MXPA03002056A - Composicion farmaceutica con actividad de agua especifica. - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende:(a) uno o más agentes biológicamente activos;y (b) un excipiente líquido no acuoso;en donde se proporciona una composición que inmediatamente después de fabricada puede administrarse a un huésped de manera tal que uno o más agentes biológicamente activos se liberan al huésped y en donde dicha composición se ha ajustado para que tenga una actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA CON ACTIVIDAD DE AGUA ESPECIFICA Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención La presente invención está relacionada con las composiciones farmacéuticas. Más 10 específicamente, está relacionada con el uso de formulaciones farmacéuticas más químicamente estables que comprenden una o más sustancias biológicamente activas en un excipiente líquido no acuoso, en donde dicha estabilidad química mejorada se logra mediante el ajuste de la actividad de agua en la formulación desde ^ ^ aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.5. 2. Antecedentes de la invención En la técnica farmacéutica, la entrega del fármaco es un elemento que tiene tanta importancia como la actividad del fármaco. Muchos fármacos o agentes biológicamente activos con actividad in vitro aparente fracasan a nivel clínico porque no es posible preparar, almacenar o entregar el agente biológicamente activo al sitio de acción en concentraciones eficaces a lo largo de un período suficiente de tiempo.

Es muy útil contar con un vehículo para el almacenamiento estable y perfil de entrega eficaz de un agente biológicamente activo. Las personas con habilidades en la técnica 25 comprenderán que hasta cierto punto la estabilidad durante el almacenamiento y el perfil de entrega eficaz son específicos para cada agente biológicamente activo, para la condición tratada por el agente biológicamente activo, y la condición del sujeto en el momento de su presentación.

La estabilidad química y el mejoramiento de la estabilidad química de las preparaciones farmacéuticas son de gran importancia para la industria farmacéutica. 30 Ha sido motivo de especial preocupación la estabilidad química de formulaciones en i las cuales el excipiente farmacéutico y/o un componente de la composición son un aceite oxidable o contienen ingredientes capaces de experimentar una oxidación de sus lípidos durante la fabricación de la formulación y/o durante el almacenamiento del producto. Se sabe que la oxidación de lípidos en una composición farmacéutica puede reducir la estabilidad química del producto y disminuir su vida útil. Además de las tendencias oxidativas a temperatura ambiente de muchos aceites y excipientes de contenido lipídico comúnmente utilizados, la preparación de composiciones farmacéuticas frecuentemente exige un calentamiento o aplicación de radiación a los vehículos y/o excipientes oleosos para lograr una disolución adecuada de los ingredientes en el excipiente o para esterilizar la formulación. Esta aplicación de calor o exposición a la radiación promueve una tasa de oxidación aún más rápida en los lípidos de las composiciones, y por lo tanto puede frecuentemente reducir la estabilidad química. Previamente se han empleado varios métodos en un intento de realzar la estabilidad química de dichos sistemas, incluyendo la adición de antioxidantes, diversos estabilizantes, etc.

Las preparaciones de liberación continuada o basadas en aceite se consideran en el documento WO97/49402 (Vlaminck); WO94/00105 (Sabater); Patente de EE. UU. No. 4,297,353 (Hawkins); Patente de EE. UU. No. 5,019,395 (Mahjour); Patente de EE. UU. No. 5,739,159 (Wolf); Patente de EE. UU. No. 5,162,057 (Akiyama); WO96/20698 (Levy); las enseñanzas que presentan se incorporan a este documento por referencia. También se incorpora por referencia el documento WO98/41207 (Brown) que se refiere a la administración subcutánea (SC) de antibióticos en la oreja de un animal.

La Patente de EE. UU. No. 5,721 ,359 divulga la molécula que es el ácido libre de cefUofur cristalino (CCFA); se trata de antibiótico de cefalosporina diseñado para usarse en mamíferos, y especialmente en animales de consumo alimenticio (p. ej., ganado vacuno, ovino, caprino y porcino). La patente sugiere que las suspensiones de CCFA en aceite se pueden preparar en aceites vegetales cuando están destinadas a administrarse a animales de consumo alimenticio. Los aceites divulgados en la patente están destinados a usarse en su forma natural. Una supuesta ventaja de esta molécula con respecto a otros antibióticos, especialmente los antibióticos de la familia del ceftiofur, es la habilidad del CCFA de producir una composición farmacéutica de liberación continuada. Ahora se ha descubierto que el perfil de liberación continuada realmente no es fácilmente predecible ni reproducible en un producto recién elaborado que usa aceites vegetales naturales.

La Patente de EE. UU. No. 5,736,151, "Suspensiones de antibióticos en aceite", describe la inclusión de pequeñas cantidades de agua en las suspensiones del fármaco activo en aceite, tal como el clorhidrato de ceftiofur. Las suspensiones resultantes han mejorado la capacidad de resuspensión, de manera que no se necesita agitar tanto antes de la dosificación.

En una sección del libro Lipid Oxidation {Oxidación de lípidos), por Edwin N. Frankel (páginas 195-197), se analiza el uso de la actividad de agua para predecir la calidad de los alimentos. El artículo indica que la actividad de agua es un factor clave que afecta la oxidación de los lípidos en los alimentos durante el almacenamiento, y describe cómo la oxidación de los lípidos en los alimentos es elevada cuando la actividad de agua es baja (0.1 a 0.2), pero que disminuye cuando la actividad de agua aumenta hasta valores de 0.2 a 0.4, y luego vuelve a aumentar cuando el valor es mayor que 0.4, con una oxidación máxima para valores entre 0.6 y 0.8. Sugieren mecanismos que explican el efecto de la actividad de agua sobre la oxidación de lípidos en los alimentos.

A pesar de las enseñanzas anteriores, sigue habiendo necesidad en la técnica de encontrar composiciones que puedan administrarse para lograr una liberación continuada o una liberación inmediata, y en donde la liberación sea predecible y reproducible inmediatamente después de elaborado el producto, además de existir necesidad de un medio para mejorar la estabilidad de las formulaciones que de otra manera serían susceptibles a la oxidación de lípidos.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona una nueva composición farmacéutica que se puede administrar de manera que la liberación sea continuada o inmediata, y en donde el rendimiento de la liberación se pueda predecir inmediatamente después de fabricarse el producto. En forma más especifica, las formulaciones de esta invención tienen niveles de actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5.

Una de las realizaciones de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) uno o más agentes biológicamente activos; y (b) un excipiente líquido no acuoso; en donde inmediatamente después de fabricarse la composición, ésta se puede administrar a un huésped de manera que uno o más agentes biológicamente activos se liberan al huésped y en donde dicha composición se ha modificado de manera tal que la composición tiene una actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5.

En realizaciones preferidas, el componente (a) comprende el CCFA y el componente . . . (b) debe incluir por lo menos uno de los siguientes ingredientes: (1) una mezcla de un aceite oxidable modificado o no modificado, y un aceite no oxidable no modificado o un vehículo no oxidante no modificado; (2) un aceite oxidable modificado o no modificado; (3) una mezcla de un aceite no modificado u oxidable y un aceite no oxidable modificado o un vehículo no oxidante modificado; (4) un aceite no oxidable modificado o no modificado, o un vehículo no oxidante; (5) un no aceite modificado o no modificado; (6) un vehículo que contiene componentes lipidíeos oxidables.

