MXPA01010752A - Micelas polimericas hiper-ramificadas para encapsulacion y suministro de moleculas hidrofobas. - Google Patents

Micelas polimericas hiper-ramificadas para encapsulacion y suministro de moleculas hidrofobas.

Info

Publication number
MXPA01010752A
MXPA01010752A MXPA01010752A MXPA01010752A MXPA01010752A MX PA01010752 A MXPA01010752 A MX PA01010752A MX PA01010752 A MXPA01010752 A MX PA01010752A MX PA01010752 A MXPA01010752 A MX PA01010752A MX PA01010752 A MXPA01010752 A MX PA01010752A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
further characterized
encapsulation
polymer
carbon atoms
moiety
Prior art date
Application number
MXPA01010752A
Other languages
English (en)
Inventor
Kathryn E Uhrich
Original Assignee
Univ Rutgers
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/298,729 external-priority patent/US6365146B1/en
Application filed by Univ Rutgers filed Critical Univ Rutgers
Publication of MXPA01010752A publication Critical patent/MXPA01010752A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
    • C08G83/002—Dendritic macromolecules
    • C08G83/005—Hyperbranched macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C1/00—Photosensitive materials
    • G03C1/005—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein
    • G03C1/04—Silver halide emulsions; Preparation thereof; Physical treatment thereof; Incorporation of additives therein with macromolecular additives; with layer-forming substances
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03C—PHOTOSENSITIVE MATERIALS FOR PHOTOGRAPHIC PURPOSES; PHOTOGRAPHIC PROCESSES, e.g. CINE, X-RAY, COLOUR, STEREO-PHOTOGRAPHIC PROCESSES; AUXILIARY PROCESSES IN PHOTOGRAPHY
    • G03C5/00—Photographic processes or agents therefor; Regeneration of such processing agents
    • G03C5/26—Processes using silver-salt-containing photosensitive materials or agents therefor
    • G03C5/29—Development processes or agents therefor
    • G03C5/305—Additives other than developers
    • G03C5/3056—Macromolecular additives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Abstract

Se provee micelas polimericas para encapsulacion de moleculas hidrofobas. Tambien estan provistos metodos y formulaciones para suministrar moleculas hidrofobas a un anfitrion, por medio de estas micelas. Estan provistos tambien los metodos para estabilizar liposomas o formulaciones a base de lipidos mediante la adicion de micelas polimericas.

