 (d, 3H) ; EM (ES) m/e 547.2 [M+H]+. Ejemplo 23 Preparación de 2 - { (IR, 3S, 4S) -l-bencil-3 -hidroxi-4- [N- ( ' -benciloxicarbonil) -L-treonil] amino-5-fenilpentil}-4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17, paso (b) , excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S,4S) -4-amino-l-bencil-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida y N-benciloxicarbonil -L- reonin . p.f. 89- 91°C; RMN (CDC13) d 7.56 (s, 1H) , 7.31-7.13 (m, 12H) , 6.93 (m, 3H) , 5.81 (d, 1H) , 5.06 (d, 1H) , 5.04 (d, 1H) , 4.14-4.04 (m, 3H) , 3.60 (m, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 3.15-3.07 (m, 2H) , 2.88-2.79 (m, 3H) , 1.84 (m, 2H) , 1.16 (d, 3H) , 1.15 (d, 3H) , 1.07 (d, 3H) ; EM (ES) m/e 641.4 [M+H]+; Análisis Calculado para C37H4 406.H20: C, 67.46; H, 7.04; N, 8.50. Encontrado: C, 67.53, H, 6.98; N, 8.31. Ejemplo 24 Preparación de 2 -{ (IR, 3S .3 ' S , 4S) -l-bencil-3 -hidroxi-4-{l' - [5' -hidroxi-3' - (1-metiletil) -2' -oxo-l'pirrolidinil] }-5-fenilpentil} -4 (5) - (2 -metilpropionil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 21, excepto por el uso de 2- [ (IR, 3£, 4S) -4-amino-l-bencil-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4(5)- (2-metilpropionil) imidazol, reactivo BOP, trietilamina y ácido (2S) -2- (1-metiletil) -4-oxobutanoico. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, acetato de etilo :hexanos 1:1), luego con (acetato de etilo : hexanos 2:1) para proporcionar el compuesto del título. RMN (CDCl3) d 7.60 (s, 1H) , 7.26-7.16 (m; 6H) , 7.05 (d, 2H) , 6.97 (d, 2H) , 5.14 (t, 1H) , 4.05 (dd, 1H) , 3.80 (m, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.23 (m, 2H) , 2.99 (m, 1H) , 2.80 (dd, 1H) , 2.68 (m, 1H) , 2.42 (dd, 1H) , 2.27-2.23 (m, 2H) , 1.84-1.81 (m, 1H) , 1.68 (m, 2H) , 1.43 (m, 1H) , 1.24 (d, 3H) , 1.22 (d, 3H) , 0.96 (d, 3H) , 0.86 (d, 3H) ; EM(ES) m/e 514.2 (M-H20+H)+. Ejemplo 25 Preparación de 2- { (IR, 3S/3'R,4S) -1-bencil-3 -hidroxi-4- {1' -5 ' -hidroxi-3' - (1-metiletil) -2' -oxo-l'pirrolidinil] }-5-fenilpentil}-4 (5) - (2 -metilpropionil) imidazol El compuesto del título se obtuvo de la separación cromatográfica del ejemplo 24. RM (CDC13) d 7.69 (s, 1H) , 7.23-7.19 (m, 7H) , 7.02 (m, 3H) , 4.76 (m, 1H) , 3.82 (g, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.29 (M, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 2.89-2.75 (m, 3H) , 2.52 (m, 1H) , 2.05-2.00 (m, 4H) , 1.72 (m, 2H) , 1.23 (d, 3H) , 1.22 (d, 3H) , 0.94 (d, 3H) , 0.87 (d, 3H) ; EM (ES) m/e 514.2 ( -H20+H) + . Ejemplo 26 Preparación de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4 -bencensulfonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 -metilpropionil) imidazol A una solución con agitación de 2- [ (IR, 3S , 4S) -4-amino-l-bencil-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol (10.0 mg, 0.025 mmol) y trietilamina (3.0 mg, 0.03 mmol, 4.2 µ??) en CH2Cl2 (0.125 mL) se adicionó cloruro de bencensulfonilo (4.8 mg, 0.027 mmol, 3.5 µ???) .

Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, la solución se diluyó con CH2C12/ se lavó con NaHC03 acuoso, saturado, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, acetato de etilo :hexanos 1:1) para proporcionar el compuesto del título (4.7 mg, 25%) . p.f. 108-110°C, RMN (CDCl3) d 7.74 (d, 2H) , 7.56 (s, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 7.41 (t, 2H) , 7.15 (m, 6H) , 7.01 (d, 2H) , S.83 (m, 2H) , 5.35 (d, 1H) , 3.68 (d, 1H) , 3.30 (m, 2H) , 3.21 (m, 1H) , 2.95 (dd, 1H) , 2.81 (m, 2H) , 2.55 (dd, 1H) , 1.95 (ra, 1H) , 1.67 (ra, 1H) , 1.22 (d, 3H) , 1.20 (d, 3H) ; EM (ES) 546.0 [M+H]+. Ejemplo 27 Preparación de 2 - { (IR, 3S# 4S) -l-bericil-3 -hidroxi-4 - [N- (N' -metanosulfonil) -L-valil] amino-5-fenilpentil} -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 26, excepto por el uso de 2- [ (1R,3S, 4S) -4-amino-l-bencil-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol, cloruro de (2S)-2-metanosulfonilamino-3 -metilbutanoilo y trietilamina durante 22 horas, p.f. 248-250°C; RMN (CDCl3/CD3OD) 6 7.60 (m, 2H) , 7.22-7.15 (m, 8H) , 7.03 (d, 2H) , 4.08 (m, 1H) , 3.55 (d, 1H) , 3.35-3.30 (m, 4H) , 3.06 (dd, 1H) , 2.90-2.87 (m, 2H) , 2.72 (dd, 1H) , 2.34 (s, 3H) , 1.82 (m, 3H) , 1.20 (d, 3H) , 1.18 (d, 3H) , 0.88 (d, 3?) , 0.73 (d, 3?) ; EM(ES) 583.2 [M+H] * . Ejemplo 28 Preparación de 2-{ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4- [N- (?' -ter-butoxicarbon.il) -L-valil] amino-3-hidroxi-5-fenilpentil}-4 (5) -(2 -metilpropion.il) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17, paso (b) , excepto por el uso de 2-[(lR,3S,4S) - -amino-l-bencil-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 -metilpropionil) imidazol, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol , clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida y N-ter-butoxicarbonil-L-valina . p.f. 101.5-104.5°C; RMN (CDC13) d 7.57 (s, 1H) , 7.23-7.12 (m, 8H) -6.90 (d, 2H) , 5.63 (s amplio, 1H) , 5.06 (s, 1H) , 3.99 (q, 1H) , 3.85 (dd, 1H) , 3.62 (d, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.22 (m, 1H) , 3.06 (dd, 1H) , 2.89-2.84 (m, 3H) , 2.03 (m, 1H) , 1.93 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) , 1.21 (d, 3H) , 1.19 (d, 3H) , 0.82 (d, 3H) , 0.74 (d, 3H) ; Análisis Calculado para C3sH48 405.3/4 H20: C, 67.99; H, 8.07; N, 9.06. Encontrado: C, 67.73; H, 7.92; N, 9.39. Ejemplo 29 Preparación de 2- [ (IR, 3S, S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (2, 2-dimetil-3-butenoil) imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, pasos (a-c) , excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] - (5) -formilimidazol y bromuro de 3-metil-2 -butenilmagnesio en el paso (a) . p.f . 73-75°C. RMN (CDC13) d 7.65 (s, 1H) , 7.25-7.14 (m, 8H) , 6.89 (s amplio, 2H) , 6.12 (m, 1H) , 5.26 (d, 1H) , 5.21 (d, 1H) , 4.95 (d, 1H) , 3.63 (m, 2H) , 3.38 (m, 1H) , 3.00 (m, 1H) , 2.85 (m, 3H) , 2.05 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.35 (s, 6H) ; EM (ES) 532.4 [M+H]+; Análisis Calculado para C32H41N3O4.1/2 H20: C, 71.08; H, 7.83; N, 7.77. Encontrado: C, 71.30; H, 7.75; N, 7.74. Ejemplo 30 Preparación de 2 - [ (IR, 3S, 4S) ~l-bencil-4-t-butoxicarbon.il-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4(5) - (2,2-dimetilbutanoil) -imidazol a) 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4(5)- (2 , 2-dimetil-3-butanoil) imidazol . A una solución de 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4 -t-butoxicarbonilamino-3 -1-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 , 2-dimetil-3-butenoil) imidazol (26 mg, 0.04 mmol) en etanol (0.4 mL) se adicionó paladio al 5% sobre carbono (6.5 mg) . La suspensión se agitó vigorosamente bajo un balón de hidrógeno durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, acetato de etilo : hexanos 1:4) para proporcionar el compuesto del título (13.8 mg; 53%). RM (CDCl3) d 7.60 (s; 1H) , 7.31-7.15 (m, 8H) , 6.97 (d, 2H) , 4.69 (d, 1H) , 4.01 (m, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.17 (m, 1H) , 2.81 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 1.85 (m, 2H) , 1.74 (q, 2H) , 1.32 (m, 9H) , 1.26 (£5, 3H) , 1.24 (s, 3H) , 0.91 (s, 9H) , 0.75 (t, 3H) , 0.05 (s, 6H) . b) 2- t (IR, 3S, 4S) ~l-bencil-4-t-butoxicarbonil~amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 , 2-dimetilbutanoil) -imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 6, paso (c) ( excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 , 2-dimetil-3-butanoil) imidazol . p.f. 78-80°C; RMN (CDC13) , 57.59 (s, 1H) , 7.26-7.15 (m, 8H) , 6.89 (s amplio, 2H) , 4.94 (d, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.87 (m, 3H) , 1.99 (m, 1H) , 1.79 (m, 3H) , 1.35 (s, 9H) , 1.27 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H) , 0.77 (t, 3H) ; EM (ES) 534.4 [M+H]+. Ejemplo 31 Preparación de 3 - [ (IR, 3S, 4S) - 1-bencil-4-t-butoxicarbon.il-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -6 , 6-dimetil-5-hidroxi-pirrolo-[1,2-c] -imidazol-7-ona Una solución de 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 , 2-dimetil -3 -butenoil) imidazol (5.0 mg, 9.4 µt???) y peryodato de sodio (4.4 mg, 0.02 mmol) en dioxano:H20 1:1 (0.34 mL) , que contenía 7.9 µ??? de una solución acuosa al 1% de tetróxido de osmio, se de ó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de la CCD preparativa, se desarrolló con acetato de etilo-.hexanos 2:1, para proporcionar el compuesto del título (3.4 mg, 68%). p.f. 88-90°C; RMN (CDCl3) d 7.52 (s, 1H) , 7.26-7.13 (m, 8H) , 6.96 (d, 2H) , 6.31 (s amplio, 1H) , 4.90 (s amplio, 1H) , 4.79 (d, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.31 (m, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.99 (m, 2H) , 2.83 (dd, 1H) , 2.14 (m, 2H) , 1.39 (S, 9H) , 1.17 (s, 3H) , 0.70 (s, 3H) ; E (ES) 534.2 [M+H] +. Ejemplo 32 Preparación de 2 - [ (IR, 3S , 4S) -l-bencil-4 - ter-butoxicarbonil-amino-3- idroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (ciclopentilcarbonil) -imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, pasos (a-c) , excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S , 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -ter-butildimetilsiloxi-5-fenilpentil] -4 (5) -formilimidazol y bromuro de ciclopentilmagnesio en el paso (a) . RMN (CDC13) d 7.58 (s, 1H) , 7.20 (m, 9H) , 6.91 (m, 2H) , 4.97 (d, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.06 (m, 1H) , 2.89 (m, 1H) , 2.86 (d, 2H) , 1.80 (m, 11H) , 1.37 (s, 9H) ; EM (ES) 532.4 [M+H] +.

