MXPA03012049A - Formulaciones farmaceuticas solidas, en solucion, suspension y emulsion, conteniendo ranitidina y cisaprida. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a las formulaciones en diferentes formas farmaceuticas que contienen Ranitidina y Cisaprida. La presente invencion proporciona nuevas formulaciones que comprenden: (a) Ranitidina, (b) Cisaprida, (c) uno o mas agentes solubilizantes, (d) uno o mas agentes edulcorantes, (e) uno o mas agentes saborizantes y/o esencias, (f) uno o mas agentes de viscosidad, (g) uno o mas agentes antimicrobianos (h) uno o mas agentes antiadherentes, (i) uno o mas agentes desintegrantes, (j) uno o mas agentes aglutinantes, (k) uno o mas agentes lubricantes, (l) uno o mas agentes diluentes, (m) uno o mas agentes surfactantes, (n) uno o mas agentes antioxidantes, (o) uno o mas agentes emulsificantes, y (p) cualquier otro aditivo que favorezca la formulacion. La presente invencion proporciona ademas un metodo para el tratamiento de reflujo gastroesofagico, gastritis y ulceras peptica, gastrica y duodenal, originadas por diversas etiologias, mediante la administracion de dosis adecuadas de las presentes formulaciones.

Description

«FORMULACIONES FARMACÉUTICAS SÓLIDAS, EN SOLUCIÓN, SUSPENSIÓN Y EMULSIÓN, CONTENIENDO RANITIDINA Y CISAPRIDA" CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a las formulaciones en diferentes formas farmacéuticas que contienen Ranitidina y Cisaprida. La presente invención proporciona nuevas formulaciones que comprenden: (a) Ranitidina, (b) Cisaprida, (c) uno o más agentes solubilizantes, (d) uno o más agentes edulcorantes, (e) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (f) uno o más agentes de viscosidad, (g) uno o más agentes antimicrobianos (h) uno o más agentes antiadlierentes , (i) uno o más agentes desintegrantes, (j) uno o más agentes aglutinantes, (k) uno o más agentes lubricantes, (1) uno o más agentes diluentes, (m) uno o más agentes surfactantes , (n) uno ó más agentes antioxidantes, (o) uno o más agentes emulsificantes , y (p) cualquier otro aditivo que favorezca la formulación. La presente invención proporciona además un método para el tratamiento de reflujo gastroesofágico, gastritis y ulceras péptica, gástrica y duodenal, originadas por diversas etiologías, mediante la administración de dosis adecuadas de las presentes formulaciones .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN , Las formas farmacéuticas sólidas son preparados que contienen el o los principios activos y aditivos generalmente en forma discoide, ranurados o no ranurados y de tamaño variado obtenido por compresión de polvos o granulos, en tabletas, cápsulas, parches, óvulos, perlas, supositorios, trociscos ó pastillas. Una solución es un preparado líquido, transparente y homogéneo, obtenido por disolución del o los principios activos y aditivos en agua y que se utiliza para el uso externo e interno. Las suspensiones son aquellas que consisten en un sistema disperso, compuesto de dos fases, los cuales contienen el o los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o externa es generalmente un líquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) insolubles pero dispersables en la fase externa. Una emulsión es un sistema heterogéneo constituido de dos líquidos no miscibles entre si, en el que la fase dispersa está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en el cual son inmiscibles . El o los principios activos pueden estar en la fase externa o interna .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La enfermedad por reflujo, es una de les enfermedades más prevalentes en gastroenterología, ya que representa de forma aproximada un 75% de las enfermedades esofágicas. Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevas formulaciones que comprenden: (a) Ranitidina, (b) Cisaprida, (c) uno o más agentes solubilizantes, (d) uno o más agentes edulcorantes, (e) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (f) uno o más agentes de viscosidad, (g) uno o más agentes antimicrobianos (h) uno o más agentes an iadherentes , (i) uno o más agentes desintegrantes, (j) uno o más agentes aglutinantes, (k) uno o más agentes lubricantes, (1) uno o más agentes diluentes, (m) uno o más agentes surfactantes , (n) uno ó más agentes antioxidantes, (o) uno o más agentes emulsificantes , y (p) cualquier otro aditivo que favorezca la formulación.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La Ranitidina es la N-[2-[[[-5-[ (dimetilamino) metil]-2-furanil]metil]tio]etil]-N'-metil-2-nitro-l , 1-etenediamina, y se puede representar por la fórmula (I) .