Description

^ < MICELAS POL1MERICAS HIPER-RAMIFICADAS PARA ENCAPSULACIÓN Y SUMINISTRO DE MOLÉCULAS HIDRÓFOBAS CAMPO DE LA INVENCIÓN #* 5 La presente invención se refiere a nuevos polímeros coloidales hiper-ramificados con propiedades micelares. Los polímeros comprenden un ácido múcico, cadenas de alquilo y poli(etilenglicol). Las moléculas hidrófobas encapsuladas dentro de 10 estas micelas poliméricas son termodinámicamente estables en soluciones acuosas, suspensiones, dispersiones, emolientes» • lociones, cremas, pomadas, bálsamos y ungüentos, a ía temperatura ambiente, a temperatura refrigerada y a temperaturas elevadas. Adicionalmente, se ha descubierto que estos polímero;-* 15 estabilizan los liposomas y otras estructuras a base de lípidos, usados rutinariamente en estos tipos de formulaciones, durante periodos de tiempo prolongados, de tal manera que se previene la precipitación y se mantiene la transparencia óptica. Si bien se puede usar los polímeros de la presente invención para encapsular 20 y suministrar cualquier molécula hidrófoba, estos coloides son particularmente útiles en el suministro de fármacos hidrófobos, a través de diversas rutas, y en el suministro tópico de moléculas hidrófobas, usado rutinariamente en cosméticos, productos de tocador, fragancias, perfumes, productos para el cuidado de la piel 25 y auxiliares de belleza. Dichas moléculas hidrófobas incluyen, pero in limitación a ellos: tintes, proteínas, vitaminas y fragancias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ^J 5 Las micelas son una clase de agentes tensioactivos que forman estructuras organizadas, a las que se conoce como esferas coloidales, en medios acuosos. La capa hidrófoba de las micelas hace que todo el conjunto sea soluble en agua, mientras que el núcleo lipófilo solubiliza las moléculas hidrófobas. Se ha intentado 10 usar micelas en aplicaciones de suministro de fármacos, debido a que el núcleo lipófilo sirve como mieFoe ntene€tor* paF los.
^Br fármacos, segregando de esa manera los fármacos del ambiente exterior mediante los segmentos hidrófilos. Las micelas o coloidea encapsulan el fármaco, protegiendo el cuerpo de niveles 15 potencialmente tóxicos de fármaco, al mismo tiempo q ue protegen simultáneamente al fármaco contra los agentes inactivadores presentes en la sangre y en el sistema linfático. De tal manera, se ha investigado desde hace mucho la solubilización de fármacos insolubles en agua mediante micelas, como medio para mejorar la 20 solu bilidad para el suministro del fármaco, en particular para administración parenteral u oral, y también para suministro oftálmico, tópico, rectal y nasal (Florence, A. , Techniques of Solubilization of Drugs, Ed. Yalkowsky, S. (Nueva York: Marcel Dekker, 1 981 ); Atwood , D. y Florence, A. T. Pharmaceutical Aspects 25 of Solubilization, Surfactant Systems. Their Chemistry, Pharmacy ?ÁlÁ i, ' AßJ stó í and Biology, (Londres: Chapman Hall , 1983): 293-387). Sin embargo, la formación de micelas depende tanto de la temperatura como de la concentración. Se define la dependencia de la concentración como la concentración crítica de micela, o CMC. Así pues, después que se inyecta las micelas en el torrente sangu íneo, comienzan a equilibrarse entre la estructura coloidal micelar, y las moléculas individuales de agente tensioactivo. Debido al cambio en la estructura micelar y en el tamaño, el control sobre a liberación de los fármacos dentro del microcontenedor micelar no puede ser mantenido durante tiempos prolongados. Típicamente se libera el fármaco durante un periodo de horas, y esta liberación con frecuencia es inconsistente durante ese periodo. De tal manera, el equilibrio termodinámíco entre el agente tensioactivo y las micelas puede provocar finalmente serios problemas de toxicidad , debido a las fluctuaciones potencialmente grandes en las concentraciones de fármaco, acompañadas por la descomposición en la estructura micelar a moléculas tensioactivas. Esta dilución es particularmente grande después de la administración oral e intravenosa, y puede provocar precipitación indeseable de los fármacos hidrófobos. Así pues, si bien se evalúa frecuentemente las micelas en cuanto a su uso como sistemas para suministrar fármacos, solamente hay unos cuantos productos en el mercado que están considerados prácticos. Esto se debe a la eventual agregación y/o precipitación de los fármacos , como resultado del eq uilibrio de las ? micelas nuevamente al monómero, y la capacidad de solubilización que es demasiado baja para tener uso práctico. Se ha intentado diseñar agentes tensioactivos no iónicos, tales como poli(óxido de etileno) que contienen moléculas ^ ' 5 con características de solubilización mejoradas. Una aproximación inicial implicaba la producción de sistemas micelares grandes. Sin embargo, pese al tamaño incrementado de la micela, la solubilización disminuyó con las cadenas hidrófobas mayores. Esta disminución fue atribuida a cambios perjudiciales en las cadenas de 10 poli(óxido de etileno) más cercanas al núcleo, el principal sitio de ?^***** U solubilización paFa la mayoría de los fármacos (ElwoFthy, P. y Patel, M. J. Pharm. Pharmacol. , 1982, 34: 543). Liu y coautores (Polym. Preprint. , 1997, 38(2): 582-583) informan de la síntesis de una sola especie de micelas poliméricas 15 hiper-ramificadas para encapsulación de moléculas orgánicas hidrófobas pequeñas. Esta especie no contiene porción aminoácido- divalente. Más bien esta especie comprende una porción 1 , 1 , 1 -tris (hidroxifenil)etano y u na porción ácido múcico acilada, como la porción dicarboxílica divalente. Sig ue habiendo necesidad de 20 sistemas de suministro adecuados para administrar moléculas hidrófobas.
BREVE DESC RIPCIÓN DE LA I NVENCIÓN 25 Esta necesitas es satisfecha por la presente invención.
La presente invención provee nuevas micelas poliméricas hiper- ramificadas que son útiles para solubilizar en agua moléculas hidrófobas, simplificando así en gran medida la preparación de formulaciones acuosas para el suministro de esas moléculas. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la presente invención se provee un polímero que tiene una estructura seleccionada de: R(-O - R ,)> R(-N H - R,)x ; 10 donde R(-O-)x es una porción poliol y R(-NH-)X es una porción poliamina; siendo x entre 2 y 10, inclusive, y cada R , independientemente, tiene la estructura: 15 O O O II II II -(— C— R2— NH— )y— (— C— R3— C— )z— R4 „*A 20 donde — C — R2 — NH — es una porción aminoácido divalente, siendo R2 una ligadura covalente o que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; y e z están entre 0 y 10, inclusive; a cond ición de que y e z no sean ambas cero; 25 O O II II donde — C — R3 — C — es una porción ácido dicarboxílíco divalente, en la que R3 es un grupo alquileno o cicloalquileno que contiene de 1 a alrededor de 15 átomos de carbono, sustituido con un total de 1 a alrededor de 10 grupos hidroxilo; estando acilada por lo menos una porción de los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos de 3 a 24 átomos de carbono; y w; 5 donde R4 es un poli(óxido de alquileno que tiene la estructura: R5— (— R6— O— )a— R6— Q— estando seleccionado R5 de grupos alquilo de 1 a 40 átomos de 10 carbono, -OH, -OR7-, NH2, NHR7, NR7R8, -C-OH, -C-OR7, -C-O-C-R7, -C-NH2, C-NHR7, C-NR7, C-NR7R8; ^^ estando seleccionados R6, R y Rß. independientemente, de grupos alquileno de cadena recta o ramificada, de 2 a 40 átomos de carbono; 15 siendo Q una porción de enlace divalente; y estando a entre 2 y 110, inclusive; a condición de que, cuando y es cero y R es una porción 1,1, 1-tris (hidroxifenil)etano, la porción dicarboxílica divalente no sea una porción ácido múcico acilada. ^F 20 Los polímeros de la presente invención encapsulan una gran variedad de moléculas hidrófobas. La encapsulación es una encapsulación física y no una simple asociación de la molécula hidrófoba con el polímero. De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, cuando se forma la molécula hidrófoba 25 encapsulada se recupera el polímero y se lo enjuaga para eliminar « cualquier residuo de moléculas hidrófobas no encapsuladas. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee una molécula hidrófoba encapsulada en un polímero; donde el polímero tiene una estructura seleccionada de: -fßif ^H» donde R(-O-)x es una porción poliol y R(-NH-)X es una porción poliamina; siendo x entre 2 y 10, inclusive, y cada R1f 10 independientemente, tiene la estructura: O O O II II II — (— C— R2— NH— )y— (— C— R3— C— )z— R4 15 I I donde — C — R2 — NH — es una porción aminoácido divalente, siendo R2 una ligadura covalente o que tiene de 1 a 8 átomos de 20 carbono; y e z están entre 0 y 10, inclusive; a condición de que y e z no sean ambas cero; O O II II donde — C — R3 — C — es una porción ácido dicarboxílico divalente, 25 en la que R3 es un grupo alquileno o cicloalquileno que contiene de 1 a alrededor de 15 átomos de carbono, sustituido con un total de 1 a alrededor de 10 grupos hidroxilo; estando acilada por lo menos una porción de los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos de 3 a 24 átomos de carbono; y donde R es un poli(óxido de alquileno que tiene la estructura: R5— (— Re— O— )a— R6— Q— • 5 estando seleccionado R5 de grupos alquilo de 1 a 40 átomos de carbono, -OH, -OR7-, NH2, NHR7, NR7R8, -C-OH, -C-OR7, -C-O-C-R7, -C-NH2, C-NH R7. C-N R7, C-NR7R8; estando seleccionados Rß, R y R8, independientemente, de grupos 10 alquileno de cadena recta o ramificada, de 2 a 40 átomos de • carbono; siendo Q una porción de enlace divalente; y estando a entre 2 y 1 10, inclusive; a condición de que, cuando y es cero y R es una porción 1 , 1 , 1 -tris 15 (hidroxifenil)etano, la porción dicarboxílica divalente no sea una porción ácido múcico acilada, que tenga menos de seis átomos de carbono. La presente invención incorpora el descubrimiento de que la acilación con ácidos carboxílicos de seis átomos de carbono ^W 20 o más produce un aumento inesperado en la afinidad del interior del pol ímero para las moléculas hidrófobas. Los polímeros de la presente invención satisfacen la necesidad de encapsulantes micelares para moléculas hidrófobas, que sean termodinámicamente estables en medios acuosos. En una modalidad preferida, las 25 moléculas hidrófobas encapsuladas por los polímeros son moléculas hidrófobas con actividad biológica o farmacéutica. Adicionalmente, debido a que los encapsulados de polímero de la presente invención son termodinámicamente estables en medios acuosos, la presente invención incluye también ^^ 5 soluciones acuosas, suspensiones y dispersiones de las moléculas hidrófobas encapsuladas en el polímero. Nuevamente las moléculas hidrófobas de preferencia tienen actividad biológica o farmacéutica. Los polímeros de la presente invención son vehículos 10 ideales para el suministro de moléculas hidrófobas a un anfitrión, poF medio de una variedad de rutas de administración que incluyen, pero sin limitación a ellas: las rutas oral, tópica o intravenosa. Consecuentemente, la presente invención incluye también formulaciones que comprenden un polímero de la presente 15 invención que encapsula moléculas hidrófobas y un portador o vehículo aceptable. Además, la presente invención incluye métodos para suministrar una molécula hidrófoba a un anfitrión, administrando al anfitrión una formulación que comprende un polímero de la presente invención q ue encapsula moléculas 20 hidrófobas y un portador o vehículo aceptables. Los vehículos aceptables para las formulaciones incluyen, pero sin limitación a ellos: soluciones acuosas, suspensiones, d ispersiones, emolientes, lociones, cremas, pomadas, bálsamos y ungüentos. Las moléculas hidrófobas encapsuladas en polímero también pueden ser 25 administradas en forma sólida, por medio de una tableta o cápsula, Jí **» por ejemplo, para que se disuelva en el tracto digestivo y» consecuentemente, en el * torrente sanguíneo. Por "anfitrión" se quiere decir que están incluidos tanto las plantas como los animales, incluyendo los humanos. 5 En una modalidad preferida, se prepara las formulaciones para administración tópica. La presente invención incorpora el descubrimiento de que la encapsulación de moléculas hidrófobas por los polímeros de la presente invención incrementa el suministro transdérmico de la molécula hidrófoba. De hecho, la 10 absorción a través de la piel puede ser incrementada hasta en un factor de 1 ,000. Las formulaciones preferidas para suministro transdérmico incluyen, pero sin limitación a ellas: las soluciones acuosas, suspensiones, dispersiones, geles acuosos y emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua. También se puede aplicar 15 d irectamente las formulaciones a la piel como una loción, una crema o una pomada, o se puede emplear un dispositivo de suministro transdérmico, como un parche transdérmico, en el que la molécula hidrófoba encapsulada, del polímero, es retenida en el ^^^ depósito de agente activo del parche. Además de los fármacos 20 h idrófobos, las formulaciones tópicas son particularmente útiles en el suministro de moléculas hidrófobas incluyendo, pero sin limitación a ellos: tintes, proteínas, vitaminas y fragancias, que son usados rutinariamente en cosméticos, productos de tocador, fragancias, perfumes, productos para el cuidado de la piel y 25 auxiliares de belleza.
