MXPA02002224A - Agonistas beta 3 y sus usos. - Google Patents

Agonistas beta 3 y sus usos.

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Abstract

Se describen compuestos de sulfamida que tienen la formula (1) asi como su uso en el tratamiento de enfermedades que dependen de las trayectorias de senalizacion asociadas con receptores ?-adrenergicos, tales como obesidad, diabetes, hipertension, hipo o hipermotilidad gastrointestinal, y enfermedades cardiovasculares. (ver formula).

Description

AGONISTAS ß-t Y SUS USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de sulfamida que actúan como agonistas ßß selectivos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de sulfamida y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de las trayectorias de señalización asociadas con los receptores ß-adrenérgicos tales como obesidad, diabetes, hipertensión, hipo e hipermotilidad gastrointestinal y enfermedades cardiovasculares ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de diabetes mellitus se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y utilización de carbohidratos, lo cual da como resultado la falla para mantener niveles apropiados de azúcar en la sangre. Los resultados de estos efectos incluyen, entre otros, glucosa elevada en la sangre o hiperglicemia. La investigación en el tratamiento de diabetes se ha enfocado en intentos para normalizar niveles de glucosa en la sangre en abstinencia y post-pandrial. Los tratamientos actuales incluyen la administración de insulina exógena, administración oral de fármacos y terapias dietéticas. Se reconocen dos formas principales de diabetes mellitus.
Diabetes tipo-1 o diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM), es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que genera la utilización de carbohidratos. La diabetes tipo-2, o diabetes mellitus dependiente de no insulina (NIDDM), por lo regular ocurre con niveles normales o aún elevados de insulina y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos para responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los pacientes diabéticos de tipo 2 también son obesos. La obesidad constituye un riesgo principal para la salud que conduce a la mortalidad e incidencia de diabetes mellitus de tipo 2, hipertensión y dislipidemia. En los Estados Unidos, más del 50% de la población adulta tiene sobrepeso, y casi el 25% de la población se considera obesa. La incidencia de obesidad está en aumento en los Estados Unidos a un régimen de crecimiento anual acumulativo del 3%. Aunque que la gran mayoría de la obesidad ocurre en los Estados Unidos y Europa, la ocurrencia de obesidad también se está incrementando en Japón. Además, la obesidad es una enfermedad devastadora, la cual también puede destruir la salud mental de un individuo y su autoestima, lo cual finalmente puede afectar la habilidad de una persona para interactuar socialmente con otras. Desafortunadamente, la etiología precisa de la obesidad es compleja y se entiende pobremente. Además los estereotipos sociales y creencias con respecto a la obesidad solamente tienden a exacerbar los efectos psicológicos de la enfermedad. Debido al impacto de la obesidad en la sociedad en general, se ha gastado mucho tiempo en esfuerzos para tratar la obesidad; sin embargo el tratamiento y/o prevención a largo plazo permanece siendo un objetivo. Generalmente, los agentes ß-adrenérgicos han sido clasificados en subtipos específicos de receptor ß-i, ß2 y ß3. Los agonistas de ß-receptores promueven la activación de adenilciclasa. La activación de receptores ß-i invoca un incremento en el ritmo cardiaco, mientras que la activación de los receptores ß2 induce la relajación del tejido del músculo liso que produce una caída en la presión sanguínea y el inicio de temblores musculares esqueléticos. Se sabe que la activación de receptores ß3 estimula la lipólisis (por ejemplo, la ruptura de triglicéridos de tejido adiposo en glicerol y ácidos grasos) y el régimen metabólico (gasto de energía), promoviendo así la pérdida de masa de grasa. Por consiguiente, los compuestos que estimulan los receptores ß3 son útiles como agentes anti-obesidad, y además pueden ser utilizados para incrementar el contenido de carne magra en animales comestibles. Además los compuestos que son agonistas del receptor ß3 tienen actividad hipoglicémica; sin embargo en la actualidad se desconoce el mecanismo preciso de este efecto. Hasta ahora, se creía que los receptores ß3 adenérgicos se encontraban predominantemente en el tejido adiposo, sin embargo, ahora se sabe que los receptores ß3 están localizados en tejidos diversos tales como el intestino, (J. Clin Invest.. 91 , 344 (1993)) y el cerebro (Eur. J. Pharm.. 219, 193 (1992)). También se ha demostrado que la estimulación de receptores ß3 induce la relajación del músculo liso en el colon, traquea y bronquios. Ver, por B mpl?, Life Sciences. 44, 1411 (1989)); Br. J. Pharm.. 112, 55 (1994); y Br J. Phamarcol.. 110, 1311 , (1993)). Además, también se ha encontrado que la estimulación de receptores ß3 induce la relajación del íleo de conejillos de india contraído con histamina. Ver, por ejemplo, J. Pharm. Exp. Ther.. 260, 1, 192 (1992). El receptor ß3 también es expresado en la próstata humana (J. Clin. Invest.. 91 , 344 (1993)). Ya que la estimulación del receptor ß3 ocasiona ia relajación de músculos lisos que han mostrado expresar el receptor ß3, es decir, el músculo liso intestinal, un experto en la técnica también podría pronosticar la relajación del músculo liso de próstata. Por lo tanto, los agonistas ß3 son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedad de próstata. La patente de E.U.A. No. 5,977,124 comúnmente cedida ciertos agonistas de receptor ß3-adrenérgicos que tienen utilidad en el tratamiento de, entre otros, hipoglicemia y obesidad. La patente de E.U.A. No. 5,776,983 describe ciertas catecolaminas como agonistas ß3 útiles. La patente de E.U.A. No. 5,030,640 describe el uso de ciertos etano amino alquil índoles a-heterocíclicos como promotores de crecimiento, broncodilatadores, antidepresivos, y agentes anti-obesidad. La patente de E.U.A. No. 5,019,578 describe ciertas etanol aminas a-hetercíclicas útiles como promotores de crecimiento. La patente de E.U.A. No. 4,478,849 describe composiciones ti-i- .-1-l.l^--^,. farmacéuticas que comprenden ciertos derivados de etano-amina y métodos para utilizar dichas composiciones en el tratamiento de obesidad y/o hlperglicemia. La patente de E.U.A. No. 4,358,455, describe el uso de ciertos compuestos heterocíclicos de la fórmula estructural Het-CHOH-CH2-NH-aralquilo para el tratamiento de glaucoma y enfermedad cardiovascular. La publicación de solicitud de patente Europea No. 0516349, publicada el 2 de diciembre de 1992, describe ciertas 2-hidroxifenetil aminas como poseyendo utilidades anti-obesidad, hipoglicémicas, y utilidades relacionadas. La patente de E.U.A. No. 5,153,210 describe el uso de ciertos compuesto heterocíclicos de la fórmula R°-X-CH(OH)-CH2-N(R1)-C(R2)(R3)-(CH2)n-Y-A-R4,R5 como agentes anti-obesidad y anti-hiperglicémicos. La publicación de solicitud de patente Internacional PCT No. WO 99/65877, publicada el 23 de diciembre de 1999 describe el uso de compuestos heterocíclicos que tienen la fórmula estructural: para el tratamiento de enfermedades susceptibles para la mitigación a través de la administración de un agente ß-adrenoceptor atípico. ----»--. -i-a---i- --„--a-ü¡¡---,-? --- t- ^failitjM ir BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona agonistas ß3 que tienen la fórmula I: (i) en donde: Ar es un arilo no substituido o substituido, o un heteroarilo no substituido o substituido; R° es H, grupo hidroxi-protector, o tomado junto con R1 forma un anillo de 5 miembros; R1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino protector, o tomado junto con R° forma un anillo de 5 miembros; R2, R3 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es un enlace covalente, O, s(O)p, en donde p es 0, 1 o 2, o NR1a, en donde R1a es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 para cada ocurrencia es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido o no substituido, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido o no substituido; n es 0, 1 , 2, o 3; y R6 y R7 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido o no substituido, (los alquilo substituidos preferidos incluyen grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono teniendo por lo menos un substituyente como se estableció en las definiciones), un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido o no substituido, parcial o totalmente saturado, un anillo heterocíclico de 3 a 8 átomos de carbono substituido o no substituido, parcial o totalmente saturado, heteroarilo substituido o no substituido, parcial o totalmente saturado, o R6 y R7 tomados juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 átomos de carbono substituido o no substituido, parcial o totalmente saturado; o un profármaco de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco. En una modalidad preferida, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la fórmula (IA): en donde R°, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, Ar, X y n son como se definieron anteriormente.
En otra aspecto de la presente invención, los compuestos de la Fórmula (I) en donde R° y R1 son hidrógeno pueden preparase mediante la desprotección de un compuesto de la Fórmula (II) o de la Fórmula (lll) (II) (lll) en donde R° es un grupo hidroxi-protector; R1 es H o un grupo amino-protector; y R2, R3, R4, R5, R6 y R7, Ar, X y n son como se definieron anteriormente. Cada uno de los compuestos de la invención aquí descritos contienen un centro quiral; consecuentemente aquellos expertos en la técnica apreciarán que todos los estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros y diaestereoisómeros) de los compuestos aquí descritos están dentro del alcance de la presente invención. Además, las formas tautoméricas de los compuestos también están dentro del alcance de la presente invención. En otra modalidad de la presente invención se proporciona una combinación que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o (IA) ( en donde R° y R1 con cada uno independientemente H, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un profármaco del mismo, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco en combinación con un agente anti-obesidad (por ejemplo, un inhibidor apo- B/MTP, un agonista MCR-4, un agonista CCK-A, un inhibidor de reabsorción de monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de dopamina, un análogo de receptor de hormona estimulante de melanocito, un antagonista de receptor de canabinoide, un agonista de hormona de concentración de melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista de receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un agonista de neuropéptido-Y, un agente tiromimético, una deshidropiandrosterona, o un análogo de la misma, un agonista o antagonista de receptor de glucocorticoide, un antagonista de receptor de orexina, un antagonista de proteína de unión de urocortina, un agonista de receptor de péptido-1 de tipo glucagon, un factor neurotrófico ciliar, una AGRP (proteína humana relacionada con agutí) y similares). En otra modalidad de la presente invención, un método para tratar enfermedades, condiciones o trastornos mediados por el receptor adrenérgico ß3 en un animal que comprende el paso de administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o (IA) (en donde R° y R1 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un profármaco del mismo o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente del compuesto o el profármaco). También se puede administrar un agente anti-obesidad en combinación con el compuesto de la presente invención (fórmula (I) o (IA) en donde R° y R1 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). El compuesto de la presente invención pueden ser administrado simultáneamente con el agente anti-obesidad o en forma separada y en cualquier orden. Un compuesto de la presente invención puede ser administrado en la forma de una composición farmacéutica que comprende: (1) el compuesto (Fórmula (I) o (IA) en donde R° y R1 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), un profármaco del mismo o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente del compuesto o el profármaco; y (2) un vehículo, diluyente, portador o mezcla farmacéuticamente del mismo. La terapia de combinación puede ser administrada como, (a) una composición farmacéutica individual que comprende un compuesto de la presente invención (Fórmula (I) o (IA) en donde R° y R1 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), por lo menos uno de los agentes anti-obesidad descritos anteriormente y un excipiente, diluyente, vehículo o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas comprendiendo (i) una primera composición que comprenden un compuesto de la presente invención (Fórmula (I) o (IA) en donde R° y R1 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y un excipiente, diluyente, vehículo o mezclas farmacéuticamente aceptables del mismo, y (ii) una segunda composición comprendiendo por lo menos uno de los agentes anti-obesidad descritos anteriormente y un excipiente, diluyente, vehículo o mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un equipo farmacéutico para utilizarse por un consumidor para tratar o prevenir enfermedades dependiente de las trayectorias de señalización de receptores ß-adrenérgicos, tales como obesidad, diabetes, hipertensión, hipo o hipermotilidad gastrointestinal, y enfermedades cardiovasculares. El equipo comprende (a) una forma de dosis adecuada comprendiendo un compuesto de la presente invención (Fórmula (I) o (I A) en donde R° y R1 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); y (b) instrucciones que describen un método para utilizar la forma de dosis para tratar o prevenir enfermedades, condiciones o trastornos mediados por el receptor ß3-adrenérgico. En otra modalidad de la presente invención se proporciona un equipo farmacéutico que comprende: (a) una primera forma de dosis que aJ , t. .. j-t-téAy,,. .--- ----p jUi^--|-. comprende (i) un compuesto de la presente invención (Fórmula (I) o (IA) en donde R° y R1 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; (b) una segunda forma de dosis que comprende (i) un agente anti- obesidad descrito anteriormente, y (ii) un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable; y (c) un recipiente.
Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "un compuesto de la presente invención" se refiere a los compuesto de la Fórmula (I), sus profármacos y sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos y/o profármacos, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diaestereómeros enantiómeros) tautómeros y compuestos isotópicamente marcados. El término "alquilo" a un radical de hidrocarburo de la fórmula general CnH2n+?- El radical alcano puede ser recto, ramificado o cíclico. Por ejemplo el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alifático monovalente, recto, ramificado o cíclico conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butiio, s- butilo, t-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 ,1- dimetilpropilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, ciclopentilo, n-hexilo, 2- metilpentilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-etilbutilo, 4-metilpentilo, y otros isómeros constitucionales que contienen de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo estereoisómefós). El radical alcano puede estar no substituido o substituido con uno o más substituyentes. Por ejemplo, "un haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con uno o más átomos de halógeno por ejemplo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo y similares. Similarmente, la porción alquilo de un grupo alcoxi, alquilamino, dialquilamino o alquiltio tiene la misma definición anterior. El término "cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado" o "anillo heterocíclico parcialmente saturado o totalmente saturado" se refiere a anillos no aromáticos que tanto están parcial como completamente hidrogenados. Por ejemplo, el cicloalquilo parcial o totalmente saturado incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, y similares. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados incluyen grupos tales como dihidropiridinilo, pirrolidinilo, (2, 3- o 4)-N-metilpirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidilo, imidazolilo, imidazolidilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2H-cromenilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo y similares. Los anillos cicloalquilo y heterocíclicos pueden estar no substituidos o substituidos. Los substituyentes pueden ser substituciones independientes sobre el anillo o formar un sistema de anillo espiral fusionado, en puente (por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptilo). El anillo fusionado puede ser aromático o no aromático. El sistema de anillo adicional puede contener uno o más átomos heterogéneos (preferiblemente no más de tres). Por ejemplo, el término "espirocicloalquilo" representa un anillo cicloalquilo que tiene una unión espiro (la unión formada por un átomo individual que es el único miembro común de los anillos). Además, se entiende que , a menos que se especifique otra cosa, todos los isómeros adecuado de los grupos de anillo cíclico están incluidos aquí. Ejemplos de anillos que consisten de dos anillos de 5 y/o miembros fusionados, parcialmente saturados, totalmente saturados o totalmente no saturados, tomados independientemente, opcionalmente teniendo de 1 a 4 átomos heterogéneos son antranililo, benzimidazolilo, benzofurilo, 2H-1 -benzopiranilo, benzotiazolilo, benzo[b]tienilo, benzo[c]tienilo, 2H-1 ,3-benzooxazinilo, 2H-1 ,4-benzooxazinililo, 1 H-2,3-benzooxazinilo, 4H,3,1-benzooxazinilo, 2H-1 ,2-benzooxazinilo, 4H-1 ,4-benzooxazinilo, benzooxazinilo, cinolinilo, ciclopenta[b]piridinilo, decalinilo, indazolilo, indenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 1 H-indoxazinilo, isobenzofurilo, isoindenilo, isoindonilo, isoquinolinilo, naftilo, naftiridinilo, ftalazinilo, 1 ,8-pteridinilo, purinilo, pirano[3,4-b]pirrolilo, piridio[3.2-b]-piridinilo, piridio[3,4-b]piridinilo, piridio[4,3- b]-piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, y tetralinilo. El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo que contiene por lo menos un doble enlace de carbono-carbono. Como se describió anteriormente para el alquilo, el radical alqueno puede ser recto o ramificado y el radical alqueno puede estar substituido o no substituido con uno o más substituyentes. El término "arilo" se refiere a porciones aromáticas que tienen sistemas de anillo individuales (por ejemplo, fenilo) o fusionados (por ejemplo ?ftaleno, antraceno, fenantreno). Los grupos arilo pueden estar no substituidos o substituidos con uno o más substituyentes (preferiblemente no más de 3 substituyentes). Los grupos arilo substituidos incluyen una cadena de porciones aromáticas (por ejemplo, bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.). El término "heteroarilo" se refiere a porciones aromáticas que contienen por lo menos un átomo heterogéneo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno, o combinación de los mismos) dentro del sistema de anillo aromático (por ejemplo, pirrol, piridina, indol, tiofeno, furano, benzofurano, imidazol, pirimidina, purina, bencimidazol, quinolina, etc.). La porción aromática puede consistir de un sistema de anillo individual o fusionado. Los grupos heteroarilo pueden estar substituidos o no substituidos con uno o más substituyentes (preferiblemente no más de tres substituyentes). Los ejemplos representativos de grupos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de 5 y 6 miembros incluyen crómenlo, dihidropiridazinonilo, dihidropiridazinilo, furilo imidazolidinilo, imidazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinililo, isotiazililo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazinilo, oxazolinilo, oxazolilo, piridazinilo, piridilo, pirmidinonilo, pirimidilo, pirrolidinlo, pirrolilo, quinolizinilo, quinolilo, quinozalinilo, tiadiazolilo, tiazolinilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, triazolilo, y xantenilo. Se debe entender que el radical heterocíclico puede estar unido a otro grupo en más de una forma. Si no se especifica ninguna disposición de unión particular, entonces se prueban todas las posibles disposiciones. Por ejemplo, el término "piridilo" incluye 2-, 3-, o 4- ,-.....^.^-1-^-.-.. ---,,.----------------.-., ? r ||?H IÍ¡t|ilí piridilo, y el término "tienilo" incluye 2-, o 3-tienilo. Ejemplos representativos específicos de grupos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos de 5 a 6 miembros, incluyen 1 ,4-dioxanilo, 3H- 1,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazolilo, 1 ,3,2-dioxazolilo, 1 ,3,4- dioxazolilo, 1 ,2- dioxinilo, 1 ,3-dioxinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-ditianilo, 1 ,2-ditiolilo, 1 ,3-ditiolilo, 2- imidazolinilo, 2H-imidazolilo, o-isoxazinilo, p-isoxazinilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 4H-1 ,2-oxazinilo, 2H- 1 ,3-oxazinilo, 6H-1.3- oxazinilo, 6H-1.2- oxazinilo, 1 ,4- oxazinilo, 2H-1.2- oxazinilo, 4H-1.4- oxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1 ,4-oxazinilo, 1 ,2,5-oxatiazinilo, 1,2,6- oxatiazinilo, 1 ,4,2-oxadiazinilo, 5H-1 ,2,5-oxatiazolilo, 3H-1 ,2-oxatiolilo, 1 ,3-oxatiolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 2-pirazolinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo y 1 ,3,5-tritianilo. El término "substituido" significa que un átomo de hidrógeno sobre una molécula ha sido reemplazado con un átomo o molécula diferente. El átomo o molécula que reemplaza el átomo de hidrógeno es denotado como un "substituyente". El término "substituido" específicamente abarca y permite substituciones que son comunes en la técnica. Sin embargo, generalmente es entendido por aquellos expertos en la técnica que los subsituyentes deben ser seleccionados con el fin de no afectar adversamente las características farmacológicas del compuesto o interferir adversamente con el uso de un medicamento. Los subsituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente para el compuesto de la Fórmula (I) incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ( por ejemplo tetrahidrofurilo), arilo, heteroarilo, halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y fluoro), ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio, mono y dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, sales de amonio cuaternario, aminoalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cianoamino, nitro, carbamilo, ceto(oxi), carbonilo, carboxi, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tiocarbonilo, tiocarboxi y combinaciones de los mismos. El término "grupo protector" o "Pg" se refiere a un substituyente que comúnmente es empleado para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras reaccionan otros grupos funcionales del compuesto. Por ejemplo, un "grupo amino-protector" es un substituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos amino-protectores adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t- butoxicarbonilo (BOC) benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc).Similarmente, un "grupo hidroxi-protector" se refiere a un substituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo (por ejemplo, t-butil-dimetilsililo). Un "grupo carboxi-protector" se refiere a un substituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Grupos comunes carboxi- ^ protectores incluyen -CH2CH2S02Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2- (trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfen¡l)etilo, 2- (difenilfosfonio)-etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y sus usos, ver T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad del compuesto de la presente invención que atenúa, mejora, o elimina una enfermedad, condición o trastorno particular, o previene o retrasa el inicio de una enfermedad, condición o trastorno particular. El término "animal" se refiere a seres humanos, animales compañeros (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales de fuentes alimenticias (es decir, animales comestibles tales como vacas, cerdos, ovejas y aves), animales de zoológico, animales marinos, aves, y otras especies animales similares. Los animales preferidos son seres humanos. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la substancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que comprenden una composición, y/o el animal que está siendo tratado con la misma. Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" abarcan tanto tratamiento preventivo, es decir, profiláctico y paliativo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona agonistas de receptor ß3- adrenérgicos (así como precursores intermediarios amino- e hidroxi- protegidos) que tiene la fórmula estructural (I): (0 en donde R°, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, Ar, X y n, tienen los significados dados anteriormente. Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos que existen en la estereoconfiguración (R), designados por la Fórmula (IA) que se presente a continuación: (IA) Los compuestos de la Fórmula (I) o (IA) en donde n es 0, y R1 y R5 son hidrógeno, son preferidos. También son preferidos los compuesto de la Fórmula (I) o (IA), en donde Ar piridilo (en particular 3-piridilo) o un fenilo substituido (en particular 3-clorofenilo). Los subsituyentes preferidos para R2 y R3 en ambos compuestos de las Fórmulas (I) y (IA) son hidrógeno o metilo. El substituyente X preferiblemente es un enlace covalente o un oxígeno. Los substituyentes preferidos para R6 y R7 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido o no substituido, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono substituido o no substituido, o tomados juntos forman un anillo de 4 a 7 miembros heterocíclico substituido o no substituido. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser sintetizados in vitro utilizando técnicas de laboratorio, tales como aquellas bien conocidas para el experto en química sintética, o sinterizarse utilizando técnicas in vivo, tales como a través de metabolismo, fermentación, digestión, y similares. Además, los compuesto de la Fórmula (I) pueden ser sintetizados utilizando una combinación de técnicas in vitro e in vivo. El método preferido para sintetizar los compuestos de la presente invención es a través de rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquellos conocidos en la técnica química, particularmente en vista de la descripción aquí contenida. Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción ilustrados a continuación proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la invención así como intermediarios clave. Para una descripción más detallada de pasos de reacción individuales ver la sección de ejemplos. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que se pueden utilizar otras rutas -M¡-tJfc.jfa<Éfc<L- .-..t„<.?¿.-. ,-M^jj6at.t-'«A=i- 't'-j'--*^'**A A-- "- -~«¡t»~AJ Jai sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se ilustran materiales de partida y reactivos específicos en los esquemas descritos a continuación, otros materiales de partida y reactivos pueden ser fácilmente substituidos para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción.