(I) El compuesto de la fórmula (I) es conocido por su actividad farmacológica antiulcerativa que actúa directamente a nivel de los receptores H2 actuando por competencia con histamina, uniéndose a los receptores y, al no permitir la estimulación de la histamina, la secreción del ácido clorhídrico se inhibe en forma poderosa y actualmente está indicado en el tratamiento de procesos tales como reflujo esofágico, gastritis y ulceras péptica, gástrica y duodenal . La Cisaprida es la cis-4-amino-5-cloro-N-[l-[3- (4-fluorofenoxi)propil]3 -metoxi-4-piperidinil]-o-anisamida y se puede representar por la fórmula (II) .

El compuesto de la fórmula (II) es conocido por su actividad farmacológica como estimulante peristáltico y actualmente está indicado en el tratamiento de reflujo gastroesof gico . La concentración del fármaco en la formulación se encuentra en una proporción del 0.0001% a un 100.0% w/v, preferentemente de un 0.5 a un 40.0% w/v para la Ranitidina y en una proporción del 0.0001% a un 10.0% w/v, preferentemente de un 0.01 a un 5.0% w/v para la Cisaprida.

La presente invención se caracteriza porque los fármacos combinados en la misma pueden encontrarse como su base anhidra o hidratada o como una sal fisiológicamente aceptable prefiriéndose Ranitidina base para la Ranitidina y Cisaprida base en el caso del Cisaprida. La forma farmacéutica puede contener una serie de aditivos o excipientes como por ejemplo disolventes polares y no polares como lo son: agua, alcohol etílico, miristato de isopropilo, polioxipropilenos , propilenglicol, polietilenglicol , glicerol, sorbitol al 70%, polietilenglicoles, aceites mineral, petrolato, lanolina, ceras vegetales, ceras animales, aceites vegetales como aceite de oliva, de algodón, de maíz, entre otros, preferentemente son empleados son el alcohol etílico, solución de sorbitol al 70 %, aceites vegetales y disolvente polares como el agua . La formulación final puede contener de un 1 % a un 95% w/v del disolvente. Agentes de viscosidad como acacia, agar, ácido alginico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xantana, carbómero, bentonita, hidroxipropilcelulosa, entre otros, preferentemente carboximetilcelulosa de sodio. La formulación final puede contener de un 0.0001% a un 10.0% w/v del agente de viscosidad. Agentes saborizantes , como lo son mentol, vainillina, canela, sorbitol, ácido cítrico, esencia sabor cereza, esencia sabor naranja, esencia sabor durazno, esencia sabor uva, esencia sabor fresa, entre otros prefiriéndose la esencia sabor cereza y el mentol . El agente saborizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v. Agentes edulcorantes como lo son aspartame, acesulfame k, dextrosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, azúcar, sacarosa, entre otros, prefiriéndose el azúcar. El agente edulcorante puede encontrarse en una proporción desde 10.0% a un 60.0%w/v. Agentes antimicrobianos como lo son ácido sórbico, benzoato de potasio, clorobutanol , p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, timerosal entre otros, prefiriéndose el p-hidroxibenzoato de metilo y el p-hidroxibenzoato de propilo. El agente antimicrobiano puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v. Agentes antiadherentes como lo son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz, entre otros prefiriéndose el dióxido de silicio coloidal. El agente antiadherente puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 10.0 %. Agentes desintegrantes como lo son almidón de maíz, ácido algínico, celulosas y sus derivados, povidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, prefiriéndose el almidón glicolato de sodio. El agente desintegrante puede encontrarse desde 0.0001 % a 25.0 %. Agentes lubricantes como lo son ácido esteárico, estearato y talco, prefiriéndose el talco. El agente lubricante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 10.0 %. Agentes diluentes como lo son lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, azúcar compresible, almidón de maíz, prefiriéndose celulosa microcristalina. El agente diluente puede encontrarse en una proporción desde 5 % a 99 %. Las cápsulas pueden ser de gelatina dura o blanda, prefiriéndose las de gelatina dura. Uno o más agentes surfactantes como lo son laurato de sodio, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, colato de sodio, desoxícolato de sodio, diamilsulfosuccinato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, poloxameros, lecitina, bromuro de tetradeciltrímetilamonio, cloruro de hexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato SO, entre otros, prefiriéndose el polisorbato 20 y poloxameros. El agente surfactante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 30 %. Agentes antioxidantes como lo son el edetato disódico (E.D.T.A.), ácido ascórbico, Butilhidroxitolueno (BHT) , tocoferóles, bisulfito de sodio o metabisulfito de sodio, ácido gálico, propilgalato, ascorbil palmitato, , entre otros, prefiriéndose los tocoferóles. El agente antioxidante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 20.0 %. Agentes emulsificantes como lo son goma arábiga, tragacanto, alginatos, c ondrus, pectina, silicato de aluminio, bentonita, silicato de aluminio magnésico, sulfato de dodecil sódico, cloruro de benzalconio, monoestearato de sorbitan polioxietileno, monoestearato 400 de polietilenglicol, etilenglicol diestearato, triestearato de sorbitan, sorbitan monopalmitato, monoestearato de dietilenglicol , oleato de sodio, oleato de potasio, lauril sulfato de sodio, entre otros, prefiriéndose, monoestearato de sorbitan y monoestearato de sorbitan polioxietileno. El agente emulsificante puede encontrarse desde 0.0001% a 10%. La formulación puede contener además otros componentes como lo son un agente floculante como cloruro de sodio o cloruro de potasio; un sistema amortiguador de pH como lo son los fosfatos, citratos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, lactatos, entre otros. Agentes aglutinantes como lo son polivinilpirrolidona, tragacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros. Recubrimientos como los metacrilatos , derivados de la celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes , azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y grageado . Las formulaciones pueden estar contenidas en: envases de capacidad adecuada que van desde 5 mL hasta 150 mL, fabricados de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno , vidrio tipo I, II, III y IV, entre otros, con o sin color. La tapa podrá ser inviolable, de rosca, cap to cap, child proof, fabricadas de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, con o sin color. Además son incluidos auxiliares de dosificación tales como cucharillas dosifícadoras, vasos dosificadores , pipetas, jeringuillas, insertos fabricados con materiales como polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, entre otros, con o sin color. En envase de burbuja de Cloruro de polivinilo (P.V.C.) desde 200 µ a 250 µ, que puede o no estar recubierto de Cloruro de polivilideno (P.V.D.C.) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2 y adherido con papel aluminio o en papel celopolial. Se prefiere para la solución, suspensión y/o emulsión frasco y tapa de polietileno de alta densidad y para las formas sólidas se prefiere envase de burbuja de cloruro de polivinilo recubierto con cloruro de polivilideno . La preparación de las diferentes formas farmacéuticas se realiza con la mezcla de los activos con los correspondientes aditivos, en las concentraciones adecuadas . Al administrar la Ranitidina por vía oral se absorbe al 50% alcanzando niveles pico promedio de 440 a 545 ng/mL de 2 a 3 horas después de una dosis de 150 mg. Las concentraciones séricas necesarias para inhibir 50% de la secreción acida estimulada son de 36 a 94 ng/mL con una sola dosis oral de 150 mg. Las concentraciones séricas se conservan en este rango por más de 12 horas. El volumen de distribución es de aproximadamente 1.4 L/Kg y la unión a proteínas séricas promedio es de 15%. La principal ruta de eliminación es la urinaria, con aproximadamente 30% de la dosis oral excretada sin cambios en 24 horas . En el humano el metabolito principal en orina es el N-óxido. La dosis restante es excretada en las heces . La Cisaprida es rápida y completamente absorbida después de su administración oral. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 1 a 2 horas, la vida media de eliminación es de 10 horas. La principal vía metabólica es a través del CYP3A4, Cisaprida es extensamente metabolizado por N-dealquilación oxidativa e hidroxilación aromática. La excreción casi exclusiva de metabolitos es muy similar en orina y en heces .

