MXPA01005424A - Amino-ciclobut-3-en-1,2-dionas 4-3 sustitudas y uso para influenciar la contraccion del musculo liso - Google Patents
Amino-ciclobut-3-en-1,2-dionas 4-3 sustitudas y uso para influenciar la contraccion del musculo lisoInfo
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Abstract
Las amino-ciclobut-3-en-1,2-dionas 4- sustituidas-3-sustituidas que tienen la fórmula (I):en donde R1, R2, R3, R4, R5, A y W son como se definieron en la especificación cuyos compuestos relajan los músculos lisos.
Description
AMINO-CICLOBUT-3-EN-l,2-DIONAS -3-SUSTITUIDAS Y USO PARA INFLUENCIAR LA CONTRACCIÓN DEL MÚSCULO LISO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se relaciona a una serie de amino-ciclobut-3-en- 1 , 2-dionas 4-sus ti tuidas-3-sustituidas que tienen actividad farmacológica, a un proceso para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en el tratamiento de trastornos asociados con la contracción de músculo liso, vía una modulación del canal de potasio. Tales trastornos incluyen, pero no están limitados a: incontinencia urinaria, asma, labor prematura, síndrome del intestino irritable, insuficiencia cardíaca congestiva, angina, y enfermedad vascular cerebral.
Descripción de la Técnica Anterior La modulación de los canales de potasio permanece a la vanguardia de aproximaciones actuales para controlar el potencial de la membrana celular latente y para afectar la excitabilidad celular. Existe una amplia variedad de canales de potasio discretos y éstos han sido minuciosamente clasificados de acuerdo a la estructura, función, propiedades
REF: 129608 farmacológicas, y mecanismos de activación en diversas revistas recientes: Rudy, B. Neuroscience 1988, 25, 729-749; At al, K., Medicinal Research Reviews 1992, 12, 569-591; Gopalakrishnan, M. et al., Drug Development Research 1993, 28, 95-127; Primeau, J. et al., Current Pharmaceutical Design 1995 1, 391-406; Edwards, G. et al., Exp . Opin . Invest . Drugs 1996 5 (11), 1453-1464. Esta siendo explorado vastamente el potencial terapéutico para los moduladores del canal de potasio en trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos del sistema nervioso, asma bronquial, y vejiga irritable. una serie de N-aril- y N-heteroaril-1 , 2-diamino-ciclobuten-3, 4-dionas descritas por Butera et al., Patente de los Estados Unidos Nos. 5,354,763; 5,397,790; 5,401,753; 5,403,853; 5,403,854; 5,466,712; 5,506,252 y 5,532,245 y adicionalmente por Antane et al., en las Patente de los Estados Unidos Nos. 5,464,867 y 5,512,585 tienen la capacidad para hiperpolarizar el tejido del músculo liso vía la activación del canal de potasio dependiente de ATP (KATP) . También se describe la utilidad potencial de las N-aril- y N-heteroaril-1, 2-diaminociclobuten-3 , 4-dionas como agentes útiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos del sistema nervioso central, asma bronquial, y la vejiga irritable. Una serie de derivados de 1,2-diamino de ciclobuten-3 , 4-dionas descritas por Butera et al., en la Patente de los Estados Unidos No. 5,763,474 tienen un efecto pronunciado en la contractibilidad del músculo liso y son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria, enfermedad de la vejiga y el intestino irritables, asma, hipertensión, ataque o crisis fulminante y enfermedades similares que son sensibles al tratamiento con compuestos de activación del canal de potasio. Kinney et al., en la Patente de los Estados Unidos No. 5,240,946 describen las 3 , 4-diamino-3-ciclobuten-1, 2-dionas como antagonistas de NMDA. Algieri et al., en la Patente de los Estados Unidos No. 4,390,701 describen las ciclobuten-3 , 4-dionas 1- (amino sustituidas ) -2- ( amino o amino sustituidas) que son antagonistas de la histamina H2 útiles en el tratamiento de úlceras pépticas. Adicionalmente, Nohara, et al., en la Patente de los Estados Unidos No. 4,673,747 describen derivados de aminoalquilfenoxi sustituidos que ejercen antagonismo contra los receptores de histamina H2.
Dna serie de fenil-ciclobutendionas ' p-sustituidas se reportan como sustratos e intermediarios para reacciones de monotionación por Muller et al. Synthesis 1997, 1, 50-52. Los compuestos relacionados se describen por Schmidt et al. Synthesis 1990, 7, 579-582 en un diario sobre la arilación de Meerwein de ácidos semiescuáricos y amidas semiescuáricas . Se reportaron fenil-ciclobutendionas insustituidas como productos de reacción entre las ciclobutendionas y aziridinas ' por Ried et al. Leibigs Ann . Chem. 1975, 1863-1872. En un esfuerzo para generar bibliotecas de estructura con centros múltiples por medio de la química combinatoria, P. A. Tempest et al. J. A . Chem. Soc. 1997, 119, 7607-7608, utilizando resina de Wang, describe una biblioteca de fenil-ciclobutendionas p-hidroxiladas que se preparan y dividen de la resina de
Wang para producir fenil-ciclobutandionas hidroxiladas. Se reportaron 3-amino-4-fenilciclobutendionas N-susti tuidas por J.E. Thorpe J_. Chem. Soc . (B), 1534-1535 (1968) en unión con los estudios de escuaramidas de espectros de resonancia magnética nuclear de protones . Una serie de p-halofenilciclobutendionas descritas como intermediarios para la preparación de análogos de estilbeno que se describen cuando tienen utilidad como elementos ópticos no lineales con buena resistencia al calor y a la luz se reportan en EP-0761643-A2. Adicionalmente, Pu, en la Patente de los Estados Unidos No. 5,106,997, y Nishikata et al., en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,616,802, 5,659,085 y 5,811,552 y en JP-A-7-309819 describen una serie de derivados de ciclobutendiona útiles para la preparación de elementos ópticos no lineales. Una serie de bifenilciclobutendionas que contienen un anillo heterocíclico adicional como un sustituyente en el segundo anillo fenilo de la porción bicíclica y que tiene utilidad como antagonistas de la angiotensina II se reportan en W09401436-Al . Adicionalmente, las 3-acil-3-ciclobuten-l , 2-dionas se reportan en diversos diarios de la metodología sintética: L. S. Liebeskind et al. ^J. Org . Chem. 1993, 58 (13), 3543-3549; L. Sun et al., J. Org. Chem. 1995, 60(25), 8194-8203. Las amino-ciclobut-3-en-l , 2-dionas 4-sustituidas-3-disus tituidas descritas en la presente son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la concentración del músculo liso, vía la modulación del canal de potasio.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención describe compuestos representados por la Fórmula (I) :
s) en donde : Ri, R2 y R3 son, independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con halógeno), cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -OR7, amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -S03H, -S02NH2, -SONH2, -NHS02R7,
-HhhC-R7 ,
-S02R , carboxilo, arilo de 6 a 12 átomos de carbono o aroilo de 7 a 12 átomos de carbono; A es una porción seleccionada del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -CH=CH- y -CHCOR6; W se selecciona del grupo que consiste de carbono y nitrógeno y en donde el átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con -Ri, -R2 y -R3.
R4 es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, en donde el grupo arilo es opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, halógeno, ciano, -OR7,
O II -C-OR7
trifluorometilo o trifluorometoxi ; Rs es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono,
O
II -C-OR,
-SO2R7, aroilo de 7 a 12 átomos de carbono, aril-alquenoilo de 9 a 20 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalcanoilo de 8 a 12 átomos de carbono o arilalquilsulfonilo de 7 a 12 átomos de carbono; Re es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o arilo de 6 a 12 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con halógeno);
aroilo es benzoilo y naftoilo que es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo halógeno, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CF3, y fenilo; arilo es naftilo, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo halógeno, carboxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amino, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; con las siguientes condiciones de que A no sea un enlace y W no sea un carbono que lleve un hidrógeno; a) cuando Ri y R2 son H; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, 4-metilo, 4-cloro, 4-nitro y 4-metoxi; y R4 y R5 son simultáneamente metilo o etilo; b) cuando Ri, R2, R3 y R5 son H; y R es butilo; c) cuando Ri, R2 y R5 son H; R3 es 4-halo (cloro, bromo, fluoro, o yodo) y R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y d) cuando Ri se selecciona del grupo que consiste de H, 2-metilo, 2-etilo y 2-metoxi; R2 y R5 son H; R3 es 4-dimetilamino y R es 2-propilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los grupos preferidos de compuestos de la Fórmula (I) de esta invención son aquéllos en los subgrupos : a) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R4, y R5 son como se definieron anteriormente; b) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente y W es un carbono que lleva un hidrógeno;
c) compuestos que tienen la fórmula general
en donde Ri, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; d) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R y R5 son como se definieron anteriormente y W es un carbono que lleva un hidrógeno; e) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente; f) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R , R5 y R6 son como se definieron anteriormente y W es un carbono que lleva un hidrógeno; g) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R , R5 y R6 son como se definieron anteriormente. Los compuestos más preferidos de la Fórmula (i) de esta invención son aquéllos en los subgrupos: compuestos que tienen la fórmula general:
en donde: Rx, R2, R3, R , y R5 son como se definieron anteriormente y W es un carbono que lleva un hidrógeno; y b) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde: i R2 R , y 5 son como se definieron anteriormente, R3 es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y W es un carbono que lleva un hidrógeno. Los compuestos específicamente preferidos de esta invención de acuerdo con la Fórmula (I) general son los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: 3- (1, 1 -Dimeti1-2 -fenil-etilamino) -4- ( 4 -metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona; 3- ( 1 , 1-Dimetil -propi lamino ) -4- (4-metoxi-fenil) -ciclobut-3-en-l , 2-diona; 3- ( Isopropil-metil-amino) -4- ( 4 -metoxi-fenil ) -ciclobut- 3-en-l, 2-diona; 3- (4-Metoxi-fenil) -4- (1, 2, 2-trimetil-propilamino) -ciclobut-3-en-l, 2-diona; 3- (4-Metoxi-fenil) -4- [2- ( 3-trifluorometil-fenil ) -etilamino ] -ciclobut-3-en-l, 2-diona; (-) -3- (4 -Metoxi -fenil) -1-4- ( (R) -1-fenil -eti lamino) -ciclobut-3-en-l , 2-diona; 3- (4-Metoxi-fenil) -4- ( 2- feni 1-propilamino ) -ciclobut-3-en-1 , 2-diona ; 3-[2- (4-ter-Butil-fenil) -et ilamino] -4- (4-metoxi-fenil) -ciclobut-3-en-l, 2 -diona; 4- [3, 4-Dioxo-2- (1, 2, 2-trimetil-propilamino) -ciclobut- 1-enil] benzonitrilo; 3- (4 -Trifluorometil-fenil) -4-(l,2,2-trimetil-propilamino) -ciclobut-3-en-l,2-diona; 4- (4 -Trifluorometil-fenil) -3- (1, 1 -dimetil -propilamino) -ciclobut-3-en-l , 2-diona; Clorhidrato de 3- ( 1 , 1-dimetil-propilamino ) -4- (piridin-3-il) -ciclobut-3-en-l, 2-diona;
3-[2-Oxo-l- (4-trifluorometil-fenil) -propil] -4- (1,2,2-trimetil-propi lamino) -ciclobut-3-en-l , 2-diona; 3- (4 -Bromo-fenil) -4- (1, 2, 2-trimetil-propilamino) -ciclobut-3-en-l , 2-diona; Un cuarto de hidrato de 3- ( 4-metoxi-bencil ) -4- ( 1 , 2 , 2-trimetil-propilamino) -ciclobut-3-en-l, 2-diona; Ter-Butiléster de ácido { 2- [ 1- ( 4-metoxi-fenil ) -2-oxo-propil ) ] -3, 4-dioxo-ciclobut-l-enil}- (1, 2, 2-trimetil-propil) -carbámico; 3- ( 1, l-Dimetil-2-fenil-etilamino) -4- ( 3-metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona; 3- [ (E) -2- (4 -Bromo- fenil) -vinil] -4- (1,2, 2-trimetil-propi lamino) -ciclobut-3-en-l, 2-diona; y 4-{(E)-2-[3,4-Dioxo-2-(l,2,2-trimetil-propilamino)-ciclobut-1-enil ] -vinil }-benzonitrilo. En particular, esta invención también proporciona un método para el tratamiento o inhibición de trastornos asociados con la contracción del músculo liso, vía una modulación del canal de potasio en animales de sangre caliente que necesitan del mismo, que comprende administrar a los animales de sangre caliente de preferencia mamíferos, de mayor preferencia humanos, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (II)
en donde : Ri, R2 y R3 son, independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con halógeno), cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -OR7, amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -S03H, -S02NH2, -SONH2, -NHS02R7, 9 -H^C-R7 ,
-SO2R7, carboxilo, arilo de 6 a 12 átomos de carbono o aroilo de 7 a 12 átomos de carbono; A es una porción seleccionada del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -CH=CH- y -CHCOR6; W se selecciona del grupo que consiste de carbono y nitrógeno y en donde el átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con -Ri, -R2 y -R3. R4 es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, en donde el grupo arilo es opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, halógeno, ciano, -OR ,
O II -C-OR7
trifluorometilo o trifluorometoxi ; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono,
O
II -C-OR7 ,
-SO2R7, aroilo de 7 a 12 átomos de carbono, aril-alquenoilo de 9 a 20 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalcanoilo de 8 a 12 átomos de carbono o arilalquilsulfonilo de 7 a 12 átomos de carbono;- R6 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o arilo de 6 a 12 átomos de carbono; R es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (opcionalmente sustituido con halógeno); aroilo es benzoilo y naftoilo que es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo halógeno, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CF3, y fenilo; arilo es naftilo, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo halógeno, carboxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amino, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los grupos preferidos de compuestos de la
Fórmula (II) de esta invención para el método de tratamiento de trastornos asociados con la contracción del músculo liso, vía la modulación del canal de potasio incluyendo la sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquéllos en los subgrupos : a) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R4, y R5 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (II) : b) compuestos que tienen la fórmula general:
..en donde Ri, R2, R3, R4 y Rs son como se definieron anteriormente para la Fórmula (II) y W es un carbono que lleva un hidrógeno; c) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (II); d) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (II) y W es un carbono que lleva un hidrógeno; e) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (II); f) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde Ri, R2, R3, R4, R5 y Re son como se definieron anteriormente para la Fórmula (II) y W es un carbono que lleva un hidrógeno;
compuestos que tienen la fórmula general
en donde Ri, R2, R3, R4, R5 y Re son como se definieron anteriormente para la Fórmula (II) . Los compuestos preferidos de la Fórmula (II) de esta invención para el método de tratamiento de trastornos asociados con la contracción del músculo liso, vía la modulación del canal de potasio incluyendo la sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son aquéllos en los subgrupos: a) compuestos que tienen la fórmula general:
en donde : Ri/ R2/ R3/ R y R5 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (II) y W es un carbono que lleva un hidrógeno; y b) compuestos que tienen la fórmula general
en donde: Ri/ R2 R/ y 5 son como se definieron anteriormente para la Fórmula (II), R3 es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y W es un carbono que lleva un hidrógeno. Para los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) definidos en lo anterior y referidos en la presente, a menos que se observe de otra forma, los siguientes términos se definen: Halógeno, o halo como se utiliza en la presente significa cloro, fluoro, bromo y yodo. Alquilo como se utiliza en la presente significa una cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y de más preferencia de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Cicloalquilo como se utiliza en la presente significa un anillo saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de más preferencia de 3 a 6 átomos de carbono. Anillos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Arilo como se utiliza en la presente significa un radical homocíclico aromático, fusionado si o no, que tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Grupos arilo preferidos incluyen fenilo, alfa-naftilo y beta-naftilo y similares opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo halógeno, carboxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono', nitro, amino, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono. Aroilo como se utiliza en la presente se refiere a -C (O) arilo donde arilo es como se definió previamente. Ejemplos incluyen benzoilo y naftoilo que pueden ser opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo halógeno, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CF3 y fenilo. Aralquilo como se utiliza en la presente significa un grupo aril-alquilo en el cual el grupo arilo y alquilo están definidos previamente. Grupos aralquilo ejemplares incluyen bencilo y fenetilo. Alquenilo como se utiliza en la presente significa una cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y de más preferencia de 2 a 6 átomos de carbono, conteniendo la cadena al menos un doble enlace carbono-carbono. Alquenilo, se puede utilizar con el mismo significado con el término olefina e incluye alquilidenos . Grupos alquenilo ejemplares incluyen etileno, propileno e isobutileno. Alcanoilo como se utiliza en la presente se refiere a -C (O) alquilo donde alquilo es como se definió previamente. Alquenoilo como se utiliza en la presente se refiere a -C (O) alquenilo donde alquenilo es como se definió previamente. Alcoxi como se utiliza en la presente significa un grupo O-alquilo en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, y t-butoxi. Arilalcanoilo como se utiliza en la presente se refiere a un grupo carbonilo o radical directamente unido a un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono que es terminalmente sustituido por un grupo arilo como. se definió previamente, por ejemplo ácido fenilacético . El grupo arilo puede opcionalmente ser sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo halógeno, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, CF3, y fenilo y fenilo sustituido donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y -CF3. Arilalquenoilo como se utiliza en la presente se refiere a un grupo carbonilo o radical directamente unido a un grupo alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono que es terminalmente sustituido por un grupo arilo como se definió previamente. El grupo arilo puede opcionalmente ser sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo halógeno, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CF3, y fenilo y fenilo sustituido donde los sustituyentes se seleccionan de halógeno, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y -CF3. Arilsulfonilo como se utiliza en la presente se refiere al radical -S02arilo donde arilo es como se definió previamente. Arilalquilsulfonilo como se utiliza en la presente se refiere al radical arilalquíl02S- donde arilalquilo es como se definió previamente. Fenilo como se utiliza en la presente se refiere a un anillo aromático de 6 miembros.
Cuando los términos se utilizan en combinación, la definición para cada parte individual de la combinación se aplica a menos que se defina de otra forma. Por ejemplo, aralquilo se refiere a un grupo arilo, y alquilo se refiere al grupo alquilo como se definió en lo anterior. El intervalo de átomos de carbono define el número de carbonos en la estructura de carbono y no incluye átomos de carbono que se presentan en grupos sustituyentes . Entre los compuestos específicamente preferidos de esta invención de acuerdo con la Fórmula general
(II) son los compuestos específicamente preferidos de la Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para el método de tratamiento de trastornos asociados con la contracción del músculo liso vía la modulación del canal de potasio. Se sobreentiende por aquellos expertos en la técnica que la definición de los compuestos de las Fórmulas (I) y (II), cuando Ri, R2, R3, R4, R5, R6, y W contienen carbonos asimétricos, todos abarcan los estereoisómeros posibles, mezclas y regioisómeros de los mismos que poseen la actividad discutida más abajo. Tales regioisómeros se pueden obtener puros por métodos de separación estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica. En particular, la definición abarca cualesquiera isómeros ópticos y diastereoisómeros así como también los estereoisómeros R y S racémicos y resueltos enantioméricamente puros así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad discutida más abajo. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos en forma pura por técnicas de separación estándar o síntesis específica del enantiómero. Se sobreentiende que esta invención abarca todas las formas cristalinas de compuestos de las Fórmulas (I) y (II) . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellas derivadas de tales ácidos orgánicos e inorgánicos como: los ácidos láctico, cítrico, acético, tartárico, fumárico, succínico, maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. Donde Ri, R2, R3, R4, R5, o Rß , contienen un grupo carboxilo, las sales de los compuestos en esta invención se pueden formar con bases tales como metales alcalinos (Na, K, Li) o metales alcalinotérreos (Ca o Mg) . La presente invención por consiguiente proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (II) de esta invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con uno o más de los procesos generales se resumen más abajo. Los compuestos de las Fórmulas (I) y (II), en donde A es un enlace y W, Ri, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente puede ser sintetizado como se muestra en el Esquema de Reacción I por la reacción de acoplamiento transversal de 3-isopropoxi-4- ( tri-n-but ilestanil ) -3-ciclobuten-l , 2-diona 1_ [J. Org. Chem. 1990, 55, 5359-5364] con un haluro de arilo apropiado 2_ o haluro de 3-piridilo (W=N), donde X es un halógeno y Ri 2 y 3 están definidos anteriormente en un solvente polar tal como dimetilformamida (DMF) y similares en presencia de un reactivo Pd(O) tal como bencilclorobis (trifenil-fosfina) paladio (II) y similares en presencia de yoduro cuproso para dar un intermediario 3_ de ciclobut-3-en-l , 2-diona sustituida donde W y Ri, R2 y R3 están definidos anteriormente.
ESQUEMA DE REACCIÓN I
Amida vlniligosa 5 de las Fórmulas (I) y (II) donde A es un enlace
El intermediario 3_ de ciclobut-3-en-l , 2-diona sustituida resultante, donde W y Ri, R2 y R3 están definidos anteriormente pueden luego se convertidos por medio del tratamiento con la amina 4_ sustituida apropiadamente donde R4 y R5 están definidos anteriormente en un solvente polar tal como etanol y similares, formando un enlace directo, para dar la amida 5_ viniligosa de Fórmulas (I) y (II), donde Ri, R2/ R3 R / R5 y W están definidos anteriormente. Compuestos de las Fórmulas (I) y (II) donde A = -CHCORß y Re es como se describió en lo anterior, se puede sintetizar como se muestra en el Esquema de Reacción II por la reacción de la cetona 6 donde W, Ri, R2 R3 y Re están definidos anteriormente con ácido dietoxiescuárico 7_ en presencia de una base fuerte, tal como, pero no limitada a, bis (trimetilsilil ) amida de potasio en un solvente tal como tetrahidrofurano (THF) o dietiléter y similares para dar el intermediario 8_ de éter donde W, Ri, R2, R3 y R6 están definidos anteriormente que podrían luego ser convertidos a compuestos de las Fórmulas (I) y (II) por medio del tratamiento con la amina 4_ sustituida apropiadamente en un solvente polar tal como etanol y similares para dar compuestos de las Fórmulas (I) y (II) donde A es una porción -CHCOR6 y W, Rlf R2, R3, R4, R5 y Re están definidos anteriormente. ESQUEMA DE REACCIÓN I
Rj
Fórmulas (I) o (II) A - -CHCOR6 Compuestos de las Fórmulas (I) y (II) en donde A es la porción -CH2- se puede sintetizar como se muestra en el Esquema de Reacción III por una transhalogenación y una secuencia que forma un enlace carbono-carbono (H. Finkelstein, Ver . 1910, 43, 1528; Stille, J.K., J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 6417) en donde el acoplamiento de yoduro bencílico de análogos asociados a 1_0_ se forma in s i t u en presencia de yoduro cuproso y se hace reaccionar concomí tantemente con estannamina 1^. Este procedimiento que es por lo general aplicable a compuestos de fórmula 1_0_, en donde el grupo Z es ya sea cloruro o bromuro, evita la descomposición indeseable endémica a yoduros bencílicos para dar escuarato de bencilo 1L_ donde W, Ri, R2 y R3 están definidos anteriormente. El tratamiento de escuarato de bencilo 11 con la amina 4_ sustituida donde R4 y R5 están definidos anteriormente da el escuarato de amina 2_ disustituida de las Fórmulas (I) y (II) donde A es -CH2- y donde W, Rlf R2, R3, R4 y R5 están definidos anteriormente.
ESQUEMA DE REACCIÓN I
A= -CHr
Compuestos de las Fórmulas (I) y (II) en donde A es -CH=CH- se puede sintetizar como se muestra en el Esquema de Reacción IV vía yodometilenación de aldehido _13_ donde Ri, R2, R3 y W están definidos anteriormente, en presencia de yodoformo y cloruro de cromo (II) en ausencia de luz a temperatura ambiente
(RT) y utilizando las condiciones descritas por Takai,
K., J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7408, dando yoduro de vinilo _14_ donde Ri, R2 , R3 y W están definidos anteriormente. Utilizando las condiciones descritas por W.F. Goure et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 6417, se hace reaccionar yoduro de vinilo 14 con estannamina 1_ en presencia de un reactivo Pd(O) tal como bencilclorobis ( trifenilfosfina ) paladio(II) y similares en presencia de yoduro cuproso para dar etiléster de estirenilciclobutendiona ] 5_ donde W, Rx, R2 y R3 están definidos anteriormente. El tratamiento adicional de etiléster de estirenilciclobutendiona 1_5_ con amina 4_ sustituida donde R y R5 están definidos anteriormente en un solvente polar tal como etanol y similares para dar aminoescuarato 1_6_ disustituido de las Fórmulas (I) y (II) donde A es -CH=CH- y donde W, Ri/ 2/ R3 R y 5 están definidos anteriormente.
ESQUEMA PE REACCIÓN IV
Fórmulas (I) y (II) A- -CH=CH- Como se mencionó previamente, los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables han sido mostrados en esta descripción para relajar el músculo liso. Por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la contracción del músculo liso, trastornos excesivos que implican la contracción del músculo liso del tracto urinario (tal como incontinencia) o del tracto gastrointestinal (tal como síndrome del intestino irritable), asma, y pérdida del cabello. Además, los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) son activos como activadores del canal de potasio que los proporciona útiles para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas, insuficiencia cardíaca congestiva, ataque o crisis fulminante, ansiedad, anoxia cerebral y otros trastornos neurodegenerativos. Además, los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) median sus efectos biológicos al activar el canal de potasio sensible al calcio de potencia conductora amplia (Bkca) o maxiK. Los compuestos de la presente invención se caracterizan por sus propiedades potentes in vi tro de relajamiento del músculo liso. Los compuestos de esta invención ejercen su actividad relajadora del músculo liso vía la activación de los canales de potasio. Además, los compuestos de la presente invención son únicos porque poseen selectividad intrínseca para el tejido de la vejiga sobre el tejido vascular como se demostró por las relaciones de IC50 de la vejiga/aorta (Tabla 1) . La presente invención por consiguiente proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones están de preferencia adaptadas para la administración oral. Sin embargo, pueden también ser adaptadas para otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral para pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca. Para obtener consistencia de administración, se prefiere que una composición de la invención esté en la forma de una dosis unitaria. Las formas de dosis unitarias adecuadas incluyen tabletas, cápsulas y polvos en sobrecitos y ampolletas. Tales formas de dosis unitarias pueden contener de 0.1 a 100 mg de un compuesto de la invención y de preferencia de 2 a 50 mg . Aún otras formas de dosis unitarias preferidas contienen de 5 a 25 mg de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar oralmente a un intervalo de dosis de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg o de preferencia a un intervalo de dosis de 0.1 a 10 mg/kg. Tales composiciones pueden ser administradas de 1 a 6 veces por día, más usualmente de 1 a 4 veces por día. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas con excipientes convencionales, tales como un material de relleno, un agente de desintegración, un aglutinante, un lubricante, un agente saborizante y similares. Estas se formulan de una manera convencional, por ejemplo, en una forma similar a aquélla utilizada por los agentes antihipertensivos , agentes diuréticos y de bloqueo ß conocidos. La presente invención además proporciona un compuesto de la invención para uso como una sustancia terapéutica activa. Los compuestos de las Fórmulas (I) y (II) son de uso particular en la inducción de la relajación del músculo liso. La presente invención además proporciona un método para el tratamiento de trastornos del músculo liso en mamíferos, incluyendo el hombre, que comprende administrar al mamífero afligido, una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéutica de la invención.
Los siguientes ejemplos están presentados para ilustrar más bien que para limitar los métodos para la producción de compuestos representativos de la invención.
Ejemplo 1 3-(l, l-Dimetil-2-fenil-etilamino) -4- ( 4 -metoxi-fenil ) - ciclobut-3-en-l , 2-diona E-tapa 1 Preparación de 3-isopropoxi-4- ( 4-metoxi-fenil) -ciclobut-3-en-l, 2-diona A una solución de 3-isopropoxi-4- ( tri-n-butil-estanil) -3-ciclobuten-l , 2-diona ( J. Org . Chem . 1990,
55, 5359-5364) (8.00 g, 18.65 mmoles) en N,N-dimetil-formamida (40 ml) se agregó 4-yodoanisol (4.85 g, 20.72 mmoles) . El matraz se purgó con nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se agregaron bencilcloro-bis- ( trifenil-fosfina) paladio (II) (0.942 g, 1.24 mmoles) y yoduro cuproso (0.355 g, 1.87 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó dietiléter (200 ml ) y la mezcla se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso, saturado, fluoruro de potasio acuoso al 10% y solución salina saturada. La fase orgánica se filtró a través de un tapón de sílice. El filtrado se secó (MgS04) y se concentró para dar un producto crudo que se disolvió en acetato de etilo caliente, se decolorizó (carbón) y se filtró. El filtrado se trató con hexano y se dejó enfriar. Se precipitó 3-isopropoxi-4- ( 4-metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l,2-diona como un sólido amarillo claro (2.46 g, 54%): RMN XH (DMSO-d6) d 7.89 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 5.45 (hept, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.48 (d, 6H).
Etapa 2 Preparación de 3- ( 1 , l-Dimetil-2-fenil-etilamino) -4- ( 4 -metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona A una solución de 3-isopropoxi-4- ( 4-metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona (0.150 g, 0.609 mmoles) en etanol (3 ml) se agregó 1 , l-dimetil-2-feniletilamina (0.182 g, 1.22 mmoles). La mezcla se agitó a 70°C durante la noche luego se filtró en caliente a través de un cojinete de gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para dar 0.170 g
(83%) del producto del título como un sólido color marrón: p.f. 150-151°C; RMN 1H (DMSO-d6) d 8.28 (s, 1H) , 8.00 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 2H) , 7.09 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (s, 2H), 1.42 (s, 6H); IR (KBr) 3420, 2950, 1775, 1715, 1650, 1570, 1410, 1252, 1200, 1045, 850, 740, 700, 602, 530 cm"1; EM (m/z) 335 [M+] .
Anális is elemental para C2?H2?N03 : Calculado: C, 75.20; H, 6.31; N, 4.18 Encontrado: C, 74.35; H, 6.41; N, 3.90
Ejemplo 2 3- ( 1, 1 -Dimetil -propilamino) -4- ( 4 -metoxi-fenil ) - ciclobut- 3-en- 1 , 2-diona En una manera similar al Ejemplo 1, Etapa 2; se convirtieron la 3-isopropoxi-4- ( 4 -metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona (0.150 g, 0.609 mmoles) y la ter-amilamina (0.48 ml, 4.11 mmoles) al compuesto del título (0.14 g, 84%) p.f.: 133-135°C; RMN XH (DMSO-d6) d 8.28 (s amplio, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 3.83 (s, 3H) , 1.80 (q, 2H), 1.42 (s, 6H), 0.85 (t, 3H); IR (KBr) 2980, 1765, 1725, 1600, 1423, 1310, 1260, 1175, 1030, 850 cm"1; EM (m/z) 273 [M+] . Análisis elemental para Ci6Hi9N03: Calculado: C, 70.31; H, 7.00; N, 5.12. Encontrado: C, 69.79; H, 6.92; N, 5.05.
Ejemplo 3 3- (Isopropil-metil-amino) -4- ( 4-metoxi-fenil ) -ciclobut- 3-en-l , 2-diona En una manera similar al Ejemplo 1, Etapa 2; se convirtieron la 3-isopropoxi-4- ( 4-metoxi-fenil ) - ciclobut-3-en-l, 2-diona (0.150 g, 0.609 mmoles) y la metil-isopropilamina (0.07 ml, 0.670 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) al compuesto del título (0.10 g, 63%) p.f.: 109-115°C; RMN tñ (DMSO-de) d 7.60 (m, 2H) , 7.07 (m, 2H) , 4.91 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H), 1.23 (d amplio, 6H) ; EM (m/z) 259 [M+] . Análisis elemental para C15H17NO3: Calculado: C, 69.48; H, 6.61; N, 5.40. Encontrado: C, 69.23; H, 6.64; N, 5.55.
Ejemplo 4 3- ( 4 -Metoxi-fenil ) -4- ( 1 , 2 , 2-trimetil-propilamino ) - ciclobut-3-en-l, 2-diona En una manera similar al Ejemplo 1, Etapa 2; se convirtieron la 3-isopropoxi-4- ( 4-metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona (0.300 g, 1.22 mmoles) y el 2-amino-3, 3-dimetilbutano (0.18 ml, 1.34 mmoles) en acetonitrilo (7 ml) al compuesto del título (0.28 g, 80%) p.f.: 179-181°C; RMN 1K (DMSO-d6) d 8.56 (d amplio, 1H), 8.06 (ABq, 2H), 7.09 (ABq, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.24 (d, 3H), 0.91 (s, 9H); IR (KBr) 3200, 2980, 1780, 1720, 1620, 1420, 1310, 1270, 1190, 1120, 1040, 840 cm"1; EM (m/z) 287 [M+] . Análisis elemental para C?7H2?N03: Calculado: C, 71.06; H, 7.37; N, 4.87. Encontrado: C, 70.41; H, 7.41; N, 4.90.
Ejemplo 5 3- (4 -Metoxi-fenil) -4- [2- ( 3-trifluorornetil- fenil ) - etilamino] -ciclobut-3 -en- 1 , 2-diona En una manera similar al Ejemplo 1, Etapa 2; se convirtieron la 3-isopropoxi-4- ( 4-metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona (0.150 g, 0.609 mmoles) y la 3-trifluorometilfenetil-amina (0.23 ml, 1.22 mmoles) en etanol (3 ml) al compuesto del título (0.155 g, 68%) p.f.: 220.2-222.3°C; RMN XH (DMSO-d6) d 9.05 (t amplio, 1H), 7.95 (ABq, 2H), 7.60-7.45 (m, 4H), 7.08 (ABq, 2H) , 3.94 (t amplio, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.04 (t, 3H) ; IR (KBr) 3210, 3170, 1775, 1780, 1575, 1360, 1325, 1175, 1125, 1070, 1020, 840, 800, 695 cm"1; EM (m/z) 375 [M+] . Análisis elemental para C2oH?6N03F3: Calculado: C, 64.00; H, 4.30; N, 3.73. Encontrado: C, 64.00; H, 4.25; N, 3.72.
Ejemplo 6 (-) -3- (4 -Metoxi -fenil) -4- ( (R) -1-feni 1-eti lamino ) - ciclobut-3-en-l , 2-diona En una manera similar al Ejemplo 1, Etapa 2; se convirtieron la 3-isopropoxi-4- ( 4 -metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona (150 g, 0.609 mmoles) y la (R) - (+) -a-metil-bencilamina (180 µl, 0.914 mmoles) en etanol (1 ml ) al compuesto del título (120 mg, 64%) p.f.: 158.7-160.1°C; RMN 1Ü (DMSO-d6) d 9.28 (d, 1H) , 8.04 (ABq, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.10 (ABq, 2H), 3.83 (s, 3H) , 1.64 (d, 3H) ; IR (KBr) 3260, 3060, 3030, 2970, 1770, 1720, 1600, 1560, 1520, 1440, 1410, 1380, 1340, 1310, 1260, 1220, 1180, 1120, 1100, 1025, 825, 700 cm"1; EM (m/z) 307 [M+] . [a]25D-185.42° (c?.1049, THF). Análisis elemental para C?9H?7N03: Calculado: C, 74.25; H, 5.58; N, 4.56. Encontrado: C, 73.99; H, 5.56; N, 4.44.
Ejemplo 7 3- (4-Metoxi-fenil) -4- ( 2-fenil-propilamino) -ciclobut-3- en-1 , 2-diona En una manera similar al Ejemplo 1, Etapa 2; se convirtieron la 3-isopropoxi-4- ( 4-metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona (0.150 g, 0.609 mmoles) y la
2-metil-2-fenil-etilamina (0.165 g, 1.22 mmoles) en etanol (2 ml) al compuesto del título (0.130 g, 66%) p.f.: 215.4-216.2°C; RMN XH (DMSO-d6) d 9.07 (t amplio, 1H) ,
7.95 (ABq, 2H), 7.30-7.18 (m, 5H), 7.08 (ABq, 2H),
3.90-3.72 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 1.26
(d, 3H) ; IR (KBr) 3160, 2960, 1775, 1730, 1560, 1430, 1300, 1250, 1170, 1100, 1020, 840 cm"1; EM (m/z) 322 [M + H + ] .
Análisis elemental para C2oH?9N03 : Calculado: C, 74.75; H, 5.96; N, 4.36 Encontrado: C, 75.06; H, 6.02; N, 4.37
Ejemplo 8 3-[2-(4-ter-Butil-fenil)-etilamino]-4-(4-metoxi- fenil ) -ciclobut- 3-en-l , 2 -diona .En una manera similar al Ejemplo 1, Etapa 2; se convirtieron la 3-isopropoxi-4- ( 4-metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona (0.150 g, 0.609 mmoles) y la 4-ter-but il-fenetilamina (0.216 g, 1.22 mmoles) en etanol (2 ml ) al compuesto del título (0.180 g, 81%) p.f.: 258.1-260.2°C; RMN H (DMSO-d6) d 9.07 (t amplio, 1H) , 7.97 (ABq, 2H), 7.29 (ABq, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.09 (d, 2H) , 3.87 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 1.23 (s, 9H) ; IR (KBr) 3160, 2950, 1775, 1720, 1580, 1425, 1350, 1300, 1250, 1180, 1020, 840 cm"1; EM (m/z) 364 [M+H+] . Análisis elemental para C23H25N03 : Calculado: C, 76.01; H, 6.93; N, 3.85. Encontrado: C, 76.17; H, 7.01; N, 3.84.
Ejemplo 9 4-[3, 4-Dioxo-2-(l,2, 2-trimetil-propilamino ) -ciclobut- l-enil]benzonitrilo Etapa 1) Preparación de 3-isopropoxi-4- ( 4-ciano-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona A una solución de 3-isopropoxi-4- ( tri-n-butil-estanil ) -3-ciclobuten-l , 2-diona (6.00 g, 13.99 mmoles) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se agregó 4-yodobenzonitrilo (3.52 g, 15.38 mmoles) . El matraz se purgó con nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se agregaron bencilclorobis (trifenilfosfina ) paladio (II) (0.636 g, 0.838 mmoles) y yoduro cuproso (0.240 g, 1.26 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó dietiléter (200 ml ) y la mezcla se lavó sucesivamente con cloruro de amonio acuoso, saturado, fluoruro de potasio acuoso al 10% y solución salina saturada. La fase orgánica se filtró a través de un tapón de sílice. El filtrado se secó (MgS04) y se concentró para dar un producto crudo que se disolvió en acetato de etilo caliente, se decolorizó (carbón) y se filtró. El filtrado se trató con hexano. Se recolectaron varias cosechas de 3-isopropoxi-4- ( 4-ciano-fenil) -ciclobut-3-en-l, 2-diona . La segunda cosecha de 0.27 g (7%) fue de suficiente pureza para tomarla en la siguiente etapa.
Etapa 2 Preparación de 4- [ 3 , 4-dioxo-2- ( 1 , 2 , 2-trimetil-propilamino) -ciclobut-1-enil] -benzonitrilo A una solución de 3-isopropoxi-4- ( 4-ciano-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona (0.27 g, 1.12 mmoles) en acetonitrilo (6 ml ) se agregó 2-amino-3,3-dimetilbutano (0.23 ml, 1.68 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura durante la noche, luego se filtró. El sólido se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para dar 0.160 g (50%) del producto del título como un sólido blanco: p.f. 192-194°C; RMN 1H (DMSO-de) d 9.01 (d amplio, 1H), 8.19 (ABq, 2H), 8.01 (ABq, 2H) , 4.29 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 0.92 (s, 9H) ; IR (KBr) 3160, 2950, 2220, 1760, 1600, 1440, 1160, 1100, 850 cm"1; EM (m/z) 282 [M+]. Análisis elemental para C?7H?8N202: Calculado: C, 72.32; H, 6.43; N, 9.92. Encontrado: C, 71.20; H, 6.29; N, 9.84.
Ejemplo 10 3- (4 -Trifluorometil -fenil) -4-(l,2,2-trimetil- propilamino) -ciclobut-3-en-l, 2-diona Etapa 1) Preparación de 3-isopropoxi-4- ( 4-trifluorometilfenil ) -ciclobut-3-en-l , 2 -diona En una manera similar al Ejemplo 9, Etapa 1; se hicieron reaccionar juntos la 3-isopropoxi-4- ( tri-n-butilestanil ) -3-ciclobuten-l , 2-diona (3.00 g, 6.99 mmoles), 4-trifluorometil-yodobenceno (2.09 g, 7.69 mmoles), bencilclorobis ( trifenilfosfina ) paladio (II)
(0.318 g, 0.419 mmoles) y yoduro cuproso (0.12 g,
0.629 mmoles) para dar 0.98 g (45%) de 3-isopropoxi-4- ( 4-trifluorometil-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona que fue de pureza suficiente para utilizarse en la siguiente etapa.
Etapa 2 Preparación de 3- ( 4-trifluorometil-fenil ) -4-(1,2, 2-trimetilpropilamino) -ciclobut-3-en-l , 2 -diona En una manera similar al Ejemplo 9, Etapa 2, se convirtieron la 3-isopropoxi-4- ( 4-trifluorometil-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona (0.40 g, 1.408 mmoles) y el 2-amino-3 , 3-dimetilbutano (0.28 ml, 2.11 mmoles) al compuesto del título. La recristalización a partir de acetato de etilo caliente produjo 0.18 g (39%) de un compuesto como un sólido blanco: p.f.: 191-193°C; RMN 1H (DMSO-de) d 8.97 (d amplio, 1H), 8.22 (ABq, 2H), 7.88 (ABq, 2H), 4.30 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 0.92 (s, 9H) ; IR (KBr) 3450, 3180, 2970, 1775, 1740, 1600, 1420, 1370, 1170, 1110, 1060, 850 c "1; EM (m/z) 325 [M+] .
Análi s is elemental para C?7H?8N02F3 : Calculado: C, 62.76; H, 5.58; N, 4.31 Encontrado: C, 62.48; H, 5.60; N, 4.22
. Ejemplo 11 4- (4 -Trifluorometil-fenil) -3- (1, 1-dimetil- propilamino) -ciclobut-3-en-l, 2-diona En una manera similar al Ejemplo 1, Etapa 2; se convirtieron la 3-isopropoxi-4- ( 4-trifluorometil-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona (0.30 g, 1.056 mmoles) y la ter-amilamina (0.86 ml, 7.39 mmoles) al compuesto del título. La recristalización a partir de acetato de etilo caliente produjo 0.250 g (76%) del compuesto como un sólido color marrón: p.f.: 115.4-119°C (descomposición); RMN 1H (DMSO-d6) d 8.60 (s amplio, 1H), 8.15 (ABq, 2H), 7.86 (ABq, 2H), 1.81 (q, 2H), 1.43 (s, 6H), 0.88 (s, 3H); IR (KBr) 3170, 2980, 1770, 1720, 1580, 1310, 1170, 1125, 1060, 1010, 850 cm"1; EM (m/z) 311 [M+] . Análisis elemental para Ci6H?6N?2F3: Calculado: C, 61.73; H, 5.18; N, 4.50. Encontrado: C, 61.76; H, 4.95; N, 4.18.
Ejemplo 12 Clorhidrato de 3- ( 1, 1-Dimetil-propilamino) -4- (piridin- 3-il ) -ciclobut-3-en- 1 , 2 -diona Etapa 1 Preparación de 3-isopropoxi-4- ( 3-piridil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona En una manera similar al Ejemplo 9, Etapa 1; se hicieron reaccionar juntos la 3-isopropoxi-4- ( tri-n-butilestanil) -3-ciclobuten-l , 2-diona (1.90 g, 4.43 mmoles), 3-yodopiridina (1.00 g, 4.87 mmoles), bencilclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.201 g, 0.267 mmoles) y yoduro cuproso (0.076 g, 0.399 mmoles) para dar el compuesto del título que fue de pureza suficiente para utilizarse en la siguiente etapa: RMN tti (DMSO-de) d 9.07 (m, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.20 (d amplio, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 5.50 (sept, 1H) , 1.50 (d, 6H).
Etapa 2 Preparación de clorhidrato de 3- ( 1 , 1-Dimetil-propilamino) -4- (piridin-3-il) -ciclobut-3 -en- 1 , 2 -diona En una manera similar al Ejemplo 9, Etapa 2, se convirtieron la 3-isopropoxi-4- ( 3-piridil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona (0.20 g, 0.92 mmoles) y la ter-amilamina (0.75 ml, 6.45 mmoles) al compuesto del título como la base libre. El tratamiento con HCl etéreo produjo la sal clorhidrato como un sólido color marrón claro: p.f. 152-155°C (descomposición); RMN XH (DMSO-de) d 9.20 (s amplio, 1H), 8.73 (m, 2H), 8.47 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.6 (s amplio, 1H, más H20), 1.82 (q, 2H) , 1.43 (s, 6H), 0.88 (t, 3H); IR (KBr) 3475, 2970, 2470, 2050, 1770, 1590 cm"1; EM (m/z) 244 [M+] . Análisis elemental para C? H?7N202Cl : .Calculado: C, 59.89; H, 6.10; N, 9.98. Encontrado: C, 58.58; H, 5.78; N, 9.57.
Se prepararon los Ejemplos 13-20 en un procedimiento de dos etapas utilizando las condiciones descritas en los Ejemplos 1 ó 9 utilizando el yoduro de arilo apropiado, 3-isopropoxi-4- ( tri-n-butil-es tanil ) -3-ciclobuten-l , 2-diona, y la amina apropiada.
Ejemplo 13 3- ( 1 , 1-Dimetil-propi lamino ) -4- (3, 4-dimetoxi-fenil) ciclobut- 3 -en- 1 , 2 -diona .
Ejemplo 14 3- (1, l-Dimetil-2-fenil-etilamino) -4- (3, 4-dimetoxi-fenil) -ciclobut-3-en-l,2-diona.
Ejemplo 15 3- ( 1, 1 -Dimetil-propi lamino) -4- ( 3-bromo-4 , 5 -dimetoxi-fenil) -ciclobut-3-en-l, 2-diona.
Ejemplo 16 3- (1, 1 -Dimeti1-2-feni1-etilamino) -4- (3-bromo-4, 5-di etoxi-fenil ) -ciclobut-3-en- 1 , 2-diona .
Ejemplo 17 3- (1, 1-Dimetil-propilamino) -4- (3-bromo-4, 6-dimetoxi-fenil) -ciclobut-3-en-l, 2-diona.
Ejemplo 18 3- ( 1, 1 -Dimetil -2- feni 1-etilamino) -4- ( 3-bromo-4 , 6-dimetoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona.
Ejemplo 19 3- ( 1 , 1-Dimeti1-propilamino) -4- ( 2-bromo-4 , 6-dimetoxi-fenil) -ciclobut-3-en-l, 2-diona.
Ejemplo 20 3- ( 1 , 1-Dimeti1-2 -fenil -etilamino ) -4- (2 -bromo-4 , 6-dimetoxi-fenil) -ciclobut-3-en-l, 2-diona.
Ejemplo 21 3- [2-Oxo-l- (4-tri flúorometil-fenil) -propil- 4- (1,2,2- trimetil-propilamino) -ciclobut-3-en-l , 2-diona Etapa 1 Preparación de 3- [2-Oxo-l- ( 4-trifluorometil-fenil ) -propil ] -4 -etoxi-ciclobut-3-en-1 , 2 -diona. Se agregó en gotas una solución de l-[(4-trifluorometil ) fenil ] -2-propanona ( J. Med. Chem . 1967, 10 (6), 1008-14) (1.86 g, 9.208 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml ) (bajo nitrógeno) a una solución enfriada (-78°C) de bis ( trimetil-silil ) amida de potasio (19.3 ml; 0.5 M en tolueno, 9.67 mmoles) en tetrahidrofurano/dietiléter relación 1:1, 80 ml ) . La mezcla se agitó a -78°C por 15 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se enfrió la solución de enolato a -78°C y se agregó por una cánula a un matraz enfriado (-78°C) que contenía escuarato de dietilo (1.50 ml, 10.13 mmoles) en THF/dietiléter (relación 1:1, 20 ml ) . La reacción se agitó por 15 minutos a -78°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de 1 hora. La reacción se concentró para dar un residuo que se dividió entre HCl 0.1 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución salina, se secó (MgS04) y se concentró para dar un producto crudo. La purificación por cromatografía en columna instantánea (hexanos/acetato de etilo 2:1) seguido por trituración con éter de petróleo produjo 1.18 g (39%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro: RMN XH (DMSO-de) d 11.51 (s, 1H), 7.60 (ABq, 2H), 7.24 (ABq, 2H) , 4.59 (q, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.19 (t, 3H) .
Etapa 2 Preparación de 3- [Oxo-1- ( -trifluorometil-fenil) -propil] -4- (1,1, 1-trimetil -propi lamino ) -ciclobut-3-en-l, 2 -diona. Se agitaron 3- [2-oxo-l- (4-trifluorometil-fenil) -propil ] -4-etoxi-ciclobut-3-en-l , 2-diona (0.350 g, 1.07 mmoles) y 2-amino-3 , 3-dimetilbutano (0.13 ml, 0.998 mmoles) juntos en etanol (6 ml ) a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó dietiléter (25 ml) y se recolectó el producto precipitado por filtración. Se agitó en dietiléter /éter de petróleo durante la noche, se filtró y secó in va cuo para producir 0.15 g (37%) del producto deseado (RMN 1R en CDC13 sugerido la presencia de ambas formas de ceto y enol en aproximadamente una relación de 8:1) como un sólido blanquecino: p.f. 178.2-179.8 °C; RMN XH (CDC13) d 11.74
(s, 1H), 7.73 (ABq, 2H), 7.39 (ABq, 2H), 3.92 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 0.93 (d, 3H), 0.69 (s, 9H); IR (KBr) 3310, 2970, 2600, 1775, 1710, 1560, 1395, 1260, 1160, 1125, 850 cm"1; EM (m/z) 381 [M+] . Análisis elemental para C2oH22N02F3: Calculado: C, 62.98; H, 5.81; N, 3.67. Encontrado: C, 62.67; H, 5.72; N, 3.56.
Ejemplo 22 3- ( 4 -Bromo- fenil ) -4- ( 1 , 2 , 2-trimetil-propilamino ) - ciclobut-3-en-l , 2-diona A una mezcla heterogénea de 3- ( 4-bromo-fenil ) - 4-isopropoxiciclobut-3-en-l , 2-diona (290 mg, 0.983 mmoles) [preparada de acuerdo con el método indicado en la Etapa 1 del Ejemplo 1] en alcohol isopropílico anhidro (6.0 ml) se agregó 2-amino-3 , 3-dimetilbutano (263 µl, 1.96 mmoles) a temperatura ambiente, resultando en la formación de una suspensión amarilla. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se diluyó con alcohol isopropílico, se filtró, se lavó con un exceso de alcohol isopropílico, luego se secó bajo alto vacío a 65°C, produciendo un sólido amarillo claro (225 mg, 68%): p.f. 210.6-211.3 °C; RMN XH (DMSO-de) d 8.81 (d, 1H), 8.00 (ABq, 2H), 7.75 (ABq, 2H), 4.29 (dq, 1H), 1.25 (d, 3H), 0.91 (s, 9H); IR (KBr) 3160, 3050, 2980, 1770, 1730, 1630, 1590, 1480, 1430, 1400, 1220, 1170, 1120, 1010, 840, 810, 750, 710 cm"1;
EM (m/z) 335/337 [M+] . Análisis elemental para C?eH?8BrN02: Calculado: C, 57.16; H, 5.40; N, 4.17. Encontrado: C, 57.03; H, 5.34; N, 4.22.
Ejemplo 23 Hidrato de un cuarto de 3- ( 4-Metoxi-bencil ) -4- ( 1 , 2 , 2- trimetil-propi lamíno) -ciclobut-3-en-l , 2 -diona Etapa 1) Preparación de 3- ( 4-Metoxi-bencil ) -4-isopropoxiciclobut-3-en- 1 , 2 -diona A una mezcla heterogénea de yoduro de cobre
(178 mg, 0.932 mmoles) y yoduro de sodio (2.09 g, 14.0 mmoles) en N, N-dimetilformamida anhidra (5.0 ml) se agregó cloruro de 4-metoxibencilo . La mezcla de reacción, que tuvo reacción exotérmica, se agitó por
minutos a temperatura ambiente, con lo cual se agregó una solución de 3-isopropoxi-4- ( tri-n-butil-estanil) -3-ciclobut-3-en-l, 2-diona (4.00 g, 9.32 mmoles) en DMF (5.0 ml), seguido por la adición del catalizador de bencilclorobis ( trifenilfosfina ) paladio
(II) (530 mg, 0.699 mmoles). La mezcla de reacción amarilla se volvió rojiza en color y finalmente un negro verdoso. Con agitación a temperatura ambiente por 2 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (250 ml), luego se lavó consecutivamente con cloruro de amonio saturado (3 x 100 ml ) , fluoruro de potasio al 10% (3 x 100 ml ) y solución salina (100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2S0 /carbón activado y se sometió a cromatografía instantánea (elución con éter-éter de petróleo al 40%), produciendo un aceite café dorado (1.04 g, 43%): RMN XH (CDC13) d 7.20 (ABq, 2H), 6.85 (ABq, 2H), 5.38 (hept, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.79
(s, 3H) , 1.43 (d, 6H) .
Etapa 2 Preparación de hidrato de un cuarto de 3- (4-Metoxi-bencil ) -4- ( 1, 2, 2-trimetil-propilamino) -ciclobut-3-en-l , 2-diona En una manera similar al Ejemplo 9, Etapa 2, se trató el intermediario indicado en lo anterior
(350 mg, 1.34 mmoles) en alcohol isopropílico anhidro
(7.0 ml) con 2-amino-3 , 3-dimetil-butano (272 mg, 2.69 mmoles) a temperatura ambiente, produciendo 124 mg
(31%) del compuesto del título (RMN H en DMS0-d6 se sugirió la presencia de rotámeros de amida en una relación de aproximadamente 3:1): p.f. 137.4-138.1 °C; RMN 1H (DMSO-de) d 8.63 (d, 1H), 7.16 (ABq, 2H), 6.87
(ABq, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (s, 2H) , 1.15 (d, 3H), 0.84 (s, 9H); IR (KBr) 3460, 3160, 2980, 2930, 1780, 1730, 1610, 1560, 1510, 1495, 1445, 1430, 1420, 1245, 1190, 1150, 1080, 1030, 775 cm"1; EM (m/z) 301 [M+] . Análisis elemental para C?sH23N?3»0.25 H20: Calculado: C, 70.68; H, 7.74; N, 4.58. Encontrado: C, 70.43; H, 7.77; N, 4.55.
Ejemplo 24 Terbutiléster de ácido { 2- [ 1- ( 4-Metoxi-fenil ) -2-oxo- propil ) ] -3 , 4-dioxo-ciclobut-l-enil }- (1, 2, 2-trimetil- propil) -carbámico Etapa 1 Preparación de l-etoxi-2- ( 1 , 2 , 2-trimetil-propi lamino) -ciclobut-3 -en-1 , 2 -diona A una solución homogénea de escuarato de dietilo (5.00 ml, 33.8 mmoles) en dietiléter anhidro (250 ml) se agregó 2-amino-3 , 3-dimetilbutano (6.80 ml, 50.4 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó por 1 hora, con lo cual todos los volátiles se eliminaron in va cuo . El residuo se trituró con dietiléter-éter de petróleo, se filtró y luego se secó bajo alto vacío produciendo 7.29 g (96%) de un sólido blanquecino que se utilizó sin otra purificación .
Etapa 2 Preparación de ter-butiléster de ácido 1-etoxi-3, 4-dioxo-ciclobut-l-enil- (1,2, 2-trimetil-propil ) -carbámico A una solución del intermediario anterior (7.25 g, 32.2 mmoles) en cloruro de metileno (85 ml ) a temperatura ambiente se agregó secuencialmente trietilamina (4.49 ml, 32.21 mmoles), dicarbonato de di-ter-butilo (14.75 g, 67.6 mmoles), y 4-dimetilamino-piridina . La solución opaca resultante llegó a ser amarilla y homogénea, y la reacción resultante se continuó con la evolución de gas. Se eliminaron todos los volátiles por evaporación rotativa y el residuo se secó in va cuo, luego se sometió a cromatografía instantánea (elución con 20% de éter-éter de petróleo), produciendo 9.63 g (93%) de un aceite amarillo ligero.
Etapa 3 Preparación de ter-butiléster de ácido { 2 — [ 1 —
(4-Metoxi- fenil) -2-oxo-propil) ] -3, 4-dioxo-ciclobut-l-enil}- (1, 2, 2- trimetil-propil ) -carbámico En una manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 21, se agregó bis ( trimetilsilil ) amida de potasio (2.6 ml, 1.30 mmoles, 0.5 M en tolueno) a una mezcla 1:1 de dietiléter anhidra (3.5 ml) y tetrahidrofurano anhidro (3.5 ml ) . La mezcla resultante se enfrió a -78°C, con lo cual se agregó 4-metoxifenilacetona (0.20 ml, 1.30 mmoles). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente por 2.5 horas, luego se enfrió a -78°C y se transfirió en una cánula a una solución del intermediario anterior de la Etapa 2 (456 mg, 1.43 mmoles) en dietiléter (1.2 ml) a -78°C. Con la adición acabada, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó por 48 horas, con lo cual se concentró vía una evaporación rotativa. El residuo se dividió entonces entre cloruro de metileno (2 x 100 ml ) y solución salina (100 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Mg2S04/carbón activado, se filtró a través de un cojinete corto de gel de sílice (elución con éter), se concentró, luego se filtró y concentró para dar 310 mg (35%) del compuesto del título hidroscópico vía la cristalización reiterativa (RMN XH en DMSO-de sugirió la presencia de tautómeros ceto-enol en una relación de aproximadamente 4:1): p.f. 137.4-138.1 °C; RMN XH (DMSO-de) d 11.03 (s, 1H), 7.07 (ABq, 2H), 6.88 (ABq, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.03 (s, 3H) , 1.40 (s amplio, 12H) , 0.96 (s amplio, 9H); IR (KBr) 3440, 3080, 2980, 1795, 1755, 1620, 1570, 1525, 1475, 1435, 1370, 1275, 1260, 1155, 1140, 1025, 850, 800, 770 cm"1; EM (m/z) 444 [ (M+H) +] /466 [(M+Na)+]. Análisis elemental para C25H33NOe: Calculado: C, 67.70; H, 7.50; N, 3.16. Encontrado: C, 66.58; H, 7.43; N, 3.07.
Ejemplo 25 3- ( 1, 1 -Dimetil-2-feni 1-etilamino) -4- ( 3-metoxi-fenil ) - ciclobut-3-en-l, 2-diona Etapa 1 Preparación de 3-isopropoxi-4 - ( 3-metoxi-fenil) -ciclobut-3-en-l, 2-diona Se preparó el intermediario del título utilizando 3-isopropoxí-4- (tri-n-butilestanil ) -3-ciclobut-3-en-l, 2-diona y 3-yodoanisol en una manera similar al método de la literatura citada [ J. Org. Chem . 1990, 55, 5359-5364], produciendo 1.336 g (26%) de un sólido color marrón .
Etapa 2 Preparación de 3- ( 1, l-Dimetil-2-fenil-etilamino) -4 - ( 3 -metoxi- feni l ) -ciclobut -3-en- l , 2 -diona En una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo
9 se preparó el compuesto del título vía la adición de 1 , l-dimetil-2-fenil-etilamina (384 µl, 2.44 mmoles) a una mezcla heterogénea del intermediario anterior (300 mg, 1.22 mmoles) en alcohol etílico anhidro (5.0 ml) . El aislamiento seguido por secado in va cuo produjo 171 mg (42%) de un sólido blanco: p.f. 115.8-116.3 °C; RMN XH (DMSO-de) d 8.47 (s, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.08 (ddd, 1H) , 3.81 (s, 3H), 1.80 (q, 2H), 0.86 (q, 3H); IR (KBr) 3430, 3150, 2980, 2930, 1770, 1725, 1580, 1460, 1410, 1295, 1225, 1160, 1050, 1025, 875, 770 cm"1; EM (m/z) 273 [M+] . Análisis elemental para C?6H?9N03: Calculado: C, 70.31; H, 7.01; N, 5.13. Encontrado: C, 70.09; H, 7.05; N, 5.08.
Ejemplo 26 3- [ (E) -2- (4 -Bromo- fenil) -vinil] -4- (1,2, 2-trimetil- propi lamíno) -ciclobut-3-en-l, 2-diona Etapa 1 Preparación de (E ) -l-yodo-2- ( 4-bromofenil ) -etileno A una mezcla heterogénea de cloruro de cromo
(II) (3.98 g, 32.4 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml ) a 0°C se agregó vía una bomba de jeringa durante 1 hora (en la ausencia total de luz) 4-bromo-benzaldehído
(1.00 g, 5.40 mmoles) y yodoformo (4.25 g, 10.8 mmoles) combinados como una solución homogénea en tetrahidro-furano (20 ml) . Se eliminó el baño frío, con lo cual se indicó una reacción cuantitativa que se presentó dentro de 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con éter-hexanos 1:1 (200 ml ) luego se filtró a través de un cojinete corto de gel de sílice, se concentró a un sólido contaminado con yodoformo residual.
Etapa 2 Preparación de 4-isopropoxi-3- [ (E ) -2- ( 4-bromofenil ) -vinil] -ciclobut-3-en-l, 2 -diona En una manera similar a la Etapa 1 del Ejemplo 1 se preparó 298 mg (17%) del intermediario del título .
Etapa 3 Preparación de 3- [ ( E ) -2- ( 4-bromofenil ) -vinil ] -4- ( 1 , 2 , 2-trimetil-propilamino) -ciclobut-3-en-l, 2-dieno
En una manera similar a la Etapa 2 del Ejemplo 25 se hizo reaccionar el intermediario indicado en lo anterior (288 mg , 0.898 mmoles) y 2-amino-3,3-dimetilbutano (241 µl, 1.80 mmoles) en alcohol etílico anhidro (3.50 ml ) , produciendo el compuesto del título (127 mg, 39%) como un sólido amarillo higroscópico (RMN XH) (DMSO-d6) d 8.87 (d, 1H), 7.71 (m, 5H), 7.46 (d, 1H), 4.02 (dq, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.90 (s, 9H); IR (KBr) 3310, 2970, 1760, 1705, 1575, 1480, 1430, 1300, 1220, 1160, 1070, 1005, 975, 875, 820, 800 cm"1; EM (m/z) 361/363 [M+] . Análisis elemental para C?8H20BrNO2: Calculado: C, 59.68; H, 5.56; N, 3.87. Encontrado: C, 59.55; H, 5.38; N, 3.72.
Ejemplo 27 4-{ (E) -2- [3, 4-DÍOXO-2- (1, 2, 2 -trimetil-propi lamino ) - ciclobut- 1 -enil ] -vinil }-benzonitrilo Se preparó el compuesto del título vía ciano-desbromación (Tschaen, Syn th . Comm . 1994, 24, 887) del compuesto del título del Ejemplo 26. A una mezcla de
3- [ (E) -2- ( 4 -bromo-fenil) -vinil] -4- (1,2, 2-trimetil-propil-amino) -ciclobut-3-en-l , 2-diona (400 mg, 1.10 mmoles) y cianuro de zinc (II) (77.8 mg, 0.662 mmoles) en DMF
(1.20 ml) se agregó tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0)
(76.6 mg, 0.0662) bajo una atmósfera de Argón. La mezcla de reacción se calentó a 100°C, se agitó 18 horas, luego se trató por dilución con tolueno (150 ml) , seguido por extracción consecutiva con hidróxido de amonio (3 x 50 ml ) y solución salina (50 ml ) . La fase orgánica se diluyó además con acetato de etilo (300 ml), se secó sobre MgS04, se filtró a través de un cojinete corto de tierra diatomácea, y luego se concentró en gel de sílice. El sometimiento a cromatografía instantánea (elución de gradiente múltiple con éter-éter de petróleo) produjo un sólido amarillo que se trituró con éter-hexanos. El secado bajo alto vacío a 60°C produjo el compuesto del título (248 mg, 73%) como un sólido amarillo hidroscópico (RMN 1ñ en DMSO-d6 sugirió la presencia de rotámeros de amida en una relación de aproximadamente 4:1): p.f. 240.2-241.0 ° C; RMN XH (DMS0-d6) d 8.96 (d, 1H), 7.83 (m, 4H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.03 (dq, 1H), 1.20 (d, 3H), 0.90 (s, 9H); IR (KBr) 3450, 3250, 3290, 2960, 1770, 1725, 1620, 1600, 1500, 1480, 1440, 1405, 1170, 1140, 1080, 980, 825, 755; EM (m/z) 309 [(M+H)+], 331 [(M+Na)+]. Análisis elemental para C?9H2oN202: Calculado: C, 74.00; H, 6.54; N, 9.08. Encontrado: C, 73.59; H, 6.51; N, 8.83.
La actividad relajante del músculo liso
(vejiga) de los compuestos de esta invención fue establecida de acuerdo con los procedimientos de prueba estándar farmacéuticamente aceptados con compuestos representativos como sigue: Se proporcionaron ratas Sprague-Dawley (150- 200 g) inconscientes por asfixia con C02 y luego se mataron por dislocación cervical. La vejiga se eliminó en solución de sal fisiológica caliente (37°C) (PSS) de la siguiente composición (mM) : NaCl, 118.4; KCl, 4.7; CaCl2, 2.5; MgS04, 4.7; H20, 1.2; NaHC03, 24.9; KH2P04, 1.2; glucosa, 11.1; EDTA, 0.023; gaseado con 95% de 02; 2/5% de C02; pH de 7.4. La vejiga se abrió y luego se cortó en tiras de 1-2 mm de ancho y 7-10 mm de longitud. Las tiras se suspendieron subsecuentemente en un baño de tejido de 10 ml bajo una tensión latente inicial de 1.5 g. Las tiras se mantuvieron en un lugar por dos sujetadores quirúrgicos, uno de los cuales se unió a un gancho fijo mientras que el otro se unió a un transductor de fuerza isométrica. Las preparaciones, que usualmente presentan pequeñas contracciones espontáneas, se dejan recuperar durante un período de 1 hora antes de un estímulo con 0.1 µM de carbacol. El carbacol se lavó luego y el tejido se dejó relajar a su nivel latente de actividad. Siguiendo un período de 30 minutos adicionales para la recuperación de un KCl 15 mM adicionales se introdujeron en el baño de tejido. Este incremento en la concentración de KCl resulta en un incremento grande en la amplitud de contracciones espontáneas (e iniciación de contracciones en las tiras previamente quiescentes o en reposo) superpuestas con un incremento pequeño en tono básico. Siguiendo la estabilización de este nivel mejorado de actividad contráctil, los aumentos increméntales en la concentración del compuesto de prueba o vehículo se introducen en el baño de tejido. La actividad contráctil se mide por cada concentración de compuesto o vehículo durante el último minuto de un estímulo de 30 minutos . La fuerza isométrica desarrollada por las tiras de la vejiga se midió utilizando una concentración requerida para deducir el 50% de inhibición' de la actividad contráctil de la pre-droga
(concentración de IC50) y se calculó a partir de esta curva de respuesta de concentración. La inhibición del porcentaje máximo de la actividad contráctil evocada por un compuesto de prueba es también registrada por concentraciones del compuesto de prueba menor que o igual a 30 µM. La actividad relajante del músculo liso (aorta) de los compuestos de esta invención se establecen de acuerdo con los procedimientos de prueba farmacéuticamente aceptadas, estándar con compuestos representativos como sigue: Se proporcionaron ratas Sprague-Dawley (150-200 g) inconscientes por asfixia con C02 y luego se mataron por dislocación cervical. Se eliminó la aorta torácica en solución de sal fisiológica caliente (37°C) (PSS) de la siguiente composición (mM) : NaCl, 118.4; KCl, 4.7; CaCl2, 2.5; MgS0 *7H20, 1.2; NaHC03, 24.9; KH2P04, 1.2; glucosa, 11.1; EDTÁ, 0.023; gaseado con 02 al 95%/C02 al 5%; pH de 7.4. La aorta se limpió de grasa y adventicia suelta y corte en forma de anillos de 3-4 mm de anchura. Los anillos se suspendieron subsecuentemente entre dos soportes de tejido de alambre de acero inoxidable en un baño de tejido de 10 ml . ün soporte de tejido de alambre está unido a un gancho fijo mientras el otro está unido a un transductor de fuerza isométrica. La tensión latente se fija a 1 g. Los tejidos se recuperaron por un período de 60 minutos antes de que comience el experimento. Los tejidos se estimularon con PSS que contenía KCl 25 mM para deducir una contractura. Los tejidos se lavaron luego repetidamente con PSS fresca durante un período de 30 minutos y se dejaron recuperar a una tensión de línea de fondo. El PSS que contenía KCl de 30-35 mM se introdujo luego en el baño de tejido para evocar una contractura que se deje estabilizar por no menos de 45 minutos. (Otro estímulo tal como norepinefrina, PGF2a, histamina, angiotensina II, endotelina o PSS que contenía KCl de 80 mM puede también ser utilizado para evocar una contractura a medida que sea necesario) . Al incrementar las concentraciones del compuesto o vehículo de prueba se agregan luego al baño de tejido en una forma acumulativa. El desarrollo de fuerzas isométricas por los anillos aórticos se midieron utilizando un transductor de fuerzas y se recuperó en un polígrafo. El porcentaje de inhibición de las fuerzas contráctiles evocado por cada concentración de un compuesto de prueba dado se utilizó para generar una curva de respuesta de concentración. La concentración del compuesto de prueba requerida para deducir la inhibición al 50% de fuerzas contráctiles de la pre-droga (concentración de IC50) se calculó a partir de esta curva de respuesta de dosis. [La concentración Log contra las curvas de respuesta son aproximadamente lineales entre 20% y 80% de la respuesta máxima. Como tal, la concentración de IC50 de la droga se determinó por análisis de regresión lineal (donde x = concentración log y y = % de inhibición) de los puntos de datos en la región de 20% a 80% de la curva.] El porcentaje de inhibición máximo de las fuerzas contráctiles evocado por un compuesto de prueba también se registró para concentraciones del compuesto de prueba < o = a 30 uM . Los datos recolectados de 2 animales se promediaron por pantallas primarias.
Los resultados de estos estudios se muestran abla I .
Tabla I
Ejem. n Tejido de la Vejiga n Tejido de la Aorta Relación de ICs,o
NO. IC50(µM) le», (µM) de la Aorta y de la Vejiga
1 2 1.2+0.26 2 3.25±0.35 2.71 2 4 2.5±0.49 2 37.65±6.05 15.1 3 4 11.99±2.4 3 46.2+7.8 3.85 4 4 9.51+1.8 5 24.2+6.3 2.56 5 4 1=9.75±4.4%* — — 6 2 26.9±0.3 — — 7 2 1=7.4±5.7% — — 8 1 11.2 — — 9 3 1=27.2±8.6% — — 10 2 15.6*3.7 — — 11 2 1=34.2+6.0% — — 12 2 1=26.0±2.2% — — 21 3 16.2±6.82 — — 22 3 25.7+1.1 — — 23 2 1=10.2+5.6% — — 24 1 15.9 — — 25 2 1=30.35+0.52%* — — 26 3 15.6±8%* — — 27 5 2.94+0.62 — — - Por ciento de inhibición a 30 µM Por lo tanto, los compuestos de esta invención son selectivos para el tejido de vejiga y tienen un efecto pronunciado en la contractibilidad del músculo liso y son útiles en el tratamiento de la incontinencia urinaria, enfermedad de vejiga e intestino irritables, asma, ataque o crisis fulminante, y enfermedades similares como se mencionó en lo anterior, que son sensibles al tratamiento con compuestos que activan el canal de potasio por administración oral, parenteralmente, o por aspiración a un paciente que necesita del mismo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Claims (59)
1. ün compuesto que tiene la fórmula (I) ? caracterizado porque: i/ R2 y R3 son, independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -0R7, amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -S03H, -S02NH2, -S0NH2, -NHS02R7, 9 -HN-C-R7 , -S02R7, carboxilo, arilo de 6 a 12 átomos de carbono o aroilo de 7 a 12 átomos de carbono; A es una porción seleccionada del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -CH=CH- y -CHC0R6; W se selecciona del grupo que consiste de carbono y nitrógeno y en donde el átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con -Ri, -R2 y -R3. R4 es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, en donde el grupo arilo es opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, halógeno, ciano, -OR7, O II -C-OR7 trifluorometilo o trifluorometoxi ; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, O II -C-OR7 , -S02R7, aroilo de 7 a 12 átomos de carbono, aril-alquenoilo de 9 a 20 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalcanoilo de 8 a 12 átomos de carbono o arilalquilsulfonilo de 7 a 12 átomos de carbono; Rß es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o arilo de 6 a 12 átomos de carbono; R7 es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno; aroilo es benzoilo y naftoilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo halógeno, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CF3, y fenilo; arilo es naftilo, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo halógeno, carboxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amino, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; con las siguientes condiciones de que A no sea un enlace y W no sea un carbono que lleve un hidrógeno; a) cuando Ri y R2 son H; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, 4-metilo, 4-cloro, 4-nitro y 4-metoxi; y R4 y R5 son simultáneamente metilo o etilo; b) cuando Ri, R2, R3 y R5 son H; y R4 es butilo; c) cuando Ri, R2 y R5 son H; R3 es 4-halo y R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; d) cuando Ri se selecciona del grupo que consiste de H, 2-metilo, 2-etilo y 2-metoxi; R2 y R5 son H; R3 es 4-dimet ilamino y R es 2-propilo; con la condición adicional de que cuando Ri, R2, R3 y R5 son H; y R4 es ciciohexilo y A es un enlace directo entonces W es diferente de -CH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un enlace y W es nitrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es -CH=CH- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es nitrógeno y A es -CH=CH- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es -CH2- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es un nitrógeno y A es -CH2- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque W es nitrógeno y A es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un enlace, y W es un carbono que lleva un hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es un enlace, W es un carbono que lleva un hidrógeno y R3 es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (1,1-dimetil-2-fenil-etilamino ) -4- ( 4-metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (1,1-dimeti1-propilamino ) -4- ( 4 -metoxi-fenil ) - ciclobut-3-en-1,2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (isopropil-metil-amino) -4- ( 4 -metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-(4-metoxi-fenil ) -4- (1, 2, 2-trimetil-propilamino) -ciclobut-3-en-l, 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (4-metoxi-fenil) -4- [2- (3-trifluorometil-fenil ) -eti lamino] -ciclobut-3-en-l, 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (-)-3-(4-metoxi-fenil ) -4- ( (R) -1-fenil-etilamino) -ciclobut-3-en-1,2-diona o una sal farmacéu icamente aceptable del mismo .
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-(4-metoxi-fenil) -4- ( 2-feni1-propi 1amino ) -ciclobut-3-en-1 , 2 -diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-[2-(4-ter-butil-fenil) -etilamino ] -4- ( 4 -metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l,2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- [3, 4-dioxo-2- (1, 2, 2-trimetil-propilamino) -ciclobut-1-enil] -benzo-nitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (4-trifluorometil-fenil ) -4- ( 1 , 2 , 2-trimetil-propilamino) -ciclobut-3-en-l, 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4- (4-trifluorometil-fenil) -3- (1, 1-dimeti1-propilamino) -ciclobut-3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es clorhidrato de 3- (1, 1-dimetil-propilamino) -4- (piridin-3-il) -ciclobut- 3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (1,1-dimetil-propilamino) -4- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es -3- (1,1-dimetil-2-fenil-etilamino) ) -4- (3, 4-dimetoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (1,1-dimetil-propilamino) -4- (3-bromo-4, 5-dimetoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (1,1-dimetil-2-fenil-etilamino) -4- (3-bromo-4, 5-dimetoxi-fenil) -ciclobut-3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (1,1-dimetil-propilamino) -4- (3-bromo-4, 6-dimetoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (1,1-dimetil-2-feniletilamino ) -4- ( 3-bromo-4, 6-dimetoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (1,1-dimet il-propilamino) -4- (2-bromo-4, 6-dimetoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (1,1-dimet il-2-feni 1-eti lamino ) -4- (2-bromo-4, 6-dimetoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l, 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-[2-oxo-l-( 4-trifluorometil-fenil ) -propil] -4- (1, 2, 2-trimetil-propilamino) -ciclobut-3-en- 1 ,2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-(4-bromo-fenil)-4-(l,2, 2-trimeti1-propi lamino) -ciclobut-3-en- 1 , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un cuarto de hidrato de 3- ( 4-metoxi-bencil ) -4- ( 1 , 2 , 2-trimet il-propilamino) -ciclobut-3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es ter-butiléster de ácido { 2- [ 1- ( 4-metoxi-fenil ) -2-oxo-propil ) ] -3 , 4-dioxo-ciclobut-l-enil } - ( 1, 2, 2-trimetil-propil ) -carbámico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3- (1, 1-dimetil-2-fenil-etilamino)-4- (3-metoxi-fenil ) -ciclobut-3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 3-[(E)-2-(4-Brorno-fenil) -vinil] -4- (1, 2, 2-trimetil-propi lamino) -ciclobut-3-en-l , 2-diona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 4-{(E)-2-[3, 4-Dioxo-2- (1, 2, 2-trimetil-propilamino ) -ciclobut- 1-enil] -vinil } -benzoni trilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. Una composición farmacéutica para el tratamiento o inhibición de trastornos asociados con la contracción del músculo liso, vía una modulación del canal de potasio en animales de sangre caliente que necesitan del mismo, que comprende administrar a los animales de sangre caliente, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula general (II) <p) caracterizada porque: Ri/ 2 y 3 son, independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -OR7, amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -S03H, -S02NH2, -SONH2, -NHS02R7, fl -HhC-R7 , -S02R7, carboxilo, arilo de 6 a 12 átomos de carbono o aroilo de 7 a 12 átomos de carbono; A es una porción seleccionada del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -CH=CH- y -CHCOR6; W se selecciona del grupo que consiste de carbono y nitrógeno y en donde el átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con -Ri, -R2 y -R3; R es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, en donde el grupo arilo es opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, halógeno, ciano, -OR7, O II -C-OR, trifluorometilo o trifluorometoxi ; Rs es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, O II -C-OR7 -SO2R7, aroilo de 7 a 12 átomos de carbono, aril-alquenoilo de 9 a 20 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalcanoilo de 8 a 12 átomos de carbono o arilalquilsulfonilo de 7 a 12 átomos de carbono; Re es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o arilo de 6 a 12 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno; aroilo es benzoilo y naftoilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo halógeno, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CF3, y fenilo; arilo es naftilo, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo halógeno, carboxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amino, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
.39. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque W es nitrógeno, A es un enlace o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
40. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es -CH=CH- o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
41. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque W es nitrógeno y A es -CH=CH- o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
42. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es -CH2- o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
43. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque W es nitrógeno y A es -CH2- o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
44. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
45. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque W es nitrógeno y A es o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma
46. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es un enlace o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
47. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque W es un carbono que lleva un hidrógeno, A es un enlace y R3 es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
48. Un método para el tratamiento o inhibición de trastornos asociados con la contracción del músculo liso, vía una modulación del canal de potasio en animales de sangre caliente que necesitan del mismo, que comprende administrar a los animales de sangre caliente, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula general (II) (p) caracterizado porque: Ri, R2 y R3 son, independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -OR7, amino, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono, -S03H, -S02NH2, -S02R7, carboxilo, arilo de 6 a 12 átomos de carbono o aroilo de 7 a 12 átomos de carbono; A es una porción seleccionada del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -CH=CH- y -CHCOR6; W se selecciona del grupo que consiste de carbono y nitrógeno y en donde el átomo de carbono puede ser opcionalmente sustituido con -Ri, -R2 y _R3 R es un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 20 átomos de carbono, en donde el grupo arilo es opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, halógeno, ciano, -OR7, O II -C-OR, trifluorometilo o trifluorometoxi ; R5 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, formilo, alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquenoilo de 3 a 7 átomos de carbono, O II -C-OR7 , -SO2R7, aroilo de 7 a 12 átomos de carbono, aril-alquenoilo de 9 a 20 átomos de carbono, arilsulfonilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalcanoilo de 8 a 12 átomos de carbono o arilalquilsulfonilo de 7 a 12 átomos de carbono; Re es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o arilo de 6 a 12 átomos de carbono; R7 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituido con halógeno; aroilo es benzoilo y naftoilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo halógeno, ciano, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, -CF3, y fenilo; arilo es naftilo, fenilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo halógeno, carboxi, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, nitro, amino, alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono, y alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos.
49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la contracción adversamente del músculo liso provoca incontinencia urinaria.
50. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la contracción adversamente del músculo liso provoca síndrome del intestino irritable.
51. El • método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque W es nitrógeno y A es un enlace o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
52. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es -CH=CH- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
53. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque W es nitrógeno y A es -CH=CH- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
54. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es -CH2- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
55. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque W es nitrógeno y A es -CH2- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .
56. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es -CH- COl Rß o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
57. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque W es nitrógeno y A es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
58. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque W es un carbono que lleva un hidrógeno y A es un enlace o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
59. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque W es un carbono que lleva un hidrógeno, A es un enlace y R3 es alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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