PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE 2, 2 , 6-TRIMETILCICLOHEXANO-l, 4- DIONA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a un proceso para la producción de dihidrocetoisoforona (DH-KIP; 2,2,6-trimetilciclohexano-1, 4-diona) por epoxidación de la ß-isoforona con una solución de ácido percarboxílico en un solvente inerte, no soluble en agua, el cual es, al mismo tiempo, el solvente usado para la epoxidación de la ß-isoforona (ß-IP) a epóxido de ß-isoforona (ß-IPO) y subsecuente isomerización a 4-hidroxiisoforona (HIP) y el producto DH-KIP. En particular, se proporciona un proceso ventajoso industrialmente, en el cual la epoxidación de secuencia de reacción, abertura de anillo del epóxido a HIP e isomerización de HIP al producto toma lugar en un intervalo de pH el cual permite que se realice la secuencia de síntesis completa selectivamente sin la necesidad para cambios frecuentes a partir del ácido a básico. En particular, se describe un proceso ventajoso, en el cual pueden ser realizadas todas las reacciones una después de la otra en una unidad de reacción, sin la necesidad para aislamiento intermediario de los intermediarios descargados . La DH-KIP obtenida a partir de este proceso puede
REF. 141386
ser convertida directamente a tri etilhidroquinonadiacetato (TMHQ-DA) por aromatización oxidativa. El trimetilhidroquinonadiacetato es un educto central de la síntesis del acetato de vitamina E. La DH-KIP es también un componente importante para varias síntesis de carotenoides . Además a sus usos en la esfera humana, se usa el acetato de vitamina E en la forma de formulaciones especiales como un aditivo para alimento animal. Se describe la 3, 5, 5-trimetil-4-hidroxi-ciclohex-2-en-l-ona (HIP) en la literatura como una substancia saborizante y aromatizante (JP-81 35 990; CH 549 961; DE 22 02 066) . Su uso como un saborizante alimenticio es también conocido (CH 549 956; . Ishikara et al., J. Org. Chem. 1986, 51, 491 et seq.). La HIP también tiene una variedad de aplicaciones como un componente sintético para productos naturales y varios farmacéuticos (N.S. Zarghami et al., Phytochemistry 1971, 10, 2755 et seq.; J. N. Marx y F. Sondheimer, Tetrahedron Lett., Suppl . No. 8, Pt 1, 1-7, 1966) . En particular la ß-IPO es un intermediario importante para la síntesis de 2, 6, 6-trimetilciclohexano-l, 4-diona y de esta forma para la vitamina E. La secuencia de síntesis convencional es como sigue:
cx Epoxidación
ß-isoforona Epóxido de ß-isoforona Hidroxiisoforona
Los procesos conocidos para la producción de ß-IPO produce solamente rendimientos insatisfactorios . Se descubrió que la oxidación de la ß-isoforona procede normalmente a 4-oxo-isoforona, la hidroxiisoforona se forma en concentraciones de 1-50%, dependiendo del agente de oxidación usado. La formación de la hidroxiisoforona parece, de acuerdo a los procesos descritos, ser una reacción secundaria. Si se sigue el curso de la reacción, llega a ser claro que la hidroxiisoforona no es el producto intermediario de la 4-oxo-isoforona, ya que la HIP es virtualmente inerte bajo las condiciones de oxidación. La epoxidación de la ß-isoforona se origina con Isler et . al. (Helv. Chim. Acta 39, 1956, 2041 et seq.), quién realizó la epoxidación con ácido peracético como el agente oxidante en ácido acético como el solvente y, después de cambiar el valor del pH a 8-9 con solución de hidróxido de sodio acuoso, aisló solamente rendimientos insatisfactorios de la HIP. La necesidad de basificar con solución de hidróxido de sodio diluido la solución obtenida primero, la cual contiene ß-IPO, para la producción de HIP, da origen a
una carga de sal estequiométrica (formación de acetato de sodio) y evita el reciclamiento del ácido orgánico. No se dan detalles de la isomerización de ß-IP a alfa-isoforona la cual ocurre como una reacción secundaria. Los rendimientos de HIP a partir de ß-IP de acuerdo a esta publicación, se cuenta a solo aproximadamente 60%, debido a la formación de alfa-IP y la abertura de anillo no selectiva de ß-IPO a HIP. Se describe el mismo procedimiento en la Patente Británica 791 953, aunque no se dan detalles de rendimientos y formación de productos secundarios en la misma. La Patente de los Estados Unidos 2,857,423 por los mismos autores da una descripción igualmente incompleta de la producción de DH-KIP. De acuerdo a estas publicaciones DH-KIP se forma tanto a partir de HIP por catálisis acida, la HIP que se produce en una reacción separada y aislada, o a partir de cetoisoforona por hidrogenación parcial del doble enlace. Zarghami et. al. también (Phytochemistry 10, 1971, 2755 et seq. ) no describe rendimientos de epóxido de ß-IP a partir de su reacción con ácido peracético. Tetrahedron Lett. Suppl. No. 8, Pt. 1, 1966, 1-7 da una descripción adicional de la epoxidación de ß-isoforona. Se describen los solventes orgánicos tales como el cloroformo, usando el ácido meta-clorobenzoico como el agente oxidante, el ácido m-clorobenzoico que se precipita a partir de la solución
después de la terminación de la reacción redox y un perfil de producto que se produce el cual consiste del epóxido de ß-IP y HIP en una relación de 1:1, y alfa-isoforona. Es obvio que, de acuerdo a este proceso, ni la reisomerización indeseable a alfa-IP ni la reacción consecutiva a HIP puede ser suprimida. Después de la hidrólisis a un pH básico, se aisla 87% de HIP. Este procedimiento es insatisfactorio ya que el ambiente de pH debe ser cambiado varias veces para producir HIP, lo cual implica una carga de sal significativa y produce solamente rendimientos moderados. Todos estos procesos tienen en común que producen rendimientos insatisfactorios de epóxido de ß-isoforona, debido al proceso de reacción no selectivo o agente de oxidación inadecuado, o a la presencia de agua en el medio de reacción, la cual tanto cataliza la reacción inversa de la ß-isoforona y desestabiliza el epóxido. La formación del diol puede también ser detectada a partir del epóxido de ß-IP como un resultado de la acumulación de agua. Una reacción adicional, observada cuando la reacción no es controlada suficientemente, es la epoxidación de alfa-IP (la cual se forma "in situ" a partir de ß-IP por isomerización) a epóxido de alfa-IP, y su reacción consecutiva de isomerización a hidroxiisoforona. Estas reacciones secundarias principales son observadas también en