La biodisponibilidad absoluta administrada por vía oral es del 40 %. Cisaprida se une extensamente a las proteínas plasmáticas (97.5%). Para el tratamiento del reflujo esofágico se recomienda el uso de 150 mg a 300 mg de Ranitidina cada 8 horas en adultos y de 2 g/kg cada 8 horas en niños. En el caso de Cisaprida se recomienda de 10 a 20 mg cada 6 y 12 horas respectivamen e y en niños es de 0.2 mg/ kg de peso. El tratamiento indicado para la presente invención es de 1.5 mg/ Kg de peso de Ranitidina y 0.1 mg/ Kg de peso de Cisaprida cada 8 horas . Así la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en suspensión que proporciona 10 mg a 2,250.0 mg de Ranitidina y 1 mg a 500.0 mg de Cisaprida en dosis adecuadas .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos con carácter de no limitantes sirven para ilustrar la presente invención.- EJEMPLO 1 1) Ranitidina 1.500 % w/w 2) Cisaprida 0.100 % w/w 3) Sorbitol al 70 % 10.000 % w/w 4) Azúcar 35.000 % w/w 5) Carboximetilcelulosa de sodio 0.100 % w/w 6) Alcohol etílico 96° 3.000 % v/v 7) Esencia sabor cereza 0.100 % v/v 8) Mentol 0.020 % w/v 9) P-hidroxibenzoato de metilo 0.179 % w/v 10) P-hidroxibenzoato de propilo 0.020 % w/v 11) Agua purificada c .b.p. 100.00 % La preparación de la suspensión se realiza de siguiente manera: en una proporción de agua disuelva la carboximetilcelulosa de sodio y se incorpora el sorbitol al 70 %. Por separado en una proporción de agua disperse la Cisaprida y adicione al anterior. Haga pasar por molino coloidal la suspensión obtenida hasta este punto. Por separado disuelva en agua la Ranitidina base y el azúcar y adicione a la suspensión anterior. Por separado disuelva en el alcohol etílico el mentol, el p-hidroxibenzoato de metilo y el p-hidroxibenzoato de propilo. Adicione la esencia sabor cereza, afore a volumen y homogeneice .

