METODO PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C EN LOS PACIENTES A LOS QUE LES
FALLA EL TRATAMIENTO
Campo de la Invención La presente invención se encuentra en el campo de tratamiento de infecciones virales, y en particular, el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C. Antecedentes de la Invención La infección por el virus de hepatitis C (HCV) es la infección crónica portada por la sangre más común en los Estados Unidos de América. Aunque el número de nuevas infecciones ha disminuido, la carga de la infección crónica es substancial, estimando los Centros de Control de Enfermedades 3.9 millones (1.8%) de personas infectadas en los Estados Unidos de América. La enfermedad crónica del hígado es la décima causa principal de muerte entre los adultos en los Estados Unidos de América, y es responsable de aproximadamente 25,000 muertes anuales, o aproximadamente el 1% de todas las muertes. Los estudios indican que el 40% de la enfermedad crónica del hígado está relacionada con el HCV, dando como resultado de 8,000 a 10,000 muertes estimadas cada año. La enfermedad del hígado de etapa terminal asociada con el HCV es la indicación más frecuente para el transplante de hígado entre los adultos. La alta prevalencia de la infección crónica por HCV tiene implicaciones importantes para la salud pública por la carga futura de enfermedad crónica del hígado en los Estados Unidos de América. Datos derivados de una Encuesta de Examen de Nutrición y Salud Nacional (NHANES III) indica que una gran cantidad de las cifras de nuevas infecciones por HCV ocurrieron desde finales de la década de los años 60 a los inicios de la década de los 80, particularmente entre personas con edades entre 20 y 40 años. Se estimó que el número de personas de 20 años o más quienes han padecido por mucho tiempo la infección de HCV podría ser del cuádruple de 1990 a 2015, de 750,000 a más de 3 millones. El aumento proporcional en las personas infectadas de 30 ó 40 años, todavía podría ser mayor. Como el riesgo de la enfermedad crónica del hígado relacionada con la HCV se relaciona directamente con la duración de la infección, con el riesgo de un número creciente progresivo de personas infectadas por más de 20 años, que padecen de cirrosis, esto daría como resultado un aumento substancial en la morbosidad y mortalidad relacionadas con la cirrosis entre pacientes infectados entre los años de 1965 y 1985. La terapia antiviral de la hepatitis C crónica ha evolucionado rápidamente en la última década, viéndose mejoras importantes en la eficacia del tratamiento. No obstante, aún con la terapia de combinación que utiliza el IFN-a PEGilado más ribavirina, del 40% al 50% de los pacientes sufren una falla de la terapia. A estos pacientes generalmente nos referimos como pacientes con "a los que les falla la terapia" e incluye, tanto los pacientes que no responden (pacientes cuyo título viral permanece alto aún durante la terapia), y los reincidentes (pacientes en los cuales los títulos virales descienden inicialmente durante la terapia, pero posteriormente se elevan, ya sea durante la terapia o después de que ha terminado el tratamiento). Estos pacientes actualmente no tienen una terapia alternativa efectiva. En particular, los pacientes que tienen una fibrosis o cirrosis avanzada en la biopsia del hígado, están en un riesgo importante de desarrollar complicaciones de una enfermedad avanzada del hígado, incluyendo ascitis, ictericia, sangrado variceal, encefalopatía, y una falla progresiva del hígado, así como un riesgo marcadamente creciente de carcinoma hepatocelular. Las interferonas tipo I son citocinas que exhiben actividad tanto antiviral como antiproliferativa. Las interferonas del tipo I incluyen interferon-a (IFN-a) e interferon-ß. El interferon-a incluye interferon IFN-a que ocurre de manera natural, derivados de IFN-a que ocurre de manera natural, e IFN-a de consenso. La IFN-a que ocurre de manera natural, ha sido utilizada en terapias antivirales que incluyen IFN-a2a, IFN-a2b. Los derivados de la IFN-a que ocurren de manera natural, por ejemplo, las IFN-as PEGiladas también han sido utilizadas en la terapia antiviral. Las IFN-as de consenso (IFN-con; IFN alfacon; CIFN) son IFN-a del tipo I que ocurre de manera no natural, sintético. Las interferon alfas de consenso incluyen IF -con!, IFN-con2, e IFN- con3. En los estudios in vitro la comparación de las actividades de las células exterminadoras naturales y antiproliferativas antivirales relativas de la CIFN recombinante, ya sea con los leucocitos u otras interferonas del tipo uno demuestran que la CINF muestran una actividad significativamente más alta cuando es comparada en una base masiva. Otros han reportado que las CIFN, cuando es utilizada en el tratamiento de enfermedades susceptibles a tratamiento por interferonas alfa, no ocasiona el mismo grado de efectos laterales en los pacientes que ocasionan las interferonas alfa. También se ha reportado que una dosis de 3 a 5 veces mayor de CIFN puede ser utilizada, conduciendo a un beneficio terapéutico mejorado, con un aumento substancialmente correspondiente en la frecuencia o severidad de los efectos laterales no deseados. Aún en vista de las terapias que están disponibles en la actualidad, permanece la necesidad de terapias mejoradas para el tratamiento de pacientes que fallan en la terapia. La presente invención se relaciona con esta necesidad. Literatura Patente Norteamericana No. 5,980,884. Aliaga, S. et al.,
Farmacia Clínica (España) 14(5): páginas 324 a 331 (Junio 1997), en un Resumen de Español con Inglés; Bailly, F. et al., Nephrol. Dial. Transplant. 11(Supl. 4): páginas 56 a 57 (1996); Bizollon, T. et al., Hepatol. 26: páginas 500 a 504 (1997); Brillanti, S. et al., J. Hepatol. 23(Supl. 2): páginas 13 a 16 (1995); Camps, J. et al., J.