la epoxidación con otros substratos, los dioles e hidroxiésteres se obtienen en particular (véase W. M. eigert, Wasserstoffperoxid und seine Derívate [Hydrogen peroxide and its derivatives] , Hüthig Verlag Heidelberg 1978, página 79 et seq.). El siguiente diagrama muestra las posibles reacciones secundaria y consecutivas de la epoxidación de ß-
Diol de ß-isoforona
Abertura de anillo H20
ß-isof
Epóxido de ß-isoforona 4-hidroxiisoforona
Epoxidación Isomerización
Alfa-IP epóxido de alfa-IP 2-hidroxi-IP
Esta descrita también la epoxidación de la ß-
Esta descrita también la epoxidación de la ß-isoforona en la presencia de reactivos de peroxidación anhidros tales como alquilhidroperóxidos (Hutter, Baiker et al., Journal Mol. Cat. 172, 427-435, 1997). Un óxido mixto de Si02-Ti02 de contacto heterogéneo activa el peróxido, pretramiento caro del catalizador, o la adición de substancias auxiliares adicionales tales como las bases, que es necesario para lograr selectividades superiores, parcialmente con el fin de suprimir la formación de HIP. Aunque este proceso ha logrado las mejores selectividades de epóxido a la fecha, no es ventajoso usar alquilhidroperóxidos, los cuales son gastados estequiométricamente, para un proceso industrial. Es también indeseable usar un contacto heterogéneo, el cual es costoso para preparar. DP 38 06 835 describe la oxidación de ß-IP a HIP por reacción con peróxido de hidrógeno acuoso en la presencia de ácido fórmico. Se descarga el epóxido de ß-IP como un intermediario, pero una relación de reisomerización en el intervalo de 20-35% hace al proceso no atractivo desde un punto de vista industrial. No se describe un proceso satisfactorio, en particular para la redisposición del epóxido de ß-isoforona o una mezcla de la ß-IPO obtenida primero por epoxidación e
hidroxiisoforona. El proceso sugerido en la Patente Británica 791 953 para la redisposición de HIP a DH-KIP es laboriosa, ya que la HIP debe ser producida primero a partir de ß-IPO por hidrólisis básica en una etapa de proceso separada. La reacción consecutiva con ácidos fuertes, como se describe en Isler et al., Helv. Chem. Acta, (1956), NO. 237 página 2041, es tan laboriosa ya que es no selectiva, ya que la HIP debe ser proporcionada como una substancia pura y la redisposición a DH-KIP en la presencia de ácidos fuertes implica la formación de tri etilfenoles como productos secundarios. Un tiempo de reacción de 20 horas es también una desventaja substancial de este proceso. Hasta la fecha, no ha habido un proceso conocido el cual permita que se produzca la DH-KIP usando agentes oxidantes eficientes y accesibles industrialmente, no caros y alta selectividad del producto, en particular a partir de una mezcla fácilmente disponible de epóxido de ß-isoforona e hidroxiisoforona. Esto es la base de los objetos a ser logrados por la invención. El objeto de la invención es producir dihidro-cetoisoforona (DH-KIP) a partir de ß-isoforona con alta selectividad y rendimiento, suprimiendo en particular la reisomerización del educto a alfa-isoforona, para evitar tener que separar la alfa-IP a partir de la solución de
producto por un medio caro y tener que cambiar el ambiente a partir del ácido (ambiente para epoxidación con ácidos percarboxílicos orgánicos) a básico (técnica anterior para la producción de HIP a partir de ß-IPO) y regresar a ácido (técnica anterior para redisposición de HIP a DH-KIP) . Adicionalmente se proporciona un proceso, el cual hace posible convertir la mezcla de ß-IPO y HIP obtenida "in situ" directamente a DH-KIP y reducir considerablemente los tiempos de reacción largos en la técnica anterior. Un objeto adicional de la invención es proporcionar un proceso para convertir el epóxido de ß-isoforona a DH-KIP, el epóxido de ß-isoforona con su isómero hidroxiisoforona que se produce a partir de í ß-isoforona en una primera etapa de reacción por reacción con un perácido orgánico. Se logra el objeto ya que la ß-isoforona es puesta en contacto en temperaturas moderadas con un ácido percarboxílico orgánico disuelto en un solvente orgánico, el solvente orgánico que es al mismo tiempo el agente de extracción usado para extraer el perácido orgánico qµe se produce, y la ß-IPO obtenida de esta forma junto con su isómero hidroxiisoforona el cual está presente como un producto secundario en una concentración de 0.1-80% en mol
(en relación a ß-IPO) se iso eriza a DH-KIP por isomerización térmica en la presencia del ácido carboxílico
orgánico o por reacción en la presencia de una sal como catalizador. De acuerdo al proceso, pueden ser usados materias primas no caras tales como el peróxido de hidrógeno acuoso, ácidos carboxílicos orgánicos y un solvente en una parte y, en el caso más simple, sales alcalinas o alcalino terreas en la otra, y como solamente el substrato educto se gastan la ß-isoforona y el peróxido de hidrógeno durante los procesos de epoxidación, la mayoría de las otras materias primas pueden ser recicladas. Los catalizadores usados para la isomerización de las soluciones de ß-IPO/HIP pueden también ser reciclados y en este sentido no son materiales de consumo específicos . El primer aspecto de la invención se relaciona a un proceso nuevo para la producción de dihidrocetoisoforona por epoxidación de la ß-isoforona (ß-IP) por reacción con un perácido en la forma de su solución en un solvente adecuado en la fase líquida, el cual es estable bajo condiciones de reacción, de esta forma evitando substancialmente la separación en dos fases las cuales pueden ocurrir si hay una alta concentración de agua en la mezcla de reacción, y obtener una mezcla de ácido carboxílico orgánico, agente de extracción (=solvente) , epóxido de ß-isoforona con hidroxiisoforona como la solución de producto. En la forma
más simple del proceso de acuerdo a la invención, el solvente usado para oxidación es también el agente para extraer el perácido correspondiente ya que se produce a partir de una solución de peróxido de hidrógeno acuoso, ácido carboxílico y ácido sulfúrico. El segundo aspecto del proceso de acuerdo a la invención se relaciona a una redisposición de la ß-IPO formada "in situ", lo cual, dependiendo del proceso de producción, puede contener 0.1-80% en mol de hidroxiisoforona, por isomerización térmica directa de la solución obtenida a partir de la epoxidación o isomerización de la solución de epoxidación obtenida directamente a partir de la reacción en la presencia de una sal catalizadora adicional, en el caso más simple una sal alcalina o alcalina terrea u otros catalizadores de isomerización adecuados, o por isomerización de una solución de epoxidación, la mayoría de las cuales por lo menos se liberan primero a partir del ácido carboxílico por extracción o destilación. Para lograr la alta selectividad, se realiza la reacción en dos etapas de temperatura. Particularmente, la presente invención es un proceso para la producción de dihidrocetoisoforona (2,2,6-trimetilciclohexano-1, 4-diona)