Las moléculas hidrófobas encapsuladas en el polímero pueden ser la única molécula activa en la formulación tópica, o bien la formulación puede contener las moléculas hidrófobas estabilizadas en la formulación por otros medios, de modo que la ^ 5 molécula hidrófoba no encapsulada provea un "efecto de descarga" sobre el suministro inicial, seguido por un suministro sostenido de la molécula encapsulada en el polímero. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente solicitud, se provee un método para el suministro transdérmico a un 10 animal que lo necesite, de una molécula hidrófoba que tiene actividad biológica o farmacéutica. Se aplica una cantidad efectiva de una forma de dosis tópica que contiene la molécula hidrófoba encapsulada por el polímero de la presente invención y un portadoF tópico farmacéuticamente aceptable, a la piel o mucosa del animal. 15 Los polímeros preferidos de acuerdo con la presente invención sß hidrolizan a componentes que se sabe son biocompatibles, es decir, azúcares, ácidos grasos, aminoácidos y poli(etilenglicol). Esto da por resultado también baja citotoxicidad del polímero y sus productos de hidrólisis. Las unidades poli(óxido de alquileno) 20 incrementan la inmunogenicidad del encapsulado, lo que permite que las moléculas hidrófobas evadan el sistema inmune del cuerpo, incrementando de esa manera el tiempo de circulación de la molécula hidrófoba. Esto permite el tratamiento efectivo con cantidades reducidas de la molécula hidrófoba que, junto con la 25 inmunogenicidad incrementada, previene o reduce la severidad y la Incidencia de los efectos colaterales tóxicos de las moléculas hidrófobas. Se ha encontrado también que las micelas poliméricas estabilizan los liposomas y otras estructuras a base de lípidos, j U ^B^ 5 durante periodos de tiempo prolongados, de modo que se previene la precipitación y se mantiene la transparencia óptica de las formulaciones. Por consiguiente, otro aspecto de esta invención se ßfeK refiere al uso de estas micelas poliméricas en la estabilización de formulaciones que comprenden liposomas u otras estructuras a 10 base de lípidos. Los objetivos anteriores y otros objetivos, aspectos y ventajas de la presente invención se harán claros de la siguiente descripción de la modalidad preferida. 15 DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA INVENC IÓN Se prepara los polímeros de la presente invención acoplando una pluralidad de porciones hidrófobas a los grupos hidroxilo de un núcleo de poliol. Luego se hace solu ble en agua el 20 pol ímero resultante, fijando un poli(óxido de alq uileno) al extremo de cada porción hidrófoba. Los polioles que son adecuados para uso como núcleo de polímero son casi ilimitados. Se puede usar polioles alifáticos que tengan de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 10 grupos 25 hidroxilo, incluyendo etilenglicol , alcanod ioles, alq uilglicoles, alquilidenalquildioles, alquilcicloalcanodioles, 1 ,5-decalindiol, 4,8- bis(hidroximetil)triciclodecano, cicloa Iqu Mide nod io les, dihidroxi- alcanos, trihidroxialcanos y similares. También se puede emplear polioles cicloalifáticos, incluyendo los azúcares de cadena recta o ^ ^ d de anillo cerrado y los alcoholes de azúcar, como mannitol , sorbitol, inositol, xilitol , quebrachitol, treitol, arabitol, aritritol , adonitol, ducitol, facosa, ribosa, arabi nosa, xilosa, lixosa, ramnosa , galactosa, glucosa, fructosa, sorbosa, mannosa, piranosa, altrosa, talosa, tag itosa, piranosidas, sacarosa, lactosa , maltosa y 10 similares. Más ejemplos de polioles alifáticos incluyen los derivados de gliceraldehído, glucosa, ribosa, man nosa, galactosa y ^ 3 estereoisómeros relacionados. Se prefiere los polioles aromáticos debido a s? hidrofobicidad. Entre los polioles aromáticos adecuados están: 15 1 , 1 , 1 -tris(4'-hidroxifenil)alcanos, como 1 , 1 , 1-tris(4-hidroxifenil) etano, ( 1 ,3-adamantanodiil)difenol, 2,6-bis(hidroxialquil)cresoles, 2,2'-atquilen-bis(6-terbutil-4-alquilfenoles), 2,2'-alquilen-bis(terbutil fenoles), catecol, alquilcatecoles, pirogalol, fluoroglicinol, ,w,r- ^B* bencenotriol, resorcinol, alquilresorcinoles, dialquilresorcinoles, 20 monohidrato de orcinol , olivetol, hidroq uinona, alquilhidroquinonas, 1 , 1 -bis-2-naftol , fenilhidroquinonas, dihidroxinaftalenos, 4,4'-(9- fluoreniliden)difenol, antrarobin, ditranol, bis(hidroxifenil)metano- bisfenoles, dialq uilestilbesteroles, bis(hidroxifenil)alcanos , bisfenol-A y sus derivados, meso-hexesterol, ácido 25 nord ihidroguayarético, calixarenos y sus derivados, ácido tánico y < . , s„ 7 ?tA . « Kt»dbw"rf faf similares. Otros polioles de núcleo que pueden ser usados incluyen los éteres de corona cíclicos, ciclodextrinas, dextrinas y otros carbohidratos, como almidones y amilosa. Los grupos alquilo • 5 pueden ser de cadena recta o ramificados, y pueden contener de 1 a 10 átomos de carbono. Se acopla las porciones hidrófobas a dos o más de los grupos hidroxilo de poliol del núcleo. De preferencia, todos los grupos hidroxilo del poliol del núcleo están acoplados a una porción 10 hidrófoba. Z~ " De acuerdo con una modalidad de la presente invención, la porción hidrófoba es una porción ácido dicarboxílico que contiene de 1 a 1 0 átomos de carbono y están sustituidos con 1 a alrededor de 10 grupos hidroxilo; donde por lo menos una porción 15 de los grupos hidroxilo está acilada con ácidos carboxílicos de 3 a 24 átomos de carbono. Un grupo ácido carboxílico del ácido dicarboxílico está acoplado a un grupo hidroxilo del poliol de núcleo, por medio de una ligadura éster, mientras q ue el otro grupo ácido carboxílico permanece libre para acoplarse al poli(óxido de 20 alquileno). El ácido dicarboxílico puede ser un ácido dicarboxílico alifático o cicloalifático, de cadena recta o ramificado. Los ácidos dicarboxílicos alifáticos adecuados incluyen: ácido múcico, ácido málico, ácido citromálico, ácido alquilmálico, derivados hidroxi de ácido gl utárico y ácidos alquilglutáricos; ácido tartárico, ácido 25 cítrico, derivados hidroxi de ácido furnárico, y similares. Los * *;! grupos alquilo pueden ser de cadena recta o ramificados y pueden contener de 1 a 10 átomos de carbono. Los ácidos dicarboxílicos cicloalifáticos incluyen derivados de ácido dicarboxílico de alcoholes de azúcar. • 5 Los ácidos carboxílicos que acilan los grupos hidroxilo de los ácidos dicarboxílicos preferiblemente contienen de 6 a 24 átomos de carbono. Preferentemente cada grupo hidroxilo de un ácido dicarboxílico está acilado con un ácido carboxílico. El poliol acoplado a dos o más ramificaciones de ácido 10 dicarboxílico acilado, forma el núcleo hidrófobo del polímero de la presente invención. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención se puede incrementar el volumen de la cavidad formada por el núcleo hid rófobo del polímero, insertando una ligadura aminoácido o péptido entre el poliol del núcleo y cada porción 15 hidrófoba. Es decir, se puede fijar a cada grupo hidroxilo de poliol o grupo amino de poliamina, del poliol de núcleo, una ligadura tan pequeña como un aminoácido hasta el tamaño de un oligopéptido que contiene diez residuos aminoácido, estando acoplada la porción hidrófoba al extremo del aminoácido o del péptido opuesto al grupo 20 hidroxilo del poliol de núcleo o el grupo ami no de la poliami na del núcleo. El extremo ácido carboxílico de un aminoácido o de un péptido es acoplado a un grupo hidroxilo del poliol del núcleo, por medio de una ligadura éster o un grupo amino de una poliamina de 25 núcleo, por med io de una ligadura amida. A continuación se acopla un grupo ácido carboxílico del ácido dicarboxílico acitado al extremo amina del aminoácido o péptido, por medio de una ligadura amida. El otro grupo ácido carboxílico de nuevo permanece libre para acoplarse a un poli(óxido de alquileno). El número de • 5 aminoácidos empleado en cada ligadura péptido no debe ser tan grande que haga insoluble en agua a todo el pol ímero. Se prefiere una ligadura péptido que contenga de 3 a 6 aminoácidos. Los aminoácidos preferidos incluyen: lisina, serina, treonina, cisteína, tirosina, ácido aspártico, ácido glutámico y arginina. Al igual que 10 los demás componentes de los polímeros de la presente invención, ? las ligaduras aminoácido también se hidrolizan para formar wt productos de degradación biocompatibles. Los ácidos carboxílicos libres presentes en el extremo» de cada ramificación hidrófoba del núcleo del poliol son acoplados 15 entonces a un poli(óxido de alquileno). De preferencia se acopla los poli(óxidos de alquileno) a los ácidos carboxílicos libres, por medio de ligaduras éster o amida. Las unidades óxido de alquileno contienen de 2 a 4 átomos de carbono y pueden ser de cadena recta o ramificadas. Se prefiere el poli(etilenglicol) (PEG). Se 20 prefiere los poli(óxidos de alquileno) terminados con alcoxi , siendo más preferidos los poli(óxidos de alq uileno) terminados con metoxi. De preferencia el poli(óxido de alquileno) tiene entre alrededor de 2 y alrededor de 1 10 unidades repitientes. Se prefiere más el poli(óxido de alquileno) que tiene entre alrededor de 50 y 25 alrededor de 1 10 unidades repitientes.
Se prepara los polímeros de la presente invención acilando primero el ácido dicarboxílico sustituido con hidroxilo. Se hace reaccionar después el ácido dicarboxílico con un exceso estequiométrico del cloruro de acilo apropiado, en presencia de un 5 catalizador, de ser necesario, tal como ZnCI2 con calentamiento hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Quienes tengan experiencia ordinaria en la materia entenderán que el cloruro de acilo apropiado tendrá aproximadamente de 2 a 24 átomos de carbono y, de preferencia, aproximadamente de 6 a 24 10 átomos de carbono. La reacción continúa hasta que se completa w sustancialmente, durante aproximadamente 5 horas, después de lo cual se extrae el producto en un éter, tal como éter dietílico, seguido por lavado con agua de la fracción etérea, secado y 15 evaporación . Se purifica el producto crudo resultante por medio de recristalización . Se acopla entonces el ácido dicarboxílico acilado a un poliol de núcleo, por medio de una reacción de acoplamiento wt * med iada por carbodiimida. Se disuelve el poliol de núcleo y un 20 exceso estequiométrico del ácido dicarboxílico acilado en un solvente común, tal como un éter, por ejemplo, éter dietílico. Se describe reacciones de acoplamiento med iadas con carbodiimida en Bodanszky, Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, Nueva York, 1984), en la página 145. Se añade a la mezcla de reacción 25 una cantidad de una solución que provee un equivalente molar de -' -"ffrf- .«-^ttt?to?^. ,* 7 una carbodiimida y N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) por cada grupo hidroxilo del poliol, disueltos en un solvente común, tal como cloruro de metileno. La reacción procede rápidamente hasta completarse, después de lo cual se separa por medio de filtración 5 por succión el producto lateral de urea, que corresponde a la carbodiimida. Se lava entonces la solución de filtrado y se seca, y a continuación se evapora el solvente de reacción para recuperar el producto crudo de reacción. Se purifica luego el producto crudo, por ejemplo, mediante cromatografía de evaporación rápida. 10 Las carbodiimidas adecuadas para uso con la presente invención incluyen: d iciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida, 1 -alquil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (alquilo = isopropilo, ciciohexilo), 1 -ciclohexil-3-(2- morfolinil-(4-etil))carbodiimida, 1 -ciclohexil-3-(dietilaminoetil) 15 carbodiimida, 1 ,3-di-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida, 1 -alquil- 3-(3-morfolinil-(4-propil))-carbodiimida (alquilo = metilo, etilo); 1 - bencil-3-(3-dimetilamino-(N )-propil)carbodiimida y 1 -etil-3-(4- azonia-4,4-dimetilpentil)carbodiimida . En cada caso se usa la carbod iimida como la base libre o como una sal (HCl, metoyoduro, 20 meto-p-toluensulfonato y similares). La carbodiimida preferida es DCC. Las reacciones de acoplamiento mediadas por carbodiimida también son usadas para crear u na ligadura aminoácido o péptido entre los grupos hidroxilos de poliol del 25 núcleo o los grupos amino de la poliamina de núcleo, y los ácidos dicarboxílicos acilados. Se efectúa primeramente la reacción de acoplamiento entre el poliol o la poliamina del núcleo y el aminoácido o péptido, después de lo cual se hace reaccionar el aminoácido o el péptido-poliol o poliamina ramificados, con el ácido 5 dicarboxílico acilado, en otra reacción de acoplamiento mediada por carbodiimida. A continuación se fija las cadenas de poli(óxido de alquileno) haciendo reaccionar el poliol o la poliamina de núcleo sustituidos con un poli(óxido de alquileno) activado en otra 10 reacción de acoplamiento mediada por carbodiimida. Para fijar las cadenas de poli(óxido de alquileno por medio de una ligadura amida t se emplea poli(óxido de alquileno)aminas. Para una ligadura a nhidrido se emplea un ácido poli(óxido de alquilen)carboxíl ico. Otras ligaduras, representadas por Q en las fórmulas anteriores, 15 q ue son adecuadas para uso con la presente invención, son bien conocidas por los expertos en la técnica de pegilación y no es necesaria una descripción adicional. Se forma una mezcla de reacción del poliol de núcleo sustituido y el poli(óxido de alquileno activado en un solvente ^ 20 común , tal como cloruro de metileno. Se añade a contin uación, a la mezcla de reacción, u na cantidad de una solución q ue provee un equivalente molar de carbodi imida y DMAP por cada gru po hidroxilo sustituido del poliol de núcleo, disueltos en un solvente común, tal como cloruro de metileno. Se mantiene la mezcla de reacción a la 25 temperatura ambiente, con agitación, durante por lo menos 12 r* horas, después de lo cual se evapora hasta seq uedad, seguida por purificación; por ejemplo, mediante recristalización, seguida por cromatografía de evaporación rápida. Los polímeros de la presente invención tienen un peso 'Í-V 5 molecular promedio de número aproximado de entre 1 ,000 y 100,000 dalton, medidos mediante cromatografía de permeación en gel, con relación a normas de poliestireno. Se prefiere los pesos moleculares aproximados de entre 2,500 y 25,000 dalton. Se puede usar los polímeros resu ltantes esencialmente 10 para cualquier aplicación en la que se emplee micelas. Los ejemplos incluyen la solubilización de fármaco, la encapsulación de ^ fragancias, la dirección pasiva del suministro de fármaco, el tratamiento de aguas negras, la activación incrementada de electroforesis capilar y la inducción de cristalización de proteínas. 