MXPA02001547A - Extractos de glicinas de soya e inhibidores de aromatasa para afectar positivamente colageno. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona con la utilizacion de una sustancia y/o sustancias o una composicion que contiene la sustancia y/o sustancias, mediante lo cual la sustancia y/o sustancias inhibe(n) la formacion y/o el efecto del estrogeno para estabilizar, multiplicar y/o restaurar el colageno. Las sustancias apropiadas son inhibidores de la aromatasa y/o antiestrogenos. Opcionalmente, tambien se usan inhibidores de la 5-alfa-reductasa.

Description

EXTRACTOS DE GLICINAS DE SOYA E INHIBIDORES DE AROMATASA PARA AFECTAR POSITIVAMENTE COLÁGENO Descripción _ La presente invención se relaciona con el uso de sustancias y agentes, los cuales afectan positivamente la generación específica local periférica, a células de tejido o de órganos de hormonas sexuales, y con las aplicaciones terapéuticas o profilácticas relacionadas con la misma. ^ a presente invención se relaciona particularmente con el uso de esas sustancias y agentes para afectar positivamente el colágeno. Con este propósito, se contemplan aplicaciones para partes del cµerpo que contienen colágeno, tales como piel, tendones, fascia, ligamentos, cartílagos, huesos, dentina, arterias y venas, paredes de vasos urinarios y otros vasos. A partir de lo mismo siguen posibilidades extremadamente útiles para la profilaxis y terapia de diferentes enfermedades . "Afectar positivamente" en los términos de la invención significa esencialmente una estabilización, un incremento y/o una restauración de colágenos o fibras de colágeno. En cuanto a los antecedentes de la invención, posteriormente se describirá el contexto de la producción específica local periférica, a células de tejido u órganos de las hormonas sexuales . La testosterona es la esencia de las hormonas sexuales masculinas. Sus efectos se exhiben por medio del llamado receptor de andrógenos. Al igual que todas las hormonas esteroides, la testosterona actúa junto con su factor transcripcional (Roy 1995) , el cual regula la transcripción. Los receptores de andrógenos cambian su estructura después de la fijación del andrógeno, y se mueven al núcleo de la célula hacia los genes correspondientes, cuyas expresiones se ven afectadas por los andrógenos. La testosterona misma no se fija particularmente fuerte al receptor de andrógenos, sino que primero se tiene que modificar químicamente ligeramente adentro de la célula. La enzima 5-alfa-reductasa remueve el único enlace doble en la molécula de hormona esteroide, y se hace la dihidrotestosterona (DH) , la cual tiene una afinidad diez veces más alta al receptor de andrógenos que la testosterona (Grino, 1990) . La dihidrotestosterona también se puede hacer a partir de 5-alfa-dihidroandrostendiona, la cual se hizo ella misma a partir de androstendiona, por medio de 5-alfa-reductasa. Esta ruta predomina fuertemente, por ejemplo, en la piel genital de hombres y mujeres (Stanczyk 1990) . De esta manera, esta conversión que ocurre no antes del órgano objetivo, es decir, en la periferia, mejora fuertemente el efecto derivado de la testosterona. Por ejemplo, en la piel, el efecto comprende el fomento del crecimiento de pelo (excepto el cuero cabelludo) , y el incremento de la actividad de las glándulas sebáceas. Solamente se permite que las células que tengan tanto actividad de 5-alfa-reductasa, como receptores de andrógenos, se estimulen correspondientemente por la testosterona en cantidades fisiológicas. La testosterona solamente se origina del testículo y, en una proporción menor, también de la glándula adrenal. El nivel de testosterona de los hombres es de 800 a 1100 nanogramos/mililitro, y de las mujeres de 15 a 70 nanogramos/mililitro (estradiol: hasta 0.45 nanogramos/mililitro) resp. No únicamente para la dihidrotestosterona, sino también para la testosterona misma, hay una ruta de síntesis intracelular en la periferia (Labrie 1995) . La testosterona producida allí, sin embargo, no se envía a la corriente sanguínea, sino que actúa dentro de la célula en donde se hizo ésta después de su conversión a DHT adentro de la misma célula. El precursor de la testosterona producida en la periferia se libera desde la glándula adrenal adentro de la sangre. El precursor es la deshidroepiandrosterona (DHEA) , que está presente en la sangre en concentraciones micromolares . La deshidroepiandrosterona se convierte a otra molécula adentro de la célula, en donde ésta ha sido invadida fácilmente a través de la membrana celular mediante simple difusión. Con este fin, el grupo 3-beta-hidróxilo se convierte a un grupo ceto, y el doble enlace del anillo B se transfiere al anillo A (3-betahidroxiesteroid-deshidrogenasa/isomerasa, 3 -beta HSD) . La androstendiona se produce mediante lo mismo, a partir de la cual hay únicamente un pequeño paso a la testosterona (conversión del grupo ceto en C-17 a un grupo hidróxilo por medio de 17-betahidroxiesteroid-deshidrogenasa) . Esta testosterona se convierte entonces, adentro de las mismas u otras células, a la DHT de andrógeno potente. Usando el precursor que está presente en la sangre en una concentración relativamente alta, las células que tienen las dos enzimas mencionadas anteriormente se pueden producir, por lo tanto, ellas mismas, modificar adicionalmente o liberar testosterona al medio ambiente, en donde ésta se pone en contacto con células que tienen 5-alfa-reductasa y, por lo tanto, pueden hacer DHT. El grado de conversión de DHEA a androstendiona en el tejido periférico depende del nivel de DHEA por una parte, pero también de la actividad de 3-beta-HSD por otra parte. La última se estimula probablemente mediante la hormona luteotrópica (LH) no solamente en el testículo, sino también en el tejido periférico (Venencie 1999) . Las estructuras particulares en el cerebro pueden sensibilizar las concentraciones de testosterona. Cuando éstas las sensibilizan como siendo muy bajas, se dirige una demanda a la glándula pituitaria a efecto de que se libere más LH. Debido a esto, también se estimula la producción de androstendiona o testosterona en el tejido periférico correspondiente, tal como por ejemplo, la piel. Si está presente la 5-alfa-reductasa, entonces se ejercen más los efectos del andrógeno . En las mujeres, el cerebro determina la concentración de estrógenos en lugar de aquella de andrógenos . Una disminución de ellos también lleva, por medio de la liberación de LH, a un mejoramiento de la conversión periférica de DHEA a androstendiona en el tejido correspondientemente establecido. Aparte de la testosterona, la androstendiona también se puede convertir a estrona. La enzima que es responsable de lo mismo es la aromatasa, que no es tan ubicua como la testosterona al producir la enzima 17-beta-HSD. La aromatasa también está presente en la piel (Thiboutot 1998, Theintz 1989, Milevich 1988, Svenstrup 1990, Milevich 1990, Dijkstra 1987) , pero también en otras células específicas a tejidos u órganos. La estrona es únicamente un estrógeno débilmente efectivo y por lo tanto, al igual que la testosterona, se debe convertir primero a una hormona activa en la célula objetivo, con el propósito de desplegar completamente sus efectos. Esto se hace por medio de 17-beta-HSD, que convierte la estrona en el mucho más activo estradiol . El mecanismo de acción del estradiol en el nivel celular corresponde a aquel de DHT. Este actúa por medio de los receptores de hormona intracelulares, que activan selectivamente como factores de transcripción a los genes correspondientes. Sin embargo, el estradiol también se puede hacer intracelularmente a partir de androstendiona no únicamente por medio de estrona, sino también por medio de testosterona, que también se puede convertir a un estrógeno por medio de aromatasa. Esta vez, ésta se convierte directamente a un estrógeno activo, el estradiol. Adentro de una célula objetivo particular, la testosterona también se puede convertir a un andrógeno altamente activo, o un estrógeno altamente activo, por medio de un solo paso catalítico enzimático, resp., dependiendo de cuál enzima esté más activa. Por lo tanto, con el propósito de proporcionar efectos de hormona a partir de estrógenos o andrógenos en el tejido periférico, el organismo no necesita ni ovarios ni testículos, sino únicamente una glándula adrenal (Labrie 1995, Labrie 1997) . Por lo tanto, tanto hombres como mujeres pueden producir, en tejidos correspondientes, tanto estradiol como testosterona. Puesto que la producción de hormonas altamente activas y sus efectos puede ocurrir adentro de la misma célula, hablamos de "intracrinología" (Labrie 1991) . Puesto que la aromatasa se distribuye menos ubicuamente que la 17-beta-HSD, es posible que los esteroides que se tienen que aromatizar se hayan producido en otras células que la estrona o el estradiol . De conformidad con lo anterior, las células de teca en el ovario están especializadas para la producción de precursores de estrógeno androgénico, y el estradiol se produce a partir de ellos en las células granulosas adyacentes (Tamaoka 1987, Roberts 1990) . Esto es razonable porque en este caso únicamente aquellas células, cuyo crecimiento está conectado con el crecimiento del folículo, liberan estradiol dentro de la sangre, cuya concentración indica el tamaño del folículo al cerebro. A una concentración específica de estradiol en la sangre ocurre la ovulación. Esto se provoca por el incremento súbito de la concentración de FSH en la sangre, que se efectúa por el exceso de una concentración de umbral específica de estradiol en la sangre. La producción directa de estrógeno a partir de DHEA tiene lugar fuertemente durante el embarazo en la placenta. El precursor esencial es la forma de sulfato, DHEA-S. La DHEA-S no se deriva de la glándula adrenal de la embarazada, sino de aquella del feto (Gips 1980) . Si el envío o la conversión no es efectiva, ocurre una disminución diagnósticamente distintiva de los productos de degeneración particular de estrógenos (17-ceto-esteroides) en la orina. Si falta la sulfatasa que libera la DHEA (ictiosis innata, que ocurre únicamente en niños) , no hay incremento de la concentración de estrógenos adentro de la sangre de la madre. La producción extragonadal de hormonas sexuales en la piel aparentemente juega un papel ya adentro del feto. Una condición adicional, bajo la cual ocurre un nacimiento espontáneo normal sin importar los estrógenos difícilmente presentes en la sangre de la madre, es la deficiencia innata de aromatasa. La placenta no convierte más andrógenos a estrógenos, y hasta crece un bigote en la madre. Esto se puede basar en una estimulación de la producción extragonadal de hormonas sexuales adentro de la piel de la madre, lo cual es el resultado de la coriongonadotropina humana (hCG) . Esta producción incrementada aparentemente es responsable del efecto de que en aquellas ubicaciones, en donde el estradiol es necesario para un nacimiento normal, esta producción también sea el resultado de los precursores . Los estrógenos que se producen principalmente por medio de la placenta, son biológicamente no muy efectivos. Su producción incrementada se basa aparentemente tanto en una alta concentración de precursores fetales en la sangre del funículo, como en el estímulo de la aromatasa por medio de la hormona del embarazo hCG, cuya cadena beta es casi idéntica a aquella de FSH, y por lo tanto, también despliega efectos biológicos idénticos. En la mujer embarazada, la producción periférica de esteroides sexuales también se mejora en los órganos que tienen receptores de LH/hCG (o posiblemente receptores para otro agente mensajero) . Ciertamente, la piel pertenece a esos órganos (Venencie 1999, You 2000) . El objetivo de la invención es afectar favorablemente la producción extragonadal de hormonas sexuales, con el propósito de que los efectos terapéuticos se habiliten a través de la presencia o ausencia específica a las células periféricas locales, de tejidos u órganos, de hormonas sexuales . De conformidad con la presente invención, sorprendentemente se encontró que el colágeno se puede afectar positivamente en las partes del cuerpo de interés que contienen colágeno, mediante el uso de una sustancia que sea capaz de inhibir la producción y/o el efecto de los estrógenos. Después de la aplicación de la sustancia o de una composición que contenga esta sustancia, se estabiliza, incrementa y/o restaura el