Al hacer reaccionar la ß-isoforona (3,5,5-trimetilciclohex-3 -en-l-ona)
con un ácido percarboxílico orgánico en la forma de su solución no acuosa en un solvente orgánico inerte en una temperatura de 0°C a 300°C, el ácido percarboxílico usado como el agente de oxidación que se forma en un equilibrio predeterminado y se absorbe o extrae con el solvente usado por oxidación, caracterizado porque, la mezcla del epóxido de ß-isoforona formada primera
y el isómero 4-hidroxiisoforona (HIP)
se isomeriza "in situ" térmicamente o en la presencia de un catalizador ácido o en la presencia de una sal. La epoxidación de ß-IP toma lugar en temperaturas de -50 °C a 100°C y en una modalidad preferida en temperaturas de 0°C a 60 °C. Los tiempos de reacción en este intervalo de temperatura son suficientemente rápidos cuando se usan como un proceso industrial, para lograr la conversión completa de la ß-isoforona dentro de 0.5-5 horas. Por razones de seguridad, puede también ser elegido un método el cual usa un exceso de ß-isoforona en relación al ácido percarboxílico usado, pero el consumo estequiométrico del ácido percarboxílico en temperaturas moderadas es suficientemente rápido, incluso con esta variante. Aunque la reacción puede también ser realizada en temperaturas superiores, esta medición incrementa la proporción de la hidroxiisoforona. Pueden ser logradas altas selectividades de producto en temperaturas inferiores, pero la velocidad de reacción es reducida y debe ser usada una
salmuera de enfriamiento. La isomerización de la mezcla de producto intermediario a partir de la epoxidación (la cual consiste de ß-IPO y HIP) toma lugar en temperaturas de 0°C-300°C, y depende substancialmente del tiempo de reacción deseado, el catalizador usado y su concentración. En una modalidad preferida la temperatura de trabajo es 20°C a 200°C. Los tiempos de reacción en este intervalo de temperatura son suficientemente rápidos cuando se usan como un proceso industrial para lograr la conversión completa de ß-IPO/HIP a DH-KIP dentro de 0.5-3 horas. En una modalidad adicional del proceso de acuerdo a la invención, se realizan la epoxidación e isomerización simultáneamente en un intervalo de temperatura, la presencia de la sal de isomerización durante la epoxidación es una característica de esta modalidad. De acuerdo a una variante simple de esta modalidad, se proporciona la ß-IP con o sin solvente, en la presencia del catalizador de sal, por ejemplo, MgBr2, y se agrega ácido percarboxílico al solvente orgánico en temperaturas de 20°C -150°C. La relación de ß-isoforona al perácido usado como el agente oxidante no es crítico para la selectividad del producto y, dependiendo del método usado, puede ser seleccionada en una relación molar de ß-IP: ácido
percarboxílico=10: 1 a 1:10. Una relación molar preferida de los componentes está en el intervalo de 2:1 a 1:2. En vista de los riesgos potenciales de trabajo con preácidos es posible usar ligeramente menos del agente epoxidante en relación a la ß-isoforona, de tal forma que cuando se completa la reacción, se ha convertido el perácido, formando el ácido carboxílico correspondiente y solamente está presente una concentración ligera de ß-isoforona en exceso. La ß-isoforona no convertida puede tanto ser reusada como es para preparación o, después de la isomerización a alfa-IP, puede ser alimentada de nuevo en el proceso . de producción de B-IP. La concentración del perácido en el agente extractor o el solvente usado para oxidación puede ser 1% en peso a 50% en peso, el intervalo preferido en base de seguridad que es 5% en peso-30% en peso. El intervalo de concentración máxima, del perácido en el solvente orgánico a ser seleccionado debe ser en particular dependiente de la elección del perácido usado, el solvente y la temperatura de oxidación. Puede ser usada una pluralidad de solventes orgánicos comerciales como el solvente oxidante o como el agente para extraer el perácido. El epóxido de ß-isoforona obtenido en el final de
la reacción puede además ser convertido bajo condiciones adecuadas directamente después del aislamiento. En particular, después del aislamiento, la ß-IPO puede ser convertida por procesos conocidos a hidroxiisoforona o a 2, 2, 6-trimetil-ciclohexano-l, 4-diona (DH- KIP=dihidrocetoisoforona) . El aislamiento de ß-IPO puede ser evitado en el proceso de acuerdo a la invención, por convertir la mezcla orgánica de ß-IPO y HIP directamente en la presencia de un catalizador adecuado, en particular un ácido de Lewis o varios catalizadores de sal. El ácido carboxílico orgánico usado para el proceso presente es preferentemente un ácido carboxílico aromático, alicíclico, alifático el cual tiene 1-20 átomos de hidrocarburo, en donde el grupo de hidrocarburo puede tener uno o más grupos funcionales. Son preferidos el ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico y homólogos preferidos como los ácidos carboxílicos que forman los ácidos percarboxílicos . Son particularmente preferidas soluciones no acuosas de ácido perfórmico, ácido peracético, ácido perpropiónico, y compuestos de perácido homólogos que tienen 1-20 átomos de hidrocarburo. Ejemplos de los derivados ramificados los cuales pueden ser usados son el ácido isobutírico, ácido piválico, y ácido neopentil carboxílico. Ejemplos de ácidos