15 También se puede encapsular los cationes de metal alcalino por medio del polímero para formar electrolitos sólidos de complejo formado por solvente-pol ímero libre-sal. Las micelas poliméricas, al contrario de las micelas > convencionales, no tienen propiedades que dependan de la ^ ^ 20 concentración ni de la temperatura. De tal manera, las micelas poliméricas no tienen CMC. Las micelas típicas únicamente pueden encapsular porciones hidrófobas cuando están por encima de la CMC y dentro de una escala específica de temperaturas. En contraste, los sistemas poliméricos de la presente invención son 25 útiles a concentraciones que están típicamente bastante por debajo * 9 de tas micelas en uso actual. Por ejemplo, la estabilización efectiva del liposoma se ha obtenido a 10~10 M. El uso de micelas poliméricas para encapsular esas moléculas hidrófobas provee así múltiples ventajas. Específicamente, las micelas poliméricas 5 actúan como agentes dispersantes para moléculas hidrófobas, tales como tintes, fragancias, proteínas, vitaminas y moléculas biológicamente activas, proporcionando de esa manera una distribución más uniforme, en comparación con tecnologías actualmente disponibles, tales como detergentes, micelas, agentes 10 tensioactivos, ácidos grasos, lípidos, anfífilos y coloides. Las micelas poliméricas también tienen la capacidad de estabilizar los ^P liposomas, las emulsiones, las soluciones, las suspensiones, las dispersiones, los geles acuosos, las emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua y las microemulsiones, durante periodos 15 prolongados de tiempo a temperaturas ambiente, refrigeradas y elevadas. Adicionalmente, se cree que la arq uitectura esférica de las micelas poliméricas, en oposición a los agentes que tienen arquitectura lineal, tales como los lípidos y los anfífilos, aumentan w la capacidad lubricante al disminuir la viscosidad de la solución. 20 Las micelas poliméricas de la presente invención también tienen la capacidad de encapsular moléculas extremadamente hidrófobas, tales como lidocaína y naftalenos. Debido a que las porciones hidrófilas están encapsuladas, se vuelven completamente solubles en agua, incrementando de esa manera su absorción cuando se las 25 aplica tópicamente. Las soluciones acuosas de las moléculas hidrófobas encapsuladas en micela polimérica son transparentes y no requieren de la adición de otros agentes solubilizadores. Finalmente se ha demostrado que las micelas poliméricas no son tóxicas para las células, tales como los fibroblastos; y se cree que son completamente biocompatibles. De acuerdo con una modalidad de la presente invención, se encapsula las moléculas hidrófobas disolviendo las moléculas hidrófobas y el polímero en un solvente común, tal como cloruro de metileno. Luego se separa el solvente, por ejemplo, mediante rotoevaporación. Se lava perfectamente después el sólido resultante con un solvente no polar, tal como hexano, para eliminar cualesquiera materiales hidrófobos residuales, no encapsulados. A continuación se seca perfectamente el sólido lavado, de preferencia al vacío, para eliminar por completo cualquier solvente adsorbido, y para obtener el material hidrófobo encapsulado en polímero, esencialmente puro. De acuerdo con una modalidad alternativa, se disuelve en agua el polímero de la presente invención, y se añade una cantidad en exceso del material hidrófobo a la solución acuosa, con agitación . Después de permitir el contacto suficiente del material hidrófobo con la solución acuosa de polímero, se permite que se separe el material hidrófobo en exceso de la solución acuosa; después de lo cual se elimina. Se puede mantener entonces e) material encapsulado en polímero, en esta solución acuosa, o se puede concentrar la solución acuosa, o se puede recuperar el encapsulado polimérico en forma seca, evaporando el agua. Cuando se evapora el agua se puede someter el polímero seco a un enjuague con solvente no polar, para eliminar cualquier material hidrófobo residual, y a evaporación ulterior para • 5 eliminar cualquier solvente no polar adsorbido, residual. La presente invención contempla el uso de moléculas hidrófobas encapsuladas en polímero, a concentraciones tan altas como 1 M y más, hasta 106 M. Al mismo tiempo, otra ventaja de la presente invención es la estabilidad termodinámica de los 10 polímeros, que permiten la formación de soluciones acuosas estables, de baja concentración, de los encapsulados en polímero, bastante inferior a las CMC de los agentes tensioactivos convencionales. Se ha obtenido soluciones acuosas estables tan bajas como 10'10 M, si bien en la actualidad se espera que las 15 concentraciones de 10"8 y más tengan la máxima utilidad comercial. Se cree que los polímeros de la presente invención forman soluciones acuosas estables de encapsulado, por debajo de los límites actualmente disponibles de detección, es decir, inferiores a 10'10 M. ^ > 20 En una modalidad preferida de la presente invención se usa los polímeros para solubilizar moléculas hidrófobas que presentan actividad biológica o farmacéutica, para el suministro de fármacos. Las formas de dosis farmacéutica de las moléculas 25 hidrófobas encapsuladas en polímero, que tienen actividad . biológica o farmacéutica, pueden ser formuladas usando portadores, excipientes, estabilizantes y similares, fisiológicamente aceptables, y se las puede proveer en formulaciones de liberación sostenida o de liberación demorada. Los portadores aceptables, _ _ " 5 los excipientes y los diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en el campo farmacéutico, y están descritos, por ejemplo, en Remington 's Pharmaceutical Science, (A. R. Gennaro, Edit. , Mack Publishing Co. , 1985). Dichos materiales no son tóxicos para los receptores a las dosis y a las concentraciones 10 empleadas, e incluyen reguladores, como fosfato, citrato, acetato y otras sales de ácido orgánico; antioxidantes, como ácido ascórbico, péptidos de bajo peso molecular (menos de alrededor de 10 residuos), tales como poliarginina , proteínas, como albúmina del suero, gelatina e inmunoglobulinas, polímeros hidrófilos como 15 poli(vinilpirrolidona) ; aminoácidos, como glicina, ácido g lutámico, ácido aspártico y arginina ; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos, incluyendo celulosa y sus derivados, glucosa, mannosa y dextrinas; agentes quelatadores, como EDTA, alcoholes de azúcar, como mannitol y sorbitol, y los agentes tensioactivos 20 catiónicos y no iónicos convencionales, como TWEEN , P LU RON ICS y PEG . Las formulaciones de dosis que han de ser usadas para administración terapéutica deben ser estériles. Se logra fácilmente la esterilidad mediante filtración a través de membranas estériles, o 25 mediante otros métodos convencionales, como la irradiación o el n gases o con calor. El pH de las formulaciones de invención típicamente serán de entre 3 y 1 1 y, más preferible, de 5 a 9. Los anfitriones que necesitan de tratamiento (típicamente mamíferos), utilizando las formulaciones de dosis de esta invención pueden recibir dosis que provean la eficacia óptima. La dosis y el método de administración variará de un sujeto a otro, y dependerán de factores tales como el tipo de anfitrión que está siendo tratado y, en el caso de animales, de su sexo, peso, dieta, 10 medicación concurrente, condición clínica general , de los compuestos hidrófobos particulares empleados, del uso específico ^ para el que se emplea esos compuestos, y de otros factores que reconocerán los expertos en la materia. Se puede determinar las dosis terapéuticamente 15 efectivas ya sea en métodos in vitro o bien in vivo. Para cada forma de dosis particular de la presente invención se puede tomar determinaciones individuales para determinar la dosis óptima requerida. La escala de dosis terapéuticamente efectivas será influenciada naturalmente por la ruta de administración, los 20 objetivos terapéuticos y la condición del anfitrión. Para tas diversas rutas adecuadas de administración , la eficiencia de absorción debe ser determinada individ ualmente para cada compuesto hidrófobo, mediante métodos bien conocidos en farmacología. Consecuentemente, puede ser necesario que el 25 terapeuta titula la dosis y modifique la ruta de administración, y* * V según se requiera, para obtener el efecto terapéutico óptimo. La determinación de niveles de dosis efectiva, es decir, los niveles de dosis necesarios para obtener el resultado deseado, estará dentro del ámbito de los conocimientos del técnico en la materia. 5 Típicamente, se comienza las aplicaciones de compuesto a niveles de dosis menores, aumentándose los niveles de dosis hasta que se logra el efecto deseado. Una dosis típica podría variar entre alrededor de 0.001 mg hasta alrededor de 1 ,000 mg de material hidrófobo por 10 kilogramo de peso del paciente. La escala de dosis preferidas es aproximadamente de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg y, más preferible, ^l aproximadamente de 0.10 mg/kg a 20 mg/kg. Ventajosamente se puede administrar las formas de dosis de esta i nvención varias veces al d ía, y también pueden ser útiles otros reg ímenes de dosis. 15 Se puede preparar formulaciones de dosis de esta invención para almacenamiento bajo condiciones adecuadas para el mantenimiento de la actividad biológica o farmacéutica del material hidrófobo, así como para mantener la integridad del pol ímero, y son *?- típicamente adecuadas para almacenarla a temperaturas 20 ambientales o refrigeradas. Se puede formular los encapsulados en polímero de la presente invención para administrarlos oralmente, por vías subcutánea, intramuscular, intravenosa, colónica, rectal, nasa! o intraperitoneal, empleando una variedad de formas de dosis, tales como: soluciones, tabletas, cápsulas, cápsulas de 25 gelatina, supositorios, pellas implantadas o cilindros pequeños, aerosoles y formulaciones tópicas, tales como lociones, ungüentos, gotas y parches dérmicos. Las formulaciones de dosis de esta invención son adecuadas para aplicaciones cuando se desea suministro localizado del fármaco, así como en situaciones en las que se desea el suministro sistémico. Las formulaciones de dosis de esta invención pueden incorporar además, convenientemente, agentes para facilitar el suministro sistémico del material hidrófobo que tengan actividad biológica o farmacéutica para el destino deseado. De esta manera, se puede incorporar los materiales hidrófobos que van a ser suministrados, con anticuerpos, fragmentos de anticuerpo, factores de crecimiento, hormonas u otras porciones de destino, a las que se acopla las moléculas de fármaco. La presente invención contempla también el uso de ligaduras peptídicas entre el poliol de núcleo y los ácidos dicarboxíl icos acilados que son seleccionados para división mediante enzimas proteol íticas, lo que da por resultado la degradación del polímero y la liberación del material hidrófobo encapsulado. De esta manera se puede apuntar la liberación del material hidrófobo seleccionando una secuencia peptídica que corresponda a u na enzi ma proteolítica única para el sitio de destino, o mediante la coadministración de una enzima proteolítica que corresponda a la secuencia peptíd ica presente en el sitio de destino para el material hidrófobo. Sin embargo, una ventaja de los polímeros de la presente invención es que la degradación no es un requisito previo para la liberación del material hidrófobo. Una clase particular de moléculas hidrófobas que tienen actividad biológica, que son adecuadas para uso con la presente invención, son los reguladores y mediadores intercelulares, tales como los interferones, los factores de crecimiento, las hormonas y similares. Está contemplado que los polímeros de la presente invención son particularmente efectivos para la administración eficiente de interferones, que ha demostrado ser problemática debido a la insolubilidad en agua del interferón. Como se hizo 10 notar antes, las formas de dosis tópicas de la presente invención exhiben una velocidad inesperadamente acelerada de suministro • transdérmico, atribuible a la encapsulación del material hidrófobo por los polímeros de la presente invención. De tal manera, ef material hidrófobo encapsulado en polímero, que tiene actividad 15 biológica o farmacéutica , puede ser preparado como formas de dosis tópicas, tales como lociones, geles, pomadas, cremas, bálsamos, ungüentos y similares. Estas composiciones pueden tener la forma de soluciones acuosas, o estar en la forma de «**- ^ " emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite. Las 20 formulaciones son esencialmente convencionales, q ue contienen aditivos bien conocidos, y son preparadas usando técnicas reconocidas en este campo. También se puede preparar formas de dosis tópicas incorporando el encapsulado polimérico dentro del depósito de un 25 dispositivo de suministro transdérmico de fármaco. Los sistemas X *** de administración transdérmica o "parches" son bien conocidos en la técnica. Los parches transdérmicos oclusivos para administrar un agente activo a la piel o a gna mucosa, están descritos en las patentes estadounidenses No. 4,573,966, 4,597,961 y 4,839,164, 5 cuya descripción queda incorporada aquí por medio de esta referencia. Se puede emplear esencialmente cualquier dispositivo capaz de suministrar un agente activo de manera transdérmica, para suministrar transdérmicamente el encapsulado polimérico de la presente invención. tO Tal como se hizo notar antes, los encapsulados poliméricos son particularmente bien adecuados para suministro "Wr eficiente a través de la dermis. Por "eficiente" se quiere decir que se suministra o transporta un nivel elevado del encapsulado, de manera uniforme, durante un tiempo. 