MXPA03011847A - Uso de zonisamida en cefalea. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se dirige a un metodo para tratar dolor de cabeza, incluyendo migrana. El metodo comprende administrar a un sujeto una composicion farmaceutica que comprende una cantidad efectiva de zonisamida. Los metodos de la presente invencion son utiles en el alivio de dolor de cabeza. Los compuestos del presente metodo tambien pueden utilizarse junto con otros agentes terapeuticos comunmente utilizados para tratar dolor de cabeza de este modo mejorando el efecto terapeutico de la reduccion de dolor de cabeza.

Description

USO DE ZONISA IDA EN CEFALEA Campo de la Invención La presente invención se relaciona a los métodos para tratar cefalea, particularmente cefalea por migraña, con el zonisamida (1, 2-benzioxazol-3-metanosulfonamida) .

Antecedentes de la Invención Cefalea por migraña ("migraña") es un trastorno común, que se cree aflige del 20 al 30 por ciento de la población, algunos transitoriamente, algunos crónicamente. En pacientes con migraña, el dolor de cabeza palpitante ocurre a intervalos. El dolor de cabeza se asocia con síntomas como náusea, vomito y visión dañada. Los mecanismos bioquímicos que subyacen la migraña son inciertos. La creencia predominante expresada en la literatura durante muchos años ha sido que la vasodilatación de los vasos extracraniales provoca la migraña. Por lo tanto, esfuerzos por tratamiento se han dirigido a métodos para provocar la vasoconstricción. Más recientemente, la evidencia ha mostrado que la activación de heteroreceptores de 5-??? de precofluencia en fibras trigeminovasculares aferentes primarias, mediante fármacos tales como alcaloides de opio y sumatriptan, alivian el dolor por migraña, sugieren una patogénesis neuronal como opuesto a una vascular. Las fibras trigeminovascular estimulan los vasos sanguíneos de la meninge. La interacción de estos compuestos con el receptor de 5-??? es muy específica. Estos compuestos no interactúan con otros receptores de 5-HT, receptores de norepirefriña, receptores de glutamato o receptores de GABA (ácido gamma-aminobutírico) (Moskowitz, et . al., Annu. Rev. Med. 44:145-54 (1993) ) . Otros diversos estudios sugieren que un mecanismo neuronal es implicado en la migraña. Estudios clínicos han informado la utilidad del ácido valpróico (ácido 2-propilpentanóico) para el tratamiento profiláctico de la migraña. (Herring, et al., Cephalalgia, 12:81 84 (1992)), cefalea diarla crónica (Mathew, Headache, 31: 71-74 (1991)), y cefalea histamíníca ('Herring, et al., Cephalalgia,, 9:195-198 (1989) ) . El ácido de Valpróico, comúnmente utilizado para el tratamiento de epilepsia, es un inhibidor de transminasa GABA y un activador de descarboxilasa de ácido glutámico (Loscher, Journal of Neurochemistry, 36:1521-7 (1981)). Después de su administración, los niveles de GABA incrementan. Se postuló que el valproato de sodio podía estar ejerciendo un efecto GABA-mimético al actuar en los receptores GABA, incluyendo aquéllos en el núcleo de rapiña dorsal, resultando en una proporción de encendido disminuida de las neuronas seratonérgicas con un efecto de vasodilatación y por lo tanto la migraña previniendo la vasodilatación. (Jensen, et al., Neurology 44:647-651 (1994)). Sin embargo jamás se ha establecido que el valproato de sodio media su efecto mediante los receptores GABA, aunque la teoría prevaleciente permanece ya que la vasodilatación es central a la migraña. Los estudios anteriores asi como otros han resultado en el desarrollo de varios procedimientos terapéuticos para tratar la migraña; ningún mecanismo se ha identificado aún el cual parezca ser responsable de la migraña. Bastante tratamientos de fármacos para la migraña se han aprobado por la FDA: Inderal® (propanolol, Wyeth Ayerst) , Sansert© (maleato de metisergida, Novartis) , Depakote© (sodio de divalproex, Abbott) , Blocarden® (timolol, Merck) e Imitrex© ( sumatriptan, Glaxo Wellcome) . Ninguno de los fármacos probados hasta ahora han sido completamente efectivos o libres de efectos secundarios. Algunos efectos secundarios resultan de administrar el fármaco en dosis elevadas que dan lugar a toxicidad a niveles inaceptables. Existe una necesidad real para desarrollar una clase de fármacos, que sea efectiva en tratar cefalea de tipo de migraña pero no cause efectos secundarios significantes. La cefalea diaria crónica típica, migraña transformada, puede asociarse con el sobreuso de sustancias. La migraña transformada típica comienza con la migraña episódica que se vuelve insidiosamente más frecuente con el tiempo. Correspondientemente, el uso de analgésico y otras sustancias gana frecuencias hasta que se vuelve diario o casi diario. Este uso frecuente de fármaco paliativo atrampa al paciente en un fenómeno de cefalea de rebote. En esta situación, se utiliza una sustancia más de 3 días a la semana y su retiro dispara un cefalea que sólo puede tratarse al redosificar la sustancia ofensiva. Este fenómeno se ha informado con la cafeína, analgésicos simples, combinación de analgésicos que contienen barbitúricos , sedantes, o narcóticos, cornezuelos de centeno (por ejemplo, tartrato de ergotamina) , y succinato de sumatriptan y otro agonistas de serotonina. También puede presentarse con descongestionantes. El problema es compuesto por la tendencia de sobre uso de sustancias para hacer a las cefaleas refractarias a medicaciones profiláctico de otra manera efectivas. Los mecanismos neurofisiológicos posibles para la cefalea diaria crónica incluyen inflamación (un fenómeno similar a activar en la epilepsia) , activación de los sistemas de facilitatorios noniceptivos , carecen de modulación inhibitoria, y supresión o regulación descendente de un sistema antinociceptivo ya suprimido a anormal. (Evans, R. . , Mathe , N.T., Handbook of Headache, Philadelphia : Lippincott, Williams & Wilkins, pp. 74-75 (2000). Un procedimiento clínico para tratar esta forma de migraña transformada es quitarle al paciente los analgésicos y después instituir el tratamiento con otro, no relacionado, clases de medicación para migraña o cefalea. Existe una necesidad de una nueva modalidad de tratamiento para migraña y síndromes de cefalea asociados tales como cefalea diaria crónica y migraña transformada. La zonisamida es un fármaco de anticrisis epiléptica clasificada como una sulfonamida y químicamente no relacionado a otros agentes anticrisis epiléptica. La zonisamida tiene la estructura química de 1 , 2-benzisoxazol-3-metanosulfonamida y se caracteriza además en el Merck Index (IIth Ed. 1989) en la monografía no.10094. La zonisamida y estructuras relacionadas se describen en la Patente Norteamericana No. 4,172,896 la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos . Está aprobada para su uso en humanos en los Estados Unidos y en Japón. El o los mecanismos mediante los cuales la zonisamida ejerce su actividad anticrisis epiléptica se desconoce. Ha demostrado actividad anticonvulsiva en el umbral para crisis epilépticas generalizadas en el modelo de rata con inflamación y redujo la duración de crisis epiléptica focales corticales inducidas por estimulación eléctrica de la corteza visual en los gatos. Además, la zonisamida suprimió ambos puntas interictales y la crisis epilépticas secundariamente generalizadas producidas por la aplicación cortical de gel del ácido túngstico en ratas o por el congelamiento córtico en gatos.