Hepatol. 19: páginas 408 a 412 (1993); Davis, G.L. y Lau, J., H\epatol. 26(Supl. 1): páginas 122S a 127S (Sep. 1997); Davis, G.L., Gastroenterol. Clin. N. Amer 23(3): páginas 603 a 613 (1994); Dusheiko, G.M. et al., Br.Med.J. 312: páginas 357 a 364 (1996); Fried, M. W., Med. Clin. N. Amer. 80(5): páginas 957 a 972 (1996); Lindsay, K., Hepatol. 26(Supl. 1): páginas 71S a 77S (Sep. 1997); Mazzaferro, V. et al., Transplant. Proc. 29: páginas 519 a 521 (1997); McHutchison, J., Hepatol. 26(2): páginas 505 a 506 (Agosto 1997); Merican, M.I., Med. J. Malaysia 47(3): páginas 158 a 169 (1992); Poupon, R. y Serfaty, L. Bull. Acad. Natle. Med. 160(6): páginas 1279 a 1289 (1996), en el Resumen de Francés con Inglés; Reichard, O., Scand. J. Infecí. Dis. (Supl. 95): páginas 1 a 56 (1994); Saracco, G. y Rizzetto, M., Drugs 53(1): páginas 74 a 85 (1997); Schalm, S.W. y Brouwer, J. T., Scand. J. Gastroenterol. 223: páginas 46 a 49 (1997); Schalm, S.W. et al., Dig. Dis. Sci. 41(12): páginas 131S a 134S (Dic. 1996); Scotto, G. et al., Ital. J. Gastroenterol. 28: páginas 505 a 511 (1996); Scotto, G. et al., J. Chemother. 7(1): páginas 58 a 61 (1995); Theodor, E. y Regev, A., Harefuah 132(6): páginas 402 a 403, 447 (1997) en el Resumen en Hebreo con Inglés; Thomas, H. C. et al., Drugs 52(Supl. 2): páginas 1 a 8 (1996); Tillmann, H. y Manns, M., Kidney Blood Press. Res. 19(3-4): páginas 215 a 219 (1996); Tong, M. et al., J. Gastroenterol. Hepatol. 9: páginas 587 a 591 (1994); Trepo, C. et al., Nephrol. Dial. Transplant. 11 (Supl. 4): páginas 62 a 64 (1996); Weiss, R. y Oostrom-Ram , T., Vet. Microbiol. 20: páginas 255 a 265 (1989); Chemello, L. et al., J. Hepatol. 23(Supl. 2) páginas 8 a 12 (1995); Main, J., J. Hepatol. 23(Supl. 2): páginas 32 a 36 (1995); Schalm, S. W. et al., J. Hepatol. 26: páginas 961 a 966 (Mayo 1997); Sherlock, S., J. Hepatol. 23(Supl. 2): páginas 3 a 7 (1995); Braconier, J. et al., Scand. J. Infect. Dis. 27; páginas 325 a 329 (1995); Brillanti, S. et al., Gastroenterol. 107: páginas 812 a 817 (1994); Chemello, L. et al., J. Hepatol. 21(Supl. 1): s12 Resumen No. GS 5/29 (1994); Cohén, J., Science 285: páginas 26 a 30 (2 Julio 1999); Lai, M-Y. et al., Gastroenterol. 111:páginas 1307 a 1312 (1996); McHutchison, J.G. et al., N. Eng. J. Med. 339(21): páginas 1485 a 1491 (1998); Poynard, T. et al., The Lancet 352(9138): páginas 1426 a 1432 (1998; Schvarcz, R. et al., J. Hepatol. 23 (Supl. 2): páginas 17 a 21 (1995); y Schvarcz, R. et al., J. Med. Virol.46(1): páginas 43 a 47 (1995). Melian y Plosker (2001) Drugs 61: páginas 1 a 31; Heathcote et al. (1998) Hepatol. 27: páginas 1136 a 1143; Heathcote et al. (1999) Hepatol. 30: páginas 562 a 566; Sjógren et al. (Abr. 30, 2000) 35a, Convención Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado, Rotterdam; Chow et al. (1998) Hepatol. 27: páginas 1144 a 1148; Chemello et al. (1997) C. Gastroenterol. 113: páginas 1654 a 1659; Davis et al. (1998) N. Engl. J. Med. 339: páginas 1493 a 1499; Kaiser et al. (Abril 20, 2001) 36a, Convención Anual de la asociación Europea para el Estudio del Hígado, Praga; Sjógren (Abril 20, 2001) 36a, Convención Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado, Praga.
