MXPA01003331A - Cetoamidas heterociclicas sustituidas en la posicion 2 utiles para tratar la perdida del cabello en mamiferos - Google Patents

Abstract

La presente exposición describe compuestos novedosos (fórmula (I) en donde W se selecciona entre nada, hidrógeno y alquilo inferior;A se selecciona entre nada y alquilo;X y X independientemente se seleccionan cada una entre C(O), P(O), N. O y S, en donde:(i) cuando X es C (O) entonces R3 es nada y Y se selecciona entre N, O y S, (ii) cuando X es P (O) entonces R3 es nada y Y se selecciona de N y O;(iii) cuando X es N entonces R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y arilalquilo, Y es (O) y R2 es nada;(iv) cuando X es O entonces R3 es nada, Y es C (O) y R2 es nada;(v) cuando X es S entonces R3 es nada, Y es C (O) y R2 es nada;y en donde los sustituyentes R1 a R10 son definidos aquí;y las composiciones que son en particularútiles para tratar la pérdida de cabello en mamíferos, incluidas la detención y/o inversión de la pérdida de cabello y la estimulación del crecimiento del mismo. Los compuestos y composiciones presentes también pueden serútiles contra una variedad de trastornos que incluyen, por ejemplo, resistencia múltiple a fármacos, inmunodeficiencia humana por virus (HIV), lesión cardiaca y trastornos neurológicos y pueden serútiles para el control de parásitos e inducir inmunosupresión.

Description

CETOA IDAS HETEROCICLICAS SUSTITUIDAS EN LA POSICIÓN 2- ÚTILES PARA TRATAR LA PÉRDIDA DEL CABELLO EN MAMÍFEROS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos y composiciones novedosos que en particular son útiles para tratar la pérdida de cabello en mamíferos, incluidas la detención y/o inversión de la pérdida del cabello y la estimulación del crecimiento del mismo. Los compuestos y composiciones presentes también pueden ser útiles contra una variedad de trastornos entre los que se incluyen, por ejemplo, resistencia múltiple a fármacos, inmunodeficiencia humana por virus (HIV) , lesión cardiaca y trastornos neurológicos y pueden ser útiles para el control de parásitos e inducir inmunosupresión.

REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama la prioridad conforme al Título 35, Código de los Estados Unidos § 119 (e), de la Solicitud Provisional Serie No. 60/102,449, presentada el 30 de septiembre de 1998.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pérdida de cabello es un problema común que se presenta, por ejemplo, a través de los procesos naturales o con frecuencia se estimula químicamente por el uso de ciertos fármacos terapéuticos diseñados para aliviar condiciones como el cáncer. A menudo, esta pérdida de cabello está acompañada de la falta de crecimiento de cabello nuevo que ocasiona calvicie parcial o total. Desde el punto de vista cosmético esa calvicie es poco atractiva y sobre todo es angustioso para la persona que experimenta la pérdida de cabello. Como es bien sabido en la técnica, el crecimiento del cabello se lleva a cabo a través de un ciclo de actividad que implica períodos alternantes de crecimiento y reposo. Este ciclo con frecuencia se divide en tres estados principales que se conocen como anágeno, catágeno y telógeno. En anágeno es la fase de crecimiento del ciclo y puede caracterizarse por la penetración a fondo del folículo piloso en la dermis, con rápida proliferación de células que se diferencian para formar el cabello. La siguiente fase el catágeno, el cual es un estado de transición caracterizado por la cesación de la división celular y durante el cual el folículo retrocede a través de la dermis y el crecimiento del cabello se detiene. La siguiente fase es el telógeno, que con frecuencia se caracteriza como el estado en reposo durante el cual el folículo que retrocedió contiene un germen con células papilares dérmicas bien empacadas. En el telógeno, la iniciación de una nueva fase anágeno se ocasiona por la rápida proliferación celular en el germen, la expansión de la papila dérmica y la elaboración de componentes de membrana basal . El ciclo se repite en todo crecimiento del cabello. Cuando el crecimiento del cabello cesa, a mayoría de los folículos pilosos residen en telógeno y el anágeno no está comprometido, lo que ocasiona la aparición de calvicie parcial o total. Existen muchos intentos en la literatura que buscan que el cabello vuelva a crecer, por ejemplo, la promoción o prolongación del anágeno. En la actualidad hay dos fármacos aprobados por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de patrones de calvicie masculina: minoxidilo tópico (comercializado como Rogaine® de Pharmacia & Upjohn) y finasterida oral (comercializada como Propecia® por Merck & Co. , Inc. ) . Sin embargo, existen informes conflictivos con respecto a la habilidad del minoxidilo para el crecimiento del cabello. De hecho, los primeros estudios clínicos que investigaron la disminución de la presión sanguínea a través del uso de minoxidilo, no mencionaron la hipertricosis (crecimiento del cabello) como un efecto secundario. Ver Dormois et al., "Minoxidil in Severe Hypertension: Valué When Conventional Drugs Have Failed" , American Heart Journal. Vol. 90, p. 360-368 (1975). En efecto, los fabricantes de minoxidilo han reportado crecimiento del cabello sólo limitado en una porción de pacientes que usan minoxidilo. Ver, por ejemplo, Physician's Desk Reference®. 49th Ed. (1995), p. 2580. Además, es posible que el minoxidilo presente efectos secundarios serios, entre los que se incluyen vasodilatación (que da lugar a la retención de fluido alrededor del corazón y a un aumento en el ritmo cardiaco) , dificultad en la respiración y ganancia de peso, Phvsician's Desk Reference®. 49th Ed. (1995), p. 2581. Además, mientras que los primeros indicadores muestran que la Propecia® puede ser más eficaz que la Rogaine®, los pacientes que usan Propecia® experimentan limitado crecimiento del cabello. Ver The New Enqland Journal of Medicine. Vol. 338, No. 9, 26 de febrero de 1998. Por otro lado, los efectos secundarios potenciales de la Propecia® son serios. La Propecia® puede causar impotencia, disminución en el impulso sexual, disminución en el volumen de eyaculación, flacidez y alargamiento del pecho y reacciones de hipersensibilidad, entre las que se incluyen hinchazón de los labios y erupción cutánea. Además, la Propecia® no está indicada para mujeres y niños. De hecho, las mujeres que están embarazadas o que pueden estarlo no deben siquiera manipular tabletas trituradas o rotas que contengan el fármaco. Ver, Phvsician's Desk Reference®. 49th Ed. (1995), p. 1737 y The New Enqland Journal of Medicine, Vol. 338, No. 9, 26 de febrero de 1998. De manera interesante, se sabe que el agente inmunosupresor ciclosporina A y el FK506 propician un notable efecto secundario hipertricótico. Ver Iwabuchi et al., "Effects of Immunosuppressive Peptidyl-Prolyl cis-trans Isomerase (PPIase) Inhibitors, Cyclosporin A, FK506, Ascomycin and Rapamycin on Hair Growth Initiation in Mouse: Immunosuppression is not Required for New Hair Growth", Journal of Dermatological Science, Vol. 9, p.64-69 (1995); Yamamoto et al., "Hair Growth-Stimulating Effects of Cyclosporin A and FK506, Potent Immunosuppressants" , Journal of Dermatológica! Science. Vol. 7 (suppl.), pp.S47-S54 (1994); Yamamoto et al., "Stimulation of Hair Growth by Topical Application of FK506, a Potent Immunosuppressive Agent", Journal of Investigational Dermatology, Vol. 102, pp.160-164 (1994); Jiang et al., "Induction of Anagen in Telogen Mouse Skin by Topical Application of FK506, a Potent Immunosuppressant " , Journal of Investigational Dermatology, Vol. 104, pp. 523-525 (1995); McElwee et al., "Topical FK506: A Potent Immunotherapy for Alopecia Areata? Studies Using the Dundee Experimental Bald Rat Model", British Journal of Dermatology, Vol. 137, pp. 491-497 (1997); Maurer et al., "Hair Growth Modulation by Topical Immunophilin Ligands", American Journal of Pathology, Vol. 150, No. 4, pp. 1433-1441 (1997); y Paus et al., " Hair Growth Control bu Immunosuppression" , Arch. Dermatol . Res., Vol. 288, pp. 408-410 (1996). Sin embargo, el uso de estos compuestos como activadores del crecimiento del cabello pueden no ser convenientes debido a su notable potencia como agentes inmunosupresores . El FK506 es una molécula macrocíclica compleja que tiene la siguiente estructura: Stocks et al., "The Contribution of Binding of the Pyranoside Substituents in the Excised Binding Domain of FK-506", Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters, Vol. 4, No. 12, pp. 1457-1460 (1994). Se han expuesto análogos que se parecen mucho a este macrociclo complejo, que tienen propiedades para hacer crecer el cabello, por ejemplo, en casos de alopecia areata y/o patrón de calvicie masculina.