La zonisamida puede producir efectos antiepiléptico y anticonvulsivos a través de la acción en canales de sodio y calcio. Estudios farmacológicos in vitro sugieren que la zonisamida bloquea los canales de sodio y reduce la persona a cargo de voltaje, transeúnte las corrientes interiores (corrientes Ca2+tipo T) , que estabilizan consecuentemente las membranas neuronales y suprimen la hipersincronización neuronal. Estudios de enlace in vitro demostrado la zonisamida se enlaza al complejo de ionóforo receptor GABA/benzodiazepina en una forma alostérica que no produce cambios en el flujo de cloruro. Otros estudios in vitro han demostrado que la zonisamida suprime (10-30 pg/mL) la actividad eléctrica sinápticamente dirigida sin afectar la respuesta de GABA glutamato postsináptica (neuronas de la médula espinal de ratón cultivadas) o la captación neuronal o glial de [3H] -GABA (rebanadas del hipocampo de rata) . De este modo, la zonisamida no parece ser el potencial de la actividad sináptica de GABA. En estudios de microdiálisis in vivo demostraron que la zonisamida facilita la neurotransmisión dopaminérgica o serotonérgica . Basándose en los efectos tales como bloqueo de canales de sodio y la reducción de las corrientes internas transitorias, dependientes del voltaje, corrientes interiores (corrientes Ca2+ del tipo T) , modulación de la neurotransmisión serotonérgica y dopaminérgica se ha descubierto que la zonisamida es eficaz en tratar cefalea de la migraña o tipos diarios crónicos.

Sumario de la Invención La invención presente se dirige a un método para tratar cefalea en un individuo en necesidad de tal tratamiento. El método comprende administrar a un individuo una composición farmacéutica que comprenda zonisamida, en una cantidad efectiva para aliviar cefalea. La invención proporciona un método para el tratamiento de dolor por cefalea, más particularmente migraña, migraña transformada y cefalea diaria crónica en mamíferos. La composición farmacéutica puede administrarse en el rango de 50 mg a 600 mg por día a través de una variedad de rutas de administración, incluyendo oral, tópica, rectal, por inyección, o implantación. Una ruta preferida de administración es mediante la dosificación oral.