carboxílicos que forman el ácido percarboxílico substituido y no substituido aromático son el ácido benzoico, ácido m-cloro y p-nitrobenzoico y también el ácido monotereftálico. Los derivados halogenados tales como por ejemplo el ácido acético trihalogenado (ácido tricloro-, trifluoroacético) son también adecuados . La producción del perácido a partir del ácido carboxílico correspondiente es conocido per se. Se explica en una modalidad por el ejemplo de la formación del ácido peracético. El ácido acético es reaccionado normalmente con peróxido de hidrógeno acuoso en la presencia de un catalizador ácido (en el caso de ácidos carboxílicos activados por substituyentes correspondientes los cuales tienen suficiente acidez, no hay necesidad para complementar con ácidos catalizadores adicionales. El ácido fórmico también forma el ácido perfórmico "in situ" en la presencia de peróxido de hidrógeno sin la necesidad para la adición de un ácido catalizador más mineral) . Normalmente se usa el ácido sulfúrico como el ácido catalizador. En la presente invención, el perácido usado como un agente oxidante es formado preferentemente en una reacción de equilibrio predeterminado a partir del ácido carboxílico correspondiente, una solución de peróxido de hidrógeno acuoso y ácido sulfúrico y se absorbe y extrae con el solvente usado
para oxidación e isomerización.' Mezclar el ácido carboxílico/peróxido de hidrógeno acuoso/ácido sulfúrico produce más o menos soluciones acuosas puras del ácido peracético y, después de establecer el equilibrio, un ácido peracético de equilibrio así llamado de la siguiente composición (Ullmans Encyclopaedia of Technical Chemistry, 3* edición, vol. 13, pag. 254): ácido peracético: aproximadamente 40-42% ácido acético: aproximadamente 37-40% agua: aproximadamente 10-14% H202 : aproximadamente 4-6% ácido sulfúrico: aproximadamente 0.5-1% Se obtienen soluciones acuosas muy limpias si, tanto al ácido catalizador como al agua, se agrega un cociente molar de H202:perácido de >1 y después de que se ha establecido el equilibrio se remueve el perácido a partir de la parte superior de una columna de destilación como un azeótropo con agua en presión reducida. De acuerdo a DE 11 65 576, pueden ser producidas soluciones anhidras del perácido en un medio orgánico a partir de estas soluciones. La solución anhidra o agotada en agua del perácido en un medio orgánico puede también ser producido a partir de la mezcla de reacción H202-ácido catalizador-ácido carboxílico por destilación azeotrópica del agua con un solvente adecuado
(véase Ullmans Encyclopaedia of Technical Chemistry, suppl . Volumen, 3a edición, pag. 181) . Un método adicional, con respecto a los riesgos de seguridad asociados con manejar estas soluciones, puede ser clasificado como seguro comparativamente, es extraer el perácido directamente a partir de la solución acuosa la cual contiene el ácido percarboxílico, usando un agente de extracción adecuado. Se ha encontrado que la isomerización puede también ser catalizada por el ácido carboxílico formado a partir de la reducción del ácido percarboxílico. Se describen los agentes de extracción adecuados para los propósitos de la invención en DE 21 45 603, los cuales incluyen solventes alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, pero también son adecuados derivados halogenados de compuestos de estas clases de substancias, en particular hidrocarburos clorinados tales como el cloruro de metileno y cloroformo . Las soluciones de peróxido de hidrógeno usadas pueden tener un contenido de H202 de 10-90% en peso, soluciones de peróxido acuosas comerciales con un contenido de 30-85% en peso que se usan en particular, y preferentemente una solución con un contenido de 45-70% en peso. Una solución igualmente adecuada para la
epoxidación de ß-isoforona puede ser producida a partir de soluciones maduradas de ácidos precarboxílicos por extracción con esteres de ácido fosfórico, en particular trialquilfosfatos de acuerdo a la Patente de los Estados Unidos 3 829 216. Aquí se realiza primero la absorción con los esteres del ácido fosfórico establecido y después soluciones de perácido al 10-80% en peso se desorben con un éster alquilo, para formar, finalmente, soluciones del perácido en un éster alquilo. En una modalidad preferida del proceso de acuerdo a la invención, se produce la solución agotada de agua del ácido percarboxílico orgánico de acuerdo a la Patente de los Estados Unidos 4 904 821. Esta patente describe la producción de una solución del ácido percarboxílico en alquilfosfatos, por colocar H202 (30-35% en peso de solución acuosa) y ácido acético en una relación molar de 1 a 2:1 en el fondo de una columna de destilación, fijar la cantidad del ácido sulfúrico a 20-30% en peso en relación al volumen de la solución total y remover una mezcla del ácido acético, ácido peracético y agua a partir de la parte superior en temperaturas de 55 °C a 70 °C en presión reducida. Se absorben los vapores .en un trialquiléster de ácido fosfórico adecuado mientras puede ser removida el agua no absorbida a partir de la parte superior de esta columna de absorción.
Las soluciones del ácido percarboxílico junto con el ácido carboxílico correspondiente en el éster del ácido fosfórico son entonces usadas directamente para epoxidación, o se convierten las soluciones a otro solvente convencional por desorción. Los contenidos de las soluciones del ácido percarboxílico en el solvente o en el agente de extracción son normalmente 1-50% en peso, teniendo como objetivo preferentemente una dilución de <30% en peso, con el fin de asegurar manejo seguro. El proceso de acuerdo a la invención puede ser realizado como se describe en la presencia de solventes orgánicos los cuales son inertes bajo condiciones de reacción. La concentración del reactivo en el solvente tiene poca influencia en el perfil del producto de la reacción y es dependiente substancialmente en aspectos de seguridad. Un método libre de solvente puede también ser usado, en el caso que se ponga directamente en contacto la ß-isoforona con la solución que contiene el perácido, si puede ser asegurado que la concentración del agua de la solución la cual contiene el perácido es suficientemente baja para suprimir substancialmente tanto la reisomerización a alfa -IP y reacción consecutiva del epóxido a HIP. La concentración del agua de la solución orgánica del ácido percarboxílico usado