P12 9 Ver, por ejemplo, Kawai et al . , Patente de los Estados f~l Unidos No. 5,541,193, cedida a Abbot Laboratories, publicada el 30 de julio de 1996; Asakura et al .. Patente de los Estados Unidos 5,496,564, cedida a Fuj isawa 5 Pharmaceutical Co., publicada el 5 de marzo de 1996; Baumann et al .. Patente de los Estados Unidos No. 5,352,671 cedida a Sandoz Ltd., publicada el 4 de octubre de 1994; y Rupprecht et al . , Patente de los Estados Unidos No. 5,550,233, cedida a Merck & Co., Inc., publicada el 27 de agosto de 1996. Sin embargo, el entusiasmo relacionado con las actividades hipertricóticas de la ciclosporina A y el FK506 se calmó un poco por la ausencia de reportes de hipertricosis de varios compuestos inmunosupresores y no inmunosupresores más pequeños, no macrocíclicos, que son de estructura menos compleja que el FK506. Ver Steiner et al . , WO 96/40140, cedida a Guilford Pharmaceuticals, Inc., publicada el 19 de diciembre de 1996; Hamilton et al . , WO 96/40633, cedida a Guilford Pharmaceuticals, Inc., publicada el 19 de diciembre de 1996; Steiner et al . , Patente de los Estados Unidos No. 5,696,135 cedida a GPl NIL Holdings, Inc., publicada el 9 de diciembre de 1997; Hamilton et al .. Patente de los Estados Unidos No. 5, 614 ,.547, cedida a Guilford Pharmaceuticals, Inc., publicada el 25 de marzo de 1997; Steiner et al., WO P1249 97/16190, cedida a Guilford Pharmaceuticals, Inc., publicada el 9 de mayo de 1997; Zelle et al . , WO 96/36630, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 21 de noviembre de 1996; Armistead et al . , WO 97/36869, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 9 de octubre de 1997; Zelle et al., WO 96/15101, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 23 de mayo de 1996; Armistead et al . , WO 92/19593, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 12 de noviembre de 1992; Armistead et al . , WO 94/07858, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 14 de abril de 1994; Zelle et al . , WO 95/26337, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 5 de octubre de 1995; Duffv et al . , WO 92/21313, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 10 de diciembre de 1992; Armistead et al . , Patente de los Estados Unidos No. 5,192,773, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 9 de marzo de 1993; Armistead et al.. Patente de los Estados Unidos No. 5,330,993, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 19 de julio de 1994; Armistead et al .. Patente de los Estados Unidos No. 5,622,970, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 22 de abril de 1997; Armistead et al.. Patente de los Estados Unidos No. 5,654,332 cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 5 de agosto de 1997; Armistead et al . , Patente de los Estados Unidos No. 5,620,971, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 15 de abril de 1997; Armistead et al.. Patente de los Estados Unidos No. 5,543,423, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 6 de agosto de 1996; Armistead et al.. Patente de los Estados Unidos No. 5,516,797, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 14 de mayo de 1996; Armistead et al.. Patente de los Estados Unidos No. 5,665,774, cedida a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 9 de septiembre de 1997; Andrés et al., "Conformationally Defined Analogs of Prolyamides . trans-Prolyl Peptidomimetics" , Journal of Organic Chemistry, Vol. 58, pp. 6609-6613 (1993); y Armistead et al., "Design Synthesis and Structure of Non-macrocyclic Inhibitors of FKBP12, the Major Binding Protein for the Immunosuppressant FK506", Acta Cristallograühica, D51, pp. 522-528 (1995). De manera sorprendente, los inventores de la presente han descubierto una novedosa clase de compuestos que detienen y/o invierten la pérdida de cabello o promueven el crecimiento del cabello pero no comparten la estructura macrocíclica compleja del FK506. Los inventores de la presente además han descubierto entre esta novedosa clase, compuestos que inducen el crecimiento del cabello, sin embargo, en forma inesperada no son inmunosupresores o los son sólo de nombre. La mínima y/o ausente actividad de estos compuestos hipertricóticos ofrece diversas ventajas cuando se comparan con los compuestos inmunosupresores ciclosporina A y FK506.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos y composiciones que son útiles en particular para el tratamiento de la pérdida de cabello en mamíferos, incluida la detención y/o inversión de la pérdida del cabello y la estimulación del crecimiento del mismo. Los compuestos y composiciones presentes también pueden ser útiles contra una variedad de trastornos entre los que se incluyen, por ejemplo, resistencia múltiple a fármacos, inmunodeficiencia humana por virus (HIV) , lesión cardiaca y trastornos neurológicos y pueden ser útiles para el control de parásitos e inducir inmunosupresión. Los compuestos de la presente invención tienen la siguiente estructura: y sales, hidratos y amidas, esteres e imidas biohidrolizables del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde los sustituyentes Z, W, X, Y, V, A, G, R1# R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 Y Rio se definen en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos y composiciones que son útiles en particular para el tratamiento de la pérdida de cabello en mamíferos, incluida la detención y/o inversión de la pérdida del cabello y la estimulación del crecimiento del mismo. Además de descubrir que los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de la pérdida de cabello, los inventores de la presente han descubierto otros compuestos que son útiles para tratar la pérdida de cabello pero de manera sorprendente no son inmunosupresores . Por lo tanto, los compuestos preferidos de la presente invención, según se define aquí, no son inmunosupresores. Los compuestos presentes también son útiles para el tratamiento de una variedad de otras condiciones según se describirá más adelante . A lo largo de la exposición se hará referencia a publicaciones y patentes. Todas las referencias citadas en la presente, se considera forman parte de la presente como referencia. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones utilizadas en la presente son en peso, a menos que se especifique de otro modo.