Descripción Detallada de la Invención La zonisamida tiene una combinación única de acciones farmacológicas: inhibe los canales de sodio en compuerta de voltaje y también bloquea los canales de calcio de tipo T. Se cree que estos mecanismos juegan un papel importante en la modulación de la cefalea, mediante la estabilización neuronal . Los perfiles de interacción farmacocinéticos y farmacológicos de zonisamida son ideales para tratar pacientes con cefaleas. La presente invención proporciona un método para tratar a un individuo que sufre de cefaleas . El método comprende administrar al individuo una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de zonisamida para aliviar cefaleas. La cefalea diaria crónico (CDH) consiste en dos divisiones principales, cefaleas de larga duración y cefaleas de corta duración comprendiendo cada uno comprenda los siguientes subtipos clínicos. Las cefaleas de larga duración (es decir, duración de ataque mayor a 4 horas) incluye migraña transformada (TM) , cefalea tipo tensión crónico, nuevas cefalea persistente diariamente, hemicrania continua y cefalea completa por analgésico. La cefalea de corta duración (es decir, duración de ataque menor de 4 horas) incluyen cefalea histamínica crónica, hemicrania paroxística crónica, cefalea hipnica, y cefalea en bandas idiopática. Una forma de cefalea diaria crónica común es la migraña transforma (TM) . Los pacientes CDH con frecuencia son clasificados con cefalea de tipo tensión crónica. Sin embargo, la cefalea en estos pacientes frecuentemente comienzan con frecuencia como ataques de migraña episódicos típicos ataca \ entonces evolucione en un modelo de CDH. Por lo tanto, la categorización de individuos que sufren de un tipo de cefalea por tensión parece inapropiada. ( Silberstein, et al., (Headache 34:1-7 (1994)). Una nueva clasificación, la migraña transformada, describe mejor este tipo de cefalea. (Mathew, Cephalalgia 13 (suppl 12): 78-83 (1993)). Cuando se asociado con el sobreuso de medicamentos analgésicos, la TM requiere vigilar cuidadosamente el retiro de la sustancia. El retiro de la sustancia o la destoxificación se acompaña a menudo por o seguido por abortivos de migraña apropiada y profilaxis de largo plazo; opciones de manejo incluyen protocolos de pacientes internos y pacientes externos. Los compuestos de la presente invención pueden aplicarse por cualquiera de los modos aceptados de administración sistémica para agentes que afectan el sistema nervioso central (CNS) que incluyen administración oral, parenteral, rectal, y de otra manera rutas sistémicas de administración. Cualquiera modo farmacéuticamente aceptable de administración puede utilizarse, incluyendo formas de dosificación sólidas, semi-sólido, o liquidas tal como por ejemplo, tabletas, supositorios, pildoras, cápsulas, polvos, suspensiones liquidas, o similares, de preferencia en el forma de dosificación de unidad adecuada para la administración prolongada del compuesto a una velocidad predeterminada. Las composiciones típicamente incluyen un portador farmacéutico convencional o excipiente y zonisamida de producto de fármaco y, además, puede incluir a otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, etc. , Las composiciones se componen ventajosamente en forma de dosificación de unidad, mientras contiene una cantidad predeterminada, normal del compuesto activo, para hacer la dosificando y la complacencia del paciente más simple. La cantidad de compuesto activo administrada depende del individuo que se trata, la severidad de la aflicción, la forma de administración y el juicio del médico que prescribe. Sin embargo, una dosis efectiva está en general en el margen de 50 a 600 mg/dia, preferentemente 100 300 mg/dia que puede administrarse todo a la vez o en dosis divididas . La dosis de estos compuestos puede variar de acuerdo con la ruta de administración, la edad del paciente y el grado de efecto terapéutico deseado. Los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de una composición farmacéutica que los contiene en la mezcla con un portador farmacéutico. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación tales como tabletas, cápsulas, gránulos, gránulos finos, polvos, jarabes, supositorios, inyecciones, o similares. Estas preparaciones pueden prepararse mediante métodos convencionales. Los portadores útiles para estas preparaciones incluyen todos los materiales portadores orgánicos o inorgánicos que se utilizan normalmente para las preparaciones farmacéuticas y son inertes al ingrediente activo. Ejemplos de los portadores adecuados para la preparación de tabletas, cápsulas, gránulos y gránulos finos son diluentes tales como la lactosa, almidón, sacarosa, manitol, D-sulfato del calcio, o celulosa microcristalina; desintegradotes tales como carboximetilcelulosa de sodio, almidón modificado, o carboximetilcelulosa de calcio; aglutinantes tales como metilcelulosa, gelatina, acacia, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, o polivinilpirrolidona; lubricantes tales como ácido silícico anhidro ligero, estearato de magnesio, talco, o aceite hidrogenado; o similares. Cuando se forma en tabletas, puede revestirse en una forma convencional al utilizar agentes de revestimiento convencionales tales como fosfato de calcio, ceras de carnauba, hidroxipropil metilcelulosa, macrogol, hidroxipropil metilftalato, ftalato de acetato de celulosa, dióxido de titanio, éster del ácido graso de sorbitan, o similares . Ejemplos de los portadores adecuados para la preparación de jarabes son agentes endulzantes tales como sacarosa, glucosa, fructosa, o D-sorbitol; agentes de suspensión tales como acacia, tragacanto, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, alginato de sodio, celulosa microcristalina, o goma veegum; agentes dispersantes, tales como éster de ácido graso de sorbitan, laurel sulfato de sodio, o polisorbato 80; o similares. Cuando se forma en jarabes, los agentes saborizantes convencionales, sustancias aromáticas, conservadores, o similares pueden agregarse opcionalmente a los mismos. Los jarabes pueden estar en forma de jarabe seco que se disuelve o se suspende antes su uso. Ejemplos de bases utilizadas para la preparación de supositorios son aceites de cacao, éster de ácido graso saturado con glicerina, glicerogelatina, macrogol, o similares. Cuando se forman supositorios, los agentes activos de superficie, conservadores o similares pueden mezclarse opcionalmente . Cuando se forman en inyecciones, el compuesto se disuelve en agua destilada para la inyección, a la cual puede agregarse opcionalmente los solubilizantes convencionales, agentes de regulación o que ajustan el pH, agentes isotónicos, conservadores y otras sustancias adecuadas . Las inyecciones pueden estar en las preparaciones secas sólidas que se disuelven antes de su uso. Estas composiciones farmacéuticas normalmente contienen zonisamida o como el ingrediente activo en una cantidad de 0.5% en peso o más, preferentemente 10 a 70% en peso, basado en el peso total de la composición. Estas composiciones pueden contener opcionalmente otros compuestos terapéuticamente activos. Para composiciones sólidas, los portadores no tóxicos convencionales incluyen, por ejemplo manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares pueden utilizarse. El compuesto activo como definió en lo anterior puede formularse como supositorios utilizando, por ejemplo, glicoles de polialquileno, por ejemplo, propilenglicol como un portador. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticamente administrables liquidas pueden prepararse al disolver, dispersar, etc., un compuesto activo se define en lo anterior y los adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol, y similares para formar por consiguiente una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica para administrarse también puede contener agentes menores de agentes de regulación de pH auxiliares no tóxicos y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina, etc. Métodos actuales para preparar las formas de dosificación se conocen, o serán aparentes para aquellos con experiencia en esa técnica, por ejemplo, véase Remington'' s Pharmaceuticals Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975. La composición o formulación para administrarse, en cualquier caso, contendrá una cantidad del compuesto activo en una cantidad efectiva para aliviar los síntomas del individuo que se trata. Pueden prepararse formas de dosificación o composiciones que contengan el ingrediente activo en el margen de 0.25 a 95% con el resto formado del portador no tóxico. Para la administración oral, una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable se forma por la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, y puede contener l%-95% de ingrediente activo, de preferencia 5%~50%. La administración parenteral generalmente es caracterizada por la inyección, ya sea subcutánea, intramuscular, o perineuralmente . Los que se pueden inyectar pueden prepararse en formas convencionales tales como soluciones líquidas, suspensiones o emulsiones. Los excipientes adecuadas incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol o similares. Además, las composiciones farmacéuticas también pueden contener cantidades menores de sustancias no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores de pH auxiliares y similares, tales como acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, oleato de trietanolamina , etc. El porcentaje del compuesto activo contenido en las composiciones parenterales es altamente dependiente de la naturaleza especifica del mismo, asi como la actividad del compuesto y las necesidades del individuo. Sin embargo, los porcentajes del ingrediente activo en solución están en general en 0.1% a 10%, y de preferencia 0.2-2%. Otros métodos de administración pueden practicarse también de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, suministro intravenoso, intramuscular, o subcutáneo son ejemplos de métodos de suministro que se contemplan por la presente invención. Para la liberación retardada, los compuestos de la invención pueden formularse en una composición farmacéutica, tal como en microcápsulas formadas de polímeros biocompatibles, o en sistemas portadores de liposoma de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Para la liberación continua del agente activo, el compuesto puede conjugarse covalentemente a un polímero soluble en agua, tal como un poliláctido o hidrogel biodegradable derivado de un copolímero de bloque amfipático, como se describe en la Patente Norteamericana No. 5,320,840. Los implantes de matriz a base de colágeno, tales como los que se describen en la Patente Norteamericana No. 5,024,841, también son útiles para el suministro sostenido de terapéuticos . El método de la presente invención puede utilizarse con otros agentes terapéuticos comúnmente utilizados para tratar cefalea, de este modo mejorando los efectos del agente terapéutico y los agentes adjuntos. Otros agentes terapéuticos utilizados incluyen Inderal® (propanolol, Wyeth Ayerst) , Sansert® (maleato de metisergido, Novartis) , Depakote® (sodio de divalproex, Abbott), Blocarden® (timolol, Merck) e Imitrex® ( sumatriptan, Glaxo Wellcome) . Dosis elevadas algunas veces son requeridas para ciertos agentes terapéuticos para lograr niveles para efectuar la respuesta objetivo, pero dosis elevadas con frecuencia se asocian con una frecuencia mayor de efectos adversos relacionados con la dosis. De este modo, el uso combinado de la composición farmacéutica de la presente invención con agentes terapéuticos comúnmente utilizados para tratar cefalea permiten el uso de dosis relativamente más bajas de otros agentes, lo cual resulta en una frecuencia más baja de efectos secundarios adverses asociados con la administración a largo plazo de tales agentes. De este modo, otra ventaja de los compuestos en esta invención es reducir los efectos secundarios adversos de los fármacos utilizados para tratar cefalea, tales como la tolerancia, dependencia, constipación, depresión respiratoria, cesación, y efectos secundarios gastrointestinales . Los siguientes ejemplos además ilustran la presente invención. Estos ejemplos se pretenden solamente para ser ilustrativos de la presente invención y no deben tomarse como siendo limitantes.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Métodos : Treinta y tres pacientes (33) de una población clínica de cefalea activa se seleccionaron para un tratamiento con etiqueta abierta con zonisamida. Todos los pacientes tuvieron migrañas refractarias y enfermedades de cefalea mezcladas, como definidas por los criterios de Sociedad de Cefalea Internacional. Todos habían fallado o respondido deficientemente a las pruebas con otros anticonvulsivos como terapia profiláctica. La mayor parte de los pacientes (n=27) habían faltado por lo menos 2 de los agentes, y 17 habían fallado 3 de los agentes. Ocho pacientes tuvieron migrañas crónicas solas, con un promedio de 9 migrañas por mes, y 25 tuvieron cefalea tipo tensión (TTH) con un promedio de 7.7 migrañas por mes. (Tabla 1). La zonisamida se inició como terapia adjunta: 100 mg de la medicación se dio por la tarde o a la hora de dormir cada cuarto días para 4 a 5 dosis.

Tabla 1. Características de Cefalea del Pacientes Consecuentemente, la dosificación se incrementó cada tercer día, dos veces por semana, y finalmente a una dosis diaria. Los ajustes de dosis de la zonisamida se hicieron en incrementos de 100 mg, cada 2 a 3 semanas, con una dosificación máxima diaria de 500 mg, en algunos casos. La severidad de la cefalea se valoró en una escala de régimen numérico de 0 a 10 (NRS) .

Resultados : Después de por lo menos 2 meses de terapia con zonisamida, 6 pacientes habían informado un 65% o menos disminución en frecuencia de las cefaleas; 8 informaron un 25% a 50% de disminución en cefaleas (Tabla 2) . Nueve pacientes (27%) descontinuaron la terapia de zonisamida; de éstos, 3 (9% del total) no respondieron, (6% del total) no cumplieron, y 4 (12% del total) dejaron el medicamento debido a los efectos secundarios. Diez pacientes sólo habían iniciado en el medicamento y están en la fase de valoración de la terapia.

Tabla 2. Resultados de Tratamiento de Zonisamida* *Nota: 10 pacientes aún estuvieron en la fase de valoración de zonisamida de terapia al momento de gue se recolectó los datos .

Conclusiones : Este estudio de etigueta abierta el cual es uno de los primeros en investigar la zonisamida para tratar enfermedades de cefalea refractaria, sugiere gue la zonisamida tiene eficacia en una población de cefalea refractaria muy difícil de tratar. Estos datos sugieren gue la zonisamida, como virtualmente a los otros agentes de estabilización neuronal, tiene utilidad donde agentes más antiguos no han proporcionado alivio.

Ejemplo 2: Dieciséis pacientes gue recibieron zonisamida para profilaxis de CDH (es decir, >15 días/meses de cefalea) durante al menos 3 meses se incluyeron en este estudio. Todos los pacientes hablan fallado previamente el tratamiento con por lo menos dos medicamentos profilácticos (promedio = 5.9, margen = de 2 a 10) . La terapia de zonisamida se inició a 100 mg/día, y 6 pacientes se valoraron en una dosificación de zonisamida de 200 mg/día después de 2 semanas. Los diarios de cefalea de pacientes se utilizaron para registrar información, con respecto a la frecuencia de cefalea, duración, severidad, y regímenes de incapacidad. La severidad de la cefalea y la incapacidad se valoraron utilizando una escala de 4 puntos (0 = ninguno; 1 = medio; 2 = moderado; 3 = severo) . Los diarios de la cefalea y los registros clínicos se utilizaron para determinar la duración promedio de la cefalea, frecuencia, severidad, incapacidad para cada paciente un mes antes de la iniciación de la terapia de zonisamida (línea base) y nuevamente 3 meses después de que se estableció la dosificación de zonisamida estable.

Resultados : Todos los pacientes (n=16) fueron hembras (edad promedio = 37.3, margen = 20 a 57) . Antes de la iniciación de la terapia de zonisamida, los pacientes experimentaron un promedio de 22 cefaleas días/meses. La duración de cefaleas promedio fue de 8.46 horas. Después de 3 meses de tratamiento con zonisamida (dosis promedio = 137.5 mg/d) , el número promedio de días/meses de cefalea se redujo por 34% en 5 días, y la duración de cefalea promedio se redujo por 24% en 6.41 horas (Tabla 1) . El tiempo de cefalea total se redujo a 50% (186 horas/meses en la línea base, 93 horas/meses en zonisamida) . El régimen de cefalea promedio disminuyó 23% (1.84 en la línea base, 1.41 en la zonisamida), y el régimen de incapacidad promedio disminuyó por 24% (1.48 en la línea base, 1.12 en la zonisamida) (Tabla 3). Los informes de los eventos adversos incluyeron diarrea media en 2 pacientes y pérdida de peso en 9 pacientes (medio= 4.99 kg (11 libras)) .

Tabla 3 Resultados de Tratamiento de Zonisamida * Después de 3 meses de terapia con zonisamida en una dosis estable, dosis promedio = 137.5 mg/d Conclusiones: Este estudio sugiere que la zonisamida tiene utilidad clínica en pacientes con CDH quienes han sido refractarios a numerosos medicamentos profilácticos. Notablemente, el tiempo total de cefalea se redujo por 50% después de 3 meses de terapia en una dosificación de zonisamida estable. El tratamiento de zonisamida fue tolerado bien por los pacientes en este estudio.

Ejemplo 3: Métodos : Veinticinco pacientes con varias enfermedades de dolor crónico se seleccionaron para tratamiento con zonisamida. Todos tuvieron dolor neuropático de un tipo u otro. Quince hablan fallado en la cirugía de espalda/cuello con dolor radicular saliente, 4 tuvieron síndrome de dolor regional complejo (tipo 1) , y 4 tuvieron neuropatía diabética, y 2 tuvieron neuropatía sensorial dolorosa. Todos habían fallado, o respondido mínimamente a la prueba, a las pruebas de otros numerosos anticonvulsivos (agentes estabilizadores neuronales) para tratamiento previo de síntomas de dolor. Dieciocho estuvieron en terapia al momento de iniciar la terapia de zonisamida. Veintidós pacientes con cefaleas de migraña refractarias de enfermedades de cefalea mezcladas se seleccionaron similarmente para la terapia de zonisamida. La mayoría había fallado 3 (n=17) u otros más agentes de estabilización neuronales como terapia de profilaxis para sus cefaleas. Cinco pacientes tuvieron migrañas crónicas solas, con un promedio de 9 migrañas por mes. La zonisamida se inició en 100 mg cada tercer día durante 3 a cinco dosis, con un incremento a la dosificación cada tercer día y después en una dosificación diaria. Los cambios de dosificación se hicieron cada dos semanas a lo minimo . Las esporas de cefalea y dolor se valoraron en una escala de régimen numérico de 0 a 10 por cada paciente.

Resultados : Las reducciones de dolor promediaron 60% o menos para 6 pacientes. Seis pacientes adicionales informaron reducciones en dolor de 30% a 50%. Cuatro pacientes experimentaron reducciones ligeras (menores a 25%), y 7 pacientes no tuvieron alivio de dolor y/o efectos secundarios. Dos pacientes se perdieron para seguirlo o discontinuaron el medicamento prematuramente.

Conclusiones : La zonisamida tiene eficacia en una población difícil de tratar de pacientes cono dolor y cefalea. Los resultados sugieren que la zonisamida es una adición terapéutica potente en casos refractarios de dolor o cefalea.

Ejemplo 4: Métodos : Este estudio incluyó 30 pacientes con varias enfermedades de dolor crónica, todos con dolor neuropático (Tabla 1) . Todos los pacientes habían fallado previamente o respondido mínimamente a otros numerosos anticonvulsivos (agentes estabilizadores neuronales) para el tratamiento de síntomas dolorosos. Veintitrés pacientes estuvieron en terapia al momento de que se inició la terapia de zonisamida.

Tabla 1 Tipos de Dolor Experimentado por los Individuos del Estudio La terapia de zonisamida se inició en 100 mg cada cuarto días para 3 a 6 dosis, con un incremento cada tercer día, después dos veces por semana y finalmente en una dosis diaria. Los ajustes en la dosis de la zonisamida se hicieron no más de cada 2 semanas. Los puntajes de cefalea y dolor se valoraron en una escala de régimen numérico de 0 a 10 por cada paciente (NRS) .

Resul ados : Las reducciones en los puntajes de dolor informadas por los pacientes de dolor crónico mientras tomaban zonisamida se resumen en la Figura 1. Después de por lo menos 2 meses de terapia con zonisamida, 10 pacientes (30%) informaron reducciones de dolor de 60% o más, y 7 pacientes (23%) informaron 30% a 50% de reducciones en dolor. Cinco pacientes (17%) experimentaron ligeras reducciones de dolor (es decir, menos del 25%), y 5 pacientes (17%) experimentaron ningún alivio de dolor y/o informaron efectos secundarios mientras recibían zonisamida. Tres pacientes (10%) se perdieron para seguir o discontinuaron el medicamento prematuramente . La invención, y la forma y proceso para formarla y utilizarla, ahora se describen en términos completos, claros, concisos y exactos para permitir que alguien con experiencia en la técnica la cual pertenece, haga y utilice la misma. Se entenderá que lo anterior describe las modalidades preferidas de la presente invención y que modificaciones pueden hacerse en la misma sin apartarse del alcance de la presente invención como se establece en las reivindicaciones. Para señalar particularmente y reclamar distintivamente la materia objeto con respecto a la invención, las siguientes reivindicaciones concluyen la especificación.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar cefalea en un individuo en necesidad de tal tratamiento, el método comprende: administrar a un individuo una composición farmacéutica que comprende zonisamida, en una cantidad efectiva para aliviar la cefalea.
2. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cefalea es cefalea de larga duración.
3. 3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la cefalea de larga duración es cefalea de migraña transformada .
4. 4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cefalea es cefalea de corta duración.
5. 5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad efectiva de zonisamida está en el margen de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 mg/dia.
6. 6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad efectiva de zonisamida está en el margen de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg/dia.
7. 7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra oralmente al individuo .
8. 8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra tópicamente al individuo.