debe normalmente ser menor que 5% en peso, y es preferentemente 0.01 a 2% en peso. Los solventes usados deben normalmente ser estables en la presencia de perácidos. Un criterio de selección adicional es que deben ser fáciles de separar por destilación a partir del ácido carboxílico usado y a partir del producto. Si se realiza la epoxidación en la presencia de solventes orgánicos, es ventajoso usar esteres alifáticos y cíclicos, por ejemplo metiléster del ácido acético, etiléster del ácido acético, éster propilo del ácido . acético, acetato de butilo, acetato de isobutilo, gamma butirolactona, carbonato de etileno, derivados y homólogos de los mismos, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos, y aromáticos, por ejemplo pentano, hexano, heptano, octano y otros homólogos, benceno, tolueno y xileno. Las cetonas tales como por ejemplo acetona, metil etil cetona, dietil cetona e isoforona son también adecuados como solventes dentro del alcance de la invención. Son también usados los éteres alifáticos, aromáticos o mixtos tales como dietil éter, metil tertiaributil éter, aunque su uso se limita por razones de seguridad. Los esteres del ácido fosfórico orgánico adecuados son aquellos los cuales los substituyentes contienen 3-30 hidrocarburos, por ejemplo triéster del ácido fosfórico, los substituyentes de los cuales pueden ser de una naturaleza
alifática, alicíclica o aromática. Ejemplos de estos son triciclohexilfosfato, trifenilfosfato tricresilfosfato, difenilcresilfosfato, trietilfosfato, tributil-fosfato, trioctilfosfato y otros derivados y homólogos. Otras clases adecuadas de solvente son hidrocarburos halogenados. Mezclas de estos solventes pueden también ser usadas. La redisposición de la mezcla del epóxido de ß-isoforona e hidroxiisoforona obtenida "in situ" la cual, dependiendo de los parámetros fijos para epoxidación, tiene una concentración de 0.1-80% en mol en relación a ß-IPO, puede en principio ser realizada por varios métodos. Como un proceso de una reacción a partir de ß-IP a
DH-KIP sin aislamiento intermediario de las soluciones de ß-IPO/HIP: De acuerdo a esta variante se realiza la epoxidación de ß-IP en la presencia de un catalizador de isomerización, el cual cataliza la conversión de tanto ß-IPO y HIP a DH-KIP. De acuerdo a la variante de proceso indirecta, se realiza la epoxidación primero y, después de la separación a partir del ácido carboxílico, se convierte entonces la mezcla del producto ß-IPO/HIP a DH-KIP por la adición de catalizadores de isomerización. Los catalizadores principales para isomerización de ß-IPO y HIP a DH-KIP son ácidos de Brónstedt o Lewis, pero
varias sales, en particular sales alcalinas o alcalino terreas, las cuales no tienen acidez excepcional, pueden ser usadas . Los ácidos de Brónstedt los cuales pueden ser usados de acuerdo a la invención como catalizadores de isomerización, son principalmente ácidos protónicos con un valor de pKA de menos de 10. Esto cubre relativamente ácidos catalizadores relativamente suaves en un intervalo de pKA de pKA=3-10 tales como el ácido carbónico, sales de amonio o piridinio, ácido bórico o ácidos carboxílicos orgánicos comunes (substituidos o no substituidos) tales como el ácido acético, ácido propiónico o ácido cloroacético y compuestos similares. Ácidos di o tricarboxílicos tales como el ácido oxálico, ácido malónico, ácido adípico y homólogos superiores o ácido cítrico y compuestos relacionados pueden ser usados como ácidos carboxílicos. Otros catalizadores de isomerización más activos son ácidos protónicos con un pKA<3 del grupo ácido sulfúrico, ácido hidrohálico (HCl, HBr, Hl), ácido fluorobórico, ácidos sulfónicos aromáticos tales como el ácido p-toluensulfónico o ácido bencensulfónico, ácido trifluoroacético, ácido cloroacético o ácidos carboxílicos aromáticos correspondientes, los cuales son activados por grupos atrayentes de electrones tales como el ácido pícrico, ácido
nitrotereftálico y derivados. Los ácidos de Lewis activos como catalizadores de isomerización de acuerdo a la invención son, por ejemplo, compuestos del grupo halogenuro de aluminio (AICI3, AlBr3, AIF3) trifluoruro de boro, halogenuro de hierro (III), halogenuro de zinc, halogenuro de estaño y tetracloruro de titanio. Los acetilacetonatos correspondientes pueden ser usados también para la isomerización de ß-IPO y HIP en temperaturas correspondientes. Las sales alcalinas y alcalino terreas activas usadas como catalizadores de isomerización de acuerdo a la invención son por ejemplo los compuestos de halogenuros alcalinos o alcalino térreos de los grupos IB, IIB y VIIIB o ácidos de Lewis correspondientes conocidos por las personas expertas en la técnica. Ejemplos de los halogenuros alcalinos o alcalino térreos son LiCl, NaCl, KC1, MgCl2, MgBr2 o CaCl2. Más preferentemente, la mezcla obtenida como un intermediario es isomerizado en la presencia de un catalizador sólido, ácido o super ácido y la reacción procede como un proceso de dos fases sólido/líquido. La cantidad del catalizador en relación a la mezcla de substrato de isomerización ß-IPO/HIP varía grandemente dependiendo del tipo de catalizador usado. En general pueden ser logrados muy buenos rendimientos con rendimientos de
espacio tiempo adecuados cuando se usan 10"2 % en mol a 1000% en mol, preferentemente entre 10~2 por ciento en mol a 50% en mol de catalizador. En principio, cuando se usan catalizadores de isomerización muy ácidos (ácidos de Brónstedt fuertes o super ácidos con Ho>-11.9), son cantidades suficientes de catalizador muy bajas de 10~2 % en mol a 5% en mol. Cuando se usan ácidos de Lewis, los cuales son por lo menos parcialmente solubles en la mezcla de reacción, una concentración de catalizador de 10-1 % en mol a 5% en mol es normalmente suficiente y con concentraciones de catalizador de sales solubles pesadas son fijadas normalmente en 1% en mol a 50% en mol para asegurar los tiempos de reacción adecuados. Cuando se usan los catalizadores heterogéneos, tanto el catalizador de sal puede ser usado en suspensión o el proceso puede ser realizado por el método de lecho fijo. En una modalidad del proceso de acuerdo a la invención, se aisla el epóxido de ß-isoforona formado directamente después de la annihilación del peróxido en exceso y perácido. En una escala de laboratorio es también posible agitar con un poco de solución de bisulfito de. sodio acuoso hasta que el resultado de la prueba de peróxido es negativa. Cuando se trabaja con exceso de ß-IP, es necesario asegurar, una vez que se completa la reacción, que no se deja
exceso de perácido en la mezcla de producto. Una vez que se completa la reacción y se han destruido las impurezas del peróxido permanece una mezcla del producto la cual consiste substancialmente del ácido carboxílico, ß-IPO, hidroxiisoforona y el solvente. El ácido carboxílico puede ser separado por fraccionamiento y reciclado de esta forma. Una posibilidad adicional para separar el ácido carboxílico orgánico es la extracción con un agente de extracción polar, el cual e inmiscible con la fase orgánica e inerte hacia el producto. En el caso más simple, el ácido carboxílico formado puede ser extraído con un poco de agua. Después de separar el ácido carboxílico una mezcla de ß-IPO y HIP permanece en el solvente de la reacción de epoxidación, la cual puede usualmente también ser usada como un solvente para la isomerización subsecuente. Después de la isomerización el catalizador de isomerización puede ser separado por procesos de separación convencionales tales como destilación o extracción o centrifugación simple en el caso de catalizadores de suspensión heterogéneos, no solubles. Antes de la isomerización, el aislamiento intermediario de ß-IPO puede también ser realizado por destilación, el solvente constituye normalmente el componente de bajo punto de ebullición en relación a ß-IPO. Cuando se usan absorbentes de alto punto de ebullición, agentes de
extracción o solventes tales como los triésteres de ácido fosfórico mencionados anteriormente, la ß-IPO pueden también ser el componente volátil. El medio de reacción restante puede ser alimentado de regreso en la reacción después de la separación a partir del producto. Después de la isomerización la DH-KIP obtenida, el cual es disuelto normalmente en el solvente orgánico, puede ser aislada por métodos adecuados. Se obtiene un alto grado de pureza de producto por cristalización o destilación. La pureza de la dihidrocetoisoforona aislada en esta forma corresponde a la calidad del producto requerida para uso como un educto para la síntesis de trimetilhidroquinona (TMHQ) y trimetilhidroquinonadiacetato
(TMHQ-DA) , intermediarios para síntesis del acetato de vitamina E. Ejemplo 1 Reacción de ß-isoforona con ácido perpropiónico toluénico Se colocan 37 gramos (g) , 0.5 moles) de ácido propiónico en un matraz de tres cuellos de 250 ml en temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregan simultáneamente 34 g de una solución de peróxido de hidrógeno al 50% en peso (es decir, 0.51 moles de H202 y 0.94 moles de agua) y 15 g (0.15 moles) de ácido sulfúrico concentrado a la
solución dentro de 5 minutos con enfriamiento externo. El enfriamiento y la relación correspondiente de adición aseguran que la temperatura no exceda 25°C. El cociente molar de H202: ácido propiónico: H2S0 en esta estequiometría es 1.5:1.5:0.45. Después de que se ha agitado la solución obtenida por 15 minutos en temperatura ambiente, se extrae la solución con 2 x 100 ml de tolueno, obteniendo 230 g de un ácido perpropiónico toluénico el cual contiene ácido propiónico no convertido y H202 así como también perácido y tolueno. La solución toluénica de ácido perpropiónico la cual todavía contiene los grupos H202 y ácido propiónico no convertido se transfiere a un matraz de tres cuellos de 500 ml fijo con un termómetro interno, embudo de goteo y contador de burbujas de gas. Se gotean 46 g de ß-IP (contenido en GC: 99.5%; 0.33 moles) dentro de 20 minutos, bajo nitrógeno, mientras se mantiene la solución en una temperatura interna de 10°C. Se deja reaccionar la mezcla por 1 hora a 10°C y por una hora adicional en temperatura ambiente. Se examina la solución del producto toluénico obtenida contra un estándar interno agregado (dodecano) , se obtienen los siguientes resultados: ß-IP convertida: 21.51 g (47.2%) rendimiento de ß-IPO: 21.28 (41.8% del teórico) selectividad de ß-IPO: 88.6% del teórico
selectividad de. alfa-IP: 0.11 g (0.52%) selectividad de HIP:ß 0.91 g (3.8%) El ejemplo demuestra que cuando se trabaja con ácido propiónico toluenico, pueden ser logradas buenas selectividades de ß-IPO mientras que se suprime bastante la reisomerización a alfa-IP y la reacción consecutiva a HIP. Ejemplo 2 Reacción de ß-isoforona con ácido perpropiónico bencénico Se colocan 37 g (0.5 moles) de ácido propiónico en un matraz de tres cuellos de 250 ml en temperatura ambiente bajo nitrógeno. Primero se agregan 15 g (0.15 moles) de ácido sulfúrico concentrado y después 34 g de una solución de peróxido de hidrógeno al 50% en peso (0.51 moles de H202 y 0.94 moles de agua) a la solución dentro de 5 minutos con enfriamiento externo. El cociente molar de H202: ácido propiónico :H2S04 de la solución de partida es 3:3:0.9 en esta estequiometría (valores en relación a la cantidad de ß-IP molar a ser oxidada) . El enfriamiento externo con un baño de hielo asegura que la temperatura de reacción no exceda 20 °C y la agitación continua por unos 30 minutos adicionales. La solución obtenida de esta forma es extraída con 3x60 ml de benceno. Se seca la fase bencénica extraída con MgS04, una
fase bencénica clara que es obtenida después de la filtración, la cual contiene el ácido perpropiónico, ácido propiónico y peróxido de hidrógeno. Se convierten un total de 38 g de la solución de partida a la fase orgánica por extracción con benceno. La solución bencénica del ácido perpropiónico se transfiere a un matraz de tres cuellos de 500 ml fijo con un termómetro interno, embudo de goteo y contador de burbujas de gas. Se gotean 23 gramos de ß-IP (contenido en GC: 99.5%, 0.166 moles) dentro de 10 minutos bajo nitrógeno mientras se mantiene la solución en una temperatura interna de 20 °C. Se continua la agitación por unos 90 minutos adicionales y el curso de reacción es monitoreado por GC. Se dan los resultados en la Tabla 1. Tabla 1
Después de 95 minutos se termina la reacción, se enfría la solución del producto bencénico a temperatura ambiente y se lava con 10% en peso de solución de NaHS03
acuoso. Los resultados de cuantificación de GC de la solución de producto son como sigue: ß-IP convertida: 22.25 g (97%) rendimiento de ß-IPO: 23.8 (93% del teórico) selectividad de ß-IPO: 95.9% del teórico selectividad de alfa-IP: 00.03 g (0.14%) selectividad de HIP:ß 0.32 g (1.3%) El ejemplo demuestra que, cuando se trabaja con ácido propiónico bencénico, pueden ser logradas selectividades muy buenas de ß-IPO mientras que suprime bastante la reisomerización a alfa-IP y reacción consecutiva a HIP: Ejemplo 1 comparativo Reacción de ß-isoforona con 15% en peso de ácido peracético acuoso Se colocan 6.9 g (50 mmoles) de ß-isoforona en un matraz de tres cuellos mientras se agita con el agitador magnético y se gotean 50 g (aproximadamente 100 moles) de un ácido peracético al 15% en peso lentamente sobre un periodo de 20 minutos, en tal forma que la temperatura interna de la solución no excede 25°C. Al empezar la solución tiene dos fases, pero durante la reacción llega a ser una fase sencilla homogénea. Después de 3 horas se termina la reacción y se cuantifican los resultados por GC:
ß-IP convertida: 6.83' g (99%) selectividad de ß-IPO: 0.23 g (3.0% del teórico) selectividad de alfa-IP: 0.35 g (4.6%) selectividad de HIP:ß 3.08 g (40.4%) El diol de ß-IP correspondiente es también detectado con una selectividad de 8% así como también otros productos caracterizados. En total, la reacción es no selectiva y no es muy adecuada para la producción selectiva del epóxido de ß-IP. Ejemplo 3 Producción de dihidrocetoisoforona Se colocan 74 g (1 mol) de ácido propiónico en un matraz de tres cuellos de 250 ml en temperatura ambiente bajo nitrógeno. Primero se agregan 61 gramos (0.62 moles) de ácido sulfúrico concentrado y después 68 g de una solución de peróxido de hidrógeno al 50% en peso (1 mol de H202 y 1.88 moles de agua) a la solución dentro de 10 minutos con enfriamiento externo. El cociente molar de H202 : ácido propiónico :H2S04 de la solución de partida es 1:1:0.62 en esta estequiometría. El enfriamiento externo con un baño de hielo asegura que la temperatura de reacción no exceda 20°C y la agitación continua por unos 30 minutos adicionales. La solución obtenida de esta forma es extraída con 1x80 g y después con 3x 30 g de tolueno. Se seca la fase toluénica
extraída con MgS04, una fase toluénica clara que se obtiene después de la filtración, la cual contiene el ácido perpropiónico (19.2% en peso), ácido propiónico (9.1% en peso), peróxido de hidrógeno (0.15% en peso) y agua (0.3% en peso) . Se transfieren 49.9 g de ß-IP (contenido en GC:97.4%; 0.355 moles) a un matraz de tres cuellos de 250 ml fijo con un termómetro interno, un embudo de goteo y un contador de burbujas de gas. La mitad de la solución toluénica del ácido perpropiónico es goteada dentro de 15 minutos bajo nitrógeno, mientras se mantiene la temperatura interna de la solución en 15 °C. Se continua la agitación por unos 120 minutos adicionales en 30 °C y se monitorea el curso de la reacción por GC. Se enfría entonces la solución de producto toluénico a temperatura ambiente y se lava con una solución de NaHS03 acuosa al 10% en peso; y se realiza una prueba de peróxido de Merck para asegurar que no permanece el perácido. Se obtiene el siguiente resultado a partir de la cuantificación en GC de la solución del producto: Rendimiento de ß-IPO: 82.8% Rendimiento de HIP: 7.5% Rendimiento de DH-KIP: 1.0% Selectividad de (ß-IPO+HIP+DH-KIP) = 94.0%
Después de secar con MgS04 se filtra la solución. Se coloca la solución toluénica de ß-IPO (0.35 moles) y 0.32 g (0.5 % en mol) de MgBr2 en un matraz de tres cuellos de 500 ml fijo con un termómetro interno, enfriador de Liebig y agitador mecánico, a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se calienta la solución a 85% mientras se agita. Después de un tiempo de reacción de 45 minutos, se obtienen los siguientes resultados a partir del análisis cuantitativo de GC. ß-IPO convertida: 100% Rendimiento de DH-KIP: 97% Selectividad de ß-IP en relación a (DH-KIP + HIP) 98.6% 1.6% de HIP permanece en la solución del producto. Ejemplo 4-7 Producción de DH-KIP con MgBr2 (1% en mol en relación al total de intermediarios isomerizables) como catalizador en varias temperaturas. Se colocan 20 ml de una solución toluénica de ß-IPO (producido como en el Ejemplo 3; 0.02 moles de ß-IP) en un tubo de Schlenck con 1% en mol de MgBr2. Se preparan tres soluciones de educto idénticos para examinar el efecto.de la temperatura en la velocidad y selectividad de isomerización. Se calientan las soluciones en diferentes temperaturas (50°C, 70°C y 90°C) . Cada prueba dura 60 minutos. En el ejemplo 7,
se excluye el aire (u oxígeno atmosférico) por manipulación adecuada de las soluciones bajo nitrógeno. Se muestran los resultados en la Tabla 2. Tabla 2
Ejemplo 8-10 Reacción . de ß-IPO con MgBr2 en varias concentraciones del catalizador Se colocan 20 ml de una solución toluénica de ß-IP (producida como en el Ejemplo 3; 0.02 moles de ß-IPO) en un tubo de Schlenck con MgBr2. Se preparan tres soluciones de educto idénticas para examinar el efecto de la concentración del catalizador en la velocidad y selectividad de isomerización. Se calientan las soluciones en 85°C en diferentes concentraciones del catalizador. Cada prueba dura 45 minutos. Se muestran los resultados en la Tabla 3. Tabla 3 Prueba Catalizador [% en % de ß-IPO % de HIP de DH
Ejemplo 11-12 Reacción de ß-IPO con ácido toluensulfónico como catalizador Se colocan 2 x 20 ml de una solución toluénica de ß-IPO [producido como en el Ejemplo 3; 0.02 moles (ß-IPO +HIP) -contenido] en un tubo de Schlenck con 1% en mol de ácido p-toluensulfónico. Se calientan las soluciones . en diferentes temperaturas (50°C, 100°C) . Cada prueba dura 60 minutos:. Ejemplo 11: T=100°C ß-IPO convertida (después de 16 horas) 100% Rendimiento de DH-KIP: 79% Selectividad (DH-KIP + HIP) : 84% Ejemplo 12: T=50°C ß-IPO convertida (después de 24 hora) : 100% Rendimiento de DH-KIP: 52% Selectividad (DH-KIP + HIP) : 55%
Ejemplo 13 Reacción de ß-IPO con CaCl2 Se colocan 74 g (1 mol) de ácido propiónico en un matraz de tres cuellos de 250 ml en temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregan primero 61 g (0.62 moles) de ácido sulfúrico concentrado y después 68 g de una solución de peróxido de hidrógeno al 50% en peso (1 mol de H202 y 1.88 moles de agua) a la solución dentro de 10 minutos con enfriamiento externo. El cociente molar de H202: ácido propiónico :H2S0 de la solución de partida es 1:1:0.62 en esta estequiometría. El enfriamiento externo con un baño de hielo asegura que la temperatura de reacción no exceda 20 °C y la agitación continua por unos 30 minutos adicionales. La solución obtenida de esta forma se extrae con 1x80 g + 3x40 g de tolueno. Se seca la fase toluénica extraída con MgS04, una fase toluénica clara que se obtiene después de la filtración, la cual contiene el ácido perpropiónico (17% en peso), ácido propiónico (8.1% en peso), peróxido de hidrógeno (0.22 % en mol) y agua (0.3% en peso). Se transfieren 14.9 g de ß-IP (contenido en GC: 97.4%, 0.106 moles) a un matraz de tres cuellos de .250 ml fijo con un termómetro interno, embudo de goteo y contador de burbujas de gas. Se gotean 62.5 g (0.117 moles) de la solución toluénica del ácido perpropióríico dentro de 15