Definición y Uso de Términos La siguiente es una lista de definiciones para los términos que se utilizan en la presente. En el sentido en el que se utiliza en la presente el término "sal" se refiere a una sal catiónica formada por cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo) o una sal aniónica formada por cualquier grupo básico (por ejemplo, amino) . Muchas de estas sales son conocidas en la técnica. Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio y potasio) , las sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, magnesio y calcio) y las sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los haluros (por ejemplo, sales de cloruro) . Las sales aceptables, cuando se administran deben ser apropiadas para utilizarse en mamíferos. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquenilo" es un radical de cadena hidrocarbúrica sustituido o sin sustituir, que tiene entre 2 y aproximadamente 15 átomos de carbono; de preferencia entre 2 y aproximadamente 10 átomos de carbono; con mayor preferencia entre 2 y aproximadamente 8 átomos de carbono y con preferencia superlativa entre 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los alquenilos tienen por lo menos un P1249 doble enlace olefínico. Ejemplos no exclusivos de alquenilos incluyen vinilo, alilo y butenilo. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alcoxi" es un radical oxigenado que tiene un sustituyente alquilo, alquenilo o alquinilo, de preferencia un alquilo o un alquenilo y con preferencia superlativa un sústituyente alquilo. Ejemplos de radicales alcoxi incluyen -O-alquilo y -O-alquenilo. Un radical alcoxi puede estar sustituido o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "ariloxi" es un radical oxigenado que tiene un sustituyente arilo. Un radical ariloxi puede estar sustituido o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquilo" es un radical de cadena hidrocarbúrica sustituido o sin sustituir, que tiene entre 1 y aproximadamente 15 átomos de carbono; de preferencia entre 1 y aproximadamente 10 átomos de carbono; con mayor preferencia entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono y con preferencia superlativa entre 1 y aproximadamente 4 átomos de carbono. Los alquilos preferidos incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo y butilo. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "alquileno" se refiere a un alquilo, alquenilo o alquinilo que es un biradical . Por ejemplo, "metileno" es -CH2-. Los alquílenos pueden estar sustituidos o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "arilo" es un radical de anillo aromático ya sea carbocíclico o heterocíclico. Los grupos arilo preferidos incluyen por ejemplo, fenilo, bencilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinilonilo, triazolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo, indolilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotriazolilo, imidazolilo, piraxolilo, oxadiazolilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo y lo semejante. Los arilos pueden estar sustituidos o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "arilaquenilo" es un radical alquenilo sustituido con un grupo arilo o un radical arilo sustituido con un grupo alquenilo. Los arilalquenilos pueden estar sustituidos o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "arilalquilo" es un radical alquilo sustituido con un grupo arilo o un radical arilo sustituido con un grupo alquilo. Los grupos arilalquilo preferidos P12 9 incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo. Los grupos arilalquilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "amidas biohidrolizables" se refiere a amidas de los compuestos de la presente invención que no interfieren con la actividad del compuesto o que con facilidad son convertidas in vivo por un sujeto mamífero para dar un compuesto activo. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "esteres biohidrolizables" se refiere a esteres de los compuestos de la presente invención que no interfieren con la actividad del compuesto o . que con facilidad son convertidos in vivo por un sujeto mamífero para dar un compuesto activo. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "imidas biohidrolizables" se refiere a imidas de los compuestos de la presente invención que no interfieren con la actividad del compuesto o que con facilidad son convertidas in vivo por un sujeto mamífero para dar un compuesto activo. En el sentido en el que se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, los términos "anillo carbocíclico", "carbociclo" o lo semejante, se refieren a un radical de un anillo hidrocarbúrico. Los anillos carbocíclicos son monocíclicos o son anillos P1249 fusionados, puenteados o espiro policíclicos. A menos que se especifique de otro modo, los anillos monocíclicos contienen entre 3 y aproximadamente 9 átomos de carbono, de preferencia entre 4 y aproximadamente 7 átomos de carbono y con preferencia superlativa entre 5 y 6 átomos de carbono. Los anillos policíclicos contienen entre aproximadamente 7 y 17 átomos de carbono, de preferencia entre aproximadamente 7 y 14 átomos de carbono y con preferencia superlativa entre 9 y 10 átomos de carbono. Los anillos carbocíclicos (carbociclos) pueden estar sustituidos o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" es un radical de anillo heterocíclico o carbocíclico saturado. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen por ejemplo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "heteroalquenilo" es un radical alquenilo constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroalquenilos pueden estar sustituidos y sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la P12 9 presente, el término "heteroalquilo" es un radical alquilo constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroalquilos pueden estar sustituidos y sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" es un radical arilo constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroarilos pueden estar sustituidos y sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "heteroarilalquenilo" es un radical arilalquenilo en donde el grupo arilo y/o el grupo alquenilo están constituidos por átomos de carbono y uno o más heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroarilalquenilos pueden estar sustituidos o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "heteroarilalquilo" es un radical arilalquilo en donde el grupo arilo y/o el grupo alquilo P1249 está constituido por uno o más heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heteroarilalquilos pueden estar sustituidos o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, los términos "anillo heterocíclico", "heterociclo" o lo semejante refieren a un radical de anillo constituido por átomos de carbono y uno o más heteroátomos en el anillo, en donde los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, con mayor preferencia oxígeno, azufre y nitrógeno. Los heterociclos son anillos monocíclicos o están fusionados, puenteados o son espiro policíclicos. A menos que se especifique de otro modo, los monociclos contienen entre 3 y aproximadamente 9 átomos de carbono, de preferencia entre aproximadamente 4 y 7 átomos de carbono y con mayor preferencia entre 5 y 6 átomos de carbono. Los policiclos contienen entre aproximadamente 7 y 17 átomos de carbono, de preferencia entre aproximadamente 7 y 14 átomos de carbono y con mayor preferencia entre 9 y 10 átomos de carbono. Los anillos heterocíclicos (heterociclos) pueden estar sustituidos o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "heterocicloalquilo" es un heterociclo P1249 saturado. Los heterocicloalquilos pueden estar sustituidos o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, una unidad "inferior" (por ejemplo, alquilo "inferior") es una unidad que tiene entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, de preferencia entre 1 y aproximadamente 4 átomos de carbono. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que es adecuado para utilizarse en un humano o en otro mamífero. En el sentido en el que se utiliza en la presente, "cantidad segura y eficaz de un compuesto" (o composición o lo semejante) se refiere a una cantidad que es eficaz para presentar actividad biológica, de preferencia, en donde la actividad biológica sea detener y/o invertir la pérdida de cabello o promover o estimular el crecimiento del cabello, en el sitio (s) de actividad, en un sujeto mamífero, sin que se presenten excesivos efectos secundarios adversos (por ejemplo, toxicidad, irritación o respuesta alérgica) , proporcional a una relación razonable de beneficio contra riesgo cuando se use según la presente invención. En el sentido en el que se utiliza en la presente, a menos que se indique de otro modo, el término P12 9 "sustituido" con respecto a un grupo, unidad o lo semejante, significa que tiene uno o más grupos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxilo, oxo, nitro, amino, alquilamino, ciano, halo, carboxilo, alcoxiacilo (por ejemplo, carboetoxi) , tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo) , imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxi y arilalquilo, de preferencia hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxilo, oxo, nitro, amino, alquilamino, halo, tiol y ariloxi, con mayor preferencia hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino y halo y aún con mayor preferencia alquilo y alcoxi y con preferencia superlativa alcoxi. En el sentido en el que se utiliza en la presente, el término "sin sustituir" incluye la sustitución por una unidad de hidrógeno. Sin embargo, de manera alternativa un grupo puede estar consistentemente descrito como "sustituido" cuando la sustitución es con una unidad de hidrógeno . Según la presente, cuando cualquier variable, unidad, grupo o lo semejante se presente más de una vez en cualquier variable o estructura, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso.

P1249 Compuestos de la Presente Invención Los compuestos de la presente invención tienen la estructura: y sales, hidratos y amidas, esteres e imidas biohidrolizables, farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : (a) V es un heteroátomo en donde el heteroátomo es nitrógeno; (b) Ri se selecciona de un alquilo que tenga por lo menos 3 átomos de carbono, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo; (c) Z es un heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o insaturado que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, N, S, S(O) , S(0)a y P( (O)OK) ; (d) K se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, P12 9 heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo; (e) W se selecciona entre nada, hidrógeno y alquilo inferior; (f) A se selecciona entre nada y alquilo; (g) X y Y independientemente se seleccionan cada uno de C(0), P (0) , N, 0 y S en donde: (i) cuando X es C(0) entonces R3 es nada y Y se selecciona de N, 0 y S; (ii) cuando X es P (0) entonces R3 es nada y Y se selecciona del grupo que consiste de N y O; (iii) cuando X es N entonces R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo y arilalquilo, Y es C(0) y R2 es nada; (iv) cuando X es 0 entonces R3 es nada, Y es C(0) y R2 es nada; y (v) cuando X es S entonces R3 es nada, Y es C(0) y R2 es nada; (h) R2 y R3 cada uno, independientemente se seleccionan entre nada, hidrógeno, alquilo y arilalquilo; (i) R4 es alquilo; (j) R5 y e independientemente se seleccionan cada uno entre nada, hidrógeno, alquilo que tenga por lo menos tres átomos de carbono, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y P1249 heteroarilalquenilo o en donde R5 y R6 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; en donde por lo menos uno de R5 o R6 no es nada o hidrógeno; y en donde si A es nada y R7 y R8 se unen para formar un anillo carbocíclico aromático de 5 o 6 miembros que está fusionado con Z, entonces R4, Rs y Re no se unen para formar una unidad tetrahidronaftaleno sustituido o sin sustituir; (k) R7, R8, R9 y Rio independientemente se seleccionan cada uno entre nada, hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, halo, ciano, hidroxilo, oxo, imino, -R?4SRi5, -R?4S (02) R15, -R?4S(0)R?S, -R?4C(0)R?5, -R?4C(0)NR?5R?6/ -R?4C(0)0R?5, -R?4OR?5, -R?NR?5R?6, RiP (0) NR?5R?e, -Ri4P (0)OR?5Ri6 y una unidad espiro y en donde R7 y R8 pueden opcionalmente estar unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o saturado, en donde el anillo se fusiona con Z; en donde si A es nada y X es C(0) por lo menos uno de R7, R8, Rg y Rio no es nada o hidrógeno,- (1) Ri4 y Ris independientemente se seleccionan cada uno entre nada, hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo; y (m) Ríe se selecciona entre hidrógeno y alquilo.