15 Sin embargo, se puede emplear prácticamente cualquier agente terapéutico hidrófobo, por lo demás adecuado para la práctica de esta invención, para una variedad de aplicaciones. También se puede usar los polímeros de la presente invención como agentes espesadores, lubricantes, agentes tensioactivos 20 detergentes, plastificantes y agentes antiincrustantes. Se puede usar los polímeros como agentes emulsificantes, dispersantes o estabilizadores para tintes, cosméticos, pigmentos y productos farmacéuticos. Son particularmente útiles los polímeros como agentes emulsificantes, dispersantes o estabilizadores, en el teñido 25 de textiles y para encapsular tintes para cosméticos. Los polímeros — son útiles como lubricantes y encapsulantes para cosméticos, textiles, cueros y perfumes, y son particularmente útiles como agentes espesadores para pinturas. También se puede emplear los polímeros como agentes emulsificantes, d ispersantes o • 5 estabilizadores para componentes de composiciones fotográficas y reveladores fotográficos. Así pues, además de las moléculas hidrófobas, biológica o farmacéuticamente activas, otras moléculas hid rófobas que pueden ser encapsuladas por medio de los polímeros de la presente 10 invención incluyen: i nsecticidas, plaguicidas, herbicidas, antisépticos, aditivos para alimentos, fragancias, tintes , auxiliares • de diagnóstico y similares. En una modalidad preferida se usa las micelas poliméricas hiper-ramificadas como reemplazo de detergentes, 15 micelas, agentes tensioactivos, ácidos grasos, l ípidos, anfífilos, coloides y otros agentes de suministro usados actualmente en cosméticos, productos de tocador, fragancias, perfumes , productos para el cuidado de la piel y auxiliares de belleza. En esta modalidad , se usa las micelas poliméricas hiper-ramificadas para ^ 20 encapsular moléculas hidrófobas como tintes, proteínas, vitaminas , moléculas biológicamente activas y fragancias , q ue son incorporadas después en soluciones acuosas, suspensiones , dispersiones, emolientes, lociones, cremas, pomadas, bálsamos y ungüentos, pa'ra suministro tópico de esas moléculas hidrófobas. 25 Los ejemplos de moléculas hidrófobas que pueden ser % * encapsuladas por medio de los polímeros de la presente inve##i| incluyen, pero sin limitación a ellos: ácido abiético, aceglatone, acenafteno, acenocournarol, acetohexamida, acetomeroctol, acetoxolona, acetildigitoxinas, dibromuro de acetileno, dicloruro de § 5 acetileno, ácido acetilsalicílico, alantolactona, aldrin, alexitol sódico, aletrin, alilestrenol, sulfuro de alilo, alprazolam, bis(acetilsalicilato) de aluminio, ambucetamida, aminoclotenoxazina, aminoglutetimida, cloruro de amilo, androstenodiol, anetoltritona, anilazina, antralina, Antimycin A» 10 aplasmomicina, ácido arsenoacético, asiaticosida, asternizol, auFodox, aurotioglicanida, 8-azaguanina, azobenceno; baicaleína, bálsamo del Perú, bálsamo de tolú, barban, baxtrobin, bendazac, bendazol, bendroflumetiazida, benomil, benzati na, bencestrol, benzodepa, benzoxiquinona, benzfetamina, benztiazida, benzoato 15 de bencilo, cinnamato de bencilo, bibrocatol, bifenox, binapacril, bioresmetrin, bisabolol, bisacodil, bis(clorofenoxi)metano, yodosubgalato de bismuto, subgalato de bismuto, tannato de bismuto, bisfenol A, bitionol, bromoisovalerato de bornilo, cloruro S de bornilo isovalerato de bornilo, salicilato de bornilo, brodifacoum, 20 bromometalin, broxiquinolina, bufexamac, butamirato, butetal, butiobato, hidroxianisol butlatado, hidroxitolueno butilado, yodoestearato de calcio, sacarato de calcio, estearato de calcio, ácido capobénico, captan, carbamazepina, carbocloral, carbofenotin, carbocuona, caroteno, ' carvacrol, cefaelina, cefalina, 25 ácido caulmoógrico, quenodiol, quitina, clordano, clorfenac. clorfenetol, clorotaloníl, clorotrianiseno, clorprotixeno, clorquinaldol , cromonar, ciloxtazol, cinconidina, citral, clinofibrato, clofaziminc, clofibrato, cloflucarban, clonitrato, clopidol, clorindiona, cloxazolam, coroxon, corticosterona, cournaclor, coumafos, cresilacetato de coumitoato, crimidina, crufomato, cuproban, ciamemazina, ciclandelato, ciclarbamato, cimarin, cipermetril, dapsona, defosfamida, deltametrin, acetato de desoxicorticocosterona, desoximetasona, dextromoramida, diacetazoto, dialifor, diaümosulfona , decapton, diclofluani, dictorofen, diclorfenamida , dicofol , dicril, dicumarol, dienestrol, dietilestilbestrol, difenamizol, acetato de dihidrocodeinonenol, dihidroergotamina, dihidromorfina, dihidrotaquisterol, dimestrol, dimetisterona, dioxation, difenano, N-( 1 ,2-difeniletil)n icotinamida, dipirocetil , disulfamida, ditianona, doxenitoína, drazoxolon, durapatita, edifenfos, emodin , ácido enfenámico, erbon, ergocorninina, tetranitrato de eritritilo, estearato de eritromicina, estriol, etaverina, etiosterona, biscournacetato de etilo, etilhidrocupreína, etilmentanocarboxamida, eugenol, euprocina, exalamida, febarbamato, fenalamida, fenbendazol, fenipentol, fenitrotion, fenofibrato, fenquizona, fention, feprazona, flilpin, ácido fil íxico, floctafenina, fluanisona, flumequina, fluocortinbutilo, fluoximesterona , flu rotil, flutazolam, fumagilin, ácido 5-furftiril-5-isopropilbarbitúrico, fusaftmgina , g lafenina, g lucagon, glutetimida, glibutiazol, g riseofulvina, carbonato de guayacol, fosfato de guayacol, halcinonida hematoporfirina, hexaclorofeno, hexestrol, ÍÚ A^. ?^^.t^^^U^l ^ ^,-i^?^.Í¿í^^. .,. ...fcsfc^, , .^.UjAJüfi^aJi hexetidina, hexobarbital, hidroclorotiazida, hidrocodona, ibuproxam, idebenona, indometacina, niacinato de inositol, ácido iobenzámico, ácido iocetámico, yodipamida, ácido iomeglámico, ipodato, isomethepteno, isonoxin , 2-isovalerilindano-1 ,3-diona, josamicina, 5 1 1 -cetoprogesterona, laurocapram, diacetato de 3-O- lauroilpiridoxol, lidocaína, lindano, ácido linolénico, liotironina, lucensomicina, mancozeb, ácido mandélico, éster isoamílico, mazindol, mebendazol, mebhidrolina, mebiquina, melarsoprol, melfalan, menadiona, valerato de mentilo, mefenoxalona, 10 mefentermina, mefenitoína, meprilcaína, mestanolona, mestranol, mesulfen, metergolina, metalatal, metandriol, metacualona, ^9r metilcolantreno, metilfenidato, 17-metiltestosterona, metipranolol, minaprina, mioral, naftalofos, nafopidil, naftaleno, lactato de 2- naftilo, 2-(2-naftiloxi)etanol , salicilato de naftilo, naproxen, 15 nealbarbital, nemadectina, niclosamida, nicoclonato, nicomorfina, nifuroquina, nifuroxazida, nitracrina, nitromersol, nogalamicina, nordazepam, noretandrolona, norgestrienona, octaverina, oleandrina, ácido oleico, oxazeparn, oxazolam, oxeladin, oxwtazaína, oxicodona, oximesterona , acetato de oxifenistán, ^W 20 parahercuamida, paration , pemolina , tetranitrato de pentaeritptol, pentilfenol, perfenazina , fencarbamida, feni ramina, 2-fenil-6- clorofenol, ácido fentnetilbarbitúrico, fenitoína, fosalona, O- ftal ilsulf atiazol, filoquinona, picadex, pifarnina, piketopfen, piprozolin, pirozadil , plafibrida, plaunotol, polaprezinc, politiazida, 25 probenecid, progesterona, promegestona, propanidid , propargite, .» « » - profa , procuazona, protionamida, pirimetamina, pirimitato, pamoato de pirvinio, quercetin, quinbolona, quizalofo-etil, rafoxanida , rescinnamina, rocíverina, ronnel, salen, rojo escarlata, siccanina, simazina, simetrida, sobuxozano, solan, espironolactona, 5 esqueleno, estanolona, sucralfato, sulfabenz, sulfaguanol, sulfasalazina, sulfóxido, sulpirida, suxibuzona, talbutal, terguida, testosterona, tetrabromocresol, tetrandrina, tiacetazona, tiocolquicina, ácido tióctico, tioquinox, tioridazina, tira , N- isoamilcarbamato de timilo, tioxidazol, tioxolona, tocoferol, 10 tolciclato, tolnaftato, triclosan, triflusal, triparanol, ácido ursólico, valinomicina, verapamil, vinblastina, vitamina A, vitamina D, vitamina E, xenbucin, xilazina, zaltoprofen y zearalenona. Los siguientes ejemplos no limitativos están dados a continuación para ilustrar ciertos aspectos de la invención. Todas 15 las partes y los porcentajes son en peso, a menos que se haga notar d otra manera, y todas las temperaturas están en grados Celsius. Todos los PEG fueron obtenidos de Shearwater Polymers (Birmingham, AL, E. U. A.) y se los usó sin purificación adicional. Todas las demás sustancias q uímicas fueron obtenidas de Aldrich 20 (Milwaukee, Wl, E. U . A. ), y se las usó sin purificación ulterior. Se usó solventes de calidad analítica para todas las reacciones. Se destiló el cloruro de metileno, el tetrahidrofurano (TH F), la trietilamina (TEA) y el sulfóxido de d imetilo (DMSO). Se usó espectroscopia de resonancia magnética nuclear ( RMN con 1 H, 25 RMN con 1 3C), espectroscopia infrarroja (IR), espectrometría de í» W^^„?ma ** t .?B*~?*?ii??t-+-*~'?--,. n n ¡ i énit-i '_i_ ? líÍ,?<i masa (MS), cromatografía de permeación en gel (GPC) y análisis elemental, para la caracterización fisicoquímica. Para las mediciones de calorimetría de exploración diferencial (DSC) se calentó las muestras bajo gas nitrógeno seco. Se recogió los datos 5 a los regímenes de calentamiento y de enfriamiento de 10°C/minuto con un mínimo de dos ciclos. Para el análisis termogravimétrico (TGA) también se calentó las muestras bajo gas nitrógeno seco. Se recogió los datos a una velocidad de calentamiento de 20°C/ minuto. Se determinó los pesos moleculares mediante GPC, con 10 respecto a normas de poliestireno de peso molecular estricto. 'f^ EJ EMPLOS EJEMPLOS 1 -3 - ACI LACION DE ACIDO MUCICO EJEMPLO 1 - ÉSTER PROPÍLICO DE ÁCIDO MÚCICO 15 A una mezcla neta de 4.2 g (20 mmol) de ácido múcico) y 18 ml (200 mmol) de cloruro de propionilo se añadió 0.28 g (2.0 mmol) de ZnCI2. Se calentó al reflujo la mezcla de reacción durante tres horas. Después de enfriar se añadió 20 ml de éter 20 dietílico a la mezcla de reacción y se vertió la solución sobre trozos de hielo (aproximadamente 100 g), con agitación . Se añadió otros 80 ml de éter dietílico a la mezcla y se continuó agitando durante treinta minutos más. Se separó la porción etérea, se la lavó con agua hasta pH neutro, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se 25 evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto crudo mediante recristalización en un sistema cosolvente de éter dietílico y cloruro de metileno; se recogió por filtración al vacío, se lavó mediante cloruro de metileno enfriado con hielo y se secó a 105°C (12 horas) a peso constante. Se obtuvo un sólido blanco que tenía una Tm de ^P* 5 196°C, a un rendimiento de 56 por ciento.
EJEMPLO 2 - ESTER HEXILICO DE ACI DO M UCICO Se preparó éster hexílico de ácido múcico como en el 10 ejemplo 1 , reemplazando el cloruro de propionilo con cloruro de caproílo. Se obtuvo un sólido blanco que tuvo una Tm de 171 °C a un rendimiento de 68%.
EJEMPLO 3 - ESTER LAURILICO DE ACIDO MUCICO 15 Se preparó el éster laurílico de ácido múcico como en el ejemplo 1 , reemplazando el cloruro de propionilo con cloruro de laurilo. Se obtuvo un sólido blanco que tuvo una Tm de 145°C, a un rendimiento de 65 por ciento. 20 EJEMPLOS 4 - 6.- PREPARACIÓN DEL NÚCLEO DE POLÍMERO EJ EMPLO 4 - ÉSTER PROPÍLICO Se disolvió 6.0 mmol del éster propílico del ácido múcico 25 del ejemplo 1 y 0.51 g (1 .7 mmol) de 1 , 1 , 1 -tris(4-hidroxifenil)etano ;* ft^ " en 150 ml de éter etílico anhidro. Se añadió a gotas a la mezcla de reacción una solución de 1.2 g (6..0 mmol) de DCC y 0.74 g (6.0 mmol) de DMAP en 25 ml de cloruro de metileno. Después de 15 minutos se eliminó el producto lateral de DCC (diciclohexilurea) por 5 medio de filtración por succión. Se lavó el filtrado dos veces con porciones de 20 ml de HCl 0.1 N y 4 veces con salmuera; se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto crudo por medio de cromatografía de evaporación rápida usando como eluyente éter etílico:metanol:ácido 10 acético (90:5:5). Se obtuvo un sólido blanco que tuvo una Tm de 158°C, en rendimiento de 58%.
EJEMPLO 5 - ESTER HEXILICO 15 Se preparó la molécula de núcleo de éster hexílico de acuerdo con el método del ejemplo 4, reemplazando el éster propílico de ácido múcico con el éster hexílico de ácido múcico del ejemplo 2. Se obtuvo un sólido blanco que tuvo una Tm de 147°C, _¿*** con rendimiento de 36%. 20 EJEMPLO 6 - ESTER LAURILICO Se preparó la molécula de núcleo de éster laurílico de acuerdo con el método del ejemplo 4, reemplazando el éster 25 propílico de ácido múcico con el éster laurílico de ácido múcico del ejemplo 3. Se obtuvo un sólido blanco que tuvo una Tm de 136°C, en un rendimiento de 33%.