colágeno en las partes del cuerpo que contienen colágeno. Con este concepto, la presente invención sigue un planteamiento fundamentalmente nuevo . El asunto central de este concepto es una intervención dirigida en la producción específica de células periféricas locales de tejidos u órganos, de hormonas sexuales por medio de sustancias que sean particularmente adecuadas para lo mismo, que son esencialmente aquellas sustancias que inhiben la producción y/o el efecto de estrógenos . Puesto que se encontró que la aromatasa es una enzima clave en el contexto, los inhibidores de aromatasa sirven como las sustancias particularmente adecuadas de la invención, para usarse de conformidad con la presente invención. La inhibición concurrente o adicional de la producción de dihidrotestosterona también puede ser de preferencia efectiva, particularmente cuando se aplica a la piel. Con este fin, se contemplan de preferencia inhibidores de 5-alfa-reductasa, pero también bloqueadores de receptor alfa. Sorprendentemente se encontró que esa(s) sustancia (s) o la composición que contiene esta(s) sustancia (s) exhiben, como una consecuencia de su acción, una influencia positiva sobre el colágeno, particularmente sobre el contenido de las fibras de colágeno adentro de la región del cuerpo que contiene colágeno, tal como la piel, produciendo de esta manera esta región del cuerpo más compacta o firme . Por medio de biopsias se encontró que se incrementó la proporción de fibras de colágeno. Se considera que - en contraste fundamental con la influencia natural por medio del nivel de estrógenos en la sangre, así como en contraste con la terapia de reemplazo de estrógenos (HRT) conocida - se puede conseguir una influencia positiva en el colágeno en la ubicación objetivo específica, cuando se reduce o inhibe la producción extragonadal de estrógenos local y/o el efecto local de estrógenos, mediante el uso de la sustancia específica o la composición que contiene esta sustancia de conformidad con el uso de la presente invención. En un aspecto adicional de la invención, se encontró que los factores de influencia negativa, los cuales pueden afectar inconvenientemente el contenido y la estabilidad de los colágenos, se pueden compensar cuando menos parcialmente mediante el uso de la sustancia o la composición que contiene esta sustancia, y los efectos dañinos en el cuerpo humano se pueden aliviar mediante lo mismo. Como esos factores de influencia negativa, se identificaron particularmente la liberación incrementada de LH, la producción de vitamina D como un resultado de una exposición a la iluminación solar, y la presencia excesiva o la administración de glucocorticoides. Como un resultado del concepto de la invención como se mencionó anteriormente, se proporcionan implicaciones significativas y usos cosméticos y terapéuticos útiles, los cuales se ejemplifican con más detalle posteriormente. Para las aplicaciones médicas, se pueden usar las sustancias adecuadas, junto con los aditivos farmacéuticamente aceptables, los cuales son típicos para el modo respectivo de aplicación, para la producción de un agente o una formulación farmacéutica que se pueda aplicar en los usos terapéuticos. El término "estrógenos" se debe considerar como que significa todas las hormonas sexuales femeninas naturales que tienen efectos parecidos al estrógeno, tales como estradiol, estrona y estrol . Como sustancias que son inhibidoras en términos de la producción y/o el efecto de los estrógenos, se contemplan particularmente dos clases de sustancias que se describirán con mayor detalle a continuación. Por una parte, éstas son antiestrógenos, es decir, sustancias que bloquean los receptores de estrógenos, y por lo tanto inhiben el efecto de los estrógenos como antagonistas . Además, éstas son sustancias que pueden inhibir la producción extragonadal de estrógenos localmente . Con este fin, se contemplan inhibidores esteroidales y no esteroidales de la (citocromo-p450) - aromatasa. La aromatasa es la enzima central que cataliza la conversión química de las moléculas precursoras (tales como deshidroepiandrosterona (DHEA) y androstendiona) , que se derivan de la glándula adrenal y se transportan por medio de la sangre, a estrógenos. Como una consecuencia, la inhibición de esta enzima lleva a una inhibición in si tu local de la producción de estrógenos. Debido a su curso de acción particularmente benéfico, se prefieren los inhibidores de aromatasa para la aplicación del uso de conformidad con la presente invención. Los ejemplos de inhibidores de aromatasa incluyen las siguientes sustancias : Inhibidores de aromatasa esteroidal : 4-hidroxiandrost-4-en-3, 17-diona (Formestan und Lentaron) , 6-metilen-androstra-l, 4-dien-3 , 17-diona (Exemestan) , 10- (2-propinil) -estr-4-en-3, 17-diona (MDL 18962) derivados de androstendiona 7-alfa-sustituidos 1,4, 6-androstatrien-3, 17-diona (ATD) andrógenos 10-oxiran y 10-tiiran-sustituidos 10-propargilestr-4-en-3, 17-diona 10- (2-propinil) - derivado de 10-propargilestr-4-en-3 , 17-propionato 13 -retro-antiprogestina 14-alfa-hidroxi-4-androsten-3, 6, 17-triona (14 alfa-OHAT) androst-4-eno 16- ó 19-sustituido 19- (ciclopropilamino) -androst-4-en-3 , 17-diona 19- (etilditio) -androst-4-en-3,17-diona (ORG 30958) 19-oxiranil- y 19-tiiranil-esteroides 19-tiometil- y 19-azido-androstendiona 1-metil-androsta-l, 4-dien-3 , 17-diona (Atamestan) 2, 2-dimetil-4 -hidroxi-4-androsten-3 , 17-diona 3-alfa-metoxiandrost-4-en-6, 17-diona derivados de 3-beta-hidroxiandrost-4-en-6-ona derivados 3-desoxiandrogen-19-oxigenados de esteroides de 3-oxo-17-beta-carboxamido 4- (feniltio) -4-androsten-3 , 17-diona 4- (tio-sustituido) -4-androsten-3, 17-diona 4-acetoxi-4-androsten-3 , 17-diona 4-amino-androstendiona 4-androsten-3 , 6, 17-triona 4-hidroxiandrostendiona (4-OHA, CGP 32349) 4-metoxi-4-androsten-3, 17-diona androst-5-en-17-ona 4-oxigenada y sus 7-oxo-derivados derivados 4-tiosustituidos de 4-androsten-3, 17-diona derivados de 4-tiosustituido-4-androsten-3 , 17-diona 5-alfa-dihidro-noretindrona (un metabolito de noretindrona) C-19-esteroides 5-alfa-reducidos 5-alfa-androstan-17-onas con o sin una funcionalidad carbonilo en C-3 y/ó C-6 derivados 6-alfa, 7-alfa-ciclopropano de androst-4-eno 6-alfa-fluorotestosterona esteroides sustituidos por 6-beta-propinilo esteroide 6, 7-aziridinilo y compuestos relacionados análogos 6-alquilo de delta-1, 4 , 6-andrógenos análogos 6-alquilo de delta-4, 6-andrógenos 6-alquil- y 6-arilandrost-4-en-3, 17-diona 6-alquilandrost-4-en-3, 17-diona de androst-4-en-3 , 17-dionas sustituidas por 7-alfa- y 7-beta-arilalquilo 6-alquilandrosta-4, 6-dien-3, 17-diona y sus 1,4, 6-trieno-análogos andrógenos sustituidos por 6-alquilo C19-esteroides sustituidos por 6-fenilalquilo con estructura 1,4-dieno, 4,6-dieno, ó 1,4,6-trieno 6-bromoandrostendiona 6-hidroxi-iminoandrostendiona 6-metilenandrosta-l,4-dien-3, 17-diona (FCE 24304) androst-4-en-3,17-diona 6-fenilalquilo-sustituida androst-4-eno-análogos 6-sustituidos 7-alfa- (4' -amino) feniltio-4-androsten-3, 17-diona androsta-l,4-dien-3, 17-diona 7-alfa-sustituida androstendiona 7-alfa-sustituida 7-alfa- (4' -amino) feniltio-4-androsten-3 , 17-diona androsta-l,4-dien-3, 17-diona 7-alfa-arilalquilada androstendionas 7-alfa-sustituidas 4, 6-androstadien-3, 17-diona 7-sustituida esteroides 7-sustituidos derivados de androst-4-en-3 , 6-diona derivados de androst-5-en-7, 17-dion-19-nor- y 5-beta, 6-beta epoxi derivados sustituidos en el anillo A o B 7-alfa- (4 ' amino) feniltio-4-androsten-3, 17-diona de androst-4-en- 3,6, 17-friona esteroides enlazados al anillo A bromoacetoxi-4-androsten-3-ona delta-1,4, 6-andrógenos delta-4, 6-andrógenos 6-hidroperoxiandrostendionas epiméricas estr-4-en-3,17-diona (MDL 18 962), estr-4-en-3, 6, 17-triona, flavonoides RU486 Inhibidores de aromatasa no esteroidales: 6-[(4-clorofenil) (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) -metil]-l-metil-lH-benzotriazol (Vorazol) , 2, 2 '-[5- (lH-l,2,4-triazol-l-il-metil) -1, 3-fenilehjbis (2-metilproprionitrilo) (Arimidex) , 4 - [1- (cianofenil) -1- (1, 2, 4-triazolil) metil] benzonitrilo (Letrozol) , monoclorhidrato de {4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo-[l, 5a]-piridin-5-il) -benzonitrilo (Fadrozol) piridoglutetimida (Rogletimid) , aminoglutetimida derivados de 1, 2-imidazolil-metil-ciclopentanol l-[ (benzofuran-2-il) fenilmetil]-triazol y -tetrazol l-[(benzofuran-2-il) fenilmetil]-imidazol (sustituido) 1- (benzofuran-2-ilmetil) imidazol de derivados de N,N-disustituida-5-aminopirimidina di- y tetrahidroquinolina 1-imidazolil (alquilo) -sustituida 1-pentil-3- (4-aminofenil) pirrolidin-2 , 5-diona l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona l-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2, 4-diona y análogos 3- (4-aminofenil)piperidin-2, 6-diona 3-alquilada 3- (4-aminofenil) piperidin-2, 6-diona 3-cicloalquilo-sustituida derivados de 3 -etil-3- (4 -piridil)piperidin-2, 6- y 5-alquilo . análogos de 3-etil-3- (4-piridil) -piperidin-2, 6-diona derivados de 4-amino-4H-l, 2, 4-triazol 4-ciclohexilanilina aminoglutetimida compuestos de bencimidazol e imidazol ácido delta-1, 4-bis-norcoladiénico delta-1-testolactona derivados de imidazol de imidazolil-1, 3 , 5-triazinas pirrolidónicas y piperidónicas imidazolil-1, 3 , 5-triazinas MR 20492 y MR 20494 (dos derivados de indolizinona) Indanona, indano y tetralinas piridilo-sustituidos derivado de s-triazina SEF19 piridinas sustituidas testololactona Otros inhibidores de aromatasa : monofosfato de adenosina 8-bromo-cíclica FR901537 derivado de melamina de hexametilo (SAE9) sensibilizadores de insulina troglitazona y cetoconazol Letrozole (CGS 20267) Mefloquin MPV-2213ad N-n-octanoil-nornicotina y otros derivados de nornicotina Org 33201 R 76713 y R 76713 lactonas de sesqui-terpeno SH 489 TAN-931 Hormonas de la tiroides Derivados de alcaloide de tabaco YM511 En cuanto a las especificaciones de estas sustancias, así como su disponibilidad, se hace referencia, por ejemplo, a la "Rote Liste", Ediciones Cantor, Aulendorf (DE) (1999). Esos inhibidores de aromatasa se conocen como tales, principalmente como agentes terapéuticos sistemáticamente aplicados para el tratamiento terapéutico médico de cáncer de pecho. En esta conexión, se hace referencia al artículo revisado de A.M.H. Brodi en: "J. Steroid Biochem. Molec. Biol.", Volumen 49, Número 4-6, páginas 281-287 (1994), P.E. Goss y K.M.E.H. Gwyn en: "Journal of Clinical Oncology" , Volumen 12, Número 11, páginas 2460-2470 (1994) . Para la determinación de la inhibición de aromatasa y la disminución subsecuente de estrógenos, se hace referencia a otras citas de la literatura que se indican en los artículos revisados mencionados, ver, por ejemplo, A. .H. Brodi y colaboradores en: "J. Steroid Biochem. Molec. Biol.", Volumen 7, páginas 787-793 (1976) , y D.A. Marsh y colaboradores en: "J. Med. Chem.", Volumen 28, páginas 788-795 (1985). Los derivados de azol específicos y su efecto inhibidor de aromatasa y antimicótico se describen adicionalmente en la EP-A-0 575 210. Se encontró que las sustancias que tienen propiedades inhibidoras de aromatasa están contenidas en las glicinas de soya (nombre INCI de conformidad con el sistema Linné) , y que estos inhibidores de aromatasa derivados de glicina de soya se pueden usar de conformidad con la presente invención. Estos inhibidores de aromatasa derivados de glicina de soya se pueden obtener rápidamente por medio de proporcionar la "glicina de soya" (aceite de soya o extracto de soya, o esterol de soya) , y aislando subsecuentemente el componente que tenga efectos inhibidores de aromatasa por medio de métodos de separación típicos, tales como cromatografía líquida, particularmente por medio de HPLC. También se encontró que se puede mejorar el efecto inhibidor de aromatasa de la glicina de soya, cuando se trata la glicina de soya mediante oxidación. La síntesis de esta forma oxidada derivada de las glicinas de soya se realiza rápidamente por medio de la oxidación de la glicina de soya (aceite de soya o extracto de soya, o esterol de soya) , y el aislamiento subsecuente del componente con efecto inhibidor de aromatasa, por medio de métodos de separación típicos, tales como cromatografía líquida, particularmente por medio de HPLC. La oxidación se puede realizar mediante un planteamiento enzimático, por ejemplo, de conformidad con el método descrito por Y. Fujimoto y colaboradores en: "J. Am.

Chem. Soc", Volumen 104, páginas 4718-4720 (1982), o mediante el planteamiento químico, por ejemplo, de conformidad con el método descrito por P. Welzel en: "Tetrahedron", Volumen 41, Número 20, páginas 4509-4517 (1985) . Como ejemplos para las sustancias de la clase de anti - estrógenos, se mencionan particularmente los antagonistas de estrógeno no esteroidales Tamoxifen (Z-2-[4- (1, 2-difenil-l-butenil) -fenoxi]-N,N-dimetilamina) y aminoglutetimida (3- (4-aminofenil) -3-etil-2, 6-piperidin-diona) , así como sus análogos y derivados, por ejemplo, 3-hidroxitamoxifen, 4-hidroxitamoxifen y análogos de 7-a-alquil-sulfinil-tamoxifen (ICI 182,780). Respecto a las especificaciones de estas sustancias, su disponibilidad, así como otros anti estrógenos adecuados, ver, por ejemplo, "Rote Liste", Edición Cantor, Aulendorf (DE) (1999) . De la misma manera, estos anti - estrógenos se han descrito hasta aquí principalmente en conexión con el tratamiento terapéutico sistemático del cáncer de pecho. Con el propósito de que la producción celular extragonadal o el efecto de las hormonas sexuales se pueda habilitar más específico, y se ajuste mejor, se puede combinar una o más de las sustancias descritas anteriormente para la inhibición de la producción y/o el efecto de los estrógenos, con un principio de efecto adicional, de tal manera que se inhiba adicional o concurrentemente la producción y/o el efecto de la dihidrotestosterona. Esto se efectúa mediante el uso de un inhibidor de 5-alfa-reductasa o un bloqueador de alfa - receptor, en donde se prefiere particularmente el uso de un inhibidor de 5-alfa-reductasa. Los ejemplos de inhibidores de 5-alfa-reductasa, que se distinguen de conformidad con el tipo respectivo, incluyen : Inhibidores Tipo 1: LY191704 (benzoquinolinona) 4, 7-beta-dimetil-4-azacolestan-3-ona (MK-386) azaesteroides relacionados benzo[c]quinolizin-3-ona Inhibidores Tipo 2 : benzofenona- y ácidos indol-carboxílicos N-tert-Butil-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17-ß-carboxamida (Finasterid) Inhibidores dobles (Tipo 1 y Tipo 2) : 3-carboxi-20-ceto-esteroides 6-azaesteroide 4- aza - 3 - oxo-5-alfa- androst - l-en-17-beta-N-aril-6-aza-esteroides FK143 Inhibidores no esteroidales : ácido 4- (l-benzoil-indol-3-il) butírico ácido 4-[3-[3-[bis (4-isobutilfenil) metilamino]benzoil]-lH-in-dol-l-il]-butírico derivados de benzanilida derivados de ácido carbamoilalquenil-feniloxi-carboxílico benzoato de etil-4- (l-metil-2-oxopiperid-5-ilo) FK143 N,N-bis (1-metiletil) -4-[3- (1, 2-dihidro-l-metil-2-oxopirid-5-il) propil]benzamida derivados de ácido fenoxibenzoico piridonas y piperidonas carboxamida- y fenilalquilo-sustituidas natrio -4- [2- (2, 3-dimetil-4-[l- (4-isobutilfeniletoxi] benzol-amino) fenoxi]butirato (ONO-3805) ácido (Z) -4-2-[[3-[l- (4,4' -difluorobenzhidril) indol-5-il]-2-pentenoil]-amino]fenoxi]butírico (KF20405) Inhibidores esteroidales : ácido 17-beta- (N,N-diisopropilcarbamoil) estra-1, 3, 5 (10)-trien-3 -sulfónico ácido 17-beta-carbamoil-l, 3,5 (10) -estratrien-3 -carboxílico 17-beta-N,N-dietilcarbamoil-4-metil-4-aza-5-alfa-androstan-3-ona (4-MA) ácido 17-beta -N- (2-metil-2-propil) -carbamoil- androst-3,5-dien-3 -carboxílico ácido 3 -androsten-3 -carboxílico (acrilatos esteroidales) , esteroide 3 -carboxi-17-beta-sustituido familia de 4-aza-3-oxo-esteroides 4-hidroxi-andróstendiona 4-metil-4-aza-5-alfa-pregnan-3-on-20 (S) -carboxilato derivados de 6-metilen-progesterona- , -androsteno- , y androstaño Finasterid progesterona natrio-4-metil-3-oxo-4-aza-5-alfa-pregnan-20 (S) -carboxilato ácidos arilcarboxílicos de anillo A esteroidal TZP-4238 (anti - andrógeno esteroidal) Como un ejemplo para un bloqueador de receptor alfa, se puede mencionar R- (-) -5- {2-[2- (2-etoxifenoxi) etilamino] propil-2-metoxi-benzosulfonamida (Tamsulosin) . Estas sustancias para la inhibición de la producción y/o el efecto de la dihidrotestosterona también se conocen como tales, pero únicamente para el tratamiento de hiperplasia de próstata benigna (ver "Rote Liste" , Ediciones Cantor, Aulendorf (DE) (1999) ) . Como sustancias particularmente adecuadas, se contemplan aquellas que exhiben tanto un efecto inhibidor sobre la aromatasa y como sobre la 5-alfa-reductasa. Como ejemplos para las sustancias que tienen esta propiedad bifuncional, se puede mencionar la 4-hidroxi-androstendiona de esterol, que es similar a la androstendiona, y sus derivados, por ejemplo, Formestan mencionado anteriormente, o los esteróles de soya. Puesto que, de conformidad con la presente invención, se encontró que la inhibición concurrente de la producción o el efecto tanto de los estrógenos como de la dihidrotestosterona es novedosa y significativa, predominantemente para aplicaciones tópicas a la piel, y para controlar el crecimiento de pelo, como se describirá con mayor detalle posteriormente, la presente invención proporciona adicionalmente una composición tópica, es decir, una composición que se determina para aplicarse a la piel, composición que comprende una o más sustancia (s) , de tal manera que se inhiba la producción y/o el efecto sobre los estrógenos y, al mismo tiempo, la producción y/o el efecto de la dihidrotestosterona. Esa composición es particularmente aplicable cosméticamente en una formulación tópica para aplicarse localmente. Este principio de efecto combinado se puede obtener mediante una combinación de sustancias que tienen la propiedad de inhibir la producción o el efecto de los estrógenos, por una parte, y la propiedad de inhibir la producción o el efecto de la dihidrotestosterona, por otra parte, respectivamente, en donde las sustancias que tienen las funciones respectivas mencionadas anteriormente son adecuadas. Debido a una controlabilidad mejorada, se prefiere una combinación de un inhibidor de aromatasa con un inhibidor de 5-alfa-reductasa en este contexto. Con este fin, se prefiere particularmente una modalidad, en donde una sustancia aplicada es bifuncional, como se explicó anteriormente, y tiene propiedades de inhibición de aromatasa e inhibición de 5-alfa-reductasa. La sustancia o las sustancias descritas anteriormente se pueden administrar en formulaciones farmacéuticas típicas. De conformidad con lo anterior, según se desee y según se seleccione, las formulaciones farmacéuticas contienen los aditivos típicos y conocidos para una aplicación oral o tópica, para inyecciones, para inhalaciones, o para terapia transdérmica, respectivamente. Una formulación farmacéutica se diseña de preferencia para que sea adecuada para una aplicación tópica, o para una terapia transdérmica, para inyección, o para inhalación. El contenido de la sustancia terapéuticamente efectiva para la inhibición de la producción o el efecto de estrógenos en esas formulaciones no es problemática, y se puede ajustar de conformidad con el caso de tratamiento respectivo. Por ejemplo, es adecuado un contenido de sustancia terapéutica en la composición total de 0.0001 a 10 por ciento en peso (% en peso), de preferencia de 0.001 a 5 por ciento en peso, y particularmente de 0.3 a 2 por ciento en peso. Los aditivos adicionales, opcionalmente presentes se pueden usar en cantidades que son típicas para las formulaciones respectivas. Son válidas las consideraciones correspondientes para el uso adicional opcional de la sustancia terapéutica para la inhibición de la producción o efecto de la dihidrotestosterona. Si los diferentes mecanismos de efecto para el control de la producción o el efecto de estrógenos y, opcionalmente, la producción o el efecto de la dihidrotestosterona, se deben complementar mutuamente y afectar favorablemente uno al otro, se usan las sustancias adecuadas para lo mismo, que se han descrito anteriormente, en una proporción equilibrada, con el propósito de conseguir un efecto deseado. La proporción del contenido que se va a aplicar en esta combinación se puede ajustar a las demandas respectivas. De conformidad con lo anterior, "puede predominar, por ejemplo, ya sea la sustancia de un tipo o la sustancia del otro tipo, dependiendo de cuál modo de acción se desee principalmente. La proporción en peso de las cantidades de uno u otro tipo de sustancia, por ejemplo, se encuentra en un tango de 90/100 a 10/90, particularmente en un rango de 60/40 a 40/60. Los diferentes aspectos de la presente invención se basan en condiciones particulares en el cuerpo humano, que exhiben uno o más de los siguientes criterios : actividad incrementada de aromatasa, expresión o producción incrementada de LH y/o hCG en el cuerpo humano, expresión o producción incrementada de glucocorticoides en el cuerpo humano, o la administración terapéutica de glucocorticoides, y producción incrementada de vitamina D, por ejemplo, como una consecuencia de la exposición al sol. Estas condiciones pueden estar presentes espontáneamente o permanentemente, o en adición inherentemente por medio de circunstancias naturales o patológicas, o pueden ocurrir por efectos externos. La estimulación potencial de las enzimas que están envueltas en la producción extragonadal de hormonas sexuales, incluyendo aromatasa y posiblemente también 5-alfa-reductasa, se puede ver como la base común para estos criterios de influencia.

Sin embargo, el uso de las sustancias mencionadas anteriormente de conformidad con la presente invención, contrarresta una disminución o debilitamiento de colágeno como una causa de esta estimulación. Entre los órganos o tejidos que contienen aromatasa, están la piel, el tejido conectivo, los huesos, las paredes de vasos (hasta la vena cava contiene en su pared aromatasa [Sasano 1999]) , las células sanguíneas (particularmente macrófagos) , los músculos, el útero, el cerebro y otros. Por lo tanto, tomando en cuenta los criterios mencionados, los perfiles de los usos terapéuticos que tienen una alta prioridad se originan de los que tienen gran importancia debido a la alta ocurrencia de las enfermedades subyacentes, tales como osteoporosis, venas varicosas y úlceras indolentes de las piernas, arteriosclerosis, infarto miocárdico, e incontinencia urinaria. En esta conexión, son de particular importancia la piel, los tendones, los huesos y las paredes de los vasos y de los pasajes urinarios corriente abajo, debido a su contenido de colágeno. De la misma manera, pudieran afectarse especialmente grupos particulares de personas, por ejemplo, mujeres postmenopáusicas . La causa de esto no se averigua eventualmente, pero se puede suponer lo siguiente: se permite que la actividad de las enzimas, que están envueltas en la producción extragonadal de as hormonas sexuales, se estimule por medio de LH o hCG. Naturalmente, la aromatasa pertenece a este grupo de enzimas. Se permite que la producción extragonadal de las hormonas sexuales se estimule, no solamente por una mejora de las enzimas envueltas por medio de LH, sino también a través de la provisión de cantidades más altas de precursores . Los receptores de LH están presentes en la glándula adrenal. Estos están localizados en células esteroidogénicas, las cuales producen DHEA (Pabon 1996) . Adicionalmente se permite que la actividad de la aromatasa se estimule específicamente por medio de glucocorticoides (Harada 1992) , que mejoran la transcripción del ARN-m de la aromatasa. En las células de la piel, las células de estroma de los tejidos grasos y en los osteoblastos, el promotor de exón 1, que se expresa de una manera específica al tejido, tiene un elemento que responde al glucocorticoide, al cual se fija el receptor de glucocorticoide, y mejora la transcripción del gen de aromatasa (Zhao 1995) . La fase postmenopáusica es una condición con una concentración permanentemente incrementada de LH y su hormona de liberación LHRH o GnRH, que controla la liberación de LH de la hipófisis. La concentración de LH permanentemente incrementada debe llevar a una producción local permanentemente incrementada de estradiol en tej idos que pueden reacciona al mismo y tienen aromatasa. Esto daría como resultado una disminución de su contenido de fibras de colágeno. A continuación, se describirán ejemplos individuales para campos de aplicación particularmente adecuados, y métodos de tratamiento. í_ÍeL Un cambio esencial de la piel durante el embarazo son las estrías del embarazo, las cuales se interpretan como estrías estiradas o rayas. Igualmente se encuentran estrías similares en Morbus Cushing, que es una condición asociada con niveles sanguíneos permanentemente incrementados de glucocorticoides, provocados por el reemplazo de variaciones cíclicas de los niveles de ACTH en la sangre, por un nivel equilibrado de la concentración de ACTH. Una característica de la piel de las estrías de embarazo es una disminución del contenido de colágeno. Los genes para el colágeno tipo I y tipo II se expresan únicamente al 10 por ciento, en comparación con la piel normal (Lee 1994) . La aromatasa está presente en la piel tanto en fibroblastos como en queratinocitos (Berkowitz 1984, Fuj imoto 1986, Bisat 1989, Harada 1992, Hughes 1997, Lachgar 1999) . En ambos células, su expresión se puede mejorar mediante glucocorticoides (Harada 1992, Berkowitz 1992, Ida 1991, Svenstrup 1990, Berkowitz 1981, Hughes 1997) . De conformidad con lo anterior, un artículo revisado del año 1984 concluye que los glucocorticoides, pero también el estradiol, tienen efectos de disminución de colágeno (Borel 1984) . Recientemente, el efecto de disminución de colágeno de los estradioles en el nivel molecular se puede mostrar directamente en las células del mensangio de los glomérulos renales (Neugarten 1999, Silbiger 1999, Kwan 1996) . La opinión docta establecida, sin embargo, es que la piel es un órgano dependiente de estrógenos , en donde los estrógenos no deben llevar a una disminución, sino a un incremento de la fibras de colágeno adentro de la piel . El colágeno de la piel esencialmente es de tipo I . De conformidad con lo anterior, M.L. Barklink y colaboradores ("J. Appl. Physiol." 1993, 74(2), páginas 727-732) han encontrado que la masa ósea y el contenido de colágeno de la piel disminuyen con el incremento de edad. Se encontró que existe una correlación entre un contenido disminuido de colágeno adentro de la piel y el nivel diminuido de estrógenos en la sangre, que está asociado en la fase menopáusica con la edad incrementada. D. Gruber y colaboradores, ("Klin. ochenschrift" (Wien) 1995, 107, páginas 622-625) reportan que la disminución postmenopáusica, dependiente de estrógenos, del tejido de colágeno se puede evaluar por medio de sonografía, y suponen que es posible una terapia exitosa mediante la optimización de una dosis para una terapia de reemplazo de estrógenos (terapia de reemplazo de hormonas, HRT) . Otros expertos (ver, por ejemplo, "Therapie" 1996, 51, páginas 67-70, y "Dermatology" 1996, 193, páginas 289-294) también tratan de responder al envejecimiento de la piel que ocurre particularmente en la fase postmenopáusica.

Sin embargo, no se confirmó que los estrógenos puedan incrementar el contenido de colágeno de la piel, de conformidad con lo anterior, los implantes de estradiol llevan a una reducción significativa de la hidroxilsinorleucina de "reticulaciones" inmadura (Holland 1994) . El porcentaje de contenido de colágeno y la proporción de "reticulaciones" mayores (histidino-hidroxilsinorleucina) de la piel no cambian. La HRT (terapia de reemplazo de hormonas) ni cambia la cantidad ni la proporción de síntesis de los colágenos en la piel (Haapasaari 1997) . Ocasionalmente se encuentra que la proporción relativa del colágeno tipo III debe incrementarse después de la administración de estrógenos (Sawas 1993, Schmidt 1996) . Cuando se están tratando condiciones de deficiencia de colágeno de la piel exterior tal como, por ejemplo, la atonía o languidez de la piel exterior, la formación de arrugas y estrías extendidas, se encontró, de conformidad con la presente invención, que la influencia positiva sobre el colágeno se efectúa de manera local en el cutis, que está en la epidermis y el corión. De esta manera, contrario a la opinión erudita oficial, sino habiéndose encontrado mediante los estudios experimentales, se establece el hallazgo de que el estradiol tiene un efecto de disminución del colágeno local directo, mientras que se realiza de conformidad con la presente invención que el contenido de las fibras de colágeno de la piel se incrementa por medio de una inhibición local de la actividad de la aromatasa dentro de la piel, por medio de usar las sustancias que se describieron anteriormente o mediante medidas correspondientes para la inhibición local de la producción o el efecto de los estrógenos . La inhibición tópica de la aromatasa dentro de la piel se puede utilizar para incrementar el porcentaje de fibras de colágeno de la piel de manera local . Esto es de importancia cuando se está tratando de manera cosmética las arrugas en la cara y en las regiones de cuello abierto o cuando se está influenciando de manera cosmética las estrías por embarazo o las estrías extendidas en el abdomen inferior, los muslos y las nalgas (las cuales son muy visibles en el caso de pieles de color oscuro) . Una parte de las sustancias y su capacidad para tratar el tejido graso conectivo con desórdenes o la piel interna, tal como la celulitis, o su uso para suavizar y/o reducir las regiones corporales que contienen células grasas, ya se conoce por la WO-A-97/36570 y la WO-1-99/17712. Sin embargo, el fenómeno que se describe aquí ocurre en el tejido conectivo graso de la piel interna del subcutis, mientras que este aspecto de la piel de la presente invención se dirige a la parte de la piel que contiene particularmente colágeno, esto es el cutis (epidermis y corión) así como otras partes del cuerpo que contienen una gran cantidad de colágeno. En particular, no se ha encontrado ninguna indicación en esas referencias sobre la correlación que se encontró de manera sorprendente entre la inhibición de la producción, por un lado, y el efecto, por otro lado, de los estrógenos locales y una influencia positiva, directa sobre el colágeno de manera local en el cutis, el cual es tanto anatómica como funcionalmente diferente al subcutis. En consecuencia, no es necesaria una penetración funcional completa de la piel hacia abajo al subcutis de conformidad con la presente invención, a fin de desplegar los efectos descritos en el cutis mismo. La influencia positiva del colágeno de conformidad con la presente invención, se efectúa por medio de la deficiencia relativa de estrógenos directamente en la epidermis y en el corión del cutis. Esto se debe a que el cutis de la piel puede formar estrógenos a partir de andrógenos (Bulun 1998) , debido a que los dos fibroblastos (Macdiarmid 1994, Toda 1994, Staib 1994, Jakob 1995, Isurugi 1996) y los queratinocitos (Hughes 1997) tienen la enzima de aromatasa. Adicionalmente, la epidermis y el corión son capas de piel dependientes de estrógeno y, por lo tanto, también deben tener receptores de estrógeno (Hughes 1997 sobre queratinocitos, Dieudonne 1998 sobre fibroblastos) . Debido a que la actividad de la aromatasa de la piel (particularmente de la piel femenina) se expresa de manera constitucional y a que los estrógenos disminuyen el contenido de las fibras de colágeno, la piel femenina no contiene constitucionalmente tantas fibras de colágeno como la piel masculina, la cual también es mucho más gruesa. Después de una disminución en la concentración de estrógenos local en la piel femenina, se incrementan las fibras de colágeno. Debido a que la concentración de estrógenos de la piel femenina se efectúa de manera predominante por medio de la actividad local de la aromatasa, se consigue una disminución de la concentración de estrógenos local por medio de una inhibición de la actividad de la aromatasa en los queratinocitos y los fibroblastos de la piel. Por lo tanto, la inhibición de la aromatasa de la piel lleva a un incremento de las fibras de colágeno, especialmente aquellas del tipo I, y de conformidad con un incremento del espesor y lo compacto de la piel . Estos fenómenos se notan mediante las pruebas femeninas que se probaron dentro del marco de la invención y se demostraron de manera experimental después de aproximadamente 4 semanas de duración del tratamiento. La inhibición tópica de la aromatasa en la piel da como resultado que solamente la ruta para la testosterona está abierta para la androstendiona. La testosterona misma tampoco se puede aromatizar en estradiol, pero se convierte en el DHT de andrógeno fuerte cuando la 5-alfa-reductasa está activa. La piel es rica en 4-alfa-reductasa (Mestayer 1996, Courchay, Luu-The 1994) y por lo tanto puede exhibir la típica apariencia masculina (Bart, glándulas sebáceas, grosor) . El estradiol puede inhibir la 5-alfa-reductasa (Cassidenti 1991) . Ahora, si se inhibe la aromatasa, existe una reducción de estradiol de la piel . La inhibición y la deficiencia de estradiol son dos factores que proporcionan una predominancia extraordinaria a la 5-alfa-reductasa. Por lo tanto, es posible que si solamente la aromatasa se está inhibiendo de manera tópica, pudiera ocurrir alguna masculinización de la piel. Adicionalmente, la testosterona ya proporciona una inhibición máxima promedio de la aromatasa en pequeñas cantidades (6 nanomoles/L) ) (Berkovitz 1990) . Mediante la inhibición de la 5-alfa-reductasa, se consigue un enriquecimiento de la piel con testosterona y, por lo tanto, también una inhibición de la aromatasa. Es deseable que se evite la masculinización, particularmente en la piel. Por lo tanto, es muy ventajoso que se inhiba la 5-alfa-reductasa junto con la aromatasa, si se desea incrementar el contenido de colágeno de la piel de manera local. Una carencia de inhibición de la 5-alfa-reductasa aparentemente habilitaría un incremento aún mayor del contenido de colágeno de la piel, pero con el detrimento de la masculinización. Debido a que se produce un incremento del colágeno local en la piel cuando se estás inhibiendo las dos enzimas, parece que la reducción de estrógeno sola es suficiente para lo mismo. Una inhibición acompañante tanto de la aromatasa como de la 5-alfa-reductasa pudiera ocurrir ya sea con los esteróles de soya correspondientes o con sustancias de fármacos conocidas (Hsiang 1987, Brodie 1989, Brodie 1989) . Tanto la aromatasa como la 5-alfa-reductasa actúan en el enlace doble 3=4 en un Anillo A de la estructura núcleo del esterol. En la literatura se describe que la 4-hidroxiandrostendiona en concentraciones elevadas (3 micromoles/L) puede inhibir también la 5-alfa-reductasa. La concentración crítica para la aromatasa cae en aproximadamente 3 nanomoles/L. Por lo tanto, por ejemplo los esteróles de soya que inhiben la aromatasa, también exhiben un efecto inhibitorio sobre la 5-alfa-reductasa. Para influir de manera positiva el colágeno en el cutis de la piel, se puede seleccionar una formulación adecuada para la sustancia utilizable que se va a aplicar para la administración tópica de la(s) sustancia (s) terapéutica (s) descritas o la composición, por ejemplo, un ungüento, una crema, un gel, una emulsión (loción) , un polvo, un aceite, etcétera. Para este propósito, la composición comprende aditivos que son típicos para las formulaciones correspondientes como ungüento, crema, gel, emulsión, polvo o aceite, etcétera. También conocidos como comercialmente disponibles, los agentes para el cuidado de la piel convencionales están bien adecuados en las formulaciones respectivas para usarse en la presente invención. Como aditivos típicos para estas formulaciones, existen, por ejemplo, aceites de plantas tales como aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de hueso de durazno, aceite de cacahuate, aceite de ricino y similares, extractos de plantas, aceites etéricos, aceites de vitamina, sustancias grasas y parecidas a grasas, lipoides, fosfátidos, hidrocarburos tales como parafinas, vaselina, lanolina, ceras y similares, detergentes, agentes de la piel adicionales tales como lecitina, lanolina, alcoholes, carotina y similares, nutrientes de la piel, perfumes, agentes cosméticos, alcoholes, glicerol, glicoles, urea, talco, agentes de conservación, agentes protectores contra el sol, tintas tales como blanco de titanio y blanco de cinc, antioxidantes, etcétera. En general, el agua sirve como la sustancia básica, produciendo usualmente mediante lo mismo, con la adición de emulsionadores tales como el sulfato de alcohol graso, jabones alcalinos, lecitina, trietanolamina y similares, una emulsión O/W- o W/O.

Otras Regiones Corporales Que Contienen Colágeno Basándose en la posibilidad que se encontró de manera sorprendente de estabilizar, incrementar y/o restaurar el colágeno en el cutis de la piel por medio de las sustancias específicas, la invención es aplicable no solamente allí, sino también para otras, partes del cuerpo que contienen colágeno particularmente en términos de las áreas objetivo locales de aplicación, tal como cartílagos, tendones, ligamentos, fascias, paredes de los vasos de arterias y venas, tales como venas varicosas, o pasajes urinarios, úlceras que contienen colágeno, tal como ulcus, cruris, dentina, huesos, las cápsulas de colágeno de las placas de la arteriosclerosis, y similares. La ruptura del sacro anterior de la rodilla es un daño típico de las mujeres deportistas que afecta el tejido de fijación. Esto ocurre de manera mucho más frecuente en mujeres que en hombres (Powell 2000, de Loes 2000) . Esto es particularmente verdadero durante el tiempo de la ovulación (Wojtys 2000) . Después, también se encuentra el nivel más elevado de LH en la sangre y por lo tanto, la formación extragonadal más elevada de los esteroides sexuales en las mujeres en la fase premenopáusica. Aparentemente, una concentración de estrógenos local algo más elevada dentro del ligamento lo hace más susceptible a las lesiones. Los ligamentos de la articulación de la rodilla tienen receptores de estrógeno (Sciore 1998) . De conformidad con lo anterior, la sustancia o la composición que contiene esta sustancia, se puede usar de manera opcional en apoyo a las operaciones quirúrgicas de esas partes del cuerpo que tienen contenidos elevados de colágeno. Se prefiere el uso para propósitos cosméticos, también dentro del marco de la cirugía cosmética. Sin embargo, la sustancia o composición que se usará de conformidad con la presente invención, también es adecuada como una alternativa para las medidas quirúrgicas, por ejemplo para soportar o producir masa de cartílago, o para fortalecer los tendones y ligamentos . Un campo beneficioso adicional de aplicación, por lo tanto, son los deportes, la medicina, en donde las aberraciones o aún las lesiones de los tendones, ligamentos, músculos y cartílagos que provocan las tensiones del deporte son el tema de las contracciones. Para esas aplicaciones, en particular las formulaciones tópicas como aquellas que se han descrito anteriormente en conexión con las aplicaciones de la piel, o las inyecciones de líquidos o suspensiones fisiológicamente aceptables, las cuales contienen una o más de las sustancias que se describieron, en o a la ubicación objetivo deseada, son particularmente adecuadas . Con respecto a las inyecciones, el tipo de líquido portador y los otros componentes se determinan de conformidad con el lugar respectivo de aplicación y son bien conocidas para la persona experta en la técnica.

Qsteoporosis Durante la fase menopáusica, existe una pérdida crónica continua de sustancia ósea. Debido a que las proteínas de apoyo del hueso disminuyen de manera continua, el hueso sufre porque fija menos fosfato de calcio. Esto da como resultado una disminución de a densidad del hueso que se puede determinar mediante métodos de rayos X. Este desarrollo se podría retardar de manera convencional mediante la administración de estrógenos o de estrógenos y gestagenos (terapia de reemplazo de hormonas; HRT) . La administración de andrógenos también ha tenido un efecto beneficioso. El mecanismo para proteger los huesos por medio de concentraciones muy bajas de estrógenos o andrógenos en la sangre, las cuales están, además, presentes allí por medio de estar fijas a las proteínas portadoras, se desconoce. Debido a que los osteoblastos contienen aromatasa (Shozu 1998, Tanaka 1996) , las consideraciones que se explicaron anteriormente permiten esperar que la disminución de la masa ósea se basa en el efecto decreciente del colágeno de la producción local incrementada de estrógenos . Los estímulos de esto, es decir, la concentración incrementada de manera postmenopáusica de LH, se disminuiría de manera extraordinaria mediante la administración de hormonas, y la reabsorción por parte de los huesos se disminuiría por lo tanto - lo cual explica el efecto de la HRT convencional. De hecho, la actividad de la aromatasa en los huesos se correlaciona con el grado de osteoporosis (Nawata 195) .

Siguiendo el concepto nuevo de la presente invención, ahora es posible detener la continuación de la osteoporosis por medio de inhibir la aromatasa. Opcionalmente, la inhibición de la aromatasa se puede realizar de manera tópica, por medio de difundir el fármaco hidrofóbico esteroidal a través de la piel, mediante un sistema transdérmico o mediante un inhibidor que se introduce dentro de la sangre de manera sistemática, por medio de inyectar un depósito de u fármaco en el sistema muscular, o por medio de inhalar el fármaco. Para las aplicaciones tópicas, la 4-hidroxi-androstendiona, la cual está aprobada en el mercado (nombre comercial: Lentaron) , es particularmente adecuada.

Como un esterol que es casi idéntico a la androstendiona, penetra fácilmente la piel y ocupa después del contacto con la aromatasa de manera irreversible en el centro activo de la misma (inhibición suicida) . Por lo tanto, una administración oral es obsoleta. El efecto de los estrógenos también queda claro por medio del bloque de los receptores de estrógeno por medio de los antiestrógenos que se mencionaron anteriormente. El tamoxifeno, el cual se aplica en la terapia de hormonas del cáncer de pecho, se ofrece aquí como la sustancia más ampliamente distribuida.

Producción Excesiva de Glucocorticoides en el Cuerpo y la Prevención de Efectos Laterales en la Terapia de Glucocorticoides Como en los fibroblastos de la piel, los glucocorticoides también estimulan a expresión de la aromatasa en los osteoblastos (Shozu 1998, Tanaka 1996) . De conformidad con la opinión erudita establecida, esto debería ser favorable de manera apropiada para los huesos. Sin embargo, la experiencia clínica muestra claramente que el tratamiento sistémico con glucocorticoides lleva a una osteoporosis demasiado rápida (Jardinet 2000, Lespessailles 2000) . Esto se explica bien mediante las consideraciones que se hicieron anteriormente, pero no mediante la opinión erudita establecida. En la producción anormal, excesiva de glucocorticoides en el cuerpo, o una terapia con glucocorticoides afecta de una manera no determinada otros componentes del tejido conectivo. Ya se han mencionado las fibras de colágeno en la piel en conexión con las estrías extendidas en M. Cushing. La correlación entre la estabilidad de los tendones y los ligamentos, los cuales esencialmente consisten de fibras de colágeno y glucocorticoides, se hace claro también. Durante la terapia con glucocorticoides, los tendones se rompen de manera más frecuente (Leppilahti 1998) . Debido a que los glucocorticoides estimulan la expresión de la aromatasa, es plausible que la vulnerabilidad de los tendones tal como el tendón de Aquiles, se ejerza por medio de este mecanismo. Los glucocorticoides dan como resultado, por medio de una disminución de la síntesis del colágeno en la piel, en una atrofia de la misma (Oikarinen 1998) . Es plausible que esto se basa cuando menos de manera parcial en el estímulo de la expresión de la aromatasa en los fibroblastos de la piel, de manera que la inhibición acompañante, opcionalmente tópica o sistémica de la aromatasa de conformidad con la presente invención, puede evitar los efectos desventajosos de una terapia con glucocorticoides, en cualquier caso aquellos efectos laterales que afectan la piel y el tejido conectivo.

Infarto al Miocardio, Infarto deJ. Cerebro . y Placas Arterioesclero icas Ya desde la infancia, ocurre que los lípidos se depositan en la pared interna de las arterias. Estos lípidos blancuzcos forman junto con los macrofagos, los cuales están parcialmente contenidos en las mismas, una llamada "franja grasosa". Esta consiste de manera predominante de esteres de colesterol. Las placas arterioescleróticas se pueden desarrollar a partir de esta "franja grasosa" con el curso del tiempo (Schwartz 1993) . Esta es una protrusión relativamente grande dentro de la íntima que está rodeada por una cápsula de fibras de colágeno y consiste de la parte interna de esteres de colesterol amorfos y macrofagos vivos o muertos (Libby 2000) . Mientras que las cápsulas de fibras de colágeno estén intactas, la placa arterioesclerótica no es notable clínicamente. Sin embargo, si se rompe, la sangre se pone en contacto con su contenido lo cual puede provocar rápidamente una hemostasis intravasal con un trombo fibrinogénico subsecuente. Este trombo puede bloquear entonces el vaso de la arteria y detener mediante lo mismo la administración de oxígeno para las regiones corriente abajo del tejido y por lo tanto, pudiera dar como resultado un infarto al miocardio o un infarto al cerebro. La cápsula se rompe más fácilmente entre más delgada es, menos viscoso sea el contenido de la placa, y entre más macrofagos contengan las placas, las cuales segregan las enzimas digestivas de colágeno (Libby 1996, Davies 1994) . Una ayuda terapéutica importante de conformidad con la presente invención, es la estabilización de las placas. Es menos importante disminuir el tamaño de las placas, que disminuir su contenido celular y de lípidos tanto como sea posible, y de esta manera estabilizarlas. Una causa importante para el incremento drástico de los infartos al miocardio después de la menopausia pudiera ser que la aromatasa en la pared del vaso, en particular los macrofagos de las placas, se estimula mediante las concentraciones de LH incrementadas de manera permanente, y que los estrógenos que se producen influencian el metabolismo del colágeno de las placas, de manera que se hacen inestables. De hecho, las células del músculo suave de las paredes de las arterias contienen una cantidad grande de aromatasa (Harada 1999) . La arteria coronaria puede sintetizar el estradiol y tener receptores de estrógeno (Diano 1999) . Una inhibición de la aromatasa, o un bloqueo de los receptores de estrógeno por lo tanto, no solamente tienen un efecto protector en los huesos, sino también sobre las placas arterioescleróticas y, por lo tanto, puede ayudar a disminuir el riesgo de infartos al miocardio, particularmente en mujeres postmenopáusicas .

Incontinencia Urinaria A las cuatro semanas de esterilización, perras grandes frecuentemente tuvieron incontinencia urinaria (Arnold 1997) . Esto es también un problema frecuente en mujeres mayores (Distler 2000) . Este efecto se explica para las perras porque la membrana mucosa del pasaje urinario se somete a variaciones cíclicas similares de sus construcciones mediante las hormonas sexuales como la membrana mucosa del útero. Se supone que la perra está en un estado anoestro durante la mitad de un año, esto es, la producción de estrógenos dentro de los ovarios no se estimula la mayor parte del tiempo. Por lo tanto, es cuestionable cómo los estrógenos pueden contribuir a la incontinencia urinaria. La terapia con estrógenos no tiene un efecto mejorador claro (Jackson 1999) . Posiblemente, existen hormonas adicionales a partir del ovario y el hipotálamo o la glándula pituitaria que se influencian uno al otro y los cuales estimulan de manera parcial la síntesis de estrógenos local. Debido a que el espesor de la pared del pasaje uretral y, por lo tanto, posiblemente también el mecanismo de cierre dependerá de una proporción suficiente de fibras de colágeno, se indica el tratamiento de la incontinencia urinaria en mujeres mayores por medio del uso de las sustancias que inhiben la producción o los efectos de los estrógenos, de conformidad con la presente invención, tal como la terapia sistémica con inhibidores de la aromatasa. La terapia sistémica con un inhibidor de la aromatasa que tiene pocos efectos laterales, tendría la ventaja adicional. Contrario a la terapia de reemplazo de hormonas, de que el sistema de coagulación no se ve influenciado de manera negativa y que se evita la hemorragia de la membrana mucosa del útero.

Producción Excesiva de Vitamina D y Aplicación "Después del Asolearse" Además de los glucocorticoides, también se puede estimular la expresión de la aromatasa mediante los fibroblastos y los queratinocitos de la piel (Hughes 1997) . La vitamina D se forma en la piel por medio de la exposición a la irradiación solar. Por lo tanto, es plausible que los baños de sol disminuyan el contenido de colágeno de la piel . Por lo tanto, un uso adicional útil de la presente invención, es tratar cuando menos las partes expuestas del cuerpo con una aplicación tópica de la sustancia que inhibe la producción o el efecto de los estrógenos, a fin de retardar la formación acelerada de arrugas. Esto se realiza de manera adecuada, en una aplicación "después de asolearse", después de la exposición a la luz o al sol que haya ocurrido durante el día, tal como en una formulación tópica para la noche . Las formulaciones tópicas que ya se han descrito para lasa aplicaciones a la piel son adecuadas, en donde los inhibidores de la aromatasa, y en conexión con esto, especialmente los esteróles de soya y sus análogos, se prefieren nuevamente debido a la capacidad apropiada de ser absorbidos por la piel. Nuevamente, a partir de los efectos masculinizantes contrarrestantes, la inhibición concurrente tanto de la aromatasa como de la 5-alfa-reductasa es ventajosa.

Influencia en el Crecimiento del Cabello en Hombres y Mujeres Debido a que la 5-alfa-reductasa, y, por cierto, las dos iso enzimas, se puede inhibir completamente en la piel, es posible exhibir mediante esta medida, y por medio de inhibir de manera concurrente la aromatasa, una influencia en la velocidad de crecimiento del cabello del cabello corporal en hombres y mujeres. La 5-alfa-reductasa también es responsable por la formación de la calvicie en los hombres . Esto está comprobado porque es posible estimular el crecimiento del cabello en el cuero cabelludo o retardar la pérdida de cabello por medio de una administración sistémica de Finasterida (Whiting 1999, Brenner 1999) . El minoxidilo incrementa la actividad de la 17-beta-HSD dentro del cuero cabelludo, mediante lo cual se mejora la reconversión de la testosterona en androstendiona. Al mismo tiempo, sin embargo, se estimula la 5-alfa-reductasa (Sato 1999) . La finasterida y la flutamida antiandrógena se prestan a sí mismas para una administración tópica en la cabeza que está perdiendo cabello. Esto se realizó de manera exitosa hasta ahora, con un modelo de cuero cabelludo que se transplantó a ratones (Sintov 2000) y en el órgano de flanqueo del hámster dorado a fin de detener la producción de la glándula sebácea allí (Chen 1998) . También otros inhibidores de la 5-alfa-reductasa fueron tópicamente efectivos allí (Chen 1998) . Las administraciones tópicas de Finasterida y un inhibidor de la enzima de tipo I también se probaron en otro modelo de glándula sebácea, a saber la rata velluda macho. La finasterida fue un poco menos efectiva que el MK 386. Las dos sustancias tuvieron efectos mucho menores que un bloqueador del receptor del antiestrógeno (RU58841) . Se aplicó una sustancia que inhibe la 5-alfa-reductasa y, al mismo tiempo, actúa como un antiestrógeno (4-MA) a la cabeza de nonos durante un período de 27 semanas. Los monos tratados no tuvieron ningún signo de calvicie, contrario a los individuos no tratados (Rittmaster 1987) . Queda claro que una aplicación tópica de un inhibidor de la 5-alfa-reductasa en casos como una formación de cabello excesiva no estaba contemplada hasta ahora, debido • a la situación de que la Finasterida, la cual es un agente para tratar la hipertrofia de la próstata, se debe administrar de manera sistémica a fin de conseguir los efectos deseados sobre el cuero cabelludo. La finasterida también se administra de manera sistémica para el tratamiento del hirsutismo (Muderis 2000) . De conformidad con la presente invención, se encontró que el crecimiento de cabello en las mujeres en el rostro y en las piernas, después de la depilación, se puede retardar de manera significativa mediante la inhibición concurrente de la aromatasa y la 5-alfa-reductasa. Una combinación también es ventajosa en vista de la situación de que la producción de estrógenos en la piel se incrementaría en la piel de las extremidades, si la 5-alfa-reductasa se inhibiera sola. Además, la testosterona, la cual inhibe la aromatasa, se disminuiría más rápido (se convierte en dihidrotestosterona) . La producción incrementada de esta manera de estrógenos en la piel la haría más delgada y, al mismo tiempo, incrementaría el tejido grasoso subcutáneo. Por lo tanto, es razonable inhibir la aromatasa al mismo tiempo. Dependiendo del tipo de 5-alfa-reductasa que se está inhibiendo además de la aromatasa, se puede realizar el efecto de crecimiento de cabello deseado. Por ejemplo, con una inhibición adicional de los dos tipos de 5-alfa-reductasa, tal como con un esterol (4 -hidroxi-androstendiona) , el cual es muy similar a la androstendiona, posiblemente se podría conseguir no solamente una inhibición del crecimiento de la barba, sino también de los cabellos de la cutícula y de los vellos de la axila.

Ejemplos La invención se explicará mediante algunos ejemplos en lo siguiente .

Ejemplo 1) ungüento para arrugas en los ojos (25 mililitros) Alcohol cetilesterílico 3.5 ml Sulfato de natriolaurilo 0.75 ml Parafina que tiene baja viscosidad 5.0 ml Vaselina blanca 15.5 ml Glicina de soya oxidada que tiene acción inhibitoria de la aromatasa 0.15 ml 1.1 Un hombre de 60 años con una formación de arrugas fuertemente expresada en la región de los ojos, especialmente en la parte superior e inferior del párpado : Después de un tratamiento de 10 semanas, una vez al día, ocurrió un alisamiento en el área de los párpados, y una desaparición casi completa de las arrugas. 1.2 Una mujer de 50 años con formación de arrugas fuerte alrededor de los ojos, un estado 5 años después de un tratamiento de levantamiento . Aplicación de la composición del ejemplo (1) dos veces al día: Ya después de ocho semanas de tratamiento, hubo un alisamiento profundo de la piel superior en la región de la formación de arrugas alrededor de los ojos; después de dieciséis semanas, las arrugas habían desaparecido de manera que la mujer indicó que tenía una mejor apariencia que después del procedimiento de levantamiento.

Ejemplo 2) crema para la cara (50 mililitros) Propilenglicol 12.5 ml Miristato de isopropilo 3.0 ml Monoestearato de sorbitán 0.5 ml Polisorbato 80 1.0 ml Alcohol estearílico 1.0 ml Alcohol cetilesteorílico 3.0 ml Monoestearato de glicerol 0.5 ml Glicina de soya oxidada que tiene acción inhibitoria de aromatasa 0.25 ml Agua destilada ad 50.0 ml Una mujer de 47 años, formación profunda de arrugas en la región inferior de la cara, especialmente en la región de las mejillas y la barbilla: Después de seis semanas de tratamiento dos veces al día con la composición del ejemplo 2, fue notable y visible un alisamiento de las arrugas; después de 12 semanas, solamente eran visibles arrugas ligeras.

Ejemplo 3) loción crema del brazo superior (100 mililitros) Span 80 1 . 0 ml Span 60 5 . 0 ml Tween 60 9 . 0 ml Propilenglicol 15 . 0 ml Acido palmitínico 9 . 0 ml Glicina de soya oxidada que tiene acción inhibitoria de aromatasa 0.4 ml Agua destilada ad 100.0 ml Una mujer de 43 años con arrugas en la capa externa de la piel de los brazos superiores; tratamiento dos al día con la loción crema: después de 4 semanas, fue notable un alisamiento extraordinario; después de 8 semanas, fue notable y visible un alisamiento claro; después de 12 semanas, las arrugas estaban fuertemente reducidas; después de 16 semanas, las arrugas eran prácticamente invisibles. (Las biopsias antes y después del tratamiento, mostraron en los macrofagos el incremento de las fibras de colágeno dentro de la piel : Figura 1 antes del tratamiento, Figura 2 después de un tratamiento de 16 semanas) .

Ejemplo 4) Gel para estrías extendidas o estrías por embarazo (100 mililitros) Celulosa microcristalina 4.0 ml Polietilenglicol 400 5.0 ml Alcohol cetílico 10.0 ml Glicina de soya oxidada que tiene acción inhibitoria de aromatasa 0.4 ml Agua destilada ad 100.0 ml 4.1 Una mujer de 27 años, madre de dos hijos y que tenía estrías por embarazo profundas en la región del abdomen; aplicación del gel-crema 2 veces al día. Hallazgos: después de 6 semanas, fue notable un ligero alisamiento; después de 12 semanas, las estrías por embarazo se redujeron profundamente; después de 18 semanas, ya no se vieron las estrías por embarazo . 4.2 Una mujer de 25 años después de múltiples dietas; estrías extendidas en la región de los muslos y las nalgas . Hallazgos: después de 5 semanas, reducción de las estrías extendidas, especialmente en os muslos; ya después de 10 semanas, reducción, las estrías extendidas en los muslos y las nalgas estando (casi) disminuidas; después de 15 semanas, todas las estrías extendidas prácticamente no eran visibles; Figura 3 antes del tratamiento y Figura 4 después de un tratamiento de 10 semanas.

Ejemplo 5) formulación por inyección para la administración intrafocal (1 mililitro) 15 miligramos de 4 -hidroxi-androstendiona (Formestan) Agentes auxiliares: alcohol bencílico, carmelosa-Nd, polisorbato, cloruro de natrio, agua Una jugadora de tenis de 30 años de edad (liga federal) que tenía la apariencia de sobreestiramiento fuerte en las articulaciones de las dos rodillas (ligamentos y tendones) , dolor fuerte; solamente le era posible jugar tenis con vendas en los dos lados y sometida a tratamiento médico con sustancias antiinflamatorias no esteroidales (NSAID) . Inyección de la composición del ejemplo 5) dentro de las articulaciones de la rodilla con intervalos de 2 semanas durante un período de 10 semanas; después de la 3a inyección (4 semanas) , ya había un consumo marcadamente reducido de la NSAID; después de 10 semanas, fue posible que jugara prácticamente sin dolor (¡sin NSAID!),hubo un sentimiento de estabilización en las articulaciones de las rodillas.

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Claims (6)

REIVINDICACIONES

1. El uso de una sustancia que inhibe la producción y/o el efecto de los estrógenos, o una composición que contiene la sustancia, para la estabilización, el incremento y/o la restauración del colágeno.

2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia se selecciona a partir del grupo que consiste de inhibidores de la aromatasa y antiestrógenos.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia es un inhibidor de la aromatasa . . El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia se deriva a partir de glicina de soya. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la sustancia a partir de la glicina de soya se ha tratado mediante oxidación. 6. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la sustancia está contenida en la composición en una cantidad de 0.001 a 5 por ciento en peso, con relación a la cantidad total de la composición. 7. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la composición comprende tanto un inhibidor de la aromatasa como un antiestrógeno. 8. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la inhibición de la producción y/o el efecto de la dihidrotestosterona se realiza al mismo tiempo o en adición. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8 , caracterizado porque el inhibidor de la aromatasa se combina con un inhibidor de la 5-alfa-reductasa. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque se usa una sustancia que tiene tanto un efecto inhibitorio sobre la aromatasa, como sobre la 5-alfa-reductasa . 11. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se realiza una aplicación local. 12. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque sirve para propósitos cosméticos. 13. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque sirve para la estabilización, el incremento y/o la restauración del colágeno en una o más de las siguientes regiones corporales: piel, ligamentos, fascias, tendones, cartílagos, huesos, dentina y las paredes de los vasos de las arterias, venas y pasajes urinarios. 1 . El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones precedentes ¡ caracterizado porque la sustancia está contenida en una formulación farmacéutica que es adecuada para la aplicación tópica, para inyección, para inhalación o para terapia transdérmica. 15. El uso de una sustancia que inhibe la producción y/o el efecto de los estrógenos, o una composición que contiene la sustancia para la profilaxis dei infarto al miocardio, y el infarto de cerebro. 16. El uso de una sustancia que inhibe la producción y/o el efecto de los estrógenos, o una composición que contienen la sustancia, para la profilaxis o terapia de la osteoporosis . 17. El uso de una sustancia que inhibe la producción y/o el efecto de los estrógenos, o una composición que contienen la sustancia, para la profilaxis o terapia ' de la arteriosclerosis. 18. El uso de una sustancia que inhibe la producción y/o el efecto de los estrógenos, o una composición que contienen la sustancia, para la profilaxis o terapia de la incontinencia urinaria. 19. El uso de una sustancia que inhibe la producción y/o el efecto de los estrógenos., o una composición que contienen la sustancia, para la profilaxis o terapia en el caso de la producción excesiva de glucocorticoides en el cuerpo, o como una terapia que acompaña al uso terapéutico de los glucocorticoides para la disminución de los efectos laterales que se asocian con los glucocorticoides. 20. El uso de una sustancia que inhibe la producción y/o el efecto de los estrógenos, o una composición que contienen la sustancia, para la disminución del crecimiento del cabello en las mujeres. 21. El uso de una sustancia que inhibe la producción y/o el efecto de los estrógenos, o una composición que contienen la sustancia, para el tratamiento cosmético de las arrugas y/o las estrías de la piel, así como la atonía de la piel superior. 22. El uso de una sustancia que inhibe la producción y/o el efecto de los estrógenos, o una composición que contienen la sustancia, para el mejoramiento de la exposición solar a la piel . 23. El uso de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 15 a 22, caracterizado porque se usa una sustancia o una composición como se define en cualesquiera de las reivindicaciones- 2 a 10. 2

4. La composición cosmética para la aplicación tópica, caracterizada porque la composición comprende una o más sustancias de manera que la producción y/o el efecto de los estrógenos y, al mismo tiempo, la producción y/o el efecto de la dihidrotestosterona se inhibe. 2

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el inhibidor de la aromatasa se combina con un inhibidor de la 5-alfa-reductasa . 2

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la composición comprende una sustancia que tiene un efecto inhibitorio tanto sobre la aromatasa, como sobre la 5-alfa-reductasa.