El Sistema de Anillo Z Los presentes compuestos están constituidos por un sistema de anillo Z, que es un heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8 ó 9 miembros, saturado o insaturado. De preferencia el sistema de anillos Z es un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, con mayor preferencia un heterociclo de 5 ó 6 miembros . En la posición 1 del sistema de anillos está el heteroátomo V que es un átomo de nitrógeno. Opcionalmente el anillo Z contiene uno o más heteroátomos o heterounidades (en general descritas aquí como heteroátomos por simplificación) además del nitrógeno V, en donde los heteroátomos adicionales se seleccionan de oxígeno (0) , nitrógeno (N) , azufre (S) , sulfóxido (S(0)), sulfona (S(0)2) y fosfonato (P((0)0K)). De preferencia, los heteroátomos adicionales se seleccionan del grupo que consiste de 0, N, S, S (O) y S(0)2/ pero con mayor preferencia Z no contiene ningún heteroátomo distinto al nitrógeno V, en la posición 1-. Por supuesto, cuando N es un heteroátomo adicional, el heteroátomo N adicional debe sustituirse, con mayor preferencia con hidrógeno o alquilo. Los heteroátomos S (O) y S (O) 2 y P(0)OK se representan a continuación en la P12 9 Tabla 1 para mayor claridad.

Tabla 1 La Unidad Rt_ La unidad Ri está unida a la unidad cetoamida y se selecciona de alquilo que tenga por lo menos 3 átomos de carbono, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo. La unidad Ri de preferencia esta sustituida por lo menos con un sustituyente distinto al hidrógeno. Además de los sustituyentes definidos aquí que pueden sustituirse en todas las unidades, también se pueden sustituir en la unidad Ri los sustituyentes, oxo, amido, -O-alquilo-C (O) OR32 y -O-alquilo-C (O) NHR32, en donde R32 se selecciona de hidrógeno y alquilo. La unidad R de preferencia se selecciona de alquilo que tenga por lo menos 3 átomos de carbono, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, aún con mayor preferencia arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, con preferencia superlativa arilo. El arilo más preferido para la unidad Rx es arilo sustituido (con preferencia superlativa fenilo sustituido) , en particular un arilo que tenga por lo menos un sustituyente alcoxi. Las unidades Ri que en especial se prefieren se muestran abajo en la Tabla 2.

Tabla 2 - Unidades Ri Preferidas La Unidad A-X-Y-R¿ Sustituida En la posición 2- del anillo Z está la unidad A- X-Y-R4 que está sustituida según se describe aquí, por R2, R3, R5 y R6. La unidad A de la cadena lateral se selecciona entre nada y alquilo. Sin embargo, cuando A es nada y X es C(O), por lo menos uno de los sustituyentes R7, R8, R9 y Rio en el anillo (cada uno de los cuales se describe con detalle más adelante) no es nada o hidrógeno. Con P1249 preferencia superlativa, la unidad A es nada, lo cual significa que lo que más se prefiere es que por lo menos uno de R7, R8, Rs y Ri0 no sean nada o hidrógeno. Por supuesto, cuando A es nada, X está directamente unida al anillo Z. La unidad X de la cadena lateral es dependiente de la estructura de la unidad Y y viceversa. X y Y independientemente se seleccionan cada una de C(0) (es decir, carbonilo) , N, O y S con las limitaciones siguientes: (i) cuando X es C(O) entonces R3 es nada y Y se selecciona entre N, O y S; (ii) cuando X es P(O) entonces R3 es nada y Y se selecciona de N y O; (iii) cuando X es N entonces R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo y arilalquilo, Y se selecciona del grupo que consiste de C(0) y P(O) y R2 es nada; (iv) cuando X es O entonces R3 es nada, Y se selecciona de C(O) y P(O) y R2 es nada; y (v) cuando X es S entonces R3 es nada, Y es C(O) y R2 es nada; De preferencia, X y Y independientemente se seleccionan cada una de C(O) , N y O. Con mayor preferencia, X y Y independientemente se seleccionan cada una de C (O) y N. X y Y se sustituyen por R3 y R2, respectivamente.

P1249 R3 y R2 cada uno se seleccionan independientemente entre nada hidrógeno, alquilo y arilalquilo. Cuando X es O o S, entonces R3 es nada y cuando Y es 0 o S, entonces R2 es nada. Cuando X es P(0), entonces R3 es nada y cuando Y es P(0) entonces R2 es nada. Cuando X es N, entonces R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y arilalquilo, de preferencia hidrógeno y alquilo, con preferencia superlativa hidrógeno. Cuando Y es N, entonces R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y arilalquilo, de preferencia hidrógeno y alquilo, con preferencia superlativa hidrógeno. La unidad R4 es una unidad alquilo. Las unidades alquilo preferidas se ajustan a las limitaciones expuestas arriba, la unidad R4 que más se prefiere es un grupo metileno o metino (es decir, una unidad Ci sólo con un sustituyente hidrógeno disponible) . Cada una de las unidades R5 y R6 está directamente unida a R4. R5 y R6 independientemente se seleccionan cada una entre nada, hidrógeno, alquilo que tenga por lo menos tres átomos de carbono, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo; o en donde R5 y R6 se unen para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico; en donde por lo menos una de R5 y R6 no es nada o hidrógeno.

P1249 De preferencia, R5 y R6 independientemente se selecciona cada una entre nada, hidrógeno, alquilo que tenga por lo menos tres átomos de carbono, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo; en donde por lo menos una de R5 o R6 no es nada o hidrógeno. Con mayor preferencia, R5 y R6 independientemente se selecciona cada una entre alquilo que tenga por lo menos tres átomos de carbono, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilalquilo. Con preferencia superlativa, R5 y R6 independientemente son cada una arilalquilo. Con frecuencia se prefiere que R5 y R6 sean unidades equivalentes. Por supuesto, R5 y R6 cada una pueden estar independientemente sustituidas. Unidades R5 y R6 ejemplificativas se presentan abajo en la Tabla 3.

Tabla 3 - Unidades R? y Rfi Eiemplificativas P12 9 En donde si A es nada y R7 y R8 se unen para formar un anillo carbocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que se fusiona con Z, entonces R4, R5 o Re no están unidas para formar una unidad tetrahidronaftaleno sustituido o sin sustituir. En el sentido en el que se utiliza en la presente, la unidad de unidad tetrahidronaftaleno sustituido o sin sustituir se define como: en donde R6?, Rß2 Y R-63 independientemente se seleccionan cada una entre hidrógeno, halógeno, alquilo, O-alquilo, (CH2)b-arilo y R50 (CH2) b-arilo, en donde Rso se selecciona entre O, S y NR5?; en donde R5i se selecciona entre alquilo e hidrógeno; b es un entero de 0 a 4; y R6 se selecciona entre hidrógeno y (CH2)C-R52 en donde R5 se selecciona entre arilo y NR53R54, en donde R53 y R54 independientemente se seleccionan cada una entre hidrógeno, alquilo y (CH2) -arilo o en donde R53 y R54 se unen para formar un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; y c es un entero de 1 a 3.

La Unidad W El anillo Z puede estar sustituido en la posición P1249 2- con una unidad adicional, W. La unidad W se selecciona entre nada, hidrógeno y alquilo inferior, de preferencia hidrógeno y alquilo inferior, con preferencia superlativa hidrógeno. Cuando W es alquilo inferior, con preferencia superlativa W es metilo.

Los Sustituyentes R . R«. RQ y Rn del Anillo Z Además de los sustituyentes anteriormente mencionados en las posiciones 1 y 2 del anillo Z, el anillo Z puede tener también sustituyentes adicionales en otras posiciones disponibles, estos sustituyentes adicionales se definen como R7, R8, R9 y Rio- Estos sustituyentes R7, R8, R9 y Rio independientemente se seleccionan cada uno entre nada, hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, halo, ciano, hidroxi, oxo, imino, R?4SR?5, -R?S(02)R?5, -R?4S(0)R15, -Rl4C(0)R?5, -Ri4C (0)NR15R?e, -R?4C(0)OR?s, -R?4OR?5, -R?4NR?5R?e, RX4P (O) NR?5R?6, -Ri4P (O) OR?5R?S y una unidad espiro y en donde R7 y R8 opcionalmente pueden estar unidos para formar una anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o saturado, en donde el anillo está fusionado con Z; en donde si A es nada y X es C(O) por lo menos uno de R , R8, Rg y Rio no es nada o hidrógeno. Ri4 y R15 independientemente se seleccionan cada uno entre nada, P12 9 hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo. Ri6 se selecciona de hidrógeno y alquilo. De preferencia, R7, R8, Rg y Rio independientemente se seleccionan cada uno entre nada, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, hidroxi, oxo, -R?4SR?5, -R?S (02) R?5/ -R?4S(0)R?5, R?4C(0)R?5, -R?4C(0)NR?5R?e, -R?40R?5, -R?NR?5R?6 y una unidad espiro y en donde R7 y R8 opcionalmente pueden unirse para formar un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o saturado, en donde el segundo anillo está fusionado con Z. Con mayor preferencia, R7/ R8, R9 y Rio independientemente se seleccionan cada uno entre nada, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, hidroxi, oxo, R14SR15, -R?4S(02)R?5, -R?4S(0)R?5, -R?4C(0)R?5, -R?4C (O) NR15R?6, -R?4ORi5, -R?4NR?5Ri6 y una unidad espiro y en donde R7 y R8 opcionalmente pueden unirse para formar un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o saturado, en donde el segundo anillo está fusionado con Z. Aún con mayor preferencia, R7, R8, R9 y Rio independientemente se seleccionan cada uno entre nada, hidrógeno, alquilo, P1249 heteroalquilo, heteroalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, halo, hidroxi, -R?C(0)R?5, Ri4C (0)NR?5Ri6, -R?OR?5, -R?4 R?SR?6 y una unidad espiro y en donde R7 y R8 opcionalmente pueden unirse para formar un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o saturado, en donde el segundo anillo está fusionado con Z. Con preferencia superlativa, R7 y R8 se unen para formar un segundo anillo carbocíclico o heterocíclico (de preferencia carbocíclico) , aromático o saturado (de preferencia aromático) , en donde el segundo anillo está fusionado con Z. Cuando R7 y R8 se unen para formar segundo anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o saturado, en donde el segundo anillo está fusionado con Z, el segundo anillo, por supuesto, puede estar sustituido o sin sustituir. Un segundo anillo preferido es fenilo. De preferencia, por lo menos uno de R7, R8, R9 y Rio no es nada o hidrógeno. Compuestos ejemplificativos de la presente invención, se muestran en las tablas siguientes.

P1249 Tabla 4 - Compuestos E emplificativos de la Presente Invención Tabla 5 - Compuestos E emplificativos de la Presente Invención P12 9 en donde, en la Tabla 5, R18, R19 y R20 independientemente se seleccionan cada uno de hidrógeno, alcoxi, ariloxi, hidroxi, nitro, amino, halo y tiol.

P1249 Tabla 6 - Compuestos E emplificativos de la Presente Invención en donde en la Tabla 6, R30 se selecciona del grupo que consiste de -OR32 y -OCHC (0) OR32, en donde R32 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo.

Tabla 7 - Compuestos Eiemplificativos de la Presente Invención en donde en la Tabla 7, R35 se selecciona entre hidrógeno y O R36, en donde R36 se selecciona entre hidrógeno y alquilo.

P12 9 Tabla 8 - Compuestos Eiemplificativos de la Presente Invención P1249 en donde en la Tabla 8, R30 se selecciona entre -OR3 y -OCH2C (0)OR32, en donde R32 se selecciona entre hidrógeno y alquilo.

Métodos Analíticos Los presentes compuestos son ingredientes activos para el crecimiento del cabello, entre estos los que más se prefieren son los que no son inmunosupresores (no inmunosupresores) . Los compuestos (compuestos de prueba) de la presente invención pueden analizarse a fin de comprobar su habilidad para inducir anágeno y su actividad inmunosupresora (o ausencia de la misma) mediante los siguientes métodos. De manera alternativa, se pueden P1249 utilizar otros métodos muy conocidos en la técnica (pero el término "no inmunosupresor" se define según el método fi» expuesto aquí) .

Prueba de Conversión del Telógeno: La prueba de conversión del telógeno mide el potencial de un compuesto de prueba para convertir el estado de reposo del ciclo de crecimiento del cabello ("telógeno") al estado de crecimiento del ciclo de crecimiento del cabello ("anágeno") en ratones. Sin pretender limitarse a la teoría, existen tres fases principales en el ciclo de crecimiento del cabello: anágeno, catágeno y telógeno. Se cree que se presenta un período de telógeno más largo en ratones C3H (Harían Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) entre de aproximadamente 40 días de edad hasta aproximadamente 75 días de edad, cuando el crecimiento del pelo está sincronizado. Se cree que después de 75 días de edad, el crecimiento del pelo ya no está sincronizado. Cuando en los experimentos de crecimiento del cabello, se utilizaron ratones de aproximadamente 40 días de edad con pelo oscuro (café o negro) se presentó melanogénesis junto con el crecimiento de pelo y se evaluó la aplicación tópica de promotores de crecimiento del cabello. La prueba de conversión del telógeno descrita a continuación, se utiliza P1249 para seleccionar compuestos con base en su potencial para inducir el crecimiento del cabello, a través de la medición de la melanogénesis . Se utilizaron tres grupos de ratones C3H de 44 días de edad: un grupo de control con vehículo, un grupo de control positivo y un grupo del compuesto de prueba, en donde al grupo del compuesto de prueba se le administra un compuesto de la presente invención. La duración de la prueba es por lo menos de 19 días con 15 días de tratamiento (los días de tratamiento son de lunes a viernes) . El día 1 es el primer día de tratamiento. La mayoría de los estudios terminan en el día 19, pero unos cuantos se puede realizar hasta el día 24 si la respuesta de melanogénesis se aprecia positiva, pero se desarrolla con lentitud. En la Tabla 9 a continuación, se muestra un diseño de estudio típico.

Tabla 9 P1249 ** El vehículo es 60% etanol, 20% propilen glicol y 20% dimetil isosorbida (comercialmente se encuentra disponible de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) . Los ratones se tratan de lunes a viernes mediante aplicación tópica en la parte inferior del lomo (de la base de la cola a la costilla inferior) . Se utiliza un pipeteador y gotero para suministrar 400 µl en el lomo de cada ratón. La aplicación de los 400 µl se realiza con lentitud mientras se mueve el pelo del ratón para permitir que la aplicación llegue a la piel. Mientras cada tratamiento se aplica al ratón por vía tópica, se asignará un grado visual de 0 a 4 al color de la piel en el área de aplicación de cada animal. A medida que los ratones pasan de telógeno a anágeno, el color de su piel cambiará a un negro azuloso más intenso. Como se indica en la Tabla 10, los grados 0 a 4 representan las siguientes observaciones visuales a medida que la piel cambia de blanco a negro azuloso.

Tabla 10 P1249 Prueba de Inmunosupresión La prueba de inmunosupresión pronostica la actividad inmunosupresora de un compuesto de la presente invención. La prueba se realiza de la siguiente manera: Se extirpan los bazos de ratones C3H adultos machos sacrificados (asfixia por C02) , con edades que varían de siete a dieciséis semanas (ratones vivos comercialmente disponibles de Harían Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) . Los bazos se colocan de inmediato en solución salina balanceada Hanks (HBSS, que se encuentra disponible comercialmente de Gibco-BRL, Gaithersburg, MD) . Luego los bazos se muelen entre cubreobjetos fríos y se filtran a través de una malla estéril para eliminar los desechos tisulares. La suspensión celular que resulta se cubre con un volumen igual de Ficoll-Paque Plus (disponible comercialmente de Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) y se centrifuga a 400 x g durante aproximadamente cuarenta P1249 minutos a 20°C a fin de recolectar los esplenocitos. Los esplenocitos se recolectan en la interfaz con una pipeta desechable y se lavan dos veces con HBSS y a continuación se centrifugan a 100 x g durante diez minutos a 20°C. Los esplenocitos se resuspenden en un volumen de cinco a diez mL de medio de cultivo celular que consiste en RPMI 1640 sin rojo de fenol (medio de cultivo comercialmente disponible de Gibco-BRL) que contiene 10% de suero fetal de bovino inactivado térmicamente (Gibco-BRL) , penicilina (50 U/mL) , estreptomicina (100 µg/mL) , L-glutamina (2 mM) , 2-mercaptoetanol (10~5 M) y ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N' -2-etansulfónico (HEPES) (10 mM) . Las células se cuentan y su viabilidad se evalúa utilizando por ejemplo, azul trypan. Los esplenocitos se resuspenden en el medio a 106 células/mL y se pipetean en placas de fondo redondo de 96 pozos a 105 células/pozo. Los esplenocitos se activan mediante la adición de 50 µl/pozo de conconavalina A (concentración final de prueba = 5 µg/ml) en presencia o ausencia del compuesto de prueba. Los compuestos de prueba se preparan como soluciones de reserva en sulfóxido de dimetilo (DMSO) , luego se diluyen en medio y se adicionan 50 µl/pozo, de manera que la concentración final de DMSO en la prueba es inferior a 0.05%. Las placas se incuban a 37°C con C0 al 5% durante 48 horas. Después de 48 horas, las células se pulsan con 1 µCi/pozo de metil-3H-timidina P1249 (comercialmente disponible de Amersham, Buckinghamshire, Inglaterra) y se incuba durante 24 horas más. Después de 24 horas, las células se recolectan en placas filtrantes GF/C (comercialmente disponibles de Packard, Downers Grove, IL) , se solubilizan en Microscint 20 (Packard) y se cuentan en un contador de placa TopCount de microplaca de centelleo y luminiscencia (Packard) . La actividad se mide como un porcentaje de la actividad de control en ausencia del compuesto de prueba y se gráfica contra la concentración del compuesto de prueba. Los datos se ajustan a una curva de 4 parámetros (Sigmaplot) y se calculan los valores ICS0. Según la presente, los compuestos de prueba se consideran no inmunosupresores si al utilizar este método, la relación de (IC50 de ciclosporina A/IC50 del compuesto de prueba) x 100 es menor o igual a 0.02, es decir, un compuesto de prueba no inmunosupresor tiene . 2% de la actividad inmunosupresora de la ciclosporina A. La viabilidad celular se evalúa mediante la prueba de color con MTT (bromuro de 3- [4 , 5-dimetl-tiazoli-2-il] -2, 5-difenil-tetrazolio) según la describe Nelson et al., Journal of Immunology, Vol. 150, No. 6, pp. 2139-2147 (1993) , con la excepción de que la prueba se realiza en RMPI 1640 libre de suero y libre de rojo de fenol y el colorante se solubiliza en 100 µl/pozo de DMSO y se lee en un DO (densitómetro óptico) de 540 nm con una corrección de P1249 fondo a 650 nm en un lector de microplaca SpectraMax Plus (Molecular Devices, Menlo Park, CA) . E< Resistencia Múltiple a Fármacos 5 Según se expone aquí, los compuestos presentes también son útiles, por ejemplo, para aumentar la actividad antiproliferativa de un fármaco y/o prevenir y/o tratar la resistencia múltiple a fármacos. Los compuestos presentes pueden analizarse con respecto a esta propiedad según se describe en las siguientes patentes, Patente de los Estados Unidos No. 5,744,485, Zelle et al . , otorgada a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 28 de abril de 1998, Patente de los Estados Unidos No. 5,726,184, Zelle et al . , otorgada a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 10 de marzo de 1998, Patente de los Estados Unidos No. 5,620,971, Armistead et al., otorgada a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 15 de abril de 1997 y Patente de los Estados Unidos 5,543,423, Zelle et al . , otorgada a Vértex Pharmaceuticals, Inc., publicada el 6 de agosto de 1996. 20 Métodos de Preparación Los compuestos de la presente invención se preparan según métodos muy conocidos por los expertos en la técnica. Las materias primas utilizadas en la preparación de los compuestos de la invención son conocidas, se preparan por métodos conocidos o se encuentran comercialmente disponibles como materia prima. Se considera que el técnico con experiencia en la técnica de la química orgánica, puede llevar a cabo con facilidad las manipulaciones comunes de los compuestos orgánicos sin dirección adicional. Ejemplos de dichas manipulaciones se estudian en textos estándar como J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1992. El técnico experimentado con facilidad se dará cuenta que ciertas reacciones se realizan mejor cuando otros grupos funcionales en el compuesto se enmascaran o se protegen, mediante lo cual se aumenta el rendimiento de la reacción y/o se evita cualquier reacción secundaria indeseable. Con frecuencia, los técnicos experimentados utilizan grupos protectores para lograr ese aumento en los rendimientos o evitar las reacciones indeseables. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también quedan dentro de la capacidad de los técnicos experimentados. Ejemplos de muchas manipulaciones de este tipo se pueden encontrar, por ejemplo, en T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales. En consecuencia, se puede preparar selectivamente con respecto a otros, un isómero óptico, incluidos diasterómeros y enantiómeros, por P1249 ejemplo, mediante materias primas, catalizadores o disolventes quirales o se pueden preparar al mismo tiempo tanto los estereoisómeros como los dos isómeros ópticos, incluidos diasterómeros y enantiómeros (una mezcla racémica) . Puesto que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, las mezclas de isómeros ópticos, incluidos los diasterómeros y enantiómeros o estereoisómeros, pueden separarse utilizando métodos conocidos, por ejemplo, a través del uso de sales quirales y cromatografía quiral. Además, se reconoce que un isómero óptico, incluidos un diasterómero y enantiómero o un estereoisómero, puede tener con respecto a otro propiedades favorables. Así, al exponer y reclamar la invención, cuando se expone una mezcla racémica, es evidente que esos dos isómeros ópticos, incluidos diasterómeros y enantiómeros o estereoisómeros, prácticamente aislados de los otros, se exponen y se reclaman también. A continuación se proporcionan ejemplos no exclusivos que ilustran de manera más específica los métodos para preparar varios compuestos de la presente invención. En la presente se utilizan las abreviaturas siguientes: P1249 Ej emplo 1 r* la. Ácido (S) - (N-ter-butoxicarbonil) -1,2, 3,4- 5 tetrahidro-3-isoquinolin carboxílico 1, 7-difenil-4- heptilamida: Se disuelve ácido (S) - (N-terbutoxicarbonil) - 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-3-isoquinolin carboxílico (4.90 g, 17.7 mmoles) en 160 mL de DMF. Se adicionan 1, 7-difenil-4- aminoheptano (4.30 g, 16.1 mmoles) y i-Pr2NEt (4.16 g, 32.2 mmoles) y a continuación PyBOP (8.80 g, 16.9 mmoles). La reacción se agita durante 18.5 horas a temperatura ambiente, luego se vierte en HCl 0.1 N enfriado en hielo (600 mL) y se extrae con acetato de etilo (600 mL) . La fase orgánica se lava sucesivamente con salmuera (100 mL) , solución saturada de NaHC03 (300 mL) y salmuera (2 x 200 mL) . La solución orgánica se seca en MgS04, se filtra y se P12 9 concentra a presión reducida. La purificación del producto por cromatografía en gel de sílice dio la amida deseada la. lb. Ácido (S) -1,2,3, 4-tetrahidro-3-isoquinolin carboxílico, 1, 7-difenil-4-heptilamida. La amida la (8.07 g, 15.3 mmoles) se disuelve en 150 mL de diclorometano anhidro. Se adiciona gota a gota TFA (120 mL) durante cinco minutos. Después de 2 horas, la mezcla se enfría en un baño de hielo y se adiciona solución saturada de K2C03 hasta un pH aproximado de 8. La mezcla se transfiere a un embudo de separación que contiene diclorometano (200 mL) y agua (200 mL) y se agita. La fase orgánica se lava con agua (200 mL) antes de secar en MgS04. La mezcla se filtra y se concentra a presión reducida para dar la amina deseada lb. le. Ácido (S) -N- (3 ' ,4 ' ,5 ' -trimetoxifenilglioxil) -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-3-isoquinolin carboxílico 1, 7-difenil-4-heptilamida: La amina lb (5.58 g, 13.1 mmoles) se disuelve en 150 mL de DMF anhidro. Se adiciona ácido 3',4',5'-trimetoxifenilglioxílico (3.93 g, 16.4 mmoles) e i-Pr2NEt (4.23 g, 32.7 mmoles) y a continuación PyBOP (8.85 g, 17.0 mmoles) . La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se vierte en HCl 0.1 N enfriado en hielo (600) y se extrae con acetato de etilo (600 mL) . La fase orgánica se lava sucesivamente con salmuera (100 mL) , solución saturada de NaHC03 (300 mL) y salmuera (2 x 100 mL) , se filtra y se concentra a presión reducida. La P1249 purificación del producto por cromatografía en gel de sílice da la amida deseada le.

E emplo 2 2a. Ácido (N-ter-butoxicarbonil) -4 (R) -benciloxipirrolidin-2 (S) -carboxílico 1, 7-difenil-4-heptilamida: Se disuelve ácido (N-ter-butoxicarbonil) -4 (R) -benciloxipirrolidin-2 (S) -carboxílico (5.68 g, 17.7 mmoles) en 160 mL de DMF. Se adicionan 1, 7-difenil-4-aminoheptano (4.30 g, 16.1 mmoles) e i-Pr2NEt (4.16 g, 32.2 mmoles) y a continuación PyBOP (9.20 g, 17.1 mmoles). La reacción se agita durante 20.5 horas a temperatura ambiente, luego se vierte en HCl 0.1 N enfriado en hielo (600 mL) y se extrae con acetato de etilo (600 mL) . Las fases se separan y la fase orgánica se lava sucesivamente con salmuera (100 mL) P1249 solución saturada de NaHC03 (300 mL) y salmuera (2 x 200 mL) . La solución orgánica se seca en MgS0 , se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación en gel de sílice dio la amida deseada 2a. 2b. Ácido 4 (R) -benciloxipirrolidin-2 (S) -carboxílico 1, 7-difenil-4-heptilamida: La amida 2a (9.04 g, 16.5 mmoles) se disuelve en 160 mL de diclorometano anhidro. Se adiciona gota a gota TFA (130 mL) durante 5 minutos. Después de 45 minutos la mezcla se enfría en un baño de hielo y se adiciona solución saturada de K2C03 hasta un pH aproximado de 8. La mezcla se transfiere a un embudo de separación que contiene diclorometano (300 mL) y agua (300 mL) y se agita. La fase orgánica se lava con agua (100 mL) antes de secar en MgS0 . La mezcla se filtra y se concentra a vacío para dar la amina deseada 2b. 2c. Ácido N- (3 ' ,4 ' , 5 ' -trimetoxifenilglioxil) -4 (R) -benciloxipirrolidin-2 (S) -carboxílico 1, 7-difenil-4-heptilamida: La amina 2b (5.65 g, 12.0 mmoles) se disuelve en 140 mL de DMF anhidro. Se adicionan ácido 3',4',5'-trimetoxifenilglioxílico (3.6 g, 15.0 mmoles) e i-Pr2NEt (3.9 g, 30.0 mmoles) y a continuación PyBOP (8.12 g, 15.6 mmoles) . La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se vierte en HCl 0.1 N enfriado en hielo (600 mL) y se extrae con acetato de etilo (600 mL) . Las fases se separan y la fase orgánica se lava P1249 sucesivamente con salmuera (100 mL) , solución saturada de NaHC03 (300 mL) y salmuera (2 x 100 mL) . La solución orgánica se seca en MgS0 , se filtra y se concentra a vacío. La purificación del producto en gel de sílice da la amida deseada 2c.

Ei emplo 3 3a. (N-ter-butoxicarbonil) -4 (S) -benciloxipirrolidin-2 (S) -carboxilato de metilo: Se disuelve (N-ter-butoxicarbonil) -4 (S) -hidroxipirrolidin-2 (S) -carboxilato de P1249 metilo (6.0 g, 24.5 mmoles) en 36 mL de hexano y se adicionan 18 mL de diclorometano y bencil tricloroacetimidato (7.72 g, 30.6 mmoles). La solución se enfría en un baño de hielo y se adiciona TMS-Otf (15 gotas) . Se retira el baño de hielo y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante dieciséis horas. Se adiciona más TMS-Otf (10 gotas) y la reacción se agita durante cuatro horas más. La mezcla se filtra y el sólido se lava con 10 mL de hexano: diclorometano 2:1. El filtrado combinado y los lavados se vierten en solución saturada de NaHC03 (300 mL) y se extrae con éter (300 mL) . La fase orgánica se lava entonces con agua (200 mL) , se seca en MgS04, se filtra y se concentra a vacío. El producto se purifica en gel de sílice para dar el éster deseado 3a. 3b. Ácido (N-ter-butoxicarbonil) -4 (S) -benciloxipirrolidin-2 (S) -carboxilíco. El éster 3a (5.47 g, 16.3 mmoles) se disuelve en 75 mL de una mezcla 2:2:1 THF : agua:metanol . Se adiciona LiOH (3.91 g, 163.0 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después de 3 horas la mezcla se vierte en 110 mL de solución saturada de ácido cítrico y se extrae con 220 mL de acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con agua (2 x 110 mL) y salmuera (50 mL) , luego se seca en MgS04, se filtra y se concentra a vacío para dar el ácido carboxílico deseado 3b. 3c. Ácido (N-ter-butoxicarbonil) -4 (S) - P1249 benciloxipirrolidin-2 (S) -carboxilíco 1, 7-difenil-4-heptilamida: El ácido 3b (4.43 g, 13.8 mmoles) se disuelve en 150 mL de diclorometano. Se adicionan clorhidrato de 1, 7-difenil-4-aminoheptano (5.24 g, 17.2 mmoles) e i-PrNEt (5.8 g, 44.8 mmoles) y a continuación PyBOP (8.97 g, 17.2 mmoles) . La reacción se agita durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente, luego se vierte en HCl 0.1 N enfriado en hielo (100 mL) y se extrae con diclorometano (200 mL) . La fase orgánica se lava sucesivamente con solución saturada de NaHC03 (100 mL) y salmuera (50 mL) . La solución orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación del producto en gel de sílice dio la amida deseada 3c. 3d. Ácido 4 (SR) -benciloxipirrolidin-2 (S) -carboxilíco 1, 7-difenil-4-heptilamida: La amida 3c (7.07 g, 12.4 mmoles) se disuelve en 120 mL de diclorometano anhidro. Se adiciona gota a gota TFA (100 mL) durante cinco minutos. Después de 2 horas, la mezcla se enfría en un baño de hielo y solución saturada de KC03 hasta un pH aproximado de 8. La mezcla se transfiere a un embudo de separación que contiene diclorometano (300 mL) y agua (300 mL) y se agita. La fase orgánica se lava con agua (150 mL) antes de secar en MgS04. La mezcla se filtra y se concentra a vacío para dar la amina deseada 3d. 3e. Ácido N- (3 ' , 4 ' , 5 ' -trimetoxifenilglioxil) -4 (S) - P1249 benciloxipirrolidin-2 (S) -carboxilíco 1, 7-difenil-4-heptilamida: La amina 3d (5.61 g, 11.9 mmoles) se disuelve en 200 mL de diclorometano anhidro. Se adicionan ácido 3 ' ,4 ' , 5 ' -trimetoxifenilglioxílico (4.3 g, 18 mmoles) e i-Pr2NEt (3.85 g, 29.8 mmoles) y a continuación PyBOP (9.3 g, 18 mmoles) . La reacción se agita durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente, luego se vierte en HCl 0.1 N enfriado en hielo (200 mL) y se extrae con diclorometano (300 mL) . Las fases se separan y la fase orgánica se lava sucesivamente con solución saturada de NaHC03 (200 mL) y salmuera (100 mL) . La solución orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra a vacío. La purificación del producto en gel de sílice dio la amida desead 3e.