EJEMPLOS 7-11 - PREPARACIÓN DE LOS POLÍMEROS FINALES EJEMPLO 7 POLÍMERO DE NÚCLEO DE ÉSTER HEXÍLICO DE ÁCIDO MÚCICO CON RAMIFICACIONES DE TRIETILENGLICOL (TEGí A una mezcla de la molécula de núcleo del ejemplo 5 (0.106 mmol) trietilenglicolamina terminada con metoxi (0.351 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno, a la temperatura ambiente» se añadió a gotas DCC (0.351 mmol) y DMAP (0.351 mmol) en 2 ml de cloruro de metileno. Después de tres días se evaporó a sequedad la mezcla de reacción, se disolvió el residuo en 20 ml de metanol y precipitó el producto crudo en 400 ml de éter de petróleo a la temperatura ambiente. Se purificó primeramente el producto crudo mediante cromatografía de evaporación rápida, usando éter etílico: metanol:ácido acético (90: 5:5) como eluyente; luego se purificó adicionalmente por precipitación repetida, usando cloruro de metileno como solvente y éter dietílico/éter de petróleo como no solvente. La razón entre cloruro de metileno y los éteres fue cambiada progresivamente. Se obtuvo un solvente blanco que tenía una Tm de 31 °C, una Td de 220°C y un peso molecular Mw de 2,400 dalton a un rendimiento de 15%.
. *** EJEMPLO 8 POLÍMERO DE NÚCLEO DE ÉSTER HEXÍLICO DE ÁCIDO MÚCICO CON RAMIFICACIONES DE PEG 2000 W 5 Se preparó un polímero de núcleo de éster hexílico de ácido múcico con ramificaciones de PEG 2000 de acuerdo con el método del ejemplo 7, reemplazando la trietilenglicolamina terminada con metoxi, del ejemplo 7, por poli(etilenglicol)amina terminada con metoxi (H2N-m-PEG 2000, Mw = 2000). Se obtuvo un 10 sólido blanco que tuvo una Tm de 54°C y un Mw de 9,400 dalton, k - con un rendimiento de 25%.
EJ EMPLO 9 POLÍMERO DE NÚCLEO DE ÉSTER HEXÍLICO DEL ÁCIDO 15 MÚCICO. CON RAMIFICACION ES D E PEG 5000 Se preparó un polímero de núcleo de éster hexílico de ácido múcico con ramificaciones de PEG 5000, de acuerdo con el método del ejemplo 7, reemplazando la trietilenglicolamina 20 terminada con metoxi del ejemplo 7 con poli(etileng licol)amina terminada con metoxi (H2N-PEG 5000, peso molecular = 5000). Se obtuvo un sólido blanco que tuvo una Tm de 61 °C y un Mw de 17,800 dalton, con un rendimiento de 17%. 25 EJ EMPLO 10 POLÍMERO DE NÚCLEO DE ÉSTER PROPÍLICO DE ÁCIDO MUCICO CON RAMIFICACIONES DE PEG 5000 Se preparó polímero de núcleo de éster propílico de 5 ácido múcico con ramificaciones de PEG 5000 de acuerdo con el método del ejemplo 9, reemplazando el polímero de núcleo de éster hexílico del ácido múcico con el polímero de núcleo de éster propílico de ácido múcico del ejemplo 4. Se obtuvo un sólido blanco que tuvo una Tm de 62°C y un Mw de 17,000 dalton, con un 10 rendimiento de 30%.
EJEMPLO 11 POLÍMERO DE NÚCLEO DE ÉSTER LAURÍLICO DE ÁCIDO MÚCICO. CON RAMIFICACIONES DE PEG 5000 15 Se preparó polímero de núcleo de éster laurílico del ácido múcico, con ramificaciones de PEG 5000, de acuerdo con el método del ejemplo 9, reemplazando el polímero de núcleo de éster hexílico del ácido múcico con el polímero de núcleo de éster 20 laurílico del ácido múcico del ejemplo 6. Se obtuvo un sólido blanco que tuvo una Tm de 60°C y un Mw de 19,100 dalton, con un rendimiento de 45%. Para los polímeros de los ejemplos 8 a 11, TGA mostró dos etapas de descomposición. La primera eta'pa correspondió a la 25 división de las estructuras de núcleo respecto a las cadenas de óxido de etileno (aproximadamente 200°C) con la pérdida de peso apropiada; y la segunda etapa correspondió a la descomposición de la cadena de óxido de etileno.
• EJEMPLO 12 - ESTUDIOS DE ENCAPSULACIÓN Se disolvió 50 mg de lidocaína y 50 mg del polímero del ejemplo 9 en 2.0 ml de cloruro de metileno. Se evaporó hasta sequedad la solución y se lavó extensamente el residuo sólido, con 10 hexano, hasta que ya no se detectó lidocaína en los lavados. Se ? secó el sólido al vacío, a 25°C, durante alrededor de dos hors. Se disolvió una porción de 5.0 mg de este sólido en 1.0 ml de metanol para liberar la lidocaína atrapada, y se cuantificó la concentración de lidocaína mediante cromatografía de líquido a alta presión 15 (HPLC), de conformidad con una curva de calibración generada a partir de una serie de soluciones de norma que variaban de 0.005 a 0.5 mg/ml de lidocaína. La linealidad de la curva indicó una relación proporcional directa entre la absorbencia y la á ' concentración de lidocaína. Usando la ecuación de la curva de 20 calibración de lidocaína se determinó la cantidad de lidocaína atrapada en el núcleo de micela. Se usó PEG con peso molecular de 5,000 dalton como control de la HPLC. Se definió el número de encapsulación como la cantidad de moléculas que pueden ser atrapadas dentro de las micelas 25 poliméricas. Los valores para los polímeros de los ejemplos 9, 10 y 7 1 1 fueron de 1.0, 0.7 y 1.6 por ciento en peso, respectivamente. El número de encapsulacion aumentó conforme aumentó la hidrofobicidad del interior del polímero. Los brazos o ramificaciones de PEG de los polímeros de 5 la presente invención forman de esa manera una capa hidrófila que sol?biliza el polímero en agua, mientras que el núcleo forma un microambiente hidrófobo que encapsula pequeñas moléculas hidrófobas. Sin embargo, al contrario de las micelas convencionales , las micelas poliméricas de la presente invención 10 son termodinámicamente estables, debido a las ligaduras covalentes entre los brazos del polímero. La capacidad para encapsular pequeñas moléculas, la solubilidad incrementada y la carencia de agregación , caracterizan la utilidad de esos polímeros como sistemas para suministrar fármacos. Los fármacos 15 candidatos, de los cuales hay muchos, tienen porciones aromáticas o heteroaromáticas y funcionalidades carbonilo (por ejemplo, amidas y carboxilatos). La biocompatibilidad y la biodegradabilidad de estos polímeros caracterizan adicionalmente su utilidad para el suministro de fármaco. La excelente solubilidad en agua de estos 20 polímeros hace posible la inyección intravenosa y la administración oral de las moléculas hidrófobas de fármaco. Para aplicaciones de liberación controlada, el tamaño pequeño de estos polímeros, junto con su estabilidad termodinámica incrementada, caracterizan adicionalmente su utilidad . 25 \ EJEMPLO 13 - INTERACCIONES CON LIPOSOMAS La fusión de las membranas biológicas es fundamental para muchos procesos fisiológicos y farmacológicos. Debido a que la fusión es afectada por las moléculas de agente tensioactivo, también era de esperar que los polímeros coloidales de la presente invención afectaran los procesos de fusión. Los liposomas, también denominados vesículas, de dipalmitoil-fosfatidilcolina (DPPC) están bien caracterizados en la literatura y frecuentemente son usados como modelos para las membranas de célula (Attwood, D. y Florence, A. T. , Surfactant Systems. Their Chemistry, Pharmacy and Biology (Londres: Chapman Hall , 1983, 293-387). Para vigilar las interacciones de la micela polimérica con la estructura de liposoma DPPC, se utilizó calorimetría de exploración microdiferencial (DSC) para vigilar los cambios termotrópicos. Después de varios d ías de estabilización, las vesículas de DPPC mostraron dos distintas transiciones a 38°C y a 42°C, que corresponden a pequeñas vesículas unilaminares (SUV, acrónimo por su designación en inglés Small Unilamellar Vesicles) y a g randes vesículas u nilaminares (LUV, acrónimo por su designación en inglés: Large Unilamellar Vesicles), respectivamente. La adición de la micela polimérica a las vesículas estabilizadas provocó un desplazamiento rápido y completo del perfil de DSC que corresponde a la conversión completa de las SUV a LUV. Adicionalmente, las micelas poliméricas promovieron ^7U' * procesos de fusión para formar LUV más termodinámicamente estalles, con un cambio total de entalpia de 12.8 cal/g. Típicamente, el evento de fusión y la conversión de SUV a LUV es promovido al disminuir la temperatura de solución bastante por 5 debajo de la transición de fase, a fin de promover defectos en las estructuras de las SUV. Sin embargo, estos estudios demuestran que la adición de las micelas poliméricas forzó los defectos en la estructura de las SUV para permitir que ocurriera la fusión a ' temperaturas más altas. 10 Los estudios de microscopía confocal a una amplificación de 100x, reveló una clara diferencia entre soluciones de liposomas de DPPC con y sin las micelas poliméricas. También se pudo observar visualmente diferencias ya que la solución de polímero/liposoma era clara, mientras que la solución de liposoma 15 fue opaca. Adicionalmente después de sólo una hora a la temperatura ambiente, los liposomas se agregaron y precipitaron del medio acuoso cuando no estuvieron presentes las micetas poliméricas. En comparación, la adición de las micelas poliméricas a la solución de liposoma pareció estabilizar los liposomas, de tal 20 manera que la solución permaneció translúcida durante al menos once meses, cuando permaneció almacenada a la temperatura ambiente. Utilizando técnicas de fractura por congelación, se visualizó esta estabilización usando microscopía electrónica de 25 transmisión. El tamaño molecular promedio de los liposomas, las „*»** CA micelas poliméricas y las mezclas de micela polimérica/liposoma en medios acuosos fue deterrttinada como la razón entre el diámetro promed io, en mieras. Se preparó todas las muestras con una concentración de 2 mg/ml. En soluciones de liposoma existieron 5 dos poblaciones con tamaños promedio de 0.10 µm y 0.50 µm. El tamaño promedio de las micelas poliméricas fue de 0.16 µm. Cuando se añadió las micelas poliméricas a las soluciones de liposoma , se observó únicamente una población, con un tamaño promedio de 0.08 µm. Estos resultados son consistentes con otros 10 estudios que demuestran que la adición de las micelas poliméricas J"^í** estabiliza las estructuras de liposoma.
EJEMPLO 14 - DEGRADACIÓN IN VITRO DEL POLÍMERO 15 Se llevó a cabo la degradación hidrolítica de muestras de polímero, por triplicado, a 37°C, en una solución reguladora de fosfato de sodio, a pH 7.4. Se tomó una cantidad pequeña de la solución de regulador a intervalos de tiempo frecuentes, hasta los t 1 2 meses, para análisis. Usando métodos de H PLC y de G PC, no 20 se observó deg radación del polímero bajo esas condiciones de almacenamiento. Se usó la enzima papaína para biodegradar las micelas poliméricas. La papaína es una enzima proteol ítica con una estructura definida y con propiedades establecidas. La función es 25 óptima a pH 5.0, pero también funciona en medios neutros y alcalinos. La papaína es incompletamente soluble en agua y prácticamente insoluble en la mayoría de los solventes orgánicos, lo que simplifica los métodos de aislamiento y analíticos. Se vigiló la degradación del polímero siguiendo la aparición de productos de 5 degradación, tales como ácido múcico, ácido hexanoico, MA(hex), tris(hidroxifenil)etano y PEG, por medio de HPLC. Para preparar muestras para análisis por HPLC, se disolvió micelas poliméricas en solución regulada de enzima. A intervalos de tiempo definidos, se extrajo la solución con éter etílico de tal manera que el polímero 10 y los productos de degradación permanecieron en la fase orgánica, mientras que la enzima permaneció en la solución acuosa. Se analizó la fase orgánica por medio de HPLC usando el detector de índice de refracción, y también se evaluó mediante espectroscopias de RMN e IR. 15 Los resultados de estos experimentos indican que la unión amida q ue enlaza PEG al polímero se abre primero, después de dos horas de incubación. No se observó la molécula de núcleo hasta las 24 horas, pero luego se liberó rápidamente. No fueron /^-k ' detectables ácido múcico ni ácido hexanoico usando detectores de 20 UV o de Rl , pero se los observó usando métodos espectroscópicos de RMN e IR hasta a las 24 horas.
EJ EMPLO 1 5 - EVALUACIÓN DE LA CITOTOXICIDAD 25 Se examinó las características de citotoxicidad in vitro i - de las micelas poliméricas en fibroblastos L-929. Se vigiló ia viabilidad de los fibroblastas contando las células vivas a los 3, 7 y 21 días, usando concentraciones de polímero de 1 x 10"4 M, 10"6 M, 10~7 M y 10*8 M. Las células q ue habían sido incubadas en 5 soluciones de micelas poliméricas a la máxima concentración (10"4) no sobrevivieron en ningún punto del tiempo. Sin embargo, las soluciones de control que conten ían únicamente PEG también tuvieron el mismo efecto. Todos los fibroblastos mantenidos en las soluciones de polímero de concentraciones menores (desde 10"e 10 hasta 10"8 M) sobrevivieron y proliferaron en el periodo de tiempo observado. Los ejemplos precedentes, y la descripción de la modalidad preferida deben tomarse como ilustrativos, y no como limitaciones de la presente invención, ya q ue está definida por fas 15 reivindicaciones. Como se apreciará fácilmente, se puede utilizar numerosas variaciones y combinaciones de los aspectos señalados más arriba, sin salirse de la presente invención, tal como se señala en las reivindicaciones. Dichas variaciones no se considera q ue se aparten del espíritu ni del alcance de la invención, y se pretende ^ 20 que todas ellas queden incl uidas dentro del alcance de las reivindicaciones q ue vienen a conti nuación .