Sumario de la Invención La presente invención proporciona métodos para tratar individuos que tienen una infección HCV, cuyos individuos han fallado en responder a la terapia con un IFN-a qüe no es el interferon de consenso (CIFN), o quienes, después de cesar la terapia con un IFN-a diferente al CIFN, han sufrido una recaída. Los métodos comprenden generalmente un régimen de dosificación que comprende la administración de una dosis de CIFN y una dosis de ribavirina por un período de tiempo, en donde el régimen de dosificación es efectivo para lograr una respuesta viral sostenida en el individuo. DEFINICIONES El término "pacientes a los que les falla el tratamiento" (o "fallas en el tratamiento") como se usa en la presente descripción, se refiere generalmente a pacientes infectados con HCV quienes han fallado en responder a una terapia anterior para el HCV (a la qüe nos referimos como "sin respuesta") o quienes respondieron inicialmente a la terapia anterior, pero en quienes la respuesta terapéutica no fue mantenida (a los que nos referimos como "reincidentes"). La terapia previa generalmente puede incluir el tratamiento con una monoterapia de IFN-a o una terapia de combinación de IFN-a, en donde la terapia de combinación puede incluir la administración de IFN-a y un agente antiviral, tal como ribavirina. Los términos "terapia de IFN-a diferente a CIFN", y "terapia de IFN-a diferente a CIFN", como se usa en esta descripción de manera intercambiable en el contexto de la terapia IFN-a anterior, se refiere a cualquier terapia basada en IFN-a, que no sea una terapia que incluye la administración de CIFN, incluyendo una monoterapia de IFN-a, y una terapia de combinación de IFN-a (por ejemplo, IFN-a y un antiviral, tal como ribavirina). Los términos "IFN-a que no es CIFN", e "IFN-a diferente a CIFN" que se usan de manera intercambiable en la presente descripción, se refieren a un IFN-a que no es un CIFN de consenso e incluye, pero sin limitarse a IFN-a2a; IFN-a2b¡ IFN-a2C; mezclas de IFN-a que ocurren de manera natural, por ejemplo IFN-an1 e IFN-an3; y derivados, por ejemplo, derivados PEGilados de los anteriores. El término excluye específicamente los IFN-a de consenso, tal y como se definirán más adelante. El término "IFN-a de consenso" (utilizado de manera intercambiable en esta descripción con "CIFN" e "IFN-alfa con"), tal y como aquí se utiliza se refiere específicamente a interferones sintéticos que incluyen IF -conL IFN-con2> IFN-con3, y derivados de los mismos, por ejemplo, derivados PEGilados. Los derivados PEGilados de CIFN pueden ser producidos de acuerdo con los métodos de la técnica (ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,985,265; 5,382,657; 5,559,213; y 6,177,074). El término "respuesta viral temprana", utilizado de manera intercambiable con "respuesta viral inicial" se refiere a la caída en el título viral dentro de aproximadamente 24 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 2 días, o aproximadamente 1 semana después de iniciar el tratamiento para la infección por HCV. El término "respuesta viral sostenida" (SVR; al que también nos referimos como una "respuesta sostenida" o una "respuesta durable"), como se usa en la presente descripción, se refiere a la respuesta de un individuo a un régimen de tratamiento para la infección por HCV, en términos de títulos en el suero de HCV. Generalmente, una "respuesta viral sostenida" se refiere al ARN del HCV no detectable, (por ejemplo, menor de aproximadamente 500, menor de aproximadamente 200, o menor de aproximadamente 100 copias del genoma por mililitro de suero) encontrado en el suero de los pacientes por un período de por lo menos aproximadamente un mes, por lo menos aproximadamente dos meses, por lo menos aproximadamente tres meses, por los menos aproximadamente cuatro meses, por lo menos aproximadamente cinco meses, o por lo menos aproximadamente seis meses después de la terminación del tratamiento. Tal y como se usa en la presente descripción, los términos
"tratamiento", "que se trata" y similares, se refieren a la obtención de un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de evitar, completa o parcialmente, una enfermedad o síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa de una enfermedad y/o un efecto adverso que se puede atribuir a la enfermedad. "Tratamiento", como se usa en la presente descripción, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano e incluye: (a) la prevención de que ocurra la enfermedad en un sujeto el cual puede estar predispuesto a la enfermedad, pero que todavía no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad, por ejemplo, deteniendo su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, por ejemplo, ocasionando la regresión de la enfermedad. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se utilizan de manera intercambiable en la presente descripción y se refieren a un mamífero, incluyendo pero sin limitarse a, primates, incluyendo simios y humanos, siendo de particular interés los humanos. Antes de que se describa de manera adicional la presente invención, deberá quedar entendido que está invención no está limitada a las modalidades particulares aquí descritas ya que ellas, por supuesto, pueden variar. También deberá quedar entendido que la terminología aquí utilizada es solamente con propósitos de descripción de las modalidades particulares, y no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención será limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas. En donde se proporciona un rango de valores, debe quedar entendido que está comprendido dentro de la invención cada valor de intervención, a la décima de la unidad del límite inferior a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre los lí¡mites superior e inferior de ese rango, o cualquier otro valor rr|anifestado o de intervención en dicho rango manifestado,. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños pueden estar incluidos independientemente en los rangos más pequeños, y también están comprendidos dentro de la invención, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el rango manifestado. En los casos en el que el rango manifestado incluye uno o ambos de los limites, los rangos que excluyen cualquiera o ambos de dichos límites incluidos, también están incluidos dentro de la presente invención. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen el mismo significado entendido generalmente por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención. Aunque pueden ser utilizados cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos en la práctica o en la prueba de la presente invención, los métodos y materiales preferidos se describen más adelante. Todas las publicaciones aquí mencionadas están incorporadas como referencia para describir y revelar los métodos y/o materiales relacionados con las publicaciones citadas. Deberá observarse que como se usa en la presente descripción, y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un, una", "y", "el, la", incluyen los referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una dosis" incluye una pluralidad de dichas dosis y la referencia a "el método" incluye la referencia a uno o más métodos y equivalentes del mismo, conocidos para aquellos expertos en la técnica, etc. Las publicaciones aquí explicadas son proporcionadas únicamente por su descripción anterior a la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de lo aquí descrito deberá ser interpretado como una admisión de que la presente invención no tiene el derecho de anteceder dicha publicación en virtud de la invención anterior. Además, las fechas de publicación proporcionadas pueden ser diferentes de las fechas de publicación reales, las cuales pueden necesitar ser confirmadas de manera independiente. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona métodos de tratamiento de la infección por el virus de hepatitis C en individuos que tienen una infección por HCV a los que les ha fallado el tratamiento, por ejemplo, individuos que no han respondido a la terapia de IFN-a que no sea una terapia de interferon de consenso (CIFN), o quienes, durante o después de la terminación de la terapia por IFN-a, que no sea una terapia de CIFN, han sufrido una recaída. Los métodos generalmente comprenden la administración de una dosis de CIFN y una dosis de ribavirina por un período de tiempo. Una dosis de CIFN y una dosis de ribavirina por un período de tiempo, es a lo que aquí nos referimos como un "régimen de dosificación", o un "régimen de tratamiento". Un régimen de dosificación de la presente invención es efectivo para lograr una respuesta viral sostenida en un individuo que está siendo tratado. La dosis de CIFN generalmente se encuentra en un rango de aproximadamente 3 pg hasta aproximadamente 15 pg, o de aproximadamente 9 pg hasta de aproximadamente 15 pg. Por lo general, la dosis de CIFN es administrada diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, o de un manera substancialmente continua. La dosis de CIFN es mantenida por un período de tiempo, cuyo período puede ser, por ejemplo, de por lo menos aproximadamente 24 semanas hasta por lo menos aproximadamente 48 semanas, o más largo. La combinación de la dosis de CIFN y la dosis de ribavirina es suficiente para reducir el titulo viral a un título viral bajo, por ejemplo, una reducción de por lo menos aproximadamente 0.5, hasta por lo menos aproximadamente 1.0, de por lo menos aproximadamente 1.5, de por lo menos aproximadamente 2.0, de por lo menos aproximadamente 2.5, de por lo menos aproximadamente 3.0, de por lo menos aproximadamente 3.5, de por lo menos aproximadamente 4.0, de por lo menos aproximadamente 4.5, o de por lo menos aproximadamente 5 registros, comparados con el título viral del tratamiento previo, cuya reducción es lograda para el final del período de tratamiento con una dosis de CIFN (en combinación con ribavirina).