Ejemplo 33 Preparación de 2 - [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarboxiil-amino-3-hidroxi-5-£enilpentil] -4 (5) -benzoilimidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, pasos (a-c) , excepto por el uso de 2- [ ( IR, 3S , 4S) - 1-bencil -4 -t-butoxicarbonilamino-3 -t-butildimetilsiloxi-5-fenipentil] -4 (5) -formilimidazol y cloruro de fenilmagnesio en el paso (a). R N (CDC13) d 7.89 (d, 2H) , 7.62 (t, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.52 (t, 2H) , 7.20 (m, 8H) , 6.93 (d, 2H) , 4.97 (d, 1H) , 3.64 (m, 2H) , 3.53 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 2.93 (m, 1H) , 2.86 (d, 2H) , 2.02 (d, 1H) , 1.87 (d, 1H) , 1.40 (s, 9H) ; E (ES) 540.2 [M+H] + . Ejemplo 34 Preparación de 2 -[ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4(5) - (2 -etilbutanoil) -imidazol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9, pasos (a-c), excepto por el uso de 2- [ (IR, 3S , 4S) -l-bencil-4 -t-butoxicarbonilamino-3-t-butildimetilsiloxi-5-fenipentil] -4 (5) -formilimidazol y bromuro de 3-pentilmagnesio en el paso (a) . RMN (CDC13) d 7.60 (s, 1H) , 7.22 (m, 9H) , 6.90 (d, 2H) , 4.94 (d, 1H) , 3.67 (d, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.07 (m, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.88 (d, 2H) , 2.00 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.72 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 0.83 (t, 6H) ; EM (ES) 534.2 [M+H] +.

Ejemplo 35 Preparación de 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-airiino-3 -hidroxi-5 -fenilpe til] -4 (5) - (E) -1- (hidroxiimino) -2-metilpropil) ] imidazol A una solución agitada de clorhidrato de hidroxilamina (25 mg, 0.36 mmol) en etanol (0.5 mL) a 0°C se adicionó carbonato de potasio (25 mg, 0.18 mmol) en agua (0.5 M) . La solución se agitó durante 10 minutos y se adicionó a una solución de 2- [ (IR, 3S, S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (2-metilpropionil) imidazol en etanol (1 mL) a 55-60°C. Después de la agitación durante 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo, se extrajo con acetato de etilo (2x) . Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron ( gS0) , se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea sobre una malla 230-400 (gel de sílice, acetato de etilo rhexanos 3:2) para proporcionar el compuesto del título. R N (CDCl3) d 7.23 (m, 10H) , 6.96 (d, 2H) , 5.01 (d, 1H) , 3.63 (m, 2H) , 3.42 (m, 1H) , 3.00 (m, 2H) , 2.90 (m, 1H) , 2.87 (d, 2H) , 2.00 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) , 1.27 (m, 6H) ; EM (ES) 521.2 [M+H]+. Ejemplo 36 Preparación de (IR, 3S, 4S) -2 ' - (11-fenilmetil-3-hidroxi-4-1-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' -benzoil-tiazol a) N-dimetilaminometiliden- (2R, 4S, 5S) -2-fenilmetil-4-acetoxi-5-t-butoxicarbonilamino-6-fenilhexanotioamid . A una solución del compuesto del ejemplo 1(c) (134 mg, 0.29 mmol) en CHC13 (1 mL) se trató con dimetilacetal de dimetilformamida (1.2 equivalentes) y tamices moleculares, activados 4A y se agitó durante 30 minutos. La reacción se filtró, el solvente se evaporó completamente y el residuo se sometió a la cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 75%/hexano) , para producir el compuesto del título (133 mg, 891). RMN (CDC13) d 8.32 (1H, s) , 7.06-7.32 (10H, m) , 5.00 (1H, m) , 4.58 (1H, d) , 3.92 (1H, m) , 3.12 (3H, s) , 2.96 (3H, s) , 2.50-3.34 (4H, m) , 2.02 (3H, s) , 1.76-2.32 (3H, m) , 1.35 (9H, s) . b) (1R,3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-acetoxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' -benzoiltiazol A una mezcla del compuesto del ejemplo 36(a) (111 mg, 0.21 mmol) , bromuro de fenacilo (65 mg, 0.33 mmol) , y Et3N (45 mg, 0.45 mmol) en MeCN (3 mL) se calentó a 90°C durante 30 minutos. El solvente se evaporó y el residuo se tomó en EtOAc . Los extractos se lavaron con HCl 0.05 N y agua, se secaron y el solvente se removió. El residuo se sometió a la cromatografía (gel de sílice, EtOAc/hexano/CH2Cl2) para producir el compuesto del título. RMN (CDC13) d 8.10 (1H, s) , 7.82 (2H, d) , 7.48-7.66 (3H, m) , 7.00-7.30 (10H, m) , 4.92 (1H, m) , 4.65 (1H, d) , 3.98 (1H, m) , 3.4B (1H, m) , 2.40-3.12 (2H, m) , 2.56-2.75 (2H, m) , 1.94-2.34 (2H, m) , 2.08 (3H, s) , 1.38 (9H, s) . c) (1R,3S,4S) -21- (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' -benzoil-tiazol A una solución del compuesto del ejemplo 36(b) (25 mg) en MeOH (3 mL) se trató con K2CO3 acuoso a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se diluyó con H20, y se filtró. El producto filtrado se acidificó y se extrajo con Et20. Los extractos se lavaron con H20, se secaron, y el solvente se removió para producir el compuesto del título (13.2 mg, 59%) . RMN (CDC13) d 8.06 (1H, s) , 7.80 (2H, dd) , 7.62 (1H, m) , 7.52 (2H, m) , 7.00-7.26 (10H, m) , 4.80 (1H, d) , 3.76 (1H, m) , 3.60 (1H, m) , 3.52 (1H, m) , 3.05 (2H, m) , 2.82 (2H, m) , 2.06 (1H, m) , 1.82 (1H, m) , 1.70 (1H, s amplio), 1.40 (9H, s) . Ejemplo 37 Preparación de (IR, 3S, 4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3 -hidroxi-4- 1-butoxicarbonilamina-5-fenilpentil) -5' -benzoiltiazol Una solución del compuesto del ejemplo 36 (86 mg, 0.14 mmol) en una mezcla de THF (8 mL) y Et20 (8 mL) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de LiAlH4 (1 mmol) en THF (1 mL) . La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 40 minutos, luego se enfrió rápidamente con HCl diluido, frío. La mezcla se extrajo con Et20, los extractos se lavaron con agua, se secaron y el solvente se removió. El residuo se sometió a la cromatografía (Florisil, EtOAc/hexano/MeOH) para producir el compuesto del título. RM (CDCI3/CD3OD) 8 6.92-7.42 (16H, m) , 6.00 (1H, s) , 4.90 (1H, d) , 3.50-3.70 (2H, m) , 3.20-3.30 (1H, m) , 2.74-3.08 (4H, m) , 2.00 (1H, m) , 1.68 (1H, m) , 1.40 (9H, s). Ejemplo 38 Preparación de (IR, 3S, 4S) -2 ' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' -aminocarboniltiazol Una solución del compuesto del ejemplo 39(a) (20 mg) en eOH (4 mL) se enfrió a 0°C y se saturó con NH3. La reacción se cerró con una tapa ventilada, se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El solvente se evaporó, el residuo se tomó en EtOAc, se lavó con agua, se secó y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de acetona y hexano para producir el compuesto del título (9.3 mg, 46%) . RMN (CDCl3/Me2CO-D6/CD3OD) d 8.12 (1H, s) , 7.02-7.28 (10H, m) , 5.35 (1H, d) , 3.30-3.73 (3H, m) , 3.06 (2H, m) , 2.78 (2H, m) , 1.80-2.10 (2H, m) , 1.38 (9H, s) . Ejemplo 39 Preparación de (1R.3S.4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' -hidroximetiltiazol a) (IR, 3S , S) -2 ' - (1-fenilmetil-3-acetoxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' -carbometoxitiazol Al utilizar el procedimiento del ejemplo 36(b), excepto por la sustitución de bromoacetato de metilo por bromuro de