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES 1 .- Un polímero caracterizado porque tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de: R(_0— R, )? y R(— NH— R , )x donde R(-O-)x es una porción poliol y R(-NH)X es una porción poliamina; siendo el valor de x entre 2 y 10, inclusive; y cada Rt 10 tiene la estructura: ^""k -"' O O O II II II — (— C— R2— NH— )y— (— C— R3— C— )z— R4; 15 O II en la que — C — R2 — NH — es una porción aminoácido divalente; 20 siendo R2 una unión covalente o q ue tiene de 1 a 8 átomos de carbono; y e z están entre 0 y 10, inclusive; a condición de que y e z no sean ambos 0; O II 25 donde — C — R — C — es una porción ácido dicarboxílico divalente, en la que R3 es un grupo alquileno o cicloalquileno q ue contiene de 1 a al rededor de 15 átomos de carbono, sustituido con un total de 1 a alrededor de 10, grupos hidroxilo, estando acilada al menos una porción de los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos de 3 a 30 alrededor de 24 átomos de carbono; y donde R4 es un poli (óxido de ..*..». aáÉayu.. *. ^«*»j«^^ ^*A*.*4teÍ¡ fcj6itt^£a^fflfaJ^fc alquileno) que tiene la estructura: 5— (R6-O— ),— R6— Q— 5 seleccionándose R5 del grupo que consiste de grupos alquilo de 1 a 40 átomos de carbono, —OH, — OR7, — NH2, — NHR7, — NHR7R8, — C— OH, — C— OR7, — C— O— C— R7, — C— NH2, — C— NHR7 y — C— NR7R8; Re, R7 y Rß están seleccionados independientemente del grupo que 10 consiste de grupos alquileno de cadena recta o ramificados, de 2 a 40 átomos de carbono; Q es una porción de ligadura divalente; y a está entre 2 y 110, inclusive; a condición de que, cuando y es 0 y R es una porción 1,1,1-tris- 15 (hidroxifenil)etano, la porción ácido dicarboxílico divalente no sea una porción ácido múcico. 2.- El polímero de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque x es 3 o 4. ^?* 3.- El polímero de conformidad con la reivindicación 2, 20 caracterizado además porque tiene la estructura R( — NH — R?)x, donde R(-NH-)X es una porción poliamina. 4.- El polímero de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque tiene la estructura R( — O — R?)x, donde R( — O — )x es una porción poliol. 25 5.- El polímero de conformidad con la reivindicación 4, * caracterizado además porque la porción poliol es una porción poliol aromático. 6.- El polímero de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la porción poliol es una porción 1 , 1 , 1 - 5 tris(hidroxifenil)etano. 7.- El polímero de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada grupo hidroxilo de la porción ácido dicarboxílico divalente está acilada con un grupo ácido carboxílico de 6 a 24 átomos de carbono. 10 8.- El polímero de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque y es 0. 9.- El polímero de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la porción ácido dicarboxílico divalente es una porción ácido múcico. 15 10.- El polímero de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la porción poliol es una porción poliol alifático o cicloalifático. 1 1 .- El polímero de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la porción poliol es un éter de corona 20 cíclico o una porción ciclodextrina . 12.- El polímero de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el poli(óxido de alquileno) es un poli(etilenglicol) terminado con metoxi y Q es — NH — . 13.- El polímero de conformidad con la reivindicación 1 , 25 caracterizado además porque Q es — O — o forma una ligadura anhidrido. 14.- Una molécula hidrófoba encapsulada en un polímero, caracterizada porque el polímero tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de: 5 donde R(-O-)x es una porción poliol y R(-NH)X es una porción poliamina; siendo el valor de x entre 2 y 10, inclusive; y cada R 10 tiene la estructura: _(_C— R2— NH— )y— (— C— R3— C— )z— R4; 15 O II en la que — C — R2 — NH — es una porción aminoácido divalente; 20 siendo R2 una unión covalente o que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; y e z están entre 0 y 10, inclusive; a condición de que y e z no sean ambos 0; wt' O II 25 donde — C — R3 — C — es una porción ácido dicarboxílico divalente, en la que R3 es un grupo alquileno o cicloalquileno que contiene de 1 a alrededor de 15 átomos de carbono, sustituido con un total de 1 a alrededor de 10 grupos hidroxilq, estando acilada al menos una porción de los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos de 3 a 30 alrededor de 24 átomos de carbono; y donde R4 es un poli (óxido de alquileno) que tiene la estructura: R5— (Re— O— )a— R6— Q- seleccionándose R5 del grupo que consiste de grupos alquilo de 1 a 40 átomos de carbono, —OH, — OR7, — NH2, — NHR7, — NHR7R8, — C— OH, — C— OR7, — C— O— C— R7, — C— NH2, — C— NHR7 y — C— NR7R8; Re. R7 y Rß están seleccionados independientemente del grupo que consiste de grupos alquileno de cadena recta o ramificados, de 2 a 40 átomos de carbono; Q es una porción de ligadura divalente; y a está entre 2 y 110, inclusive; a condición de que, cuando y es 0 y R es una porción 1,1, 1-tris- (hidroxifenil)etano, la porción ácido dicarboxítico divalente no sea una porción ácido múcico acilada con ácidos carboxílicos que tengan menos de seis átomos de carbono. 15.- El encapsulado de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la molécula hidrófoba tiene actividad biológica o farmacéutica. 16.- El encapsulado de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la molécula hidrófoba es una fragancia, un tinte, una proteína o una vitamina. 17.- El encapsulado de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque tiene la estructura R( — O — R,)x, *JJ-fc ««adA—u * donde R( — O — )x es una porción poliol. 18.- El encapsulado de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque la porción poliol es una porción 1 , 1 , 1 -tris(hidroxifenil)etano. 5 19.- El encapsulado de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque todos los grupos hidroxilo de la porción ácido dicarboxílico están acilados con ácidos carboxílicos que tienen de 6 a 24 átomos de carbono. 20.- El encapsulado de conformidad con la reivindicación 10 19, caracterizado además porque y es 0. 21.- El encapsulado de conformidad con la reivindicación _^_k^ 19, caracterizado además porque la porción ácido dicarboxílico d ivalente es una porción ácido múcico. 22.- El encapsulado de conformidad con la reivindicación 15 14, caracterizado además porque el poli(óxido de alquileno es un poli(etilenglicol) terminado con metoxi y Q es — NH — . 23.- Una formulación, caracterizada porque comprende el encapsulado de la reivind icación 14 y un vehículo aceptable. 24.- La formulación de conformidad con la reivindicación 20 23, caracterizada además porque el vehículo aceptable comprende una solución acuosa, una suspensión, una dispersión, un emoliente, una loción , una crema, una pomada, un bálsamo o un ungüento. 25.- La formulación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la concentración del encapsulado 25 en la formulación está entre alrededor de 10"10 M y alrededor de 106 M. 26.- La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque la concentración de encapsulado esté entre alrededor de 10"8 M y alrededor de 106 M. 27.- La formulación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la molécula hidrófoba del encapsulado tiene actividad biológica o farmacéutica. 28.- La formulación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque la molécula hidrófoba del encapsulado es un tinte, una fragancia, una proteína o una vitamina. 29.- Un método para suministrar una molécula hidrófoba a un anfitrión, caracterizado porque comprende administrar al anfitrión un encapsulado de la reivindicación 14. 30.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el anfitrión es un animal y el encapsulado es administrado oralmente, o por vías subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa. 31.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque se administra tópicamente el encapsulado al anfitrión. 32.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque la molécula hidrófoba del encapsulado es biológica o farmacéuticamente activa. 33.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque la molécula hidrófoba del encapsulado es un tinte, una fragancia, una proteína o una vitamina; y se administra tópicamente el encapsulado. 34.- Un dispositivo transdérmico para la liberación ^^?rr 5 controlada de un agente biológica o farmacéuticamente activo a la piel o a una mucosa de un animal; caracterizado dicho dispositivo porque comprende un laminado de: (a) una capa de depósito que tiene una primera superficie y una segunda superficie; y que tiene el encapsulado de la 10 reivindicación 15 incorporado en ella; (b) una capa de soporte que tiene una superficie interna y una superficie externa; donde la segunda superficie de la capa de depósito y la superficie interna de la capa de soporte están laminadas entre sí de modo que el encapsulado no 15 pueda permear desde la segunda superficie de la capa de depósito hacia la superficie exterior de la capa de soporte; y (c) una capa adhesiva sensible a la presión, revestida sobre la primera superficie de la capa de depósito o la superficie interna de la capa de respaldo, para fijar el laminado a la 20 piel o mucosa del anfitrión; de modo que el encapsulado sea capaz de ser liberado continuamente desde la primera superficie de la capa de depósito hacia ella. 35.- El dispositivo de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque la capa de soporte comprende una 25 o más capas de un material oclusivo. 36.- Un método para estabilizar un liposoma o una formulación a base de lípido, caracterizado porque comprende añadir al liposoma o a la formulación a base de lípido un polímero de la reivindicación 1 .
MXPA01010752A 1999-04-23 2000-04-18 Micelas polimericas hiper-ramificadas para encapsulacion y suministro de moleculas hidrofobas. MXPA01010752A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/298,729 US6365146B1 (en) 1999-04-23 1999-04-23 Polymer encapsulation of hydrophobic materials
US09/422,295 US6328988B1 (en) 1999-04-23 1999-10-21 Hyperbranched polymeric micelles for encapsulation and delivery of hydrophobic molecules
PCT/US2000/010500 WO2000065024A2 (en) 1999-04-23 2000-04-18 Hyperbranched polymeric micelles for encapsulation and delivery of hydrophobic molecules