La dosis de CIFN (en combinación con ribavirina), cuando es administrada por el período de tiempo anteriormente mencionado, es suficiente para reducir el título viral a niveles no detectables, por ejemplo, a niveles de aproximadamente 500 copias del genoma por mililitro de suero, a menores o de aproximadamente 200 copias del genoma por mililitro de suero, o a menores de o aproximadamente 100 copias del genoma por mi de suero. La combinación de CIFN y ribavirina efectúa una respuesta durable (a la que también nos referimos como una "respuesta sostenida"), por ejemplo, no se ha encontrado ARN de HCV detectable en el suero del paciente por un período de tiempo de por lo menos aproximadamente un mes, por lo menos aproximadamente dos meses, por lo menos aproximadamente tres meses, por lo menos aproximadamente cuatro meses, por lo menos aproximadamente cinco meses, o por lo menos aproximadamente seis meses, después de la terminación de la terapia de CIFN más ribavirina, tal y como aquí se describe. El CIFN es administrado en combinación con un agente antiviral adicional. El agente antiviral adicional generalmente es administrado por todo el período completo de tratamiento durante el cual es administrado el CIFN. El agente antiviral puede ser administrado simultáneamente, en formulaciones separadas; simultáneamente en la misma formulación; administrado en formulaciones separadas y dentro de aproximadamente 48 horas, dentro de aproximadamente 36 horas, dentro de aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 16 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 15 minutos o menos. En los casos en que el CIFN y el agente antiviral son administrados como formulaciones separadas, el CIFN y el agente antiviral pueden ser administrados por la misma ruta o por ruta diferente. El agente antiviral puede ser administrado en el mismo régimen de dosificación o un régimen diferente al de CIFN. En una modalidad, los pacientes son tratados con una combinación de CIFN y ribavirina. La ribavirina, ?-ß-D-ribofuranosil-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carboxamida, que se consigue comercialmente en ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif., se describe en el índice Merck, compuesto No. 8199, Décima Primera Edición. Su manufactura y formulación se describen en la Patente Norteamericana No. 4,211,771. La presente invención también contempla el uso de derivados de ribavirina (ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,277,830). La ribavirina puede ser administrada oralmente, en forma de cápsulas o tabletas, o en una forma de administración igual o diferente y por la misma ruta o una ruta diferente que el CIFN. Por supuesto, están contemplados otros tipos de administración de ambos medicamentos, tal y como ellos lleguen a estar disponibles, tales como por medio de rocío nasal, transdérmicamente, por supositorio, por una forma de dosificación de liberación sostenida, etc. Cualquier forma de administración funcionará siempre que sean administradas las dosificaciones asociadas sin destruir el ingrediente activo. La ribavirina es administrada generalmente en una cantidad en un rango desde aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg hasta aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 700 hasta aproximadamente 900 mg por día. En algunas modalidades, la ribavirina es administrada en todo el curso de tratamiento de la terapia completa de CIFN. En otras modalidades, la ribavirina es administrada solamente durante el primer período de tiempo. Todavía en otras modalidades, la ribavirina es administrada solamente durante el segundo período de tiempo. Los regímenes de tratamiento no limitativos de ejemplo incluye los siguientes: Régimen de Tratamiento 1: 3 pg de CIFN tres veces por semana durante 24 semanas. La ribavirina es administrada en una dosis de aproximadamente 1000 a 1200 mg por día durante todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 2: 9 pg de CIFN tres veces a la semana durante 24 semanas. La ribavirina es administrada en una dosis de aproximadamente 1000 a 1200 mg por día durante todo el régimen de tratamiento.
Régimen de Tratamiento 3: 15 pg de CIFN tres veces a la semana durante 24 semanas. La ribavirina es administrada en una dosis de aproximadamente 1000 a 1200 mg por día durante todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 4. 9 pg CIFN/diarios durante 24 semanas. La ribavirina es administrada en una dosis de 1000 a
* 1200 mg por día durante todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 5: 9 pg de CIFN/diarios durante 48 semanas. La ribavirina es administrada en una dosis de por lo menos 1000 a 1200 mg por día durante todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 6: 15 pg de CIFN/diarias durante 24 s†manas. La ribavirina es administrada en una dosis de por lo míenos 1000 a 1200 mg por día durante todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 7: 15 pg de CIFN/diarias durante 48 semanas. La ribavirina es administrada en una dosis de aproximadamente 1000 a 1200 mg por día, durante todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 8: 9 pg de CIFN tres veces a la semana durante 48 semanas. La ribavirina es administrada en una dosis de aproximadamente 1000 a 1200 mg por día durante todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 9: 15 pg de CIFN TIW (tres veces a la semana) durante 48 semanas. La ribavirina es administrada en dosis de aproximadamente 1000 a 1200 mg por día durante todo el régimen de tratamiento. Régimen de Tratamiento 10: 18 µg de CIFN TIW (tres veces a la semana) durante 48 semanas. La ribavirina es administrada en dosis de aproximadamente 1000 a 1200 mg por día durante todo el régimen de tratamiento. La guía para los regímenes de dosificación de CIFN se encuentran en, por ejemplo, la publicación de Balmori Melian y