fenacilo, se preparó el compuesto del título. RMN (CDCI3) d 8.28 (1H, s) , 6.95-7.30 (10H, m) , 4.88 (1K, m) , 4.60 (1H, d) , 3.96 (1H, m) , 3.86 (1H, m) , 3.40 (1H( m) , 2.88-3.08 (2H, m) , 2.55-2.74 (2H, m) , 2.08-2.30 (2H, m) , 2.06 (3H, s) , 1.40 (9H, s) . b) (1R,3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' -hidroximetiltiazol Al utilizar el procedimiento del ejemplo 37, excepto por la sustitución del compuesto del ejemplo 39(a), se preparó el compuesto del titulo. RMN (CDC13/CD30D) d 7.42 (1H, s) , 7.00-7.28 (10H, m) , 5.30 (1H, d) , 4.70 (2H, s) , 3.50-3.68 (2H, m) , 3.41 (1H, d) , 2.90-3.08 (2H, m) , 2.38 (2H, d) , 1.98 (1H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.34 (9H, s) . Ejemplo 40 Preparación de (IR, 3S , 4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3 -hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' -formiltiazol Una solución del compuesto del ejemplo 39(b) (65 mg, 0.125 mmol) en CH2Cl2 (3 mL) y CH3CN (3 mL) se trató con un exceso de n02 y se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La reacción se filtró, y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título (59 mg, 91%) . RMN (CDC13) d 9.92 (1H, s) , 8.26 (1H, s) , 7.00-7.28 (10H, m) , 4.80 (1H; d) , 3.76 (1H, m) , 3.58 (1H, m) , 3.48 (1H, m) , 3.02 (2H, m) , 2.80 (2H, m) , 2.06 (1H, m) , 1.88 (1H, m) , 1.79 (1H, s, amplio), 1.40 (9H, s) .

Ejemplo 41 Preparación de (IR, 3S, 4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3 -hidroxi-4 -t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (1-hidroxipropil) -tiazol Una suspensión de bromuro de etilmagnesio (2 mmol) en Et20 (5 mL) a 23 °C se trató con una solución del compuesto del ejemplo 40 (50 mg, 0.1 mmol) en Et20 (5 mL) y THF (0.5 mL) . Se formó un producto precipitado denso y, después de 5 minutos, la reacción se enfrió rápidamente por la adición de NHC1 acuoso. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó y el solvente se evaporó. El residuo se sometió a la cromatografía (Florisil, EtOAc al 49%/hexano al 40%/MeOH al 2%) para producir el compuesto del título (41 mg, 77%) . RMN (CDCI3) d 6.92-7.3B (11H, m) , 4.92 (1H, d) , 4.76 (2H, m) , 3.48-3.68 (3H, m) , 2.88-3.08 (2H, m) , 2.82 (2H, d) , 2.02 (1H, m) , 1.62-1.92 (4H, m) , 1.38 (9H, s) , 0.92 (3H, 1). Ejemplo 42 Preparación de 2 - [ (1S, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol; y 2- [1R, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol Los tlazoles diastereoméricos del ejemplo 4 se separaron por medio de la cromatografía (columna de Si02 Microsorb" , 10 x 250 mm, 5 mL/minuto) para producir los siguientes enantiómeros puros: 2- [(IR o 1S,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5 -fenilpentil] -5-propil-tiazol (isómero A) . RM ¾ (CDC13) d 0.95 (t, 3H) , 1.27 (m, 2H) , 1.35 (s, 9H) , 1.58-1.7 (m, 2H) , 2.02 (t, 1H) , 2.7 (t, 2H) , 2.85- 3.08 (m, 4H) , 3.58 (m, 3H) , 4.92 (d, 1H) , 6.95 (m, 1H) , 7.1-7.3 (ra, 10H) ; CCD Rf 0.55 (hexano : EtOAc 1:1); CLAR TA 3.9 minutos (columna de Si02 MicrosorbMR, 4.6 x 250 mm, CH2C12 : hexano : isopropanol 50:48:2, 2.0 mL/minuto) . 2- [(IR o 1S,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol (isómero B) RMN ¾ (CDCI3) d 0.95 (t, 3H) , 1.28 (m, 2H) , 1.36 (s, 9H) , 1.62 (m, 2H) , 1.75-2.15 (2m, 1H) , 2.7 (t, 2H) , 2.75-3.15 4H) , 3.4 (m amplio, 1H) , 3.55 (m amplio, 1H) , 3.75 (m amplio, 1H) , 4.9 (d, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.1-7.3 (m, 10H) , CCD Rf 0.50 (hexano-EtOAc 1:1); CLAR TA 5.6 minutos (columna de Si02 MicrosorbMR, 4.6 x 250 mm, CH2Cl2 : hexano : isopropanol 50:48:2, 2.0 mL/minuto) . Ejemplo 43 Preparación de (IR, 3S,4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5- fenilpentil) -5' - (3-hidroxipropil) -tiazol a) (IR, 3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxi-carbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (2-carboetoxietenil) -tiazol Una solución de trietilfosfonoacetato (224 mg, 1 mmol) en dimetoxietano (10 mL) se trató con NaH (40 mg de una dispersión al 60%) a 0°C. 1.7 mL de esta solución (.17 mmol) se adicionó a 0°C a una solución de (IR, 3S , 4S) -2 ' - (i-fenilmetil-3 -hidroxi-4- -butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5 ' , -formiltiazol (29 mg, 0.056 mmol) en dimetoxietano (2 mL) . Después de 1 hora, se adicionó una mezcla de agua y HC1 diluido y la mezcla se extrajo con Et20. Los extractos se lavaron con agua, se secaron y el solvente se removió. El residuo se sometió a la cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 25%/CH2Cl2) , para producir el compuesto del título (35 mg, 53%). RN (CDC13) d 7.70 (1H, d) , 7.68 (1H, s) , 7.10-7.28 (8H, m) , 7.00 (2H, m) , 6.06 (1H, d) , 4.88 (1H, d) , 4.26 (2H, q) , 4.06 (1H, m) , 3.46-3.75 (3H, m) , 3.00 (2H, m) , 2.82 (2H, m) , 2.04 (1H, m) , 1.80 (1H, m) , 1.40 (9H, s) , 1.32 (3H, t) . b) (1R,3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (3-hidroxipropil) -tiazol. Una solución de LÍAIH4 (0.6 mmol) en THF (2.5 L) a 0°C se trató con una solución de (IR,3S,4S)-2'-(l-fenilmetil-3-hidroxi-4-1-butoxicarboni1amino-5-feniIpenti1) -5 ' - (2-carboetoxietenil) -tiazol (35 mg, 0.06 mmol) en THF (2.5 mL) . Después de 1 hora a 0°C, se adicionó LiAlH4 adicional (0.6 mmol) y la agitación continuó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se adicionó agua, y suficiente HCl para disolver todos los sólidos. La mezcla se extrajo con Et20, se lavó con H20, se secó, y el solvente ser removió. El sólido resultante de color amarillo se trituró con Et20 para producir el compuesto del título (10 rag, 32%) . RMN (CDCl3/CD3OD) d 7.10-7.28 (9H, m) , 7.00 (2H, m) , 5.10 (1H, d) , 3.60 (4H, m) , 3.42 (1H, m) , 3.00 (2H, m) , 2.90 (4H, m) , 2.00 (1H, m) , 1.82 (2H, quinteto), 1.68 (1H, m) , 1.36 (9H, s) . Ejemplo 44 Preparación de (IR, 3S,4S) -2 ' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - ( 1, 2 -dihidroxietil) -tiazol a) (IR, 3S,4S) -2' - (1-fenilmetil-3-acetoxi-4-t-butoxicarbónilamino- 5-fenilpentil) -5' -cetocarboetoxi- iazol . A una mezcla del compuesto del ejemplo 36(b) (111 mg, 0.21 mmol) , bromopiruvato de etilo (64 mg, 0.33 mmol) , y Et3N (45 mg, 0.45 mmol) en C¾CN (3 mL) se calentó a 90 °C durante 30 minutos. El solvente se evaporó, y el residuo se tomó en EtOAc . Los extractos se lavaron con HCl 0.05 N y agua, se secaron y el solvente se removió. El residuo se sometió a la cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 30%/hexano al 68%/CH2Cl2 al 2%) para producir el compuesto del título (86 mg, 68%). RMN (CDC13) d 8.65 (1H, s) , 6.96-7.28 (10H, m) , 4.88 (1H, m) , 4.60 (1H, d) , 4.42 (2H, q) , 3.98 (1H, m) , 3.40 (1H, m) , 3.02 (2H, m) , 2.65 (2H, m) , 2.10-2.30 (2H, m) , 2.05 (3H, s) , 1.45 (3H, t) , 1.38 (9H, s) . b) (1R,3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5^fenilpentil ) -5'- (1 , 2-dihidroxietil) -tiazol Una solución del compuesto del ejemplo 44(a) (86 mg, 0.14 mmol) en una mezcla de THF (8 mL) y Et20 (8 mL) se enfrió a 0°C y se trató con una solución de LiAlH4 (1 mmol) en 1 mL de THF. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 40 minutos, luego se enfrió rápidamente con HC1 diluido, frió. La mezcla se extrajo con Et20, los extractos se lavaron con agua, se secaron y el solvente se removió. El residuo se sometió a la cromatografía (Florisil, EtOAc al 40%/hexano al 58%/MeOH al 2%) para producir el compuesto del título (22 mg, 31%) . RM (CDCI3/CD3OD) d 7.40 (1H, d) , 6.96-7.28 (10H, m) , 4.98 (1H, m) , 3.46-3.82 (5H, m) , 2.88-3.08 (2H, m) , 2.80 (2H, d) , 2.00 (1H, m) , 1.75 (1H, m) , 1.40 (9H, s) . Ejemplo 45 Preparación de (3S, 4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3 -hidroxi-4- (benciloxicarbonil-L-alanil) amino-5-fenilpentil) -5' -propil-tiazol Una solución del compuesto del ejemplo 4 (171 mg, 0.34 mmol) en ácido trifluoroacético al 50%/cloruro de metileno (10 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 3.5 horas y luego se concentró bajo presión reducida para proporcionar la sal de TFA de (3S, 4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3-hidroxi-4-amino-5-fenilpentil) -5 ' -propil-tiazol como un sólido de color blanco (176 mg, 100%) . La sal de TFA (90.4 mg, 0.178 mmol) se diluyó con D F (10 mL) , se enfrió a 0°C y se adicionó diisopropilamina (23 mg, 0.178 mmol) , clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (37.6 mg, 0.196 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (28.9 mg, 0.214 mmol), y carbobenciloxi -L-alanina (43.8 mg, 0.196 mmol) . La mezcla reacción se dejó agitar y se calentó a temperatura ambiente durante toda la noche. La D F se evaporó y el aceite resultante se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con HC1 0.1 N, ¾0, NaHC03 al 5%, salmuera y se secó (MgS04) . La filtración, la evaporación del solvente y la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, hexano al 33%/acetato de etilo) produjeron el compuesto del título como un sólido de color blanco (27 mg, 25%) . La mezcla diastereomérica se preparó por medio de la cromatografía (Si02 MicrosorbMR, CH2C12 ¡hexano : isopropanol 50:48:2) para producir los enantiómeros puros. (IR o 1S, 3S, 4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3-hidroxi~4- (benciloxicarbonil-L-alanil) amino-5-fenilpentil) -5' -propil-tiazol (isómero 1). RMN (CDC13) , (250 MHz) d 7.4-7.1 (m, 15H) , 6.95 (d, 1H) , 6.3 (d, 1H) , 5.25 (d, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 4.1 (m, 2H) , 3.9 (m, 1H) , 3.65 (m, 2H) , 3.0 (m, 1H) , 2.85 (m, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 1.9-1.6 (m, 5H) , 1.35 (m, 1H) , 1.2 (d, 3H) , 0.9 (t, 3H) , 0.75 (d, 3H) ; CCD Rf 0.35 (EtOAc :hexano 2:1); CLAR TA 10.2 minutos (MicrosorbMR Si02, CH2C12: hexano: isopropanol 50:48:2, 2.0 mL/minuto) ,- EM m/e 600 [M+H] + . (IR o 1S,3S,4S) -2'- (l-fenilmetil-3-hidroxi-4- (benciloxicarbonil-L-alanil) amino-5-fenilpentil) -5 ' -propil-tiazol (isómero 2) . RMN (CDCl3, 250 MHz) d 7.4-7.1 (m, 15H) , 7. OS (d, 1H) , 6.3 (d, 1H) , 5.25 (d, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 4.15 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 2.8 (m, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 2.0 (m, 2H) , 1.8 (m, 1H) , 1.55 (m, 2H) , 1.25 (m, 4H) , 0.9 (t, 3H) ; CCD Rf 0.32 (EtOAc : hexano 2:1); CLAR TA 15.7 minutos (Microsorb" Si02, C¾C12 : hexano: isopropanol 50:48:2, 2.0 mL/minuto) ; EM m/e 600 [M+H] + . E emplo 46 Preparación de (3S,4s) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4- (benciloxicarbonil-L-valinil)amino-5-fenilpentil) -5' -propil-tiazol Al seguir el procedimiento del ejemplo 45, excepto por la sustitución de benciloxicarbonil-L-valina por benciloxicarbonil-L-alanina, se preparan los compuestos del título. Los trazóles diastereoméricos se separaron por medio de la cromatografía (Si02, Zorbax") para producir los enantiómeros puros : (IR o 1S,3S,4S) -2' - (1-fenilmetil-3-hidroxi-4- (benciloxicarbonil-L-valinil) amino-5-fenilpentil) -5' -propil-tiazol (isómero 1) . RMN (CDCl3, 250 MHz) d 7.4-7.1 (m, 15H) , 6.95 (d, 1H) , 6.25 (d, 1H) , 5.25 (d, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 3.9 2H) , 3.65 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 2.8 (m, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 2.05-1.75 (m, 3H) , 1.7-1.45 (m, 4H) , 0.95 (t, 3H) , 0.85 (d, 3H) , 0.75 (d, 3H) ; CCD Rf 0.55 (EtOAc :hexano 2:1); EM m/e 628 [M+H]\ (IR o 1S,3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4- (benciloxicarbonil-L-valinil) amino-5-fenilpentil) -5' -propil-tiazol (isómero 2). RMN (CDC13, 250 MHz) d 7.4-7.1 (m, 15H) , 7.05 (d, 1H) , 6.25 (d, 1H) , 5.25 (d, 1H) , 5.1 (s, 2H) , 4.05 (m, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 3.6 (m, 1H) , 3.4 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.8 (m, 2H) , 2.7 (m, 2H) , 2.1-1.9 (m, 3H) , 1.8-1.5 (m, 4H) , 1.0-0.85 (dt, 3H) , 0.7 (d, 3H) ; CCD Rf 0.50 (EtOAc:hexano 2:1); EM m/e 628 [M+H]+. Ejemplo 47 Preparación de (1R,3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (1-oxo-propil) -tiazol Al utilizar el procedimiento del ejemplo 40, excepto por la sustitución del compuesto del ejemplo 41, se preparó el compuesto del título. RMN (CDC13) d 8.14 (1H, s) , 7.00-7.30 (10H, m) , 4.82 (1H, d) , 3.46-3.82 (3H, m) , 2.98-3.10 (2H, m) , 2.76-2.92 (4H, m) , 2.06 (1H, m) , 1.80 QH, m) , 1.38 (9H, s) , 1.22 (3H, t) . Ejemplo 48 Preparación de (IR, 3S, S) -2 ' - (1-fenilmetil-3 -hidroxi-4-1-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' -carboxitiazol Una solución del compuesto del ejemplo 39(a) (25 rag, 0.045 mmol) en MeOH (3 mL) se trató con K2C03 acuoso a temperatura ambiente durante 4 horas . La solución se diluyó con ¾0, y se filtró. El producto filtrado se acidificó y se extrajo con Et20. Los extractos se lavaron con ¾0, se secaron, y el · solvente se removió para producir el compuesto del título (13.2 mg, 59%). R N (CDC13) d 8.22 (1H, s) , 6.88-7.30 (10H, m) , 4.85 (1H, d) , 3.72 (1H, m) , 3.42-3.65 (3H, m) , 3.02 (2H, m) , 2.80 (2H, m) , 2.02 (1H, m) , 1.85 (1H, m) , 1.30 (9H, s) . Ejemplo 49 Preparación de (IR, 3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (l-hidroxi-2-metilpropil) -tiazol Al utilizar el procedimiento del ejemplo 41, excepto por la sustitución del bromuro de isopropil -magnesio por bromuro de etil-magnesio, se preparó el compuesto del título. RMN (CD3OD) 6 7.32 (1H, d) , 6.90-7.15 (10H, m) , 6.10 (1H, d) , 4.42 (1H, dd) , 3.52 (2H, m) , 3.32 (1H, m) , 2.88 (2H, m) , 2.70 (1H, dd) , 2.55 (1H, dd) , 1.62-1.90 (3H, m) , 1.25 (9H, s) , 0.86 (3H, d) , 0.68 (3H, dd) . Ejemplo 50 Preparación de (IR, 3S, 4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3 -hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (?' -benciloxicarbonilguanidino) carboniltiazol Una solución del compuesto del ejemplo 48 (70 mg, 0.13 mmol) en CH2CI2 (4 mL) se