MXPA01005313A - Derivados de indol - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona bromhidrato de eletriptán monohidratado de fórmula (I):junto con procedimientos para preparar dicho monohidrato, usos del mismo y composiciones que lo contienen.

Description

DERIVADOS DE INDOL MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados del indol. Más especialmente, la presente invención se refiere a bromhidrato de eletriptán monohidratado, a procedimientos para su preparación, a procedimientos para su conversión en bromhidrato de eletriptán anhidro y a los usos de dicho monohidrato, y a composiciones que lo contienen. El eletriptán, 3-([1-metilpirrolidin-2-(R)-il]metil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1 H-indol, tiene como fórmula: y se describe en el documento WO-A-92/06973. El eletriptán está clasificado como un agonista del receptor 5-HT1B/ID y es de particular utilidad en el tratamiento de la migraña y en la prevención de la recurrencia de la migraña. Las formas salinas alfa- y beta-bromhidrato anhidras de eletriptán se describen en el documento WO-A-96/06842. El documento WO-A-99/01135 (PCT/EP98/04176) describe una formulación farmacéutica que incluye hemisulfato de eletriptán y cafeína.

Como se ha citado antes, el documento WO-A-96/06842 describe las formas salinas alfa- y beta-bromhidrato polimórficas de eletriptán. El problema al que se refiere la citada invención y que se ha descrito en la misma en obtener una forma salina de eletriptán que, inter alia, sea estable y esencialmente de naturaleza no higroscópica. Dicho problema se soluciona proporcionando una forma alfa anhidra y estable de bromhidrato de eletriptán. Se afirma que la forma beta anhidra de bromhidrato de eletriptán, que también se describe en el citado documento, no es una opción viable para el desarrollo de una forma de dosificación sólida adecuada del fármaco porque es inestable y tiene tendencia a sufrir conversión polimórfica a la forma alfa, previamente descrita al intentar un procesamiento posterior. El problema al que se refiere la presente invención es proporcionar otra forma cristalina, estable y no higroscópica de bromhidrato de eletriptán, que tenga una solubilidad y unas características de disolución aceptables y que pueda prepararse de forma económica y procesarse para proporcionar formas de dosificación sólidas adecuadas del fármaco. Este problema se ha solucionado de forma sorprendente por la presente invención porque proporciona, en un aspecto, el bromhidrato de eletriptán monohidratado. El bromhidrato de eletriptán monohidratado tiene como fórmula (I): El bromhidrato de eletriptán monohidratado es, de la forma más ventajosa, estable en condiciones normales y esencialmente no higroscópico. Además, en el alcance de la presente invención se incluyen derivados marcados isotópicamente y cualquier otra variación isotópica del bromhidrato de eletriptán monohidratado. Se apreciará que el documento WO-A-96/06842 no describe la preparación de bromhidrato de eletriptán monohidratado. La forma alfa anhidra del bromhidrato de eletriptán citada en el mismo es esencialmente no higroscópica en condiciones normales como se demuestra por los resultados de los ensayos de higroscopicidad descritos. Estos resultados muestran que absorbe un máximo de 1.23% en peso de agua en reposo durante 4 semanas a 40°C y 90% de humedad relativa, que son unas condiciones extremas (para formar el bromhidrato de eletriptán monohidratado se requeriría una absorción de 3.9% en peso de agua por parte del bromhidrato de eletriptán anhidro en este experimento). Al contrario, se firma que la forma beta anhidra de bromhidrato de eletriptán citado en dicho documento es inestable y sufre conversión polimórfica a la forma alfa al procesarse posteriormente. El documento WO-A-96/06842, por tanto, no describe de forma específica una forma monohidratada estable de bromhidrato de eletriptán.

Se ha podido disponer del bromhidrato de eletriptán monohidratado a partir del sorprendente hallazgo de que el tratamiento de una solución de eletriptán en agua, o en un disolvente orgánico adecuado que contenga una cantidad suficiente de agua para facilitar la formación del monohidrato requerido, con bromuro de hidrógeno o uno de sus compuestos generadores adecuados, por ejemplo, bromuro de amonio, produce dicho monohidrato. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona por tanto un procedimiento para la preparación de bromhidrato de eletriptán monohidratado a partir de eletriptán. Los disolventes orgánicos preferidos para usar en este procedimiento incluyen disolventes orgánicos miscibles o inmiscibles en agua como tetrahidrofurano (THF), acetona, metil etil cetona, 1 ,2-dimetoxietano, metil isobutil cetona, acetato de etilo y alcanol C1-C4 (por ejemplo, isopropanol). Los disolventes orgánicos de mayor preferencia son THF y acetona. La solución de eletriptán se puede tratar con bromuro de hidrógeno en forma gaseosa o en forma de una solución adecuada, por ejemplo, disuelto en agua, ácido acético, acetona o THF. Preferiblemente, se usa una solución concentrada (por ejemplo del 48% o del 62% en peso) de bromuro de hidrógeno en agua. Cuando se usan compuestos generadores no acuosos de bromuro de hidrógeno, el agua deberá estar presente en la mezcla de reacción. Como alternativa, se puede usar bromuro de amonio como generador de bromuro de hidrógeno, que forma una solución en presencia de agua.

En un tercer aspecto de la presente invención, se ha descubierto de forma sorprendente que se puede convertir cualquier forma de bromhidrato de eletriptán distinta del monohidrato, incluyendo mezclas de las mismas, en bromhidrato de eletriptán monohidratado mediante cristalización en agua, o en un disolvente orgánico adecuado que contenga una cantidad suficiente de agua para facilitar la formación del monohídrato requerido. Los disolventes orgánicos adecuados incluyen acetona, THF, 1 ,2-dimetoxietano y un alcanol C1-C4, por ejemplo metanol. En un cuarto aspecto de la presente invención, se ha descubierto que se puede convertir cualquier forma hidratada de bromhidrato de eletriptán, incluyendo bromhidrato de eletriptán monohidratado, o mezclas de las mismas, en bromhidrato de eletriptán anhidro en condiciones de deshidratación adecuadas. Las condiciones adecuadas incluyen una nueva suspensión o la cristalización en un disolvente adecuado, opcionalmente con calentamiento. Se permiten pequeñas cantidades de agua en el disolvente orgánico usado en este procedimiento. Dichas condiciones de deshidratación pueden incluir opcionalmente la destilación o la destilación azeotrópica del disolvente orgánico usado para eliminar el agua asociada al hidrato. Los disolventes orgánicos preferidos para usar en este procedimiento incluyen tolueno, acetona, THF y acetonitrilo. Otros disolventes orgánicos adecuados incluyen etanol, n-propanol, isopropanol, t-butanol, alcohol metílico industrial, metil etil cetona, metíl isobutil cetona, acetato de etilo, acetato de n-butilo, ciciohexano, alcohol t-amílico, xileno y diclorometano. Como alternativa, esta conversión se puede efectuar secando el hidrato, por ejemplo, el bromhidrato de eletriptán monohidratado, a presión reducida y/o a temperaturas elevadas, o en un ambiente de baja humedad. El bromhidrato de eletriptán monohidratado puede usarse para el tratamiento de un trastorno o afección para el cual esté indicado un agonista selectivo de los receptores 5-HT-?, y en particular, de los receptores 5-HT1 B/-ID-Dichos trastornos incluyen migraña, migraña recurrente, hipertensión, depresión, emesis, ansiedad, trastornos de la alimentación, obesidad, abuso de fármacos, neuralgia migrañosa, dolor, hemicrania paroxística crónica y cefalea asociada a un trastorno vascular. El bromhidrato de eletriptán monohidratado se puede administrar solo, aunque por lo general se administrará mezclado con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, seleccionado en función de la vía deseada de administración y a la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, el bromhidrato de eletriptán monohidratado se puede administrar por vía oral o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, y que se pueden formular en forma de composiciones de liberación inmediata o controlada, o como composiciones de disolución rápida. Dichos comprimidos pueden contener excipientes como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato calcico, fosfato dicálcico y glicina, disgregantes como almidón, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos y aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, se pueden incluir agentes lubricantes como estearato de magnesio, behenato de glicerilo y talco. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, se puede combinar bromhidrato de eletriptán monohidratado con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o pigmentos, con agentes de emulsión y/o suspensión y con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol y glicerol, y combinaciones de los mismos. El bromhidrato de eletriptán monohidratado también se puede inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraesternal, intracraneal, intramuscular, o subcutánea, o se puede administrar por técnicas de infusión. Lo mejor es usarlo en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Si fiera necesario, las soluciones acuosas se tamponarán de forma adecuada (preferiblemente a un pH de 3 a 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.

Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diaria de bromhidrato de eletriptán monohidratado variará normalmente de 0.1 a 4 mg/ kg (en dosis únicas o divididas). Así, los comprimidos o cápsulas de bromhidrato de eletriptán monohidratado pueden contener de 5 a 240 mg, con preferencia de 5 a 100 mg, de compuesto activo para administrarlo una o dos o más veces a la vez, según sea lo más adecuado. El médico determinará en cualquier caso la dosis real que sea más adecuada para un paciente particular y esta dosis variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ejemplos del caso medio. Por supuesto, pueden existir casos particulares en los que sean más adecuados intervalos de dosis mayores o menores y tales intervalos están dentro del alcance de esta invención. El bromhidrato de eletriptán monohidratado también se puede administrar por vía intranasal o por inhalación y convenientemente se libera desde un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador en aerosol desde un envase a presión o un nebulizador, usando un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano un hidrofluoroalcano como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A™) ó 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA™), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosis se puede determinar disponiendo una válvula que libere una cantidad medida. El envase a presión o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (realizados por ejemplo, en gelatina) para usar en un inhalador o en un insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo de bromhidrato de eletriptán monohidratado y una base en polvo adecuada como la lactosa o almidón. Como alternativa, el bromhidrato de eletriptán monohidratado se puede administrar por vía intranasal liberándolo desde un dispositivo de tipo multidosis o de dosis unitaria no presurizado. Como alternativa, el bromhidrato de eletriptán monohidratado se puede administrar en forma de un supositorio o pesario, o se puede aplicar por vía tópica en forma de loción, solución, crema, pomada o polvos medicinales para uso externo. El bromhidrato de eletriptán monohidratado también se puede administrar por vía transdérmica usando un parche cutáneo. Para su administración tópica sobre la piel, el bromhidrato de eletriptán monohídratado se puede formular a modo de pomada adecuada que contenga el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de lo siguiente: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, un compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, se puede formular a modo de loción o crema, suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de lo siguiente: aceite mineral, monoestearato de sorbitano, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las formulaciones adecuadas de bromhidrato de eletriptán monohidratado son similares a las descritas en los documentos WO-A-92/06973, WO-A-96/06842 y WO-A-99/01135. Las formulaciones preferidas de bromhidrato de eletriptán monohidratado, en particular para usar en la prevención de migraña recurrente, incluyen formulaciones de liberación doble, sostenida, controlada, retardada o pulsátil. Las formas de liberación sostenida se diseñan para liberar el bromhidrato de eletriptán monohidratado en el tracto gastrointestinal de un paciente durante un período sostenido de tiempo después de la administración de la forma de dosificación al paciente. Las formas de dosificación adecuadas incluyen: (a) aquellas en las que el bromhidrato de eletriptán monohidratado está inmerso en una matriz la cual se libera por difusión o erosión, (b) aquellas en la que el bromhidrato de eletriptán monohidratado está presente en, o sobre un núcleo multiparticulado que está recubierto con una membrana que controla la velocidad, (c) aquellas en las que el bromhidrato de eletriptán monohidratado está presente en una forma de dosificación que contiene un recubrimiento impermeable al fármaco en la que se libera a través de un orificio practicado en él, y (d) aquellas en la que el bromhidrato de eletriptán monohidratado se libera a través de una membrana semipermeable, que permite al fármaco difundirse a través de la membrana o a través de los poros rellenos de líquido dentro de la membrana. El experto en la técnica apreciará que se pueden combinar algunos de los medios anteriores para conseguir una liberación sostenida, por ejemplo, se puede conformar una matriz que contiene el compuesto activo en un sistema multiparticulado y/o recubrir con un recubrimiento impermeable provisto de una apertura. Las formulaciones de liberación pulsátil se diseñan para liberar el compuesto activo en pulsos durante un período sostenido de tiempo después de la administración de la forma de dosificación al paciente. La liberación puede realizarse en forma de liberación inmediata o sostenida. El retraso en la liberación se puede conseguir liberando el fármaco en puntos particulares del tracto gastrointestinal o liberando el fármaco después de un tiempo previamente determinado. Las formulaciones de liberación pulsátil pueden presentarse en forma de comprimidos o multiparticulados o una combinación de ambos. Las formas de dosificación adecuadas incluyen: (a) formas de liberación activadas por el potencial osmótico (por ejemplo, véase la patente de E.U.A. No. 3,952,741 ), (b) comprimidos de dos capas recubiertos por compresión (por ejemplo, véase la patente de E.U.A. No. 5,464,333). (c) cápsulas que contienen un tapón erosionable (por ejemplo, véase la patente de E.U.A. No. 5,474,784), (d) granulos con liberación sigmoidal (por ejemplo, véase la patente de E.U.A. No. 5,112,621 ) y (e) formulaciones recubiertas con, o que contienen, polímeros dependientes del pH que incluyen goma laca, derivados del ftalato, derivados del ácido poliacrílico y copolímeros del ácido crotónico. Las formulaciones de liberación doble pueden combinar el compuesto activo en forma de liberación inmediata con un compuesto activo adicional en forma de liberación sostenida. Por ejemplo, se pueden formar un comprimido de dos capas con una capa que contenga bromhidrato de eletriptán monohidratado en una forma de liberación inmediata y otra capa que contenga bromhidrato de eletriptán monohidratado inmerso en una matriz desde la cual se libera por difusión o erosión. Las formulaciones de liberación doble también pueden combinar el compuesto activo en forma de liberación inmediata con otro compuesto activo en forma de liberación pulsátil. Por ejemplo, una cápsula que contenga un tapón erosionable podría liberar el compuesto activo inicialmente y después de un período predeterminado se pueden liberar más compuesto activo en forma de liberación inmediata o sostenida. Las perfiles preferidos de liberación doble de fármaco incluyen: (a) liberación inmediata seguida de liberación controlada; (b) liberación inmediata seguida de liberación de orden cero; (c) liberación inmediata seguida de liberación sigmoidal; y (d) liberación pulsátil doble. Las formulaciones de liberación retardada se diseñan para liberar el compuesto activo un tiempo previamente determinado después de la administración. La liberación de formulaciones de liberación retardada se puede presentar en forma de liberación inmediata o liberación sostenida. Las formulaciones de liberación controlada ejercen un control con respecto a la velocidad de liberación o el tiempo de liberación, o a ambos, del compuesto activo e incluyen formulaciones de liberación sostenida, pulsátil, doble y retardada. Se apreciará que todas las referencias al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. La invención se ¡lustra por los siguientes ejemplos.

EJEMPL0 1 Preparación de bromhidrato de eletriptán monohidratado a partir de eletriptán Se disolvió eletriptán (2 kg) en acetona (24.2 I) y se filtró. La mezcla se diluyó con más acetona (7.4 I) y se añadió agua (2.36 I). Se añadió en porciones durante un período de aproximadamente 6 horas, manteniendo la temperatura por debajo de 25°C durante toda la adición, una mezcla fría (<5°C) de una solución del 48% en peso de bromuro de hidrógeno en agua (0.863 kg) y acetona (12.4 I). La transferencia completa de la solución de bromuro de hidrógeno se aseguró lavando los residuos en la mezcla de reacción usando más acetona (2.4 I). La suspensión resultante se granuló y se enfrió antes de recoger el producto obtenido por filtración. El producto se lavó cuidadosamente con acetona y luego se secó a presión reducida y a temperatura ambiente en presencia de un reservorio de agua, proporcionando el bromhidrato de eletriptán monohidratado (1.75 kg, 70%). Este material se molió posteriormente antes de usar. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): delta= 10.90 (1 H, d, J=2.2 Hz), 9.35 (1 H, s ancho), 7.95 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.76 (1 H, t, J=7.5 Hz), 7.66 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.38 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.23 (1 H, d, J=2.2 Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.3, 1.4 Hz), 3.63 (2H, m), 3.58 (2H, m ancho), 3.24 (1 H, m), 3.06 (1 H, m), 2.95 (2H, m), 2.86 (1 H, m), 2.83 (3H, s), 2.00 (1 H, m), 1.90 (2H, m), 1.70 (1 H, m). Encontrado: C, 54.85; H, 6.03; N, 5.76.C22H29N2O3SBr requiere C, 54.87; H, 6.08; N, 5.82%. Los datos de PXRD, DSC, absorción de humedad e IR se proporcionan en la sección analítica más adelante.

EJEMPLO 2 Preparación de bromhidrato de eletriptán monohidratado a partir de eletriptán Se disolvió eletriptán (1.9 kg) en una solución 97.5:2.5 de THF: agua en volumen (30 I) y se filtró. Se añadió una solución de bromuro de hidrógeno (aproximadamente 48%, en peso) en agua (0.87 kg) a la solución a 15-25°C. Se formó una suspensión densa cristalina. La suspensión se calentó a reflujo durante aproximadamente una hora. La suspensión se enfrió a 15-20°C y se granuló durante un mínimo de una hora. El producto se filtró y se lavó con THF (10 I), proporcionando el bromhidrato de eletriptán monohidratado (2.3 kg). Los datos analíticos obtenidos fueron idénticos a los obtenidos para el producto del ejemplo 1.

EJEMPLO 3 Preparación de bromhidrato de eletriptán monohidratado a partir de eletriptán Se disolvió eletriptán (25 g) en una solución 95:5 de THF: agua, en volumen y se filtró. Se añadió una solución de bromuro de hidrógeno (aproximadamente 48% en peso) en agua (10.7 g) a la solución a 15-25°C. Se formó una suspensión densa cristalina. La suspensión se calentó a reflujo durante aproximadamente una hora. La suspensión se enfrió a 15-25°C. El producto se filtró y se lavó con THF (50 mi), produciendo bromhidrato de eletriptán monohidratado (28.4 g, 96%). Los datos analíticos obtenidos fueron idénticos a los obtenidos para el producto del ejemplo 1.

EJEMPLO 4 Preparación de bromhidrato de eletriptán monohidratado mediante un nuevo procesado del bromhidrato de eletriptán Se disolvió bromhidrato de eletriptán (4.91 g) en una mezcla de acetona (10 mi) y agua (1.85 mi) calentando a reflujo. La mezcla se trató con acetona (63.6 mi), gota a gota durante aproximadamente 20 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se granuló durante toda la noche (16 horas), se enfrió a 0-5°C y se granuló a esta temperatura durante una hora más, El sólido resultante se filtró, se lavó con acetona (3 mi) y luego se secó a presión reducida y a temperatura ambiente proporcionando el bromhidrato de eletriptán monohidratado (4.8 g). Los datos analíticos obtenidos fueron idénticos a los obtenidos para el producto del ejemplo 1.

EJEMPLO 5 Preparación de bromhidrato de eletriptán anhidro a partir de bromhidrato de eletriptán monohidratado Se calentó a reflujo durante tres horas una suspensión de bromhidrato de eletriptán monohidratado (6.5 g) en acetona (97.5 mi) y luego se enfrió y filtró. El sólido filtrado se lavó con acetona (6.5 mi) y se secó a presión reducida proporcionando el bromhidrato de eletriptán anhidro (5.78 g). La figura 6 muestra el termograma de DSC obtenido para este producto por el procedimiento del párrafo (B) de la sección analítica siguiente. Este fue coherente con el obtenido previamente para la forma alfa del bromhidrato de eletriptán anhidro descrita en el documento WO-A-96/06842.

EJEMPLO 6 Preparación de bromhidrato de eletriptán anhidro a partir de bromhidrato de eletriptán monohidratado Se calentó a reflujo una suspensión de bromhidrato de eletriptán monohidratado (1.0 g) en tolueno (3.0 g). Se extrajo una alícuota de tolueno (5 mi) por destilación y la mezcla se mantuvo por debajo de la temperatura de reflujo durante 2-3 horas. Se extrajo otra alícuota de tolueno (5 mi) por destilación. La suspensión residual se enfrió hasta temperatura ambiente durante aproximadamente una hora y el sólido obtenido se recogió por filtración y se secó a presión reducida a 60°C, proporcionando el bromhidrato de eletriptán anhidro (0.81 g).

La figura 7 muestra el termograma de DSC obtenido para este producto por un procedimiento similar al del párrafo (b) de la sección analítica siguiente, salvo porque se usaron 10 mg de peso de muestra y la velocidad de calentamiento fue de 40°C/minuto. Este muestra que el producto es una mezcla de las formas alfa y beta del bromhídrato de eletriptán anhidro, ambas descritas en el documento WO-A-96/06842, el primero con un máximo endotérmico a 176°C y el ultimo con un máximo endotérmico a 161 °C. En el análisis por DSC no se detectó evidencia de la presencia de bromhidrato de eletriptán monohidratado.

EJEMPLO 7 Preparación de una formulación en comprimido de bromhidrato de eletriptán monohidratado Cada comprimido contiene: Bromhidrato de eletriptán monohidratado 100,629 mg Celulosa microcristalina (Avicel PH 102™) 182,371 mg Lactosa (muy fluida) 92,000 mg Croscarmelosa sódica (Ac-di-sol) 20,000 mg Estearato de magnesio 3,000 mg Estearato de magnesio 2,000 mg Total 400,000 mg Se mezcló el bromhidrato de eletriptán monohidratado con lactosa durante 10 minutos y seguidamente se añadieron la celulosa mícrocristalina y la croscarmelosa sódica. La mezcla se homogeneizó durante 20 minutos y se tamizó a través de un tamiz de 500 micrómetros. El material tamizado se mezcló durante otros 20 minutos y se añadió una primera porción de estearato de magnesio (0.75% p/p). La mezcla se compactó con un rodillo y se mezcló durante 20 minutos, añadiéndose seguidamente una segunda porción de estearato de magnesio (0.50% p/p). La mezcla se compactó formando comprimidos que contenían cada uno una dosis de 80 mg de eletriptán. Los comprimidos se recubrieron entonces con una película usando un recubrimiento en película Opadry Orange™ (OY-LS-23016) en forma de un sistema con un 12% de sólidos al 3.0% p/p, seguido de una capa externa de Opadry Clear™ (YS-2-191 14-A) en forma de una solución de 5% al 0.5% p/p.

Datos analíticos A continuación se muestran los datos analíticos obtenidos para el bromhidrato de eletriptán monohidratado preparado por el procedimiento del ejemplo 1. a) PXRD El modelo de difracción de rayos X de polvo (PXRD) se determinó usando un difractómetro de rayos X de polvo Siemens D5000 equipado con un muestreador automático, un goniómetro theta-theta, rendijas de separación de haz automáticas, un monocromador secundario y un contador de centelleo. La muestra se preparó para el análisis compactando la muestra de polvo en una cavidad de 12 mm de diámetro y 0.25 mm de profundidad que se había practicado en un soporte para muestras de oblea de silicio. La muestra se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X K-alfa de cobre (longitud de onda = 1.5046 Angstrom), funcionado el tubo de rayos X a 40 kV/40 mA. El análisis se llevó a cabo con el goniómetro funcionando en modo de barrido gradual calibrado durante un recuento de 5 segundos por incremento de 0.02° en todo el intervalo dos-theta de 2° a 55°. La figura 1 muestra el modelo de PXRD obtenido. El cuadro 1 muestra la secuencia de picos para la figura 1 en la que d Á es una medida de la separación interplanar e l/l¡ es una medida de la intensidad relativa.

CUADRO 1 b) DSC La calorimetría de exploración diferencial (DSC) se llevó a cabo usando un aparato Perkin-Elmer DSC-7 equipado con un muestreador automático. Se pesaron en forma precisa aproximadamente 3 mg de muestra en una cubeta de aluminio de 50 microlitros y se cerraron herméticamente con un tapa perforada. La muestra se calentó a 20°C/minuto durante el intervalo de 40 a 220°C con una purga de nitrógeno gaseoso. La figura 2 muestra el termograma DSC obtenido.

El termograma DSC de la figura 2 muestra una endotermia amplia a 103°C debida a la deshidratación del monohidrato, seguida de una endotermia de fusión a 135°C. c) Absorción de humedad La absorción de humedad del bromhidrato de eletriptán monohidratado se determinó usando un analizador de absorción automático con absorción de vapor (DVS) modelo DVS-1 fabricado por Surface Measurements Systems Ltd., UK. Se pesaron de forma precisa en una cubeta de muestra aproximadamente 25 mg de bromhidrato de eletriptán monohidratado. Este se expuso a humedades en el intervalo de 0 hasta 90% de humedad relativa. El análisis se llevó a cabo con detalle en el intervalo desde el 0 hasta el 15% de HR, usando incrementos del 15% de HR en el intervalo desde el 15 hasta el 90% de HR. La temperatura del análisis fue de 30CC con un caudal de nitrógeno de 200 cm3/min. La figura 3 muestra la isoterma de absorción de humedad obtenida para el bromhidrato de eletriptán monohidratado. Esta isoterma muestra que por encima de una HR del 5%, la muestra permanece como monohidrato pero a 0% de HR el material ha perdido todo el 3.8% p/p de agua asociada a su estructura molecular de monohidrato. Una vez formado el monohidrato, se produce poca absorción de humedad adicional y dentro del intervalo del 10 hasta el 90% de HR se absorbe menos del 0.3% p/p de agua.

Estos datos ilustran que el bromhidrato de eletriptán monohidratado es esencialmente no higroscópico. d) IR La espectroscopia infrarroja (IR) se llevó a cabo con un espectrómetro Nicolet 800 FT-IR equipado con un detector d-TGS. El espectro se obtuvo a una resolución de 2 cm"1 a partir de una preparación de muestra en un disco de KBr. Las figuras 4 y 5 muestran el espectro IR obtenido. El cuadro 2 ilustra el listado de picos para las figuras 4 y 5, en la que se registra el número de onda (cm"1) de cada pico.

CUADRO 2 Datos de la posición e intensidad del pico de las figuras 4 y 5 Datos de estabilidad 1 ) Se almacenó bromhidrato de eletriptán monohidratado en bolsas de polietileno dobles en el interior de un bidón de panel en las siguientes condiciones: °C/HR del 60% durante 9 meses 30°C/HR del 60% durante 9 meses 40°C/HR del 75% durante 6 meses (HR = Humedad Relativa) El análisis CLAR de los productos al finalizar los períodos de almacenamiento mostró que no se había producido degradación. 2) Se almacenó un lote de los comprimidos preparados conforme al ejemplo 7 en frascos de HDPE (polietileno de alta densidad) en las siguientes condiciones: 25°C/HR del 60% durante 9 meses 30°C/HR del 60% durante 9 meses 40°C/HR del 75% durante 6 meses (HR = Humedad Relativa) El análisis CLAR de los comprimidos al finalizar los períodos de almacenamiento mostró que no se había producido degradación. Los resultados de estos ensayos de estabilidad muestran que el bromhidrato de eletriptán monohidratado presenta buena estabilidad.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Bromhidrato de eletriptán monohidratado de fórmula (I):

2.- Una composición farmacéutica que incluye bromhidrato de eletriptán monohidratado según la reivindicación 1 , junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

3.- Bromhidrato de eletriptán monohidratado según la reivindicación 1 , para usar como medicamento.

4.- Uso de bromhidrato de eletriptán monohidratado como se reclama en la reivindicación 1 , para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que esté indicado un agonista selectivo del receptor 5-HT-?.

5.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad o afección para la que esté indicado un agonista selectivo del receptor 5-HT-IB/ID-

6.- Uso de bromhidrato de eletriptán monohidratado como se reclama en la reivindicación 1 , para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada de migraña, migraña recurrente, hipertensión, depresión, emesis, ansiedad, trastornos de la alimentación, obesidad, abuso de fármacos, neuralgia migrañosa, dolor, hemicrania paroxística crónica y cefalea asociada a un trastorno vascular.

7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, para el tratamiento de migraña o migraña recurrente.

8.- Procedimiento de tratamiento para mamíferos para tratar una enfermedad o afección para la que esté indicado un agonista selectivo de un receptor 5-HT-?, que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de bromhidrato de eletriptán monohidratado según la reivindicación 1.

9.- Procedimiento según la reivindicación 8, para tratar una enfermedad o afección para la que esté indicado un agonista selectivo del receptor 5-HTIB/ID-

10.- Procedimiento de tratamiento para mamíferos para tratar una enfermedad o afección seleccionada de migraña, migraña recurrente, hipertensión, depresión, emesis, ansiedad, trastornos de la alimentación, obesidad, abuso de fármacos, neuralgia migrañosa, dolor, hemicrania paroxística crónica y cefalea asociada a un trastorno vascular que incluye tratar dicho mamífero con una cantidad eficaz de bromhidrato de eletriptán monohidratado según la reivindicación 1.

11.- Procedimiento según la reivindicación 10, para tratar migraña o migraña recurrente.

12.- Procedimiento para preparar bromhidrato de eletriptán monohidratado según la reivindicación 1 , que comprende tratar una solución de eletriptán en agua, o en un disolvente orgánico que contenga una cantidad suficiente de agua para facilitar la formación del monohidrato deseado, con bromuro de hidrógeno o un generador del mismo.

13.- Procedimiento según la reivindicación 12, en el que el disolvente orgánico es tetrahidrofurano o acetona.

14.- Procedimiento según la reivindicación 12 ó 13, en el que se usa bromuro de hidrógeno en forma de una solución acuosa.

15.- Procedimiento para preparar bromhidrato de eletriptán monohidratado según la reivindicación 1 , que comprende cristalizar cualquier forma de bromhidrato de eletriptán, o mezclas de las mismas, en agua, o en un disolvente orgánico que contenga una cantidad suficiente de agua para facilitar la formación del monohidrato deseado.

16.- Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el disolvente orgánico es acetona.

17.- Procedimiento para preparar bromhidrato de eletriptán anhidro, que comprende deshidratar cualquier forma hidratada de bromhidrato de eletriptán, preferentemente bromhidrato de eletriptán monohídratado según la reivindicación 1 , o una mezcla de las mismas.