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01010752A true MXPA01010752A (es) 2002-08-20

Family

ID=26970845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA01010752A MXPA01010752A (es) 1999-04-23 2000-04-18 Micelas polimericas hiper-ramificadas para encapsulacion y suministro de moleculas hidrofobas.

Country Status (6)

Country Link
US (4) US6328988B1 (es)
EP (1) EP1176983A4 (es)
AU (1) AU782787B2 (es)
CA (1) CA2370952A1 (es)
MX (1) MXPA01010752A (es)
WO (1) WO2000065024A2 (es)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6486214B1 (en) * 1997-09-10 2002-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby
US6328988B1 (en) * 1999-04-23 2001-12-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Hyperbranched polymeric micelles for encapsulation and delivery of hydrophobic molecules
US20040038948A1 (en) 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
US6887493B2 (en) * 2000-10-25 2005-05-03 Adi Shefer Multi component controlled release system for oral care, food products, nutraceutical, and beverages
US7265186B2 (en) * 2001-01-19 2007-09-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
TWI246524B (en) * 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
KR100948532B1 (ko) * 2001-11-07 2010-03-23 넥타르 테라퓨틱스 분지형 중합체 및 그의 공액체
US20040082521A1 (en) * 2002-03-29 2004-04-29 Azaya Therapeutics Inc. Novel formulations of digitalis glycosides for treating cell-proliferative and other diseases
CN1735418A (zh) 2002-06-07 2006-02-15 拉特格斯州立大学 微胶粒聚集体
AU2003287526A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents
WO2004052294A2 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods related to lipid:emodin formulations
MXPA05007146A (es) * 2002-12-30 2005-09-21 Nektar Therapeutics Al Corp Copolimeros en bloque de polipeptido-poli(etilenglicol) de ramificaciones multiples como vehiculos para suministro de farmacos.
EP1596828B1 (en) 2003-02-14 2011-12-28 Children's Hospital & Research Center at Oakland Lipophilic drug delivery vehicle and methods of use thereof
US9445901B2 (en) * 2003-03-12 2016-09-20 Deger C. Tunc Prosthesis with sustained release analgesic
US20080057026A1 (en) * 2004-01-30 2008-03-06 Uhrich Kathryn E Amphiphilic Star-Like Or Scorpion-Like Macromolecules, Various Compositions And Uses Threof
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1732549A4 (en) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089502A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005118877A2 (en) * 2004-06-02 2005-12-15 Vicus Bioscience, Llc Producing, cataloging and classifying sequence tags
CN1960707B (zh) * 2004-06-03 2012-11-14 博莱科瑞士股份有限公司 用于治疗和/或诊断用途的脂质集合体
DK1842557T3 (da) 2004-12-22 2013-12-02 Nitto Denko Corp Lægemiddelbærer og lægemiddelbærerkit til inhibition af fibrose
US20120269886A1 (en) 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
US7723438B2 (en) * 2005-04-28 2010-05-25 International Business Machines Corporation Surface-decorated polymeric amphiphile porogens for the templation of nanoporous materials
US8568705B2 (en) 2005-07-18 2013-10-29 Nektar Therapeutics Method for preparing branched functionalized polymers using branched polyol cores
DE102005051342A1 (de) * 2005-10-25 2007-04-26 Goldschmidt Gmbh Verkapselung und kontrollierte Freisetzung biologisch aktiver Wirkstoffe mit enzymatisch abbaubaren hyperverzweigten Trägerpolymeren
JP5264492B2 (ja) 2005-10-25 2013-08-14 エボニック デグサ ゲーエムベーハー 超分岐ポリマーを含有する調製物
US9572886B2 (en) 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
AU2007221052B2 (en) 2006-02-28 2013-05-16 Covidien Lp Antimicrobial releasing polymers
FR2904782B1 (fr) * 2006-08-11 2008-10-31 Delta Proteomics Soc Par Actio Co-colloides supramoleculaires obtenus a l'aide de systemes macrocycliques polyanioniques
EP2066294B9 (en) * 2006-11-06 2013-04-10 Whitehead Institute Immunomodulating compositions and methods of use thereof
US9457047B2 (en) 2006-11-06 2016-10-04 Whitehead Institute Immunomodulating compositions and methods of use thereof
TWI407971B (zh) 2007-03-30 2013-09-11 Nitto Denko Corp Cancer cells and tumor-related fibroblasts
EP1982698A1 (de) * 2007-04-18 2008-10-22 Evonik Degussa GmbH Präparate zur gesteuerten Freisetzung von bioaktiven Naturstoffen
EP2207570A2 (en) 2007-09-14 2010-07-21 Nitto Denko Corporation Drug carriers
US20110008396A1 (en) * 2007-09-20 2011-01-13 Rutgers, The Sate University Of New Jersey Compositions and methods for treating cardiovascular conditions
WO2009158678A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Children's Hospital & Research Center At Oakland Lipophilic nucleic acid delivery vehicle and methods of use therefor
US8207264B2 (en) * 2008-07-11 2012-06-26 Tyco Healthcare Group Lp Functionalized inclusion complexes as crosslinkers
DE102008042923A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Evonik Goldschmidt Gmbh Präparate zur gesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen
WO2011084458A2 (en) * 2009-12-15 2011-07-14 The Johns Hopkins University Polymer-based compositions and methods for treatment of peritoneal disorders
US20120039983A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Uhrich Kathryn E Amphiphilic macromolecule-lipid complexes
US8846850B2 (en) 2011-02-22 2014-09-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Amphiphilic macromolecules for nucleic acid delivery
US20120219598A1 (en) * 2011-02-22 2012-08-30 Uhrich Kathryn E Polymeric micelles for reducing ldl in vivo
CN103797104A (zh) * 2011-07-12 2014-05-14 诺维信公司 储存稳定的酶颗粒
US9434681B2 (en) 2012-06-15 2016-09-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Macromolecules for treating atherosclerosis
US9144579B2 (en) 2012-08-17 2015-09-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyesters and methods of use thereof
US20140120057A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymers and methods thereof for wound healing
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair
WO2014194055A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antioxidant-based poly(anhydride-esters)
WO2015191742A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters)
WO2015195563A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Antibacterial agents
US9630905B2 (en) 2014-09-08 2017-04-25 Rutgers, The State University Of New Jersey Amphiphilic macromolecules and methods of use thereof
WO2016164898A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Rutgers, The State University Of New Jersey Kojic acid polymers
US10759740B2 (en) 2016-03-24 2020-09-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Antibacterial agents
SG10201914108RA (en) 2016-08-05 2020-02-27 Rutgers The State University Of New Jersey Thermocleavable friction modifiers and methods thereof
MX2019002880A (es) * 2016-09-13 2019-07-04 Procter & Gamble Proceso para elaborar una composicion que comprende particulas de suministro de agente benefico.
WO2021257626A1 (en) * 2020-06-15 2021-12-23 Nanosynthons Llc Excipients providing stabilization and enhanced water solubilization and their uses

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3235974A1 (de) 1981-11-24 1983-06-01 Volkmar Dipl.-Ing. Merkel (FH), 8520 Erlangen Vorrichtung zur entfernung bzw. zur aufweitung von engstellen in koerperfluessigkeit fuehrenden gefaessen
US4597961A (en) 1985-01-23 1986-07-01 Etscorn Frank T Transcutaneous application of nicotine
DE3634016A1 (de) * 1986-04-17 1987-10-29 Lohmann Gmbh & Co Kg Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
US4839164A (en) 1987-02-24 1989-06-13 Estee Lauder, Inc. Trehalose containing cosmetic composition and method of using it
DE3743946A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
US6007845A (en) * 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US5830986A (en) * 1996-10-28 1998-11-03 Massachusetts Institute Of Technology Methods for the synthesis of functionalizable poly(ethylene oxide) star macromolecules
FR2783418B1 (fr) * 1998-09-17 2000-11-10 Oreal Composition anti-rides comprenant une association de polymeres tenseurs d'origine synthetique et/ou naturelle et de polyesters dendritiques
US6328988B1 (en) * 1999-04-23 2001-12-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Hyperbranched polymeric micelles for encapsulation and delivery of hydrophobic molecules
US6365146B1 (en) * 1999-04-23 2002-04-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymer encapsulation of hydrophobic materials

Also Published As

Publication number Publication date
US20030170202A1 (en) 2003-09-11
CA2370952A1 (en) 2000-11-02
AU782787B2 (en) 2005-08-25
US6497895B2 (en) 2002-12-24
EP1176983A4 (en) 2005-12-28
AU4362100A (en) 2000-11-10
US20050089504A1 (en) 2005-04-28
US6328988B1 (en) 2001-12-11
WO2000065024A2 (en) 2000-11-02
EP1176983A2 (en) 2002-02-06
WO2000065024A3 (en) 2001-02-08
US20020035217A1 (en) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU782787B2 (en) Hyperbranched polymeric micelles for encapsulation and delivery of hydrophobic molecules
US6365146B1 (en) Polymer encapsulation of hydrophobic materials
US8192754B2 (en) Micelle assemblies
US7262221B2 (en) Amphiphilic star-like macromolecules for drug delivery
CA2213368C (en) Polyetherester copolymers as drug delivery matrices
DE60208172T2 (de) Mehrarmige blockcopolymere und pharmazeutische zusammensetzung
CA2828253C (en) Polymer conjugated protein micelles
US5534259A (en) Polymer compound and coated particle composition
US20120219598A1 (en) Polymeric micelles for reducing ldl in vivo
EP2861558B1 (en) Macromolecules for treating atherosclerosis
KR20050024317A (ko) 미셀 조립체
AU2002337650A1 (en) Amphiphilic star-like macromolecules for drug delivery
US20090136443A1 (en) Drug Carrier
Ohkawa et al. Synthesis of multiacyl poly (ethylene glycol) for the conjugation of cytochrome c to phospholipid vesicle
Demirdirek Synthesis and evaluation of amphiphilic scorpion-like and star macromolecules for biomedical applications
JPH07165771A (ja) 反応性小胞体および形成剤
JPH07157441A (ja) 反応性小胞体および形成剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration