MXPA02006723A - Sulfonil-heteroaril-triazoles como agentes anti-inflamatorios/analgesicos. - Google Patents

Sulfonil-heteroaril-triazoles como agentes anti-inflamatorios/analgesicos.

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MXPA02006723A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (ver formula) en donde Rl, R3, R5 y A se definen como en la especificacion, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso medicinal; los compuestos de la invencion son utiles en el tratamiento de inflamacion y otros trastornos asociados a inflamacion, tales como osteoartritis, artritis reumatoide, cancer en el colon y enfermedad de Alzeimer en mamiferos (de preferencia humanos, perros, gatos y ganado.

Description

SULFONIL-HETEROARIL-TRIAZOLES COMO AGENTES ANTI- INFLAMATORIOS/ANALGESICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a suifonil-eteroaril-triazoles, métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa. Los fármacos antiinflamatorios no esferoidales (NSAIDs) se usan ampliamente en el tratamiento del dolor y las manifestaciones y síntomas de la artritis debido a su actividad analgésica y antiinflamatoria. Los NSAIDs comunes funcionan bloqueando la actividad de la ciclooxigenasa (COX), una enzima que convierte el ácido araquidónico en prostanoides. Se conocen dos formas de COX, una isoforma constitutiva (COX-1) y una isoforma inducible (COX-2) de las que la expresión está regulada en los sitios de inflamación (Vane, J.R.; Mitchell, et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91 , 2046). La COX-1 parece que desempeña una función fisiológica y que es responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otra parte, la COX-2 parece que desempeña una función patológica y se cree que es la isoforma predominante presente en los estados de inflamación. El uso terapéutico de los NSAIDs convencionales, sin embargo, está limitado debido a los efectos secundarios asociados con los fármacos, incluidas una ulceración con riesgo de muerte y toxicidad renal.
La COX se conoce también como prostaglandina G/H-sintasa (PGHS) Las prostaglandinas, especialmente prostaglandina E? (PGE2), un eicosanoide predominante detectado en los estados inflamatorios, son mediadores del dolor, fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. Una función patológica para las prostaglandinas ha estado implicada en un cierto número de enfermedades humanas que incluyen artritis, osteoartritis, pirexia, asma, resorción ósea, enfermedades cardiovasculares, dismenorrea, parto prematuro, nefritis, nefrosis, aterosclerosis, hipotensión, apoplejía, dolor, cáncer y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos que inhiben selectivamente la biosíntesis de las prostaglandinas por intervención de la fase inductora de la enzima inducible COX-2 y/o por la intervención de la actividad de la enzima COX-2 sobre el ácido araquidónico proporcionarían una terapia alternativa para el uso de NSAIDs o corticoesteroides en cuanto que tales compuestos ejercerían efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de COX-1. Una variedad de compuestos de triazoles que inhiben la COX ha sido descrita en las patentes de Estados Unidos No. 4.259.504, 4.962.1 19, 5.066.668 y 5.376.670; publicaciones de patentes europeas EP 3895A1 , EP 155486A y EP 1099695; y en publicaciones científicas (Eur. J. Med. Chem. 1990, 25, 95-101 ).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula en la que es un heterociclo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en Al A2 A3 A4 A5. A6 m es 0, 1 ó 2, preferentemente m es 2; X es CR8 o N, preferentemente CR6en donde R6 es hidrógeno; en donde R se selecciona entre el grupo que consiste en: (a) alquilo(Ci-Ce) (preferentemente alquilo(CrC-6) ramificado), aIquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(Ci-C6), alquil(Ci-C6)-carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)-carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)-carbonilo, amino, N-alquil(Ci-Ce)- amino, N,N-[alquil(Ci-C6)_2amino, N-carbociclil(C3-C7)-amino, N-ari Ce-C-ioJ-amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)-amino, N-heteroaril(C2-C9)-amino, amido, N-alquil(C6C6)-amido, N,N-[alquil(Ci-C-6)]2amido, N-aril(C6-Cio)-amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)-amido, alcoxi(Ci-C6)-amido, alquiltio(Ci-C6), carbocicliltio(C3-C7), ariltio(C6-Ci0), heteroariltio(C2-C9), alqui C CeJ-S (=0)-, alquil(C C6)- S02-, ariloxKCe-Cio), heteroar¡loxi(C2-C9), heterociclil(C2-C9)-carbonilo o alquil(CrC6)-carbonil-N (R2)-; (b) fenilo opcionaimente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (preferentemente flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alqu¡lo(Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcox CrC-e), -OCF3, alquiltio(C C6), alquil(Ci-C6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)- S02, amino, N-alquil(Ci-Ce)- amino, N,N-[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)-amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-CiO)amino, N-heteroaril(C2-Cg)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(C C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alqui d-CeJ-N-ari Ce-CioJamido, N-alcoxi(Ci-C6)-amido, alquil(CrC6)-carboniloxi, alquil(Ci-C6)-carbonil-N(R2)-, formilo, alquii(CrC6) carbonilo, alcoxi(Ci-C6)-carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterocicIilo(C2-Cg); preferentemente halo y, lo más preferentemente, uno a tres átomos de flúor; (c) fenilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros); en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C-2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3, alquiltio(C C6), alquil(C C6)-S (=0)-, alqu¡I(Ci-C6) S02-, amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7) amino, N-aril(C6-C10) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-heteroaril(C2-C9)am¡no, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(CrC6)amido, alquil(Ci-C6)carboniloxi, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, alcoxi(CrC6)carbonilo, arilo(C-6-Cio) y heterociclilo(C2-Cg); (d) fenilo condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2 -, -S- y -0-; en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho heterociclilo condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C-6), alquenilo(C-2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3, aiquiltio(Ci-C6), alqui CrCeJ-S (=0)-, alquila-Ce)] 2-S02-, amino, N-alquil(C C6)-amino, N,N-[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio)amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-heteroaril(C2-Cg) amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(d-C6)carboniloxi, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, alcoxi(Ct-Ce) carbonilo, arilo(C6-Ci0) y heterocicl¡lo(C2-C9); (e) un grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles, preferentemente el grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) no contiene enlaces dobles; en donde dicho grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) puede estar también opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor) hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6) alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(d-C8), -OCF3, alquiltio(CrC6), alquil(C C6)-S (=0)-, alquil(CrC6)-S02-, amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N-[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C3-C6) amino, N-aril(C6-Cio)amino, N-alqui Ci-CeJ-N-ari Ce-Cioiamino, N-heteroaril(C2- C9)amino, amido, N-alquil(CrC6)-amido, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alqui C CeJ-N-ari Ce-CioJamido, N-alcoxi(CrC6)amido, N-alqu¡l(Ci-C6)carbonilox¡, alquil(CrC6)carbonii-N(R2)-, formilo, alquil(CrC6) carbonilo, alcox^d-CeJcarbonilo, ariIo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-C9); preferentemente el grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) no contiene sustituyentes; (f) un grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros); en donde dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles; en donde cualquiera de dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(C C6), alquenilo(C2-C6), alquin¡lo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(d-Ce), -OCF3, alquiltio(C C6), alquil(C1-C6)-S(=0)-, alquil(C-t-C6)-S02-, amino, N-alquiI(CrC6)-amino, N,N-[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio)amino, N-alqu¡l(Ci-C6)-N-aril(C6-Ci0)amino, N-heteroaril(C2-C9) amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-C10)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(CrC6)amido, alquil(C2-C6)carbonilox¡, alquil(CrC6)carbon¡l-N(R2)-formilo, alquil(C"t-C6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-C9); (g) un grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2-, -S- y -O-; en donde dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles; en donde cualquiera de dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) o dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo (C-2-C6), alquinilo (C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(CrC6), -OCF3, alquiltio (Ci-C6), alquil(Ci-C6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(C C6)-amino, N,N-[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C3-C-7)amino, N-aril(C6i-Cio)amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-heteroariI(C-2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C-6)-amido, N,N-[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-C10)amido, N-alcoxi(CrC6)amido, alquil(C C6) carboniloxi, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C6) carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-Cg); (h) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a cuatro, preferentemente un heteroátomo(s) en el anillo independientemente seleccionado(s) entre el grupo que consiste en -N=, -NR2- -O- y -S-, preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en -N= y -O-; en donde dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(C-i-C6), -OCF3) alquiltio C-rC-e), alquil(Ci-C6), -S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-aIquil(Ci-C-6)-amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio)amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(CrC6)-amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alqui C CeJ-N-arilíCe-CioJamido N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(C2- C6)carboniloxi, alquil(CrC6)carboniI-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C6) carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-C9); oxi(CrC6) carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-Cg); preferentemente dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está sin sustituir; (i) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que tiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2- -S- y -O-; en donde dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros); en donde cualquiera de dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3, alqu¡ltio(Ci-C6), alquil(C C6)-S (=0)-, alquil(Ci-Ce), -S02-, amino, N-alquil(C examino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio)amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Ci0)amino, N-heteroaril(C2-C9) amino, amido, N-alquil(CrC6)-amido, N,N-[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquilíC CeJ-N-arilíCe-CioJamido, N-alcoxi(CrC6)amido, alqu¡l(d-C6)carboniloxi, aIquil(Ci-C6)carboníl-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C6) carbonilo, alcoxi(CrCe) carbonilo, arilo(C6-Cio) y y G) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, - NR2-, -S- y -O-; en donde dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado ó aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2-, -S- y -O-; en donde cualquiera de dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) o dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C-2-C-6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C-7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3, alquiltio(CrC6), alquil(CrC6)-S(=0)-, alqu¡l(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(d-CeJ-amino, N,N-[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C-3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(Ci-C-6)carboniloxi, alquil(Ci-C-6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C-6)carbon¡lo, alcoxi(Ci-C6) carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-Cg); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-C6) en R1 de los apartados (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) o Q), siempre que se produzca, puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, alquenilo(C2-C6)), alquinilo(C2-C-6), carbociclilo(C-3-C7), alcoxi(Ci-C-6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Cr C-6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcox¡(Ci-C6))carbonilo, amino, N-alquil(Ci-C6)amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0)amino, N-alqui C Ceí-N-ari Ce-CioJamino, N-heteroaril(C2-Cg) amino, amido, N-alquil(CrC6)amido, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-C10)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Ci0), ariloxi(CrC6), heteroar¡lo(C2-C9), heteroariIoxi(C2i-C9), heteroaril(C2-Cg)-carbonilo, alquiltio(Ci-C6), alquil(Ci-C-6)-S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)- y alquil(Ci-C6)carboniloxi; R2 es hidrógeno o alquilo(CrC6), como metilo o etilo; R3 es hidrógeno, halo (como cloro, bromo o flúor), alquilo(Ci-C-6) (preferentemente metilo), alquenilo(C-2-C6), alquinilo (C-2-C-6), alcoxi(Ci-C6), carbocíclilo(C3-C7), alquil(CrC6)carbonilo, formilo, formamidilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino-N-alquil(CrC6)amino, ?,?-[aIquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-ariI(C-6-Cio) amino, N-aiquil(Ci-C6)-N-ar¡l(C6-Cio)amino, amino-S02-, N-alquil(CrC6)amino-S02-, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino-S02-, aril(C6-Ci0) amino-S02-, N-heteroaril(C2-C9) amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amido, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Cio)heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-Cg), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)amido, alquiltio(CrC6), ariltio(C6-Cio), heteroariltio(C2-Cg), alquil(CrC6)-S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, alquil(Ci-C6)-S02-amino o alquil(Cr C6)carbonil-N(R2)-; en donde cada uno de dichos grupos alquilo(C C6) de R3, siempre que se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbocíclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(CrCe) amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0)amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amido, amido, N-alquil(C C6)-amido, N,N-[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Ci0)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, ariIo(C6-Ci0), ariloxi(C6-C 0), heteroarilo(C2-Cg), heleroariloxi(C2-C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltio(CrC6), alquil(Cr C6)-S(=0)-, aIquil(Ci-C6)-S02-, alqui C CeJcarbonil-NÍR2)- y alquil(C C6)carboniloxi; lo más preferentemente el grupo alquilo(CrC6), preferentemente metilo, está sustituido con dos a tres, preferentemente tres halo, preferentemente flúor; R4 es alquilo(Ci-C6) (preferentemente metilo), carbociclilo(C3-C7) (como ciclohexilo), arilo(C6-Cio), heteroarilo(C2-C9), amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N-[alqu¡l(Ci-C6)]2am¡no, N-carbociclil(C3-C7)-amino, N-ar¡l(C6-Ci0) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio) amino, heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alqui C CeJ-N-ari Ce-CioJamido, formil-N(R2)-, alquil(C C6)carbonil-N(R2)-, alcoxi(Ci-C6)carbonil-N(R2)- o alquil(Ci-C6)-S02-amino; en donde cada uno de dichos grupos alquilo(C-i-C-6) de R4, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquen¡lo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carboc¡ci¡lo(C3-C7), alcox Ci-Ce), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(CrC6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(CrC6)-carbonilo, amino, N-alquil(Cr C6)-amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-ar¡l(C6-Cio) amino,N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alqui Ci-CeJ-N-arÍ Ce-CioJamido, alcoxi(CrC6)amido, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Cio), heteroarilo (C2-C9), heteroariloxi(C2-C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, aIquiltio(Ci-C6), alquil(C1-C6)-S026, alquil(C C6) carbonil-N(R2)- y aiquil(CrC6)carboniloxi; preferentemente el grupoalquilo(Cr Ce) de R4 no está sustituido; R5 es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto, alquilón-Ce), alcoxi(Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógenos, alquenilo(C2-Ce), alquinilo(C2-Ce), carbociclilo(C3-C7), ciano, formilo, alquil(Cr Cejcarbonilo, alquil(CrC6)-carboniloxi, hiroxicarbonilo, alcoxi(CrC6)carbonilo, amino, N-alquil(CrC-6)-amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2arnino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-arilo(C6-Ci0) amino, N-alqui C CeJ-N-arilíCe-C^) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-C 0)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, nitro o alquiltio(Cr Ce); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(CrC6) de R5, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, alquenilo(C2-C-6), alquinilo(C2-C6), carbociciilo(C3-C7), alcoxi(C C6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7) amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N-[alquil(Cr C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C-6)amido, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Ci0), heteroarilo(C2-C9), hetroariloxi(C2-Cg), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltio(Ci-C6), alquil(Ci-C-6)-S-(=0)-, alquil(CrC6)-S02-, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)- y alqui C Ce) carboniloxi; R6 es hidrógeno, halo (como cloro, bromo o flúor), hidroxi, mercapto, alquilo(Ci-Ce) (como metilo), alcoxi(Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógenos, alquenilo(C2-C6) alquinilo (C2-C6), carbocicl¡io(C3-C-7), ciano, formilo, alqu¡l(CrC6)carbonilo, alquil(Ci-C6)carboniloxi, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(Ci-C6) amino, N,N-[alquil(CrC6)]2anriino, N-carbocicl¡l(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-C10) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C-6)am¡do, N,N-[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Cio)am¡do, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, nitro o alquiitio(CrC6); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(C C6) de R6, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alqu¡nilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-Ce), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(C-r C6)amino, N,N[alquil(Ci-C6)32amino, N-carbocicliI(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6), N-aril(C6-Cio)amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C-6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alqui C CeJ-N-ari Ce-CioJamido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Cio), heteroar¡lo(C2-C9), heteroariloxi(C2-C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alqu¡ltio(Ci6C6), alquil(CrC6)-S(=0)-, alquil(CrC6)-S02) alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)- y alquil(Ci-C6)carboniloxi; y sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere también a las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base anteriormente mencionados de esta invención son los que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maléate, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención se refiere también a sales por adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son las que forman bases no tóxicas con tales compuestos. Tales sales básicas no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales por adición de aminas solubles en agua como N-metuglucamina (meglumina) y las sales básicas de alcanolamonio inferior y otras de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros R y S) así como las mezclas racémicas, diastereómeras y otras de tales isómeros.