trató con N-hídroxibenzotriazol (18 mg, 0.13 mmol), metyoduro de 1- (3 -dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (39 mg, 0.13 mmol) y carbobenciloxiguanidina (25 mg, 0.13 mmol) . Después de 2 horas a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se tomó en Et20. Los extractos se lavaron con HC1 0.05 N, NaHC03 acuoso y NaHS03 acuoso. Los extractos se secaron y el solvente se evaporó y el residuo se sometió a la cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 74%/hexano al 25%/MeOH al 1%) para producir el compuesto del título (58 mg) . R N (CDC13) d 8.88 (1H, s amplio), 8.42 (1H, s amplio), 8.16 (1H, s) , 7.35 (5H, s) , 7.10-7.30 (8H, m) , 6.96 (2H, dd) , 5.20 (2H, s) , 4.84 (1H, d) , 4.26 (1H, s amplio), 3.63 (2H, m) , 3.52 (1H, d) , 3.06 (1H, dd) , 2.92 (1H, dd) , 2.80 (2H, d) , 2.02 (1H, m) , 1.72 (1H, m) , 1.62 (1H, s amplio), 1.38 (9H, s) . Ejemplo 51 Preparación de (IR, 3S,4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3 -hidroxi-4-t-butoxicarbonilaitiino-5-fenilpentil) -5' - (1-aminocarbonilpropil) -tiazol a) (1R,3S,4S) -2' - (1-fenilmetil-3-acetoxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (1-cloropropil) -tiazol Una solución de (IR, 3S, S) -2 ' - (1-fenilmetil-3 -acetoxi-4-t~butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5'- (1-hidroxipropil) -tiazol (49 mg, 0.089 mmol) en CH2C12 (5 mL) a 0°C se trató con Et3N (9 mg, 0.089 mmol), y cloruro de tionilo (11 mg, 0.089 mmol) . Después de 30 minutos a 0°C, se adicionó agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HC1 diluido, frío y agua y los extractos se secaron y el solvente se removió. El residuo se sometió a la cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 5%/CH2Cl2) para producir el compuesto del título (20 mg, 41%) RMN (CDC13) d 7.52 (1H, d) , 7.08-7.30 (8H, m) , 6.98 (2H, m) , 5.00 (1H, t) , 4.90 (1H, m) , 4.58 (1H, dd) , 3.98 (1H, m) , 3.34 (1H, m) , 3.04 (1H, dd) , 2.90 (1H, dd) , 2.62 (2H, Q, 2.10 (4H, m) , 2.00 (3H, s) , 1.38 (9H, s) , 1.00 (3H, q) . b) (1R,3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-acetoxi-4-t-butoxi-carbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (1-carbometoxi-propil) -tiazol Una solución del compuesto del ejemplo 51(a) (135 mg, 0.24 mmol) en DMF (3 mL) y MeOH (2 mL) se trató con Pd(.OAc)2 (14 mg, 0.0625 mmol), Ph3P (33 mg, 0.125 mmol), y Et3N (48 mg, 0.48 mmol) . Se burbujeó monóxido de carbono a través de la reacción durante 30 minutos, el recipiente se selló y se calentó durante toda la noche a 45°C. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua, se acidificó con HC1 diluido y se extrajo con Et20. Los extractos se lavaron con agua, se secaron, y el solvente se removió. El residuo se sometió a la cromatografía (gel de sílice, EtOAc al 10%/CHCl3) para producir el compuesto del título (45 mg, 32%) . RMN (CDC13) d 7.75 (1H, m) , 7.45 (1H, d) , 7.04-7.40 (7H, m) , 6.96 (2H, m) , 4.90 (1H, m) , 4.56 (1H, d) , 3.96 (1H, m) , 3.69 (3H, s) , 3.32 (1H, m) , 3.02 (1H, dd) , 2.90 (1H, dd) , 2.62 (2H, m) , 2.00 (3H, s) , 1.68-2.10 (4H, m) , 1.32 (9H, s) , 0.88 (3H, m) . También se aisló de esta reacción y se sometió a la cromatografía el (IR, 3S, 4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3-acetoxi-4-t-butoxicarbonil-amina-5-fenilpentil) -5' - (1-metoxipropil) -tiazol. R N (CDCI3) d 7.50 (1H, s) , 7.08-7.30 (8H, m) , 6.94 (2H, d) , 4.90 (1H, m) , 4.58 (1H, d) , 4.20 (1H, t) , 3.96 (1H, m) , 3.35 (1H, m) , 3.18 (1.5H, s) , 3.12 (1.5H, s) , 3.00 (1H, dd) , 2.90 (1H, dd) , 2.69 (1H, dd) , 2.58 (1H, dd) , 2.18 (1H, m) , 2.10 (1H, m) , 2.02 (3H, s) , 1.85 (1H, m) , 1.60 (1H, m) , 1.32 (9H, s) , 0.84 (3H, q) . c) (1R,3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (1-carboxipropil) -tiazol Al seguir el procedimiento del ejemplo 48, el compuesto del ejemplo 51(b) se hidrolizó para producir el compuesto del título. d) (1R,3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (1-carbometoxipropil) -tiazol Una solución de (IR, 3S, 4S) -2 ' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5'- (1-carboxipropil) -tiazol en Et20 se trató con un exceso de una solución etérea de CH2N2. El solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. RMN (CDC13) d 7.42 (1H, s) , 7.12-7.28 (8H, m) , 6.90 (2H, d) , 4.90 (1H, d) , 3.72 (3H, s) , 3.58 (4H, m) , 3.02 (1H, dd) , V90 (1H, dd) , 2.85 (2H, m) , 2.00 (2H, m) , 1.62-1.80 (2H, m) , 1.32 (9H, s) , 0.88 (3H, m) . Ejemplo 52 Preparación de (IR, 3S, 4S) -2 ' - (1-fenilmetil-3 -hidroxi-4-t-butoxicarbonilamiiio-5-fenilpentil) -5' - (1-metoxipropil) -tiazol El (1R,3S,4S) -2' - (1-fenilmetil-3-acetoxi-4-t~ butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (1-metoxipropil) -tiazol, aislado de la reacción del ejemplo 51(b), se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 48 para producir el compuesto del título. RMN (CDC13) d 7.42 (1H, s) , 7.10-7.28 (8H, m) , 6.92 (2H, d) , 4.90 (1H, d) , 4.20 (1H, t) , 3.58 (3H, m) , 3.20 (1.5H, s) , 3.14 (1.5H, s) , 3.02 (1H, dd) , 2.90 (1H, dd) , 2.85 (2H, m) , 2.04 (1H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.68 (1H, dd) , 1.60 (1H, dd) , 1.35 (9H, s) , 0.86 (1.5H, t) , 0.82 (1.5H, t) . Ejemplo 53 Preparación de (1R,3S,4S) -2' - (l-fenilmetil-3-hidroxi-4-t-butoxicarbonilamino-5-fenilpentil) -5' - (1-aminocarbonil-propil) -tiazol Una solución del compuesto del ejemplo 51(b) (30 mg, 0.05 mmol) en MeOH (5 ) se enfrió en un baño de hielo y se saturó con gas de N¾. El recipiente de reacción se selló con una tapa ventilada, se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Los solventes se evaporaron y el residuo se tomó en EtOAc. El extracto se lavó con agua y HC1 diluido, se secó y los solvente se evaporaron. La trituración del residuo con Et20 proporcionó el compuesto del título (7.2 mg, 27%). RMN (CDC13) d 7.42 (1H, s) , 7.10-7.30 (8H, m) , 6.92 (2H, m) , 5.60 (1H, s amplio), 5.50 (1H, s amplio), 5.42 (1H, s amplio), 4.92 (1H, d) , 3.68 (1H, m) , 3.42-3.60 (3H, m) , 3.00 (1H, dd) , 2.90 (1H, dd) , 2.80 (2H, d) , 1.92-2.14 (2H, m) , 1.58-1.80 (2H, m) , 1.32 (9H, s) , 0.90 (3H, m) . Ejemplo 54 Composición Unitaria para Dosificación Parenteral Una forma de dosificación adecuada para la administración intravenosa se prepara al disolver el compuesto del ejemplo 1 (25 mg) en sulfóxido de dietilo o formamida (1 mL) , al diluir a 20 mL con una solución de propilenglicol al 70%/etanol al 30% y al filtrar la solución resultante bajo condiciones estériles. Esta solución también es adecuada para el uso en otros métodos de administración, tales como la adición a una botella o una bolsa para la infusión por gotas IV. Ejemplo 55 Composición Unitaria para Dosificación Oral Una cápsula para la administración oral se prepara al mezclar y moler 200 mg del compuesto con 450 mg de lactosa y 30 mg de estearato de magnesio. El polvo resultante se tamiza y se vierte en una cápsula de gelatina dura.