Plosker en (2001) Drugs 61: páginas 1 a 31; la Patente Norteamericana No. 5,980,884; la publicación de Kaiser et al. (en
Abril 20, 2001) 36a Convención Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado, Praga; Bellobuono et al (Abril 20,
2001) 36a Convención Anual de la Asociación Europea para el
Estudio del Hígado, Praga; la Agencia Europea para la Evaluación de Productos Medicinales (EMEA) Instrucciones; Instrucciones de la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos de América. IFN-alfa Los métodos presentes comprenden la administración a un paciente que ha "ál que le ha fallado el tratamiento" de una cantidad efectiva de CIFN y ribavirina para reducir el título viral y para efectuar una respuesta viral sostenida. Los pacientes a los que les falla el tratamiento incluyen aquellos que no responden al tratamiento, y aquellos que reinciden y quienes anteriormente pasaron por el tratamiento con IFN-a que no es CIFN. Dichos tratamientos previos incluyen el tratamiento con una monoterapia de IFN-a que no es CIFN, y una terapia de combinación de IFN-a que no es CIFN (por ejemplo, una IFN-a que no es CIFN más ribavirina). El término "interferon-alfa que no es CIFN" como se usa en la presente descripción, se refiere a las proteínas IFN-a que no son CIFN, que inhiben la duplicación viral, y la proliferación celular y regulan la respuesta inmunológica. El término "interferon-alfa que no es CIFN" incluye: (1) cualquier IFN-a que ocurre de manera natural; (2) interferon alfa-2b recombinante tal como interferon Intrón-A que se consigue en Schering Corporation, Kenilworth, N.J.; (3) interferon alfa-2a recombinante tal como interferon Roferon que se consigue en Hoffmann-La Roche, Nutley, N. J.; (4) irterferon alfa-2C recombinante tal como interferon Berofor alfa 2 q(je se consigue en Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn.; (5) interferon alfa-n1, una mezcla purificada de interferones alfa naturales, tales como Sumiferon, que se consigue en Sumitomo, Japón o como interferon alfa-n1 Wellferon (INS) que se consigue en Glaxo-Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña; (6) interferon alfa-n3 una mezcla de interferones alfa naturales hecha por Interferon Sciences y que se consigue en Purdue Frederick Co., Norwalk, Conn., bajo el nombre comercial de Alferon. El término "IFN-a que no es CIFN" también comprende derivados de IFN-a que no son CIFN que son derivados para alterar ciertas propiedades, tales como la vida promedio en el suero. Como tales, el término "IFN-a que no es CIFN" también incluye IFN-a que no es CIFN glucosilado, IFN-a que no es CIFN derivado con polietilénglicol ("IFN-a PEGilado"); y similares. El IFN-s PEGilado y los métodos para su fabricación, se explican por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,382,657; 5,981,709; 5,824,784; 5,985,265; y 5,951,974. El IFN-a PEGilado comprende conjugados de PEG en cualquiera de las moléculas IFN-a descritas anteriormente, incluyendo pero sin limitarse a, conjugados PEG para interferon alfa-2a (Roferon, Hoffman La-Roche, Nutley, N.J.), interferon alfa 2b (Intron, Schering-Plough, Ivadison, N.J.), interferon alfa-2c (Berofor Alpha, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania). El término "IFN-a de consenso" (al que también nos referimos como "CIFN" e "IFN-con") incluye CIFN, tales como aquellos que se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,897,471 y 4,695,623 (por ejemplo, Ejemplos 7, 8 ó 9 de la misma) y el producto específico que se consigue en Amgen, Inc., (Infergen®, Amgen, Thousand Oaks, Calif). El término comprende pero no está limitado a, las secuencias de aminoácidos designadas IFN-coni, IFN-con2, e IFN-con3, las cuales se describen en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,695,623 y 4,897,471. Las secuencias de ADN que codifican el IFN-con pueden ser sintetizadas tal y como se describe en las patentes anteriormente mencionadas y otros métodos estándar.
Agentes terapéuticos adicionales La terapia de CIFN de acuerdo con la presente invención, se puede llevar a cabo en conjunto con una terapia para enfermedades y padecimientos que no son HCV, que un individuo que tiene HCV puede sufrir de ellos. Dichas enfermedades incluyen la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH); los padecimientos incluyen padecimientos asociados con la infección por VIH, e incluyen pero no están limitados a, infecciones fúngicas, infecciones del aparato respiratorio, infecciones del ojo, sarcoma de Kaposi, y similares. El CIFN puede ser administrado junto con (por ejemplo, simultáneamente en formulaciones separadas; simultáneamente en la misma formulación; administrado en formulaciones separadas y dentro de aproximadamente 48 horas, dentro de aproximadamente 36 horas, dentro de aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 16 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 30 minutos, o dentro de aproximadamente 15 minutos o menos) de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Los agentes terapéuticos que pueden ser administrados en combinación con la terapia incluyen, pero no están limitados a, anti-inflamatorios, anti-virales, anti-fúngicos, anti-micobacteriales, antibióticos, amoebicidas, tricomonocidas, analgésicos, anti-neoplásticos, anti-hipertensivos, anti-microbiales y/o esteroides. En algunas modalidades, los pacientes son tratados con una combinación de IFN-a y uno o más de los siguientes; antibióticos de beta-lactamo, tetraciclinas, cloramfenicol, neomicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas, nitrofurazona, ácido