ESQUEMA I El esquema I ilustra la preparación del intermediario IV el cual es utilizado como el material de partida para sintetizar los compuestos de la Fórmula I en los esquemas II y IV a continuación. La preparación del intermediario IV se describe en la patente de E.U.A. No. 5,977,124 y se incorpora aquí por referencia. En general, el aminoalcohol II (protegido), en donde Pg es un grupo amino-protector, primero es deshidrativamente acoplado con el compuesto lll para hacer el intermediario amino IV (protegido). Los compuestos adecuados de la Fórmula lll incluyen o-, m- o p-nitrofenoles, o-, m- o p-nitrofeniltioles, o-, m- o p-nitroaminobencenos y sus derivados que tienen de una a tres substituciones ( por ejemplo, alquilo de 1 a .-^--A-AA-.^^-.-'-»-»^.^.^^ 6 átomos de carbono substituido o no substituido, ciano, grupos alcoxi substituido y no substituido de 1 a 6 átomos de carbono o sus combinaciones. Los compuestos fenilnitro generalmente están disponibles de una variedad de proveedores comerciales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, o pueden ser preparados a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando procedimientos convencionales bien conocidos por aquellos expertos en el campo. Los grupos amino-protectores adecuados (Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La reacción típicamente se realiza con agitación a temperatura ambiente (o más alta, si se prefiere) en presencia de un agente de deshidratación. El agente de deshidratación adecuado es una cantidad estequiométrica de dietilazocarboxilato y una fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina). La reacción puede realizarse en cualquier solvente inerte. Los solventes inertes adecuados incluyen tetrahidrofurano (THF), benceno, tolueno, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, dicloroetano, cloroformo o cloruro de metileno), dimetilformamida (DMF) o sulfóxido de dimetilo (DMSO). El intermediario IV amino (protegido) después puede ser desprotegido utilizando química estándar bien conocida por aquellos expertos en el campo, por ejemplo, el grupo protector puede ser removido a través del tratamiento con un ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato) o un ácido orgánico (por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA)) en un solvente inerte (por ejemplo cloroformo o cloruro de metileno) a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 a aproximadamente 8 horas. Alternativamente, el grupo -.n-t. *.----i-----t-a--¿-.--^-j-.*--J----- --¿^ -_ .^-t--4 J protector puede ser removido a través de hidrogenólisis utilizando hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono en un solvente inerte (por ejemplo, alcohol inferior o DMF). La hidrogenólisis típicamente se realiza a una temperatura ambiente de entre aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C. El esquema II a continuación ¡lustra una ruta potencial para sintetizar los compuesto de la Fórmula (I) y se ilustra en el Ejemplo 1 de la sección de Ejemplos.
ESQUEMA II La amina IV es convertida al derivado N-trimetilsililo correspondiente a través del tratamiento con un reactivo de sililación (preferiblemente N-trimetilsililacetamidas) en un solvente de reacción inerte (por ejemplo, DMSO, DMF, tolueno, THF, y similares) durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente. Después se agrega epóxido V y la reacción se agita a aproximadamente 50°C a 150°C, de preferencia alrededor de 100°C durante un período de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas, dependiendo de los substituyentes particulares para R2 y R3 para proporcionar el compuesto hidroxi VI. Una solución VI en un solvente de reacción inerte (por ejemplo, THF, diclorometano, etc.) se trata con 1 ,1 -carbonildiimidazol de aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, de preferencia en, o cerca de temperatura ambiente (RT) durante aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, de preferencia alrededor de 6 horas. El compuesto nitro Vil es reducido al amino VIII utilizando condiciones de reacción bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, reducción puede lograrse utilizando cloruro estanoso en un solvente prótico (preferiblemente en etanol) en, o cerca de temperatura ambiente a aproximadamente 100°C (de preferencia alrededor de 70°C) durante aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas (de preferencia alrededor de 6 horas). Alternativamente, la reducción puede lograrse utilizando una fuente de hidrógeno tal como formiato de amonio o gas hidrógeno y un catalizador, preferiblemente paladio sobre carbono al 10% en un solvente prótico (de preferencia metanol) de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C (de preferencia alrededor de 60°C). Después, el compuesto VIII es tratado con un cloruro de sulfamoilo apropiado (es decir, un cloruro de sulfamoilo conteniendo los substituyentes R6 y R7 deseados o los substituyentes que pueden ser convertidos a los substituyentes R6 y R7 deseados) y una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente aprótico (por ejemplo 1 ,2-diclormetano) en, o cerca de temperatura ambiente a aproximadamente 100°C (de preferencia alrededor de 60°C a 70°C) durante aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas (de preferencia alrededor de 18 horas). Los cloruros de sulfamoilo adecuados incluyen cloruro de N-piperidinilsulfamoilo, cloruro de N,N-dimetilsulfamoilo, cloruro de N-cicIohexilsulfamoilo, cloruro de N-(ciclohexilmetil)sulfamoilo, cloruro de N-(ciclohexil-N-metilsulfamoilo), cloruro de N-ciclopropilsulfamoilo, cloruro N-(ciclopropilmetil)sulfamoilo, cloruro N-(1 ,1-dimetil-2-feniletil)sulfamoilo, cloruro de N-[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-morfolinil]sulfamoilo, cloruro de N-[4-met¡l-1-piperidinil]sulfamoilo, cloruro de N-[(3R,5S)-3,5-d¡metil-1-piperidinil]sulfamoilo, cloruro de N-[4-fenil-1-piperidinil]sulfamoilo, cloruro de N-[(1S)-feniletil]sulfamo¡lo, cloruro de N-(octahidro-(4aR,8aR)-r(1 H)-isoquinolinil)sulfamoilo, cloruro de N-fenilsulfamoilo, cloruro de N-(3-metil-3-fenil-1 -piperidinil)sulfamoilo, cloruro de N-^.S-dimetil-l-piperidini sulfamoilo, cloruro de N-(2,3-dihidro-espiro[1H-inden-1 ,3'-piperdinil]sulfamoilo, cloruro de N-[(1 R,2S)-1-fenilciclopropil]sulfamoilo, cloruro de N-(2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)sulfamoilo, cloruro de N-[(1 R,2S,4S)-endo-b¡ciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfamoilo, cloruro N-(2-metoxietil)sulfamoilo, cloruro de N[((2S)-tetrahidro-2-furanil)metil]sulfamoilo, cloruro de N-(4-metil-1-piperazinil)sulfamoilo, cloruro de N-(4-fenilmetil-1-piperazinil)sulfamoilo, cloruro de N-ciclobutilsufamoilo, cloruro de N-piperazinilsulfamoilo, cloruro N-[1 -(fenilmetil)-4- t tmufa ami . .,.. ,~M«á.^i.¿xí?i.*.*~?l?í???.M¡.. M... piperidiniljsulfamoilo, cloruro de N[(3S)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]sulfamoilo, cloruro N-[(1S,2S)-1-(fenilmetoxi)ciclopentil]-sulfamoilo, cloruro de N- hexahidro-1H-azepinilsulfamoilo, cloruro de N-metil-N-(2-feniletil)sulfamoilo, cloruro de N-metil-N-isopropilsulfamoilo, cloruro de N-[3,4-dihidro-1-(1 H), isoquinoliniljsulfamoilo, cloruro de N-[2(2S)-metoximetil)-1- pirrolidiniljsulfamoilo, cloruro de N-(2,3-dihidro-1 H-inden-2- i)sulfamoilo, cloruro de N-metil-N-fenilsulfamoilo, cloruro de N-(4-ter-butil-1- piperidinil)sulfamoilo, cloruro de N-(octahidro-(4aS,8aS)-1-(1 H)- isoquinolinil)sulfamoilo, cloruro de N-(3-ciclohexil-1-piperidinil)sulfamoilo, cloruro de N-(4-ciano-4-fen¡l-1ñ-piperidinil)sulfamo¡lo, cloruro de N-[3-(4- metoxifenil)metil-1-pirrolidinil]sulfamoilo, cloruro de N-[5-metoxi-3,4-dihidro- espiro-1(2H)naftalilo-4-piperidinil]sulfamoilo, cloruro de N-[1 -(4-metilfenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]sulfamoilo, y cloruro de N-[7-(trifluorometil)-1 ,2,4,5- tetrahidro,1 ,5-metano-3H-3-benzazepin-3-il]sulfamoilo. El compuesto IX después es tratado con una base inorgánica (de preferencia hidróxido de potasio) en un solvente prótico ( preferiblemente etanol) de aproximadamente 50°C aproximadamente 100°C (de preferencia alrededor de 80°C) durante aproximadamente 5 a 48 horas ( de preferencia 24 horas) para proporcionar el compuesto X desprotegido (un compuesto de la presente invención en donde R5 es hidrógeno). Alternativamente, el compuesto IX es tratado con una base (de preferencia bis(trimetilsilil) amida de litio) de aproximadamente 0° a aproximadamente -78°C (de preferencia alrededor de 0°C) durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas en un solvente aprótico (preferiblemente DMF) seguido por el tratamiento con un halogenuro de alquilo (es decir R5) de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C (de preferencia en, o cerca de temperatura ambiente) durante aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas (de preferencia alrededor de 8 horas). Los halogenuros de alquilo adecuados incluyen cualquier halogenuro de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde la porción halogenuro puede ser un cloruro, bromuro o yoduro y los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, ¡so-propilo, n-butilo, iso-butilo, sex- butilo, ter-butilo, cilcopropilmetilo, ciclobutilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 ,1-dimetilpropilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, ciclopentilo, hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-etilbutilo, 4- metilpentilo, ciclopentilmetilo, 3-ciclopropilpropilo, 2-ciclobutiletilo, ciciohexilo y otros isómeros constitucionales. Los halogenuros de alquilo preferidos son yoduro de metilo y bromuro de metilo. El compuesto XI después es desprotegido a través del tratamiento con una base orgánica (de preferencia hidróxido de potasio) en un solvente prótico (preferiblemente etanol) de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C (de preferencia alrededor de 80°C) durante 5 a 48 horas aproximadamente (de preferencia 24 horas) para proporcionar el compuesto XII (un compuesto de la presente invención en donde R5 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). El esquema lll ilustra la preparación del intermediario XVII en cual se utilizó como un material de partida para la síntesis de los compuesto cíe la Fórmula (I) de acuerdo con las rutas sintéticas ilustradas en los esquemas IV y V. Aunque en el esquema lll se utiliza un material aromático específico (XIII), un experto en la técnica apreciará que se pueden sustituir fácilmente otros compuestos aromáticos para el derivado de piridina (XIII) para producir otros intermediarios aromáticos. La ruta sintética ilustrada en el esquema lll además es ilustrada en la sección de las preparaciones de los ejemplos.
ESQUEMA III XVII XVI XV En el esquema lll anterior, el compuesto 2-cloro-5-cianopiridina (XII) se convirtió al compuesto 2-cloro-5-formilpiridina (XIII) correspondiente, haciendo reaccionar XII con un agente de reducción (por ejemplo, hidruro de isobutil aluminio) en presencia de un solvente aprótico (por ejemplo, tolueno).
La reacción se agitó a una temperatura de entre aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C (de preferencia alrededor de 5°C) durante 15 minutos a aproximadamente 45 minutos (de preferencia alrededor de 30 minutos). El intermediario resultante después de hidrolizó con ácido base (preferiblemente metanol y ácido sulfúrico). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante un período adicional de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 90 minutos (de preferencia alrededor de una hora). El compuesto 2-cloro-5-formilpiridina (XIII) resultante, se convirtió al compuesto 2-cloro-5-vinilpiridina (XIV) correspondiente, haciendo reaccionar XIII con un reactivo de mutilación (preferiblemente preparado a partir de bromuro de metiltrifenil-fosfonio y ter-butóxido de potasio) en presencia de un solvente aprótico polar (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)). La mezcla de reacción resultante se agitó durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 45 minutos (de preferencia alrededor de 30 minutos) a una temperatura de aproximadamente -40°C a aproximadamente 50°C (de preferencia alrededor de 5°C). El compuesto 2-cloro-5-vinilpiridina (XIV) se convirtió al compuesto diol (XV) correspondiente haciendo reaccionar XIV con un agente de dihidroxilación (por ejemplo, tetróxido de osmio o permanganato de potasio, preferiblemente tetróxido de osmio) con o sin un co-oxidante (por ejemplo, ferricianuro de potasio, peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de t- butilo o n-óxido de N-metilmorfolina, preferiblemente ferricianuro de potasio) en presencia de t-butanol y agua. La oxidación puede realizarse en presencia de un ligando de coordinación, (por ejemplo, diéter 1 ,4-ftalazinediílico de hidroquinina, o diéter 1 ,4-ftalazinediílico de hidroquinina) que ofrece el diol enantioméricamente enriquecido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente -30°C a aproximadamente 10°C (de preferencia alrededor de 5°C) durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 18 horas (de preferencia alrededor de 6 horas). El compuesto diol (XV) se convirtió al compuesto correspondiente de la fórmula XVI haciendo reaccionar el diol XV con el cloruro de sulfonilo apropiado (por ejemplo, cloruro de p-toluensulfonilo (TsCI), cloruro de metansufonilo, cloruro de m-nitrobencensulfonilo, cloruro de p-nitrobencensulfonilo o cloruro de bencensulfonilo, preferiblemente cloruro de p-toluensufonilo) en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen trialquilaminas inferiores, piridina y derivados de piridina. Las bases preferidas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 2,4,6-colidina y 2,6-lutidina. La piridina es la base más preferida. Se prefiere que el solvente sea un solvente polar tal como éteres (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano y dimetoxietano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno y xileno), hidrocarburos clorados (por ejemplo, tetracloruro de carbono, cloroformo y cloruro de metileno), dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, dimetilacetamida, piridina o mezclas de los mismos. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C (de preferencia a 5°C) durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 24 horas (de preferencia de alrededor de 12 horas). El compuesto XVI se convirtió al correspondiente compuesto XVII a través de la reacción de XVI con un agente de siliación tal como trialquilclorosilano (por ejemplo, cloruro de t-butildimetilsililo, trietilclorosilano y triisopropilclorosilano), o un alquilarilclorosilano (por ejemplo, difenilmetilclorosilano) en presencia de una base y un solvente polar prótico. Un agente de siliación preferido es cloruro t-butildimetilsililo. Bases adecuadas incluyen trietilamina, N,N-diisopropiIetilamina, imidazol, piridina, 2,6-lutidina y N-metilmorfolina. Una base preferida es imidazol. Los solventes polares próticos adecuados incluyen dimetilacetamida, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno y cloroformo. Un solvente preferido es dimetilformamida. La reacción se realiza a una temperatura de entre aproximadamente 0°C aproximadamente 10°C (de preferencia de aproximadamente 5°C) y después se calentó a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 14 horas a aproximadamente 22 horas (de preferencia de aproximadamente 18 horas). El esquema IV ilustra otra ruta sintética para la síntesis de compuestos de la Fórmula (I) y se ejemplifica más adelante en el Ejemplo 2 de los Ejemplos.