Se debe observar que, como utiliza en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas similares "un", "una" y "el", "la", incluyen referencias plurales a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. De- esta manera, por ejemplo, la referencia a una composición que tiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos . También se debe observar que el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. A menos que se defina de otra manera, todos los términos científicos y técnicos utilizados en este texto tienen el mismo significado entendido comúnmente por una persona experta en el campo al cual pertenece esta invención. Todas las patentes y publicaciones referidas en este texto son incorporadas por este acto a manera de referencia para todos los propósitos. La invención ha sido descrita con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y referidas. Sin embargo, se debe entender que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras se encuentren dentro del espíritu y el alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) en donde ¾ es A-(B)t; A es R6, R6C(=E), R6OC (=E) , R6NR;C(=E), R6SC(=E), R17NR'C (=NR ) , R6OCH(R7)CO, R6NHCH (R7 ) CO, R6SCH(R7)CO, R6S02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R7)CO u OCH(R )CO; E es O o S; R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por Rio; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5/ R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (CH2) nCH (T) (CH2)n, sustituidos opcionalmente por uno o dos de halógeno, SR' , OR' , R'27 C (=NR' )NR'R1 í R' C ( =N ' ) N ' R17 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es OH o NH2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; es NR11 o S; Y e Y' son H, halógeno, CF3, Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CR8R9)n-R' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por Rs o Rg; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NR'R5, 0R5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R8 es independientemente H, OH, N'Ri7, NR'C(= R' )NR'Ri7, NR'-NR'2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)pAr o (CH2)qHet; R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (CH2)pAr o (CH2)qHet o, tomados con untamente, a y Rg son =0, =N-0R' o =N-NR' 2 ; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 á 4 átomos de carbono; Rio es -X' - (C¾) qNR12R13 í X" [ ( (CH2) r0) s] R14 , CH2X" [ ( (CH2) r0) s] R1 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ¾i es H , alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo eterocíclico sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9 ; R12 y 13 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N (R ' ) 2 , ii) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , O, S, SO, S02, el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N (R" ) 2 ; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; i4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)R15, C(=0)U"' [(CH2)raO]nR' , P(=0)(OM)2, C02RX5, C (=0) NR15R16 , donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u 0; 15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi , carboxi , halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, C0NR'2, NR'2, C02R' , S02NR'2, CH2NR2, R'COR' , NR' S02R' , X" [ (C¾) r0] SR' o CH2X" [(CH2)r0]xR' ; R16 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con Ri5 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S; Riv es Re, R6C0 o R6S02; X' es CH2, O, S o NH; X" es CH2, NR, O, S, SO o S02; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 ? r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y T es 0 o 1. 2. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al sujeto un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer al modular la actividad de la enzima de conversión beta amiloide, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto, en necesidad de tal tratamiento, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la administración de un inhibidor de P-gp o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un método para tratar a un sujeto quien tiene, o en la prevención de que un sujeto desarrolle, una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, para ayudar a prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer, para tratar a sujetos con deterioro cognoscitivo, suave (MCI) y para prevenir o retardar el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en aquellos quienes progresarían de MCI a AD, para tratar el síndrome de Down, para tratar a humanos quienes tienen la hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, para tratar angiopatía amiloidea, cerebral y para prevenir sus consecuencias potenciales; es decir hemorragias lobares individuales y recurrentes, para tratar otras demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer y quien está en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) en donde ¾ es A-(B)t; A es R6, R6C(=E), R50C(=E), R6NR;C(=E), R6SC(=E), R17NR' C (=NR' ) , R60CH(R7)C0, R6NHCH (R7) CO, RsSCH(R7)CO, R6S02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R7)CO u OCH(R7)CO; E es O o S; R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por Ri0; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ; R5, Rs y R7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (CH2) nCH (T) (CH2)n/ sustituidos opcionalmente por uno o dos de halógeno, SR' , OR' , R'2, C (= R' ) NR' Rn, NR' C(= R' )NR'Ri7 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es OH o NH2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; W es NRX1 o S; Y e Y' son H, halógeno, CF3, Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CRsRgJn- ' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Z es H, alquilo de 1 a € átomos de carbono, OH, NR'R5, 0R5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R8 es independientemente H, OH, N'Ri7, NR'C(=NR' )NR'Ri7, NR' -NR'2/ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)pAr o (C¾)qHet; R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (CH2)pA.r o (CH2)qHet o, tomados conjuntamente, Re y R$ son =0 , =N- 0R ' o =N-NR ' 2 ; R ' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es -X' - (C¾ ) gNR12R13 , X" [ ( (CH2) r0) s] RX4 , CH2X" [ ( (CH2) r0) s] R14 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rn es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición estable por Ra o R9 ; R12 y R13 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH , alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N ( R ' ) 2 / ü) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de R" , 0 , S , SO , S02 , el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N ( R")2; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ri4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)R15, C(=0)U'" [ (CH2)mO]nR' , P(=0) (0 )2, C02R15, C (=0) NR1SR1S , donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u 0; R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, C0NR'2, NR'2, C02R' , S02NR'2, CH2NR2, NR'COR', NR'S02R', X" [ (CH2) r0] SR' o CH2X" [ (CH2)r0]xR' ; Ri6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con R15 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S; Riv es Rs, ReC0 o R6S02 ; X' es CH2/ 0, S o H; X" es C¾, NR, O, ?, SO o S02; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y T es 0 o 1. 6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-butil-tiazol; 2- [ (3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -tiazol; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-etil-tiazol ; 2- t (3S, 4S) -l-bencil-4-t-b toxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3~ hidroxi-5-fenilpentil] -1,3, 5-tiazol ; 2- [ (1R, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -acetilimidazol ; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (1-hidroxietil) -imidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -formilitnidazol ; 2- [ (1R, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -propionilimidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) -imidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (l-hidroxi-2-metilpropil) imidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (1-oxobutil) imidazol; 2- [ (IR, 3S, S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3 hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metil-l-oxobutil) imidazol · 2- t (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -carbometoxiimidazol ; 2- t(lR,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (N-metilaminocarbonil) -imidazol; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4- [N- (benciloxicarbonil) -L-valilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (N' -isopropoxicarbonil) -L-valil] amino-5-fenilpentil} -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (N' - (l-oxo-3 fenilpropil) ) -L"valil] amino-5-fenilpentil-4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (3-metil-l-oxobutil) ] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (?' -acetil) -L-valil] amino-5-fenilpentil } -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (?' -acetil) - D-valilamino-5-fenilpentil-4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2- ( (IR, 3?, 4S) -l-bencil-3 -hidroxi-4- [N- (?' -benciloxicarbonil) -L-treonil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2-{ (lR,3S,3'S,4S)-l-bencil-3-hidroxi~4-{l'- [5'-hidroxi-3 ' - (1-metiletil) -2 ' -oxo-1 'pirrolidinil] } -5-fenilpentil } -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2-{ (1R,3S,3'R,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- {l ' - [5' -hidroxi-3 ' - (1-metiletil) -2 ' -oxo-1 'pirrolidinil] ) -5-fenilpentil} -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-bencensulfonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2-1 (IR, 3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (?' -metanosulfonil) -L-valil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-4- [N- (N' -ter-butoxicarbonil) -L-valil] amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4(5)- (2 , 2-dimetil-3-butenoil) imidazol ; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4(5)- (2 , 2-dimetilbutanoil) imidazol ; 3- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -S, 6-dimetil-5-hidroxi-pirrolo- [1,2-c] -imidazol-7-ona; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (ciclopentilcarbonil) -imidazol; 2- t (IR/ 3S, 4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -benzoilimidazol ; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3-h.idroxi-5-fenilpen.til] -4 (5) - (2-etilbutanoil) -imidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (E) -1- (hidroxiimino) -2-metilpropil) ] imidazol; 2- f (3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicatoonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-benzoil-tiazol ; 2- [ (3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (a-hidroxibencil) -tiazol; 2- t (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] - 5 -aminocarbonil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-hidroximetil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-formil-tiazol ; 2- t (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (1-hidroxipropil) -tiazol; 2- [ (3S , 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (3-hidroxipropil) -tiazol; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (1, 2-di idroxietil) -tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4- (benciloxicarbonil-alanil) amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4- (benciloxicarbonil-valil) amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil -tiazol ; 2- [ (3S , 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -5-propionil-tiazol ; 2- [ (3S, S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-carboxi-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] -5- (2 -metil-1-hidroxi-propil) -tiazol; 2- t (3S , 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (N' -benciloxicarbonil-guanidino) carbonil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (1-metoxicarbonil) propil-tiazol ; 2- [ (3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (1-metoxi) propil-tiazol ; y 2- [ (3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5- (1-aminocarbonil) propil-tiazol ,· 2- [ (3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2- ( (1R,3S,4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3 -hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (ciclopentilcarbonil) -imidazol ; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-ter-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (E) -1- (hidroxiimino-2-metilpropil) ] -imidazol; 2- [ (1R,3S,4S) -