EJEMPLO 2 1) anitidina base 3.000 w/w 2) Cisaprida base 0.200 % w/w 3) Sorbitol al 70 % 6.000 w/v 4) Azúcar 40.000 % w/w 5) Carboximetilcelulosa de sodio 0.050 w/w 6) Alcohol etílico 96° 1.500 v/v 7) Esencia sabor cereza 0.100 v/v 8) Mentol 0.030 w/v 9) P-hidroxibenzoato de metilo 0.180 w/v 10) P-hidroxibenzoato de propilo 0.020 % w/v 11) Agua purificada c .b.p. 100.00 % La preparación de la suspensión se realiza de la siguiente manera: en una proporción de agua disuelva la carboximetilcelulosa de sodio y se incorpora el sorbitol al 70 %. Por separado en una proporción de agua disperse la Cisaprida y adicione al anterior. Por separado disuelva en agua la Ranitidina base y el azúcar y adicione a la suspensión anterior. Por separado disuelva en el alcohol etílico el mentol, el p-hidroxibenzoato de metilo y el p-hidroxibenzoato de propilo. Adicione la esencia sabor cereza, afore a volumen y homogeneice . Pase por molino coloidal la suspensión obtenida.

EJEMPLO 3 1) Ranitidina base 50.000 % w/w 2) Cisaprida base 2.500 % w/w 3) Celulosa microcristalina pH 102 40.700 % w/w 4) Almidón glicolato de sodio 5.000 % w/w 5) Dióxido de silicio coloidal 0.300 % w/w 6) Talco 1.500 % w/w La preparación de la tableta se realiza de la siguiente manera: se mezcla Cisaprida con el dióxido de silicio coloidal, se adiciona la mitad de la celulosa microcristalina pH 102 y se mezcla. Se adiciona la Ranitidina y se mezcla. A lo anterior se agrega el almidón glicolato de sodio, la mitad de la celulosa microcristalina pH 102 y se mezcla. Finalmente se adiciona el talco y se mezcla. Se procede al tableteado EJEMPLO 4 1) Ranitidina base 25.000 % w/w 2) Cisaprida base 1.250 % w/w 3) Celulosa microcristalina pH 102 64.250 % w/w 4) Almidón glicolato de sodio 5.000 % w/w 5) Dióxido de silicio coloidal 0.300 % w/w 6) Talco 1.500 % w/w La preparación de la tableta se realiza de la siguiente manera: se mezcla Cisaprida con el dióxido de silicio coloidal, se adiciona la mitad de la celulosa microcristalina pH 102 y se mezcla. Se adiciona la Ranitidina y se mezcla. A lo anterior se agrega el almidón glicolato de sodio, la mitad de la celulosa microcristalina pH 102 y se mezcla. Finalmente se adiciona el talco y se mezcla. Se procede al tableteado EJEMPLO 5 1) Ranitidina base 43.500 2) Cisaprida base 2.200 3) Celulosa microcristalina pH 102 47.800 4) Almidón glicolato de sodio 5.000 5) Dióxido de silicio coloidal 0.500 6) Talco 1.000 La preparación de la tableta se realiza de la siguiente manera: se mezcla Cisaprida con el dióxido de silicio coloidal, se adiciona la mitad de la celulosa microcristalina pH 102 y se mezcla. Se adiciona la Ranitídina y se mezcla. A lo anterior se agrega el almidón glicolato de sodio, la mitad de la celulosa microcristalina pH 102 y se mezcla. Finalmente se adiciona el talco y se mezcla. Se procede al encapsulado.