En realizaciones especialmente preferidas el componente (b) es una mezcla de un aceite oxidable modificado y un aceite natural completamente no oxidable, y de aún mayor preferencia, una mezcla de aceite de semilla de algodón modificado y aceite de coco saturado.

Otra realización de la presente invención proporciona un método para producir una composición farmacéutica que incluye los pasos de combinar un excipiente líquido no . . . acuoso con una sustancia biológicamente activa y ajustar la composición resultante de manera tal que la formulación tenga una actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5. El ajuste comprende la adición de agua antes, durante, o después del paso de combinación, y/o la fabricación de la formulación en condiciones de humedad elevada, y/o la selección de sustancias biológicamente activas hidratadas, vehículos hidratados, y/o excipientes que contienen agua, de manera que la actividad de agua de la formulación final es de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.5. En las realizaciones preferidas, el excipiente líquido se modifica adicionalmente por algún medio químico, físico o mecánico para producir un excipiente que tenga una mayor concentración de productos de oxidación en comparación con su forma original o no modificada. Las realizaciones especialmente preferidas incluyen el uso de una combinación de calor y radiación gamma. Además, el paso de modificación de este proceso puede realizarse antes, después, o antes y después del paso de combinación.

Un aspecto más específico de este método comprende los siguientes pasos: (a) Calentamiento del aceite de semilla de algodón natural para aumentar sus productos de oxidación y producir un aceite de semilla de algodón modificado; (b) Combinación de dicho aceite de semilla de algodón modificado con aceite de coco saturado o con productos de aceite de coco saturado para producir un vehículo excipiente; (c) Adición del ácido libre de ceftiofur cristalino a dicho vehículo excipiente; d) Ajuste de la actividad de agua en la composición resultante para lograr valores entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5, y, opcionalmente de aquí en adelante: (e) Calentamiento de dicha composición farmacéutica; (í) Enfriamiento de dicha composición; (g) Llenado de una o más ampollas con dicha composición; y (h) Exposición de una o más de dichas ampollas a radiación gamma.

Una realización adicional de la presente invención proporciona la composición de la presente invención para usar en el tratamiento médico.

Otra realización de la presente invención permite el uso de la composición de la invención para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en un mamífero.

Una última realización de la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad, que involucra administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de la composición de la invención. Un aspecto preferido de esta invención es tratar infecciones bacterianas en animales de consumo alimenticio o en animales mascota con una composición de CCFA de la invención.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas más químicamente estables, en donde dichas formulaciones normalmente estarían sujetas a efectos indeseables debido a la oxidación de lípidos.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para producir una nueva composición de liberación continuada.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición nueva de liberación inmediata.

Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para producir una composición nueva de liberación inmediata.

Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un método para tratar o prevenir una enfermedad o una condición en un mamífero.

Estos objetivos y otros serán evidentes para las personas con habilidades en la técnica a medida que se haga referencia a los dibujos y descripción detallada de la realización preferida.

Descripción detallada de la invención En la descripción de la realización preferida, se usará cierta terminología para mayor claridad. Dicha terminología está concebida para abarcar la realización citada y también todas las preparaciones técnicamente equivalentes que funcionan en forma semejante con un objetivo similar para lograr un resultado semejante. 1. Definiciones de terminología Esta invención se comprenderá mejor si se hace referencia a las siguientes definiciones: Se entenderá que "sustancias biológicamente activas" cubre ampliamente las composiciones farmacéuticas, inmunogénicas e inmunomoduladoras (incluyendo los adyuvantes), vectores tales como los liposomas y vectores biológicos tales como plásmidos, virus, priones, esporas, suplementos nutricionales, bacterias, y sus mezclas. Estas sustancias incluyen la siguiente lista, sin limitarse a ésta: suplementos nutricionales, agentes contra la infección (p. ej., antibióticos, antimicóticos, antivirales), antineoplásticos (p.ej., agentes contra el cáncer tales como los compuestos de cis-platino), compuestos inmunomoduladores (p. ej ., antihistamínicos, sustancias de realce inmunológico, e inmunosupresores), laxantes, vitaminas, descongestionantes, sedantes gastrointestinales, antiácidos, sustancias antiinflamatorias (p. ej., inhibidores selectivos de la cox-2), sustancias antimaníacas, vasodilatadores (de las coronarias, cerebrales, y del sistema periférico), psicotrópicos, estimulantes, preparaciones contra la diarrea, fármacos contra la angina de pecho, analgésicos, antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos, promotores del crecimiento, agentes contra la náusea, anticonvulsivantes, fármacos neuromusculares, agentes hiperglicemiantes e hipoglicemiantes, preparaciones de la tiroides y preparaciones antitiroideas, diuréticos, compuestos citotóxicos, antiespasmódicos, antiartríticos, relajantes del útero, fármacos contra la obesidad, antihelmínticos, hormonas, vacunas, aditivos minerales y nutricionales, agentes del sistema nervioso central no divulgados en esta lista, y cualquiera de sus mezclas. Los agentes biológicamente activos específicamente preferidos incluyen los siguientes, sin limitarse a éstos: el ácido libre de ceftiofur cristalino (CCFA), compuestos de platino (p. ej., cis-platino), ibuprofeno, piroxicam, clorhidrato de l-[2-(4-fluorobenzoil)aminoetil]-4-(7-metoxinaftil)piperazina (FAMP), camptotecina, paclitaxel, flucitosina, y quinina.

La expresión "de entrega continuada" o "de liberación continuada" usada en relación con sustancias biológicamente activas significa una liberación continua o distribución continua de la sustancia biológicamente activa, de manera que la cantidad de sustancia biológicamente activa permanece en la sangre del paciente a concentraciones que superan cierto valor (siendo ese valor de sustancia activa el que tiene un efecto terapéutico) a lo largo de un período prolongado de tiempo. Por supuesto, los niveles eficaces deseados de liberación continuada serían diferentes para cada sustancia biológicamente activa, la enfermedad tratada, el paciente, y otros factores semejantes, y se considera que las personas con habilidades en la técnica conocerían dichos niveles y los podrían determinar a través de experimentos de rutina. En forma más especifica, un vehículo de liberación continuada se diferencia de un vehículo de entrega inmediata porque el vehículo de liberación inmediata entrega su material biológicamente activo a mayor velocidad que el vehículo de liberación continuada, lo cual potencialmente exigiría un mayor número de administraciones de la sustancia biológicamente activa en cada régimen de tratamiento. Por ejemplo, si la sustancia biológicamente activa es ácido libre de ceftiofur cristalino (CCFA), el nivel plasmático deseado de metabolitos de ceftiofiir en el paciente debe mantenerse aproximadamente igual o mayor que 0.2 µ^p??. En una de las realizaciones de la invención, una sola dosis de CCFA en un vehículo de liberación continuada es capaz de mantener un nivel plasmático de metabolito de ceftiofur a un nivel aproximadamente igual o mayor que 0.2 µ?/ l durante por lo menos tres días y preferentemente por lo menos unos cuatro o más días, y de mayor preferencia durante por lo menos unos cinco días después de la administración (liberación continua de CCFA), Se hacen comparaciones del grado de liberación continuada con agentes de actividad biológica equivalente. Es decir, se comparan sales sódicas con sales sódicas, y bases libres con bases libres. La entrega continuada tal como se utiliza la expresión en este documento tiene el propósito de conformarse específicamente con la definición reglamentaria del mismo término, que exige que la curva de concentración en función del tiempo tenga tres fases distintas (es decir, una fase en la cual aumenta la concentración, una fase estacionaria y una fase en la cual disminuye la concentración). Aunque la expresión "de entrega continuada" tal como se usa en este documento bien puede abarcar la anterior definición reglamentaria, la intención no es de limitar la expresión a dicha definición, ya que las composiciones de entrega continuada de este documento no necesariamente tendrán las tres fases diferenciadas (p. ej,, la composición podría tener una fase en la cual aumenta la concentración, y una fase prolongada en la cual disminuye la concentración).

