MXPA01006464A - Uso de un antagonista de receptores 5ht2a y 5ht2a/c para preparar medicinas para tratar ronquido y sindrome de alta resistencia de las vias respiratorias anatomicas superiores - Google Patents

Abstract

Un método para preparar un granulado efervescente que comprende como ingrediente farmacológicamente activo gluconato ferroso y como sistema efervescente,ácido cítrico y bicarbonato de sodio, mediante granulación en húmedo en un granulador de lecho fluido, caracterizado porque comprende las etapas de:1. introducir una mezcla que comprende gluconato ferroso,ácido cítrico y bicarbonato de sodio en dicho granulador que se alimenta simultáneamente con un flujo de aire calentado a aproximadamente 70ºC y que tiene un contenido de humedad de<1.0 g/kg;11. humedecer dicha mezcla con agua nebulizada cuando esta mezcla ha alcanzado una temperatura de aproximadamente 35ºC;111 evaporar el agua de nebulización;manteniendo la temperatura de dicha mezcla sustancialmente constante a 35ºC;IV) repetir las etapas 11 y 111 hasta que se obtenga un granulado con las características deseadas;y V) secar dicho granulado con aire calentado a aproximadamente 80ºC hasta que su contenido de humedad sea ? 0,5%en peso. Granulado asíobtenido y tabletas contienen el mismo.

Description

USO DE UN ANTAGONISTA DE RECEPTORES 5HT2A Y 5HT2A/C PARA PREPARAR MEDICINAS PARA TRATAR RONQUIDO Y SÍNDROME DE ALTA RESISTENCIA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS ANATÓMICAS SUPERIORES La presente invención concierne un nuevo uso de los antagonistas de diferentes receptores de la serotonina, es decir los antagonistas de los receptores 5HT2A y 5HT2A-2C de la serotonina, de preferencia antagonistas que son específicos de dichos receptores. Entre los antagonistas específicos de los receptores 5 HT2A y 5HT2A-2C, se distinguen varios compuestos o familias de compuestos. 1 -(2-f luorof enil)-3-(4-hidroxifenil)-prop-2-en-1 -ona-O-2-dimetilamino étil)-oxima de la formula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, se describen en la patente europea 0 373 998 B1 como los antagonistas de receptores 5HT2: De manera más particular, el hemifumarato de (1 Z,2E)-1 -(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-prop-2-en-1 -ona-O-(2-dimetilaminoetil)-oxima, conocido bajo el nombre de código SR 46349B y más adelante denominado compuesto A, se ha estudiado por sus propiedades bioquímicas y farmacológicas. El compuesto A es un antagonista específico de receptor 5HT2A. es decir no tiene afinidad para los receptores 5HT1A, 5HT1 B y 5HT?D y una afinidad moderada para el receptor 5HT2c; en los estudios sobre los tejidos aislados, la ausencia de actividad del compuesto A sobre el fondo estomacal de rata indican una especificidad de 5HT2A contra 5HT2B (M. Rinaldi-Carmona eí al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262, 2, 759-768). En el roedor, se muestra que el compuesto se une de manera mayoritaria a las regiones de cerebro que contienen el receptor 5HT2 (M. Rinaldi-Carmona eí al., Life Sciences, 1993, 54, 1 19-127). Metanol (+)-(R)- a-(2,3-dimetoxifenil)-(1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidin-4-il) de la fórmula (II) tiene cuyo nombre de código es MDL 100907 es conocido por ser un antagonista de receptores 5HT2A (J-Pharmacol. Exp. Therap., 1996, 277. 968-981 ).

La solicitud de patente internacional WO 98/38189 describe los derivados de oxazolidína de la fórmula (III) teniendo las propiedades antagonistas de receptores 5HT2A: El clorhidrato de (S)-2-[[(7-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-4-?!)oxi]metil] morfolina cuyo nombre de código es YM 992 es un antagonista de receptores 5HT2A descrito por Takeuchi H. et al., en Eur. J. Pharmacol 1997, 329, 27-35.