EJEMPLO 6 1) Ranitidina base 50.000 % w/w 2) Cisaprida base 3.300 % w/w 3) Celulosa microcristalina pH 102 40.200 % w/w 4) Almidón glicolato de sodio 5.000 % w/w 5) Dióxido de silicio coloidal 0.500 % w/w 6) Talco 1.000 % w/w La preparación de la tableta se realiza de la siguiente manera: se mezcla Cisaprida con el dióxido de silicio coloidal, se adiciona la mitad de la celulosa microcristalina pH 102 y se mezcla. Se adiciona la Ranitidina y se mezcla. A lo anterior se agrega el almidón glicolato de sodio, la mitad de la celulosa microcristalina pH 102 y se mezcla. Finalmente se adiciona el talco y se mezcla. Se procede al encapsulado.

A continuación se describe un estudio clínico realizado para valorar la eficacia y seguridad de la combinación ranitidina/cisaprida en suspensión, para niños con enfermedad por reflujo gastroesof gico, administrado 3 veces al día . Se incluyeron 100 pacientes que llenaron los criterior de selección. El seguimiento del estudio fue de 28 días. Los resultados mostraron diferencias significativas dentro de los primeros 15 días de tratamiento y al terminar el estudio, no se reportaron eventos adversos. Esta combinación previene la recurrencia de síntomas y signos. Como anteriormente se menciono, el reflujo gastroesof gico (E GE) , es uno de los problemas gastrointestinales más frecuentes en los niños. Produce una gran variedad de síntomas con diversos grados de intensidad, desde la regurgitación fisiológica de la lactancia hasta un padecimiento que puede poner en peligro la vida. Después de las comidas, tanto en los niños como en los adultos normales ocurren accesos de reflujo gastroesof gico (RGE) , unos cinco por hora. Estos accesos fisiológicos no son frecuentes cuando la persona está despierta en ayunas, y prácticamente nunca ocurren durante el sueño. Son accesos normales que deben diferenciarse de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, en la cual el RGE produce efectos patológicos . La ERGE es causada por alteraciones en la frecuencia o duración de los accesos de RGE por aumento en el potencial dañino del reflujo: porque llega más allá del esófago, como a las vías aereas, y porque provoca respuestas dañinas, como apneas. El tono del esfínter esofágico inferior (lower esophagel sphinter,LES) es la principal barrera contra el movimiento retrógrado del contenido gástrico, es reforzado por los pilares del diafragma y por otros factores menores en los que la bibliografía quirúrgica históricamente ha puesto énfasis: El ángulo cardioesofágico de His, el ligamento frenoesofágico y la roseta de la mucosa de la unión gastroesof gica . Los accesos de reflujo sólo se presentan cuando el tono del LES es cercano a cero, es decir, menor de 5 mmHg. A menudo, esta ausencia del tono del LES se debe a la " relajación transitoria del LES". Durante un tiempo se consideró que la hipotonía persistente del LES constituía el principal mecanismo de los accesos de RGE, pero ahora se sabe que sólo causa una pequeña parte de ellos, de ordinario en el contexto de ERGE crónica y esofagitis, cuando la inflamación persistente vuelve disfuncional al LES 5. Aún no se conocen todos los factores relacionados con la conservación del tono del esfínter.