La expresión "excipientes líquidos" incluye triglicéridos en forma de grasas y aceites, incluyendo los triglicéridos de origen vegetal, animal y marino. El excipiente líquido es no acuoso y preferentemente comprende un aceite oxidable o un vehículo líquido que contiene componentes lípidos oxidables. El excipiente líquido puede ser de saturación total o parcial, o puede ser completamente insaturado, y puede denominarse un "aceite" (que puede ser natural o sintético) o puede ser un "no aceite". Los ejemplos de excipientes líquidos que son compuestos hidrocarbonados parcial o totalmente insaturados incluyen la lista siguiente, sin limitarse a ésta: aceite de ricino, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de hígado de bacalao, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de sésamo, aceite de maní o cacahuete, aceite de caléndula y aceite de soja. Por ejemplo, el aceite de semilla de algodón se puede conseguir en una preparación de 70% de ácidos grasos insaturados (Sigma, St. Louis, MO). Los ejemplos de excipientes líquidos totalmente saturados incluyen la siguiente lista, sin limitarse a ésta: ésteres de ácidos grasos de cadena mediana a larga (p. ej., triglicéridos de ácidos grasos que tienen cadena hidrocarbonada de una longitud desde aproximadamente 6 carbonos hasta aproximadamente 24 carbonos). Se escinden las mezclas de ácidos grasos de los aceites naturales (p. ej., aceite de coco, aceite de semilla de palma, aceite de babassu, etc.) y se refman. En algunas realizaciones, son útiles los triglicéridos de ácidos grasos de cadena mediana (MCT), que tienen entre aproximadamente 8 carbonos y 12 carbonos, Estos vehículos saturados se componen de ácido cáprico (desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 45%) y ácido caprílico (aproximadamente el 45% hasta aproximadamente el 80%). Los otros aceites incluyen los siguientes, sin limitarse a éstos: vehículos de glicéridos que comprenden un éster del glicerol, o diésteres de propüenglicol, de un ácido graso saturado y/o de un ácido graso insaturado. Los excipientes líquidos totalmente saturados incluyen la siguiente lista, sin limitarse a ésta: aceite de coco saturado (que típicamente incluye una mezcla de ácido láurico, mirístico, palmítico, cáprico y caprílico), incluyendo los excipientes vendidos bajo la marca comercial MIGLYOL de Huís y que tienen las denominaciones comerciales 810, 812, 829 y 840. También son conocidos los productos NeoBeeRTM vendidos por Drew Chemicals. El miristato de isopropilo es otro ejemplo de un vehículo no oxidante de la presente invención. Los ejemplos de aceites sintéticos incluyen triglicéridos, o diésteres de propüenglicol formados con ácidos grasos saturados o insaturados que tienen de 6 a 24 átomos de carbono. Tales ácidos carboxílicos están diseñados para incluir aquellos ácidos carboxílicos que tienen de 6 a 24 átomos de carbono, tales como por ejemplo el ácido hexanoico, ácido octanoico (caprílico), ácido nonanoico (pelargónico), ácido decanoico (cáprico), ácido undecanoico, ácido láurico, ácido tridecanoico, ácido tetradecanoico (mirístico), ácido pentadecanoico, ácido hexadecanoico (palmítico), ácido heptadecanoico, ácido octadecanoico (esteárico), nonadecanoico, hexadecanoico (palmítico), heptadecanoico, tetracosanoico, ácido nonadecanoico, ácido eicosanoico, ácido heneicosanoico, ácido docosanoico y ácido Iignocérico. Los ejemplos de ácidos carboxílicos insaturados incluyen el ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico y semejantes. Se entiende que el vehículo triglicérido puede incluir el monogliceril, digliceril o trigliceril éster de los ácidos grasos, o glicéridos mixtos y/o diésteres de propilenglicol, en donde por lo menos un hidroxilo de la molécula de glicerol está esterificado con ácidos grasos de diverso número de átomos de carbono, preferentemente de una longitud de entre aproximadamente 6 hasta aproximadamente 24 átomos de carbono, y de mayor preferencia, entre aproximadamente 8 y aproximadamente 18. Algunos ejemplos no limitantes de "no aceites" incluyen el polietilenglicol (PEG).

Los componentes lipidíeos oxidables de las formulaciones ajustadas con respecto a la actividad de agua en la presente invención incluyen cualquier excipiente capaz de someterse a una oxidación de sus lípidos. Estos excipientes oxidables pueden contener ácidos grasos alifáticos insaturados de cadena recta o sustituidos, con uno o más dobles enlaces. Los fosfolipones son un ejemplo no limitante de este tipo de excipiente. Si las formulaciones ajustadas con respecto a la actividad del agua en la presente invención contienen uno o más de los excipientes lípidos oxidables descritos anteriormente, el excipiente farmacéutico puede estar compuesto de un vehículo que es un aceite oxidable, un vehículo no oxidable o una combinación de vehículos oxidables y no oxidables.

Se entenderá en forma amplia que "lípido" se refiere a cualquier grupo de grasas o sustancias parecidas a las grasas, incluyendo los ácidos grasos, grasas neutras, ceras y esteroides; todos contienen hidrocarburos alifáticos, son insolubles en agua y se almacenan fácilmente en el organismo.

Se entiende que los términos "modificado" y "modificación" aplicados a los vehículos de esta invención y tal como se usan en las reivindicaciones definen a un vehículo que ha sido alterado por métodos físicos, químicos o mecánicos con respecto a su forma natural (o "no modificada" en el caso de excipientes líquidos sintéticos), de manera tal que el vehículo modificado tenga una mayor concentración de productos de oxidación, y, cuando se combine con la sustancia biológicamente activa, genere una composición que tenga una actividad del agua de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5. La modificación se puede lograr por calor, irradiación, radiación gamma, o radiación de microonda), por adición de catalizadores (es decir, t-butil-peróxido), por l l incorporación de triglicéridos específicos y sus hidroperóxidos, por incorporación de especies poliméncas, por incorporación de agentes formadores de enlaces cruzados o de agentes de polimerización, por regímenes de oxidación y por combinaciones de estos métodos. Estos pasos se pueden llevar a cabo antes o después de agregar el fármaco al vehículo, o antes y después de agregar el fármaco al vehículo. Según las realizaciones preferidas de la presente invención, la modificación se efectúa en excipientes líquidos farmacéuticamente aceptables que están parcial o totalmente oxidables, aunque se contempla específicamente que también es posible la modificación de excipientes líquidos totalmente saturados o excipientes que no son aceites. Cuando la modificación está relacionada con un ajuste de la actividad del agua en la composición resultante, ese ajuste se puede llevar a cabo mediante la adición de agua a la composición final antes, durante o después de combinar la sustancia biológicamente activa con el excipiente líquido modificado, y/o mediante la selección de sustancias biológicamente activas hidratadas, vehículos hidratados, y/o excipientes que contienen agua, de manera tal que la formulación resultante final tenga una actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5. Además, no es necesario modificar el excipiente líquido específicamente para lograr una cierta actividad del agua; la composición resultante es la que se modifica como tal.

La expresión "vehículo de aceite oxidable sustancialmente peroxidado" se usará para un excipiente líquido modificado que tenga un valor de peróxido de entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 600, y en algunas realizaciones de aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 40, o aproximadamente 80 o cualquier valor intermedio. Tal como se usan los valores de peróxido en este documento, se expresan en forma de miliequivalentes (mEq) de peróxido por 1000 gramos de muestra de aceite. El valor de peróxido se puede determinar fácilmente mediante la titulación manual de la American Oil Chemists' Society (AOCS) (Método Oficial Cd 8-53) (Monografías Oficiales, Aceite de soja, página 1434), cuyas enseñanzas quedan incorporadas por referencia a este documento.

La "actividad de agua" (WA) en sistemas heterogéneos determina la distribución del agua entre los distintos componentes (es decir, el agente biológicamente activo y la fase oleosa o no oleosa, o la mezcla de éstos). La WA se define como WA = p/po, en donde p = presión parcial del agua en la formulación, y p0 = presión de vapor del agua. Se sabe a partir de la literatura el efecto que tiene la actividad del agua sobre la oxidación de los lípidos en los alimentos. La oxidación de los lípidos es elevada cuando la actividad del agua es baja (0.1 - 0.2) pero disminuye a medida que aumenta la actividad del agua hasta un cierto nivel mínimo de 0.2 a 0.4, y luego vuelva a aumentar por encima de 0.4, lográndose los niveles máximos entre 0.6 y 0.8. Conforme a la presente invención, la actividad de agua deseada en la composición de la invención es de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5. 2. La invención La presente invención comprende una composición integrada por: (a) uno o más agentes biológicamente activos; y (b) un excipiente líquido, no acuoso; en donde inmediatamente después de fabricarse la composición, dicha composición se puede administrar a un huésped de manera tal que uno o más agentes biológicamente activos se liberen al huésped y en donde dicha composición ha sido adicionalmente ajustada para lograr una actividad del agua entre aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.5.

Es una gran ventaja identificar una forma de dosificación y un método de su preparación que permita un perfil de liberación deseado, sea una liberación continuada o una liberación inmediata, inmediatamente después de la producción, y que mantenga ese perfil de liberación durante un período largo de almacenamiento. En la presente invención, se define una combinación de pasos de preparación y composiciones de vehículos, que proporcionan formulaciones de liberación deseada luego de su procesamiento. Las formulaciones ajustadas con respecto a la actividad del agua se pueden lograr a través del uso de un excipiente líquido modificado o no modificado, que puede tomar la forma de un aceite oxidable, un vehículo líquido que contiene componentes lipidíeos oxidables, un aceite no oxidable, un vehículo no oxidante, un no aceite, o cualquiera de sus mezclas en combinación con el agente biológicamente activo. En ciertas realizaciones, cuando se usa un excipiente líquido modificado, además del componente modificado el excipiente líquido opcionalmente puede contener un aceite oxidable no modificado, un aceite no oxidable no modificado, un vehículo no oxidante no modificado, un no aceite no modificado, o cualquiera de sus mezclas. En todas las realizaciones preferidas, una característica clave es que la formulación se ha ajustado antes, después, o antes y después de su combinación con el agente biológicamente activo y que la composición resultante se ha preparado para lograr una actividad del agua entre aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.5.

Los agentes biológicamente activos a usar son los que se han definido anteriormente. Un agente biológicamente activo preferido es el ácido libre de ceftiofur cristalino (CCFA) que es útil como fármaco antibiótico en formas de dosificación para tratar a mamíferos valiosos y seres humanos que padezcan de infecciones bacterianas. En ciertas realizaciones, el ácido libre de ceftiofur de liberación continuada es útil como fármaco antibiótico en la veterinaria, para tratar a animales tales como el ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, perros, aves de corral y gatos. Dicho tratamiento se opone a los efectos de infecciones bacterianas provocadas por organismos susceptibles, tales como Pasteurella haemolytica, Pasteurella multocida, Salmonella typhimurium, Salmonella choleraesuis, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Haemophilus somnus, Escherichia coli, Staphylococcus aureus y semejantes, además de infecciones causadas por anaerobios. Las infecciones de estos tipos están comúnmente asociadas con enfermedades en los animales, tales como las enfermedades respiratorias bovinas y porcinas.

En realizaciones específicas, se usan los siguientes productos como excipientes de la presente invención: (1 ) una mezcla de un aceite oxidable modificado o no modificado con un aceite no oxidable no modificado o un vehículo no oxidante no modificado; (2) un aceite oxidable modificado o no modificado; (3) una mezcla de un aceite no modificado u oxidable y un aceite no oxidable modificado o un vehículo no oxidante modificado; (4) un aceite no oxidable modificado o no modificado o vehículo no oxidante; (5) un no aceite modificado o no modificado; o (6) un vehículo que contienen componentes lipidíeos oxidables.

Las personas con habilidades en la técnica podrán imaginar otras combinaciones que incluyan formulaciones con actividades de agua de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 0.5, y éstas quedan expresamente cubiertas por estar dentro del alcance de la presente invención.

Una realización preferida de la presente invención involucra un vehículo de entrega que es una combinación de un aceite oxidable modificado con un aceite completamente no oxidable o un vehículo no oxidante. En realizaciones de aún mayor preferencia, el aceite oxidable modificado es un vehículo que es un aceite oxidable sustancialmente peroxidado. Para esta realización, la relación entre el aceite oxidable modificado y el aceite no oxidable no oxidante es desde aproximadamente 0.01 :99.99 hasta aproximadamente 90: 10 (v/v), siendo el total en cada caso del 100 por ciento, y haciendo referencia especial a la gama desde aproximadamente 10:90 hasta aproximadamente 25:75 (v/v), y de mayor preferencia, desde aproximadamente 10:90 hasta aproximadamente 20:80 (v/v).

Un ejemplo es cuando el aceite oxidable modificado comprende el aceite modificado de semilla de algodón, y el aceite no oxidable no modificado o el vehículo no oxidante no modificado comprenden el aceite de coco saturado o un producto de aceite de coco saturado (por ejemplo MIGLYOL 812). El llamado aceite de semilla de algodón "inducido" que tiene un mayor nivel de productos de oxidación como consecuencia del calentamiento y/o la irradiación del aceite de semilla de algodón natural en presencia de oxígeno está específicamente contemplado como un tipo de aceite de semilla de algodón modificado. Cuando el agente biológicamente activo es CCFA, de preferencia se combina con este vehículo ejemplar, de manera tal que la concentración del CCFA en la composición está entre aproximadamente 50 mg/ml hasta aproximadamente 250 mg/ml, y de mayor preferencia está entre aproximadamente 100 mg/ml hasta aproximadamente 200 mg/ml.

Un esquema de procesamiento útil para fabricar un producto de liberación continuada de esta realización se describe a continuación. Se agrega un aceite de semilla de algodón natural (no modificado) a un tanque de mezclado que luego se calienta y se rocía con aire, para aumentar el valor de peróxido. El aceite de semilla de algodón luego se enfría y se rocía con nitrógeno. El aceite de semilla de algodón en este punto se denomina un aceite de semilla de algodón modificado. Luego se prepara el vehículo mezclando 20 partes por volumen del aceite de semilla de algodón modificado con 80 partes por volumen de un aceite de coco saturado o un producto de aceite de coco saturado, por ejemplo Miglyol 812. Se agrega el fármaco (sustancia biológicamente activa, por ejemplo CCFA) al vehículo y la mezcla se purga con nitrógeno. La mezcla purgada se calienta y se controla la velocidad de liberación del fármaco mediante un procedimiento de ensayo usado durante el procedimiento, para determinar en qué momento se ha logrado la velocidad de liberación deseada. En ese momento, se deja de calentar y la mezcla se enfría, se ajusta la actividad de agua en la formulación final para que alcance valores entre aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 0.5, la suspensión se envasa en ampollas y se realiza la esterilización final mediante irradiación gamma, y el producto queda aceptado si cumple con las especificaciones finales.

Si se vuelve a revisar el procedimiento descrito anteriormente, se contempla que se podrían lograr formulaciones de liberación deseada de otras realizaciones, mediante caminos alternativos dentro del procedimiento divulgado. Por ejemplo, en uno de esos procedimientos, se agrega el fármaco a un aceite oxidable no modificado y luego se somete directamente a una irradiación final con el fin de modificar el aceite oxidable y generar un vehículo de liberación continuada. En otro caso, el procedimiento se termina después del llenado y sin hacer una esterilización final. En una realización que comprende un no aceite modificado tal como el PEG 400, la mezcla del fármaco con PEG-400 se purga con nitrógeno, se calienta, se enfría, y se realiza el llenado. Un aspecto importante de la invención es que no se necesitan todos los pasos del procedimiento para lograr una preparación de liberación continuada en cada protocolo. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención, se exige un ajuste de la actividad de agua en la formulación final para que alcance valores entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5.

Además, la composición se ajusta antes, durante, o después de combinar la sustancia biológicamente activa con el excipiente líquido no acuoso, de manera tal que la composición resultante tenga una actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5. El ajuste de los niveles de actividad de agua para las formulaciones de la presente invención se puede lograr agregando agua antes, durante y/o después de la incorporación de la sustancia biológicamente activa, o se puede lograr si se realiza la fabricación o el envasado de la formulación en ambientes de humedad ambiental deliberadamente elevada, y/o se puede lograr mediante la selección de sustancias biológicamente activas hidratadas, vehículos hidratados, y/o excipientes que contienen agua, de manera tal que la formulación resultante final tenga una actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5. Los niveles de actividad de agua para las formulaciones de la presente invención son producto de la incorporación del agua directamente en la formulación, además del agua contribuida por las sustancias biológicamente activas a granel, por el excipiente farmacéutico, por cualquier excipiente agregado, y por las condiciones de procesamiento. El nivel de actividad de agua en la formulación también depende de las propiedades físicas y químicas del vehículo utilizado para preparar la composición, de las propiedades físicas y químicas y la concentración de las sustancias biológicamente activas y excipientes incorporados, y de las propiedades físicas y químicas de cada formulación final resultante (es decir, el efecto que tiene la interacción de todos los componentes antes mencionados y combinados en la formulación final sobre la presión parcial de agua en la formulación).

En una formulación integrada por sustancias biológicamente activas y componentes lipidíeos oxidables, la actividad de agua es una propiedad fisicoquímica cuya determinación y control son más apropiados y útiles que la determinación del contenido de agua, ya que la actividad de agua corresponde a la disponibilidad termodinámica del agua dentro del sistema y no solamente a la cantidad de agua que está presente. La relación entre la actividad de agua y el contenido de agua es variable, y a veces varía considerablemente, según cuál sea la formulación farmacéutica del caso, porque la presión parcial de agua en la formulación (que es el factor más variable de la actividad de agua) depende de la interacción de varias variables en la formulación final (ver el párrafo anterior). La actividad de agua en la formulación es una propiedad dinámica e interactiva, mientras que el contenido de agua de la formulación es mucho más estática. Por lo tanto, es fácil darse cuenta por qué la relación entre la actividad de agua y el contenido de agua en una formulación es diferente para cada formulación específica. Actualmente no se dispone de medios para determinar en forma empírica la relación entre la actividad de agua y el contenido de agua en una formulación, de manera que es necesario generar experimentalmente los datos que relacionan esas dos propiedades en cada formulación farmacéutica individual.

Además del vehículo novedoso de la presente invención, las composiciones de esta invención se pueden utilizar en mezclas con excipientes convencionales, es decir, sustancias excipientes orgánicas o inorgánicas que sean farmacéuticamente aceptables y apropiadas para la aplicación parenteral, enteral (por ejemplo, por vía oral o por inhalación), o tópica, sin reaccionar en forma dañina con las composiciones activas. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que son apropiados incluyen el agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales, alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos tales como la lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafma viscosa, aceite de perfume, ésteres de ácidos grasos, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y, si se desea, se pueden mezclar con agentes auxiliares, p. ej., lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, sales para influenciar la presión osmótica, tampones, colorantes, saborizantes y/o sustancias aromáticas y semejantes, que no reaccionen en forma dañina con las composiciones activas. También se pueden combinar con otros principios activos, si así fuera deseable, como por ejemplo, vitaminas. En realizaciones específicas, el excipiente líquido puede además contener un agente espesante, como por ejemplo, cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico.

También deben señalarse como aditivos opcionales los alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, parafina viscosa, aceite de perfume, y ésteres de ácidos grasos.

Las composiciones de la invención son útiles para la medicina humana y la medicina veterinaria. En forma más especifica, las composiciones de la presente invención se pueden usar para tratar a seres humanos, animales de consumo alimenticio o animales mascota. Esto incluye los siguientes animales, sin limitarse a éstos: animales de consumo alimenticio tales como el ganado vacuno, cerdos, ovejas, cabras y ciervos; animales mascota tales como los gatos, aves, perros, caballos y peces; aves de corral; o seres humanos. La cantidad de la composición de la invención a administrar es la que proporcionará el agente biológicamente activo en una cantidad y durante un período de tiempo que logren un beneficio terapéutico necesario para tratar o para prevenir una enfermedad, sin causarle al paciente problemas de toxicidad. Se considera que las cantidades específicas a seleccionar están definidas por las habilidades del técnico. Por ejemplo, cuando se selecciona el CCFA como el agente biológicamente activo, se administra en forma de dosificación unitaria para la administración por vía intramuscular o subcutánea que comprende aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10.0 mg de CCFATkg de peso corporal del paciente, con límites que de preferencia están entre aproximadamente 4.4 - 6.6 mg/kg para el ganado vacuno, y 5.0 - 7.5 mg/kg para los cerdos. En la medida necesaria para completar las formas de dosificación, se incorporan expresamente por referencia las dosis que se describen en la Patente de EE. UU. No. 5,721,359 y la Patente de EE. UU. No. 6,074,657.

Se contempla que la administración de la composición incluirá regímenes de administración crónica, aguda o intermitente, y se puede seleccionar cualquier modalidad en la cual sea factible administrar un líquido. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar por vía parenteral (por ejemplo, por inyección subcutánea, intramamaria, intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), por vía tópica (incluyendo el tratamiento de superficie, aplicación transdérmica, y aplicación nasal, sin limitarse a estas vías), por vía intravaginal, oral, o rectal.

Para la administración terapéutica por vía oral, se puede administrar la composición en forma de cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, y semejantes. Dichas composiciones y preparaciones típicamente deberían contener por lo menos un 0.1% del principio activo. Es evidente que el porcentaje de las composiciones y preparaciones se puede variar y convenientemente puede ser de entre aproximadamente 2 hasta aproximadamente 60% del peso de una forma dada de dosificación unitaria. La cantidad del principio activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se permite lograr un nivel de dosis eficaz. Un jarabe o elíxir puede contener el principio activo, sucrosa o fructosa como agentes edulcorantes, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y saborizante tal como sabor a cereza o naranja. Por supuesto, todo material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, la composición active se puede incorporar en preparaciones de liberación continuada y dispositivos tales como los de liberación osmótica elaborados por la Alza Corporation bajo la marca comercial OROS.

Para aplicar las composiciones por vía parenteral, se pueden administrar por infusión o inyección por vía intravenosa o intraperitoneal. En una realización en la cual el CCFA es el agente biológicamente activo, un modo de administración apropiado es la inyección subcutánea en la oreja, conforme a la Patente de EE. UU. No. 6,074,657. También se contempla específicamente la administración intramuscular.

Para aplicar la composición en forma tópica, se puede colocar en forma de gotas (por ejemplo para tratar enfermedades o infecciones del ojo), o para colocar en la piel en forma de pastas, geles, pomadas, jabones y otras substancias untables semejantes. Las composiciones liquidas resultantes también se pueden aplicar usando almohadillas absorbentes o supositorios, usarse para impregnar vendajes y otros apósitos, o rociarse sombre la zona afectada mediante rociadores de tipo bomba o aerosol.

Se puede apreciar que las cantidades preferidas reales de las composiciones activas en cada caso específico variarán según las composiciones específicas utilizadas, cada composición formulada, el modo de aplicación, y el sitio y organismo tratado. Las dosis para cada huésped se pueden determinar usando consideraciones convencionales, p. ej., mediante una comparación común de las actividades diferentes de las composiciones usadas y de un agente conocido, p. ej., a través de un protocolo farmacológico apropiado y convencional.

En ciertas realizaciones, un aspecto importante de la presente invención es que mediante la modificación al vehículo excipiente, el rendimiento en vivo de la sustancia biológicamente activa puede ser totalmente controlable y predecible. En este aspecto, y sin la intención de ceñirse a ninguna teoría científica especial, el rendimiento de la sustancia biológicamente activa queda "fijada" inmediatamente después de la fabricación. Como tal, el rendimiento de la sustancia biológicamente activa en vivo es semejante (es decir, el principio activo se libera al huésped de manera tal que permanece en el huésped a un nivel terapéuticamente eficaz durante un período de tiempo deseado) desde el momento de su fabricación hasta después de muchos meses de almacenamiento. Como ejemplo, el rendimiento del principio biológicamente activo administrado en vivo a los 30 días, 60 días, 90 días, 180 días, 360 días o 720 días después de la fabricación es semejante al rendimiento inmediatamente después de la fabricación.

Aunque la presente invención está dirigida principalmente a los vehículos para la liberación continuada, también está expresamente contemplado que para ciertas sustancias biológicamente activas, se logran ventajas aunque no se trate de un vehículo de liberación continuada. Por ejemplo, se podría mejorar la estabilidad química o física de la formulación final. Además, para las formulaciones parenterales, las composiciones de esta invención podrían reducir la irritación en el sitio de la inyección cuando se trata de ciertas sustancias biológicamente activas que son irritantes para los tejidos. Para las formulaciones orales, las composiciones de esta invención podrían posiblemente proteger contra la irritación gástrica provocada por ciertas sustancias biológicamente activas, pueden ayudar a enmascarar el sabor de fármacos de mal sabor, y podrían utilizare para orientar la entrega de ciertos fármacos (es decir, cuando se desea que la absorción del principio activo ocurra más abajo en el tracto gastrointestinal y no en el estómago: para aumentar la eficacia, para dirigir el fármaco a ciertas condiciones patológicas, etc.). Paras las formulaciones intramamarias, las composiciones de esta invención podrían posiblemente reducir la irritación de las ubres, y podrían prevenir o reducir la absorción sistémica del fármaco desde las ubres, dejando así una mayor cantidad del medicamento en el lugar de la infección y mejorando la eficacia y aumentando la probabilidad de reducir el plazo de espera antes de sacrificar al animal.

En la industria de los alimentos se conoce el control de la actividad de agua en los alimentos, el hecho de que los niveles específicos de actividad de agua en los alimentos se correlacionan con las velocidades de oxidación de ciertos lípidos, y la mantención de la estabilidad de los alimentos a través de uso de embalajes protectores. La presente invención es la primera vez que este conocimiento sobre la relación entre la actividad de agua y la oxidación de lípidos se aplica a la preparación de formulaciones farmacéuticas más químicamente estables, mediante el método nuevo de ajustar el nivel de actividad de agua en la formulación a aproximadamente 0.2 hasta 0.5. Los métodos y las composiciones de la presente invención agregan una importante herramienta nueva al conjunto de técnicas que puede utilizar el formulador para controlar y mejorar la estabilidad química de las preparaciones farmacéuticas que contienen componentes susceptibles a la oxidación lipídica.

La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos no limitantes.

Preparación 1 : Modificación del aceite de semilla de algodón Se prepara un aceite oxidable sustancialmente peroxidado a partir del aceite de semilla de algodón natural. Se agregan 105 partes por volumen del aceite de semilla de algodón natural a un recipiente con camisa de vapor para permitir el calentamiento. Se aplica vapor a la camisa para calentar el aceite a temperaturas de entre aproximadamente 85 y aproximadamente 1 10°C. Se hace burbujear aire por el aceite durante la agitación. El flujo del aire varía entre aproximadamente 1 pie cúbico estándar por hora (SCFH)/litro y 20 SCFH/litro. La agitación es tal que la temperatura del aceite permanece constante durante el período de aplicación del calor. El aceite se calienta durante el tiempo y la temperatura que sean necesarios para lograr un cierto valor de peróxido que se determina mediante el método de la Farmacopea de Estados Unidos (USP 24 NF 19 en la página 1870) o por el método de la AOCS 8-53, y luego se enfría, se traspasa a otro recipiente y se almacena bajo nitrógeno. Para lograr un valor de peróxido de aproximadamente 10, a una temperatura de aproximadamente 89°C el aceite se calienta por aproximadamente 9 horas, a una temperatura de aproximadamente 100°C el aceite se calienta por aproximadamente 3 horas, y a una temperatura de aproximadamente 105°C el aceite se calienta por aproximadamente 2.3 horas. Para lograr un valor de peróxido de aproximadamente 40, a una temperatura de aproximadamente 100°C el aceite se calienta por aproximadamente 6.75 horas, y a una temperatura de aproximadamente 105°C el aceite se calienta por aproximadamente 5.5 horas. Para lograr un valor de peróxido de aproximadamente 80, a una temperatura de aproximadamente 105°C el aceite se calienta por aproximadamente 8 horas. Se considera que la relación entre el valor de peróxido logrado y el tiempo y la temperatura de calentamiento del aceite es una función lineal, y las personas con habilidades en la técnica podrían lograr un valor de peróxido deseado mediante una selección del tiempo y la temperatura de procesamiento.

Ejemplo de preparación 1 (i) Se tomanl O partes por volumen del aceite de semilla de algodón modificado preparado según la Preparación 1 y con un valor de peróxido de entre aproximadamente 10 y 40, y se mezclan con 90 partes por volumen de Miglyol 812, formando así un vehículo excipiente. (ii) Se agregan 0.1 partes por peso de CCFA y la mezcla se agita durante 1-3 horas hasta formar una suspensión uniforme tal que la concentración de CCFA sea 100 mg/ml. (üi) La suspensión se calienta hasta aproximadamente 85 - 1 10°C por aproximadamente 2-20 horas y se deja enfriar, (iv) La suspensión se envasa y se esteriliza con radiación gamma.

El producto resultante es una formulación estable, de liberación continuada de CCFA que tiene una concentración de 100 mg/ml.

Ejemplo de preparación 2 El procedimiento del Ejemplo de preparación 1 se repite, excepto que en el paso (i) la relación entre el aceite de semilla de algodón modificado y el Miglyol 812 es 20:80, y en el paso (ii) la cantidad de CCFA agregada es tal que la concentración de CCFA es 200 mg/ml. El producto resultante es una formulación de liberación continuada de CCFA con una concentración de 200 mg/ml.

Ejemplo de preparación 3 El procedimiento del Ejemplo de preparación 2 se repite excepto que los pasos (iii) y (iv) se reemplazan por el paso de llenado de ampollas con la suspensión, el calentamiento final de la suspensión envasada a 85 - 110°C durante aproximadamente 3-14 horas, y una etapa en la cual se deja enfriar las ampollas. El producto resultante es una formulación estable, de liberación continuada de CCFA que tiene una concentración de 200 mg/ml.

Ejemplo de preparación 4 El procedimiento del Ejemplo de preparación 3 se repite excepto que el paso (i) que sigue reemplaza ese mismo paso en el Ejemplo de preparación 3 y en el paso (ii) la cantidad de CCFA agregada es tal que se obtiene una concentración final de 100 mg/ml. (i) Se modifica el aceite de maní (cacahuete) natural mediante un calentamiento a 90-100°C durante un período de 1-10 horas, obteniéndose una composición que tiene un valor de peróxido de entre 10 y 80. Se toma 1 parte por volumen del aceite de maní modificado y se mezcla con 99 partes por volumen de Miglyol 810 por 1-3 horas.

El producto resultante es una formulación estable, de liberación continuada de CCFA que tiene una concentración de 100 mg/ml.

Ejemplo de preparación 5 Se prepara una formulación según se indica en el Ejemplo de preparación 1 excepto que el paso (i) que sigue reemplaza ese mismo paso en el Ejemplo de preparación 1, y en el paso (ii) la cantidad de CCFA agregada es tal que se obtiene una concentración final de 250 mg/ml, y el paso (iii) se elimina. (i) Se modifica el aceite de maíz natural mediante un calentamiento a 90-100°C durante un período de 1-10 horas, obteniéndose una composición que tiene un valor de peróxido de entre 5 y 50. Se toman 5 partes por volumen de esta composición y se mezcla con 95 partes por volumen de Miglyol 829 por 1 -3 horas, obteniéndose un vehículo excipiente.

Eiemplo de preparación 6 (i) Se toman 40 partes por volumen de aceite de sésamo (ajonjolí) modificado, preparado mediante el tratamiento por calor según la Preparación 1 y que tiene un valor de peróxido de entre aproximadamente 4 y 60, y se mezclan con 60 partes por volumen de miristato de isopropilo, formándose un vehículo excipiente. (ii) Se agregan 0.15 partes por peso de ácido libre de ceftiofur cristalino y se mezcla por 1-3 horas, formándose una suspensión uniforme tal que la concentración de CCFA es 150 mg/ml. (iii) La suspensión se envasa y se calienta a 85 -1 10°C por aproximadamente 3-14 horas y se dej enfriar.

El producto resultante es una formulación estable, de liberación continuada de CCFA que tiene una concentración de 150 mg/ml.

Ejemplo de preparación 7 (i) Se toman 15 partes por volumen de aceite de cártamo y se mezclan con 85 partes por volumen de Miglyol 840, formándose un vehículo excipiente. (ii) Se agregan 0.30 partes por peso de CCFA y se mezcla por 1 -3 horas, formándose una suspensión uniforme tal que la concentración de CCFA es 300 mg/ml. (iii) La suspensión se envasa, se somete a radiación de microonda para modificar el aceite de cártamo, y se deja enfriar.

El producto resultante es una formulación estable, de liberación continuada de CCFA que tiene una concentración de 300 mg/ml.

Ejemplo de preparación 8 (i) Se preparan 100 partes por volumen de aceite de palma mediante el tratamiento por calor según la Preparación 1 , para lograr un valor de peróxido de entre aproximadamente 10 y 100, formándose un vehículo excipiente. (ii) Se agregan 0.10 partes por peso de ácido libre de ceftiofur cristalino y se mezcla durante 1-3 horas, formándose una suspensión uniforme tal que la concentración de CCFA es 100 mg/ml. (iii) La suspensión se calienta a 85 -1 10°C por aproximadamente 2-20 horas y se deja enfriar. (iv) La suspensión se envasa y se esteriliza con radiación gamma.

El producto resultante es una formulación estable, de liberación continuada de CCFA que tiene una concentración de 100 mg/ml.

Ejemplo de preparación 9 (i) Se agregan 0.1 partes por peso de CCFA a 10 partes por peso de aceite de semilla de algodón natural y se mezclan, formándose una suspensión uniforme tal que la concentración de CCFA es 100 mg/ml. (ii) La suspensión se calienta a aproximadamente 85 -1 10°C por aproximadamente 2-20 horas y se deja enfriar. (iü) La suspensión se envasa y se esteriliza con radiación gamma.

Ejemplos 1-9 La actividad de agua de las composiciones de los Ejemplos de preparación 1-9 se ajusta de manera que la composición resultante tenga una actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5. El ajuste de la actividad de agua se puede lograr agregando agua a las composiciones antes, durante o después de combinar la sustancia biológicamente activa con el liquido excipiente, y/o se puede lograr agregando agua directamente o mediante el procesamiento de la composición en un ambiente de humedad elevada, y/o mediante la selección de sustancias biológicamente activas hidratadas, vehículos hidratados, y/o excipientes que contienen agua, de manera tal que la composición final tenga una actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5.

Ejemplo 10 Se produce una preparación de 50 mg/ml de Piroxicam en aceite de maíz, con una actividad de agua ajustada entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5, como sigue: Método 1 : Se determina la concentración de agua presente en el fármaco a granel y en el aceite de maíz que se utilizarán. Se preparan varios lotes en pequeña escala de Piroxicam 50 mg/ml de aceite de maíz. Se agrega a estos lotes diversas concentraciones de agua inyectable. Se elabora bajo condiciones de 85% de humedad relativa. Se determina la actividad de agua (Aw) para cada una de las formulaciones de prueba y se determina la concentración de agua necesaria para que la formulación final de Piroxicam alcance un nivel de actividad de agua entre 0.2 y 0.5 (tomando en cuenta las concentraciones de agua presentes en el lote específico de fármaco a granel y en el lote de aceite de maíz a utilizar), y se agrega la cantidad necesaria de agua a la formulación.

Método 2: Se agrega aceite de maíz NF a un tanque de fabricación bajo condiciones de humedad relativa del 85%. Se agrega al aceite de maíz la cantidad de agua inyectable USP calculada en la sección anterior que proporcionará a la formulación final una actividad de agua de 0.2 hasta aproximadamente 0.5, y se mezcla bien. Se agrega Piroxicam y se mezcla en forma adecuada. Se envasa la formulación en ampollas.

Análisis de las composiciones de la invención En vacas que sufren de enfermedad respiratoria bovina o de una infección anaeróbica del espacio interdigital, se inyecta cualquiera de las composiciones de los Ejemplos 1 -9, de manera tal que el nivel de administración de CCFA sea entre aproximadamente 4.4 hasta aproximadamente 6.6 mg CCFA/kg de peso corporal del animal. La administración se hace por inyección subcutánea en el cuello o inyección subcutánea en la oreja como se describe en la Patente de EE. UU. No. 6,074,657. La concentración plasmática de metabolitos eficaces de CCFA en las vacas aumenta hasta por lo menos 0.2 µß/t?? dentro de una hora de la administración y se mantiene a este nivel o más durante por lo menos 80 horas y hasta aproximadamente 140 horas. Se necesita solamente una administración de CCFA para el régimen de tratamiento.

Habiendo descrito la invención en detalle y por referencia a sus realizaciones preferidas, será evidente que es posible realizar modificaciones y variaciones sin alejarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende: (a) uno o más agentes biológicamente activos; y (b) un excipiente líquido, no acuoso; en donde inmediatamente después de fabricarse la composición, dicha composición se puede administrar al huésped y en donde dicha composición se ha ajustado para que tenga una actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5.

2. La composición según la reivindicación 1 en donde uno o más agentes biológicamente activos antedichos se seleccionan del grupo integrado por compuestos farmacéuticos, composiciones inmunogénicas e inmunomoduladoras, vectores, virus, priones, esporas, suplementos nutricionales, bacterias, y sus mezclas.

3. La composición según la reivindicación 2 en donde uno o más agentes biológicamente activos antedichos se seleccionan del grupo integrado por suplementos nutricionales, agentes contra la infección, antineoplásticos, inmunomoduladores, laxantes, vitaminas, descongestionantes, sedantes gastrointestinales, antiácidos, sustancias antiinflamatorias, sustancias antimaniacas, vasodilatadores (de las coronarias, cerebrales, y del sistema periférico), psicotrópicos, estimulantes, preparaciones contra la dianea, fármacos contra la angina de pecho, analgésicos, narcóticos, antipiréticos, hipnóticos, sedantes, antieméticos, promotores del crecimiento, agentes contra la náusea, anticonvulsivantes, fármacos neuromusculares, agentes hiperglicemiantes e hipoglicemiantes, preparaciones de la tiroides y preparaciones antitiroideas, diuréticos, compuestos citotóxicos, antiespasmódicos, antiartríticos, relajantes del útero, fármacos contra la obesidad, antihelmínticos, hormonas, vacunas, agentes del sistema nervioso central no divulgados en esta lista, y sus mezclas.

4. La composición según la reivindicación 3 en donde dicha sustancia biológicamente activa comprende el ácido libre de ceftiofiir cristalino.

5. La composición según la reivindicación 1 en donde dicha liberación es una liberación continuada.

6. Una composición que comprende ácido libre de ceftiofur cristalino en un excipiente líquido no acuoso, en donde la actividad del agua de dicha composición es entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5.

7. Un método para producir una composición farmacéutica que comprende el paso de combinación de un excipiente líquido no acuoso con una sustancia biológicamente activa y de ajustar el excipiente de manera tal que la actividad de agua de la composición resultante es entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en el tratamiento medico.

9. El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para preparar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en un paciente.

10. Un método para tratar o prevenir una enfermedad que comprende la administración de una composición de la reivindicación 1 a un paciente que necesite dicho tratamiento.

1 1. El método según la reivindicación 10 en donde dicha enfermedad es una infección bacteriana.

12. El método según la reivindicación 10 en donde dicho paciente es un ser humano.

13. El método según la reivindicación 11 en donde dicho paciente es un animal de consumo o un animal mascota.

14. El método según la reivindicación 13 en donde dicho agente biológicamente activo comprende el ácido libre de ceftiofur cristalino.

15. El método según la reivindicación 14 en donde dicho método de tratamiento comprende una sola administración de la composición.

16. Una composición que comprende: (a) uno o más agentes biológicamente activos; y (b) uno o más aceites oxidables; o (c) uno o más componentes lipidíeos oxidables; o (d) una mezcla de uno o más aceites oxidables y uno o más componentes lipidíeos oxidables; en donde dicha composición se ha ajustado para lograr una actividad de agua entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 0.5.