Los compuestos de la invención existen también en diferentes formas tautómeras. Esta invención se refiere a todos los tautómeros de fórmula I. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles de tipo olefínico. Cuando están presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como sus mezclas. Salvo que se indique otra cosa, el grupo alquilo citado en la presente memoria descriptiva, así como los restos alquilo de otros grupos citados en la presente memoria descriptiva (por ejemplo, alcoxi) pueden ser lineales o ramificados (como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡so-butilo, butilo secundario o butilo terciario). Salvo que se indique otra cosa, halo incluye, flúor, cloro, bromo o yodo. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquenilo" significa radicales insaturados de cadena lineal o ramificada que 2 a 6 átomos de carbono que incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo(alilo), iso-propenilo, 2-met¡l-1-propenilo, 1-butenilo o 2-butenilo. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alquinilo" se usa en la presente memoria descriptiva para indicar radicales de cadenas hidrocarbonadas lineales o ramificadas de 2 a 6 átomos de carbono que tienen un enlace triple que incluyen, pero sin limitación, etinilo, propinilo o butinilo.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi" se refiere a grupos O-alquilo, en los que alquilo es como se definió con anterioridad. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical alcoxi como se describió con anterioridad conectado a un grupo carbonilo(>C=O) que, a su vez, sirve como el punto de unión. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "carbociclilo" se refiere a un anillo carbocíclico mono- o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "amido" se refiere a un resto aminocarbonilo o carbamoilo o NH2-(C=O)-. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo" significa radicales aromáticos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indanilo. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N) . Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en donde al menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención pueden incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridinilo, piridazínilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, ¡sotiazolilo, pirrolilo, quinolínilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, ¡ndazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadoazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofuranilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo. El término "heterocíclico" tal como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo cíclico que contiene 2-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O o S. Ejemplos de tales anillos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, ¡midazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pírrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin- -ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, ,3-oxazoiidin-3-ilo, isotiazolidino, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, ,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, tiomorfolino, l,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin- 3- iIo, tetrahidrotiadiazina, morfolino, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1 ,4-oxazin-2-ilo o 1 ,2,5-oxatiazin-4-ilo. La expresión "fenilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo de fenilo covalentemente unido al núcleo de triazol y en donde dicho primer anillo está condensado a un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, en donde 5 a 7 miembros incluyen los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Ejemplos de tales anillos incluyen tetralin-5-ilo, tetralin-6-ilo, 2,3-dihidro-inden- 4- ilo, 2,3-dihidro-inden-5-ilo, inden-4-ilo, inden-5-ilo, 7,8-dihidro-naftalen-1-ilo, 7,8- dihidro-naftaien-2-??, 5,6-dihidro-naftalen-1-ilo, 5,6-dihidro-naftalen-2-ilo, 5,8-dihidro-naftalen-1-ilo, 5,8- dihidro-naftalen-2-ilo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocilohepten-1-ilo)-, 5-(8,9-díhidro-7H-benzociclohepten-1-ilo)-, 5-(6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-1-ilo)-, 5-(7H-benzociclohepten-1-ilo)-, 5-(5H-benzociclohepten-1-ilo)-, 5-(9H-benzociclohepten-1 -ilo)-, 5-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo)-, 5-(6,7-dihidro-5H-benzociclohepten-2-ilo)-, 5-(8,9-dihidro-7H-benzociclohepten-2-iIo)-, 5-(5H-benzociclohepten-2-ilo)-, 5-(9H-benzociclohepten-2-ilo)- o 5-(7H-benzociclohepten-2-ilo)-. La expresión "fenilo condensado a un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo de fenilo covalentemente unido a un núcleo de triazol y en donde dicho primer anillo está condensado a un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico (de 5 a 6 miembros), en donde los 5 a 6 miembros incluyen los átomos de carbono comunes a ambos anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) . Ejemplos de tales anillos incluyen quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo, quinolin-5-ilo, iso- quinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, ¡soquínolin-7-ilo, isoquinolin-8-ilo, quinazolin-5-ilo, quinazolin-6-ilo, quinazolin-7-ilo, quinazolin-8-ilo, cinolin-5-ilo, cinolin-6- No, cinolin-7-ilo, cínolin-8-ilo, 4H-1 ,4-benzoxazin-5-ilo, 4H-1 ,4-benzoxazin-6-ilo, 4H-1 ,4-benzoxazin-7-ilo, 41-1-1 ,4- benzoxazin-8-ilo, 41-1-1 ,4-benzotiazin-5-ilo, 4H-1.4- benzotiazin-6-ilo, 4H-1 ,4-benzotiazin-7-ilo, 4H-1.4-benzotiazin-8-ilo, 1 ,4H-1 ,4-benzodiazin-5-ilo, 1 ,4H-1 ,4- benzodiazin-6-ilo, 1 ,4H- ,4-benzod¡azin-7-ilo, 1 ,4H-1 ,4- benzodiazin-3-ilo, indol-4-ilo, ¡ndol-5-ilo, ¡ndol-6-¡lo, indol-7-ilo, benzo(b)tiofen-4-ilo, benzo(b)tiofen-5-ilo, benzo(b)tiofen-6-ilo, benzo(b)tiofen-7-ilo, benzofuran-4- ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, benzofuran-7-ilo, bencisoxazol-4-ilo, bencisoxazol-5-ilo, bencisoxazol-6-ilo, bencisoxazol-7-ilo, benzoxazol-4-ilo, benzoxazol-5-ilo, benzoxazol-6-ilo y benzoxazol-7-ilo. Los anillos de fenilheteroarilo condensados preferidos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzo(b)tiofenilo o benzofuranilo. La expresión "carbocíclico (de 3 a 7 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo monocíclico que contiene 3 a 7 átomos de carbono y que contiene opcional- mente 1 ó 2 enlaces dobles. Ejemplos de tales anillos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptanilo, ciclopentenílo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. La expresión" carbocíclico (de 5 a 7 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo monocíclico que contiene 5 a 7 átomos de carbono y que contiene opcional- mente 1 ó 2 enlaces dobles. Ejemplos de tales anillos incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptanilo, ciclopentenílo, ciclohexenilo o cicloheptenilo. La expresión "anillo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado a un anillo carbocíclico saturado o parcialmente saturado (de 5 a 7 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo carbocíclico covalentemente unido al núcleo de triazol y en donde dicho primer anillo está condensado a un segundo anillo que comprende un carbociclo de 5 a 7 miembros, en el que los 5 a 7 miembros incluyen los átomos de carbono comunes a ambos anillos y en donde dicho segundo anillo puede contener 1 , 2 ó 3 enlaces dobles. Ejemplos de tales anillos, en donde la condensación se denomina orto-condensada, incluyen tetralin-1-ilo, tetralin-2-ilo, hexahidronaftalen-1-ilo, hexahidronaftalen-2-ilo, octahidr6naftalen-1-ilo, octahidronaftalen-2-ilo, decalin-1-ilo, decalin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindan-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindan-5-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidro¡ndan-4-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroindan-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroinden-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroinden-5- ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroinden-4-ilo, 4,5,6,7,8,9-hexahidroinden-5-ilo, pentaIan-1-ilo, pentalan-2-ilo, 4, 5-dihidropentalan-1-ilo, 4,5-dihidropentalan-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidropentalan-1 -ilo, 4,5,6,7-tetrahidropentalan-2-ilo, benzocicloheptan-5-ilo, benzocicloheptan-6-ilo y similares. Ejemplos de tales anillos bicíclicos que no están orto-condensádos incluyen bi-ciclo[3.2.l]octan-2-iIo, bíciclo[3.2.1]octan-3-¡lo, biciclo[5.2.0]nonan-2-ilo, biciclo[5.2.0]nonan-3-ilo, biciclo[5.2.0]nonan-4-ilo, biciclo[4.3.2]undecan-7-ilo, biciclo[4.3.2]undecan-5-ilo, biciclo[4.3.2]undecan-9-ilo, biciclo[2.2.2]octan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octan-3-ilo, biciclo[2-2-1]heptan-2-ilo, biciclo[3.1.1]heptan-2-ilo o borneol-2-ilo. La expresión "grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo carbocíclico covalentemente unido al núcleo de triazol y en donde dicho primer anillo está condensado a un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde dicho segundo anillo de 5 a 6 miembros incluye los átomos de carbono comunes a ambos anillos. El segundo anillo comprende un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) Ejemplos de tales sistemas de anillos bicíclicos son 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinol¡n-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquínolin-7-ilo, 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-8- ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzoxazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzoxazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzoxazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzoxazin- 8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzotiazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzotiazin-6-No, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzotiazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-1 ,4-benzotiazin-8-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 ,4H-1 ,4-benzodiazin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 ,4H-1 ,4-benzodiazin-6-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 ,4H-1 ,4-benzodiazin-7-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1 ,4H-1 ,4-benzodiazin-8-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindoi-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidroindol-7- ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo(b)tiofen-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-5-ilo, 4, 5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo(b)tiofen-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-5-ilo, 4,5, 6,7-tetrahidrobenzofuran-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuran-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencisoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencisoxazol-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencisoxazol-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobencisoxazol-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol-4-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazoI-5-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol-6-iIo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol-7-iIo. La expresión "grupo heterocíciico, saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene 1 a 4 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre -N=, -NR2-, -O- o -S-", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un anillo heterocíclico monocíclico (de 5 a 6 miembros) covalentemente unido al núcleo de triazol. Dicho anillo puede contener enlaces dobles opcionales con el fin de incluir anillos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados o aromáticos (de 5 a 6 miembros). Ejemplos de los sistemas de anillos aromáticos monocíclicos son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazoliío, oxazolilo, tiazolilo, iso-tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazinilo y similares. Ejemplos de dichos sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son piperidin-1-iIo, pipendin-2-ilo, piperidín-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2- ¡lo, piperazin-3-ilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidino, 1 ,3-tiazoIidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolídín-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-iio, tiomorfolino, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1 ,4-oxazin-2-ilo o 1 ,2,5-oxatiazin-4-ilo. La expresión "grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros)", como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo bicíclico que tiene un primer anillo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) covalentemente unido al núcleo de triazol y en donde dicho primer anillo está condensado a un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde dichos segundos 5 a 6 miembros incluyen los átomos comunes a ambos anillos. Dichos primero y segundo anillos comprenden anillos heterocíclicos saturados, parcialmente saturados o aromáticos (de 5 a 6 miembros) Ejemplos de dichos sistemas de anillos bicíclicos son indolidin-4-ilo, indolidin-5-ilo, quinolídin-5-ilo, quinolidín-6-ilo, quinolidin-7-ilo, quinolidin-5-ilo, isoquinolidin-5-ilo, ísoquinolidin-6-ilo, isoquinoiidin-7-ilo, isoquinolidin-8-ilo, quinazolidín-5-ilo, quinazolidin-6-ilo, quinazolídin-7-ilo, quinazolidin-8-ilo, benzofuran-2- ilo, benzofuran-3-ilo, isobenzofuran-1-ilo, isobenzofuran-3-ilo, benzotiofen-2-ilo, benzotiofen-3-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, isoindol-1-ilo, isoindol-3-ilo, cicIopentapirid-2-ilo, ciclopentapirid-3-ilo, benzoxazol-2-ilo o cinolin-4-ilo. La expresión "grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros)", como se usa en la presente memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa un grupo heterocíclico bicíclico que tiene un primer anillo covalentemente unido al núcleo de triazol y que contiene cinco a seis átomos en el anillo que comprenden uno a dos heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre -N=, -NH-, -[N-alquilo(Ci-C4)]-, -O- y -S-; en donde dicho primer anillo está condensado a un segundo anillo que comprende un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde dichos segundos 5 a 6 miembros incluyen los átomos comunes a ambos anillos. Dicho segundo anillo comprende un anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros). Ejemplos de dichos sistemas de anillos bicíclicos son pirano[3,4b]pirrolilo, pirano[3,2b]pirrolilo, pirano[4,3b]pirrolilo, purin-2-ilo, purin-6-ilo, purin-7-ilo, purin-8-ilo, pteridin-2-ilo, pirido[3,4b]piridilo, pirido[3,2b]piridilo, pirido [4, 3b]p¡ridilo o naftiridinilo. Una realización y un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo IA1 de compuestos, en el que dichos compuestos tienen la fórmula en la que X es CR6 o N, preferentemente X es CR6, en donde R6 es hidrógeno; y m es preferentemente 2. Un grupo más preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como grupo IA2 de compuestos, en el que dichos compuestos tienen la fórmula IA2 en la que X es CR6 o N. preferentemente CR6, en donde R6 es preferentemente hidrógeno; y m es preferentemente 2. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo IA3 de compuestos, en donde dichos compuestos tienen la fórmula en la que R1, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; y m es preferentemente 2. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo IA4 de compuestos, en el que dichos compuestos tienen la fórmula IA4 en la que R1, R3 y R5 son como se definieron con anterioridad; y m es preferentemente 2. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo IA5 de compuestos, en el que dichos compuestos tienen la fórmula en la que R1, R3, R4 y R5 son como se definieron con anterioridad; y m es preferentemente 2. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo IA6 de compuestos, en el que dichos compuestos tienen la fórmula en la que R1, R3, R4 y R5 son como se definieron con anterioridad; y m es preferentemente 2. Los compuestos preferidos de fórmula I son los compuestos en los que el anillo "A" es piridin-2-ilo, o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido; más preferentemente en donde m es 2. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R1 (a) de compuestos, en la que R1 es alquilo(Ci-C-6) (preferentemente alquilo(Ci-Ce) ramificado, como 2-metilbutilo, 3- metilbutilo, tere-butilo o 2-metilpropilo), aIquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi (C1-C6), alquil(Ci-C6)-Carbonilo, formilo, formamidilo, alquilóCejcarbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(CrC6)carbonilo, amino, N-alquil(Ci-C-6)amino, N,N-[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C5-C7)amino, N-aril(C6-C10)amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C-6-Cio) amino, N-heteroaril (C2-C9)amino, amido, N-alquilíC^-C^amido, N,N-[alquil(Ci-Ce^amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(CrC6)amido, alquiltio(CrC6), carbocicliltio(C5-Cio), ar¡ltio(C-6-Cio), heteroariltio(C2-C9) alquil(CrC6)-S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, ariloxi(C6-C10), heteroariloxi(C2-C9), heterociclil(C2-C9)carbonilo o alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)-; en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-C6) en R1 (a), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferentemente sin sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi(Ci-C-6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(d-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil (C-1-C-6) amino, N,N-[alquil(C C6)]2arnino, N-carbociclil(C-3-C-7) amino, N-aril(C6-Cio)amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Cio), heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-Cg), heteroar¡l(C-2-C9)carbonilo, alquiltio(Ci-C-6), alquil(Ci-C6)-S (=0)-, alquil(CrC6)-S02-, alquil(C-i-C-6) carbonil-N(R2)- y alquil(Ci-C6)carboniloxi. Otra realización del grupo R1 (a) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R1 es alqu¡lo(Ci-C6) sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo(CrC6), a!quenilo(C2-C6), alquinilo(C-2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-Ce), carbonilo, formilo, formamidilo, alqu¡I(Ci-Cejcarbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(C-rC-6)carbonilo, amino, N-alquil(CrC6) amino, N,N-[alquil(CrC6)]2am¡no, Ncarbociclil(C-3-C7)amino, N-aril(C6-Cio)amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-heteroaril(C2-Cg)amino, amido, N-alquil(CrC6)am¡do, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Ci0)amido, aIcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Cio), arilox¡(C-6-Cio), heteroarilo(C2-C9), heteiOariloxi(C2-C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltio(Ci-C6), alquil(CrC6)-S (=O)-, alquil(Ci-C6)-SO2-, alqu¡l(Ci-C6)carbonil-N(R2)- y alquil(C Cejcarboniloxi. Una realización preferida del grupo R1(a) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R es alquiIo(Ci-C6), preferentemente alquilo(Ci-C6) ramificado, más preferentemente 3-metilbutilo, tere-butilo, 2- metilbutilo o 2-metilpropilo. Una realización de un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R1 (b) de compuestos, en el que R es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo (preferentemente flúor), hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), aicoxi(CrC6), -CF3, alquiltioíCrCe), alquil(d-C6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(Ci-C6)amino, N,N-[alquil(CrC6)]2amino, N6carbociclil(C3-C6) amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil (Ci-C-6)-N-aril (CQ-C10) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alqui CrCeJ-N-ari Ce-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(Ci-C6)carbonilox¡, alquil (C-r C6)carbonil-N(R2)- formilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, alcoxi(Ci-Ce)carbonilo, ariIo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-Ce) de R1(b), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferentemente sin sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alqu¡nilo(C2-C6), carbocicl¡lo(C-3-C-7), alcoxi(Ci-C6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(CrC6)carbon¡lo, amino, N-alquil(Ci-C6)amino, N,N-[alquil(Cr Ce^amino, Ncarbociclit(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0)amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-heteroaril(C-2-Cg) amino, amido, N-alquil(C C6)amido, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Ci0), ariloxi(C6-Ci0), heteroarilo(C2-Cg), heteroariloxi(C2-C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltioíC Ce), alquil(Cr C6)-S (=0)-, a!quil(C -C6)-S02-alquil(C6-C6)carbonil-N(R2)- y alquil(C C6)carboniloxi. Otra realización del grupo R1(b) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C-6), alquenilo(C2-C6), alquinilo (C2-Ce), carbociclilo(C3-C7), aIcox¡(Ci-C6), -OCF3, alquiltioíd-Ce), alquilíd-C-e)- S(=0)-, alquil(C C6)-S02-, amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C-6-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-Cg)amino, amido, N-alquil(CrC6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquiI(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(Ci-C6)carboniloxi, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-C9). Otra realización