El aumento de la presión intragástrica provoca reflujo ante todo cuando la presión del LES está disminuida. La presión intragástrica es afectada por múltiples factores, además de la presión intraabdominal . Entre ellos destaca la distensibilidad gástrica ( que es menor en los lactantes que en los adultos) , el volumen de la secreción gástrica, el volumen del alimento en relación con el tamaño del estómago ( mayor en los lactantes) , el vaciamiento gástrico y la posición del cuerpo ( ante todo en los lactantes, cuyo bajo tono del tronco hace que la posición "sentada" provoque reflujo. Los factores descritos, pueden explicar la variación sintomatólogica que puede ser muy discreta o que es muy grave y pone en peligro la vida del niño. El RGE es muy frecuente en los recién nacidos, uno de cada cuatro lo presentan. En la mayoría de los casos, el niño regurgita dos a cuatro veces al día. La regurgitación es fácil, sin esfuerzo o " arqueo", muchas madres observan esto al colocar al niño en posición erecta para que elimine los gases del estomago. Muchas veces se considera esté síntoma como " normal", que no interferirá en el desarrollo corporal del niño. Solamente cerca de 20% de estos casos, se consulta al médico porque la familia se inquieta con este síntoma, pero el hecho de que alrededor de 70% de los recién nacidos y los lactantes menores no presentan regurgitación, parece contradecir el RGE como fisiológico o normal. En la práctica, los casos de RGE se pueden clasificar en tres categorías: leve, moderado y severo. a) Leve. Los casos son manifestaciones leves, revisten gran importancia debido a que son más frecuentes ,-comprenden, probablemente 90 a 95% de los niños con regurgi aciones, entre su nacimientos hasta los 12 o 18 meses de la vida. La regurgitación es el síntoma fundamental. Algunas madres describen el aspecto de la regurgitación como " queso o leche cortada", lo cual sugiere retardo del vaciamiento gástrico. Otros síntomas que pueden presentarse y que aún siguen siendo controversiales son el hipo frecuente, el llanto continúo o la irritabilidad sin causa aparente. b) Moderado. Gran parte de los casos presentan vómito persistente que ocasiona esofagitis, lo que impide el aumento ponderal . Los niños rechazan el alimento que tal vez sea por el temor a la pirosis, que en el niño no sabe describir. En estos casos puede haber en el vómito manchas oscuras como " asientos de café", esto es debido a sangrado esofágico por la esofagitis y puede llegar a producir anemia secundaria. Puede haber también síntomas extra digestivos, como otitis, sinusitis y laringitis. Así mismo puede haber bronquitis y neumonía de repetición, asma de origen no alérgico, estridor nocturno e hipertensión pulmonar sin cardiopatía. Por último se debe mencionar el Síndrome de Sandifer, que consiste en la hiperextensíón de la cabeza y el cuello para facilitar el tránsito esofágico. c) Severos.- Los casos severos son aproximadamente, 2% de los niños con RGE; por lo general requieren tratamiento quirúrgico antirreflujo al fracasar su control médico. Son infrecuentes las apneas graves, con bradicardia persistente y las neumonías de repetición causada por broncoaspiración. La apnea puede deberse a reflejo vagal que propicia microaspiración y laringoespasmo, que a su vez obstruye las vías respiratorias del niño horas después del alimento. El problema más frecuente en este grupo es la estenosis esofágica, causada por la fibrosis que cierra paulatinamente la luz del esófago. Todo niño con RGE debe recibir tratamiento médico conservador desde que se hace él diagnostico en el recién nacido: los medicamentos se indican en forma empírica, ajustándolos en tiempo a la evolución clínica de cada caso. La medicación alivia los síntomas; no es curativa, pero mejora a la gran mayoría de los casos. Por lo general, las medidas y medicamentos se aplican conforme a la siguiente secuencia . Medidas preventivas dietéticas y posturales, administración de antiácidos, activadores de la motilidad del tubo digestivo . Antagonistas de la histamina. De las drogas antagonistas de los receptores H2, que inhiben la secreción gástrica de ácido clorhídrico, la más utilizada es la ranitidina; a razón de 4 a 8 mg/kg/día repartidos en dos a tres dosis. La Cisaprida es un agente procinetico el cual incrementa el tono del esfínter gastroesofágico . El objetivo del estudio fue evaluar la efectividad del tratamiento con la combinación de ranitidina/cisaprida en suspensión en niños con enfermedad por reflujo gastroesof gico . Se diseñó un estudio prospectivo, abierto en pacientes recién nacidos y/o lactantes de hasta 6 meses de edad, con diagnóstico de reflujo gastroesofágico y que llenaron los criterios de inclusión y sus padres o tutores firmaron la carta de consentimiento informado. Al estudio se incluyeron 100 pacientes que tuvieron un seguimiento de 28 días a los cuáles se les valoró lo siguiente : Regurgi aciones > 5 episodios al día. - Vómito pos-prandial inmediato.

Irritabilidad y llanto continuo Hipo . Síndrome de Sandifer (hiperextensión de cabeza y cuello) . Los criterios de exclusión fueron: Cardiopatías congénitas diagnosticadas o arritmias cardiacas, antecedentes de hipersensibilidad conocida a la ranitidina y/o cisaprida. Pacientes que estén recibiendo tratamiento médico con: ketoconazol, itraconazol, miconazol, fluconazol, eritromicina, claritromicina o inhibidores de proteasas como ritonavir. Pacientes con antecedentes o sospecha de enfermedad renal o hepática, pacientes que se sospeche de HIV, pacientes con malformaciones congénitas, pacientes que hayan sido reclutados anteriormente a este estudio, prematurez. Se realizó un análisis de varianza (ANOVA) para analizar el alivio de los síntomas. Se utilizó la prueba de chi cuadrada para comprobar si se cumplieron los requerimientos del ANOVA. Fueron utilizadas tablas de frecuencias y porcentajes. Evaluaciones Visita 1 (Inicial) Se realizó historia clínica y se revisaron los criterios de inclusión y exclusión.