ESQUEMA IV XVII IV En el esquema IV anterior, el compuesto XVII se convirtió al M-ü¿ -Aa...**-'!! | i lÜ i correspondiente compuesto de la Fórmula XIX a través de la reacción de XVII con una amina de la fórmula IV en presencia de N,N-diisopropiletilamina y un solvente polar aprótico (por ejemplo sulfóxido de dimetilo (DMSO)). La reacción se agitó a temperatura ambiente de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C (de preferencia de aproximadamente 80°C) durante alrededor de 5 horas a alrededor de 9 horas (de preferencia alrededor de 7 horas). El compuesto XIX se convirtió al compuesto XXIa utilizando procedimiento análogos a aquellos descritos en el esquema II para la conversión del compuesto Vil al compuesto IX (reducción de un grupo nitro a un grupo amino seguido por el acoplamiento de la amina con el cloruro de sulfamoilo deseado). El compuesto XXIa se trató con fluoruro de tetra-n- butilamonio en presencia de un solvente aprótico (por ejemplo, THF). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas a aproximadamente 12 horas (de preferencia alrededor de 8 horas). Una solución (de preferencia metanol) del intermediario resultante después se trató con una solución de cloruro de hidrógeno (por ejemplo 4H de HCl en 1 ,4- dioxano) durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas (de preferencia aproximadamente 0.5 horas) a aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C (de preferencia a aproximadamente temperatura ambiente) para producir el compuesto XXI ia (un compuesto de la presente invención en donde R2 y R3 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono). Alternativamente, un compuesto XIX, en donde R2 y R3 son ambos hidrógeno, es convertido al compuesto de la presente invención, en donde R3 y R2 ambos son hidrógeno, utilizando el siguiente procedimiento. El compuesto XXb se preparó a través de un procedimiento de dos pasos, involucrando la protección de la amina secundaria (preferiblemente como un carbamato) mediante el tratamiento con un agente de acilación (preferiblemente dicarbonato de di-t-butilo) en un solvente aprótico (por ejemplo, THF) de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C (de preferencia en o cerca de temperatura ambiente). El grupo nitro del intermediario resultante después es reducido al correspondiente compuesto amino XXb seguido por el acoplamiento de la amina con el cloruro de sulfamoilo deseado para producir el compuesto XXIb utilizando el procedimiento análogo para la conversión del compuesto Vil al IX en el esquema II anterior. El XXIIb después es preparado utilizando los procedimientos análogos a aquellos descritos para la preparación de XXIIa anterior. ^ -t. ^^.^^¿.^-.^ ------ --"^iiÉil-tl ESQUEMA V Los compuestos de la presente invención en donde X es oxígeno y pueden ser preparados alternativamente utilizando los procedimientos generales señalados en el Esquema V. El compuesto XVII es convertido al compuesto de la fórmula XIII correspondiente haciendo . -..A..-» ----...a.t-.ia. ,M».---nM-l^.. reaccionar XVII con etanolamina en presencia de N,N-diisopropiletilamina y un solvente aprótico polar (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo (DMSO)). La reacción se agitó a temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C (de preferencia a aproximadamente a 80°C) durante alrededor de 5 horas a alrededor de 9 horas (de preferencia alrededor de 7 horas). Un grupo protector se unió al grupo amino secundario de XXIII mediante el tratamiento de XXIII con un agente de acilación (preferiblemente dicarbonato de di-t-butilo) en un solvente aprótico (por ejemplo THF) a aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C (de preferencia en o cerca de temperatura ambiente). Análogo a la reacción de acoplamiento descrita anteriormente en el esquema I el amino alcohol XXIV (protegido) estás deshidrativamente acoplado con dietilazodicarboxilato de 4-nitrofenol y trifenilfosfina). El compuesto XXV es convertido al compuesto XXVII utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en el esquema II para la conversión del compuesto Vil al compuesto IX (reducción del grupo nitro a un grupo amino seguido por acoplamiento en la amina con el cloruro de sulfamoilo deseado). El compuesto XVII es tratado con fluoruro de tetra-n-butilamonio en presencia de un solvente aprótico (por ejemplo, tetrahidrofurano). La reacción se agito a o cerca de temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas a aproximadamente 12 horas (de preferencia alrededor de 8 horas). Una solución (de preferencia metanol) en ^ i el intermediario resultante después se trató con una solución de cloruro de hidrógeno (por ejemplo, 4N de HCl en 1 ,4-dioxano) durante aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas (de preferencia alrededor de 0.5 horas) de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C (preferiblemente en o cerca de temperatura ambiente) para producir el compuesto XXVIII como su sal de cloruro de hidrógeno. Para aquellos compuestos de la presente invención en donde X es un enlace covalente, la p-nitrofenetilamina de partida está disponible en fuentes comerciales o se puede preparar por algún experto en la técnica utilizando química convencional de materiales comercialmente disponibles. - Los compuestos de la presente invención, en donde X es una sulfona (SO) o sulfóxido (S02) pueden ser preparados a partir del sulfuro correspondiente (descrito anteriormente) proporcionado química de oxidación convencional bien conocidas por aquellos expertos en el campo, por ejemplo, oxidación con peróxidos tales como peróxido de hidrógeno, ácido m-cloroperbenzoico, y similares). Se pueden utilizar métodos y/o técnicas convencionales de separación y purificación conocidas por aquellos expertos en la técnica para aislar los compuesto de la Fórmula (I), así como los varios intermediarios relacionados con el mismo. Dichas técnicas son bien conocidas por algún experto en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía de líquido de alta presión (HPLC), una cromatografía de columna utilizando adsorbentes comunes tales como gel de sílice y cromatografía de capa delgada), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir líquido-líquido). Los compuestos de la presente invención pueden ser aislados y utilizados per se o en la forma de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto (o haciendo reaccionar en forma separada el compuesto o profármaco con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y asilar la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, besilato, palmitato, estearato, fumarato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato, y similares. Estos pueden incluir cationes basándose en los metales alcalinos y alcalino térreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares así como amonio no tóxico, amonio cuaternario, cationes de amina incluyendo pero no limitándose a, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Ver, por ejemplo, Berge y otros, J. Pharm. S ., 66, 1-19 (1977). El término "profármaco" significa un compuesto que es transformado in vivo para producir un compuesto de la Fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir a través de varios mecanismos, tales como a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos es proporcionada por T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drugs Designs, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I) consiste de un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno y el grupo ácido con un grupo tal como alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcanoiloximetilo de 2 a 12 átomos de carbono, 1-(alcanoiloxi)etilo teniendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo teniendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxiarboniloximetilo teniendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi)etilo teniendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 - (alcoxicarboniloxi)etilo teniendo de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonil)aminometilo teniendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N- (alcoxicarbonil)amino)etilo teniendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-)alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono (tal como ß- dimetilaminoetilo), carbamoilo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, N,N- dialquilcarbamoilo de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y piperidinio-, pirrolidino- o morfolino-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono.
Similarmente, si un compuesto de la Fórmula (I) contiene un grupo funcional de alcohol, se puede formar un profármaco a través del reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi-etilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1 -metil-1 -alcanoilo-etilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo de 1 a 6 átomos de carbono, a-amino-alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo independientemente se selecciona de L- aminoácidos de existencia natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0(CrC6)alquilo)2 o glicosilo (el radical que resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato). Si un compuesto de la Fórmula (I) incorpora un grupo amina- funcional se pueden formar un profármaco a través del reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo, en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, bencilo o R-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un a- aminoacilo- a-amnoacilo natural, -C(OH)C(0)OY en donde Y es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, -C(OYo)Y-? en donde Yo es un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e Y-i es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o mono-N- o di-N, N-alquilaminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - C(Y2)Y3 en donde Y2 es H o metilo y Y3 es mono-N- o di-N, N-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, morfolino, piperidin-1-ilo, o pirrolidin-1-ilo. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en sus diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de 5 los compuesto de la Fórmula (I) así como sus mezclas incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la Fórmula (I) incorpora un doble enlace tanto en las formas cis como trans, así como mezclas, se abarcan dentro del alcance de la 10 invención. También se pueden separar mezclas diaestereoméricas en sus diaestereómeros individuales con base en sus diferencias químicas físicas a través de métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como a través de cromatografía y/o cristalización fraccional. Los enantiómeros 15 pueden ser preparados convirtiendo en enantiomérica a una mezcla diastereomérica a través de la reacción con un compuesto ópticamente activo, apropiado (por ejemplo, alcohol), separar los diastereómeros y convertir (por ejemplo, hidrolización) de los diaestereómeros individuales para los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos de los compuesto de 20 la Fórmula (I) pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilo substituido) y se consideran como parte de esta invención. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares; y se desea que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. También es posible que los compuestos de la Fórmula (I) puedan existir en sus diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas son abarcadas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, todas las formas tautoméricas de imidazol están incluidas en la invención. También, por ejemplo, todas las formas ceto-enol e imina-enamina de los compuestos de incluyen en la invención. La presente invención abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, los cuales son idénticos a aquellos citados aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica y un diferente número de masas de las masas atómicas y el número de masas usualmente encontrado por naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados a los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) (aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en el compuesto y/o ensayos de distribución de tejido de substratos. Los isótopos titulados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir 14C) son particularmente preferidos para su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la solución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir 2H) pueden proporcionar ciertas ventajas que resultan de la estabilidad metabólica mayor (es decir, se incrementó in vivo a requerimientos de dosis media o reducida) y ,por lo tanto, se puede preferir en algunos casos. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I) pueden ser generalmente preparados realizando 5 los procedimientos análogos a aquellos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos que siguen más adelante, substituyendo un reactivo isotópicamente marcado para un reactivo no isotópicamente marcado. En otro aspecto de la presente invención, los compuesto de la Fórmula (I) o (IA) o sus profármacos (incluyendo las sales, hidratos o solvatos 10 farmacéuticamente aceptables de los compuestos y profármacos) pueden ser empleados en combinación con un agente anti-obesidad. El agente anti-obesidad preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de una proteína de secreción de apolipoproteína B/de transferencia de triglicérido microsómico (inhibidor de apo-B/MTP), un 15 agonista de MCR-4, una colecistocinina-A (CCK-A) como agonista, un inhibidor de reabsorción de monoamina (tal como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un análogo de receptor de hormona estimulante de melanocito, un antagonista de receptor de canabinoide, un agonista de 20 hormona de concentración de melanina, leptlna (proteína OB), un análogo de leptina, un agonista de receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa (tal como tetrahidrolipstatina, por ejemplo, orlistat), un agente anoréctico (tal como un agonista de bombesina), un neuropéptido-Y- antagonistas, un agente tiromimético, deshidroencapsulación de hidrosterona, o un análogo de la misma, un antagonista de proteína de unión de urocortina, un agonista de receptor de péptido-1 de tipo glucagon, un factor neurotrófico ciliar (por ejemplo, Axokine™ disponible de Regeneran Pharmaceuticals, Inc. Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), una proteína humana relacionada con agutí humano (AGRP), otros agentes anti-obesidad incluyendo los agentes preferidos establecidos más adelante, son bien conocidos, o serán fácilmente evidentes a la luz de la presente descripción, para un experto en la técnica. Los agentes anti-obesidad especialmente preferidos comprenden aquellos compuestos seleccionados del grupo que consiste de olistat, sibutramina, bromocriptina, fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina, y pseudoefedrina. Los agentes anti-obesidad representativos para utilizarse en las combinaciones, composiciones farmacéuticas y métodos de la invención pueden ser preparados usando métodos conocidos por algún experto en la técnica, por ejemplo, fentermina, como se describe en la patente de E.U.A. No. 2,408,345; sibutramina puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,929,629; bromocriptina puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No. 3,752,814 y 3,752,888; y orlistat puede ser preparada como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; y 5,643,874. Todas las patentes de E.U.A. citadas anteriormente se incorporan aquí por referencia. -.«-- .-». i--.- »- ----- --«¿-a-^! fitftmgritHiHh- iftrffviij ljjigfljjfift La presente invención también proporciona métodos para tratar enfermedades, condiciones o trastornos mediados por el receptor ß3- adrenérgico en un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad terapéuticamente efectiva de: (1) un compuesto de la presente invención; (2) una combinación de un compuesto de esta invención con un agente anti-obesidad; (3) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención y un vehículo, portador, diluyente o mezcla farmacéuticamente aceptable, del mismo; o (4) una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con un agente anti-obesidad y un vehículo, portador, diluyente o mezcla farmacéuticamente aceptable, o sus mezclas. Preferiblemente, la enfermedad, condición o trastorno mediado por el receptor ß3-adrenégico se selecciona del grupo que consiste de obesidad, diabetes, síndrome irritable del intestino, enfermedad inflamatoria del intestino, esofagitis, duodenitis, enfermedad de Crohn, proctitis, asma de motilidad intestinal, úlcera, gastritis, hipercolesterolemia, enfermedad cardiovascular, incontinencia urinaria, depresión, enfermedad de próstata, dislipidemia, y trastorno inflamatorio de vías respiratorias. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades, condiciones o trastornos mediados por el receptor ß3-adrenérgico. Consecuentemente, los compuestos de la presente invención (incluyendo las composiciones y procedimientos utilizados ahí) pueden ser usados en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas aquí descritas. La invención además proporciona métodos para elevar el contenido de carne magra en un animal comestible (es decir, un animal de fuente alimenticia), el cual comprende administrar al animal comestible: (1) una cantidad de aumento de carne magra de un compuesto de la presente invención; (2) una cantidad de aumento de carne magra de un compuesto de la presente invención en combinación con un agente anti-obesidad; (3) una composición farmacéutica que comprende una cantidad de aumento de carne magra de un compuesto de la presente invención y un vehículo, portador, diluyente farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos; o (4) una composición farmacéutica comprendiendo una cantidad de aumento de carne magra de un compuesto de la presente invención en combinación con un agente anti-obesidad y un vehículo, portador, diluyente farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a un paciente a niveles de dosis en la escala de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg por día. Sin embargo, se puede requerir algo de variabilidad en la escala de dosis general dependiendo de la edad y del peso del sujeto que está siendo tratado, la ruta de administración pretendida, el agente anti-obesidad que se está administrando, y similares. La determinación de escalas de dosis y dosis óptimas para un .,.-.--...-..>__-----. paciente particular está dentro de la experiencia de algún experto en la técnica teniendo el beneficio de la presente descripción. También se observa que los compuestos de la presente invención pueden ser usados en formulaciones de liberación sostenida, de liberación controlada y de liberación retrasada, dicha formas, en vista de esta descripción, serán bien conocidas por algún experto en la técnica. La dosis del agente anti-obesidad también generalmente dependerá de un número de factores, incluyendo la salud del sujeto que se está tratando, el grado de tratamiento deseado, la naturaleza y el tipo de terapia concurrente, si hay alguna, y la frecuencia de tratamiento y la madurez del efecto deseado. En general, la escala de dosis del agente anti-obesidad está en la escala de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo del individuo por día, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg del peso del cuerpo del individuo por día. Sin embargo, también se puede requerir algo de variabilidad en la escala de dosis general dependiendo de la edad, y el peso del sujeto que se está tratando, la ruta de administración pretendida, el agente anti-obesidad particular que se está administrando y similares. La administración de escalas de dosis y dosis óptimas para un paciente particular también está dentro de la experiencia de algún experto en la técnica que tenga el beneficio de la presente invención. De acuerdo con los métodos de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención y un agente anti-obesidad se administra a un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento, preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica. En el aspecto de combinación de la invención, el compuesto de la presente invención y el agente anti-obesidad pueden ser administrados ya sea en forma separada o juntos (por ejemplo, en una composición farmacéutica que comprenda los dos). Generalmente se prefiere que dicha administración sea oral. Sin embargo, si el sujeto que se está tratando es incapaz de tragar o la administración oral de otra manera está dañada o es indeseable puede ser apropiada la administración parenteral o transdérmica. De acuerdo con los métodos de la invención, cuando una combinación de un compuesto de la presente invención y agente antiobesidad se administra conjuntamente, dicha administración puede ser secuencial en tiempo o simultánea con el método simultáneo siendo generalmente preferido. Para administración secuencial, un compuesto de la presente invención y el agente anti-obesidad pueden ser administrados en cualquier orden. Generalmente se prefiere que dicha administración sea oral. Es especialmente preferido que dicha administración sea oral y simultánea. Cuando un compuesto de la presente invención y el agente anti-obesidad son administrados secuencialmente, la administración de cada uno puede ser a través del mismo método o de métodos diferentes. De acuerdo con los métodos de la invención, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente Invención y un agente anti-obesidad preferiblemente se administra en la forma de una composición farmacéutica que comprende un portador, vehículo, diluyente farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos. De esta manera, un compuesto de la presente invención o una combinación de un compuesto de la presente invención con un agente anti-obesidad puede ser administrado a un paciente en forma separada o juntos en cualquier forma de dosis oral, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular, o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, polvo, ungüento o gota), bucal o nasal que sea convencional. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, estériles y polvos estériles para la reconstitución a soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos o no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (glicol propilénico, glicol polietiiénico, glicerol y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, a través de uso de un recubrimiento tal como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y a través del uso de agentes tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes y dispersantes. La prevención de contaminación por microorganismos de las composiciones se puede lograr con varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de composiciones farmacéuticas inyectables puede ser producida a través del uso de agentes capaces de retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólidas, el fármaco (por ejemplo, un compuesto de la presente invención) es mezclado (homogénea o heterogéneamente) con por lo menos un excipiente farmacéutico inerte de costumbre (o portador) tal como (a) citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) llenadores o agentes de extensión (por ejemplo, almidones, sacarosa, lactosa, manitol y ácido silícico); (c) aglutinantes ( por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia); (d) humectantes (por ejemplo, glicerol); (e) agentes de desintegración (por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa, ácido algínico, ciertos silicatos de complejo y carbonato de sodio); (f) retardadores de solución (por ejemplo, parafina); (g) aceleradores de absorción (por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario); (h) agentes humectantes (por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol); (i) adsorbentes (por ejemplo, caolín, y bentonita) y/o (j) lubricantes (por ejemplo, ^^a*a¿^ rlfct--Mi-l.i l . AJÉ i talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietilénicos sólidos, y lauril sulfato de sodio). En el caso de cápsulas y tabletas, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. También las composiciones sólidas de un tipo similar pueden ser utilizadas como llenadores en cápsulas de gelatina rellenas suaves o duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como glicoles polietilénicos de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas, tales como tabletas, grageas, cápsulas y granulos pueden ser preparadas con recubrimientos y protecciones, tales como recubrimientos entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Estos también pueden contener agentes opacadores, y también pueden ser de tal composición que liberen el fármaco o compuestos en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de imbibición que pueden ser usadas son substancias poliméricas y ceras. El fármaco también puede estar en la forma de microcápsula si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del fármaco, la forma de dosis líquida puede contener diluyentes inerte comúnmente usados en la técnica, tales como agua y otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilénico, dimetilformamida, aceites y en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de nuez molida, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de semilla de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilo, glicoles polietilénicos y esteres de ácido graso de sorbitan, o mezclas de estas substancias y similares. Además de los diluyentes inertes, la composición también puede incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y/o agentes proporcionadores de perfume. Las suspensiones, además del fármaco, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y similares, o mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente comprenden supositorios, que pueden ser preparados mezclando un compuesto de la presente invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico, o una cera de supositorio, los cuales son sólidos a la temperatura ambiente ordinaria, pero líquidos a la temperatura ambiente del cuerpo, y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal liberando así el compuesto. Las formas de dosis para administración tópica de los compuestos de la presente invención, y combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes anti-obesidad pueden comprender ungüentos, polvos, aspersiones e inhalantes. Los fármacos se mezclan bajo condición estéril con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, reguladores de pH o propulsores que puedan ser requeridos. También se pretende incluir dentro del alcance de la presente invención formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones. Ventajosamente, la presente invención también proporciona equipos para ser utilizados por un cliente, que tiene, o está en riesgo de tener una enfermedad o condición descrita en la presente, la cual puede ser mitigada por agonistas de ß3. Dichos equipos incluyen una forma de dosis adecuada tales como aquellas descritas anteriormente e instrucciones que describen el método para utilizar dicha forma de dosis, para mediar, reducir, o prevenir enfermedades, condiciones y trastornos mediados el receptor ß3- adrenérgico en un animal (en particular, un ser humano). Las instrucciones pueden dirigir al consumidor o al personal médico para administrar la forma de dosis de acuerdo con modos de administración conocidos por aquellos expertos en la técnica. Dichos equipos ventajosamente pueden ser empacados y vendidos en unidades de equipo individuales o múltiples. Ya que la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de la enfermedad/condiciones descritas aquí con una combinación de ingredientes activos, los cuales pueden ser administrados en forma separada, la invención también se refiere a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de equipo. El equipo comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico (es decir, un agente antiobesidad) como se describió anteriormente. El equipo comprende un recipiente (por ejemplo, una botella dividida o un paquete de hoja dividida). Típicamente, el equipo comprende direcciones para la administración de los componentes separados. La forma de equipo particularmente es ventajosa cuando los componentes separados preferiblemente son administrados en formas de dosis diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), son administrados a diferentes intervalos de dosis, o cuando se desea la titulación de los componentes individuales de la combinación por el médico que atiende. Un ejemplo de dicho equipo es el así llamado paquete de ampollas. Los paquetes de ampollas son bien conocidos en la industria de empaques y se utilizan ampliamente para el empaque de formas de dosis unitarias farmacéuticas (tabletas, cápsulas y similares). Los paquetes de ampollas generalmente consisten de una lámina de material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material de plástico, preferiblemente transparente. Durante el proceso de empaque se forman depresiones en la hoja de plástico. Las depresiones tienen la forma y tamaño de las tabletas o cápsulas que serán empacadas. Después, las tabletas o cápsulas son colocadas en las depresiones y la lámina de material relativamente rígido es sellada contra la hoja de plástico en la cara de la hoja, la cual está opuesta a la dirección en donde se forman las depresiones. Como resultado las tabletas o cápsulas son selladas en las depresiones entre la hoja de plástico y la ,.^^. A.- ^A*~^~« ?*i*i± * lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que las tabletas o cápsulas pueden ser removidas del paquete de ampollas aplicando manualmente presión sobre las depresiones, por lo que se forma una abertura en la lámina en lugar de la depresión. La tableta o cápsula después puede ser removida a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un auxiliar de memoria en el equipo, por ejemplo en la forma de números cerca de las tabletas o cápsulas, así los números corresponden con los días del régimen en el cual deben ser ingeridas las tabletas o cápsulas. Otro ejemplo de dicho auxiliar de memoria, es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, como sigue "primera semana, Lunes, Martes, etc., Segunda semana, Lunes, Martes, etc.". Otras variaciones de auxiliares de memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una tableta o cápsula individual o varias pildoras o cápsulas que serán tomadas en un día dado. También, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir de una tableta o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir de varias tabletas o cápsulas, y viceversa. El auxiliar de memoria debe reflejar esto. Los siguientes párrafos describen formulaciones, dosis, etc., ilustrativas útiles para animales que no son seres humanos. La administración de los compuestos de la presente invención y las combinaciones de los compuestos de la presente invención con agentes anti-obesidad pueden ser efectuadas oral o no oralmente (por ejemplo, a través de inyección). Una cantidad de un compuesto de la presente invención o "'"j- combinación de un compuesto de la presente invención con un agente antí- obesidad se administra de manera que se recibe una dosis efectiva. En general, una dosis diaria que es administrada oralmente a un animal es de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 mg, de preferencia entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 300 mg. La cantidad exacta dependerá del tipo de animal que se esté tratando. Convenientemente, el compuesto de la invención puede ser llevado en el agua para beber, de manera que una dosis terapéutica del compuesto es ingerida con el suministro de agua del día. El compuesto puede ser directamente dosificado en agua para beber, preferiblemente en la forma de un concentrado soluble en agua, líquido (tal como una solución acuosa de una sal soluble en agua). Convenientemente, el compuesto de la invención también puede ser agregado directamente al alimento, como tal, o en la forma de un suplemento alimenticio para animales también denominado como una premezcla o concentrado. Una pre-mezcla o concentrado del compuesto en un portador es más comúnmente empleado para la inclusión del agente en el alimento. Los portadores adecuados son líquidos o sólidos según se desee, tales como agua, varios alimentos tales como alimento alfalfa, alimento de soya, alimento de aceite de semilla de algodón, alimento de aceite de linaza, alimento de mazorca y alimento de maíz, melasas, urea, hueso molido, y mezclas minerales tales como las comúnmente empleadas en alimentos para aves; un portador particularmente efectivo es el mismo alimento animal respectivo; es decir, una pequeña porción de dicho alimento. El portador facilita una distribución uniforme del compuesto en el alimento terminado con el cual se combina la premezcla. Preferiblemente, el compuesto es concienzudamente combinado en la pre-mezcla y, subsecuentemente, el alimento. A este respecto el compuesto puede ser dispersado o disuelto en un vehículo oleoso adecuado tal como aceite de soya, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y similares, o en un solvente orgánico volátil y después mezclarse con el portador. Se apreciará que las porciones del compuesto en el concentrado son capaces de una amplia variación, ya que a cantidad del compuesto activo en el alimento terminado puede ser ajustada mezclando la proporción apropiada de la pre-mezcla con el alimento para obtener un nivel deseado del compuesto. Se pueden mezclar concentrados de alto potencia por el fabricante del alimento con el vehículo proteinaceo tal como alimento de aceite de soya y otros alimentos, como se describió anteriormente, para producir suplementos concentrados, los cuales son adecuados para la alimentación directa a animales. En tales casos, los animales pueden consumir la dieta usual. Alternativamente, dichos suplementos concentrados pueden ser agregados directamente al alimento para producir un alimento terminado, nutricionalmente balanceado conteniendo un nivel terapéuticamente efectivo de un compuesto de la presente invención. Las mezclas son concienzudamente combinadas a través de procedimientos estándares, tales como en un mezclador de doble coraza, para asegurar la homogeneidad. Si el suplemento es utilizado como un aderezo para el alimento, éste probablemente ayude a asegurar la uniformidad de distribución del compuesto a través del alimento aderezado. El agua para beber y el alimento efectivos para incrementar la deposición de carne magra y para mejorar la carne magra a la relación de grasa, generalmente se preparan mezclando un compuesto de la presente invención con una cantidad suficiente del alimento del animal para proporcionar de aproximadamente 10"3 a aproximadamente 500 ppm del compuesto en el alimento o el agua. El alimento medicado preferido para cochinos, ganado, ovejas y cabras, generalmente contiene alrededor de 1 a 400 gramos del fármaco por tonelada del alimento, la cantidad óptima para estos animales usualmente siendo de alrededor de 50 a aproximadamente 300 gramos por tonelada de alimento. Los alimentos preferidos para aves y animales domésticos usualmente contiene alrededor de 1 a 400 gramos y de preferencia alrededor de 10 a aproximadamente 400 gramos del compuesto por tonelada de alimento. Para administración parenteral en animales, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en la forma de una pasta o una pella y se administran como un implante, usualmente por debajo de la piel de la cabeza o de la oreja del animal, en donde se incrementa la deposición de carne magra y se busca una mejora en la relación de carne magra a grasa. En general, la administración parenteral involucra la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto de la presente invención para proporcionar al animal aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 mg /kg /día del peso del cuerpo del fármaco. La dosis preferida para aves, cerdos, ganado, ovejas, cabras y animales domésticos está en la escala de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg/día del peso del cuerpo del fármaco. Se pueden preparar formulaciones en pasta dispersando el fármaco en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, o similares. Las pellas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto, composición farmacéutica o combinación de la presente invención pueden ser preparadas mezclando un compuesto de la presente invención con un diluyente, tal como, cera carbo, cera de carnuda, y similares, y un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio, pueden ser agregados para mejorar el proceso de formación de pellas. Claro que, se reconoce que más de una pella puede ser administrada a un animal para lograr el nivel de dosis deseado que proporcionará el incremento en la deposición de carne magra y una mejora en la relación de carne magra a grasa deseada. Además, se ha encontrado que también se pueden hacer implantes periódicamente durante el período de tratamiento del animal, con el fin de mantener el nivel de fármaco apropiado en el cuerpo del animal. La presente invención tiene varios aspectos veterinarios ventajosos. Para el propietario de la mascota o veterinario quien desea incrementar la flacura y/o reducir la grasa no deseada de animales domésticos, la presente invención proporciona los medios a través de los cuales esto puede lograrse. Para criadores de aves y cerdos, la utilización del método de la presente invención produce animales más delgados los cuales demandan precios más altos de venta de la industria de carne. Las modalidades de la presente invención se ilustran a través de los siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe entender que las modalidades de la invención no están limitadas a los detalles específicos de estos ejemplos, ya que otras variaciones de los mismos serán conocidas, o serán evidentes en cuanto a la presente descripción, para algún experto en la técnica.
EJEMPLOS A menos que se especifique otra cosa, los materiales de partida y reactivos generalmente están disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Comwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ), y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra).
;- .. , Procedimientos Generales Experimentales Los espectros de NMR se registraron en un aparato Varian Unity™ 400 (disponibles de Varian Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 MHz para protón. Los desplazamientos químicos se expresan 5 en partes por millón (d) con relación al solvente residual como una referencia interna. La formas pico son denotadas como sigue: s, banda individual; d, banda doble; t, triplete; q, cuarteto; m, bandas múltiples; brs banda individual amplia; 2s, dos bandas individuales. Los espectros de masas de ionización química de presión atmosférica (APCl) se obtuvieron en un espectrómetro 10 Fisons™ Platform II Spectrometer (gas portadopacetonitrilo) disponible de Mircomass Ltd. Manchester, UK). Los espectros de masas de ionización química (Cl) se obtuvieron en un instrumento de Hewlett-Packard™ 5989, (ionización con amoniaco, PBMS: disponible de Hewlett-Pakcard™ Company, Palo Alto, CA). Cuando se describe la intensidad de ¡ones que contienen cloro 15 o bromo, la relación de intensidad esperada fue observada (aproximadamente 3:1 para ¡ones conteniendo 35CI/37CI y 1 :1 para ¡ones que contienen 79Br/81Br) y se proporciona la intensidad solamente de la masa más baja. En algunos casos, solamente se proporcionan picos de 1H NMR representativos. Los picos MS se reportan para todos los ejemplos. Las rotaciones ópticas se 20 determinaron en un polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponible de PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) utilizando la línea D de sodio (?=589 nm) y se reportaron como sigue [a]Dtemp, concentración (c = g/100 ml), y solvente. Se realizó la cromatografía de columna ya sea con gel de sílice de Baker™ (40 µm: J.T. Baker, Phillipsbrug, NJ) o Gel de sílice 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas de Flash 40 Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) bajo baja presión de nitrógeno. Las siguientes preparaciones describen las síntesis de intermediarios utilizados e los ejemplos 1-3.
PREPARACIONES Preparación de 1(R)-(3-Cloro-fenil)-1 -Í1 , 1-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-etilaminol-etanol (l-1a): Una solución de 1.2 g de 2-amino-metil-1-(4-nitrofenil)propano (preparada de acuerdo con los procedimientos descritos por J. Milecki y otros, J. med. Chem., 30, 1563 (1997) y N-trimetilsililacetamida (1.6 g) en 2.2 ml de DMSO se agitó durante 30 minutos, después se agregaron 1.8 g óxido de (R)-3-cloroestireno y la solución resultante se agitó a 95°C durante 22 horas. La solución de reacción se dejó enfriar, se vació durante un minuto a una mezcla de 30 g de hielo y 10 ml de 6N de ácido clorhídrico acuoso. Una pequeña porción de MeOH se agregó para dar una solución homogénea, la cual se agitó durante 30 minutos. La solución resultante se basificó con carbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar 4.3 g del compuesto del título (1-1 a) como un aceite naranja.
Preparación de 5(R)-(3-Cloro-fenil)-3-í1.1-dimetil-2-(4-nitro-fenil)- et l-oxazslidin-2-ona )(l-1b): A una solución enfriada (0°C), una solución agitada de 4.3 g de 1(R)-(3-cloro-fenil)-2-[1 ,1-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-etilamino]-etanol (1-1 a) en 23 ml de diclorometano se agregaron 2.1 g de 1 ,1-carbodiimidazol y la solución resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, agitando durante un total de 22 horas. La solución de reacción se concentro al vacío y se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice (20% de acetato de etilo: hexanos) para dar 3.3 g del compuesto del título (1-1 b) como un aceite amarillo.
Preparación de 3(R)-f2-(4-Amino-fenil)-1.1 -dimetil-etill-5-(3-cloro- fenil)-oxazolidin-2-ona (I- 1 c) ; Una solución de 1.8 g de 5(R)-(3-Cloro-fenil)-3-[1 ,1-dimetil-2- (4-nitro-fenil)-etil]-oxazolidin-2-ona )(l-1 b) y 5.4 g de cloruro estanoso en 19 ml de EtOH se calentaron a 70°C durante 2 horas. La solución amarilla se concentro al vacío, se agregó agua y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, la capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera , se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para dar 1.6 del compuesto del título (1-1 c) como una espuma amarillo claro.
* ~# Preparación de (4-{2-?5(R)-(3-cloro-fen¡l)-2-oxo-oxazolid¡n-3-¡ll-2-metil-Drop¡lt- feniD-amida de ácido piperidin-1 -sulfónico (l-1d); A una solución agitada enfriada (0°C), 235 mg de (R)-[2-(4- Amino-fenil)-1 ,1-dimetil-etil]-5-(3-cloro-fenil)-oxazolin-2-ona (l-1c) y 0.4 ml de 5 trietilamina en 0.5 ml de 1,2-dicloroetano se agregó gota a gota una solución de 250 mg de cloruro de N-piperidinilsulfamoilo en 1 ml de 1 ,2-dicloroetano. Después de 15 minutos, la reacción se calentó a 65°C y se mantuvo a esta temperatura durante 22 horas. La solución de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. 10 El aceite resultante café se cromatografió sobre una columna de Biotage® F40M (gradiente de 20% a 40% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 213 mg del compuesto del título (1-1 d) como una espuma incolora. 15 Preparación de 2-Cloro-5-formilpiridina (l-2a); A una solución agitada enfriada (5°C) de 25.0 g de 2-cloro-5- cianopiridina en 540 ml de tolueno anhidro se agregó una solución de 1 de 189 ml hidruro de diisobutilaluminio durante un período de 30 minutos. La solución color rojo resultante se trató con 50 ml de metanol, y 150 ml de 2M 20 de ácido sulfúrico, secuencialmente. La solución bifásica resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera acuosa saturada. La fase orgánica se agitó sobre carbón activado durante 20 minutos, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para dar 23.5 del compuesto del título (l-2a) como un sólido color amarillo claro. 1H NMR (CDCI3): 5 = 10.08 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.12 (d, 1H); 7.50 (d, 1 H).
Preparación de 2-Cloro-5-vinilpiridina (l-2b): A una lechada agitada, enfriada (5°C) de 75.7 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 530 ml de tetrahidrofurano se agregaron 23.8 g de t-butóxido de potasio en porciones durante un período de 5 minutos para producir una lechada amarilla. Después de 30 minutos, se agregó 25.0 g de 2-cloro-5-formilpiridina en una porción para producir una lechada color púrpura. Después de 30 minutos más, la mezcla de reacción se trató con 200 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y se removió la mayor parte del tetrahidrofurano al vacío. La mezcla resultante se lavó con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera acuosa saturada, se agitaron sobre carbón activado durante 20 minutos, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El semisólido resultante se agitó durante 30 minutos con una solución de 2:1 de éter dietílico/éter de petróleo (375 ml), se filtró y los sólidos se lavaron con una porción adicional de 300 ml de 2:1 de éter dietílico/éter de petróleo. Los filtrados combinados se concentraron al vacío, se precargaron en 60 g de gel de sílice y se cromatografiaron sobre 700 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (80%)/hexanos para dar 15.2 g del compuesto del título (l-2b) .. .£«*. - ------ ,^_* ------«*- -i -*•• ~?J,1*X**& como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3): d = 8.35 (s, 1 H); 7.69 (d, 1 H); 7.27 (d, 1 H); 6.65 (dd, 1 H); 5.79 (d, 1 H); 5.40 (d, 1H).
(R)-1-(6-Cloro-piridin-3-il)-etan-1 ,2-diol (l-2c): A una lechada agitada, enfriada (5°C) de 150 mg de AD-Mix-ß® en 530 ml de agua y 450 ml de t-butanol se agregó una solución de 15.0 g de 2-cloro-5-vinilpiridina en 80 ml de t-butanol. Después de 6 horas, se agregaron 160 g de sulfito de sodio sólido y la lechada resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera acuosa saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El aceite resultante se cromatografió sobre 500 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo (70-80%)/hexanos para dar 17.8 g del compuesto del título (l-2c) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3): d = 8.35 (s, 1 H); 7.71 (d, 1 H); 7.30 (d, 1 H); 4.85 (dd, 1H); 3.79 (d, 1 H); 3.63 (d, 1 H). Éster 2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-hidroxi-etílico de ácido (R) toluen- 4-sulfúrico (l-2d): A una solución agitada, enfriada (5°C) de 17.8 g de (R)-1-(6- cloro-piridin-3-il)-etan-1 ,2 diol en 100 ml de piridina anhidro se agregaron 19.5 g de cloruro de p-toluensulfonilo en una porción. Después de 20 minutos, el - baño de enfriamiento se removió y la agitación se continuó durante 2 horas más. La solución de reacción se concentró al vacío, se hizo azeotrópica 2 veces con tolueno, se diluyó en acetato de etilo, se lavó con salmuera acusona medio saturada, salmuera acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de acetato de etilo/hexanos para dar 23.3 g del compuesto del título (N 2d) como cristales incoloros. 1H NMR (CDCI3): d = 8.29 (s, 1H); 7.72 (d, 2H); 7.64 (d, 1H); 7.32 (d, 2H); 7.28 (d, 1H); 5.00 (dd, 1H); 4.09 (patrón AB, 2H); 2.44 (s, 3H). Éter de 2-(ter-butil-dimet¡l-silaniloxi)-2-(6-cloro-piridin-3-il) -etílico de ácido (R)-toluen-4-sulfónico (l-2e); A una solución agitada, enfriada (5°C) de 4.9 g Éster de 2-(ter- butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-cloro-p¡r¡din-3-il)-etílico de ácido (R)-toluen-4- sulfónico y 2.0 g de imidazol en 14 ml de dimetilformamida anhidro se agregaron 2.8 g de cloruro de t- butildimetilsililo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 18 horas. Se agregó acetato de etilo, seguido por el lavado 2 veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un aceite. La cromatografía (Flash 40M®) utilizando 10% de acetato de etilo/hexanos dio 5.6 g del compuesto del titulo (l-2e) como un aceite incoloro. 1H NMR (CDCI3): d = 8.2 (s, 1 H); 7.64 (d, 2H); 7.56 (d, 1 H); 7.28 (d, 2H); 7.23 (d, 1H); 4.88 (dd, 1 H); 3.95 (patrón AB, 2H); 2.44 (s, 3H); 0.83 (s, 6H); 0.06 (s, 3H); -0.07 (s, 3H). r2(R)-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-cloro-pirídin-3-il)-etill^ dimetil-2-(4-nitro-fenil)-etill-amina (l-2f); Una solución de 12.0 g de Éster de 2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)- 2-(6-cloro-piridin-3-il)-etílico de ácido (R)-toluen-4-sulfónico y 11.4 g de 2- amino-2-metil-1-(4-nitrofenil)propano (preparada de acuerdo con el método descrito por J. Milecki, y otros, J. Med. Chem., 30, 1563 (1987)) en 30 ml de DMSO se agitó a 100°C durante 48 horas. La solución de reacción se dividió entre éter etílico/agua, la capa orgánica resultante se lavó 3 veces con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar un aceite. La cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (20% a 50% de acetato de etilo/hexanos) dio 8.0 g del compuesto del título (l-2f) como un aceite dorado. 4-{2-(R)-í2-(ter-Butil-dimetil-silan¡loxi)-2-piridin-3-etilaminoi-2- metil-propiD-fenilamina (I-2Q): A una lechada de 8.0 g de [2(R)-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6- cloro-piridin-3-il)-etil]-[1 ,1-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-etil]-amina y 10% de paladio sobre carbono (4.0 g) en 200 ml de MeOH se agregaron 22 g de de formeato de amonio y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, lavando con MeOH y el filtrado se concentró al vacío. El semisólido resultante se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso medio saturado, la fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar 6.5 g del compuesto del título (l-2g) como un aceite obscuro.
Preparación de 2-f2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-cloro-Diridin- 3-il)-etilaminol-etanol (l-3a): Una solución de 1.2 ml de etanolamina, 2.2 g de Éster de 2-(ter- butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-etílico de ácido (R)-toluen-4- sulfónico y 1.3 ml de diisopropiletilamina en 5 ml de DMSO se calentaron a 80°C durante 4 horas. Después de enfriar, la solución de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó 2 veces con agua, salmuera se secó (Na2S?4) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (l-3a) como un aceite.
Preparación de Éster ter-butílico de ácido [2-(ter-Butil-dimetH- silaniloxi)-2-f6-cloro-piridin-3-il)-etili-(2-hidroxi-etil)-ca?ámico (l-3b); A una solución agitada de 1.6 g de 2-[2-(ter-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-etilamino]-etanol en 15 ml de THF se agregaron 1.6 g de dicarbonato de di-ter-butilo. Después de 1.5 horas, la solución de reacción se concentró al vacío y se cromatografió en una columna de Biotage® F40M (gradiente de 10% a 205 de acetato de etilo/hexanos) para dar 1.8 g del compuesto del título (l-3b) como un aceite. i- - Preparación de Éster ter-butílico de ácido [2-(ter-Butil-dimettl- $ilaniloxi)-2~(6-cloro-piridin-3-il)-etill-[2-(4-nitro-fenoxi)-etill-carbá A una solución agitada, enfriada (0°C), de 629 g de trifenilfosfonio en 6 ml de tetrahidrofurano se agregaron 0.5 ml de 5 diisopropilazodicarboxilato gota a gota y la lechada blanca gruesa resultante se agitó durante 45 minutos. Una solución de 515 mg de Éster ter-butílico de ácido [2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-etil]-(2-hidroxi-etil)- carbámico y 332 mg e 4-nitrofenol en 5 ml de THF se agregaron gota a gota para producir una lechada amarilla. Después de un período adicional de una 10 hora, se removió el baño de enfriamiento y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacío y se cromatografió en una columna de Biotage® F40M (gradiente de 10% a 15% en acetato de etilo/hexanos) para dar 530 mg del compuesto del título (l-3c) como una espuma incolora. 15 Preparación de Éster ter-butílico de ácido [2-(4-Amino-fenoxi)- etill-[2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-piridin-3-il-etill-carbámico (l-3d): A una lechada agitada de 530 mg de Éster ter-butílico de ácido [2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2-(6-cloro-piridin-3-il)-etil]-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]- 0 carbámico y 530 mg de paladio-carbono al 10% en 20 ml de MeOH se agregaron 1.2 g de formato de amonio. Después de 1.5 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® lavando con metanol y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en bicarbonato de sodio acuosos medio saturado, se lavó 3 veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentró al vacío. El aceite resultante se cromatografió sobre una columna de Biotage® F40M (gradiente de 40% de acetato de etilo/hexanos) para dar 298 mg del compuesto del título (l-3d) como un aceite incoloro.
Preparación de Éster ter-butílico de ácido r2-(4-N- (Dimetilsulfamoil)amino-fenoxi)-etill-í2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2-piridin-3-il- etill-carbámico (l-3e); A una solución agitada, enfriada (-35°C) de 143 mg de Éster terbutílico de ácido [2-(4-Amino-fenoxi)-etil]-[2-(ter-Butil-dimetil-silaniloxi)-2- piridin-3-il-etil]-carbámico y 69 mg de piridina en 1 ml de 1 ,2-dicloroetano se agregó una solución de 63 mg de cloruro de dimetilsulfamoilo en 0.3 ml de 1 ,2-dicloroetano gota a gota. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas y después se calentó a 60°C durante 6 horas más. Después de enfriar, la solución roja resultante se diluyó en acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio acuoso medio saturado, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El aceite resultante se cromatografió sobre una columna de Biotage® F25M (50% de acetato de etilo/hexanos) para dar 160 mg del compuesto del título (l-3e) como un aceite incoloro.
EJEMPLO 1 Diclorhidrato de N-r4-r2-rr(2R)-2-(3-clorofenin-2-hidrox¡etillam¡no1-2- metilpropillfenip-1 -piperidinsulfonamida (1 A): Una solución de 210 mg de (4-{2-[5-(R)-(-3-cloro-fenil)-2-oxo- oxazolidin-3-il].2.metil-propil}-fenil)-amida de ácido piperidin-1 -sulfónico (I-Id) y 772 mg de hidróxido de potasio en polvo en 5 ml de EtOH/1 ml de DMSO se agitó a 80°C durante 47 horas. La solución de reacción se enfrió y se trató con 8 ml de 3N de ácido clorhídrico acuoso. La mezcla resultante se diluyó en acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio acuoso saturado, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El aceite café resultante se cromatografió una columna de Biotage® F12M (5% MeOH/diclorometano) para dar 143 mg del compuesto del título (1) como un aceite dorado. A una solución del aceite anterior en 3 ml de acetato de etilo, se agregaron una solución de 1 N de ácido clorhídrico en 1 ml de éter etílico, la solución resultante se agitó durante 30 minutos y después se concentró al vacío para dar una espuma. Esta espuma se anuló en presencia de éter dietílico para dar 147 mg del compuesto del título (1A) como un sólido blanquecino después de filtrar y secar al vacío; ms (Cl) m/z = 466.1 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (1 A) Diclorhldrato de \4- 2-\U2R)-2-(3-clorofeni?)-2- hidroxietillaminoletillfenilltrimetil-sulfamida (1B): A una solución enfriada (0°C) de 255 mg de (4-{2-[5(R)-(3-cloro- fenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2-etil}-fenil)-amida de ácido dimetilamino-1- sulfónico en 1.2 ml de DMF se agregó bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en THF.0.9 ml) gota a gota y la solución amarilla resultante se agitó durante 30 minutos. Se agregaron 0.8 ml de yoduro de metilo y después de 1.5 horas la solución de reacción se vació en cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío para dar 280 mg de un aceite amarillo. Este aceite se trató con hidróxido de potasio en EtOH, se purificó y se preparó la sal de clorhidrato como se describió anteriormente para dar 127 mg del compuesto del título (1_B) como un sólido blanco; ms (Cl) m/z = 412.2 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (1B). Los siguientes compuestos se prepararon utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente: Diclorhidrato de N-F4-r2- r(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietinaminoletipfenin-N.N-dimetil-sulfamida (1 C): ms (Cl) m/z = 398.1 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (1C).
N-r4-f2-rf(2R)-2-f3-clorofenil)-2-hidroxietinamino1etinfenip-1 - piperidinsulfonamida (1 D): ms (Cl) m/z = 438.2 (M+1). H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (1 D).
N-r4-r2-rr(2R)-2-(3-clorofen¡l)-2-hidroxietinamino1etinfenin-N'- ciclohexil-sulfonamida (1 E): ms (Cl) m/z = 452.3 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (1 E).
Diclorhidrato de N-f4-r2-rr(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietinaminoletinfenin-1 -piperidinsulfamida (1 F): ms (Cl) m/z = 365.1 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (1 F).
Diclorhidrato de N'-f4-I2-!f(2R)-2-(3-clorofenil)-2- h¡droxietillaminoletillfenili-N-cilcohexil-N-metil-sulfamida (1G): ms (Cl) m/z = 466.3 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (1G).
EJEMPLO 2 N.(Cick>propilmetin-N'-r4-f2-rr(2-(R)-r2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3- pirídinipetillaminol-2-metilpropiHfenin-sulfamida (2A) A una solución agitada, enfriada (-40°C) de 150 mg de 4-{2(R)- [2-ter-butil-dimetil-silanoil)-2-piridin-3-il-etilamino]-2-met¡l-propil}-fenilamina (I; 2g) y 0.14 ml de piridina en 0.25 ml de 1 ,2-diclorometano se agregó una solución de 96 mg de cloruro de N-(ciclopropilmetil)sulfamoilo en 0.2 ml de 1 ,2-dicloroetano. La solución resultante se agitó durante 30 minutos a -40°C, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó una hora más. La solución de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso medio saturado, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El aceite resultante se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice (ardiente de 0% a 4% de MeOH:diclorometano) para dar 155 mg del compuesto del título (2A) como una espuma. La 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2A).
N-(Ciclopropilmetil)-N'-f4-í2-ír(2(R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etill-aminol-2-metilpropillfenili-sulfamida (2B) A una solución agitada de 155 mg de N-(ciclopropilmetil)-N'-[4-í2-[[(2(R)-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(3-piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]-fenilj-sulfamida (2A) en 2 ml de tetrahidrofurano se agregó una solución de 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en 0.44 ml de tetrahidrofurano. Después de -*-.----».-... ?---.ia Ato¿JMMM' >*** ¿¿ j rl agitar durante 18 horas, la solución de reacción se concentró al vacío, se diluyó en acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio saturado, salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. La cromatografía de vaporización instantánea sobre gel de sílice (gradiente de 10% a 14% de MeOH:diclorometano) proporcionó 71 mg del compuesto del título (2B). La 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2B).
Diclorhidrato de N-(Ciclopropilmetil)-N'-f4-l2-lf(2R)-2-hidroxi-2-(3- pirid¡nil)etillaminoi-2-metilpropil1fenil]-sulfamida (2C). A una solución agitada de 71 mg de N-(ciclopropilmetil)-N'-[4-[2- [[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]-amino]-2-metilpropil]fenil]-sulfamida (2B) en 1.5 ml de MeOH se agregó 4N de ácido clorhídrico en 0.42 ml de p-dioxano. >Después de 10 minutos la solución de reacción se concentró al vacío para dar 75 mg del compuesto del título (2C) como un sólido blanco; ms (Cl) m/z = 419.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2C). Se prepararon los siguientes compuestos empleando procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente con los materiales de partida apropiados.
Diclorhidrato de N-(1.1 ,-dimetil-2-feníletil)-N'-(4-?2-I?(2R)-2- hidroxi-2-í3-piridinil)etiliaminol-2-metilpropillfenill-sulfamida (2D): ms (Cl) m/z = 497.3 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2D).
Diclorhidrato de N-í4-r2ír(2R)-2-Hidroxi-2-(3-PÍrídinil)etiliaminol'2- metilpropilifenill-2.6-dimetil-, (2R.6S)-4-moríolinsulfonamida (2E): ms = (Cl) m/z 463.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el 5 compuesto (2E).
Diclorhidrato de N-?4-f2íí(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliaminol-2- metilpropillfenill-4-metil- 1 -piperidinsulfonamida (2F) : ms (Cl) m/z = 447.2 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el 10 compuesto (2F).
Diclorhidrato de N-[4-[2[f(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminol-2~ metilpropinfenili-3.5-dimetil-, (3R,5S)-1 -piperidinsulfonamida (2G): ms (Cl) m/z = 461.4 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el 15 compuesto (2G).
Diclorhidrato de N-f4-f2fí(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliaminol-2- metilpropillfenili-4-fenil-1 -piperidinsulfonamida (2H): ms (Cl) m/z = 509.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el 20 compuesto (2H).
Diclorhidrato de N-f4-f2ff(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridin¡l)etillaminoh2- metilpropil1fenili-N'-f(1 S)-1-feniletill-sulfamida (21): ms (Cl) m/z = 469.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (21 ).
Diclorhidrato de N-Ciclohexíl-N'-I4-f2-fr(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridinil)etiliaminoi-2metilprop¡nfenil]-sulfamida (2J): ms (Cl) m/z = 447.3 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2J).
Diclorhidrato de N-f4-f2ff(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliaminol-2- metilpropillfenil]octahidro-(4aR,8aR)-2(1H)-isoauinolinsulfonamida (2K): ms (Cl) m/z = 487.4 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2K).
Diclorhidrato de N-[4-r2f?(2R)-2-Hidroxi-2-(3-o¡ridin¡l)etillaminol-2- metilpropilIfenill-N'-fenil-sulfamida (2L): ms (Cl) m/z = 441.3 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2L).
Diclorhidrato de N'-?4-l2{I(2R)-2-Hidroxi-2-(3-oiridinit)etillaminoi-2- metilpropillfenill-N.N-dimetil-sulf amida. (2M): ms (Cl) m/z = 393.3 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2M).
Diclorhidrato de N-(Ciclohexilmetil)-N'-f4-{2-?f(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridinil)etillaminol-2-metilpropíl)fen¡ll-sulfam¡da (2N): ms (Cl) m/z = 461.4 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2N).
Diclorhidrato de N-ciclopropil-N'-?4-f2-f?(2R)-2-hidrox-2-(3- piridinil)etillaminol-2-metilpropillfenill-sulfamida (20): ms (Cl) m/z = 405.3 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (20).
Diclorhidrato de N-f4-f2ff(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminol-2- metilpropillfenill-3-metil-3-fenil-1 -piperidinsulfonamida (2P): ms (Cl) m/z = 523.4 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2P).
Diclorhidrato de N-[4-[2[f(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminol-2- metilpropil1fenil1-3.3-dimetil-1 -piperidinsulfonamida (2Q): ms (Cl) m/z = 461.3 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2Q).
Diclorhidrato de N-l4-r2ff(2R)-2-Hidrox¡-2-(3-piridinil)etillaminoi-2- metilpropillfenHl-2.3-dihidro-spirOriH-indene-1,3'-piperidinl-1 '-sulfonamida (2R): ms (Cl) m/z = 535.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2R). Diclorhidrato de N-(Ciclopropilmet¡l)-N'-?4-[2-If(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridinilietillaminol-2-metilpropillfenill-sulfamida (2S): ms (Cl) m/z = 419.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) was consistent wit compound (2S).
Diclorhidrato de N-f4-(2f¡(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminoi-2- metilpropillfenill-N'-f (1R.2S)-2-fenilclclopropili-sulf amida (2T): ms (Cl) m/z = 481.3 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) was consistent wit compound (2T).
Diclorhidrato de N-(2.3-Dihidro-1H-inden-1-il-N'-f4-f2-Fr(2R)2- hidroxi~2-(3oiridinil)etill aminol-2-metilprooillfenili-sulfamida (2U): ms (Cl) m/z = 481.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) was consistent wit compound (2U).
Diclorhidrato de N-(1 R.2S.4S)-Endo-biciclof2.2.1lhept-2-il'N'-f4-r2- fr(2R)-2-h¡droxi-2-(3-priidinil)etipaminoi-2-metilpropillfenil)-sulfamida (2V): ms (Cl) m/z = 459.5 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2V).
Qiclorhidrato de N-r4-r2rf(2R)-2-Hidroxi-2-(3~piridínil)etillaminoh2-metilpropillfenili-N'-(2-metoxietil)-sulfamida (2W): ms (Cl) m/z = 423.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2W).
Diclorhidrato de N-r4-f2[r(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminoi-2-metiloropillfenil1-N'-f[(2S)-tetrahidro-2-furanilimetill-sulfamida (2X): ms (Cl) m/z = 449.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2X).
Diclorhidrato de N-f4-[2[f(2R)-2-Hidroxi-2-(3-oiridinil)etillaminol-2-metilpropillfenill-4-metil- 1 -piperazinsulfonamida (21): ms (Cl) m/z = 448.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (21).
Diclorhidrato de N-I4-?2f¡(2R)-2-Hidroxi-2-(3-oiridinil)etillaminol-2-metilpropillfenil]-4-(fenilmetil)-1 -piperazinsulfonamida (2Z): ms (Cl) m/z = 524.5 (M+1). 1,H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2Z).
Diclorhidrato de N-Ciclobutil-N'-f4-f2'fr(2R)-2-hidrox¡-2-(3- piridinil)etillaminol-2-metilpropillfenili-sulfamida (2AA): ms (Cl) m/z = 419.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2AA).
Diclorhidrato de N-f4-f2rr(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminol-2- metilpropillfenill-1-piperazinesulfonamida (2BB): ms (Cl) m/z = 434.4 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2BB).
Triclorhidrato de N-[4-[2f[(2R)-2-Hidroxi-2-(3-oiridinil)etillaminol- 2t-metilpropilifenlll-N'-f1-(fenilmet¡l)-4-piperidinili-sulfamida (2CC): ms (Cl) m/z = 538.5 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2CC).
Triclorhidrato de N-f4-f2fr(2R)-2-Hidroxi-2-(3-píridinil)etillaminol-2- metilpropil1fenill-N'-r(3S)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidiniil-sulfamida (2DD): ms (Cl) m/z = 524.1 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2DD).
Diclorhidrato de N-í4-f2ff(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminol-2- metilpropil]fenill-N'-f(1S.2S)-2- fenilmetoxi)ciclopentill-sulfamida (2EE): ms (Cl) m/z = 467.0 (M+1 ). H NMR (CDCI3) fue consistente < con el compuesto (2EE).
Diclorhidrato de N-f4-r2rf(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillamino]- etillfenill-N.N~dimetil-sulfamida (2FF): 5 ms (Cl) m/z = 365.1 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2FF).
Diclorhidrato de N-r4-r2f[(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminoi- tillfenill-1 piperidinsulfonamida, (2GG): 10 ms (Cl) m/z = 405.3 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2GG). Diclorhidrato de N-Ciclohexil-N'-f4-f2-ff(2R)-2-hidroxi-2-(3- Pkidm' il)etil)aminoletillfenili-N-metil-sulfamida (2HH): ms (Cl) m/z = 433.3 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el 15 compuesto (2HH).
Diclorhidrato de N-f4-f2ff(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliaminol- tillfenil 4-(fenlimetiJ)-1 -piperidinsulfonamida (211): ms (Cl) m/z = 495.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el 20 compuesto (2II).
Diclorhidrato de N-í4-f2rf(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliaminol- etil]fenill-4-metil-1 -piperidinsulfonamida (2JJ): ms (Cl) m/z = 419.3 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2JJ).
Diclorhidrato de N-f4-f2ff(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillamino etillfenin-hexahidro-1 H-azepine-1 -sulfonamida (2KK): ms (Cl) m/z = 419.3 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2KK).
Diclorhidrato de N-[4-[2[f(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliamino1- etillfenilii-2.6dimetil-(2R.6S)-4-moríolinsulfonamida (2LL): ms (Cl) m/z = 435.2 (M+1). H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2LL).
Diclorhidrato de N-f4-\2fU2R)-2- idroxi-2-(3-piridini\)etillaminol- etillfenill-N-metil-N-(2-feniletil)-sulfamida (2MM): ms (Cl) m/z = 455.1 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2MM).
Diclorhidrato de N-r4-r2rr(2R)-2-Hidrox¡-2-(3-oiridinil)etiliaminol- etillfenill-N-(1-metiletil)-sulfamida (2NN): ms (Cl) m/z = 393.3 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2NN).
Diclorhidrato de N-f4-r2fr(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliaminoi- etillfenill<-3,4djhidro-2-(1H)-isoauinolinesulfonamida (200): ms (Cl) m/z = 453.1 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (200).
Diclorhidrato de N-(4-!2l?(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliaminol- etillfenill-2(metox¡metil)-. (2S)-1-pirrolidinesulfonamida (2PP): ms (Cl) m/z = 435.1 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2PP).
Diclorhidrato de N-f4-f2(í(2R)-2-Hidrox¡-2-(3-piridinil)etiliamino]- etilifenill-3.5dimetil-(3R.5S)-1-loiperidinsulfonamida (2QQ) ms (Cl) m/z = 433.3 (M+1 ). ? NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2QQ).
Diclorhidrato de N-(2.3-Dihidro-1H-inden-2-il)-N'-?4-f2-ir(2R)-2- Ndroxi-2-(3-priidinil) etillaminoletillfeníD-sulfamida (2RR): ms (Cl) m/z = 453.3 (M+1 ). H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2RR).
Diclorhidrato de N-?4-(2!!(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminol- etillfenil 4-fenil-1-peridinsulfonamida. (2SS): ms (Cl) m/z = 481.4 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2SS).
Diclorhidrato de N-f4-f2ff(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etinaminol- etillfenill-N-metil-N-fenil-sulfamida (2TT): ms (Cl) m/z = 427.1 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2TT).
Diclorhidrato de 4-(1.1-Dimetiletil)-N-r4-í2-rf(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridiniDetllaminol etillfenill- 1 -piperidinsulfonamida (2UU): ms (Cl) m/z = 460.9 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2UU). Diclorhidrato de N-f4-f2ff(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliamíno¡- etilífen¡ll-octahidro(4aS.8aS)-2(1H)-isoauinolinesulfonamida (2VV): ms (Cl) m/z = 459.1 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2W).
Diclorhidrato de N-Ciclohexil-N'-f4-l2-[(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridíníDetillaminoletilIfenili-sulfamída (2WW): ms (Cl) m/z = 419.1 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2WW).
Diclorhidrato de 3-Ciclohexil-N-f4-f2-ff(2R)2-hidrox¡-2-(3- piridinH)etillam¡nolétil1fenill- 1 -piperidinsulfonamida (211): ms (Cl) m/z = 487.4 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2II).
Diclorhidrato de 4-Ciano- -f4-\2-p(2R)-2-hidroxi-2-(3- priidinil)etinamino1etil]fenill-4-fenil-1-piperidinsulfonamida (2ZZ): ms (Cl) m/z = 506.3 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2ZZ).
Diclorhidrato de N-f4-f2rf(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminol- etillfenill-3-f(4-metoxifenil)metil]-1-pirrolidinesulfonamida (2BA): ms (Cl) m/z = 511.1 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2BA).
Diclorhidrato de N-((1R.2S.4S)-Endo-biciclof2.2.1lhept-2-itmetH-N'- [4-r2[[(2R)~2-hidroxi-2-(3-piridinii)etillaminol-2-metilprop¡llfenil1^ ms (Cl) m/z = 445.1 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2BC). ..*iá»iá*?ft?*¿ M&»..í ?.
Diclorhidrato de N-r4-r2ff(2R)-2-Hidrox 2-(3-piridinil)etillaminol- Ttipfenill-5-metoxi-3.4-dihidro-spirofnaftalene- 1 (2H) .4 '-piperid ini- 1 '-sulfonamida (2BD): ms (Cl) m/z = 551.5 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2BD).
Diclorhidrato de N-?4-f2f((2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etiliaminol- etillfenill-1-(4-metilfeníl)-3-azabiciclo[3.1.0llhexane-3-sulfonamida (2BE): ms (Cl) m/z = 493.4 (M+1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2BE).
Diclorhidrato de N-r4-r2rr(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etillaminol~ etillfenil1-7(trifluorometil)-1.2.4, 5-tetrahidro- 1.5-metano-3H-3-benzazepine-3- sulfonamida (2BF): ms (Cl) m/z = 547.4 (M+1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (2BF).
EJEMPLO 3 Diclorhidrato de N'-f4-f2-ff(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridinil)etillaminoletoxilfenill-N, N-dimetil-sulfamida (3A ) A una solución agitada de 159 mg de éster ter-butílico de ácido [2-(4-N-(Dimetilsulfamo¡l)amino-fenox¡)-et¡l]-[2-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-2- piridin-3-il-etil]-carbámico (l-3e) en 2 ml de THF se agregó 1M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en 0.4 ml de THF. Después de 16 horas, la solución de reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado, se secó (Na2S04) y se concentró al vacío. El aceite resultante se 5 cromatografió en una columna de Biotage® F25M (50% acetato de etilo/hexanos) para dar un aceite incoloro (129 mg). Una solución del aceite anterior en 1.3 ml de MeOH y 4N de ácido clorhídrico en 1 ml de p-dioxano se agitó durante 2.5 horas y se concentró al vacío. El sólido gomoso resultante se trató con éter dietílico con 10 anulación para dar 105 mg del compuesto del título (3A) como un sólido blanco: ms (Cl) m/z = 379.2 (M-1). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (3A). Los siguientes compuestos se prepararon empleando 15 procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente para la preparación del compuesto (3A).
Diclorhidrato de N-r4-r2-rr(2R)-2-Hidroxi-(3-piridinil)etillaminol- fenil]-4-metil-1 -piperidinsulfonamida (3B): 20 ms (Cl) m/z = 433.2 (M-1 ). 1H NMR (CDCI3) fue consistente con el compuesto (3B).
Ensayos Biológicos La utilidad de los compuestos de la presente en la práctica de la misma puede ser evidenciados por la actividad en por lo menos uno de los protocolos descritos a continuación. En general, los compuestos ilustrados en los ejemplos proporcionaron una escala de actividad de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 10 µM utilizando ya sea los ensayos funcionales o de unión descritos a continuación.
Ensayo 1 Selectividad del receptor ßa sobre receptores Bi y ß?- adrenérgicos La actividad agonista del receptor ß3 in vitro y la selectividad sobre receptores ß-i y ß2-adrenérgicos pueden ser determinadas a través de la medición de la acumulación de monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) en células de ovario de hámster chino (disponibles de American Type Culture Collection). Las células de ovario de hámster chino transfectadas con el ADNc para el receptor ßi, ß2, o ß3-adrenérgico humano se desarrollaron a confluencia en un medio Hma's F12 (Gibco BRL, Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) conteniendo 10% de suero de bovino fetal, 500 mg/ml de geneticima, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina y 250 ng/ml de fugizona de acuerdo con el procedimiento descrito en American Type i-3; , A «-% « Culture Catalog of Cell Lines and hibridotas, Séptima Edición, 1992, p. 36, ATCC CCL 61 CHO-K1. Los compuestos se prepararon como soluciones de abastecimiento de 25 mM en DMSO (concentración final de 0.1 de DMSO), se diluyeron en el medio de Ham's F12 y se agregaron a las células a 10"10 a 10*5 5 junto con 10"5 M de isobutilmetilxantina para inhibir la actividad de fosfodiesterasa. El medio y las células después se incubaron durante 60 minutos a 37°C. Al final del período de incubación, el medio se aspiró y las células se usaron en 0.01 N de clorhidrato. El contenido celular de cAMP después se determinó a través de radioinmunoensayo (RÍA) utilizando un 10 equipo de New England Nuclear (Burlington, MA). Existe una correlación directa entre el contenido celular de cAMP y el agonismo del receptor ß^ ß2, o ß3-adrenérgico. El agonista ß-adrenérgico completo no selectivo, isoproterenol, se incluyó como un control positivo a 10"5 M. Cada uno de los ejemplos listados en los ejemplos 1-3 fueron probados en el ensayo 1 y los 15 compuestos tuvieron una escala de actividad de 0.5 nM a 10 µm.
Ensayo 2 Muchos receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) exhiben por lo menos dos estados de afinidad agonista. La unión agonista de alta 20 afinidad para los receptores GPCRs requiere de la asociación o acoplamiento del receptor con el complejo de proteína G heterotrimérica unido a GDP. En general, el sitio de unión agonista de baja afinidad es indicativo del estado de receptor adecuado. El sitio de unión agonista de alta afinidad puede ser convertido ai sitio de baja afinidad a través de la adición de GTP o sus análogos. En ausencia del agonista las proteínas G exhiben una alta afinidad para GDP. En presencia del agonista, las proteínas G exhiben una alta afinidad a GTP. De esta manera, cuando se agregan el agonista y GTP al complejo de receptor/proteína G, GTP desplaza a GDP y desacopla al receptor de la proteína G. Se pueden detectar dos estados de afinidad para agonistas en ensayos de unión de competencia de radio ligando. Generalmente se observa un ajuste de dos sitios para agonistas, para muchos receptores GPCRs y se puede calcular utilizando software comercialmente disponible. El sitio de alta afinidad (K1H) corresponde al estado acoplado de la proteína G y, en el caso de receptores ß3-adrenérgicos se correlaciona bien con la ED50 funcional para la estimulación de la acumulación de cAMP. Con el fin de identificar compuestos que atenúen la unión de [125l]cianop?ndolo (ICYP) a receptores ß3-adrenérgicos, se puede utilizar el siguiente ensayo de unión de radioligando.
ENSAYOS DE UNION DE RADIOLIGANDO Ensayo de unión de competencia del receptor ß3-adrenéraico de ICYP La actividad especifica de [125l] ICYP es de 2000 Ci/mmoles. El ICYP experimenta una decaída catastrófica después de radiólisis. Por lo tanto, la actividad especifica siempre permanece a 2000 Ci/mmoles, pero la «t concentración se reducirá con el tiempo. La concentración final de ICYP es 250 pM. Por lo tanto, se necesita hacer un abastecimiento de 2.5 nM (10x). El [125l] ICYP puede ser obtenido de New England Nuclear, Boston, MA.
Competidores Hasta cuatro compuestos pueden ser probados en 13 curvas de competencia en un formato de 96 cavidades. Un ejemplo para un solo compuesto se presenta a continuación. [Comp 1] A 1,2-10 B 1,2-9.13 C1.2-9 D 1,2 -8.3 E 1,2-8 F 1,2 -7.3 G 1 ,2 -7 H 1,2-6.3 A 3,4 -6 B 3,4 -5 C 3,4 -4 D 1,3 pindolol E 3,4 TOTAL El siguiente compuesto podría empezar en F3,4. Dos pares de totales y la unión no específica se agregaron a las placas. Cavidades E 3,4 y G 7,8 son para el compuesto total unido. Las cavidades D 3,4 y H 7,8 son para 100 µM de pindolol para determinar la unión no específica.
A cada cavidad en orden se agregaron: 20 µl de regulador de pH a cavidades "totales" 20 µl de 1mM de pindolol a cavidades de pindolol 20 µl de cada concentración de compuesto a las cavidades apropiadas 20 µl de 2.5 nM de ICYP a todas las cavidades 160 µl de membranas diluidas a 15 µg/160 µl Procedimiento 1. Instalar ensayo para Packard 96 well Unifilter con filtros GF/C (Packard; Meriden, CT) utilizando una palca de microtitulación de 96 cavidades. 2. Incubar 90-120 minutos con agitación a temperatura ambiente. 3. Utilizar un cosechador de célula Packard (P Packard; Meriden, CT) aspirar las muestras a una cabeza de procesamiento. Utilizar un filtro prerremojado (0.3% de PEl). 4. Lavar cuatro veces con regulador de pH de lavado frío. 5. Secar la placa y agregar 25 µl Microscint (ICN Manufacturers; Costa Mesa, CA) a cada cavidad. 6. Contar las muestras en un lector de placa beta Wallac (Wallac; Turku, Finlandia).
Regulador de pH de unión 50 mM de Hepes/10 mM de MgCI2, pH 7.4 (preparado a partir de una solución de abastecimiento 10x). 0.2% BSA (fracción V) 10 Inhibidores de proteasa (preparados como una solución de abastecimiento de 100x) 100 µl/ml de bacitracina 100 µl/ml de benzamidina 5 µl/mg de apretina 15 5 µl/mg de leupeptina Regulador de pH de lavado 50 nM de Hepes/10 mM de MgCI2, pH 7.4, enfriado con hielo 20 (preparado partir de una solución de abastecimiento de 10x).
Ensayo 3 Consumo de oxígeno Como será conocido para algún experto en la técnica, durante el gasto incrementado de energía, los animales generalmente consumen cantidades elevadas de oxígeno. Además, los combustibles metabólicos tales como, por ejemplo, glucosa y ácidos grasos son oxidados a C02 y H20 con la evolución concomitante de calor, un efecto comúnmente denominado en la técnica como termogénesis. Por consiguiente, la medición del consumo de oxígeno de animales incluyendo seres humanos y animales compañeros, es una medida indirecta de la termogénesis, y se puede utilizar comúnmente la calorimetría indirecta en animales, por ejemplo, seres humanos, por algún experto en la técnica para medir dichos gastos de energía. La habilidad de los compuestos de la presente invención para generar una respuesta termogénica puede ser demostrada de acuerdo con el siguiente protocolo utilizando ratas Sprague-Dawley macho (Charles River, Wilmington, MA). Se puede medir el consumo entero de oxígeno en un animal utilizando un calorímetro indirecto de circuito abierto (Oxymax™, Columbus Instruments, Columbus OH). Los sensores de gas se calibran con gas nitrógeno y una mezcla de gas (0.5% de dióxido de carbono, 20.5% de oxígeno, 79% de nitrógeno; ABCO Industrial Supplies, Waterford, CT) antes de cada experimento. Se colocaron las ratas Sprague-Dawley macho (peso , . f del cuerpo 300-380) n cámaras selladas (43 x 43 x 10 cm) del calorímetro y las cámaras se colocaron en monitores de actividad. La velocidad de flujo de aire a través de las cámaras se fijo a 1.6-1.7 I/minuto. El software del calorímetro calcula el software de oxígeno (ml/kg/hora) basándose en la velocidad de flujo del aire a través de las cámaras y la diferencia en el contenido de oxígeno en los puertos de entrada y de salida. Los monitores de actividad tiene 15 haces de luz infrarroja separados a 2.5 cm sobre cada eje; se registró la actividad ambulatoria cuando se interrumpieron dos haces de luz consecutivos (no se registraron interrupciones repetidas del mismo haz de luz) y los resultados se registran como cuentas. Se midieron el consumo de oxígeno basal y la actividad ambulatoria cada 10 minutos durante 2.5 a 3 horas. Al final del período basal, las cámaras de abrieron y el compuesto de prueba (0.01 - 20 mg/kg, preparado en agua, 0.5% de metil celulosa u otro vehículo adecuado)o una cantidad equivalente del vehículo se administró a través de alimentación por sonda oral. Se midieron el consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria cada 10 minutos durante 2 a 6 horas adicionales después de la dosificación. Se calculó el porcentaje del cambio en el consumo de oxígeno promediando los valores después de la dosificación y dividiendo entre el consumo de oxígeno basal (promedio de los valores antes de la dosificación, excepto en la primera hora). Los valores de consumo de oxígeno obtenidos durante los períodos de tiempo en donde al actividad ambulatoria excedió 100 cuentas se excluyeron del cálculo. De esta manera, los valores representan el porcentaje de cambio en el consumo de oxígeno restante.
Ensayo 4 Actividad Hipoglicémica Los compuestos de la presente invención pueden ser probados para actividad hipoglicémica de acuerdo con el siguiente procedimiento, y como un auxiliar para determinar dosis cuando se comparan con otros compuestos de prueba y estándares Se alojaron ratones C57 BL/6J-ob/ob con una edad de 5 a 8 semanas (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME), cinco animales por jaula a temperatura ambiente de 66°C bajo prácticas estándares de cuidado animal. Después de una semana de período de aclimatación los animales se pesaron y se tomaron 25 microlitros de sangre a través de un sangrado ocular antes de cualquier tratamiento. La muestra de sangre se diluyó inmediatamente a 1 :5 con salina conteniendo 2% de heparina de sodio en tubos mantenidos en hielo. Las muestras de sangre se centrifugaron durante dos minutos para remover los glóbulos rojos y el sobrenadante se analizó para la concentración de glucosa utilizando un autoanalizador clínico (Abbot Spectrum® CCx; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL). Después, los animales se volvieron a agrupar, en grupos de 5 animales por jaula, de manera que los valores medios de glucosa de los grupos fueron similares. Los ratones después se dosificaron una vez o dos veces al día durante 5 días con el compuesto de prueba (0.1 - 20 mg/kg), con un control positivo tal como englitazona o ciglitazona (50 mg/kg p.o.) (patente de E.U.A. No. 4,467,902; Sodha y otros, Chem. Pharm.
Butl., 32, 4460-4465, (1984), o con el vehículo. Todos los compuestos se administraron a través de alimento por sonda oral en un vehículo consistiendo de 0.5 % p/v de metilcelulosa o con otro vehículo adecuado. En el día 5, los animales se pesaron otra vez y se sangraron (a través de ruta ocular) para tomar los niveles de glucosa en la sangre como se describió anteriormente. Después, se calculó glucosa en el plasma a través de la ecuación: Glucosa en el plasma (mg/dl) = Valor de muestra x 5 x 1-67 = 8.35 x Valor de muestra en donde 5 es el factor de dilución y 1.67 es el ajuste del hematocrito en el plasma (asumiendo que el hematocrito es de 40%). Los animales dosificados con el vehículo mantienen niveles de glucosa hiperglicémicos substancialmente sin cambios (por ejemplo, 300 mg/dl), mientras que los animales de control positivo presentan niveles reducidos de glucosa (por ejemplo 130 mg/dl). Las actividades de reducción de glucosa de los compuestos de prueba se expresan en términos de porcentaje de normalización de glucosa. Por ejemplo, un nivel de glucosa que es igual al del control positivo es expresado como 100%. Üí' Ensayo 5 Selectividad del Receptor ß± y ßg La selectividad in vivo para los receptores ßi y ß2 puede ser 5 determinados a través de mediciones del ritmo cardíaco, presión sanguínea, y concentración de potasio en el plasma reunidos en ratas cateterizadas conscientes (machos, Spargue-Dawley, 300 - 400 g del peso del cuerpo). Para implantar los catéteres, las ratas fueron anestesiadas con pentobarbital (50-60 mg/kg i.p.) y la arteria carótida izquierda fue canutada con tubería 10 PE50. el catéter se introdujo subcutáneamente, exteriorizado en la parte trasera del cuello, se llenó con una solución de polivinilpirrolidona en salina heparinizada, se selló con fuego y se tapó. Se realizaron experimentos 7 días después de la cirugía. En el día del experimento, los catéteres se destaparon y se lavaron con salina. Después de por lo menos 30 minutos, se midieron los 15 valores básales para el ritmo cardíaco y presión sanguínea uniendo el catéter a un transductor de presión, los resultados se registraron en un polígrafo Modelo 7 Grass (Grass Medical Instruments. Quince, MA), y se obtuvo una muestra de sangre basal (0.5 ml) del catéter arterial. Después de obtener los valores básales, el compuesto de prueba o vehículo se administró a través de 20 alimento por sonda oral y se tomaron mediciones de presión sanguínea (medida de la actividad ß2) y ritmo cardíaco (medida de la actividad ßi) a 15, 30, 45 y 60 minutos, y se obtuvieron muestras de sangre para la determinación de potasio (ß2) a 30 y 60 minutos. El isoproterenol, ß-agonista i" x. no selectivo, puede ser probado como un control positivo a dosis variando de 0.001 a 1 mg/kg (inyectadas s.p. en vehículo de salina). Se determinó el potasio en el plasma a través de espectrofotometría de llamas. Para determinar los cambios, los valores básales fueron substraídos del promedio 5 de los valores después de la dosificación.
Ensayo 6 Reducción de Motilidad intestinal 10 Los compuestos de la presente invención tienen el efecto de reducir la motilidad intestinal y de esta manera tener utilidad para ayudar en el tratamiento de varios trastornos gastrointestinales tales como síndrome irritable del intestino, ulceración péptica, esofagitis, gastritis, duodenitis (incluyendo aquella inducida por Helicobacter pylori), úlceras intestinales 15 (incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y proctitis), y ulceraciones gastrointestinales. Se ha propuesto que la motilidad de la contracción del músculo liso no esfintérica es mediada por la actividad de receptores ß3-adrenérgicos. La habilidad de un agonista ß3, con poca actividad en los receptores ß-i y ß2 ayudará en el control 20 farmacológico de la motilidad intestinal sin efectos cardiovasculares recurrentes. La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención para tratamiento o prevención de trastornos de motilidad intestinal puede ser determinada de acuerdo con los siguientes procedimientos. Ratas derivadas de Spargue-Dawley macho, con un ayuno de 18 horas, (CD), con un peso de 175-225 gramos se dosificaron con 0.01-20 mg /kg p.o. del compuesto de prueba o vehículo (agua destilada). 30 minutos después de la administración del compuesto de prueba, las ratas se dosificaron oralmente con 0.25 ml de una solución de cromiato de sodio en 0.9% de salina conteniendo alrededor de 20.000 cpm de 51Cr (actividad específica 350 mCi/mg Cr). Después de 20 minutos, las ratas fueron sacrificadas, después se ligaron las uniones gastroesofagial, pilórica e ileosecal, y se removieron los estómagos y los intestinos delgados. Los intestinos después se dividieron en 10 tramos iguales, y el estómago y cada tramo de intestino se analizó para radioactividad con un contador gama. Después se pudo determinar el régimen o velocidad de vaciado gástrico para cada rata comparando la cantidad de radioactividad en el intestino con relación al total con el intestino más estómago. Además, el centro geométrico de la distribución del marcador radioactivo después se utilizó como una medida de la velocidad de tránsito total a través del estómago e intestino. El centro geométrico se calculó sumando los productos de las fracciones 51Cr en cada segmento veces el número de segmento: centro geométrico = S ((fracción de 5 Cr por segmento) por (número de segmento)). Para estos cálculos es estómago se consideró el número de segmentos 0, y los 10 segmentos intestinales como los números 1 a 10. De esta manera, un centro geométrico de 0.0 indica que toda la carga de 51Cr permanece en el estómago. Se combinaron los datos de los dos ?sxperimentos, y se hicieron evaluaciones estadísticas utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Alternativamente, en grupos de 8 se anestesiaron ratas Sprague-Dawley (CD) macho, con ayuno nocturno (175-225 g) con metoxiflurano. Después se hizo una pequeña incisión abdominal y se ligó el píloro. Inmediatamente después de la ligación, se inyectó una solución del compuesto de prueba o vehículo (agua destilada) en el duodeno próximo. Las dosis del compuesto de prueba utilizado deben ser de 0.01 - 20 mg/kg del peso del cuerpo. Después se hicieron incisiones muy cercanas y las ratas se dejaron recuperar de la anestesia. Después de dos horas de la ligación, las ratas fueron sacrificadas y se recolectó el fluido gástrico y se eliminó a través de centrifugación. Se determinó el volumen total de secreción en peso y se determinó la acidez a través de titulación a un pH de 7.0 con 0.1 N de hidróxido de sodio utilizando un titulador automático. Los datos de los dos experimentos después fueron combinados. Un grupo de ratas tratadas con 10 mg/kg de la cimetidina antagonista del receptor H2 anti-secreción puede ser incluido como un control positivo. Se pueden hacer evaluaciones estadísticas utilizando la prueba t de Student. La actividad in vitro para la relajación del íleo contraído del íleo de conejillos de india aislado se determinó de acuerdo con los siguientes procedimientos. Se montaron segmentos aislados frescos de íleo de conejillo de indias (una longitud de aproximadamente 1.5 cm) en baños de tejido conteniendo una solución de sal fisiológica Tyrode a aproximadamente 30°C y '*"*•' ' -*A- *t*. la.~. ^.^aJÉá .i . - se aireó continuamente con oxígeno:dióxido de carbono (05%:5%). Los tejidos después se equilibraron durante 60.-90 minutos bajo 4.0 gm de tensión con el fin de lograr líneas de base estables. Después se agregó histamina a los baños y en una forma acumulativa en concentraciones variando de 1 nM a 10 5 mM. La tensión máxima generada después de cada adición de histamina se registró en un instrumento Grass Physiograph (Grass Medical Instruments, Quincy, MA). Los tejidos después se lavaron con varios cambios de la solución de Tyrode, se volvió a ajustar la tensión basal a 4.0 gm, y después otra vez se obtuvo una línea de base estable. Cada tejido después se expuso 10 a una sola concentración de un compuesto de prueba (1 nM - 10 mM) o vehículo y, después de un período de equilibrio de 30 minutos, se repitió después la curva de respuesta de dosis de histamina. Los resultados de experimentos múltiples se estandarizaron (0-100%) a la respuesta máxima de los tejidos de control y se graficaron como porcentaje de tensión máxima 15 contra el registro de la concentración de histamina en ausencia y presencia del compuesto de prueba.
Ensayo 7 20 Protección contra ulceración gástrica Se abstuvo el alimento (pero no el agua) de las ratas Sprague- Dawley hembra (Charles River, Wilmington, MA) con un peso de 70-120 g. Después se permitió el acceso al alimento durante 90 minutos. Posteriormente se administró p.o. una sola dosis del compuesto de prueba (0.01 - 20 mg/kg en un volumen de dosificación de 1 ml/100 g), e indometacina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (60 mg/kg, 1 ml/100 g del peso del cuerpo) después fue inyectada subcutáneamente. Las ratas de control recibieron la inyección subcutánea de indometacina y la administración oral del vehículo (0.5 % de metilcelulosa en agua destilada para el compuesto de prueba). Los animales después se les permitió el acceso continuo a alimento, pero el agua se retiró. Los animales después fueron sacrificados a través de dislocación cervical 6 horas después de la dosificación con indometacina. Después se removieron los estómagos, se abrieron a lo largo de la curvatura mayor y se lavaron con 0.9% de salina. Se realizó una determinación del daño gástrico por un observador, quien no tuvo conocimiento del régimen de dosificación. Se colocó una rejilla de plástico transparente dividida en secciones de 1 mm al cuadrado sobre la cavidad y el área de daño macroscópico determinado como el área toral de lesiones visibles en mm al cuadrado. Este valor después se expreso como un porcentaje del área antral total.
Ensayo 8 Actividad Anti-depresora Se obtuvieron de Charles Rivers, Wilmington, MA, ratones CD-1 macho, con un peso de entre 20 y 25 g y ratas Sprague-Dawley con un peso de entre 200 y 250 g. Los compuestos de prueba de la presente invención se •disolvieron en agua. Los compuestos se administraron a los ratones en un volumen de 10 ml/kg y a las ratas en un volumen de 2 ml/kg. Los animales de control recibieron el vehículo. Los resultados de prueba positivos para los siguientes parámetros indican actividad anti-depresora. (1 ) Antagonismo de Hipotermia Inducida por Reserpina A los ratones se les administro reserpina (2.5 mg/kg i.p. disuelta en 1 % de ácido cítrico). Se midieron sus temperaturas rectales 3 y 1.5 horas posteriormente. Los ratones después se dividieron en diferentes grupos con el fin de obtener la misma temperatura rectal media en cada grupo. 1.5 horas después (es decir, 4 horas después de la administración de reserpina) a los ratones se les proporcionó el vehículo o compuesto de prueba. Se midió otra vez la temperatura rectal 90 minutos después ( es decir, 5 horas y 30 minutos después de la administración de reserpina) (Boupne, y otros, The Valué of the Reserpine Test in Psychopharmacology, Arzneim. Forsch., 33, 1173, (1983)). (2) Antagonismo de Hipotermia inducida por Apomorfina 1.5 hora después, los ratones se colocaron en jaulas individuales, y se registraron sus temperaturas rectales. Los animales después se distribuyeron con el fin de obtener la misma temperatura rectal media en cada grupo. Se proporcionó apomorfina (16 mg/kg s.c.) 30 minutos después de compuesto de prueba o vehículo. Después se midió otra vez la temperatura rectal 30 minutos después del tratamiento con apomorfina S - (Puech, y otros, Antagonism of Hypothermia and Behavorial Response to Apomorphine; A Simple, Rapad, and Discriminating Test for Screening Anti- Depressants and Neuroleptics, Pyschopharmacology, 75, 84, (1981 )). 5 (3) Efecto sobre el comportamiento de Impotencia Aprendido Esta prueba se realiza esencialmente como se describió por Giral y otros, Reversal of Helpless Behavior in Rats by Pulative 5-HT-IA Agonists, Biol. Psychiat., 23, 237 (1988). Se suministraron choques eléctricos a las patas de las ratas Sprague-Dawley albino macho, en cámaras (20 x 10 x 10 10) con paredes y cubiertas de Plexiglass®. Los pisos se hicieron se rejillas de acero inoxidable (malla de 1.5 cm). Se suministró un choque de corriente constante como 60 choques mezclados, aleatorizados, sin escape (duración de 15 segundos, 0.8 mA, cada 60 + 15 segundos) al piso de rejilla. Después, las ratas de control se colocaron en cámaras idénticas, pero no se administró 15 ningún choque. Se realizaron todos los ensayos de pre-acondicionamiento en el día 1 entre las 9 y 11 de la mañana. Se inició un entrenamiento de prevención 48 horas (día 3) después del choque sin escape en cajas automáticas de dos direcciones (60 x 21 x 30 cm) con paredes y un piso de Plexiglass® consistiendo de barras de acero inoxidable colocados a 1.0 cm 20 separadas con el fin de evaluar los déficits de escape. Cada caja se dividió en dos cámaras de tamaño igual a través de una división de acero inoxidable con una compuerta proveyendo acceso al compartimiento adyacente a través de un espacio de 7 x 7 cm. Se realizaron sesiones de caja durante 3 días 7 r consecutivos (días 3, 4, y 5). Los animales se colocaron individualmente en la caja y se les permitió habituarse al ambiente durante 5 minutos (sólo para la primera sesión) y después se sometieron a 30 ensayos. El intervalo entre pruebas debe ser de 30 segundos. Se presentó una señal de luz, utilizada 5 como un estímulo acondicionado, durante los primeros 3 segundos de cada prueba. El cruce de la compuerta hacia el otro compartimiento de la caja durante este período "único estimulo acondicionado" (denominado como respuesta de prevención) permite que las ratas eviten los choques. Un período con estímulo acondicionado más choques en las patas (0.8 mA) 10 puede ser presentado si no ocurre ninguna respuesta de prevención. El cruce de la compuerta hacia el otro compartimiento durante este estímulo acondicionado más un período de choque es denominado como una respuesta de escape. La ausencia de respuesta de escape durante el estímulo acondicionado de tres segundos más el choque se considera como 15 una falla de escape. Las ratas (n = 10 por grupo) se trataron aleatoriamente de acuerdo con uno de los siguientes protocolos: la muestra de control, que no recibió ningún choque, y se dio solamente vehículo, o los animales experimentales con choque al que no pueden escapar se trataron diariamente 20 con vehículo o compuesto de prueba. Los animales se trataron oralmente durante 5 días consecutivos, es decir, 6 horas después del pretratamiento de choque en el día 1 y después dos veces al día, una dosis media en la mañana (30 minutos antes de la sesión de caja) y media dosis en la tarde (excepto en el día 5). Se realizó un análisis estadístico en el número medio de fallas de escape utilizando un análisis de dos direcciones de variación (sujetos por sesión) seguido por la prueba de Dunnet.
Ensayo 9 Relajación Bronguial y Motilidad Ciliar La actividad in vitro de los compuesto de la Fórmula (I) para el tratamiento de trastornos inflamatorios de vías respiratorias, tales como asma y enfermedad obstructiva del pulmón, puede ser determinada a través de la medición de la relajación del anillo bronquial en conejillos de india de acuerdo con el siguiente procedimiento. Se obtuvieron anillos bronquiales de conejillos de india de conejillos de india de tres colores de ambos sexos (250 - 350 gramos), se anestesiaron con 1.25 g/kg de uretano y se suspendieron bajo una tensión inicial de 2.0 g en una solución de Krebs a 37°C, desgasificados con 95% de oxígeno:5% de dióxido de carbono. Después de aproximadamente una hora de equilibrio, los anillos bronquiales de los conejillos de india se contrajeron con acetil colina (10"3 M), se relajaron a una relajación máxima con teofilina (10"3 M) y después se dejaron equilibrar durante 60 minutos más mientras se lavaron con una solución de Krebs cada 15 minutos. Se midieron los cambios en tensión isométricamente con calibres de tensión y amplificadores y se presentaron en una grabadora. La composición de la solución de Krebs es (mM):NaCI 118.0, FCI 5.4, CaCI2 2.15, KHP04 1.2, MgS04 1.2, NaHC03 25.0 y glucosa 11.7. Para probar los efectos de los compuestos de prueba en la tensión en reposo se obtuvieron curvas acumulativas de concentración-respuesta a través de la adición de los compuestos de prueba (10"9 - 10"6) cada 10 a 20 minutos hasta que se alcanzó una platina. Los efectos relajantes de los compuestos de prueba se expresaron como porcentajes de las relajaciones máximas inducidas por teofilina ( 3 x 10"3 M).
Ensayo 10 Enfermedad de Próstata Rápidamente se extirparon próstatas ventrales de ratas Sprague-Dawley macho (300 - 400 g) anestesiadas con éter dietílico y se colocaron en una solución de Krebs oxigenada. Mientras se mantenía a temperatura ambiente en este regulador de pH, se removieron los tejidos grasos y conectivos adherentes. Después, las próstatas se suspendieron en 10 ml de baños de órgano conteniendo la solución de Krebs calentada a 37°C y se airearon con una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. La composición de la solución de Krebs es de 118.4 mM NaCI 4.7 mM KCl, 1.2 mM, MgSO4 2.5 mM, CaCI2 11.1 mM dextrosa, 25 mM de NaHC03 y 1 ,2 mM de KH2PÜ4 se disolvió en agua destilada y desmineralizada. Los tejidos se unieron a transductores de desplazamiento de fuerza isométrica y se registró la contracción isométrica bajo una tensión de carga de 0.5 g. Se tomó el equilibrio durante 1 o 2 horas antes de la adición de los compuestos de prueba. Primero se produjeron contracciones submáximas a través de concentraciones repetidas de 1 x 10"6 M de fenilefrina hasta que se obtuvieron respuestas constantes. Los experimentos tratados con control y el compuesto de prueba se realizaron en diferentes preparaciones. Se determinó una curva de concentración-respuesta para acumular concentraciones de fenilefrina o acetilcolina (10"9 a 10"4 M). Para los compuestos de prueba, se determinó una curva de concentración-respuesta para fenilefrina y acetilcolina en presencia de los compuestos. La actividad in vitro de los compuesto de la Fórmula (I) también puede ser determinada para eficacia especifica en próstata humana, como sigue. Se obtuvieron especimenes de tejido prostático de pacientes con BPH sintomática, quienes habían experimentado prostatectomía abierta. Se cortó el tejido prostático humano aislado en 5 a 8 tiras (anchura de 3 mm, espesor de 3 mm y longitud de 15 mm en cada tira). Las tiras se montaron verticalmente en baños de órgano conteniendo 20 ml de la solución de Krebs- Henseleit de la siguiente composición (mM): NaCI 112, KCl 5.9, MgCI2 1.2, CaCI2 2, NaHC03 25, NaHPO 1.2, 11.5 glucosa. El medio se mantuvo a 37°C y a un pH e 7.4, y se equilibró con una mezcla de gas consistiendo de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. Se aplicó una tensión de reposo de 0.5 g y se registraron las respuestas isométricamente a través de un transductor de AA, desplazamiento de fuerzas. Las preparaciones de equilibraron durante 90 minutos antes de iniciar los experimentos. Se determinaron curvas de concentración-respuesta para fenilefrina o acetilcolina (10"9 a 10"4 M) agregando el compuesto directamente a los medios de baño en una forma acumulativa. Para los compuestos de prueba, las tiras de próstata se incubaron en presencia del compuesto (1 o 10 µM) durante 30 minutos antes y después se agregaron fenilefrina o aceticolina al medio en una forma acumulativa para obtener la curva de concentración- respuesta en presencia del compuesto. 10 Ensayo 11 Efecto sobre los niveles de triglicérido y dislipidemia Los compuestos de la presente invención reducen los niveles de 15 triglicéridos y niveles de colesterol y elevan los niveles de lipoproteína de alta densidad y, por lo tanto, son para utilizarse para combatir condiciones médicas en donde dicha reducción (y aumento) se cree que es benéfica. De esta manera, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en el tratamiento de hipertrigliceridaemia, hipercolesterolemia y condiciones 20 de bajos niveles de HDL (lipoproteína de alta densidad) además de tratamiento de enfermedad ateroesclerótica tal como de coronarias, cerebrovascular y arterias periféricas, enfermedad cardiovascular y condiciones correlacionadas.
La actividad de los compuestos de la presente invención para dislipidemia puede ser determinada de acuerdo con el siguiente procedimiento. Los ratones C57BL/6J ob/ob (machos, con un peso de 30-40 g, Jackson Lab, Bar Harbor, ME) alojados 5 ratones por jaula en un cuarto ambientalmente controlado, se dosificaron una vez o dos veces diariamente durante 3 semanas con el compuesto de prueba (0.01 - 20 mg/kg, n=15 por grupo) o vehículo (0.5% p/v de metilcelulosa/agua destilada, agua, u otro vehículo adecuado) a través de alimento por sonda oral. Al final del estudio, 2 horas después se les proporcionó la dosis final del compuesto, los ratones fueron sacrificados a través de decapitación y se tomó la sangre. Se determinaron las concentraciones de ácidos grasos libres y triglicéridos en el plasma utilizando un autoanalizador clínico (Abbot Spectrum® CCx; Abbott Laboratorios, Abbott Park, IL).
Ensayo 12 Reducción de la grasa corporal La actividad de los compuestos de la presente invención para reducir la grasa del cuerpo puede ser determinada de acuerdo con el siguiente procedimiento. Los ratones C57BL/6J ob/ob (machos, con un peso de 30-40 g, Jackson Lab, Bar Harbor, ME) alojados 5 ratones por jaula en un cuarto ambientalmente controlado con alimento (comida de roedor en pellas) y agua disponible ad libitum. Se dosificó el compuesto o vehículo (0.5% p/v de metilcelulosa/agua destilada, agua, u otro vehículo adecuado) una vez o dos veces diariamente durante 3 semanas (0.01 - 20 mg/kg, n=15 por grupo) a través de alimento por sonda oral. Se midió el peso del cuerpo de cada ratón diariamente y su consumo alimenticio por jaula determinado pesando la cantidad de alimento dejada en el plato. Al final del estudio, 24 horas después se les proporcionó la dosis final del compuesto, los ratones se pesaron y después se sacrificaron a través de dislocación cervical. Se extirparon y se pesaron las almohadillas de grasa epidedímicas de cada ratón . Se determino la relación de grasa contra peso del cuerpo para cada ratón utilizando los pesos absolutos del cuerpo y lo pesos de la almohadilla de grasa. Una reducción en el peso de la almohadilla de grasa es indicativa de una reducción en la grasa total del cuerpo.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I): (l) en donde: Ar es un arilo no substituido o substituido, o un heteroarilo no substituido o substituido; R° es H, grupo hidroxi-protector, tomado junto con R1 forma un anillo de 5 miembros; R1 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino protector, tomado junto con R° forma un anillo de 5 miembros; R2, R3 y R5 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X es un enlace covalente, O, S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2, o NR1a, en donde R1a es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 para cada ocurrencia es independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido o no substituido, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono substituido o no substituido; n es 0, 1 , 2, o 3; y R6 y R7 son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido o no íl iliÉliil i iíliiiifiíiii i iiiii substituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono substituido o no substituido, parcial o totalmente saturado, un anillo heterocíclico de 3 a 8 átomos de carbono substituido o no substituido, parcial o totalmente saturado, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, o R6 y R7 tomados juntos forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 átomos de carbono substituido o no substituido, parcial o totalmente saturado; o un profármaco de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del compuesto o del profármaco.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, R4 y R5 son hidrógeno; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ar es piridilo; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho piridilo es 3-piridilo; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 y R3 son hidrógeno; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho -r compuesto o dicho profármaco.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 y R3 son metilo; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o 5 dicho profármaco.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o 5, caracterizado además porque Ar es un fenilo substituido, dicho fenilo substituido siendo un fenilo substituido con halógeno, un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho 10 compuesto o dicho profármaco.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque dicho fenilo substituido con halógeno es 3- clorofenilo; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. 15
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, 5, 6, 7 u 8 caracterizado además porque X es un enlace covalente; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o 5 en 20 donde X es un oxígeno; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque dicho compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (IA): (IA) en donde R°, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, Ar, X y n son como se definieron anteriormente; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
12.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: N-[4-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]-2-metilpropil]fenil]-1- piperidinsulfonamida; [4-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]- feniljtrimetil-sulfamida; N'-[4-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]" fenil]-N,N-dimetil-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]etil]fenil]-1 -piperidinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-(3- clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]fen¡l]-N'-ciclohex¡l-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2- (3-clorofen¡l)-2-hidroxietil]amino]etil]fenil]-1-piperidinsulfonamida; N'-[4-[2-[[(2R)-2- (3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]fenil]-N-ciclohexil-N-metil-sulfamida; N- (ciclopropilmetil)-N'-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2- etilpropiljfenil]- sulfamida; N(1 ,1 -dimetil-2-feniletil)-N'-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenil]-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidrox¡-2-(3- piridin¡l)et¡l]amino]-2-metilpropil]fen¡l]-2,6-dimetil-, (2R,6S)-4-morfolinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino3-2metilpropil]fenil]-4-metil-1-piperidinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenil]-3,5-dimetil-, (3R,5S)-1 -piperidinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidrox¡-2-(3-piridinil)etil]amino]-2metilpropil]fenil]-4-fenil-1-piperidinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2metilpropil]fenil]-N'-[(1S)-1-feniletilj-sulfamida; N-ciclohexil-N'-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenil]-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenil]-octahidro-(4aR,8aR)-2(1H)-isoquinolinsulfonamida; N-[4-[2- [[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenil]-N'-fenil-sulfamida; N'-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2met¡lpropil]fenil]-N,N-d¡metil-sulfamida; N(ciclohexiimetil)-N'-[4-[2-[[(2R)-2-h¡droxi-2-(3piridinil)et¡l]amino]-2-metilpropil] fenilj-sulfamida; N-ciclopropil-N'-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2metilpropil]fenil]-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]am¡no]-2-metilpropil]fenil]-3-metil-3-fenil-1-piperidinsulfonam¡da; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-pir¡dinil)etil]amino]-2metilpropil]fenil]-3,3-dimetil-1-piperidinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-pir¡dinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenil]-2,3-dihidro-spiro [1 H-inden-1 ,3'-piperidin]-1 '-sulfonamida; N-(ciclopropilmetil)-N-[4-[2-[[(2R)-2-hidrox¡-2-(3piridinil)etil]amino]-2-metilpropil] fenilj-sulfamida; N[4-[2-[[(2R)-2-h¡droxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenilj-N'-[(1 R,2S)-2-fenilciclopropil]-sulfamida; N-(2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenil]-sulfamida; N- (1R,2S,4S)-endo-biciclo[2.2.1]hept-2-il-N'-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi2-(3-piridinil) etil]amino]-2-metilpropil]fenil]-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridinil)etil3amino]-2-metilpropiljfenil]-N'-(2-met)xietil)-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2- hidroxi-2-(3-piridinil)etil]am¡no]-2-metilpropil]fenil]-N'-[[(2S)-tetrahidro-2- furanil]metil]-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2- metilpropil]fenil]-4-metil-1-piperazinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3- 5 piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenil]-4-(fenilmetil)-1 -piperazinsulfonamida; N- ciclobutil-N'-[4-[2-[[(2R)-2-hidrox¡-2-(3-piridinil)etil]amino]-2metilpropil]fenil]- sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-h¡droxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2metilpropil]fenil]-1- piperazinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2- met¡lpropil]fenil]-N'-[1-(fenilmetil)-4-p¡peridinil]-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi- 10 2-(3-piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenil]-N'-[(3S)-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinil]- sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2-metilpropil]fenil]- N'-[(1S,2S)-2-(fenilmetoxi)ciclopentil]-sulfam¡da; N'-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]N,N-dimetil-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi- 2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-1 piperidinsulfonamida; N-ciclohexil-N'-[4-[2- 15 [[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridin¡l)etil]amino]-etil]fen¡l]-N-met¡l-sulfamida; N-[4-[2- [[(2R)-2-h¡droxi-2-(3-p¡ridinil)etil]amino]etil]fenil]-4(fenilmetil)-1- piperidinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-Hidroxi-2-(3- piridinil)etil]amino]etil]fenil]-4metil-1 -piperidinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2- hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]hexahidro-1 H-azepin-1-sulfonamida; 20 N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-2,6dimetil-, (2R,6S)- 4-morfolinsulfonamida; N'-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridinil)etil]aminojetil]fenil]-N-metil-N-(2-feniletil)-sulfamida; N'-[4-[2-[[(2R)-2- hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fen¡l]-N-metil-N-(1-metiletil)-sulfamida; N- [4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-3,4dihidro-2(1 H)- isoquinolinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridinil)etil]amino]etil]fenil]-2(metoximetil)-, (2S)-1 -pirrolidinsulfonamida; N- í4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-3,5d¡metil-, (3R,5S)-1- piperidinsulfonamida; N-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2- (3-piridinil)etil] amino]etil]fenil]-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidrox¡-2-(3- piridinil)etil]amino]etil]fenil]-4-fenil-1 -piperidinsulfonamida; N'-[4-[2-[[(2R)-2- hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-N-metil-N-fenil-sulfamida; 4-(1 ,1- dimetiletil)-N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-1- piperidinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fen¡l]- octáhidro-(4aS,8aS)-2(1 H)-isoquinolinsulfonamida; N-ciclohexil-N-[4-[2-[[(2R)- 2-h¡drox¡-2-(3piridin¡l)etil]amino]etil]fenil]-sulfamida; 3-ciclohexil-N[4-[2-[[(2R)- 2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fen¡l]-1 -piperidinsulfonamida; 4-ciano-N- [4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-4-fenil-1- piperidinsulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidrox¡-2-(3-piridin¡l)etil]amino]etil]fenil]- 3[(4-metoxifenil)metil]-1 -pirrolidinsulfonamida; N[(1 R,2S,4S)-endo- biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil]-N'-[4-[2-[[(2R)-2hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]-2- metilpropil]fenil]-sulfamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3- piridinil)etil]amino]etil]fenil]-5metox¡-3,4-dihidro-espiro[naftalen-1(2H),4,- piperldin]-1'-sulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidrox¡-2-(3- piridinil)etil]amino]etil]fenil]-1-(4metiifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3- sulfonamida; N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etil]fenil]-7- (trifluorometil)-1 ,2,4,5-tetrahidro-1 ,5-metano-3H-3-benzazep¡n-3-sulfonamida; N'-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]am¡no]etoxi]fenil]-N,Ndimetil-sulfamida; y N-[4-[2-[[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino]etoxi]fenil]-4-metil-1-piperidinsulfonamida; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato $ farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco.
13.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 11 o 12 para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad, condición o trastorno medido por el receptor ß3-adrenérigo en un animal.
14.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 11 o 12 para la elaboración de un medicamento para elevar el contenido de carne magra en un animal comestible.
15.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: (a) un vehículo, portador, diluyente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla del mismo; y (b) un compuesto de la reivindicación 11 o 12; un profármaco del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o dicho profármaco. ^^^^^g^gg^^
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