preferida del grupo R1 (b) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógenos, preferentemente flúor o difluoro, más preferentemente 2- fluoro, 3-fluoro o 2,4-difluoro. Otra realización preferida del grupo R1(b) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R1 es fenilo sin sustituir. Una realización de la presente invención y un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R (c) de los compuestos, en el que R1 es fenilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros); en donde dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Cr Ce), alquenilo(C2-Ce), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C-3-C7), alcoxi(Ci-Ce), -OCF3, alquiltioíd-Ce), alquil(CrC6)-S(=O)-, alquil(CrC6)-SO2-, amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7) amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amino N-heteroaril(C-2-Cg)amino, amido, N-alquil(Ci-C-6)amido, N,N-[alquil(CrC6)]2arnido, N-aril(Ce-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(Ci-C6) carboniloxi, alquil (Ci-C6) carbonil-N (R2)-, formilo, alquil(C-r C6)carbonilof alcoxi(Ci-C-6)carbonilo, arilo(C6-Ci0) y heterociclilo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-C-6) de R1 (c), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alqu¡nilo(C2-C-6), carboc¡clilo(C3-C-7), alcoxi(CrC-6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquii(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-a!qu¡l(Ci-C6)amino, N,N[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, amino, Nheteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-C10)amido, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(CrC6)amido, arilo(C6-Ci0) ariloxi(C6-C-io), heteroarilo(C2-C8), heteroariloxi(C2-Cg) heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltio(Ci-C6), alquil(C C6)-S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, alquil(C C6)carbonil-alquil-N(R2)- y (Ci-Ce)carboniloxi. Una realización de un grupo preferido de compuestos de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R1(d) de compuestos, en el que R1 es fenilo condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2-, - S- y -O; en donde cualquiera de dicho fenilo dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos susliituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C-6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3> alquiltio(Ci-C6), aiquil(C C6)-S(=0)-, alquil(C1-C6)-S02-, amino, N-alquil(C C6)amino, N,N-[alquil(C C6)]2amino, N-carbociclii(C3-C )amino, Naril(C6-CiO) amino, N-alquil(Ci-C-6)-N-aril(C-6-Cio) amino, N a heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-C10)amido, N-alquil(Ct-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(CrC6)amido, alquil(C¡6 Ce)carboniloxi, alquil(Ci-Ce)carbonil-N(R2)- formiio, alquil(Ci-C6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, ariIo(C6-Cio) y heterociclilo (C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-C6) de R1 (d), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, aIquenilo(C-2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C ), alcoxi(Ci-C6), carbonilo, formiio, formamidilo, alqu¡l(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbon¡Io, amino, N-alquil(C-r C6)amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2arnino, N-carbociclil(C3-C-7)amino, N-aril(C-6-Cio) amino, N-alquilíCi-CeJ-N-an Ce-Cio) amino, NheteroariI(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N6alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Cío), heteroarilo(C2-Cg), hetroariloxi(C2.C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltio(Ci-C6), alquil(Ci-C6)-S (=0)-, alqu¡l(Ci-C6)-S02-, alquil(Ci-C6) carbonil-N(R2)- y alquil(CrCe)carbonilox¡. Una realización de la presente invención y un grupo preferido de compuestos incluye los compuestos de fórmula I, citados como el grupo R1 (e) de compuestos, en el que R1 es un grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros), preferentemente carbocíclico (de 4 a 6 miembros) que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles, preferentemente sin enlaces dobles; en donde dicho grupo carbocíclico (de 3 a 7 miembros) puede estar también opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, preferentemente sin sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hiroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C-6), alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbocículo (C3-C7), alcox C-rCe), -OCF3, alquiltio(C C6), alquil(C C6)-S (=0)-, alqu¡l(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(Ci-C6) amino, N,N-[alquil(Ci-C-6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C-6)amido, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, (C C6)amido, alquil(C-i-C6)-carboniloxi, alqui(Ci-C6)-carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo (C6-Cio) y heterociclilo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-C6) de R1 (e), cuando se produzcan pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, preferentemente sin sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C-6), alqu¡nilo(C2-C6), carbocicliio(C3-C7), alcox^CrC-e), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(Ci-C6)amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, Ncarbocicl¡l(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio)amino, N-aIquil(Ci-C-6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9) amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido, N-arii(C6-Cio)am¡do, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(CrC6)amido, aril(C6-Cio), ariloxi(C6-Cio), heteroarilo(C2-Cg), heteroariloxi(C2-Cg), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltio(CrC6), alquil(CrC6)-S (=0)-, alquil(CrC6)-S02-, alqu¡l(C C6)carbonil-N(R2)- y alquil(C C6)carboniloxi. Una realización preferida del grupo R1(e) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R1 es un grupo carbocíclico (de 4 a 6 miembros), más preferentemente cíclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, que no contiene enlaces dobles. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo de R1(f) de compuestos, en el que R1 es un grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros); en donde dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles; en donde dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo^-C-e), alquenilo(C2-C-6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(C C6)-OCF3, alquiltio(Ci-C6) alquil(Ci-C6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(CrC6)amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil (C3-C7) amino, N-arii (C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[aIquil(Ci-C6)]2amido7 N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Ci0)amido, n-alcoxi(CrC6)amido, alquii(Ci-C6)carboniloxi, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C-6)carbonilo, alcoxi(C C6)carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterocíclilo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(CrC6) de R1 (f), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquinilo (C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(Cr C6)amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio) amino, Nheteroaril(C2-Cg)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Ci0), ariloxi(C6-C10), heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltio(CrC6), alquil(Ci-C6)-S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, alquil(C16C6) carbonil-N(R2)- y alquil(Ci-C6)carboniloxi. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R1 (g) de compuestos, en el que R1 es un grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2-, -S- y -O-; en donde dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles; en donde cualquiera de dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) o dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C-2-C6), carbociclilo(CrC6), alcoxi(CrC6), -OCF3, alquiltio(CrC6), alquil(C C6)- S (=0)- alquil (CrC6)-S02-, amino, N-alquil(C C6) amino, N,N-[alqui(C Ce^amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(Ci-C-6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-Cg)am¡no, amido, N-alquil(CrC6)amido, N,N[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alqui d-Ceí-N-ari Ce-Cio)amido, N-alcox¡(CrC-6)amido, alquil(Ci-C-6)carboniloxi, alquil(Cr C-6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquiI(CrC6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, ariIo(C-6-Cio) y heterociclilo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-Ce) de R1(g), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), carbonilo, formiio, formamidilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(Cr C6)amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2am¡no, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(C C6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-aIquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcox¡(CrC6)amido, arilo(C6-Ci0) ariloxi(C6-Cío), heteroarilo (C2-C9), heteroarHoxi(C2-Cg), heteroaril(C2-Cg)carbonilo, alquiltio(Ci-Ce), alquil(C C6)-S(=0)-, alqui C CeJ-SOz, alquil(CrC6) carbonil-N(R2)- y alquil(Ci-C6)carboniloxi. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R1(h) de compuestos, en el que R es un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, preferentemente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo, preferentemente uno, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2- -O- y -S-, preferentemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N= y -O-; preferentemente, dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6) alquenilo(C2- C6), alquinilo (C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcox C Ce), -OCF3, alquiltioCC-rCe), alquil(C C6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(Ci-C6)amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2arnino, N-carbociciil(C3-C7)amino, N-aril(C6-C 0)amino, N-alqu¡l(C¡C6)-N-aril(C6-Cio)amino, N-heteroarll(C2-C9)amino, amido, N-alquil(d-C6)amido, N.N-íalqui C-i-CeJfcamido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, Nalcoxi(CrC6)amido, alquil(Ci-Ce)carboniloxi, alquil(Cr C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(CrC6)carbonilo, alcoxi(CrC6)carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquiIo(Ci-C-6) de R1 (h), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7) alcoxi(Ci-C6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(Ci-C6)amino, N,N[alquil(CrC6)]2amino, N6carbociclil(C3-C7) amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(C1-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Cio) ariloxi(C6-C10), heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-Cg) heteroaril(C2-C9)carbonilo1 alquiltioíCrCe), alquil(Ci-C6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, alquil(C C6) carbonilN(R2)- y alquil (CrC6)carboniloxi. Una realización preferida del grupo R1(h) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R1 es un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático, preferentemente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene un heteroátomo en el anillo independientemente seleccionado entre los grupos que consisten en -N=, -NR2-, -O- y -S-, preferentemente seleccionado entre el grupo que consiste en -N= y -O-; en donde dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está sin sustituir. Otra realización preferida del grupo R1(h) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R1 es tetrahidrofuran-2-ilo, tetrabidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Cr C6), alquenilo(C-2-C6), alquinilo(C-2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3, alquiltio(C C6), alquil(Ci-C6)-S (=O)-, alquil(C6C6)-SO2-, amino, N-alqu¡l(Ci-C-6)amino, N,N-[alquil(C-i-C6)]2am¡no N-carbociclil(C3-C7) amino, N-aril(C6-C 0) amino, N-alquil(Ci6C6)-N-aril(C6-C10) amino, N-heteroaril(C2-Cg)amino, amido, N-alquil(CrC6)am¡do, N,N-[alquil(Ci-C6)] 2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil (Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(Ci-C6)carboniloxi, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Cr C6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo(C6 C10) y heterociclilo(C-2-C9). Una realización más preferida del grupo R1 (h) de los compuestos incluye compuestos de fórmula I en la que R1 es tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2- ilo, piridin-3-ilo o piridín-4-ilo, en donde dichos tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, piridín-3-ilo o piridin-4-ilo están sin sustituir. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R1 (i) de compuestos, en el que R es un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene 1 a 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2-, -S- y -O-; en donde dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros); en donde cualquiera de dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(C C6), -OCF3, alquiltio(C C6), alquil(Ci-C6)-S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-alqui d-Ce^mino, N,N-[alquil(C C6)]2amino, N-carbociclil(C-3-C7) amino, Nar¡l(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, Nheteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(C C6)]2amido, N-aril(C6-C10)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido N-alcoxi(CrC6)am¡do, alquil(Ci-C-6)carbon¡loxi, alquil(Ci- C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(CrC6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, ar¡lo(C66 C10) y heterocicIilo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(C-t-C-6) de R1 (i), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquinilo (C2-C6), carbociclilo(C3-C7), aIcoxi(Ci-C6), carbonilo, formilo, formamidilo, alqu¡l(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcox¡(Ci-C6)carbon¡lo, amino, N-alquil(Ci-C6)amino, N.Nfalqui C CeJfcaminol N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-an1(C6-C10) amino, N-heteroaril(C2-Cg)amino, amido, N-alquil(CrC-6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci C6)-N-aril(C6-Ci0)amido, aícoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-C 0) ariloxi(C6-C10), heteroarilo (C2-Cg), heteroariIoxi(C2-C9) heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltio(CrC6), alqui d-C-eJ-SOa-, alquil(C C6)carbonil-N(R2)- y alquilíCrCeJcarboniloxi. Una realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula I, citados como el grupo R1(j) de compuestos, en el que R1 es un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2--S- y -O-; en donde dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N= -NR2-, -S- y -O-; en donde cualquiera de dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) o dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquin¡Io(C2-C6), carbociclilo(C3-C7) alcoxiíd-Ce), -OCF3, alquiltioíd-C-e), aIquil(Ci-C6)- S (=0)- alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-alqui!(C-i-C6) amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, Naril(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, Nheteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(C C6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2am¡do, N-aril(C6-C10)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(CrC6)amido, alquil(Ci-C-6) carboniloxi, alquil(C C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C-6)carbonilo, alcox¡(Ci-C6)carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-Ce) de R1 (j), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquin¡lo(C2-C-6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), carbonilo, formilo, formamidilo, alqu¡l(Ci-C6)carbon¡lo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(CrC6)carboniIo, amino, N-alquil(Ci-C6)amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-aIquil(Ci-C6)-N-aril(C-6-Ci0) amino, Nheteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(CrC6)32amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Cio)ariloxi(C6-Cio), heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltioíd-Ce), alquil(C C6)-S(=0)- alquil(Ci-C6)-S02-, alquil(Ci-C6) carbonil-N(R2)- y alqu!l(CrC6)carboniloxi. Las realizaciones subgenéricas de la presente invención son de los grupos "A" (es decir A1 , A2, A3, A4, A5 y A6) y R1 (es decir, R1 (a), R1 (b), R1 (c), R1 (d), R1 (e), R1 (f), R (g), R1(h), R1 (i) y R1(j)) de compuestos están expresamente contemplados por la presente invención. Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A1 de compuestos incluyen el grupo A1 en combinación con cada uno de los grupos R1 (es decir, A1-R1 (a), A1-R1(b), A1-R1 (c), A1-R (d), A1-R1 (e), A1-R1 (f), A1-R1 (g), A1-R1 (h), A1-R1 (i) y A1-R1 0) ) . Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A2 de compuestos incluyen el grupo A2 en combinación con cada uno de los grupos R1 (es decir, A2-R1 (a), A2-R1(b), A2-R1 (c), A2-R1(d), A2-R1 (e), A2-R (f), A2-R1 (g), A2-R1(h), A2-R1 (i) y A2-R1(j) Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A3 de compuestos incluyen el grupo A3 en combinación con cada unos de los grupos R1 (es decir, A3-R1 (a), A3-R (b), A3-R1 (c), A3- R1 (d), A3-R1 (e), A3-R1(f), A3-R (g), A3-R1(h), A3-(¡) y A3- R1(j))- Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A4 de compuestos incluyen el grupo A4 en combinación con cada uno de los grupos R1 (es decir A4-R1(a), A4-R1(b), A4-R1(c), A4-R1 (d), A4-R1(e), A4-R1(f), A4-R1(g), A4-R1(h), A4-R1(i) y A4-R1 (j))- Tales realizaciones subgenéricas en el grupo AS de compuestos incluyen el grupo A5 en combinación con cada uno de los grupos R1 (es decir, A56R1(a), AS-R1 (b), A5-R1 (c), A5-R1 (d), A5-R1(e), A5-R1(f), A5-R (g), A5-R1 (h), A5- R1(i) y A5-R1 (j)). Tales realizaciones subgenéricas en el grupo A6 de compuestos incluyen el grupo A6 en combinación con cada uno de los grupos R1 (es decir, A6-R1 (a), A6-R1(b), A6-R1 (c), A6-R1(d), A6-R1 (e), A6-R1(f), A6-R1 (g), A6-R1(h), A6-R (1) y A6-R1(j)). Otros compuestos de esta invención son los de fórmula I en la que R5 es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto, alquilo(Ci-C6), alcoxiíC Ce), opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), ciano, formilo, alquil(CrC-6) carbonilo, alquil(C-i-C6) carboniloxi, hiroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(CrC6)amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil (CrC6)-N-aril (C6-Ci0) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)am¡do, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, nitro o alquiltio(CrC6); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-Ce) de R5, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alqu¡nilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcox¡(Ci-C6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(C-r C6)amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbocicIil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, Nheteroarii(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(CiC6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)am¡do, arilo(C6-Cio)ar¡loxi(C-6-C10), heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-C9), heteroaril(C2-C9) carbonilo, alquiltio(Ci-C6), alquil(Ci-C6)-S (=0)- alquil(C C6)-S02-, alquil(Ci-C6) carbonil-N(R2)- y alquil(C C6)carboniloxi. Los compuestos preferidos de esta invención son los de la fórmula I en la que R5 es hidrógeno. Otra realización de los compuestos de esta invención son los de fórmula I en la que R4 es alquilo(Ci-C-6) (preferentemente metilo), amino, N-a!quil(Ci~C6)amino, N,N[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino6 N-aril(C6-Ci0) amino, N-alqu¡l(Ci-C6) -N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, formil-N(R2)-, alquil (Ci-C6)carbonil-N(R2)- o alquil(C1-C6)-SO2-amino. Otros compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que R4es alquilo(CrC6), preferentemente metilo, o amino. Otra realización de los compuestos de esta invención son los de fórmula I en la que R3 es hidrógeno, halo, alquilo(CrC6), alcoxl(Ci-Ce), alqui^C Ce) carbonilo, formilo, formamidilo, ciano, amino, N-alquil(Cr C6)amino, N,N-[aIquil(Ci-C6)]2am¡no, amido, N-alqui C-i-CeJamido, Naril(C6-Cio)am¡do, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Ci0), alquiltio (CrCe), ariltio(C6-Cio), heferoariltio(C2-C9), alquil(CrC6)-S (=0)-, alquil(C1-C6)-S02-, alquil(Ci-C6)amino-S02-, alqu¡I(CrC6)carboníl-N(R2)- alquiloxi(Ci-C6), ariloxi(C6-Ci0) o heteroariloxi(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-C6) de R3, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido o N-[alquil(CrC6)]-N-hidroxiamido. Otros compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que R3 es halo, alquilo(C C6) (preferentemente metilo) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógenos, alquil(C-i-C6)-carbonilo, formilo, formamidilo, ciano, amino, N-alquil(Ci-C6)am¡no, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, alquiltio(Ci-C6), ariItio(C6-Ci0), heteroariltio(C2-C9), alquil(Ci6C6)-S (=O)-, alqu¡l(Ci-C6)-SO2-, alquil(C C6)carbonil-N(R2)-, alquiloxi(Ci-C6), ariloxi(C6-Ci0) o heteroariIoxi(C2-C9). Otros compuestos preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que R3 es alquilo(Ci-C6) (preferentemente metilo), -OCF3, -CF2H o ciano, más preferentemente en donde R3 es -CF3 o -CF2H, lo más preferentemente en donde R3 es .-CF3. Otra realización de los compuestos de esta invención son los de fórmula I en la que R2 es hidrógeno o alquilo(Ci-C6), como metilo.