Revisión de signos y síntomas de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico . Se inició la administración por Kg/dividida en tres dosis de la combinación ranitidina/cisaprida . kilogramos Dosis 3 -4 0. .4 mi c/ 8 hrs . 4-5 0. .5 mi c/ 8 hrs . 5-6 0. .6 mi c/ 8 hrs . 7-8 0. .7 mi c/ 8 hrs . 8-9 0. .8 mi c/ 8 hrs . 9-10 0. .9 mi c/ 8 hrs . 10-11 1. .0 mi c/ 8 hrs . 11-12 1. .1 mi c/ 8 hrs . 12-13 1 , .2 mi c/ 8 hrs . Visita 2 (Día 15) Revisión de FC, FR, y Temp. Revisión de signos y síntomas de ERGE. Revisión de eventos adversos. Visita 3 (día 28) Revisión de PC, FR y temp. Revisión de signos y síntomas de ERGE. Revisión de eventos adversos.

RESULTADOS La combinación fue administrada durante un periodo de 28 días .

Síntoma/Signo Inicial Día 15 Día 28 valor p n(%) n(%) Regurgitaciones >5 100 (100) 5(5%) 3(3%) 0.005 Vómito post-prandial inmediato 20(20%) 10(10%) 6(6%)0.05 Irritabilidad y llanto continuo 50(50%) 6(6%) 0 0.0003 Hipo 43 (43%) 2(2%) 0 0.0003 Síndrome de Sandifer 100(100%) 5(5%) 3(3%)0.005 No se presentaron cambios en frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y temperatura. No fueron reportados eventos adversos durante el transcurso del tratamiento y fue bien tolerado por los pacientes .

CONCLUSIONES Para tratamientos de mantenimiento en la enfermedad por reflujo gastroesofágico en niños, se encontró, que la combinación ranitidina/cisaprida previene los síntomas y signos, siendo bien tolerada y efectiva.