1. l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 , 2 -dimetilbutanoil) -imidazol;
2. 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-
3. 3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2 , 2-dimetil-3-butenoil) imidazol ; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-3~hidroxi-
4. 4- [N, (N' -acetil) -D-valil) amino-
5. 5-fenilpentil] -4(5)- (2-metilpropionil) imidazol ; 2- ( (1R,3S, 4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (3-metil-l-oxobutil) ] amino-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (1-oxobutil) imidazol; 2- [ (IR, 3S, S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -propionilimidazol ; 2- [ (IR, 3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) -acetilimidazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2- [ (3S, 4S) -l-bencil-4- (benciloxicarbonil-valil) amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -5-propil-tiazol ; 2-{ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (?' -metanosulfonil) -L-valil] amino-5-fenilpentil } - (5) - (2-metilpropionil) -imidazol; 2- [ (IR, 3S, 4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] - (5) - (2-etilbutanoil) -imidazol; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4-t-butoxicarbonil-amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4 (5) - (2-metil-l-oxobutil) -imidazol; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-4- [N- (benciloxicarbonil) -L-valil] amino-3-hidroxi-5-fenilpentil] -4(5)- (2-metilpropionil) imidazol ; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- ( ' -isopropoxicarbonil) -L-valil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol; 2- [ (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (N' - (l-oxo-3-fenilpropil) ) -L-valil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol ; 2- ( (1R,3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (N' -acetil) -L-valil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) -imidazol ; y 2- ( (IR, 3S,4S) -l-bencil-3-hidroxi-4- [N- (N' -benciloxicarbonil) -L-treonil] amino-5-fenilpentil) -4 (5) - (2-metilpropionil) imidazol . 7. Un método para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer en un sujeto en necesidad de tal tratamiento, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende uno o más portadores f rmacéuticamente aceptables y un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Fórmula (I) en donde ¾ es A-(B)t; A es R6, R6C(=E), R6OC(=E), R6NR;C(=E), R6SC(=E), Ra7NR'C (=NR' ) , R5OCH(R7)CO, R6NHCH (R7) CO, R6SCH(R7)CO, R6S02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R )CO u OCH(R7)CO; E es O o S; R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por Rio; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; 'Rsr 6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (CH2) nCH (T) (CH2)n/ sustituidos opcionalmente por uno o dos halógenos, SR' , OR' , NR'2, C (=NR' ) NR' R17, NR' C (=NR' ) NR' R17 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es OH o NH2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; Y e Y' son H, halógeno, CF3, Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CR8Rs)n-R' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NR'R5, OR5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R8 es independientemente H, OH, 'Ri7, R'C(=NR' )NR'R17f NR'-NR'2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)pA.r o (CH2)qHet; R3 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (CH2)pAr o (CH2)qHet o, tomados conjunt mente, Rs y 9 son =0, =N-0R' o =N-NR'2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es -X' - (C¾)qNRi2R13, X" [ ( (C¾) r0) s] R14 , CH2X" [ ( (CH2) r0) s] R1 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rii es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conj ntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Ri2 Y Ri3 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N(R' )2/ ü) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , 0,. S, SO, S02, el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(R")2; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ri4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)R15, C(=0)U'" [(CH2)m0]nR' , P(=0) (OM)2, C02R15, C (=0) NR15Ris, donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u O; Ri5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, C0NR'2, NR'2, C02R' , S02NR'2, CH2NR2, NR'COR', NR'S02R', X" [ (CH2) rO] SR' o CH2X" [ (C¾)r0]xR' ; R16 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con R15 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S; R17 es Rs, RsCO o RsS02; X' es C¾, O, S o H; X" es CH2, MR, O, S, SO o S02 ; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y T es 0 o 1. 8. El uso de un compuesto de la fórmula I) en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de condiciones seleccionadas del grupo que consiste de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognoscitivo, suave (MCI) , síndrome de Down, hemorragia cerebral, hereditaria con amiloidosis del tipo Dutch, angiopatía amiloidea, cerebral, demencias degenerativas, que incluyen demencias de origen mezclado ya sea vascular como degenerativo, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencias frontotemporales con parkinsonismo (FTDP) , demencia asociada con la parálisis supranuclear, progresiva, demencia asociada con la degeneración basal, cortical o tipo de cuerpo de Lewy difuso de la enfermedad de Alzheimer: Fórmula (I) en donde Ra es A-(B)t; A es R6, R6C(=E), R5OC(=E), R6NR;C(=E), R6SC(=E), RnNR' C (=NR' ) , R6OCH(R7)CO, R6NHCH (R7) CO, R6SCH(R7)CO, R5S02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R7)CO u OCH(R7)CO; E es 0 o S; 2 y 3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por Ri0; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5 6 y 7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (C¾) nCH (T) (CHa)^ sustituidos opcionalmente por uno o dos halógenos, SR' , OR' , NR'2, C (=NR' ) NR' R17, NR'C(=NR' )NR'R17 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es OH o NH2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; W es Rn o S; Y e Y' son H, halógeno, CF3, Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CR8R9)n-R' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NR'R5, OR5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R8 es independientemente H, OH, N'Ri7, ' C ( = R' ) NR' R17 , NR'- R'2, alquilo de 1 a 4 átomos de c rbono , (C¾) pAr o (CH2) qHet ; Rs es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (CH2)pAr o (CH2)gHet o, tomados conjuntamente, R8 y Rg son =0, =N-0R' o =N-NR'2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es -X' - (CH2)q Ri2Ri3, X" [ ( (CH2) r0) s] R14, CH2X" [ ( (CH2) r0) s] i4 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rii es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; ¾2 y Ri3 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N(R' )2/ ü) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , O, S, SO, S02, el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(R")2; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; RX4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)R15, C(=0)U'" [(CH2)mO]nR' , P(=0) (OM)2, C02Ri5, C (=0) R15Rie, donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u O; Ris es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CONR'2; R'2, C02R' , S02 R'2, CH2NR2, R'COR', NR'S02R', X" [ (CH2) rO] SR' o C¾X" [ (CH2)r0]xR' ; RX6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con R15 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un hereroátomo seleccionado de N, O y S; Ri7 es R6, R6C0 o R6S02; X' es CH2, O, S o NH; X" es CH2r NR, O, S, SO o S02; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y 0 o 1. Un método para inhibir la actividad de beta secretasa, caracterizado porque comprende poner en contacto una cantidad efectiva para la inhibición de un compuesto de la fórmula (I) : Fórmula (I) en donde Ri es A-(B)t; A es R6, R6C(=E), R60C(=E), R6NR;C(=E), R6SC(=E), R17NR'C (=NR' ) , R6OCH(R7)CO, RgNHCH (R7 ) CO, R6SCH (R7) CO, R5S02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R7)CO u OCH(R7)CO; E es O o S; R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por R10; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; ¾ Re Y R7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (C¾) nCH (T) (CH2)n, sustituidos opcionalmente por uno o dos halógenos, SR' , OR' , NR'2/ C (= R' ) R' R17 , NR' C (=NR' ) NR' Ri7 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono Q es OH o NH2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; W es Rn o S; Y e Y' son H, halógeno, CF3í Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CR8R9)n-R' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por R8 o Rg; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NR'R5, 0R5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R8 es independientemente H, OH, N'R17, NR'C(=NR' )NR'R17, NR'-NR'2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)pAr o (CH2)qHet; R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (CH2)pAr o (CH2)qHet o, tomados conjuntamente, R8 y R9 son =0, =N-0R' o =N-NR'2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Aralquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es -X' - (CH2)qNR12R13, X" [ ( (CH2) r0) s] R14 , CH2X" [ ( (CH2) r0) s] Ra4 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ru es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Ri2 y ¾3 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N(R' )2; ü) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , O, S, SO, S02, el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(R")2; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)Ris, C(=0)U"' [(CH2)m0]nR' , P(=0)(OM)2, C02R15í C (=0) NR15R16, donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u 0; R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, C0NR'2/ NR'2, C02R' , S02NR'2, CH2NR2, NR'COR', NR'S02R', X" [ (CH2) r0] SR' o CH2X" [ (CH2)r0]xR' ; i6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con R15 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S; R17 es Rs, R6C0 o ReS02; X" es CH. NR, 0, S, SO o S02; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y T es O o 1. 10. Un método para inhibir la escisión de un isotipo de proteína precursora, amiloidea (APP) en un sitio en el isotipo de APP que es susceptible a la escisión, caracterizado " orque comprende poner en contacto el isotipo de APP con una cantidad inhibitoria de escisión, efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : en donde ¾ es A-(B)t; A es R6 R6C(=E), R6OC(=E), R6NR;C(=E), R6SC(=E), R17NR' C (=NR' ) , R6OCH(R7)CO, R6NHCH (R7) CO, R6SCH(R7)CO, R6S02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R7)C0 u OCH(R7)CO; E es O o S; R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por Rio; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5, R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de..3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alguilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (CH2)nCH (T) (C¾)n/ sustituidos opcionalmente por uno o dos de halógeno, SR' , OR' , NR'2, C (=NR' )NR' R17, NR' C (=NR' ) R'R17 o alquilo de 1 a ' 4 átomos de carbono; Q es OH o NH2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; W es Rii o S; Y e Y' son H, halógeno, CF3, Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CR8R9)n-R' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por Rs o R9; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, R'Rs, ORs o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R8 es independientemente H, OH, N'R17, NR' C NR'-NR'2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)pAr o (CH2)qHet; R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, CO-Z, (CH2)pAr o (CH2)qHet o, tomados conjuntamente, R8 y R9 son =0, =N-OR' o =N- R'2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es -X' - (C¾) qNR12R13 , X" [ ( (C¾) .O) s] ¾4, CH2X" [ ( (C¾) rO) s] R14 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rii es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9 ; ¾2 y Ri3 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N (R' )2/ ü) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , 0 , S, SO, S02 , el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de . 