Los compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en donde el anillo "A" es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido; más preferentemente en donde m es 2; R1 es alquilo(Ci-C6) sin sustituir, más preferentemente 3-metilbutilo, tere-butilo, 2-metilbutilo o 2-metilpropilo; R3 es -CF3 O -CF2H; R4 es alquilo(Ci-C-6) (preferentemente metilo); y R5 es hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que el anillo "A" es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido; más preferentemente en donde m es 2; R1 es fenilo sin sustituir; R3 es -CF3 o -CF2H; R4 es alquilo(CrC6) (preferentemente metilo); y R5 es hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en donde el anillo "A" es piridin-2-ilo o piridin-3-?? opcionalmente sustituido; más preferentemente en donde m es 2; R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógeno, preferentemente flúor o difluoro, más preferentemente 2-fluoro, 3-fluoro o 2,4-difluoro; R3 es -CF3 o -CF2H; R3 es alquilo(Ci-C6) (preferentemente metilo) y R5 es hidrógeno. Otros compuestos más preferidos de esta invención son los de fórmula I en la que el anillo "A" es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido; más preferentemente en donde m es 2; R1 es tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, pirídin-3-ilo o piridin-4-ilo, en donde dicho tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo están sin sustituir; R3 es -CF3 o -CF2H; R4 es alqu¡lo(C-i-C-6) (preferentemente metilo); y R5 es hidrógeno. Ejemplos de compuestos preferidos específicos de fórmula I son los siguientes: 2-(5-Ciclobutil-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina; 2-[5-(2,2-Dimetil-propil)-3-trifluorometil-[1 ,2,4]triazol-1-il]-5-metanosulfonil-piridina; 2-(5-lsobutil-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-1 -il)-5- metanosulfonil-piridina; 2-(5-Furan-2-iI-3-tr¡fluorometil[1 ,2,4]triazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina; 5-Metanosulfon¡l-2-[5-(piridin-3-il)-3-tr¡fluorometil[1 ,2,4]triazol-1-il]-piridina; 5-Metanosulfonil-2-[5-(piridin-4-il)-3-trifIuorometil[1 ,2,4]triazol-l-il]-piridina; 2-(5-Ciclohexil-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-1-il)-5-metanosulfonil-piridina; 5-Metanosulfonil-2-[5-(p¡ridin-2-il)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-1-il]-piridina; 5-Metanosulfonil-2-[5-(3-metil-butil)-3-tr¡fluorometil[1 ,2,4]triazol-1 -il]-piridina; 5-Metanosu Ifon il-2-[5-(tetrah id ro-fu ran-3-íl )-3-trifluorometil[ ,2,4]triazol-l-il]-piridina; 5-Metanosulfon¡l-2-[5-(2-metil-butil)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-1-il]-piridina; 5-Metanosulfon¡l-2-[5-(tetrahidro-furan-2-il)-3-trifluorometil[1 ,2,4]tr¡azol-l-il]-piridina; 2-[5-(2-fIuoro-fenil)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol1 -il]-5-metanosulfonil-piridina; 2-[5-(3-Fiuoro-feni!)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol1 -il]-5-metanosulfonil-piridina; 2-[5(2,6-difluorofeníl)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-l-il]-5-metanosuifonil- piridina; 2-[5(2,5-Difluoro-fen¡l)-3-trifluorometil[1 )2,4]triazol-l-il]-5-metanosulfonil- piridina; 2-[5-(2,4-Difluorofenil)-3-tr¡fIuorometil[1 ,2,4]triazol-l-i!]-5-metanosulfonii- piridina; 5-Metanosulfon¡l-2-[3-trifluoromet¡l-5-(2,4,6-trifluorofenil) [1 ,2,4]triazol-1-il]-piridina; y 2-[5-(4-FluorofeniI)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-1 -ii]-5-metanosulfonil-piridina. Otros compuestos de fórmula I incluyen los siguientes: Amida de ácido 6-(5-fenil-3-trifluorometil[1 ,2,4]tríazol-1-il) piridin- 3-sulfónico; Amida de ácido 6-(5-piridin-2-il-3-trifluorometil[1 ,2, 4]tr¡azol-l-il)-piridin-3-sulfónico; Amida de ácido 6-(5-piridin-3-il-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-l-il)-piridin-3-sulfónico; Amida de ácido 6-(5-piridin-4-il-3-trifiuorometil[1 ,2,4]triazol-l-il) piridin-3-sulfónico; Amida de ácido 6-[5-(2-fluorofeníl)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-l-il]-pir¡din-3-sulfónico; Amida de ácido 6-[5-(4-fluorofeníl)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-l-il]-pirid i ?-3-su Ifó n ico; Amida de ácido 6-[5-(3-metilbutil)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-l-il]-piridin-3-sulfónico; Amida de ácido 6-(5-ciclohexil-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-l-il)-piridin-3-sulfónico; y Amida de ácido 6-[5-(3-fluoro-feniI)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-l-¡l]-piridin-3-sulfónico. La. presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado seleccionado entre el grupo que consiste en artritis (incluida osteoartritis, enfermedad articular degenerativa! espondiloartropatias, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluida fiebre reumática y fiebre asociada con gripe y otras infecciones virales), resfriado común, dismenorrea, trastornos menstruales, enfermedad de inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de angustia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensíbilidad alérgica al contacto, cáncer (como cáncer tumoral sólido incluido cáncer de colon, cáncer de mamas, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; enfermedades malignas hematopoyéticas incluidas leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplástica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, holgura de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluida la rotura de la placa aterosclerótica), aneurismo aórtico (incluido aneurismo aórtico abdominal y aneurismo aórtico cerebral), periarteritis nodosa, fallo cardiaco congestivo, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, trauma craneal, lesión de la médula espinal, neuralgia, trastornos neuro-degenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluido el dolor de espalda inferior y dolor cervical, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejora neotrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesís ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación de heridas anormales, contracciones o tensiones musculares o de las articulaciones, tendonitis, trastornos de la piel(como soriasis, eccema, escleroderma y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas las diabetes de tipo I y II, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia (como el SIDA en seres humanos y FLV o FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones de Rickettsial (como enfermedad de Lyme, Erlichiosis), enfermedades protozoarias (como malaria, giardia, coccidia), trastornos reproductores (preferentemente en animales aprovechables) y choque séptico en un mamífero, preferentemente un ser humano, gato, animal aprovechable o perro, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tal tratamiento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o estado que pueda ser tratado inhibiendo selectivamente COX- 2 en un mamífero, preferentemente un ser humano, gato, animal aprovechable o perro, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de un estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedades inflamatorias como artritis (incluida osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluida fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe). La presente invención se refiere también a un método para tratar un estado seleccionado entre el grupo que consiste en artritis (incluida osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluida fiebre reumática y fiebre asociada con gripe y otras infecciones virales), resfriado común, dismenorrea, trastornos menstruales, enfermedad de inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de angustia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica al contacto, cáncer (como cáncer tumoral sólido incluido cáncer de colon, cáncer de mamas, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; enfermedades malignas hematopoyéticas incluidas leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplástica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, hemorragia gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, holgura de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluida la rotura de la placa aterosclerótica), aneurismo aórtico (incluido aneurismo aórtico abdominal y aneurismo aórtico cerebral), periarteritis nodosa, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, trauma craneal, lesión de la médula espinal, neuralgia, trastornos neuro-degenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluido el dolor de espalda inferior y dolor cervical, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, mejora neotrópica o cognoscitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación de heridas anormales, contracciones o tensiones musculares o de las articulaciones, tendonitis, trastornos de la piel (como soriasis, eccema, escleroderma y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluidas las diabetes de tipo I y II, retinopatía diabética, neuropatía y nefropatía), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia (como el SIDA en seres humanos y FLV o FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones de Rickettsial (como enfermedad de Lyme, Erlichiosis), enfermedades protozoarias (como malaria, giardia, coccidia), trastornos reproductores (preferentemente en animales aprovechables) y choque séptico en un mamífero, preferentemente un ser humano, gato, animal aprovechable o perro, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tratar tal estado.
La presente invención se refiere también a un método para tratar un trastorno o estado que pueda ser tratado inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero, preferentemente un ser humano, gato, animal aprovechable o perro, que comprende administrar a un mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz para la inhibición selectiva de COX-2 de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere también a un método para tratar un estado seleccionado entre el grupo que consiste en enfermedades inflamatorias como artritis (incluida osteoartritis, enfermedad articular degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus sistémico eritematoso, artritis juvenil y artritis reumatoide) o fiebre (incluida fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe). Esta invención se refiere también a un método o una composición farmacéutica para tratar procedimientos y enfermedades inflamatorias, que comprende administrar un compuesto de fórmula I de esta invención, o su sal, a un mamífero, incluido un ser humano, gato, animal aprovechable o perro, en el que dichos procedimientos y enfermedades inflamatorias son como se definieron con anterioridad, y dicho compuesto inhibidor se usa en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activo bajo las siguientes condiciones: A) cuando una articulación ha resultado gravemente inflamada, así como infectada al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más agentes antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios y/o antivirales; B) cuando se desea un tratamiento de espectro múltiple del dolor y la inflamación, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, que comprenden uno o más miembros independientemente seleccionados entre el grupo que consiste esencialmente en: (1) NSAIDs; (2) antagonistas de receptores de H-i; (3) antagonistas de receptores Bi y B2 de quinina; (4) inhibidores de prostaglandina seleccionados entre el grupo que consiste en antagonistas de receptores de PGD, PGF, PGI2 y PGE; (5) inhibidores de tromboxano A2 (TXA2); (6) inhibidores de 5-, 12- y 15-lipoxigenasa; (7) inhibidores de leucotrieno LTC4, LTD LTE4 y LTB4; (8) antagonistas de receptores de PAF; (9) oro en la forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados entre el grupo que consiste en ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (11) glucocorticoides antiinflamatorios; (12) penicilamina; (13) hidroxicloroquina; (14) agente anti-gota que incluyen colquicina, inhibidores de xantina-oxidasa incluido allopurínol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecíd, sulfipirazona y benzobromarona; C) cuando mamíferos de edad avanzada están siendo tratados de estados, síndromes y síntomas de enfermedades encontrados en mamíferos geriátricos, dicho compuesto inhibidor se administra en combinación con uno o más miembros independientemente seleccionados entre el grupo que consiste esencialmente en: (1) agentes terapéuticos cognoscitivos para contrarrestar la pérdida y deterioro de la memoria; (2) anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a aliviar las consecuencias de la aterosclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina, fallo cardíaco congestivo e infarto de miocardio, seleccionados entre el grupo que consiste en: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas de receptores ß-adrenérgicos; d. inhibidores de enzimas conversoras de angiotensina-ll (inhibidores de ACE), solos u opcionalmente junto con inhibidores neutros de endopeptidasas; e. antagonistas de receptores de angiotensina II; f. inhibidores de renina; g. bloqueantes de canales de calcio; h. agentes simpatolitícos; i. agonistas a2-adrenérgicos; j. antagonistas de receptores a-adrenérgicos; y k. inhibidores de HMG-CoA-reductasa (antihipercolesterolémicos); (3) agentes antineoplásticos seleccionados entre: a. fármacos antimitóticos seleccionados entre: i. alcaloides vinca seleccionados entre: [1] vinblastina, y [2] vincristina; (4) secretores de hormona del crecimiento; (5) analgésicos fuertes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas de receptores de H2, inhibidores de bombeo de protones y otros agentes gastroprotectores. El término "tratar", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o estado al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o estado. El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar, tal como "tratar" se define inmediatamente en lo que antecede. La expresión "animales aprovechables", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a cuadrúpedos domesticados que incluyen los que son criados para la producción de carne y diversos subproductos, por ejemplo, un animal bovino que incluye ganado y otros miembros del género Bos, un animal porcino que incluye el cerdo doméstico y otros miembros del género Sus, un animal ovino que incluye la oveja y otros miembros del género Ovls, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que son criados para tareas especializadas como para ser usadas como una bestia de carga, por ejemplo, un animal equino que incluye los caballos domésticos y otros miembros del grupo de los équidos, género Equus, o para tareas de búsqueda y vigilancia, por ejemplo, un animal canino que incluye los perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados que son criados principalmente para fines de recreo, por ejemplo, miembros de Equus y Canis, así como un animal felino que incluye los gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis "Animales de compañía", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a gatos, perros y caballos. Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "perro(s)" indica cualquier miembro de la especie Canis familiarís, de las que hay un gran número de razas diferentes. Aunque las determinaciones en laboratorio de la actividad biológica se pueden llevar a cabo usando una raza particular, está contemplado que los compuestos inhibidores de la presente invención se encuentra que son útiles para tratar el dolor y la inflamación en cualquiera de estas numerosas razas. Los perros representan una clase particularmente preferida de pacientes en cuanto es bien conocido que son muy susceptibles a procedimientos inflamatorios crónicos como osteoartritis y la enfermedad articular degenerativa, que en los perros resulta a menudo de una diversidad de enfermedades de desarrollo, por ejemplo, displasia de caderas y osteocondrosis, así como de heridas traumáticas de las articulaciones. Los NSAIDs convencionales, sí se usan en la terapia canina, tienen una capacidad potencial de reacciones gastrointestinales adversas graves y otras reacciones adversas que incluyen toxicidad en el riñon y el hígado. Los efectos gastrointestinales como ulceraciones sencillas o múltiples, incluida la perforación y hemorragia del esófago, estómago, duodeno e intestino delgado y grueso, son habitualmente debilitantes, pero a menudo pueden ser graves o incluso fatales. La expresión "tratar trastornos reproductores (preferentemente en animales aprovechables)", tal como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere al uso de inhibidores de COX-2 de la invención en mamíferos, preferentemente animales aprovechables (ganado, cerdos, ovejas, cabras y caballos) durante el ciclo estral para controlar el tiempo de aparición del estro bloqueando las señales uterinas en cuanto a la lisis del cuerpo lúteo, es decir, las prostanglandínas de la serie F, y eliminando seguidamente la inhibición cuando se desea la aparición del estro. Hay ocasiones en que es útil controlar o sincronizar el tiempo del estro, especialmente cuando se va a realizar una inseminación artificial o transferencia de embriones. Tal uso incluye también el aumento de la velocidad de supervivencia del embrión en animales aprovechables preñados. La liberación de prostaglandina de la serie F bloqueante puede tener diversas acciones ventajosas que incluyen la reducción de las contracciones uterinas, aumento del flujo sanguíneo uteroplancental, apoyo para el reconocimiento de la preñez y posponer la lisis del cuerpo lúteo en el momento en que se produzca el estro en el caso de que el animal no hubiera resultado preñado (aproximadamente el día 21 de preñez). Tal tratamiento evita también los efectos de la tensión sobre la reproducción. Por ejemplo, las reducciones de fertilidad causadas por un calor excesivo, un equilibrio negativo de energía y otras tensiones que tienen un componente mediado por COX-2, así como el aborto inducido por tensiones como el calor, transporte, entremezcladura, palpación, infección, etc. Tal tratamiento es útil también para controlar el tiempo de parto, que se realiza mediante la liberación de prostaglandinas de la serie F, que conduce a la lisis del cuerpo lúteo. La inhibición de COX-2 bloquearía la aparición del parto prematuro en animales aprovechables, permitiendo que madure el tiempo de la descendencia antes del nacimiento. También hay ocasiones en que el control del tiempo del parto es una herramienta útil para el manejo de los animales preñados. La invención objeto de esta patente incluye también compuestos isotópicamente marcados, que son iguales a los citados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos con un átomo que tiene un peso atómico o número másico diferente del peso atómico o número másico habitualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como H2, H3, O13, C14, N 5, O18, O17, P31, P32, S35, F S y Cl36, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejempío, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos como H3 y C14, son útiles en los ensayos de distribución de tejidos de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, de H3 y de carbono-14, es decir, C14, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, H2, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semi-vida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducida y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula I de esta invención y sus profármacos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o los Ejemplos y Preparaciones posteriores, sustituyendo un reactivo que no está isotópicamente marcado con un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. Esta invención abarca también las composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de a fórmula I. Esta invención abarca también los métodos para tratar trastornos que pueden ser tratados mediante la inhibición selectiva de COX-2, que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos libres amino, amido, hidroxi, éster de ácido carboxílico, sulfonamido o carboxílicos (especialmente alquil-S- y alquil-(S=0)-) pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos están covalentemente unidos a través de los enlaces péptidos a los grupos libres amino, hidroxi o de ácido carboxílico de compuestos de fórmula I. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos que se producen de forma natural, comúnmente indicados por tres símbolos de letras e incluyen también 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, ¡sodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutíríco, citrulina, homocísteina, homoserina, ornitina y metionina, sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que los carbonatas, carbamatos, amidas y ésteres alquilicos están covalentemente unidos a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través del átomo de carbono de carbonilo de la cadena lateral del profármaco. Los profármacos incluyen también grupos metabólícamente lábiles como éteres, acetatos, mercaptanos y sulfóxidos. Un experto ordinario en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son útiles para tratar un diverso espectro de enfermedades. Un experto ordinario en la técnica apreciará también que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes para esa enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes como inhibidores de TNF-a como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de ¡nmunoglobulina receptoras de TNF (como Enbrel®), metotrexato de dosis baja, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilaminal auranofina u oro por vía parenteral u oral. Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartrítis. Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esferoidales estándar (en lo sucesivo NSAID's) como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, eibuprofeno, fenamatos como ácidos mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas como feniibutazona, salicilatos como aspirina, inhibidores de COX-2 como celecoxib, y rofecoxib, analgésicos y terapias íntraarticulares como cortícoesteroldes y ácidos híalurónicos como hialgan y synvisc. El ingrediente activo de la presente invención se puede administrar en combinación con inhibidores de otros mediadores de inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados entre el grupo que consiste esencialmente en las clases de tales inhibidores y sus ejemplos que incluyen inhibidores de metaloproteinasa de matriz, inhibidores de agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas de receptores de leucotrieno, inhibidores de tratamiento y liberación de IL-I, ILra, antagonistas de receptores de Hi, antagonistas de receptores de quinin-Bi y B2; inhibidores de prostaglandina como antagonistas de receptores de PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores de tromboxano A2 (TXA2); inhibidores de 5- y 12-lipoxigenasa; inhibidores de leucotrieno de LTC4, y LTB4; antagonistas de receptores de PAF; oro en la forma de un grupo aurotio junto con diversos grupos hidrófilos; agentes anmunosupresores, por ejemplo, cíclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes antigota, por ejemplo, colquicina, inhibidores de xantina-oxidasa, por ejemplo, allopurinol y agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfipirazona y benzobromarona. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes anticancerígenos como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides como vincristina y antimetabolitos como metotrexato Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con anti-hipertensores y otros fármacos cardiovasculares destinados a aliviar las consecuencias de la aterosclerosis, incluida la hipertensión, isquemia de miocardio incluida angina, fallo cardíaco congestivo e infarto de miocardio, seleccionados entre vasodilatadores como hidralazina, antagonistas de receptores ß-adrenérgicos como propanolol, bloqueadores de canales de calcio como nifedipina, agonistas ct2-adrenérgicos como clonidina, antagonistas de receptores a-adrenérgicos como prazosina e inhibidores de HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos) como lovastatina o antorvastatina. El ingrediente activo de la presente invención se puede administrar también en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios, antivirales o similares. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes para el CNS (sistema nervioso central) como antidepresivos (como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores comP como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de reabsorción de dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de sintasa de óxido nítrico neuronal) y fármacos anti-Alzheimer como denepezilo, tacrina, inhibidores de COX-2, propentocilina o metrifonato. Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes para la osteoporosis como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores como FK-506 y rapamicina. La presente invención se refiere también a la formulación de los ingredientes activos de la presente invención solos o con uno o más de otros agentes terapéuticos que van a formar la combinación prevista, incluidos aquellos en los que dichos fármacos tienen semi-vidas variables, creando formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes tiempos de liberación que consiguen una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de paciente no humanos, una forma de dosificación de alimentación medicada en la que dichos fármacos usados en la combinación están presentes juntos en una mezcla en dicha composición alimenticia. Se proporciona adicionalmente, de acuerdo con la presente invención, una administración conjunta en la que la combinación de fármacos se consigue mediante la administración simultánea de dichos fármacos que van a ser proporcionados en combinación, que incluyen la administración conjunta por medio de diferentes formas de dosificación y vías de administración; el uso de combinaciones de acuerdo con esquemas de dosificación diferentes pero regulares y continuos con los que se mantienen los niveles en plasma de dichos fármacos involucrados en el paciente que están siendo tratado, incluso aunque los fármacos individuales que constituyen dicha combinación no estén siendo administrados a dicho paciente de forma simultánea.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los siguientes Esquemas de reacción ¡lustran la preparación de compuestos de la presente invención. Salvo que se indique otra cosa, R1 a R6, A, X y m en los Esquemas de reacciones y en la exposición que siguen son como se definieron con anterioridad.
ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 10 15 V ESQUEMA 3 El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Haciendo referencia al Esquema 1 , los compuestos de fórmula I, en la que el grupo heteroc tiene la fórmula general en las que cada uno de X, Y o Z pueden ser independientemente CR6 o N y al menos uno de X, Y o Z debe ser N (es decir, compuestos de fórmulas generales A1 (en la que X es CR6 o N, Y es CH y Z es N), A2 (en la que X es CR6 o N, Y es CH y Z es N), A3 (en la que X es CH, Y es N y Z es N), A4 (en la que X es N, Y es N y Z es N), A5 (en la que X es N, Y es N y Z es N y A6 (en la que X es N, Y es N y Z es CH)) . Específicamente, los compuestos de fórmula I (es decir, un compuesto de las fórmulas IA1-IA6, respectivamente): IAl , IA2 , IA3 IA4 , IA5 , y IA6 se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula II (es decir, un compuesto de fórmulas IIA1-IIA6, respectivamente): IIA1 IIA2 IIA3 IIA4 IIA5 IIA6 mediante la reacción del compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula general R1C02H, bajo condiciones ácidas, neutras y preferentemente bajo condiciones neutras, en un disolvente o mezcla disolvente adecuado. Las condiciones neutras preferidas incluyen el uso de dusopropilcarbodiimida en presencia de dimetilaminopiridina, trietilamina, dusopropiletilamina, carbonato de potasio, etc. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido para- toluenosulfónico y ácido sulfúrico. Los disolventes adecuados incluyen un alcohol (como etanol, trifluoroetanol, metanol, propanol, ¡sopropanol o butanol), dioxano, dímetil-sulfóxido (DMSO), ?,?-dimetílformamida (DMF), ?,?-dímetilacetamida (DMA), N-metil-2-p¡rroiidínona (NMP), benceno, tolueno, tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano (DME), dicloroetano o cloroformo, preferentemente dioxano. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura desde aproximadamente 40°C hasta aproximadamente 120°C, preferentemente a aproximadamente 90°C. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 72 horas, preferentemente desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 48 horas. Los compuestos de fórmula II (es decir, un compuesto de fórmulas IIA1-IIA6, respectivamente, como se definieron anteriormente) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula III mediante la reacción del compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula V: o una sal ácida del mismo, como una sal de hidrocloruro del mismo en la que el grupo heterocí tiene la fórmula general en donde cada uno de X, Y o Z puede ser CR6 o N y al menos uno de X, Y o Z debe ser N, como se definió anteriormente. Específicamente, los compuestos de fórmula V (es decir, un compuesto de las fórmulas VA1-VA6, respectivamente): VA1 VA2 VA3 VA4 VA5 VA6 se pueden hacer reaccionar con el compuesto de fórmula III en la que L1 es un grupo lábil, en presencia de una base y un disolvente. Los grupos lábiles L1 adecuados incluyen triflato, mesiiato, tosilato, halo (como yodo, bromo o cloro) o amino (como amoníaco), preferentemente triflato, mesiiato o halo (como bromo o cloro). Las bases adecuadas incluyen una amina (como trietilamina), carbonato de potasio (K2CO3), carbonato de sodio (Na2C03), metóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, diisopropilamida de litio, N-metilmorfolina, preferentemente trietilamina. Los disolventes adecuados incluyen dialquil-éter (como dietil-éter o metil-terc-butil-éter), tetrahidrofurano (THF), un alcohol(como metanol), diclorometano, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMA) o dimetilsulfóxido (DMSO), preferentemente THF. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferentemente a aproximadamente 25°C. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un periodo de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 120 horas, preferentemente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas. Los compuestos de fórmula III se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula IV mediante la reacción del compuesto de fórmula III con un reactivo activante, en presencia de una base y un disolvente. Los reactivos activantes adecuados incluyen anhídrido triflico, anhídrido mesílico, cloruro de metanosulfonilo, tricloruro de fósforo y tribromuro de fósforo. Las bases adecuadas incluyen trietilamina, hidruro de sodio o diisopropilamida de litio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno o dimetilformamida. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 100°C, preferentemente a aproximadamente 25-80°C, dependiendo de los reactivos. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas, preferentemente de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula IV están disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante métodos bien conocidos por ios expertos ordinarios en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula IV se pueden preparar mediante los métodos descritos en "Advanced Organic Chemistry", 4a Ed. 1992, y las referencias citadas en dicha publicación, que se incorporan como referencia a la presente memoria descriptiva. El Esquema 2 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula V en la que cada uno de X, Y o Z puede ser CR6 o N y al menos uno de X, Y o Z debe ser N, como se definieron anteriormente, en un procedimiento de etapas múltiples a partir de compuestos de fórmula VIII, en la que L2 y L3 son grupos lábiles como halo. Haciendo referencia al Esquema 2, los compuestos de fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas VA1-VA6, respectivamente como se definieron anteriormente) se preparan a partir de los compuestos de fórmula VI (es decir, un compuesto de fórmulas VIA1-VIA6, respectivamente): VIAl , VIA2 , VIA3 VIA4 , VIA5 , y VIA6 en las que L3 es un grupo lábil, mediante reacción con hidrazina (preferentemente hidrazina anhidra) en presencia de un disolvente polar. Los grupos lábiles adecuados incluyen halo, triflato o metilsulfonilo, preferentemente halo, como cloro y bromo. Los disolventes adecuados incluyen un alcohol(como etanol, metanol, propanol o butanol), DMSO, DMF, DMA o NMP, preferentemente un alcohol, lo más preferentemente etanol. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C, preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período desde aproximadamente 1 hora aproximadamente 36 horas, preferentemente de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas. Preferentemente, el producto se aisla en forma de una sal, como una sal de hidrobromuro o hidrocloruro, Se prefiere la sal de hidrocloruro. El compuesto de fórmula VI (es decir, un compuesto.de fórmulas VIA1-VIA6, respectivamente, como se definieron con anterioridad) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula VII (es decir, un compuesto de fórmulas VIIA1-VIIA6, respectivamente): VIIA4 , VIIA5 , y VII 6 en las que L3 es un grupo lábil, mediante reacción con un agente oxidante en presencia de un disolvente. Los agentes oxidantes adecuados incluyen ácido meta-Cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno, perborato de sodio u Oxone®. Los disolventes o mezclas disolventes adecuados incluyen metanol-agua, dioxano-agua, tetrahídrofurano-agua, cloruro de metileno o cloroformo, preferentemente metanol-agua o cloruro de metileno. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, preferentemente la temperatura puede variar en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C (es decir, a temperatura ambiente). Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferentemente de forma aproximada 16 horas. Los compuestos de fórmula VII (es decir, un compuesto de fórmulas VIIA1-VIIA6, respectivamente, como se definieron anteriormente) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula VIII (es decir, un compuesto de fórmulas VIIIA1-VIIIA6, respectivamente): VIIIAl , VIIIA2 , VIIIA3 VIIIA4 , ' VIIIA5 , y VIIIA6 en las que cada uno de L2 y L3 independientemente es un grupo lábil, mediante una reacción de sustitución, usando un reactivo de azufre en presencia o ausencia de una base en un disolvente polar. Los grupos lábiles adecuados L2 incluyen halo o metilsulfonilo, preferentemente halo, como bromo o yodo. Los grupos lábiles adecuados L3 son halo o metilsulfonilo, preferentemente halo, como bromo o yodo. Los reactivos nucleófilos de azufre adecuados incluyen alquiltiol, disulfuro de dialquilo, sulfonato de alquilo, tioalcóxido de sodio o tioalcóxido de potasio. Las bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, trietilamina, alquil-litios (como n-butil-litio, sec-butil-litio y tercbutil-litio) y dusopropilamida de litio. Los disolventes adecuados incluyen dialquil-éteres (como dimetil-éter), un alcohol (como metanol, etanol o terc-butanol), THF, benceno, tolueno, xileno, DMF, DMSO, dioxano, 1,2-dimetoxietano y una mezcla de un alcohol y agua. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente 78°C a 200°C, preferentemente la temperatura puede variar en el intervalo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 120°C. La reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 minuto a 24 horas. Los compuestos de fórmula VIII (es decir, un compuesto de fórmulas I-VIIIA6, respectivamente, como se definieron anteriormente) se pueden preparar mediante métodos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica (véase el documento EP 1104760). El Esquema 3 se refiere a una preparación alternativa de compuestos de fórmula V (es decir, un compuesto de fórmulas VA1-VA6, respectivamente, como se definieron con anterioridad) mediante reacciones en etapas múltiples de una reacción de nitrosación seguida de reducción. Haciendo referencia al Esquema 3, un compuesto de fórmula V se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IX (es decir, un compuesto de fórmulas IXA1-IXA6, respectivamente): IXAl , IXA2 , IXA3 IXA4 , IXA5 , y IXA6 en la que P es -NH-NO o -N ;N+, con un agente reductor o de hidrogenación catalítica en un disolvente inerte. Los agentes reductores adecuados incluyen haluros metálicos como TiC , SnC , polvo de cinc-ácido acético, sodio-etanol, sodio-amoníaco acuoso! hidruro de litio-aluminio y similares. La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo usando un catalizador como paladio sobre carbono (Pd/C) paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaS04), platino sobre carbono (Pt C) o cloruro de tr¡s(trifenilfosfina)rodio (catalizador de Wilkinson) en un disolvente apropiado. Los disolventes adecuados incluyen un alcohol(como metanol o etanol) THF, dioxano y acetato de butilo, a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C. El estado preferido es Pd sobre carbono en disolvente de metanol a 25°C y 3.45 bares de presión de gas hidrógeno. Este método proporciona también la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio o tritio) sustituyendo H12 con H22 o H32 en el procedimiento anterior. Los compuestos de fórmula VA1-VA6 así obtenidos se pueden aislar en forma de una sal por adición de ácidos como un hidrocloruro. Un compuesto de fórmula IX (es decir, un compuesto de fórmulas IXA1-IXA6, respectivamente, como se definieron anteriormente) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula X (es decir, un compuesto de fórmulas XA1-XA6, respectivamente): con un reactivo adecuado. Los reactivos adecuados incluyen nitrito de sodio en un medio acuoso (como ácido clorhídrico en agua), cloruro de nitrosilo, óxidos de nitrógeno y nitrilo-éteres. Esta reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 200'C, preferentemente la temperatura puede variar en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Esta reacción se puede llevar a cabo durante un período de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 horas, preferentemente durante aproximadamente 4 horas. Los compuestos de fórmula X (es decir, un compuesto de las fórmulas XA1-XA6, respectivamente, como se definieron con anterioridad) están disponibles en el comercio o se pueden preparar mediante métodos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica (véase F. Walker et al., J. Chem. Soc. 1939, 1948) Los compuestos de fórmula V (es decir, un compuesto de las fórmulas VAI-VA6, respectivamente, como se definieron con anterioridad) se pueden preparar también mediante métodos bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica (véase J. Vavrina et al., Colection Czechoslov. Chem. Common. Vol. 37, pag. 1721 , 1972). Otros métodos para preparar los compuestos de fórmula I son bien conocidos por los expertos en la técnica, como los descritos en Heterocycles, 31 , 1041 (1990). Los compuestos de fórmula I se pueden sintetizar también usando el método de Kharash, Negishi, Stile o Suzuki et al., que son bien conocidos en la técnica. En general, los compuestos de heteroarilo se sintetizan mediante un cierto número de reacciones catalíticas de acoplamiento cruzado a partir de haluros o triflatos de heteroarilo y reactivos metálicos de heteroarilo (como el reactivo de Grignard (la denominada reacción de kharach), un reactivo de heteroarilo-cinc (la denominada reacción de Negishi), un reactivo de heteroarilo-estaño (la denominada reacción de Stille), un reactivo de heteroarilo-sililo, etc. (véase, por ejemplo, S.P. Sanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303)). Salvo que se indique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferentemente a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera). Los expertos en la técnica apreciarán que los esquemas anteriores describen métodos generales para preparar los compuestos de la invención. Los compuestos específicos de fórmula I pueden poseer grupos funcionales sensibles que requieran grupos protectores cuando se preparan con los intermedios descritos. Ejemplos de grupos protectores adecuados se pueden encontrar en la publicación de T.W. Greene y P. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 2a edición, Nueva York, 1991. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para ser administradas a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y seguidamente convertir sencillamente este último nuevamente en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir posteriormente la base libre en una sal por adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales por adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico escogido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables como sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-met¡leno-bis-(2-h¡droxi-3- naftoato)]. Los compuestos de fórmula I que son también de naturaleza ácida, por ejemplo, en los que cualquiera de R , R3, R4, R5 o R6 incluye un resto de hidroxicarbonilo, heteroanlo ácido como tetrazol u otro, son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalino-térreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman bases no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en la presente memoria descriptiva de fórmula I. Estas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc.
Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando seguidamente la solución resultante hasta sequedad, preferentemente bajo presión reducida. Alternativamente, se pueden preparar también mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente, y evaporando seguidamente la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferentemente cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar una reacción completa y rendimientos máximos de os productos.
Método para valorar las actividades biológicas La actividad de los compuestos de fórmula I de la presente invención se demostró mediante los siguientes ensayos.
Ensayos humanos in vitro Ensayo de COX-1 basado en células humanas Se diluyó sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos hasta 1/10 en volumen con solución de citrato de sodio al 3.8%. El plasma con elevado contenido de plaquetas inmediatamente obtenido se lavó con cloruro de sodio 0.14 M que contenía Tris-HCI 12 mM (pH 7.4) y EDTA 1.2 mM. Las plaquetas se lavaron seguidamente con tampón plaquetario (tampón Hanks (exento de Ca) que contiene 0.2% de BSA y Hepes 20 nM). Finalmente, las plaquetas humanas lavadas (HWP) se pusieron en suspensión en tampón plaquetario a la concentración de 2.85 x 108 células/ml y se almacenaron a temperatura ambiente hasta su uso. La suspensión de HWP (partes alícuotas de 70 µ?, al final 2.0 x 107 células/ml) se colocó en una placa de fondo en U de 96 pocilios se añadieron partes alícuotas de 10 µ? de cloruro de calcio 12.6 mM. Las plaquetas se incubaron con A23187 (10 µ? final, Sigma) con compuesto del ensayo (0.1-100 µ?) disuelto en DMSO (concentración final; menor que 0.01%) a 3700 durante 15 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de EDTA (7.7 mM final) y TxB2 en la materia sobrenadante se cuantificó usando un estuche de radioinmunoensayo (Amerchan) según el procedimiento del fabricante.
Ensayo de COX-2 basado en células humanas El ensayo de COX-2 basado en células humanas se llevó a cabo como se describió anteriormente (Moore et al., Inflam. Res. 45, 54, 1996). Se lavaron células endoteliales de vena umbilical humana confluentes (HUVECs, Morinaga) en una placa de fondo liso de 96 pocilios con 80 mi de RPMI1640 que contenía 2% de FBS y se incubaron con hlL-1 ß (concentración final 300 U/ml, R & D Systems) a 37°C durante 24 horas. Después de lavar, las HUVECs activadas se incubaron con compuesto del ensayo (concentración final 0.1 nM-1 µ?) disuelto en DMSO (concentración final: menos de 0.01 %) a 3700 durante 20 minutos y se estimularon con A23187 (concentración final 30 m ) en tampón de Hank que contenía 0.2% de BSA, Hepes 20 mM a 37°C durante 15 minutos. El metabolito estable 6-Ceto-PGFia en PGI2, en la materia sobrenadante, se cuantificó usando un método de radioinmunoensayo (anticuerpo: Preseptive Diagnostics, SPA; Amercham).
Ensayos caninos In vitro Los siguientes ensayos de COX-1 y COX-2 basados en células caninas han sido descritos por Ricketts et al., "Evaluation of Selective ¡nhibition of Canine Cvclooxyqenase 1 and 2 bv Carprofen and Other Nonsteroidal Anti-inflamatorv Druqs", American Journal of Veterínary Research, 59 (11), 1441-1446.
Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-1 canina Los compuestos de los fármacos del ensayo se solubilizaron y dividieron el día antes de que se realizara el ensayo con 0.1 mi de DMSO/9.9 mi de solución de sales equilibradas de Hank (HBSS) y se almacenaron durante una noche a 4°C. El día en que se llevó a cabo el ensayo, se extrajo sangre cifrada de un perro donante, se centrifugó a 190 veces g durante 25 minutos a temperatura ambiente, y el plasma con elevado contenido de plaquetas resultante fue seguidamente transferido a un tubo nuevo para procedimientos adicionales. Las plaquetas se lavaron centrifugando a 1.500 veces g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las plaquetas se lavaron con tampón piaquetario que comprendía tampón de Hank (exento de Ca) con 0.2% de albúmina de suero bovino (BSA) y HEPES 20 mM. Las muestras de plaquetas fueron seguidamente ajustadas a 1 ,5 x 107/ml, después de lo cual se añadieron 50 µ? de ionóforo de calcio (A23187) junto con una solución de cloruro de calcio a 50 mi de dilución de compuesto del fármaco del ensayo en placas para producir concentraciones finales de A23 87 1.7 µ? y Ca 1.26 mM. Seguidamente se añadieron 100 µ? de plaquetas caninas lavadas y las muestras se incubaron a 37°C durante 15 minutos, después de lo cual la reacción se interrumpió añadiendo 20 µ? de EDTA 77 mM. Las placas se centrifugaron seguidamente a 2.000 x g durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual 50 µ? de materia sobrenadante fue ensayada en cuanto a tromboxano B2 (TXB2) por inmunoensayo enzimático (EIA) . La PG/ml de TXB2 se calculó a partir de la línea estándar incluida en cada placa, a partir de lo cual fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores de IC50 para los compuestos del fármaco del ensayo.
Protocolo para la evaluación de la actividad de COX-2 canina Una línea celular de histocitoma canino (de tipo macrófago) de la Colección de Cultivos de Tipo Americano denominada DH82 se usó en la constitución del protocolo para evaluar la actividad de inhibición de COX-2 de diversos compuestos de fármacos del ensayo. Se añadieron a matraces de estas células 10 µg/ml de LPS, después de lo cual los cultivos de los matraces se incubaron durante una noche. Se usaron las mismas diluciones de compuestos de fármacos del ensayo anteriormente descritas para el protocolo de COX-1 para el ensayo de COX-2 y se prepararon el día antes de que se llevara a cabo el ensayo. Las células se recogieron de los matraces de cultivo por raspadura, y seguidamente se lavaron con medios mínimos de Eagle (MEM) combinados con 1% de suero bovino fetal, se centrifugaron a 1.500 rpm durante 2 minutos y se ajustaron a una concentración de 3.2 x 105 células/ml. A 50 µ? de dilución de fármaco del ensayo se añadieron 50 µ? de ácido araquidónico en MEM para proporcionar una concentración final de 10 µ?, y se añadieron también 100 µ? de suspensión celular para proporcionar una concentración final de 1.6 x 105 células/ml. Las suspensiones de las muestras del ensayo se incubaron durante 1 hora y seguidamente se centrifugaron a 1.000 rpm durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual se suministraron partes alícuotas de 50 µ? de cada muestra de fármaco del ensayo a placas de EIA. El EIA se realizó para prostanglandina E2 (PGE2) y la concentración en pg/ml de PGE2 se calculó a partir de la línea estándar incluida en cada placa. A partir de estos datos fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-2 y los valores de 1050 para los compuestos de los fármacos del ensayo. Se realizaron investigaciones repetidas de COX-1 y COX-2 durante el transcurso de varios meses. Se calcula la media de los resultados y se calcula la relación simple de COX-1 :COX-2. Los ensayos de sangre completa en cuanto a COX-1 y COX-2 son conocidos en la técnica, como los métodos descritos por C. Brideau et al., A Human Whole Blood Assav for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacv of Cvclooxygenase Inhibitors, Inflamation Research, vol. 45, pag. 68-74 (1996).
Estos métodos pueden ser aplicados con sangre de animales felinos, caninos o de seres humanos en la medida necesaria.
Ensayos In vivo Edema de pata inducido por carraqenano en ratas Ratas machos Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón) se mantuvieron en ayunas durante una noche. Se trazó una línea usando un marcador por encima del tobillo en la pata trasera derecha y se midió el volumen de la pata (VO) por desplazamiento de agua usando un pletismómetro (Muromachi). Los animales se les proporcionó por vía oral vehículo (0.1 % de metil-celulosa o 5% de Tween 80) o un compuesto del ensayo (2.5 mi por 100 g de peso corporal). Una hora después, a los animales se Ies inyectó por vía intradermal a-carragenano (0.1 mi de suspensión al 1% p/v en solución salina, Zushikagaku, en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Bici. ed., 111 , 544, 1962; Lombardino et al., Arznemn. Forsch., 25, 1629, 1975) y tres horas después, se midió el volumen de la pata (V3) y se calculó el aumento de volumen (V3-VO) . Como la inhibición máxima alcanzable con NSAIDs clásicos es 60-70%, se calcularon los valores de ED30.
Ulceración gástrica en ratas La ulcerogenicidad gástrica del compuesto del ensayo se valoró mediante una modificación del método convencional (Ezer et al., J. Pharm.
Pharmacol., 28, 855, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977). A ratas machos Sprague-Dawley (5 semanas de edad, Charles River, Japón), mantenidas en ayunas durante una noche, se les proporcionó por vía oral vehículo (0.1% de metil-celulosa o 5% de Tween 80) o bien un compuesto del ensayo (1 mi por 100 g de peso corporal). Seis horas después, los animales fueron sacrificados por dislocación cervical. Los estómagos fueron extirpados e inflados con solución de formalina al 1% (10 mi). Los estómagos se abrieron cortando a lo largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que mostraron al menos una úlcera gástrica o erosión con hemorragia (incluida equimosis), se calculó la incidencia de la ulceración. Los animales no tuvieron acceso a alimentos ni agua durante el experimento.
Determinaciones ex vivo en sangre completa canina de la inhibición de la actividad de COX-1 v COX-2 La potencia inhibidora in vivo de al menos un compuesto del ensayo frente a la actividad de COX-1 y COX-2 se puede evaluar usando un procedimiento ex vivo sobre sangre completa canina. Tres perros fueron dosificados con 5 mg/kg del compuesto del ensayo administrado por gavaje oral en vehículo de metil-celulosa al 0.5% y tres perros se mantuvieron sin tratar. Se recogió una muestra de sangre para la hora cero de todos los perros en el estudio antes de la dosificación, y seguidamente se recogieron muestras de sangre 2 y 8 horas posteriores a la dosificación. Se preparan tubos del ensayo que contenían 2 ul de (A) ionóforo de calcio A23187 que proporcionaba una concentración final de 50 µ?, que estimula la producción de tromboxano B2 (TXB2) para la determinación de la actividad de COX-1 ; o de (B) lipopolísacárido (LPS) para proporcionar una concentración final de 10 µg/ml, que estimula la producción de prostanglandina E2 (PGE2) para la determinación de la actividad de COX-2. Se usaron como testigos tubos de ensayo con vehículo sin estimular. Se añadió una muestra de sangre de 500 µ? a cada uno de los tubos de ensayo anteriormente descritos, después de lo cual se incubaron a 37°C durante una hora en el caso de los tubos de ensayo que contenían ionóforo de calcio, y durante una noche en el caso de los tubos de ensayo que contenían LPS. Después de incubar se añadieron 10 µ? de EDTA para proporcionar una concentración final de 0.3%, con el fin de evitar la coagulación del plasma que se produce a veces después de descongelar y congelar las muestras de plasma. Las muestras incubadas se centrifugaron a 4°C y la muestra de plasma resultante de 200 µ? se recogió y se almacenó a -20°C en placas de 96 pocilios de polipropileno. Con el de determinar los puntos finales para este estudio, se usaron estuches de inmunoensayo enzimático (EIA) disponible en la empresa Cayman para medir la producción de TXB2 y PGE2, utilizando el principio de unión competitiva de trazador a anticuerpo y la determinación del punto final por colorimetría. Las muestras de plasma se diluyeron hasta aproximadamente el intervalo de cantidades estándar que se suministrarían en un estuche de ensayo de herramientas de diagnóstico o investigación, es decir, 1/500 para TXB2 y 1/750 para PGE2. Los datos expuestos en el Cuadro 1 Posterior muestran el modo en que se calcule el porcentaje de inhibición de la actividad de COX-1 y COX-2 basada en valores para hora cero. Los datos se expresan como los promedios de grupos de tratamiento en PGE/ml de TXB2 y PGE2 producidos por muestra. La dilución del plasma no fue un factor en dichos valores de los datos. Los datos en el Cuadro 1 muestran que, en esta ilustración, para la dosis de 5 mg/kg, hubo una inhibición significativa de COX-2 para los dos valores del tiempo. Los datos en el Cuadro 1 muestran también que a la dosis de 5 mg/kg no hubo una inhibición significativa de la actividad de COX-1 para los puntos del tiempo involucrados. Consecuentemente, los datos en el Cuadro 1 demuestran claramente que a la concentración de dosificación de 5 mg/kg, este compuesto posee una buena selectividad de COX-2.
INHIBICION DE LA ACTIVIDAD DE COX-1 -Medias de Gruoos TXB?P a/ml/pocillo Porcentaje de la Inhibición Hora 0 horas 2 horas 8 2 horas 8 horas Sin tratar horas 2% 0% 5 mg/kg 46 45 140 7% 0% 41 38 104 INHIE ÍICION DE LA ACTIVIDAD DE COX-2 - Medias de amóos TGE?P a/ml/Docillo Porcentaje de la Inhibición Hora 0 horas 2 horas 8 2 horas 8 horas Sin tratar horas 0% 0% 5 mg/kg 420 486 501 77% 51 % 7 1 165 350 La inhibición de COX se observa cuando el porcentaje de inhibición medida es mayor que el medido para testigos sin tratar. El porcentaje de inhibición en la tabla anterior se calcula de una manera directa de acuerdo con la siguiente ecuación: (PGE2 a t =0) - (PGE2 a t=2) % inhibición (2 horas) = Análisis de datos Se usaron paquetes de programas estadísticos, SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Cencepts, Inc.) para ordenador Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con el compuesto del ensayo y el grupo testigo se ensayaron para usar ANOVA. Los valores de 1050 (ED30) se calcularon a partir de la ecuación para el log de la línea de regresión lineal de la concentración (dosis) frente al porcentaje de inhibición. La mayoría de los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo que se describen con posterioridad fueron ensayados mediante al menos uno de los métodos anteriormente descritos, y mostraron valores de IC50 de 0.001 µ? a 3 µ? con respecto a la inhibición de COX-2 en cualquiera de los ensayos caninos o humanos. La selectividad de COX-2 se puede determinar mediante la relación en términos del valor de 1050 de la inhibición de COX-1 a la inhibición de COX-2. En general, se puede decir que un compuesto que muestra una relación de inhibición de COX-2/COX-1 de más de 5 tiene una buena selectividad de COX-2. Para la administración a mamíferos, incluidos seres humanos, de los antagonistas de receptores de LTB4, adecuadamente un benzopirano sustituido con ácido benzoico de los presentes métodos para tratar aterosclerosis, se puede usar una diversidad de vías convencionales. Las vías adecuadas incluyen la oral, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea), bucal, rectal, intranasal y transdérmica. En general, los compuestos de la invención (en lo sucesivo conocidos también como los compuestos activos) se pueden administrar a dosificaciones entre aproximadamente 0.1 y 1.000 mg/día.