La fananserina de la fórmula: es igualmente un antagonista de receptores 5HT2A descrito por Doble A. eí al., en Br. J. Pharmacol. , 1992, 105, 27-36. Los estudios sobre el sueño muestran que ciertos antagonistas de receptores 5HT2 como la ritanserina, amoxapino, e ICI 169 369, modifican la arquitectura del sueño y regulan o aumentan los tiempos de sueño lentos (G. Loas, L'encéphale, 1991 , XVII, 423-425). Los mecanismos centrales mediante los cuales la serotonina modula la actividad respiratorio se han estudiado y se ha encontrado que entre las diferentes familias de receptores, solamente los receptores 5HT? y los receptores 5HT2 afectan el control nervioso de los músculos respiratorios (R: Monteau et al., Eur. J. Pharmacol., 1994, 259, 71 -74). En el mismo artículo, los autores estudian in vitro sobre las preparaciones de tejidos de ratas recién nacidas, con la ayuda del compuesto A, cuales son los tipos de receptores que intervienen en la modulación de la actividad respiratoria. Observan que el pretratamiento por el compuesto A impide o reduce de manera significativa la actividad tónica cervical inducida por 5-hidroxitriptamina y atribuida a la activación de los receptores espinales 5HT2; del mismo modo, inhibe el efecto depresor de 5-hidroxitriptamina sobre la actividad del nervio hipogloso. Por otra parte, los autores sugieren que el compuesto A podría utilizarse para el estudio in vivo de los mecanismos responsables de apnea obstructora. El uso de L-triptofano, un precursor de la serotonina, en los problemas respiratorios de sueño se ha estudiado con el hombre (H. S. Schmidt, Bull. Eur. Physiopathol. Respir. 1983, 1_9, 625-629), así como el de la fluoxetina, inhibidor selectivo de la recapturación de la serotonina (Hanzel D.A. , Chest, 1991 , 100. 416-421 ). La solicitud de patente europea EP 449 561 A indica el uso de (R)-fluoxetina, para tratar diferentes afecciones cuyos apneas de sueño. Un artículo de M. Yoshioka eí al., en J. Pharmacol. Exp. Ther. , 1992, 260, (2), 917-924 concierne a la caracterización farmacológica de la apnea inducida pbr 5HT en la rata; reporta que los antagonistas de receptor 5HT2 tales como ketanserina y metilsergida, inhiben la apnea y el aumento de resistencia pulmonar inducida por 5-HT, y muestra que un antagonista 5HT2 inhibe la respiración de manera idéntica a 5-HT. Este artículo siguiere que la apnea inducido por 5-HT sea en parte mediado por el sistema vagal. S.C. Veasey eí al. , (Am. J. Respir. Crit. Care Med . , 1 996, 1 53, 776-786) estudian los efectos de dos antagonistas de serotonina sobre un modelo animal (el bulldog inglés) de problemas respiratorios de sueño sobrevenidos durante el sueño en movimientos oculares rápidos (en inglés, REM; movimiento rápido del ojo). Concluyen que la ritanserina y metilsergida que antagonizan notablemente los receptores 5HT2, administrados de manera sistémica, conducen a una disminución marcada de la actividad del músculo dilatador de las vías respiratorias superiores y una disminución débil que coincide con las desaturaciones en oxihemoglobina. Los otros sugieren que la serotonina podría jugar un papel en el aumento de la actividad dilatadora de las vías respiratorias superiores durante el sueño con movimientos oculares rápidos. D. Rose eí al. (Fundam. Clin. Pharmacol., 1996, 10., (1 ), 80) reporta los resultados de los estudios realizados in vivo sobre los animales recién nacidos descerebrados (ratas y gatos). En eí gato, se observa que la administración de fuertes dosis de 5-hidroxitriptamina inducen los panes centrales prolongadas unidas a los periodos de expiración activos. En la rata, no se observa ninguna apnea después de la administración de 5-hidroxítriptamina, lo que es contradictorio con los resultados observados in vitro en la rata recién nacida. Las diferencias entre especies observadas, sobre los mecanismos respiratorios así como las diferencias entre los resultados de los estudios in vivo e in vitro con la rata no proporcionan ninguna indicación al experto en la materia sobre ei efecto eventual de los antagonistas específicos de los receptores 5HT2A o 5HT2A-2c sobre los problemas respiratorios unidos al sueño en el hombre.