minutos bajo nitrógeno, mientras se mantiene la temperatura interna de la solución en 15 °C. Se continua la agitación por unos 120 minutos adicionales en 30 °C y se monitorea la reacción por GC. Se lava la solución del producto toluénico con un poco de solución de NaHS03 acuosa al 10% en peso. Los resultados de la cuantificación en GC de la solución del producto son como sigue: ß-IPO 85%, HIP 6% y DH-KIP 1%. Después de secar con MgS04 se filtra la solución. Se colocan la solución toluénica de ß-IPO (0.1 moles) y 0.22 g (2 % en mol) de CaCl2 en un matraz de tres cuellos de 100 ml fijo con un termómetro interno, enfriador de Liebig y agitador mecánico, bajo nitrógeno. Se calienta la solución en 100 °C por 90 minutos. Después de la terminación de la reacción, se obtienen los siguientes resultados: ß-IPO convertida: 100% Rendimiento de DH-KIP: 97.7% Ejemplo 14-20 y el Ejemplo 2 comparativo Producción de DH-KIP con varios catalizadores Se colocan 74 g (1 mol) de ácido propiónico en un matraz de tres cuellos de 250 ml en temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se colocan primero 61 g (0.62 moles) de ácido sulfúrico concentrado y después 68 g de una solución de peróxido de hidrógeno al 50% en peso (1 mol de H202 y 1.88
moles de agua) a la solución dentro de 10 minutos con enfriamiento externo. El cociente molar de H202: ácido propiónico :H2S04 de la solución de partida es 1:1:0.62 en esta estequiometría . El enfriamiento externo con un baño de hielo asegura que la temperatura de reacción no exceda 20 °C y continua la agitación por unos 30 minutos adicionales. La solución obtenida de esta forma es extraída con 80+3*30 g de tolueno. Se seca la fase toluénica extraída con MgS04, una fase toluénica clara que se obtiene después de la filtración, la cual contiene el ácido perpropiónico (19.2% en peso), ácido propiónico (9.1% en peso), peróxido de hidrógeno (0.16% en peso) y agua (0.25% en peso) . Se transfieren 14.9 g de ß-IP (contenida en GC:97.4%; 0.106 moles) a un matraz de tres cuellos de 250 ml fijo con un termómetro interno, embudo de goteo y contador de burbujas de gas. Se gotean 62.5 g (0.117 moles) de la solución toluénica del ácido perpropiónico dentro de 15 minutos bajo nitrógeno, mientras se mantiene la temperatura interna de la solución en 15°C. Se continua la agitación por unos 120 minutos adicionales en 30 °C y se monitorea el. curso de la reacción por GC. Después de 125 minutos se termina la reacción y se enfría la solución del producto toluénico a temperatura ambiente y se lava con un poco de solución de
NaHS03 acuosa al 10% en peso. La reacción es exotérmica y se mantiene la temperatura en 15 a 25°C por enfriamiento externo. Después de secar con MgS04 se filtra la solución. Se colocan 19 g (0.1 moles) de la solución toluénica de ß-IPO junto con la sal catalizadora correspondiente en un tubo de Sclenck de 100 ml a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se calienta entonces la solución en 100°C. La solución permanece en 100°C por 120 minutos. Los resultados de la cuantificación de GC de la solución de producto son como sigue en la Tabla 4. Tabla 4
Ejemplo 21 Reacción de_ß-IPO con FeCl3 Se colocan 20 ml (5% en mol) de la solución toluénica de ß-IPO y FeCl3 en un tubo de Schlenck bajo nitrógeno. Se calienta la solución en 100 °C. El tiempo de reacción es 80 minutos. Se obtienen los siguientes resultados a partir del análisis de GC cuantitativo: Rendimiento de DH-KIP: 86.4% Selectividad de DH-KIP: 93% Ejemplo 22 Reacción de ß-IPO con A1F3 Se colocan 20 ml (5% en mol) de solución bencénica de ß-IPO y A1F3 en un tubo de Schlenck bajo nitrógeno. Se calienta la solución en 100°C. El tiempo de reacción es 80 minutos. Se obtienen los siguientes resultados a partir del análisis de GC cuantitativo. Rendimiento DH-KIP: 63.9% Selectividad de DH-KIP: 74% Ejemplo 23 Producción de DH-KIP a partir de ß-IPO Se colocan 74 g (1 mol) de ácido propiónico en un matraz de tres cuellos de 250 ml en temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregan primero 61 g (0.62 moles) de ácido sulfúrico concentrado y después 68 g de una solución de
peróxido de hidrógeno al 50% en peso (1 mol de H202 y 1.88 moles de agua) a la solución dentro de 10 minutos con enfriamiento externo. El cociente molar de H202; ácido propiónico: H2S04 de la solución de partida es 1:1:0.62 en esta estequiometría. El enfriamiento externo con un baño de hielo asegura que la temperatura de reacción no exceda 20 °C y la agitación continua por unos 30 minutos adicionales. La solución obtenida de esta forma se extrae con 1 x 80 g y 3 x20 g de tolueno. Se seca la fase toluénica extraída con MgS04, una fase toluénica clara que se obtiene después de la filtración la cual contiene el ácido perpropiónico (19.2% en peso), ácido propiónico (9.1% en peso), peróxido de hidrógeno (0.16% en peso) y agua (0.25% en peso). Se transfiere la solución toluénica del ácido perpropínico (0.445 moles) a un matraz de tres cuellos de.500 ml fijo con un termómetro interno, embudo de- goteo y contador de burbujas de gas. Se gotean 49.2 g de ß-IP (contenido en GC:97.4%; 0.356 moles) dentro de 15 minutos bajo nitrógeno, mientras se mantiene la temperatura interna de la solución en 30°C (ß-IP/perácido=0.8 1). Se continua la agitación por unos 100 minutos adicionales en 30 °C y se monitorea el curso, de la reacción por GC. Después de 105 minutos se termina la reacción y se enfria la solución del producto toluénico a temperatura ambiente y se lava con un poco de solución ' de
NaHS03 acuosa al 10% en peso. Después de secar con MgS04 se filtra la solución. Se colocan la solución toluénica de ß-IPO/HIP' (0.35 moles) y 0.33 g (0.5 % en mol) de MgBr2 en temperatura ambiente, bajo nitrógeno, en un matraz de tres cuellos fijo con un termómetro interno, enfriador de Liebig y agitador mecánico. Se calienta la solución por 30 minutos a 80°C. Los resultados de la cuantificación de GC de la solución del producto son como sigue: ß-IPO convertida: 100% Rendimiento de DH-KIP: 97% Selectividad de (HIP + DH-KIP) .98% Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.