Preferentemente, e¡ compuesto activo se administrará por vía oral. Sin embargo, se producirá necesariamente alguna variación en la dosificación dependiendo del estado del sujeto que va a ser tratado. La persona responsable de la administración determinará en cualquier caso la dosis apropiada para el sujeto individual. Los compuestos activos se pueden administrar en una amplia diversidad de diferentes formas de dosificación, en general, la cantidad eficaz de los compuestos de esta invención está presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían en el intervalo de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para una administración oral, se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes como almidón (y preferentemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelificación y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para fines de formación de comprimidos. Se pueden emplear también composiciones sólidas de tipo similar como materiales de carga en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos en relación con esto incluyen también lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular elevado. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para una administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromáticos, materias coloreadas o colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o suspensores también, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos. En el caso de animales, están contenidos ventajosamente en los alimentos o el agua de bebida de los animales en una concentración de 5-5.000 ppm, preferentemente 25 a 500 ppm. Para una administración parenteral (uso intravenoso, intramuscular, intraperitoneal o subcutáneo) se prepara habitualmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben ser adecuadamente ajustadas y tamponadas, preferentemente a un pH mayor que 8 sí es necesario, y el diluyente líquido se hace primero isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyecciones intravenosas, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se realiza fácilmente por técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. En el caso de animales, los compuestos se pueden administrar por vía intramuscular o subcutánea a niveles de dosificación de aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg/día, ventajosamente 0.2 a 10 mg/kg/día proporcionados en una dosis única o hasta 3 dosis dividida.
Para una administración bucal, la composición puede adoptar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional. Para una administración rectal, los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención que con-tenga, por ejemplo, bases convencionales para supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos. Para una administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en la forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización por bombeo que es apretado o bombeado por el paciente o en forma de una presentación de pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina) para ser usados en un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada como lactosa o almidón. Para una administración transdérmica, se pueden preparar parches transdérmicos preparados de acuerdo con una tecnología de suministro de fármacos bien conocida y ser aplicados a la piel de un mamífero, preferentemente un ser humano o un perro, que va a ser tratado, con lo que posteriormente el agente activo, debido a sus características de solubilidad formuladas, se desplaza a través de la epidermis y en las capas dérmicas de la piel en donde es absorbido como parte de la circulación general, proporcionando finalmente una distribución sistémica del ingrediente activo sobre un período de tiempo prolongado y deseado. También están incluidos implantes que se colocan por debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que está siendo tratado. Tal implante se formulará de acuerdo con principios y materiales bien conocidos comúnmente usados en esta tecnología de suministro, y se pueden preparar de forma que proporcionen una liberación controlada, sostenida y/o retardada del ingrediente activo en la circulación sistémica del paciente. Tales implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y eficacia de suministro que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de estar sometidos a la degradación, deterioro o retirada accidental como consecuencia de ser expuestos a la capa superior de la piel del paciente. Estos compuestos se administran lo más deseablemente a dichos mamíferos no humanos, por ejemplo, perros, gatos, caballos o animales aprovechables en una cantidad, expresada como mg por kg de peso corporal de dicho miembro por día, que varían en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 20.0 mg/kg/día, preferentemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 12.0 mg/kg/día, más preferentemente de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 10.0 mg/kg/día y, lo más preferentemente, de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 8.0 mg/kg/día. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías anteriores previamente indicadas, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis sencillas o múltiples. Más particularmente, los nuevos agentes terapéuticos de la invención se pueden administrar en una amplia diversidad de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, grageas, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o materiales de carga sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además de ello, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser adecuadamente edulcoradas y/o aromatizadas. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían en el intervalo de 5% a 70% en peso, preferentemente 10% a 50% en peso. Una composición preferida para perros comprende una forma de dosificación peroral líquida ingeribie seleccionada entre el grupo que consiste en una solución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tinción y concentrado, para ser añadida opcionalmente al agua de bebida del perro que está siendo tratado. Cualquiera de estas formas de dosificación líquida, cuando se formula de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica, puede ser administrada directamente al perro que está siendo tratado o bien puede ser añadida al agua de bebida del perro que está siendo tratado. La forma líquida concentrada, por otra parte, se formula para ser añadida en primer lugar a una cantidad dada de agua, de la que se puede retirar una cantidad alícuota para ser administrada directamente al perro o añadida al agua de bebida del perro. Una composición preferida proporciona una liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho inhibidor selectivo antiinflamatorio de COX-2. Tales composiciones preferidas incluyen todas estas formas de dosificación que producen una inhibición >80% de la actividad de isozima COX-2 y dan lugar a una concentración en plasma de dicho inhibidor de al menos 3 veces la IC5o de COX-2 durante al menos 4 horas; preferentemente durante al menos 8 horas; más preferentemente durante al menos 12 horas; más preferentemente todavía durante al menos 16 horas; incluso más preferentemente todavía durante al menos 20 horas y, lo más preferentemente, durante al menos 24 horas. Preferentemente, se incluye dentro de las formas de dosificación anteriormente descritas las que producen una inhibición >80% de la actividad de isozima COX-2 y dan lugar a una concentración en plasma de dicho inhibidor de al menos 5 veces la IC50 de COX-2 durante al menos 4 horas, preferentemente durante al menos 8 horas, más preferentemente durante al menos 12 horas, todavía más preferentemente durante al menos 20 horas y, lo más preferentemente, durante al menos 24 horas. Más preferentemente, se incluyen las formas de dosificación anteriormente descritas que producen una inhibición >90% de la actividad de isozima COX-2 y dan lugar a una concentración en plasma de dicho inhibidor de al menos 5 veces la IC50 de COX-2 durante al menos 4 horas, preferentemente durante al menos 8 horas, más preferentemente durante al menos 12 horas, todavía más preferentemente durante al menos 20 horas y, lo más preferentemente, durante al menos 24 horas.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de compuestos de fórmula I. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance de la invención y sirven para exponer con ejemplos los procedimientos sintéticos generales anteriormente descritos, que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan para fines ilustrativos solamente, y no están destinadas a restringir el alcance de la presente invención. La invención se ¡lustra en los siguientes ejemplos no limitativos en los que, salvo que se indique otra cosa: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida con un baño hasta 60°C; las reacciones se verificaron por cromatografía de capa fina (TLC) y cromatografía líquida de columna analítica, y los tiempos de reacción se proporcionan solamente para fines de ilustración; los puntos de fusión (p.f.) proporcionados están sin corregir (el polimorfismo puede dar lugar a puntos de fusión diferentes); la estructura y pureza de todos los compuestos aislados se aseguraron mediante al menos una de las siguientes técnicas: CLF (placas prerevestidas de gel de sílice Merck 60 F-254), cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) o espectrometría de masas. La cromatografía de columna rápida se llevó a cabo usando gel de sílice Merck 60 (malla 230-400 según ASTM) . La CLAR preparativa se llevó a cabo usando cromatografía líquida de Hewlett Packard 1100/detector selectivo de masas (LC/MSD) . La separación se hizo en una columna PN 0509-250*212 de 5 µ CN Monochrom de la empresa MetaChem Technologies. El caudal fue de 20 ml/minuto actuando sobre un gradiente de 0 a 90% de isopropanol en n-hexano. Los datos espectrales de masas de baja resolución (El) fueron de un espectrómetro de masas Automas 120 (JEOL). Los datos de la cromatografía líquida se recogieron sobre una cromatografía líquida en Hewlett Packard 1100/detector selectivo de masas (LC/MSD). El análisis se realizó en una columna Luna C-18 con unas dimensiones de 3.0 x 150 mm. El caudal fue de 0.425 ml/minuto actuando sobre un gradiente de 50% de ácido fórmico acuoso al 0.1% y 50% de acetonitrilo hasta 100% de acetonitrilo en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector de masas del espectrofotómetro de masas fue de electropulverizacion a presión atmosférica en modo de ionización positiva, con un voltaje fragmentador de 50 voltios. Se usaron las siguientes abreviaturas: THF: tetrahidrofurano TEA: trietilamina DIC: diisopropilcarbodiimida dmap: dimetilaminopiridina PROCEDIMIENTO: EJEMPLO 1 N-(5-metanosulfonil-piridin-2-¡l)-N'-n-amino-2,2,2-tr¡fluoro-etil¡deno)-hidrazina Se añadió TEA (4.0 mi, 28.9 mmol) en una porción a una mezcla agitada del hidrocloruro de hidrazina de partida a (3.0 g, 13.4 mmol), trifluoroacetamidina (3.0 mi, 40 mmol) y THF (30 mi) a 25°. La reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 días, y se completó, según LC-MS. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró a vacío. La cristalización del aceite oscuro resultante en acetato de etilo-hexano proporcionó el compuesto anteriormente mencionado en la forma de un sólido color crudo (3.64 g, 96%).
Diversos productos de triazol La solución madre para la preparación de productos de triazol se preparó disolviendo N-(5-metanosulfonil-piridin-2-il-N'-(1 -amino-2,2,2-trifluoro-etilideno)-hidrazina preparada en el Ejemplo 1 (0.93 g, 3.3 mmol), DMAP (0.08 g, 0.66 mmol) y DIC (1.0 mi, 7.9 mmol) en 1 ,4-dioxano (13.2 mi). A cada vial individua! de 4 mi que contenía un ácido carboxílico de partida R1CÜ2H (0.3 mmol) se añadió la solución madre (0.6 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 48 horas a +90°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (2 mi) a cada vial y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (1 mi). El extracto orgánico se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (1.8 mi). La solución transparente resultante se sometió a CLAR preparativa en una columna de fase normal. La siguiente tabla cita productos de triazol preparados mediante los procedimientos anteriores a partir de un material de partida apropiado. El tiempo de retención se refiere al tiempo de elución de cromatografía líquida (minutos), PM se refiere al peso molecular (amu) y M + H se refiere a los picos de los espectros de masas (amu). El aparato particular y los parámetros de adquisición de datos son como se definieron con anterioridad.
Aunque la invención se ha descrito e ¡lustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer diversas adaptaciones, cambios, modificaciones sustituciones, supresiones o adiciones de procedimientos y protocolos sin apartarse de las características generales y el alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones que siguen, y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula -R5 en la que es un heterociclo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en Al A2 A3 A4 A5 A6 "upo que consiste en: (a) alqu¡Io(Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquin¡lo(C-2-C6), alcoxi(Cr C6), alqu¡l(CrC6)-carbonilo, formilo, formamídilo, alquil(Ci-C6)-carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hídroxicarbonilo, alcoxi(CrC6)-carbonilo, amino, N-alquil(Ci-C6)-am¡no, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)-amino, N-aril(C6-Cio)-amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)-amino, N-heteroaril(C2-C9)-amino, amido, N-alqu¡l(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(C-i-C6)] 2amido, N-aril(C6-Ci0)-amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)-amido, alcoxi(Ci-C6)-amido, alquiltio(Ci-C6), carbocicliltio(C3-C7), ariltio(C6-Ci0), heteroariltio(C2-C9), alquil(CrC6)-S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, ariloxi(C6-Cio), heteroariloxi(C2-C9), heterociclil(C2-C9)-carbonilo o alquilíCi-CeJ-carbonil-NÍR2)-; (b) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hídroxicarbonilo, nitro, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo (C2-C-6), carbociclilo(C3-C7), alcoxiíd-Ce), -OCF3, alquiltio(Ci-C6), alquil(C C6)-S (=0)-, alquil(CrC6)-S026, amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)-amino, N-aril(C6-Cio)amino, amino, Nheteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-alquil(C-j-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxiíC CeJ-amido, alquil(Ci-C6)-carboníloxi, alquil(CrC6)-carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C6)-carbonilo, alcoxi(Ci-C6)-carbonilo, ar¡lo(C-6-Cio) y heterociclilo (C2-C6); (c) fenilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros); en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(CrC-6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3, alquiltio(Ci-C6), alquil(C C6)-S (=0)-, alquil(C1-C6)-S02-, amino, N-alqu¡l(C C6)-amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril (C6-C10) amino, N-heteroaril (C2-Cg)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(CiC6)]2am¡do, N-ariI(C6-Cio)amido, N-aIquil(Cr C6)-N-ar¡l(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(CrC6)carboniloxi, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, alcoxi(d-C6)carbonilo, arilo(C6-C 0) y heterociclilo(C2-C9); (d) fenilo condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2-, -S- y -0-; en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho heterociclilo condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, aiquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3, alquilt¡o(C C6), alquil(C C6)- S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, Naril(C6-Cio) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(OE-Cio) amino, Nheteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(CrC6)-amido, N,N[aIquil(CrC6)]2arnido, N-aril(C-6-Cio)amido, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alqui(CrC6)carboniloxi, alquil(CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(d-C6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo(C6Ci0) y heterocicl¡Io(C2-C9); (e) un grupo carbociclico (de 3 a 7 miembros) que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles, en donde dicho grupo carbocíclíco (de 3 a 7 miembros) puede estar también opcionalmente sustituido con uno a tres sustítuyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C-2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo (C3-C7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3, alquiltio(Ci-C6), aIquil(C C6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(C C6)-amino, N,N-[alquiI(Ci-C6)]2amino N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0)amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amído, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amido, N-ariI(C6-Ci0)amido, N-aIqu¡l(Ci-C6)-N-aril(Ce-Cio)amido, N-alcoxí(Ci-C6)amído, alquil(Ci-C6)carbonilox¡, alqu¡l(Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(CrC6) carbonilo, alcoxi(Ci-C6) carboní lo, arilo(C6-Ci0) y heterociclilo(C2-C9); (f) un grupo carbocíclíco (de 5 a 7 miembros) condensado a un anillo carbocíclíco saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros); en donde dicho grupo carbocíclíco (de 5 a 7 miembros) puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles; en donde cualquiera de dicho grupo carbocíclíco (de 5 a 7 miembros) o dicho anillo carbocíclíco condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro alquilo(Ci-C6), alquen¡lo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbocícl¡lo(C3-C7), alcoxi(C-i-C-6), -OCF3, alquiltio(0i-C6), alquil(CrC6)-S(=0)- alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(C C6)-amino, N,N-alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7) amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-C10)amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(C-i-C6)]2amido, N-aril(C6-C10)amido, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(C-r Cejcarboniloxi, alquil(Ci-C6) carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Ci-C-6)carbonilo, aIcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo(C6-Ci0) y heterociclilo(C2-C9); (g) un grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2-, -S- y -O-; en donde dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles; en donde cualquiera de dicho grupo carbocíclico (de 5 a 7 miembros) o dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), carbocicIilo(C3-C7), aicoxi(Ci-C6), -OCF3, alquiltio(Ci-C6), alqu¡l(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(d-C6)-amino, N.N-talqui C CeJ amino, N-carbocicliI(C3-C7) amino, N-aril(C6-C10) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-ar¡l(C6-Cio)amido N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(Ci-C6)carboniloxi, alquil(CrC6)carbonil-N(R2)- formilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, alcox¡(CrC6)carbonilo, arilo(C6Ci0) y heterociclilo (C2-C9); (h) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2-, -O- y -S-, en donde dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), alquinilo (C2-C6), carbocicl¡lo(C3-C7), alcox