De manera desconsiderada, se ha encontrado ahora que los antagonistas de los receptores 5HT2A o 5HT2A-c notablemente los compuestos de la fórmula (I) en particular el compuesto A, y el compuesto de la fórmula (II) son eficaces en el tratamiento de ronquidos y de síndrome de alta resistencia o de resistencia de las vías respiratorias anatómicas superiores. Así, la presente invención es relativa al uso de un antagonista de receptores 5HT2A O 5HT A-2C, notablemente un compuesto de la fórmula (I) y el compuesto de la fórmula (II), para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de ronquidos y síndrome de alta resistencia o de resistencia de las vías respiratorias anatómicas superiores. La presente invención es igualmente relativa a una composición farmacéutica para el tratamiento de ronquidos y síndrome de alta resistencia o resistencia de las vías respiratorias anatómicas superiores que comprende un antagonista de receptores 5HT2A o 5HT2A-2C. Además, la invención concierne a un método de tratamiento de ronquidos y de síndrome de alta resistencia o resistencia de las vías respiratorias anatómicas superiores que comprende la administración de una cantidad eficaz de un antagonista de receptores 5HT2A o 5HT2A-2c- El síndrome de alta resistencia o de resistencia de las vías respiratorias anatómicas superiores (en inglés síndrome de resistencia de la vía respiratoria: UARS) se ha descrito por C. Guilleminault eí al., en Chest, 1993, 104. (3), 781 -787. Consiste de despertares repetidos visibles en el electroencefalograma y se acompaña de un aumento del esfuerzo respiratorio, indicado por una presión oesofagiana negativa .

Las consecuencias clínicas del síndrome de resistencia de las vías respiratorias anatómicas superiores pueden incluir: i) una somnolencia excesiva durante el día y secundariamente las pérdidas de productividad, incluso los riesgos de accidentes; ii) una fatiga crónica, irritabilidad, noctura, dolores de cabeza matinales problemas de la memoria y/o personalidad; un aumento de la susceptibilidad a las complicaciones cardiovasculares tales como la hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial, sistémica, arritmias cardiacas, accidentes vasculares cerebrales e infartos del miocardio. Ahora se ha encontrado que los antagonistas de receptores 5HT2A o 5HT2A-2C, preferentemente los antagonistas específicos de dichos receptores, notablemente el compuesto de la fórmula (I), en particular el compuesto A y el compuesto de la Fórmula (II) son activos en el hombre en el tratamiento de problemas de sueño citados anteriormente. En ios sujetos sanos jóvenes (18 a 35 años), se ha observado que la administración del compuesto A induce una duplicación de la duración de las etapas 3 y 4 del sueño lento con la dosis de 1 mg; las etapas 1 y 2 de ' sueño lento disminuyéndose ligeramente y el sueño paradoxal no se modifica. El efecto del compuesto A se determina durante el curso de un estudio clínico realizado en doble cegamiento contra placebo en aquellos que participantes que presentan un síndrome de alta resistencia de las vías respiratorias anatómicas superiores caracterizado por la presencia de esfuerzos respiratorios despertares o micro-despertares repetidos y los síntomas clínicos tales como somnolencia diurna y/o hipertensión y/o fatiga y/o dolores de cabeza matinales y/o noctura, etc. Una cápsula de gelatina dura que contiene una dosis activa del compuesto A, por ejemplo 5 mg, se administra cada día con la comida de la tarde. Se observa una disminución nítida de los esfuerzos respiratorios y del número de despertares o micro-despertares así como una disminución de los síntomas clínicos. El compuesto de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se preparan según la descripción dada en la patente europea 0 373 998 B1 . El compuesto de la fórmula (II) se prepara según la descripción dada en la solicitud europea 0 531 410 B. El compuesto de la fórmula (III) se prepara como se describe en la solicitud internacional WO 98/38189. El compuesto de la fórmula (IV) se prepara según el modo operativo descrito en la solicitud internacional WO 94/18182. El compuesto de la fórmula (V) se prepara según el procedimiento descrito en la solicitud europea EP 350 403. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, sub-cutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, el principio activo solo o en asociación con otro principio activo puede administrarse bajo la forma unitaria de administración, en mezcla con los soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral tales como los comprimidos, cápsulas de gelatina duras, polvos, granulos y las soluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual y bucal, aerosoles, implantes, formas de administración sub-cutánea, transdérmica, intramuscular, intravenosa, intranasal y las formas de administración rectal. La dosis diaria del compuesto según la invención es de 0.001 a 1 mg/kg, ventajosamente de 0.002 a 0.5 mg/kg, preferentemente 0.005 a 0.2 mg/kg, para administrarse una o más veces. Los compuestos se formulan generalmente en unidad de dosis que contiene de 0.05 a 50 mg, ventajosamente de 0.1 a 25 mg, preferentemente de 0.2 a 10 mg, de principio activo por unidad de dosis, para administrar una vez, dos veces o más veces al mismo tiempo, según la necesidad. Aunque las dosis son de ejemplos de situaciones medias, puede tener casos particulares o las dosis más elevadas o más débiles son apropiadas, tales dosis perteneciendo igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente se determina por la medicina según el modo de administración, edad, peso y respuesta de dicho paciente. Aunque se prepara una composición sólida bajo la forma de comprimido, se puede agregar al principio activo micronizado o no, un agente humectante y mezclar todo con un vehículo farmacéutico tal como la sílice, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco o análogos. Se pueden envolver los comprimidos de sacarosa, de diversos polímeros o de otras materias apropiadas o todavía tratarlos de manera que tienen una actividad prolongada o retardada y liberan de una manera continua una cantidad predeterminada de principio activo. Se obtiene una preparación en cápsulas de gelatina duras al mezclar el principio activo o los principios activos con un diluyente, incorporando la mezcla obtenida en las cápsulas de gelatina mojadas o duras. Una preparación bajo la forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo o los principios activos conjuntamente con un endulzante, acalórico de preferencia, metilparabeno y propilparabeno como antisépticos, así como un agente que proporciona sabor y un colorante apropiado. Los polvos o granulos dispersables en agua pueden contener ei principio activo en mezcla con los agentes de dispersión o los agentes humectantes, o los agentes puestos en suspensión, como la polivinilpirrolidona o polividona, igual que con los endulzantes o correctores de sabor. Para una administración rectal, se recurre a los supositorios que se preparan con los aglutinantes derretidos a la temperatura rectal, por ejemplo de manteca de cacao o polietilenglicoles. Para una administración parenteral, se utilizan las suspensiones acuosas, las soluciones salinas isotónicas o las soluciones estériles e inyectables que contienen los agentes de dispersión y/o los agentes solubilizantes farmacológicamente aceptables, por ejemplo propilenogiicol y butilenoglicol. Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un co-solvente: un alcohol tal como etanol, un glicol tal como polietilengliclol o propilenoglicol y un agente tensoactivo hidrofílico tal como polisorbato 80. Para preparar una solución aceitosa inyectable por vía intramuscular, se puede solubilizar el principio activo por un triglicérido o un éster de glicerol. Para la administración transdérmica, se pueden utilizar los parches bajo la forma multilaminada o como recipiente, en el cual el principio activo se encuentra en solución alcohólica. El principio activo puede formularse igualmente bajo la forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o más soportes o aditivos. El principio activo puede igualmente presentarse bajo la forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo a-, ß- o ?-ciclodextrina, 2-hidroxiopropil-ß-ciclodextrina o metil-ß-ciclodextrina. Entre las formas de liberación prolongada utilizadas en el caso de tratamientos crónicos, se pueden utilizar los implantes. Estos pueden prepararse bajo la forma de suspensión aceitosa o bajo la forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico. Según la presente invención las formas orales de administración se prefieren. EJEMPLO 1 : Cápsula de gelatina dura con 0. 1 mg de (1 Z, 2E)-1 -(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-prop-2-en-1 -ona-O-(2-dimetilaminoetil)-oxima. Compuesto A 0.236 mg Lactosa de monohidrato extra-fino cristalizado 99.014 mg Almidón de maíz modificado 25 mg Sílice coloidal anhidro 0. 1 1 mg Estearato de magnesio 0.64 mg Para una cápsula de gelatina dura opaca de tamaño 0, terminada en 125 mg EJEMPLO 2: Cápsula de gelatina dura con 1 mg de (1 Z, 2E)-1 -(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-prop-2-en- -ona-O-(2-dimetilaminoetil)-oxima. Compuesto A 1 .18 mg Lactosa de monohidrato extra-fino cristalizado 451 .42 mg Almidón de maíz modificado 1 14 mg Sílice coloidal anhidro 0.5 mg Estearato de magnesio 2.9 mg Para una cápsula de gelatina dura opaca de tamaño 0, terminada en 570 mg EJEMPLO 3: Cápsula de gelatina dura con 5 mg de (1 Z, 2E)-1 -(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-prop-2-en-1 -ona-O-(2-dimetilaminoetil)-oxima. Compuesto A 5.9 mg Lactosa de monohidrato extra-fino cristalizado 446.7 mg Almidón de maíz modificado 1 14 mg Sílice coloidal anhidro 0.5 mg Estearato de magnesio 2.9 mg Para una cápsula de gelatina dura opaca de tamaño 0, terminada en 570 mg EJEMPLO 4: Cápsula de gelatina dura con 10 mg de (1 Z, 2E)-1 -(2- f luorof enil)-3-(4-hidroxifenil)-prop-2-en-1 -ona-O-(2-dimetilaminoetil)-oxima. Compuesto A 1 1 .8 mg Lactosa de monohidrato extra-fino cristalizado 440.8 mg Almidón de maíz modificado 1 14 mg Sílice coloidal anhidro 0.5 mg Estearato de magnesio 2.9 mg Para una cápsula de gelatina dura opaca de tamaño 0, terminada en 570 mg EJEMPLO 5: Cápsula de gelatina dura con 20 mg de la fórmula metanol (+)-(R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-(1 -[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piperidin-4-il) metanol (+)-(R)-a-(2,3-dimetoxifenil)-(1 -[2-(4-f luorof en il)etil]-4-piperidin-4-il) 20 mg Lactosa de monohidrato extra-fino cristalizado 432.6 mg Almidón de maíz modificado 1 14 mg Sílice coloidal anhidro 0.5 mg Estearato de magnesio 2.9 mg Para una cápsula de gelatina dura opaca de tamaño 0, terminada en 570 mg

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES 1 . Uso de 1 -(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-prop-2-en-1 -ona-O-(2-dimetilaminoetil)-oxima o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de ronquidos y del síndrome de alta resistencia o de resistencia de las vías respiratorias anatómicas superiores.
2. 2. El uso según la reivindicación 1 del hemifumarato de (1 Z,2E)-1 -(2-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenil)-prop-2-en-1 -ona-O-(2-dimetilaminoetil)-oxima.
3. 3. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de ronquidos.
4. 4. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento del síndrome de alta resistencia o de resistencia de las vías respiratorias anatómicas superiores.