MX2007005297A - Composicion farmaceutica sinergistica de tramadol y clonixinato de lisina - Google Patents
Composicion farmaceutica sinergistica de tramadol y clonixinato de lisinaInfo
- Publication number
- MX2007005297A MX2007005297A MXMX/A/2007/005297A MX2007005297A MX2007005297A MX 2007005297 A MX2007005297 A MX 2007005297A MX 2007005297 A MX2007005297 A MX 2007005297A MX 2007005297 A MX2007005297 A MX 2007005297A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- tramadol
- pain
- composition according
- analgesic
- combination
- Prior art date
Links
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N Tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 229960004380 Tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- CVNFYQCHAWFYQI-ZSCHJXSPSA-N clonixin lysine salt Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CVNFYQCHAWFYQI-ZSCHJXSPSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960003763 lysine clonixinate Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 title description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 80
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 64
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 claims abstract description 47
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000003364 opioid Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229940005483 OPIOID ANALGESICS Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000008125 pain agnosia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000005298 Acute Pain Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 23
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 4
- 206010058019 Cancer pain Diseases 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014020 Ear pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007176 Earache Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 Migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008085 Migraine Disorders Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004371 Toothache Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims 1
- PKAMHYRLDUTVEC-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC=C1Cl)C1=NC=CC(=C1C(=O)O)N Chemical compound CC1=C(C=CC=C1Cl)C1=NC=CC(=C1C(=O)O)N PKAMHYRLDUTVEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028323 Muscle pain Diseases 0.000 claims 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 claims 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 230000003502 anti-nociceptive Effects 0.000 description 20
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 229940035676 ANALGESICS Drugs 0.000 description 11
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N Codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 10
- 230000003040 nociceptive Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 8
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N Morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 7
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 7
- 229930014694 morphine Natural products 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 229960002748 Norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000000399 Procedural Pain Diseases 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N L-Noradrenaline Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N O-Desmethyltramadol Chemical compound CN(C)CC1CCCCC1(O)C1=CC=CC(O)=C1 UWJUQVWARXYRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 4
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 4
- 102000037275 μ-opioid receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N Ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- 208000009935 Visceral Pain Diseases 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- -1 2-methyl-3-chloroanilino Chemical group 0.000 description 2
- 229940022659 Acetaminophen Drugs 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N Diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120889 Dipyrone Drugs 0.000 description 2
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 206010013781 Dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 2
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N Naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 Naloxone Drugs 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 2
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- 206010052769 Vertigos Diseases 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950000257 metamizole Drugs 0.000 description 2
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drugs Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N (S,S)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- HBXKSXMNNGHBEA-GOEBONIOSA-N 1-[(1S,2S)-2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]-N,N-dimethylmethanamine oxide Chemical compound COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)C[N+](C)(C)[O-])=C1 HBXKSXMNNGHBEA-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003489 Abdominal Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N Adenosine monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000003455 Anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 108060001001 BRK1 Proteins 0.000 description 1
- 210000000013 Bile Ducts Anatomy 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N Bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000000133 Brain Stem Anatomy 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010064913 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N Butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 1
- 229960001113 Butorphanol Drugs 0.000 description 1
- 102100005543 CYP2D6 Human genes 0.000 description 1
- 102100004057 CYP3A4 Human genes 0.000 description 1
- 101710007540 CYP3A4 Proteins 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010247 Contact Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 Drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229960004369 Flufenamic Acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N Flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 Gastric Mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 HYDROXYMETHYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000007999 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 102100011311 KNG1 Human genes 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 101710034456 MT-CO1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 229940041655 Meperidine Drugs 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N Methadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004715 Morphine Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004126 Nerve Fibers Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940051877 Other opioids in ATC Drugs 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Petidina Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003497 Sciatic Nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000037165 Serum Concentration Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 1
- 231100000080 dermatitis contact Toxicity 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000002964 excitative Effects 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic Effects 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic Effects 0.000 description 1
- 125000000627 niacin group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001465 nonopioid Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000406 opioidergic Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative Effects 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos siendo uno de ellos un analgésico opiaceo conocido como tramadol o uno de sus enantiómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el otro un analgésico anttinflamatorio no esteroideo conocido como clonixinato de lisina. Cuando se combinan ambos fármacos en proporciones específicas la combinación produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superaditividad (sinergia), por lo que es posible usar menos cantidad de ambos fármacos para lograr el mismo grado de analgesia que cuando se usan solos. Al disminuir la cantidad de cada fármaco en la combinación, los efectos colaterales asociados con cada uno de ellos se reducen en número y en grado, por lo tanto esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de tener menos efectos adversos típicos de opioides tales como predisposición al abuso, tolerancia, constipación y depresión respiratoria.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SINERGÍSTICA DE TRAMADOL Y CLONIXINATO DE LISINA"
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos siendo uno de ellos un analgésico agonista débil de los receptores µ de opiodes, conocido como tramadol, y el otro un analgésico antiinflamatorio no esteroideo conocido como clonixinato de lisina. El tramadol al que se refiere la presente invención puede ser cualquiera de los siguientes compuestos: (±) cis -2-[(d¡metilamino)metil]- l -(3-metoxifenil) ciclohexanol (tramadol), su derivado N-óxido ("tramadol N-óxido"), o su derivado O-desmetil tramadol" o sus mezclas. Este también incluye los estereoisomeros individuales, mezclas de estereoisomeros, incluyendo los racematos, sales farmacéuticamente aceptables tales como la sal de clorhidrato, solvatos y polimorfos del material de tramadol.
Cuando se combinan el tramadol y el clonixinato de lisina en proporciones específicas, la combinación (CLT) produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superaditividad (sinergia). Por las características de los fármacos que la componen, la combinación CLT está diseñada para el tratamiento del dolor moderado a severo de origen agudo del sistema músculo esquelético, para el tratamiento del dolor postoperatorio en el tratamiento del dolor dental, en migraña y cefalea, y en el tratamiento del dolor neuropático y oncológico. El perfil de efectos adversos que se observa después de la administración de la combinación sugiere que esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de presentar un menor número de los efectos adversos que se presentan con el uso de los opioides más potentes, tales como propensión al abuso, tolerancia, constipación y depresión respiratoria.
Antecedentes de la Invención
La combinación de dos o más analgésicos es un recurso para el tratamiento efectivo del dolor en el que, a semejanza de lo que ocurre durante la administración de anestesia general, se combinan dos o más fármacos, en ocasiones administrados a diferentes niveles (periférico, espinal) que actúan por distintos mecanismos. El objetivo de combinar analgésicos con mecanismos de acción distintos, es usar dosis bajas de cada uno de los fármacos en la combinación, mejorando el nivel de analgesia, al mismo tiempo que se reducen los efectos adversos (Barkin, 2001 ).
Los fármacos opioides han sido usados por muchos años como analgésicos para tratar el dolor severo, sin embargo, los opioides especialmente a altas dosis, muestran efectos colaterales muy severos, y como resultado de ello no pueden ser administrados de manera repetida o en dosis altas. Estos efectos colaterales se encuentran bien documentados (Gustein y Akil, 2001 ). Entre los efectos indeseables comunes a todos ellos se encuentran: nausea y vómito, embotamiento, confusión, vértigo e inestabilidad, constipación, aumento de la presión intracraneal, aumento de la presión de las vías biliares, retención urinaria, delirio y alucinaciones en los ancianos, disforia, depresión respiratoria, miosis y farmacodependencia. Poco frecuentes son el rash, la dermatitis de contacto, el bronco espasmo en asmáticos. Por otra parte, los analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINES) frecuentemente no son lo suficientemente efectivos para el tratamiento del dolor severo como son el dolor postoperatorio o el oncológico (Hanses et al., 1996). Por lo tanto, las combinaciones de AINES y opioides pueden ser benéficas en el tratamiento de estos tipos de dolor debido a que los fármacos de estas dos familias actúan por mecanismos diferentes y pueden producir un sinergismo en el efecto analgésico. Estudios clínicos han demostrado un aumento en la eficacia analgésica cuando se combinan este tipo de fármacos (Sunshine et al., 1997). Asimismo, existen reportes clínicos que demuestran que la combinación de AINEs y opioides en el tratamiento del dolor postoperatorio permite una reducción del 20 al 50 % de la dosis de los opioides (Dahl y Kehlet, 1991 ).
De este modo, al reducir los requerimientos de dosificación de ambos fármacos cuando se administran de manera conjunta se puede mejorar el perfil de seguridad de estos analgésicos (Friedman et al., 1990). A nivel experimental la combinación de morfina con diversos AINEs, como son la dipirona (Aguirre-Bañuelos et al., 1999), el ketorolaco (Maves et al., 1994) y el diclofenaco (Fletcher et al., 1997) producen una potenciación del efecto antinociceptivo en diversos modelos experimentales de nocicepción. Se ha descrito que composiciones que incluyen combinaciones de analgésicos opioides con fármacos no analgésicos, exhiben una variedad de efectos ya sean subaditivos (inhibitorios), aditivos o superaditivos (Takemori, 1976). Asimismo la combinación de morfina y metadona, otro opioide analgésico, exhibe un efecto analgésico aditivo (Taber et al., 1969).
También se ha reportado una analgesia superaditiva con una mezcla de butorfanol, y acetaminofen, (Pircio et al., 1978).
Si bien las interacciones medicamentosas pueden originar un sinergismo de los efectos terapéuticos farmacológicos, es posible también esperar que ocurra un sinergismo de los efectos adversos y ello limitar el uso de ciertas combinaciones de analgésicos. Para el caso de las combinaciones entre AINES y opiodes, en particular el tramadol, es de esperarse que la posibilidad de ocurrencia de los efectos adversos sea mínima, debido por una parte a que los mecanismos compartidos por estos tipos de analgésicos son diferentes, ya que por ello se presenta un sinergismo, y por otra parte el tramadol es un opioide débil. La experiencia clínica indica que el tramadol no tiene muchos de los efectos típicos de los agonistas opioides, por ejemplo depresión respiratoria, constipación, tolerancia, abuso o dependencia (Duthie, 1998). Cuando se administra en dosis de 50 mg vía inyección i.v., el tramadol puede producir ciertos efectos colaterales característicos como bochornos y sudor. Más allá de estos efectos adversos, la combinación de las actividades opioide y no opioide del tramadol hace del tramadol un fármaco único. En este sentido existen reportes clínicos para el caso de la combinación de diclofenaco con tramadol en los que no se observa un incremento en las reacciones adversas (Wilder-Smith et al., 2003).
Algunas de las combinaciones que existen comercialmente entre tramadol y AINEs son: paracetamol/tramadol, y ketorolaco/tramadol para el tratamiento de síndromes dolorosos que van desde dolor moderado a severo y para varios tipos de dolor desde el inflamatorio como neuropático. Sin embargo, actualmente no existen reportes experimentales ni clínicos acerca del uso de la combinación de clonixinato de Usina y tramadol.
Tomando en cuenta estos antecedentes la presente invención se refiere a la combinación de tramadol y clonixinato de l isina para el tratamiento del dolor local izado en el sistema musculoesquelético y otros. Esta combinación tiene una elevada potencia analgésica por lo que puede ser formulada en forma oral o inyectable con dosis mas bajas de tramadol y clonixinato de lisina que las que usualmente se prescriben de los fármacos administrados de manera individual para tener la misma potencia analgésica.
Tramadol
El Clorhidrato de tramadol tiene el nombre químico de clorhidrato de: (±) cis -2-[(dimetilamino)metil]- l -(3-metoxifenil) ciclohexanol, y su fórmula es: C16H25 O2. HCI. La fórmula estructural del tramadol y su metabolito activo O-desmetiltramadol se encuentran representadas en la figura 1 . El tramadol es un analgésico que actúa a nivel central. Su eficacia se encuentra entre la de la codeína y la de la morfina en humanos y roedores. Es un analgésico seguro y efectivo que actúa de manera central y es usado para el tratam iento del dolor de moderado a severo, de origen agudo o crónico. También puede utilizarse como analgésico preoperatorio, como complemento de anestesia quirúrgica, en el postoperatorio y en procedim ientos de exploración diagnóstica que cursen con dolor.
El mecanismo de acción del tramadol es dual, ya que por una parte se une a receptores µ opioides y por otro lado inhibe la recaptura de noradrenalina y serotonina. Su acción analgésica es solo parcialmente invertida por el bloqueo con naloxona de los receptores µ opioides. Esto indica que el efecto del tramadol no es gobernado principalmente a través de receptores µ opiodes, sino que depende de la combinación de sus 2 mecan ismos de acc ión (Mehlisch, 2002). La mezcla racémica de (±) tramadol disminuye la recaptura sinaptosomal de norepinefrina (NE) y 5-hidroxitriptamina (5-HT) con potencias equivalentes, pero los enantiómeros difieren en su selectividad. El (+)-tramadol es 5 veces más potente en inhibir la recaptura de 5-HT que la de NE. El (-)-tramadol es aproximadamente de 5 a 1 0 veces mas potente que el (+)-enantiómero en inhabilitar la recaptura de NE (Frink et. al., 1 996 y Driessen et. al., 1 993).
La capacidad del tramadol para inhibir la recaptura neuronal de monoaminas en la misma concentración con la que se une a receptores µ opioides, lo hace muy diferente a la morfina y la codeína, haciendo del tramadol un opioide "atípico" (Miranda y Pinardi, 1998). Aunque hay amplias descripciones de las actividades opioide y monoaminérgica en el sistema nervioso central después de la administración sistémica de tramadol, existen unas cuantas referencias a la acción periférica (local) del analgésico. En este sentido, se ha demostrado que existen receptores opioides µ, d y ? en terminales periféricas de fibras nerviosas sensoriales tanto mielinizadas como no mielinizadas. Estos receptores generalmente están acoplados negativamente a la vía de adenilato-ciclasa-AMPc. Se ha sugerido que después de unirse el agonista opioide con su receptor, la excitabilidad de la terminal nociceptiva o la propagación de los potenciales de acción se atenúan y que la liberación a nivel periférico de neuropéptidos excitatorio tales como la sustancia p (SP), es inhibida. Asimismo, los agonistas opioides abren canales de K+ sensibles a ATP tanto a nivel espinal como en la periferia, y de esta manera posiblemente hiperpolarizen a las neuronas postsinápticas. El efecto analgésico periférico de los opioides parece estar favorecido cuando existen condiciones de inflamación (Stein et al., 1989). En particular, se ha descrito que el tramadol es capaz de inhibir el edema inflamatorio y la hiperalgésia subsiguiente en el modelo de inflamación por levadura, sin afectar mecanismos inmunológicos como la migración de macrófagos (Bianchi et al., 1999).
Otros resultados que apoyan la hipótesis de que el tramadol per se media un efecto analgésico local han sido aquellos que demostraron que la aplicación directa de tramadol sobre el nervio ciático es capaz de reducir la amplitud y la velocidad de conducción de los impulsos nociceptivos siendo este, un efecto periférico ya que fue insensible al bloqueo por naloxona (Tsai et al., 2001 ).
Más del 90% de (±)-tramadol es absorbido después de su administración oral. La biodisponibilidad es de alrededor del 70%, aunque puede incrementarse hasta un 95% después de una administración intramuscular. Las concentraciones pico se alcanzan entre 0.5 y 2.0 h según la vía de administración y se ha reportado un intervalo de concentraciones efectivas para el tratamiento del dolor postoperatorio de 100-300 ng/mL.
El (±)-tramadol se distribuye con rapidez, enlazándose a proteínas plasmáticas en un 20%. Además, este fármaco rápidamente atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria. De hecho se ha sugerido que la administración espinal (local) de (±)-tramadol debería evitarse ya que difunde muy rápidamente hacia la circulación general proporcionando un perfil farmacocinético semejante al de una administración sistémica. (Murthy et al., 2000). El (±)-tramadol es metabolizado en el hígado vía CYP3A4 y CYP2D6, principalmente por medio de N- y O-desmetilación y posteriormente por conjugación de los productos de O-desmetilación con ácido glucurónico. Por esa razón, los fármacos que actúan en estas enzimas hepáticas pueden afectar las propiedades farmacocinéticas del (±)-tramadol. Esta ruta de biotransformación de (±)-tramadol es cualitativamente semejante en humanos y animales, aunque en estos últimos se realiza con mayor velocidad Solamente el O-desmetiltramadol (M- l ) es farmacológicamente activo. El tramadol y sus metabolitos son excretados casi completamente por vía renal (Lintz et al., 1981 ).
Las efectos adversos frecuentes del tramadol comprenden nausea, vomito, mareos, boca seca, sedación y cefalea. Con datos obtenidos de varios ensayos clínicos realizados en más de 2100 pacientes, un 1 5% de estos tratados con tramadol presentaron efectos secundarios, la mayoría dependientes tanto de la dosis como la vía de administración, siendo los más habituales tras la administración intravenosa: nausea ( 16.2 %), somnolencia (7. 1 %), vómito (6.2 %), mareos (3.5 %), sequedad de boca (3.4 %) y sudoración (3.4 %) (Scott y Perry, 2000). La depresión respiratoria parece ser menor que con dosis equianalgésicas de la morfina, y el grado de estreñimiento es menor del que se observa después de proporcionar dosis equivalentes a la codeína (Duthie, 1998). La acción del tramadol sobre el músculo liso es menor que con otros opiodes, por lo que disminuye la posibilidad de colestasis, retención urinaria y constipación, pero si la dosis excede los 10 mg/kg pueden aparecer efectos ionotrópicos negativos. Su acción antitusígena por vía oral es más potente que la codeína. Se han descrito reacciones anafilácticas en pacientes con alergia a la codeína, dada la similitud estructural, por lo que está contraindicado si existe hipersensibilidad previa a opiodes.
Clonixinato deLlisina
El clonixinato de l isina (CL) empleado en la presente invención tiene el nombre quím ico: sal de l isina del ácido 2-(2-metil-3-cloro-anilino)-3-nicotínico, representado por la fórmula C 13H 1 1 CIN2O2.C6H 14 2O2. Su fórmula estructural se muestra en la figura 2.
El clonixinato de lisina es clasificado como un AINE, el cual pertenece a la fam i l ia de los analgésicos no salicílicos y al subgrupo de los derivados antranilicos. Su estructura química es sim ilar al ácido flufenam ico, aunque sea un derivado del ácido nicotínico. Su eficacia farmacológica es reconocida para el tratamiento de síndromes dolorosos moderados a severos como cefaleas, dolores musculares, articulaciones, neuríticos; odontalgias, otalgia, dismenorrea, dolores postraumáticos o post-quirúrgicos e incluso en el tratamiento de m igraña (Krymchantowski et al., 2001 ).
Por sus propiedades quím icas, el CL se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y su principal mecanismo de acción es la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas, importantes catalizadores de la síntesis de prostaglandinas. Es importante señalar que in vitro la capacidad del CL para inhibir la COXi es l igeramente menor que la capacidad que presenta ketorolaco, ello le puede conferir una menor incidencia de efectos colaterales (Pallapies et al., 1 995).
También se ha demostrado que el clonixinato de lisina inhibe a la bradicinina y la prostaglandina PGF2OI ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. El clonixinato de l isina cuenta con un potente efecto analgési-co, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico. Dosis de 300 mg. de clonixinato de l isina son equipotentes a 6 mg. de sulfato de morfina. Asim ismo la potencia farmacológica es 23.6 veces mayor que el ácido aceti lsalicílico y 1 0 veces mayor comparado con el metam izol. El clonixinato de lisina puede provocar casos leves de úlcera gastroduodenal, además, se han descrito pocos casos de reacciones secundarias leves, como pirosis, vóm itos, vértigo, euforia, somnolencia. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera ni el número ni la función plaquetaria ( ramer et al ., 200 1 ).
El clonixinato de Usina se absorbe rápida y totalmente por vía oral; la presencia de Usina incrementa la solubilidad del compuesto y la absorción. Inicia su actividad analgésica dentro de los primeros 1 5 a 30 minutos después de ingerido, alcanza concentraciones séricas máximas de 5.2 a 6.2 mg/L entre 34 y 46 m inutos después de su administración oral. Los estudios de farmacocinética indican que no existen diferencias significativas en estas concentraciones, entre personas jóvenes y ancianos, así como con la administración en ayunas o con alimentos. No se deposita en la mucosa gástrica, por ello tiene un mínimo índice ulcerogénico. Se distribuye ampliamente en todos los tej idos. Se une importantemente a las proteínas plasmáticas (96 a 98%) y es metabol izado parcialmente a nivel hepático, generando 4 principales metabolitos que son farmacológicamente inactivos. Se elimina por vía urinaria (74%) y bi liar-fecal (25%).
Clonixinato de Lisina/Ttramadol
La combinación clonixinato de Usina con tramadol (CLT), objeto de la presente invención, está diseñada con el propósito de obtener un medicamento con una acción analgésica más elevada y con menos efectos adversos que los que se observan al usar cualquiera de los fármacos por separado.
Para demostrar la eficacia farmacológica de la combinación tramadol (TMD) y clonixinato de Usina (CL) se evaluó la conducta antinociceptiva de CLT en los modelos experimentales de formal ina como prueba de dolor inflamatorio, y de distensión abdominal como prueba de dolor visceral en ratones.
Posteriormente se hizo la evaluación de la interacción analgésica entre clonixinato de Usina y tramadol mediante el análisis isobolográfico para la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antinociceptivo. Finalmente se determ inó la toxicidad de CL, TM D y C LT, mediante un estudio histológico de daño gastrointestinal, y la evaluación del perfi l neurológico.
Eficacia Analgésica de CLT
En los dos modelos estudiados se uti l izaron ratones Balb/C macho de 6-8 semanas de edad, con un peso de 20-30 g. Los animales se mantuvieron en cajas con alimento y agua ad libitum hasta el momento del experimento, y con ciclos luz-oscuridad de 12 x 1 2 h. Los animales fueron ambientados por al menos una hora. La duración del experimento fue lo más corto posible, siempre considerando que el número de animales empleados fuera el mínimo necesario. Cada animal se uti lizo para un experimento y fue sacrificado inmediatamente después del mismo siguiendo los lineamentos éticos para la investigación del dolor en animales de experimentación (Zimmermann, 1983).
Modelo experimental de la administración de formalina para evaluar la respuesta analgésica para el dolor inflamatorio agudo.
El modelo de la formalina, representa un modelo de dolor inflamatorio agudo, que consiste en la adm inistración subcutánea de formalina en la zona dorsal de la pata del ratón y la subsiguiente observación de su comportamiento (Dubuisson y Dennis, 1 977).
Para la evaluación de la respuesta analgésica de los fármacos probados, se utilizaron cilindros transparentes de acríl ico de 20 cm de diámetro. Al inicio del experimento, los ratones se colocaron en los cilindros por un periodo de 60 minutos para ambientación.
Después de este tiempo, los ratones se removieron para la administración subcutánea de 40
\iL de formalina (solución al 3% de formaldehído) en la zona dorsal de la pata derecha.
Inmediatamente después de la administración de formalina, se regresó el ratón al ci l indro para la observación del comportamiento característico el cual consiste en número de lam idas de la pata inyectada durante periodos de 5 m inutos hasta un tiempo total de 60 m inutos.
Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los analgésicos, adm inistrando de manera simultánea la formalina de manera local y los dos fármacos analgésicos de manera individual, adm inistrados por vía ¡ntraperitoneal, 20 minutos antes de la inyección de la formalina.
Las dosis para TMD que se emplearon fueron : 3.2, 10, 25 y 50 mg/kg y para CL: 0.5, 5.0 y 50 mg/kg. Se utilizaron grupos de animales con una n = 6. Se adm inistró por vía intraperitoneal, una solución sal ina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental.
La administración intraperitoneal de ambos analgésicos 20 minutos antes de la inyección de formalina disminuyó la conducta bifásica típica de este modelo de lamida/mordisqueo de la extremidad dañada. Asimismo, los fármacos administrados por esta vía no modificaron la conducta motora n i los reflejos del animal (pineal y corneal).
Para conocer la eficacia analgésica, se gráfico el porcentaje de antinocicepción en función de la dosis de los dos analgésicos de manera individual o en combinación. El porcentaje de antinocicepción se obtuvo de acuerdo a la siguiente ecuación: „ . ? , tiempo de lamida sin fármaco % Antinocicepción - X \ tiempo de lamida sin fármaco - tiempo de lamida con fármaco
El tiempo de lamida que se empleó fue el registrado en los tiempos de 1 5 a 60 minutos posteriores al estímulo nociceptivo.
En las figuras 3 y 4 se muestran las curvas dosis-respuesta antinociceptiva (transformada a porcentaje de antinocicepción) de CL y TMD respectivamente obtenidas después de la administración i .p. de clonixinato de l isina y tramadol respectivamente de manera individual . Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen progresivamente el efecto nociceptivo al aumentar la dosis. Al evaluar las curvas dosis-efecto de los dos fármacos se pudieron estimar las DE50 (± e.e.) de los fármacos, obteniendo: 1 3.9 ± 2.8 mg/kg para TM D y 1 6.52 ± 0.23 mg/kg para CL. En virtud de que el máximo efecto obtenido, en las dosis probadas de clonixinato de lisina y de tramadol, fue mayor del 50% de antinocicepción, en este modelo se evaluaron las combinaciones contrastando las dosis que generaban el 50 % del efecto máximo (DE5o) (Tallarida, 2000).
Posteriormente se calculó la DE50 teórica de la combinación a partir de los estimados de los valores de las DE50 individuales de CL y TMD, con la proporción DE5oTMD: DEsoCL igual a 1 : 1 .2, y se diseñaron diferentes dosis de TMD y CL. Estas combinaciones mantuvieron proporciones constantes de cada fármaco analgésico, es decir la proporción del fármaco individual en cualquier dosis se mantiene constante, permitiendo que la eficacia de la combinación sea el producto de esa proporción. La dosis total de la combinación, así como la dosis de cada fármaco en cada combinación se muestran en la tabla 1 . Tabla 1 .
En la figura 5 se muestra que la administración sistémica de las distintas dosis de la combinación CLT disminuyó la conducta nociceptiva en la prueba de la formalina.
Al hacer la transformación a porcentaje de aninocicepción, la curva dosis-efecto de la administración intraperitoneal de las combinaciones CLT muestra el efecto antinociceptivo dependiente de la dosis (Figura 6). El máximo efecto alcanzado por la dosis mayor de la combinación es de alrededor del 77 %, y la DE50 experimental resultó de 0.68 ± 0.21 mg/kg de peso, la cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la dosis DE50 teórica de 1 5.21 mg/kg de peso. En la figura 7 se muestra la diferencia entre la DE50 teórica y la DE50 experimental de la combinación CLT, se puede apreciar que la coadministración por vía intraperitoneal de TMD y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica discreta. La magnitud de la interacción se calculó en base a la siguiente fórmula: dosis del fármaco 1 en la DEso de la combinación DEÍO individual del fármaco 1 dosis del fármaco 2 en la DEÍO de la combinación DEso individual del fármaco 2 En donde ? es el índice de interacción de los fármacos, DE50 individual es la dosis del fármaco 1 que tiene el mismo efecto (50 % de antinocicepción) que el fármaco 2 de la combinación, y la DE50 de la combinación, es la dosis que tiene el mismo 50 % del efecto de la antinocicepción. El índice de interacción describe la DE50 experimental como una fracción de la DE50 teórica; los valores cerca de 1 indican una interacción aditiva, mientras que valores mayores que 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1 indican una potenciación. El valor de ? calculado fue de 0.036 (± 0.028), lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir después de una co-administración i.p. de TMD y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pudiéndose reducir aproximadamente 27.7 veces las dosis de ambos fármacos.
La representación visual de la interacción entre los fármacos en cuanto al efecto antinociceptivo se puede observar claramente en el isobolograma (figura 8). En esta se grafican en cada eje, los valores de dosis de CL y TMD, la línea que conecta los puntos que representan la DE50 de cada fármaco, se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto teórico de aditividad o sumación, en este caso el punto experimental está por debajo de la línea de aditividad o ¡sobóla, indicando una interacción sinérgica al coadministrar TMD y CL. Si por el contrario, el punto experimental hubiera caído por arriba de esta línea de aditividad, se hablaría de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos, lo cual no fue el caso.
Modelo experimental de estiramiento abdominal para evaluar la respuesta analgésica al dolor visceral.
El modelo de dolor visceral que fue empleado en este estudio fue el modelo del estiramiento abdominal (Writhing Test). La actividad de distensión se evaluó según el modelo descrito por Frussa-Filho et al, ( 1996).
Este método consiste en ola administración de 0.5 mi de ácido acético al 1 % intraperitonealmente en ratones que son previamente ambientados en un cilindro transparentes de acrílico de 20 cm. de diámetro. Inmediatamente después de la administración se cuantificó el número de contorsiones (caracterizadas por un leve arqueo del lomo, desarrollo de tensión en los músculos abdominales, elongación del cuerpo y extensión de las extremidades) observadas durante 30 min en intervalos de 5 min.
Para la caracterización de curva temporal y la respuesta analgésica con distintas dosis de los fármacos, se administró el vehículo y los fármacos 20 minutos antes de la administración de ácido acético. Las dosis para tramadol fueron: 0.05, 0.5, y 1 .0 mg/kg y para clonixinato de Usina de: 0.5, 5 y 50 mg/kg de peso. Se utilizaron grupos de animales con una n = 6. Se administró por vía i.p. una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental.
El pretratamiento con ambos analgésicos 20 minutos antes del agente nociceptivo provocó una disminución de la conducta de contorsiones abdominales. El TMD abolió casi por completo la conducta nociceptiva en tanto que el CL solo lo hizo parcialmente en el nivel de dosis evaluadas. Asimismo, los fármacos administrados por esta vía no modificaron la conducta motora ni los reflejos del animal (pineal y corneal). Las figuras 10 y 1 1 representan las curvas dosis respuesta transformadas a porcentaje de antinocicepción vs dosis. El porcentaje de antinocicepción se calculó a partir de la fórmula:
„, J , num de contorsiones sin fármaco ,,, ??
% Antinocicepción = — A 100 num. de contorsiones sin fármaco - num. de contorsiones con fármaco
Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen de manera dosis dependiente la conducta nociceptiva si bien, en ninguno de los dos casos se alcanzó una supresión total de la conducta nociceptiva desencadenada por la administración del ácido acético. Al realizar la curvas dosis-efecto de los dos fármacos se pudo evidenciar que mientras con el CL solo es posible alcanzar un efecto máximo de alrededor del 48%, en el caso de TMD el máximo efecto observado fue de alrededor de 96%, por esa razón se decidió emplear la DE40 como parámetro de eficacia evaluar la naturaleza de la interacción analgésica. Los estimados de las DE40 (± e.e.) de los fármacos fueron: TMD 0.16 ± 0.12 mg/kg y CL 9.2 ± 2.8 mg/kg.
A partir de los estimados de los valores de las DE40 anteriores se calculo la relación 1 :58 y se diseñaron diferentes combinaciones de TMD y CL. Estas combinaciones mantuvieron proporciones constantes de cada fármaco analgésico, es decir la proporción del fármaco individual en cualquier combinación se mantiene constante independientemente del nivel de dosis total administrada, permitiendo que la eficacia de la combinación sea el producto de esa proporción. La dosis total de la combinación, así como la dosis de cada fármaco en cada combinación se muestra en la tabla 2, en todos los casos la proporción de TMD-CL se mantuvo en un relación 1 :58.
Tabla 2.
La administración sistémica de las combinaciones TMD-CL disminuyó la conducta nociceptiva en este modelo de dolor (Figura 1 1 ). Además, la curva dosis-efecto de la administración intraperitoneal de las combinaciones TMD-CL reveló un efecto antinociceptivo dosis-dependiente (Figura 12).
A partir de esas gráficas se puede apreciar el máximo efecto alcanzado por la dosis mayor de la combinación (DE40 de cada fármaco) es de alrededor del 71 .2%. Es importante mencionar que la suma de los efectos individuales esperados (DE40 de cada fármaco) sugeriría que para esa dosis el TMD aportaría un 40% de su efecto máximo (96%>), es decir un 38.4%o del máximo efecto posible en el modelo. Por su parte, si se considera que el Emax de CL fue de 48%, la DE40 de éste fármaco aportaría alrededor del 19.2% del efecto máximo posible del modelo experimental, por ello la suma algebraica de tales efectos sería de alrededor del 57.6%
En contraste, la dosis mayor de la combinación produjo un efecto máximo cercano al 71 .2%, lo cual rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales. De esa forma, la DE40 experimental (± e..e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 0.44 ± 0.05 mg/kg. La cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE40 teórica aditiva (la dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación) 4.70 ± 1 .43 mg/kg (Figura 13). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de TMD y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica. El índice de interacción fue de 0.095 (± 0.034), lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir, después de una coadministración intraperitoneal de TMD y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (40%) pero se pueden reducir aproximadamente 10.7 veces las dosis de ambos fármacos.
La representación visual de la interacción a nivel sistémico entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma (Figura 14), en el cual el punto experimental está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía intraperitoneal TMD y CL.
Evaluación lexicológica de los fármacos administrados de manera individual y de las combinaciones.
Se emplearon 5 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuáles se les administró por vía sistémica (intraperitoneal) las dosis más altas tanto de los fármacos individuales como de la máxima combinación, comparando las observaciones respecto a un control administrado con solución salina. Esta administración se hizo cada 24 horas, 2 veces por día durante 3 días. Posteriormente se realizó una evaluación diaria del perfil neurológico. Los resultados de esa evaluación al final del tercer día se muestran en la tabla 3. Se pudo apreciar que la administración de tramadol en dosis tan altas como 50 mg/kg es capaz de producir un estado de sedación que se revertía alrededor de 20 minutos después de la administración del opioide en un tasa de 3/10 individuos. Sin embargo, eso no ocurrió en ninguno de los otros grupos tratados.
Tabla 3.
Tabla 3. (Cont.)
Por otra parte, se evaluaron también otros cambios relacionados con la función vegetativa normal en comparación con los distintos tratamientos (Tabla 4). No se encontraron cambios en estas respuestas inclusive con el grupo tratado con tramadol 50 mg/kg.
Tabla 4.
Tabla 4. (Cont.)
Al terminar el estudio de toxicidad los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se obtuvieron el estómago y el intestino delgado para someterlos a un estudio histológico, donde se evaluó por daños o aparición de ulceras o sangrados.
Al terminar el estudio de toxicidad los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y se obtuvieron el estómago y el intestino delgado para someterlos a un estudio histológico, donde se evaluó por daños o aparición de ulceras o sangrados. La observación macroscópica del tej ido GI no indicó la presencia de anormalidades ni siquiera en los tratados con TMD 50 mg/kg y ni en los otros tratamientos.
En conclusión, los resultados de este trabajo demuestran que la combinación de TMD y CL administrados de forma sistémica producen la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos, y la magnitud del sinergismo depende del tipo de dolor a combatir. En el dolor inflamatorio, el uso de la combinación TMD:CL (CLT) en una proporción de 1 : 1 .2, la necesidad de cada agente se reduce alrededor de 30 veces respecto al uso individual de cada fármaco, mientras que en el dolor visceral la proporción 1 :58 produce una reducción de 10 veces las dosis.
Complementario a lo anterior, el perfil favorable de efectos adversos que se observó después de la administración subcrónica de la combinación sugiere que esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo.
La combinación de clonixinato de lisina y tramadol mencionada en la presente invención puede ser formulada en distintas formas farmacéuticas para su uso como analgésico. Las formas farmacéuticas pueden ser tanto formas sólidas tales como; comprimidos, cápsulas, suspensiones; semisólidas tales como supositorios y como soluciones orales e inyectables para administración intramuscular e intravenosa.
La combinación de clonixinato de lisina y tramadol puede ser formulada en mezclas con excipientes convencionales, i.e., substancias orgánicas o inorgánicas que actúan como vehículos apropiadas para los modos de administración oral, parenteral, nasal, intravenoso, subcutáneo, enteral, o cualquier otro modo de administración apropiado que se encuentra descrito en el estado de la técnica.
Vehículos apropiados farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están lim itados a: agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábica, aceites vegetales, acohol bencílico, polietilen glicoles, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina, aceites perfumados, ácidos grasos monogliceridos y digliceridos, estéres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se requiere pueden ser mezcladas con agentes auxiliares, e.g., lubricantes, preservativos, estabilizantes, humectantes, emulsificantes, sales para modificar la osmolaridad, amortiguadores de pH, substancias para dar color, sabor y/o substancias aromáticas y similares.
Referencias Bibliográficas
Aguirre-Bañuelos P., Granados-Soto V. ( 1999). Evidence for a peripheral mechanism of action for the potentiation of the antinociceptive effect of morphine by dipyrone. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 42 (2): 79-85
Barkin RL. (2001 ). Acetaminophen, aspirin, or ibuprofen in combination analgesic producís. American Journal of Therapeutics . 8 (6): 433-442
Bianchi M, Rossoni G, Sacerdote P, Panerai AE. (1999).Effects of tramadol on experimental inflammation. Fundam Clin Pharmacol. 13(2):220-25.
Dahl JB., Kehlet H. ( 1991 ). Non-steroidal anti-inflammatory drugs: rationale for use in severe postoperative pain. British Journal of Anaesthesia. 66 (6): 703-712
Driessen B, Reimann W, Giertz H. (1993). Effects of the central analgesic tramadol on the uptake and reléase of noradrenaline and dopamine in vitro. Br J Pharmacol. Mar; 108 (3):806-l l .
Dubuisson D., Dennis SG. (1977). The formalin test: a quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine and brain stem stimulation in rats and cats. Pain. 4 (2): 161 - 174.
Duthie D.J. (1998). Remifentanil and Tramadol. Br. J. Anaesth. 81 :51 -57
Fletcher D., Benoist JM, Gautron M., Guilbaud G. (1997). Isobolographic analysis of interactions between ¡ntravenous morphine, propacetamol, and diclofenac in carrageenin-injected rats. Anesthesiology. 87 (2): 3 17-326.
Friedman H., Seckman C., Stubbs C., Oster H., Royer G. ( 1990). Multiple-dose safety study of ibuprofen/codeine and aspirin/codeine combinations. Journal of Clinical Pharmacology. 30 ( 1 ): 65-69.
Frink MC, Hennies HH, Englberger W, Haurand M, Wilffert B.( 1996). Influence of tramadol on neurotransmitter systems of the rat brain. Arzneimittelforschung. Nov; 46 (11): 1029-36.
Frussa-Filho R., Rocha J.B., Conceicao I.M., Mello C.F., Pereira M.E. (1996). Effects of dopaminergic agents on visceral pain measured by the mouse writhing test. Arch. Int. Pharmacodyn.331:74-93.
Gustein H.B., Akil H. Opioid Analgesics. Cap 23. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Tenth Ed. Me Graw-Hill.2001.
Hanses A., Spahn-Langguth H., Meiss F., Mutscher E. (1996). Pharmacokinetics and drug input characteristics for a diclofenac-codeine phosphate combination following oral and rectal administration. Arzneimittelforschung/Drug Research.46 (1): 57-63.
Kramer EH, Sassetti B, Kaminker AJ, De Los Santos AR, Marti ML, Di Girolamo G. (2001) Acción del clonixinato de lisina sobre la función plaquetaria. Comparación con otras drogas antiinflamatorias no esteroideas. Medicina (B Aires).61 (3):301-7.
Krymchantowski A. V., Barbosa J.S., Cheim C, Alves L.A. (2001). Oral lysine clonixinate in the acute treatment of migraine. Arq. Neuropsiquiatr.; 59 (l):46-49.
Lintz W, Erlacin S, Frankus E, Uragg H. (1981). Biotransformation of tramadol in man and animal. Arzneimittelforschung. 31 (11): 1932-43.
Maves TJ., Pechman PS., Meller ST., Gebhart GF. (1994). Ketorolac potentiates morphine antinociception during visceral nociception in the rat. Anesthesiology.80 (5): 1094-1101.
Mehlisch DR. (2002). The efficacy of combination analgesic theraphy in relieving dental pain. J Am Dent Assoc.133 (7):861-71.
Miranda HF, Pinardi G. ( 1998). Antinociception, tolerance and physical dependence comparison between morphine and tramadol. Pharmacol Biochem Behav. 61 (4):357-60.
urthy BV, Pandya KS, Booker PD, Murray A, Lintz W, Terlinden R. (2000). Pharmacokinetics of tramadol in c ildren after i.v. or caudal epidural administraron. Br J Anaesth. 84 (3):346-49
Pallapies D, Salinger A, Meyer zum Gottesberge A, Atkins DJ, Rohleder G, Nagyivanyi P, Peskar BA. (1995). Effects of lysine clonixinate and ketorolac tromethamine on prostanoid reléase from various rat organs incubated ex vivo. Life Sci. .57 (2):83-9.
Pircio AW, Buyniski JP, Roebel LE. ( 1978) Pharmacological effects of a combination of butorphanol and acetaminophen. Arch Int Pharmacodyn Ther. Sep. 235 ( 1 ): 1 16-23.
Scott L.J., Perry C.M. (2000). Tramadol: a rewiev of its use in perioperative pain. Drugs 60 ( 1 ): 636-641 .
Sunshine A., Olson NZ., Onéill E., Ramos I., Doyle R. (1997). Analgesic efficacy of a hydrocodone with ¡buprofen combination compared with ibuprofen alone for the treatment of acute postoperative pain. Journal of Clinical Pharmacology. 37 (10): 908-91 5.
Stein C, Millan MJ, Shippenberg TS, Peter K, Herz A. (1989). Peripheral receptors mediating antinociception in inflammation. Evidence for involvement of mu, delta and kappa receptors. J Pharmacol Exp Ther. 248 (3): 1269-75.
Tsai YC, Chang PJ, Jou 1 . (2001 ). Direct tramadol application on sciatic nerve inhibits spinal somatosensory evoked potentials in rats. Anesth Analg. 92 (6): 1547- 1 .
Taber Rl, Greenhouse DD, Rendell JK, Irwin S. ( 1969) Agonist and antagonist interactions of opioids on acetic acid-induced abdominal stretching in mice. J Pharmacol Exp Ther. 169 (l ):29-38.
Tallarida RJ. (2000). Drug synergism and dose-effect data analysis. New York. Chapman & Hall/CRC. pp. 1 -72.
Takemori AE. ( 1976). Pharmacologic factors which alter the action of narcotic anal. Ann N Y Acad Sci. 281 :262-72.
Wilder-Smith C.H., Hill L. Dyer R.A., Torr G., Coetzee E. (2003). Posoperative sensitization and pain after cesarean delivery and effects of single IM doses of tramadol and diclofenac alone and in combination. Anesth. Analg. 97:526-533.
Zimmermann M. ( 1983). Ethical guidelines for investigations on experimental pain in conscious animáis. Pain. 16: 109- 1 10.
Claims (10)
1. Una composición farmacéutica analgésica caracterizada porque comprende: una combinación de tramado^ sus enantiómeros o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en todas sus formas cristalinas y de clonixinato de lisina así como sus hidratos, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en todas sus formas cristalinas, en una proporción que puede variar desde 1 :4 hasta 1 :200 (p/p) respectivamente.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque además comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque tiene una forma farmacéutica de dosificación que se selecciona del grupo que consiste de: comprimidos, cápsulas, soluciones orales, soluciones inyectables, suspensiones orales y supositorios.
4. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el tramadol es: (+) 2-(dimetillaminometil)- l -(3-metoxifenil)-ciclohexan- l -ol, o (-)2- (dimetillaminometil)- l -(3-metoxifenil)-ciclohexan-l -ol, o una mezcla de ambos o de sus sales farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos activos (+)-trans-0-desmetiltramadol, (-)-trans-O-desmetiltramadol o una mezcla de ambos o de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 4 caracterizada porque el tramadol es preferentemente la mezcla racémica del clorhidrato de (+) 2- (dimetillaminometil)- l -(3-metoxifenil)-ciclohexan- l -ol y el clorhidrato de (-)2- (dimetillaminometil)- l -(3-metoxifenil)-ciclohexan- l -ol.
6. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el clonixinato de Usina es: la sal de l isina del ácido 2-(3-cloro-2-metil-fen¡l)aminopiridin-3-carboxílico.
7. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las proporciones de tramadol:clonixinato de lisina preferentemente son 1 : 5 y 1 : 10
8. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1 como analgésico
9. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor.
10. El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 9 en donde el dolor es: cefalea, odontalgia, otalgia, dismenorrea, migraña, dolor muscular, dolor articular, dolor neurítico, dolor postraumático, dolor post-quirúrgico o dolor oncológico. R E S U M E La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos siendo uno de ellos un analgésico opiáceo conocido como tramadol o uno de sus enantiómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el otro un analgésico antiinflamatorio no esteroideo conocido como clonixinato de Usina. Cuando se combinan ambos fármacos en proporciones específicas la combinación produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superaditividad (sinergia), por lo que es posible usar menos cantidad de ambos fármacos para lograr el mismo grado de analgesia que cuando se usan solos. Al disminuir la cantidad de cada fármaco en la combinación, los efectos colaterales asociados con cada uno de ellos se reducen en número y en grado, por lo tanto esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de tener menos efectos adversos típicos de opioides tales como predisposición al abuso, tolerancia, constipación y depresión respiratoria.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2007005297A true MX2007005297A (es) | 2008-10-03 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Weinbroum et al. | Dextromethorphan and dexmedetomidine: new agents for the control of perioperative pain | |
US7645767B2 (en) | Pharmaceutical compositions for treating chronic pain and pain associated with neuropathy | |
EP2224917B1 (en) | Composition comprising nicotine and opipramol and use thereof | |
EP1082292B1 (en) | Control of pain with endogenous cannabinoids | |
CZ20021904A3 (cs) | Pyrrolidinacetamidový derivát samotný nebo v kombinaci pro léčení poruch CNS | |
EP1272218A2 (en) | A pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines | |
EP0149544A2 (en) | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia | |
WO2009104080A2 (en) | Cns pharmaceutical compositions and methods of use | |
KR20020081271A (ko) | 물질 남용의 치료 방법 | |
CZ299951B6 (cs) | Kombinace úcinných látek pro medikamentózní terapii návykových nebo omamných prostredku | |
AU2023251499A1 (en) | Combinations of opioids and N-acylethanolamines | |
JP2575569B2 (ja) | 薬物従属症及び禁断症状の治療に関するグリシン/nmdaレセプターリガンドの用法 | |
JP2014515405A (ja) | オピオイド受容体アゴニストの逐次投与のための組成物 | |
WO2023155837A1 (zh) | 具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其用途 | |
CA3073186C (en) | Synergistic pharmaceutical combination of the active enantiomer s-ketorolac tromethamine and tramadol chlorhydrate | |
US20110263542A1 (en) | Methods to treat pain using an alpha-2 adrenergic agonist and an endothelin antagonist | |
MX2007005297A (es) | Composicion farmaceutica sinergistica de tramadol y clonixinato de lisina | |
Reisner-Keller | Pharmacotherapeutics in the management of orofacial pain | |
WO2016027259A1 (en) | Cns pharmaceutical compositions and methods of use | |
WO2007105929A1 (es) | Composición farmacéutica sinergística de tramadol y clonixinato de lisina | |
Scott | How analgesics work | |
US20100022574A1 (en) | Methods to Treat Pain Using an Alpha-2 Adrenergic Agonist and an Endothelin Antagonist | |
US20100048605A1 (en) | Synergistic effects of combinations of nornicotine and opioids for the treatment of pain | |
Pasternak | Does tramadol have a place in the dental armamentarium? An atypical opioid in dental practice from the pharmacological perspective–Part I. General tramadol administration | |
WO1998046601A1 (en) | Composition for treating pain |