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N (R" ) 2 ; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (=0) Ri5 , C(=0)U"' [(CHaJnPlnR' / P( =0) (0M) 2 , C02R15 , C ( =0) NR15Ri6 , donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u O; R25 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CONR'2/ NR'2, C02R' , S02NR'2, CH2NR2, NR'COR', NR' S02R' , X" [ (CH2) r0] SR' o CH2X"[ (CH2)r0]xR' ; Ri6 s H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con R15 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S; R17 es R6, R6CO o R6S02; X' es CH2, 0, S o NH; X" es CH2, NR, 0, S, SO o S02; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y T es 0 o 1. 11. Un método para inhibir la producción del péptido beta amiloide (A beta) en una célula, caracterizado porque comprende administrar a la célula una cantidad inhibitoria, efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : Fórmula (I) en donde Ri es A-(B)t; A es R6, RSC(=E), R60C(=E), R6NR;C(=E) , R6SC(=E), R17NR'C(=NR' ) , R60CH(R7)C0, R6 HCH (R7) CO, RsSCH(R7)CO, RsS02 o ReSO; B es un aminoácido, SCH(R7)CO u 0CH(R7)C0; E es O o S; R2 y 3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por R10; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R5, Rs y R7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (CH2) nCH (T) (CH2) n/ sustituidos opcionalmente por uno o dos de halógeno, SR' , OR' , NR'2, C (=NR' ) NR' Rn , NR' C (=NR' ) NR' R17 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es OH o NH2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; W es NRn o S; Y e Y' son H, halógeno, CF3, Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CR8R9)n- ' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NR'R5, 0R5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R8 es independientemente H, OH, N'Ri7, NR'C(=NR' )NR'R17, NR'-NR'2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)pAr o (CH2)qHet; R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (C¾)pAr o (CH2)gHet o, tomados conjuntamente, R8 y 9 son =0, =N-0R' o =N-NR'2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es -X' - (CH2)qNR12R13, X" [ ( (CH2) r0) s] Ri4 , CH2X" [ ( (C¾) r0) s] R14 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Raí es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; R12 y R13 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N(R' )2/ ü) los mismos o diferentes y unidos conj ntamente ' forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , O, S, SO, S02, el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(R")a; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ri4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)R15, C(=0)U"' [(C¾)m0]nR' , P(=0) (OM)2, C02R15, C (=0) R15R15, donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u 0; R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, C0NR'2, NR'2, C02R' , S02NR'2, C¾NR2, NR'COR', NR'S02R', X" [ (CH2) rO] SR' o CH2X" [ (C¾)r0]xR' ; R16 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con R15 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, O y S; R17 es Re, R6C0 o R6S02; X' es CH2, 0, S o NH; X" es CH2, NR, O, S, SO o S02; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y T es 0 o 1. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la célula es una célula animal. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la célula animal es una célula de mamífero . 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la célula de mamífero es de humano. 15. Una composición, caracterizada porque comprende una beta-secretasa en complejo con un compuesto de la fórmula (I) : Fórmula (I) en donde Ri es A-(B)t; A es R6, R5C(=E), R60C(=E), R6NR;C(=E), R6SC(=E), R17NR'C (=NR' ) , R60CH(R7)C0, R6NHCH (R7) CO, R6SCH (R7) CO, RsS02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R7)CO u 0CH(R7)C0; E es O o S; R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por Ri0; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ; 5Í R-e y R7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a S átomos de carbono, T- (CH2) nCH (T) (CH2)n, sustituidos opcionalmente por uno o dos de halógeno, SR' , OR' , R'2, C (= R' ) R' R17, NR' C (=NR' ) ' R17 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es OH o NH2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; W es NR21 o S; Y e Y' son H, halógeno, CF3, Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CR8 9)n- ' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NR'R5, 0R5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R8 es independientemente H, OH, N'R17, NR' C (=NR' )NR'RX7, NR'-NR'2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (C¾)pAr o (CH2)qHet; R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (CH2)pAr o (CH2)qHet o, tomados conjuntamente, Ra y R9 son =0, =N-0R' o =N-NR'2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es -X' - (CH2)q R12Ri3/ X" [ ( (CH2) r0) s] R14, CH2X" [ ( (CH2) r0) s] RX o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rn es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclico sustituido en cualquier posición estable por Rg o R9; R12 y ¾3 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N(R')2, ii) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , 0, S, SO, S02, el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(R")2; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)R15, C(=0)U'" [(CH2)m0]nR' , P(=0) (0M)2, C02R15, C (=0)NR15R16, donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u O; R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, C0NR'2í NR'2, C02R' , S02NR'2, CH2NR2, NR'COR', NR'S02R', X" [ (CH2) r0] SR' o CH2X" [ (CH2)r0]xR' ; R16 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con R15 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S; Rn es R5, R6C0 o R6S02; X' es C¾, 0, S o NH; X" es CH2, NR, O, S, SO o S02; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y T es 0 o 1. 16. Un método para producir un completo de beta-secretasa, caracterizado porque comprende la composición de conformidad la reivindicación 15. 1 . Un método para inhibir la producción de una placa beta-amiloidea en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad inhibidora, efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : Fórmula (I) en donde Rx es A-(B)t; A es R6, R6C(=E), R50C(=E), R6NR;C(=E), R5SC(=E), R17NR'C (=NR' ) , R60CH(R7)C0, R6NHCH (R7) CO, R6SCH(R7)CO, R6S02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R7)CO u 0CH(R7)C0; E es O o S; R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por Rao; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono ; ¾ K-6 Y R7 sori cada uno independientemente H, alquilo de l a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (C¾) nCH(T) (CH2)n/ sustituidos opcionalmente por uno o dos de halógeno, SR' , OR' , NR'2, C (=NR' )NR'R17, NR' C (=NR' ) NR' R17 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es OH o H2; U' y U" son H u OH; V es N o C-Y' ; W es R11 o S ; Y e Y' son H, halógeno, CF3, Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CR8 s)n-R' conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NR'R5, 0R5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R8 es independientemente H, OH, N'R17, R'C(=NR' ) R'Ri7, NR'- R'2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (C¾) pAr o (C¾) gHet ; R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (CH2)pA.r o (CH2)<jHet o, tomados conjuntamente, 8 y R9 son =0, =N-0R' o =N-NR'2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es -X' - (CH2)gNR12R13, X" [ ( (C¾) r0) s] R14, C¾X" [ ( (CH2) r0) s] ¾4 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rn es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; RL2 y R13 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N(R')2í ii) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , 0, S, SO, S02, el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(R")2; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Ri4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)R15, C(=0)U"' [ (CH2)mO]nR' , P(=0) (OM)2, C02R15, C (=0) R15R16 , donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u 0; Ri5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi , carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, C0NR'2, NR'2, C02R' , S02NR'2, CH2NR2, R'COR', NR' S02R' , X" [ (CH2) r0] SR' o CH2X" [ (C¾)r0]x ' ; Ris es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con R15 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S; R17 es R6, R6C0 o R6S02; X' es CH2, O, S o NH; X" es CH2, NR, 0, S, SO o S02; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y T es 0 o 1. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el animal es un humano. 19. Un método para tratar o prevenir una enfermedad distinguida por depósitos beta-amiloideos sobre o dentro del cerebro, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica, efectiva de un compuesto de la fórmula (I) : Fórmula A es R5, R6C(=E), R60C(=E), R6NR;C(=E), R6SC(=E), R17NR'C(=NR' ) , R5OCH(R7)CO, R6NHCH (R7) CO, R6SCH(R7)CO, R6S02 o R6SO; B es un aminoácido, SCH(R7)CO u OCH(R7)CO; E es 0 o S; R2 y R3 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o T-alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, sustituidos opcionalmente por Ri0; T es Ar, Het o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono R5, R6 y R son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono, Ar, Het, T-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, T- (C¾) nCH (T) (CH2)n/ sustituidos opcionalmente por uno o dos de halógeno, SR' , OR' , R'2/ C (=NR' ) NR' R17 , NR' C (= R' ) R'Ri7 o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Q es OH o N¾; U' y" U" son H u OH; V es N o C-Y' ; W es u o S; Y e Y' son H, halógeno, CF3í Ar, N02, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, CO-Z o (CR8R9)n-R' o conjuntamente Y e Y' forman un grupo alquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterociclilo sustituido en cualquier posición estable por R8 o R9; Z es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OH, NR'R5, 0R5 o un aminoácido con una terminación carboxi bloqueada o no bloqueada; R8 es independientemente H, OH, N'Ri7, NR'C(=NR' )NR'Ri7, R'- R'2/ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (CH2)pAr o (CH2)qHet; R9 es independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, C0-Z, (CH2)pAr o (CH2)qHet o, tomados conjuntamente, RB y Rg son =0, =N-0R' o =N-NR'2; R' es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rio es -X'- (CH2)q R12R13, X" [ ( (C¾) r0) s] RiAl CH2X" [ ( (C¾) rO) s] ¾4 o benzofurilo, indolilo, azacicloalquilo, azabiciclo-cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono o benzopiperidinilo, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rn es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Ar-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o conjuntamente con Y forman un grupo cicloalquilo de cinco o seis miembros, arilo o un anillo heterocíclico sustituido en cualquier posición estable por Ra o R9; Rx2 y 13 son i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente por OH, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o N(R')2, ii) los mismos o diferentes y unidos conjuntamente forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene hasta dos heteroátomos adicionales seleccionados de NR" , O, S, SO, S02, el heterociclo sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, iii) un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o N(R")2; R" es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R14 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(=0)R15, C(=0)U'" [ (CH2)ra0]nR' , P(=0) (OM)2, C02R15/ C (=0) NR15Ri6, donde M es un ion metálico mono o divalente y U" ' es NR' u O; R15 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ar, sustituido opcionalmente por uno o más de hidroxi, carboxi, halo, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, CONR'2, NR'2/ C02R' , S02NR'2, CH2NR2, NR'COR', NR'S02R', X" [ (CH2) rO] SR' o CH2X" [ (CH2)rO]xR' ; Ri6 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o junto con R15 forman un heterociclo de 5 a 7 miembros o un heterociclo de 6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S; R17 es Rs, R6CO o R6S02; X' es CH2, O, S o NH; X" es CH2; NR, 0, S, SO o S02; m es 2-5; n es 1-6; p y q son 0-2; s es 1-6 y r es 1-3 dentro de cada unidad de repetición; y T es 0 o 1. 20. Un método de tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque además comprende la administración de uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste de un antioxidante, anti-inflamatorio, inhibidor de gamma-secretasa, agente neurotrófico, inhibidor de acetil-colinesterasa, estatina, inhibidores de P-gp, peptido A beta y peptido anti-A beta.