nalidíxico, cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, prednisoiona, triamcinoiona, indometacina, sulindac, aciclovir, amantadina, rimantadina, CD4 soluble recombinante (rsCD4), anticuerpos anti-receptor (por ejemplo, para rinovíruses), nevirapina, cidofovir (Vistide™), fosfonoformato trisódico (Foscarnet™), famciclovir, penciclovir, valaciclovir, inhibidores de duplicación/ácido nucleico, zidovudina (AZT, Retrovir™), didanosina (didesoxinosina, ddl, Videx™), estavudina (d4T, Zerit™), zalcitabina (didesoxicitosina, ddC, Hivid™); nevirapina (Viramune™), lamivudina (Epivir™, 3TC), inhibidores de proteasa, saquinavir (Invirase™, Fortovase™), ritonavir (Norvir™), nelfinavir (Viracept™), efavirenz (Sustiva™), abacavir (Ziagen™), amprenavir (Agenerasa™) indinavir (Crixivan™), ganciclovir, AzDU, delavirdina (Rescriptor™), caletra, trizivir, rifampina, clatiromicina, eritropoyetina, factores estimulantes de colonias (G-CSF y GM-CSF), inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósidos, adriamicina, fluorouracilo, metotrexato, asparaginasa y combinaciones de los mismos. Formulaciones y rutas de administración El CIFN y la ribavirina generalmente son administrados a individuos en una formulación (por ejemplo, en la misma formulación o por separado) con un excipiente farmacéuticamente aceptable. En la técnica se conocen una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables y no necesitan explicarse con detalle en la presente descripción. Los excipientes farmacéuticamente aceptables han sido descritos ampliamente en una variedad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, la publicación de A. Gennaro (2000) "Remington: La Ciencia y Práctica de la Farmacia" ("Remington: The Science and Practice of Pharmacy"), 20a edición, Lippincott, Williams, & Wilkins; "Sistemas de Administración de Fármacos y Formas de Dosificación Farmacéutica" (Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems) (1999) H.C. Ansel et al., eds 7a ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; y "Manual de Excipientes Farmacéuticos" (Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3ra ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. Los agentes terapéuticos CIFN y ribavirina, así como los agentes terapéuticos adicionales que se describen en la presente descripción para terapias de combinación, pueden ser administrados por ruta oral, subcutánea, intramuscular, parenteral, u otras rutas. El CIFN y la ribavirina pueden ser administrados por la misma ruta de administración, o por rutas de administración diferentes. Los agentes terapéuticos pueden ser administrados por cualesquiera medios adecuados incluyendo, pero sin limitarse a, por ejemplo, por una ruta oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, aerosol, bucal y sublingual), vaginal, parenteral, (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), intravesical o inyección dentro del órgano afectado. Los agentes terapéuticos pueden ser administrados en una forma de dosificación unitaria o pueden ser preparados por cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen la combinación de los compuestos de la presente invención, con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, el cual constituye uno o más ingredientes accesorios. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es seleccionado en base a la ruta de administración seleccionada, y la práctica farmacéutica estándar. Cada vehículo debe de ser "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no nocivo para el sujeto. Este vehículo puede ser sólido o líquido o del tipo que generalmente sea seleccionado, basado en el tipo de administración que está siendo utilizado. Los ejemplos de los vehículos sólidos incluyen lactosa, sacarosa, gelatina, agar y polvos a granel. Los ejemplos de los vehículos líquidos adecuados incluyen agua, aceites y grasas farmacéuticamente aceptables, alcoholes y otros solventes orgánicos, incluyendo ésteres, emulsiones, jarabes o elíxires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones, y solución y/o suspensión reconstituida de gránulos no efervescentes y preparaciones no efervescentes reconstituidas de gránulos efervescentes. Dichos vehículos líquidos pueden contener, por ejemplo, solventes adecuados, conservadores, agentes de emulsificación, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes, y agentes de mezcla. Los vehículos preferidos son aceites comestibles, por ejemplo, aceites de cañóla o maíz. También los pol ieti lén g I icoles pueden ser buenos vehículos, por ejemplo, PEG. Puede ser utilizado cualquier aparato o sistema de administración de fármacos que proporciona un régimen de dosificación de la presente invención. Aquellos expertos en la técnica conocen una amplia variedad de aparatos y sistemas de administración. Determinación de la efectividad del tratamiento Si un método asunto materia de la presente invención es efectivo en el tratamiento de una infección por HCV puede ser determinado midiendo la carga viral, o midiendo un parámetro asociado con la infección de HCV, incluyendo pero sin limitarse a, la fibrosis del hígado. La carga viral puede ser medida midiendo el título o nivel del virus en el suero. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a, la reacción de cadena de polimerasa cuantitativa (PCR) y la prueba de ADN ramificado (bADN). Han sido desarrollados los ensayos cuantitativos para la medición de la carga viral (título) del ARN del HCV. Muchos de dichos ensayos están disponibles comercialmente, incluyendo un PCR cuantitativo de transcripción inversa (RT-PCR) (Amplicor HCV Monitor™, Roche Molecular Systems, New Jersey); y un ensayo de amplificación de señal de DN ramificado (ácido desoxiribonucleico) (Quantiplex™ Ensayo de ARN de HCV (bADN), Chiron, Corp., Emeryville, California), Ver por ejemplo, la publicación de Gretch et al. (1995) en Ann. Intern. Med. 123: páginas 321 a 329. Otro método para determinar la carga viral, es midiendo el nivel del anticuerpo para el HCV en el suero. Los métodos para medir el anticuerpo en el suero para el HCV son estándar en la técnica e incluyen inmunoensayos de enzimas, y ensayos de inmunotinción recombinante, y ambos de los cuales comprenden la detección del anticuerpo para el HCV, poniendo en contacto una muestra de suero con uno o más antígenos de HCV, y detectando cualquier anticuerpo que se enlaza a los antígenos de HCV y utilizando un anticuerpo secundario marcado con una enzima (por ejemplo, IgG de cabra antihumano). Ver por ejemplo, las publicaciones de Weiss et al. (1995) en Mayo Clin. Proc. 70: páginas 296 a 297; y Gretch (1997) Hepatology 26: páginas 43S a 47S. Aunque los títulos virales son los indicadores más importantes de la efectividad de un régimen de dosificación, también se pueden medir otros parámetros como indicaciones secundarias de la efectividad. Los parámetros secundarios incluyen la reducción de fibrosis en el hígado; y la reducción de niveles en el suero de proteínas particulares, tal y como se describirán más adelante. La reducción de la fibrosis en el hígado es determinada analizando una muestra de biopsia del hígado. Un análisis de una biopsia del hígado comprende la evaluación de dos componentes principales: la necroinflamación evaluada por el "grados" como una medición de la severidad y progreso de la actividad de la enfermedad y las lesiones de fibrosis y la remodelación parenquimal o vascular, según sea evaluada por la "etapa" que está siendo reflejada del progreso de la enfermedad a largo plazo. Ver las publicaciones de Brunt (2000) en Hepatol 31: páginas 241 a 246; y ETAVIR (1994) en Hepatology 20: páginas 15 a 20. Basados en el análisis de la biopsia del hígado, se asigna una calificación. Existen un número de sistemas de calificaciones estandarizados los cuales proporcionan una evaluación cuantitativa del grado y severidad de la fibrosis. Estas incluyen los sistemas de calificación de METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, y Ishak. Los marcadores en el suero de la fibrosis en el hígado también pueden ser medidos como una indicación de la eficacia de un método de tratamiento que se está analizando. Los marcadores en el suero de la fibrosis en el hígado incluyen, pero no están limitados a, hialuronato, péptido III procolágeno de la terminal-N, el dominio 7S del colágeno del tipo IV, el péptido I procolágeno de la terminal-C, y la laminina. Los marcadores bioquímicos adicionales de la fibrosis en el hígado incluyen a-2- macroglobulina, haptoglobina, gamma globulina, apolipoproteína A, y transpeptidasa gama glutamilo. Otro indicador secundario de la efectividad de un régimen de tratamiento son los niveles en el suero de la aminotransferasa de alanina en el suero (ALT). Los niveles de ALT en el suero son medidos utilizando ensayos estándar. En general. Un nivel ALT menor de aproximadamente 80, menor de aproximadamente 60, menor de aproximadamente 50, o de aproximadamente 40 unidades internacionales por litro de suero, se considera como normal. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de IFNa es una cantidad efectiva para reducir los niveles ALT a menos de aproximadamente 200 IU, menos de aproximadamente 150 IU, menos de aproximadamente 125 IU, menos de aproximadamente 100 IU, menos de aproximadamente 90 IU, menos de aproximadamente 80 IU, menos de aproximadamente 60 IU, o menos de aproximadamente 40 IU. Sujetos Adecuados para el Tratamiento Los individuos que han sido diagnosticados clínicamente como infectados con el virus HCV son adecuados para el tratamiento con los métodos de la presente invención. Los individuos que están infectados con el HCV son identificados como que tienen un ARN de HCV en su sangre, y/o que tienen un anticuerpo anti-HCV en su suero. Dichos individuos incluyen, los individuos anti-HCV positivos ELISA, un individuo con un ensayo de inmunotinción recombinante positiva (RIBA). Dichos individuos también pueden, pero no necesariamente, tienen niveles elevados de ALT en el suero. Los pacientes para los cuales es de un beneficio particular la presente invención incluyen pacientes a los que les falla el tratamiento, los cuales incluyen pacientes quienes no respondieron a una terapia anterior para el HCV (a los que nos referimos como "sin respuesta") o quienes respondieron inicialmente a una terapia anterior, pero en quienes la respuesta a la terapia no fue mantenida (a los que nos referimos como "reincidentes"). La terapia anterior generalmente puede incluir un tratamiento con una monoterapia de IFN-a, o una terapia de combinación de IFN-a, en donde la terapia de combinación puede incluir la administración de IFN-a y un agente antiviral, tal como ribavirina. Como ejemplos no limitativos, los individuos pueden tener un título de HCV de por lo menos aproximadamente 105, por lo menos aproximadamente 5 x 105, o por lo menos aproximadamente 106, copias del genoma del HCV por mililitro de suero. Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a las modalidades específicas de la misma, aquellos expertos en la técnica, deberán entender que se le pueden hacer varios cambios y los equivalentes pueden ser substituidos, sin salirse del espíritu y alcance reales de la presente invención. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación particular, material, composición de materias, proceso, paso o pasos del proceso, para el objetivo, espíritu y alcance de la presente invención. Todas dichas modificaciones se pretende que se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.