CrCe), -OCF3, alquiltio(Ci-C6), alquiI(CrC6)-S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, amino, alquil(C-i-C6)-amino, N,N-alquil(Ci-C6)]2amino, Ncarbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0)amino, N-alquil(CiC6)-N-aril(C6-C 0) amino, N-heteroaril(C2-Cg) amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)am¡do, N-alqui CrCeJ-N-ari Ce-CioJamido, Nalcoxi(Ci-C6)amido, alquil(Ci-C6)carboniloxí, alquil(CrC6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(CrC6)carbonilo, alcoxi^-Ce) carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-C9); (i) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que tiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2-, -S- y -O-; en donde dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros); en donde cualquiera de dicho anillo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, cieno, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(d-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo (C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3, alquiltio(Ci-C6), alquil(C C6)- S(=0)-, alqu!l(Ci-C6)-S02, amino, N-aIquil(Ci-C6)-amino, N,N-alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, Naril(C-6-Ci0) amino, N-alqu¡l(CrC6)-N-ar¡l(C-6-C-to) amino, Nheteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alqu¡l(C¡C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(CiC6)carboniloxi, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(Cr C6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo(C-6-Ci0) y heterociclilo(C2-C9); y (j) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2 -, -S- y -O-; en donde dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está condensado a un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a dos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N=, -NR2-, -S- y -O-; en donde cualquiera de dicho grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) o dicho grupo heterocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo; en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Cr Ce), alquen¡lo(C-2-C6), alquin¡lo(C2-C-6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C-6), -OCF3, alquiltio(Ci-C6), alquil(Ci-C6)- S(=0)-, alquil(C1-C6)-S02-, amino, N-alquil(Ci-C-6)-amino, N,N-[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, Naril(C6-Cio) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, Nheteroaril(C2-Cg)amino, amido, N-alqu¡l(Ci-C6)-am¡do, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)am¡do, alquil(Ci-C6)carboniloxi, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)- formilo, alquil(C C6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterocicl¡lo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-C6) en R1 de los apartados (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i) o Q), cuando se produzcan, puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbocíclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), carbonilo, formilo, formamídilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carboni!o, amino, N-aiquil(Ci-C6)amino, N,N-alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbocicIil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C-2-C9)amino, amido, N-aIquil(CrC6)amido, N,N[alquil(Ci-C-6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(CiC6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Cr C6)amido, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Cio), heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-Cg), heteroaril(C2-C9)-carbonilo, alquiltio(Ci-C6), alquil(C-i-C6)-S (=0)-, alquil(Ci-Ce) -SO2, alquil(Ci-C6) carbonii-N(R2)- y alquil(CrC6)carboniloxi; R2 es hidrógeno o alquilo(Ci-C6), R3 es hidrógeno, halo, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), aIquinilo(C2-C6), alcoxi(CrC6), carbociclilo(C3-C7), alqui!(Ci-C6)carbonilo, formilo, formamidilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(CrC6)carbonilo, amino N-alquil(Ci-Ce) amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-C10)amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C-6-Ci0) amino, amino-S02-, N-alquiiíd-Ce) amino-S02-, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino-S02-, aril(C6-C10)amino- SO2-; N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N-[aIquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, arilo(C6-Cio), anloxi(C6-Cio), heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)amido, alquiltio(Ci-C6), ariltio(C6-Cio), heteroariltio(C2-C9), alquil(Ci-C6)-S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S026, alquil(C C6)-SO^ino o » -? ???,-?^-; en donde cada uno de dichos grupos alquilo(CrC-6) de R3, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo (C3-C7), alcoxi(CrC6), carbonilo, formiio, formamidilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(CrC6)carbonilo, amino, N-alquil(CrC6)amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Ci0) amino, N-heteroaril(C2-C9)amido, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(CrC6)amido, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Cio), heteroariio(C2-C9), heteroariloxi(C2-C8) heteroaril(C2-C9)carboniio, alquiltio(Ci-C6), alquil (C-i-C6)-S (=0)-, alquil(CrC6)-S02-, alquil(Ci-C6) carbonil-N(R2)- y alquil(Ci-C-6)carboniIox¡; R4 es alquilo(CrC6), carbociclilo(C3-C7), arilo(C6-Cio), heteroarilo(C2-C9), amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N-[alquil(CrC6)]2amino, N-carbocicliI(C3-C7)-amino, Naril(OE-C o) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(CrC6)-amido, N,N[alquil(Ci-C-6)]2arnido, N-aril(C6-C10)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-C 0)amido,formil-N(R2)-, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)- alcoxi(Ci-C6)carbonil-N(R2)- o alquil(Ci-C6)-S02-amino; en donde cada uno de dichos grupos alquüo(Ci-C-6) de R4, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C-6), alquin¡lo(C2-C-6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C-6), carbonilo, formiio, formamidilo, alquil(Ci-Ce)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)-carbonilo, amino, N-alquil(C-i-CeJ-amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(C C6)-amido, N,N[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-C10)amido, N-aIquil(C¡C6)-N-aril(C6-Ci0)am¡do, alcox¡(Ci-C6)am¡do, ar¡lo(C6-C10), ariloxi(C6-C10), heteroarilo(C2-Cg), heteroarilox¡(C2-C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltio(CrC6), alquil(CrC6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, alquil(Ci-C6) carbonil-N(R2)- y alquil(Ci-C6)carboniloxi; R5 es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto, alquilo(Ci-C6), alcoxi(CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógenos, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), ciano, formilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, alquil(Ci-C6)-carboniloxi, hiroxicarbonilo, alcoxi(CrC6)carbonilo, amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7) amino, N-ar¡l(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquiI(Ci-C6)amido, N,N-[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)am¡do, N-aIquiI(Ci-C6)-N-aril(C6-C10)amido, nitro o alquiltio(Ci-C6), en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-C6) de R5, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquen¡lo(C2-C-6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(CrC-6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(CiOO)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(CrC6)-amino, N,N[alquil(Cr examino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(C C6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroariI(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)amido, N,N[alquil(C C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-C 0)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Cio), heteroarilo(C2- C9), hetroarilox¡(C2-Cg), heteroariI(C2-C9) carbonilo, alquiltio(CrC6), alquil(Cr C6)-S-(=0)- alquil(Ci-C6)-S02-, alquil(CrC6) carbonil-N(R2)- y alquil(C Ce)carboniloxi; R6 es hidrógeno, halo, hidroxi, mercapto, alquilo(Ci-Ce), alcoxi(Ci-Ce) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógenos, alquen¡lo(C2-C6), aIquin¡lo(C2-C6), carbocicIilo(C3-C7), ciano, formilo, alquil(Ci-Ce) carbonilo, alquil(CrC-6) carboniloxi, hídroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(Ci-C6)amino, N,N[alquil(CrC-6)]2amino, N-carbocicIil(C3-C7)amino, N-ar¡l(C6-Cio) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-C 0) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alqu¡l(Ci-C6)amido, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(CiC6)-N-aril(C6-Cio)amido, nitro o alquiltio(Ci-C6) en donde cada uno de dichos grupos alquilo(CrC6) de R6, cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), carbónilo, formilo, formamidilo, alquil(CiC-6)carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hídroxicarbonilo, alcoxi(CI-C-6)carbonilo, amino, N-alquil(Cr C6)amino, N,N[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alqu¡l(Ci-C6)amido, N,N[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Cio)am¡do, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Ci0), ariloxi(C6-C10), heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-C9), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alqu¡ltio(Ci-C6), alquil(C1-C6)-S(=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)- y alquilíCrCeJcarboniloxi; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto tiene la fórmula: en donde X es CR6 o N y m es 2.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto tiene la fórmula en donde X es CR o N y m es 2.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que R es (a) alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6), alquin¡lo(C2-C6), alcoxi(CrC6), alquil(Ci-C6)-carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)-carbonilo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(CrC6)-carbonilo, amino, N-alquil(Ci- C6)-amino, N,N-[alquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)-amino, N-aril(C-6-Cio)-amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Ci0)-amino, N-heteroaril(C2-C9)-amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-[alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Cio)- amido, N-alqui C CeJ-N-ariliCe-CioJ-amido, alcoxi(C6C6)-amido, alquiltio(CrC6), carbocicliltio(C3-C7), ariltio (C6-Ci0), heteroariltio(C2-C9), alquil(Ci-C6)-S (=0)-, alquil(C -C6)-802-, ariloxi(C6-C-io), heteroariloxi(C2-C9), heterociclil(C2-C9)-carbonilo o alquil(CrC-6)-carboniI-N(R2)-; en donde cada uno de dichos grupos aIquiio(Ci-C6) en R1(a), cuando se produzcan, pueden estar opcionaimente sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), aIquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(Ci-C6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquil(C¡C-6)carbon¡lo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(C-i-C6)carbonilo, amino, N-alquil(CrC6)amino, N,N[alqu¡l(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-ar¡l(C6-Cio) amino, Nheteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(CI-C6)amido, N,N[alquil(CI-C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alquil(CiC6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Cr Ce)amido, arilo(C6-Ci0), ariloxi(C6-Cio), heteroariIo(C2-C9), heteroariloxi(C2-C9), heteroarii(C2-C9)-carbonilo, alquiltio(CrC6), alquil(C-i-C6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, alquil(Ci-Ce) carbonil-N-(R2)- y alquil(Ci-C6)carboniloxi.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es (b) fenilo opcionaimente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(Cr C6), alquenilo(C2-C6), aIquinilo(C2-C6), carbociclilo (C3-C7), alcoxi(Ci-C6), -OCF3, alquiltioid-Ce), alquil(C C6)-S (=0)-, alqu¡l(C1-C6)-S02-, amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N, N-[alquil(CrC6)]2amino, N-carbocicl¡l(C3-C7)-amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-arN(C6-Cio) amino, heteroaril(C2-examino, amido, N-alquil(CrC6)-amido, N)N[alquil(C1-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N-aiquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(CrC6)-amido, alquii(Ci-C6)-carboni!oxi, alquil(Ci-C6)-carbonil-N(R2)-, formilo, alquil(C-i-C6)-carbonilo, alcoxi(CrC6)-carbonilo, ar¡lo(C6-Ci0) y heterociclilo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-C6) de R1 (b), cuando se produzcan, pueden estar opcionaimente sustituidos con uno a tres sustituyentes, independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquen¡lo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(C-i-C-6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquÍI(CrC6)carbon¡lo, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(Cr C6)amino, N,N[alquil(Ci-C6)32amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)am¡no, amido, N-alquil(C C6)amido, N,N[alquil(CrC6)] 2amido, N-aril(C6-C 0)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)am¡do, arilo(C6-Ci0), ariloxi(C6-C10), heteroariIo(C2-C9), heteroariloxi(C2-Cg), heteroaril(C2-C9)carbonilo, alquiltio(Ci-Ce), alquil(C C6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02) alquil(Ci-C6) carbonil-N(R2)- y alquil(Ci-C6)carboniloxi.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es (c) fenilo condensado a un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros); en donde cualquiera de dicho fenilo o dicho anillo carbocíclico condensado saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 7 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes por anillo, en donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilones), alqueniIo(C2-C6), alquinilo(C-2-C-6), carboc¡clilo(C3-C-7), alcoxi(C-i-C6), -OCF3, alquiltio(Ci-C6), alquil(CrC6)-S (=0)-, alquil(C C6)-S02-, amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N-[alqu¡l(Ci-C6)]2amino, N-carboc¡clil(C3-C7) amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-Cg)amino, amido, N-alquil(C-i-C6)-amido, N,N-[alquil(Ci.C6)] 2amido, N-aril(C-6-Cio)amido, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(Ci-C6)carboniloxi, alquil(Ci-C6) carboniI-N(R2)-, formilo, alquil(C-i-C6)carbonilo, alcoxi(CrC6)carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo^-Cg); en donde cada uno de dichos grupos alqu¡lo(C-i-C6) de R' (c), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C-2-C-6), alqu¡nilo(C2-C-6), carboc¡cl¡lo(C3-C7), alcox¡(Ci-C6), carbonilo, formilo, formamidilo, alquíl(Ci-C6)carbon¡Io, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(C-i-C6)amino, N,N[aIquil(Ci-C6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Cio) amino, N-alquil(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio) amino, Nheteroar¡l(C2-C9)amino, amido, N-alquil(Ci-C6)am¡do, N,N[alquil(Ci-C6)]2amido, N-aril(C6-Cio)amido, N- aIquil(CiC6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)am¡do, arilo(C6-C 0), ariIoxi(C6-C-io), heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-Cg), heteroaril(C2-Cg)carbonilo, alqu¡lt¡o(Ci-C6), alqui d-C-eJ-S (=0)-, aIquil(C1-C6)-S02, alquil(C C6) carbonil-N(R2)- y alquil(Ci-C6)carboniloxi.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque (h) un grupo heterocíclico saturado, parcialmente saturado o aromático (de 5 a 6 miembros) que contiene uno a cuatro heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en -N= -NR2-, -O- y -S-; en donde dicho grupo heterocíclico (de 5 a 6 miembros) está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, ciano, mercapto, hidroxicarbonilo, nitro, alquilo(CrC-6), alqueniIo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociclilo(C3-C7), alcoxi(C-i-C6), -OCF3, alquiltio(CiC6), alquil(C C6)-S (=0)-, alquil(Ci-C6)-S02-, amino, N-alquil(Ci-C6)-amino, N,N-6alqu¡l(Ci-C6)]2arnino, carbociclil(C3-C7) amino, N-aril(C6-C10) amino, N-alquir(CrC6)-N-aril(C6-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9) amino, amido, N-alquil(Ci-C6)-amido, N,N-6alquil(CrC6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-alqu¡l(Ci-C6)-N-aril(C6-Cio)amido, N-alcoxi(Ci-C6)amido, alquil(d-Cejcarboniloxi, alquil(Ci-C6), carbonil-N(R2)-, formilo, alqu¡l(Ci-C-6)carbonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilo, arilo(C6-Cio) y heterociclilo(C2-C9); en donde cada uno de dichos grupos alquilo(Ci-C-6) de R1 (h), cuando se produzcan, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), carbociciilo (C3-C7), alcoxi(Ci-C6), carbonita, formilo, formamidilo, alquil(Ci-C6)carboni!o, ciano, mercapto, nitro, hidroxicarbonilo, aIcoxi(Ci-C6)carbonilo, amino, N-alquil(CrC-6)amino, N,N[alquil(CrC6)]2amino, N-carbociclil(C3-C7)amino, N-aril(C6-Ci0) amino, N-alqui C CeJ-N-ari Ce-Cio) amino, N-heteroaril(C2-C9)amino, amido, N-alquil(C-i-C-6)amido, N,N(alquil(d-C6)]2amido, N-aril(C6-Ci0)amido, N-aIquil(CrC6)-N-aril(C6-Cio)amido, alcoxi(Ci-C6)amido, arilo(C6-Cio), ariloxi(C6-Cio), heteroarilo(C2-Cg), heteroariloxi(C2-C9) heteroaril(C-2-Cg)carbon¡lo, alquiltio(Ci-C6), alquilíC^C^-S (=0)-, alquil(CrC6)-S02-, alquil(C C6) carbonil-N(R2)- y alquil(C C6)carboniloxi.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo(Ci-Ce) ramificado.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es fenilo sustituido con uno a tres átomos de halógenos.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, pindin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en donde dicho tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, piridin-2- ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo están sin sustituir.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrógeno, halo, alquilo(Ci-Ce), alcoxi(Ci-C6), alquil(Ci-C6)carbon¡lo, formilo, formamidilo, ciano, amino, N-alquil(Ci-C6) amino, N,N-[alqu¡l(CrC6)]2amino, amido, N-alquilCC C^amido, N-aril(C6- Cio)amido, ar¡lo(C6-Cio) ar¡loxi(C6-Cio), alqu¡ltio(Ci-C6), arilt¡o(C6-Cio), heteroariltio(C2-C9), alquil(CrC6)-S(=0)-, alqui C-i-CeJ-SOa-, alquil(Ct-C-6)aminc-S02-, alquil(Ci-C6)carbonil-N(R2)-, alquiloxí(CrC6), ar¡loxi(C6-Ci0) o heteroariloxi(C2-Cg).
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es metilo o amino.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: amida de ácido 6-(5-fenil-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-l-il)piridin-3-sulfóníco; amida de ácido 6-(5-pir¡d¡n-2-iI-3-tr¡fluorometil[1 ,2, 4]triazol-1-il)-pirid¡n-3-sulfónico; amida de ácido 6-(5-piridin-3-il-3-trifluorometil[ ,2, 4]triazol-l-il)-piridin-3-sulfónico; amida de ácido 6-(5-piridin-4-il-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-1-il) piridin-3-sulfónico; amida de ácido 6-[5-(2-fluorofenil)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-1-il]-piridin-3-sulfónico; amida de ácido 6-[5-(4-fluorofen¡l)-3-trifluorometíl[1 ,2,43triazoI-1-il]-pír¡din-3-sulfóníco; amida de ácido 6-[5-(3-metílbut¡I)-3-trifluoromet¡l[1 ,2,4]triazol-1-il]-piridín-3-sulfónico; amida de ácido 6-(5-ciclohexil-3-trifluorometil[ ,2,4]triazol-[-il)-piridin-3-sulfónico; y amida de ácido 6-[5-(3-fluoro-fenil)-3-trifluorometil[1 ,2,4]triazol-1-il]-piridin-3-sulfónico.
14. Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o estado que puede ser tratado inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéutica del mismo para preparar un acomposición farmacéutica para tratar un trastorno o estado que puede ser tratado inhibiendo selectivamente COX-2 en un mamífero.
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