Esta combinación previene la recurrencia de síntomas y signos. Los análisis que se han reportado en análisis multivariados , mostraron que una combinación de ranitidina/cisaprida es más efectiva que la ranitidina sola (Vigneri et al) . Cuando esta terapia combinada se comparó con la cisaprida sola, no se observaron diferencias significativas, sugiriendo que la cisaprida proporciona la ventaja terapéutica.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes : REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica que comprenden: (a) Ranitidina que se encuentra en una proporción del 0.0001% a un 100.0% w/v, (b) Cisaprida que se encuentra en una proporción del 0.0001% a un 10.0% w/v, (c) uno o más agentes solubilizantes , (d) uno o más agentes edulcorantes, (e) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (f) uno o más agentes de viscosidad, (g) uno o más agentes antimicrobianos ( ) uno o más agentes antiadherentes , (i) uno o más agentes desintegrantes, (j) uno o más agentes aglutinantes, (k) uno o más agentes lubricantes, (1) uno o más agentes diluentes, (m) uno o más agentes surfactantes , (n) uno ó más agentes antioxidantes, (o) uno o más agentes emulsificantes , y (p) cualquier otro aditivo que favorezca la formulación. 2. Una formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración del fármaco en la formulación se encuentra en una proporción preferentemente de un 1.0 a un 40.0% w/v, para la Ranitidina y en una proporción preferentemente de un 0.01 a un 5.0% w/v para la Cisaprida. 3. Una formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porgue los fármacos combinados en la misma pueden encontrarse como su base o como una sal fisiológicamente aceptable, prefiriéndose Ranitidina base para la Ranitidina y Cisaprida base en el caso del Cisaprida. 4. Una formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la forma farmacéutica en solución, suspensión o emulsión, contienen l o más disolventes polares y no polares que se seleccionan de agua, alcohol etílico, miristato de isopropilo, propilenglicol , polietilenglicol , glicerol, solución de sorbitol, polietilenglicol, entre otros. 5. Una formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque La formulación final puede contener de un 1 % a un 95% w/v del disolvente. 6. Una formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque ésta contiene un agente de viscosidad que se selecciona de acacia, agar, ácido alginico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xantana, carbómero, bentonita, hidroxipropilcelulosa, entre otros. 7 La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el agente de viscosidad puede encontrarse en una proporción de un 0.0001% a un 10.0%. 8. Una formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque ésta contiene un agente saborizante, que se selecciona de mentol, vainillina, canela, sorbitol, ácido cítrico, esencia sabor cereza, esencia sabor naranja, esencia sabor durazno, esencia sabor uva, esencia sabor fresa, entre otros. 9. Una formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el agente saborizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% /v. 10. Una formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque ésta contiene uno o más agentes edulcorantes, como lo son aspartame, dextrosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, azúcar, sacarosa, entre otros . 11. Una formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el agente edulcorante puede encontrarse en una proporción desde 10.0% a un 60.0%w/v. 12. Una formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque ésta contiene uno o más agentes antimicrobianos, que se seleccionan a partir de ácido sórbico, benzoato de potasio, clorobutanol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, timerosal entre otros . 13. Una formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente antimicrobiano puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v. 1 . Una formulación de conformidad con la reivindicación 9 caracterizada porque ésta contiene uno o más agentes surfactantes que se seleccionan de laurato de sodio, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, colato de sodio, desoxicolato de sodio, diamilsulfosuccinato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, poloxameros, lecitina, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de hexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato SO, entre otros . 15. Una formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el agente surfactante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 30%. 16. una formulación de conformidad con la reivindicación 9 caracterizada porque ésta contiene uno o más agentes antioxidantes como lo son el edetato disódico (E.D.T.A.), ácido ascórbico, ButiIhidroxitolueno (BHT) , tocoferóles, bisulfito de sodio o metabisulfito de sodio, ácido gálico, propilgalato, ascorbil palmitato, entre otros . 17. Una formulación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porgue el agente antioxidante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 20.0 %. 18. Una formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque ésta contiene uno ó más agentes emulsificantes como lo son goma arábiga, tragacanto, alginatos, chondrus, pectina, silicato de aluminio, bentonita, silicato de aluminio magnésico, sulfato de dodecil sódico, cloruro de benzalconio, monoestearato de sorbitan polioxietileno, monoestearato 400 de polietilenglicol , etilenglicol diestearato, triestearato de sorbitan, sorbitan monopalmitato, monoestearato de dietilenglicol, oleato de sodio, oleato de potasio, lauril sulfato de sodio, entre otros. 19. Una formulación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el agente emulsificante puede encontrarse desde 0.0001 5 a 10%. 20. Una formulación de conformidad con las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la forma farmacéutica en solución, suspensión y/o emulsión pueden contener además otros componentes como lo son: un agente floculante como cloruro de sodio o cloruro de potasio; un sistema amortiguador de pH como lo son los fosfatos, citratos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, lactatos . 21. Una formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porgue ésta puede estar contenida en: envases de capacidad adecuada que van desde 5 mL hasta 150 mL, fabricados de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, vidrio tipo I, II, III y IV, entre otros, con o sin color. La tapa podrá ser inviolable, de rosca, cap to cap, child proof, fabricadas de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, con o sin color. Además son incluidos auxiliares de dosificación tales como cucharillas dosificadoras , vasos dosificadores , pipetas, jeringuillas, insertos fabricados con materiales como polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, entre otros, con o sin color. 22. Una formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la forma farmacéutica sólida contiene uno o más agentes antiadherentes como lo son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz . 23. Una formulación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el agente antiadherente puede encontrarse en una proporción del 0.0001% a 10.0% y uno ó más agentes desintegrantes como lo son almidón de maíz, ácido algínico, celulosas y sus derivados, povidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio. 24. Una formulación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el agente desintegrante puede encontrarse en una proporción de 0.0001 % a 25.0 % y además uno o más agentes lubricantes como lo son ácido esteárico, estearato y talco. 25. Una formulación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el agente lubricante puede estar en una proporción de 0.0001 % a 10.0 % y uno ó más agentes diluentes como lo son lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, azúcar compresible, almidón de maíz. 26. Una formulación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque el diluente puede estar en una proporción de 5% a 99 %. 27. Una formulación de conformidad con las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la fórmula farmacéutica sólida puede contener además otros componentes como lo son: agentes aglutinantes como lo son polívinilpirrolidona, tragacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros y recubrimientos como los metacrilatos, derivados de la celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes , azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y grageado . 28. Una formulación de conformidad con la reivindicación 265, caracterizada porque la forma farmacéutica en tableta ó cápsula puede estar contenida en envase de burbuja de Cloruro de polivinilo (P.V.C.) desde 200 µ a 250 µ que puede o no estar recubierta de cloruro de polivilideno (P.V.D.C.) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2, y adherido con papel aluminio o en papel celopolial. 29. El uso de la formulación de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del reflujo esofágico, gastritis y ulceras péptica, gástrica y duodenal originado por diversas etiologías mediante la administración de dosis de 1.5 mg/ Kg de peso de Ranitidina y 0.1 mg/Kg de peso de Cisaprida cada 8 horas , en el caso de niños y en el caso de adultos se recomienda el uso de 100 mg de Ranitidina y 5 mg de Cisaprida cada 8 horas .