Ei emplo 4 Pl 49 4a. Ácido 2, 3-piridindicarboxílico bis(l-fenilbutilamida) : El ácido 2, 3-piridindicarboxílico (3.0 g, 18.0 mmoles) se combina con HOBT (7.3 g, 54 mmoles) a temperatura ambiente en atmósfera inerte. Se adiciona DMF anhidro (150 mL) y a continuación en forma sucesiva 4-fenilbutilamida (6.24 mL, 39 mmoles), trietilamina (5.0 mL, 36 mmoles) y EDAC (8.6 g, 45 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente en atmósfera inerte, luego se vierte en acetato de etilo (500 mL) y se extrae sucesivamente con agua (250 mL) , HCl ÍN (150 mL) y salmuera (100 mL) . La solución orgánica se seca en MgS04 se filtra y se concentra a vacío para dar la bis-amida deseada 4a. 4b. Ácido cis-2 , 3-piperidindicarboxílico bis(l-fenilbutilamida) : La bis-amida 4a (5.5 g, 12.8 mmoles) se disuelve en etanol absoluto (50 mL) a temperatura ambiente y se transfiere a un recipiente de hidrogenación a baja presión que contiene catalizador de Pearlman (20 por ciento en peso de Pd(0H)2 en carbón, 1.0 g) . La mezcla se hidrogena a 50 psi hasta que la reducción es total. El catalizador se elimina por filtración a través de un bloque de tierra de diatomáceas y el filtrado se concentra a presión reducida. La purificación del producto crudo por cromatografía preparativa (gel de sílice; gradiente de elución con 95:5:0.0.1 a 80:20:0.1 cloruro de P12 9 metileno :metanol : hidróxido de amonio concentrado) la piperidina bis-amida deseada 4b. 4c. Ácido N-3 ' ,4 ' , 5 ' -trimetoxifenilglioxil) cis-2, 3-piperidindicarboxílico bis (1-fenilbutilamida) : La piperidina bis-amida 4b (2.12 g, 4.87 mmoles) se disuelve en diclorometano anhidro (30 mL) a temperatura ambiente en atmósfera inerte. Se adicionan ácido 3',4',5'-trimetoxifenilglioxílico (1.5 g. 6.08 mmoles) y EDAC (1.22 g, 6.36 mmoles) sucesivamente. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente en atmósfera inerte, luego se vierte en agua (50 mL) y se extrae con acetato de etilo (50 mL) . La fase orgánica se lava sucesivamente con HCl 0.1 N (50 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) . La solución orgánica se seca en MgS0 se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación del producto crudo por cromatografía preparativa en gel de sílice da la a-cetoamida deseada 4c.

P1249 Ei emplo 5 (• 5a 5b 5a. 3 ' , 5 ' -Dimetoxi-4 ' -ter-butilacetofenona: Se disuelve 3 ' , 5 ' -dimetoxi-4 ' -hidroxiacetofenona (5.0 g, 25.5 mmoles) en DMF anhidro (50 mL) a temperatura ambiente. Se adiciona carbonato de potasio recién molido (5.3 g, 38.3 mmoles) y a continuación bromoacetato de ter-butilo (5.65 mL, 38.3 mL) . La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se vierte en agua (500 mL) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) . La solución orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. La purificación del producto crudo por cromatografía P1249 preparativa (gel de sílice) da la acetofenona deseada 5a. 5b. Ácido 3 ' ,5 ' -Dimetoxi-4 ' -ter-butilacetoxifenilglioxílico: La 3 ' , 5 ' -dimetoxi-4 ' -ter-butilacetoxiacetofenona 5a antes descrita (8.03 g, 25.9 mmoles) se disuelve en piridina anhidra (100 L) a temperatura ambiente. Se adiciona dióxido de selenio (5.78 g, 52.1 mmoles) en una porción y la mezcla resultante se calienta con cuidado a reflujo. Después de 24 horas a reflujo, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, luego se filtra a través de un bloque de tierra de diatomáceas, se lava con piridina y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo (600 mL) luego se extrae sucesivamente con HCl ÍN (250 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 200 mL) . Los lavados de bicarbonato combinados se acidifican cuidadosamente con HCl, luego se vierten en HCl ÍN (100 mL) y se extraen con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Los extractos de acetato de etilo combinados se secan en MgS0 , se filtran y se concentran a vacío para dar el a-cetoácido deseado 5b. 5c. Ácido (S) -N- (3 ' ,5' -Dimetoxi-4 ' -ter-butilacetoxifenilglioxil) -1,2, 3 ,4-tetrahidro-3-isoquinolin carboxílico 1, 7-difenil-4-heptilamida : La amina 5b antes descrita (5.27 g, 12.4 mmoles) se disuelve en diclorometano anhidro (150 mL) a temperatura ambiente. Se adiciona ácido P1249 3 ' , 5 ' -dimetoxi-4 ' -ter-butilacetoxifenilglioxilíco (8.6 g, 25.3 mmoles) y a continuación i-Pr2NEt (6.44 mL, 37 mmoles) y PyBOP (7.1 g, 13.6 mmoles) en forma sucesiva. La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, luego se vierte en acetato de etilo (800 mL) y se lava sucesivamente con HCl 0. ÍN (200 mL) , solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 150 mL) y salmuera (50 mL) . La solución orgánica se seca en MgS04, se filtra y se concentra a vacío. La purificación del producto por cromatografía preparativa en gel de sílice da la a-cetoamida deseada 5c.

Eiemplo 6 6a. Magnesio (40.2 g, 1.65 mmoles) y éter anhidro (3.2 L) se combinan en un recipiente de reacción con agitación. Se adiciona una solución de l-bromo-3-fenil propano en 1.6 L de éter anhidro a un embudo de adición. La solución de bromuro se adiciona gota a gota al recipiente de reacción en agitación durante 1 hora. Al término de la adición, la mezcla se agita de 1 a 2 horas. Una solución de 4-fenilbutironitrilo (160 g, 1.1 mmoles) en éter anhidro P1249 (2.4 L) se coloca en el embudo de adición. La solución se adiciona al recipiente de reacción durante 1 hora. Al término de la adición la son se calienta a reflujo por 10 horas y luego se agita a temperatura ambiente por seis horas . 6b. 1, 7-difenil-4-heptano: La mezcla de reacción de 6a se diluye con metanol (3.2 L) utilizando un embudo de adición. En porciones se adiciona borohidruro de sodio (83.4 g, 2.2 mmoles). Al término de la adición, la reacción se agita a temperatura ambiente durante seis horas. La mezcla de reacción se detiene por medio de la adición lenta de agua (3.2 L) . La mezcla se diluye con éter (3.2 L) y agua (1.6 L) . La fase etérea se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con éter (3.2 L x 2) . Los extractos etéreos combinados se lavan una vez con solución de cloruro de sodio, se secan, se filtran y se concentran a vacío para dar el producto crudo. Este producto se diluye en éter (1.2 L) y se acidifica mediante la adición lenta de HCl 1M (1.2 L) . La mezcla se agita por una hora y se concentra a vacío. El precipitado resultante se diluye con acetonitrilo y se agita durante 16 horas. El 1, 7-difenil-4-aminoheptano se recolecta por filtración.

Uso de los Presentes Compuestos Los compuestos de la presente pueden utilizarse P1249 para el tratamiento de condiciones como por ejemplo, tratamiento de pérdida de cabello en mamíferos, incluida la detención y/o inversión de la pérdida del cabello y la estimulación del crecimiento del mismo. Dichas condiciones se manifiestan por ejemplo, en alopecia, incluida la calvicie de patrón masculino y la calvicie de patrón femenino . Mientras que algunos de los compuestos presentes pueden exhibir actividad inmunosupresora, los compuestos preferidos de la presente invención, son según se define aquí, no inmunosupresores. Por otra parte, además de tratar la pérdida del cabello, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar una variedad de condiciones clínicas que incluyen, en forma no exclusiva resistencia múltiple a fármacos (en particular, para utilizarse en la quimioterapia contra el cáncer) , trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, lesión cardiaca asociada a isquemia/reperfusión y tratamiento de enfermedades o condiciones de origen fúngico, microbiano, viral (en especial HIV) , malárico u otras enfermedades o condiciones parasitarias . Los presentes compuestos también pueden ser útiles como inhibidores de proteínas transportadoras multifármacos para reforzar, por ejemplo, la farmacocinética y la biodisponibilidad. Ciertos compuestos P1249 de la presente invención pueden exhibir propiedades inmunomoduladoras . Estos compuestos podrían demostrar su utilidad en el tratamiento del rechazo por transplante de órganos y varias enfermedades autoinmunes que incluyen, en forma no exclusiva, enfermedad de Behcet, enfermedad de Crohn, lupus sistémico eritematoso, psoriasis, artritis reumatoide, eczema, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus dependiente de insulina y enfermedad de Graves. Además, los compuestos presentes pueden ser útiles para el tratamiento de ciertos estados de enfermedad alérgicos o inflamatorios, entre los que se incluyen urticaria, dermatitis alérgica por contacto, dermatitis atópica, queratoconjuntivitis atópica, enfermedad inflamatoria del intestino y asma. Los presentes compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de hipertrofia cardiaca en insuficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos presentes también pueden utilizarse en combinación con un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, para el tratamiento de varias condiciones, entre las que se incluyen, por ejemplo, enfermedades destructivas del tejido mediadas por actividad excesiva de las metaloproteinasas, cáncer y resistencia múltiple a fármacos, así como todas las condiciones anteriormente mencionadas. En particular, los inhibidores de metaloproteinasas de matriz preferidos, útiles en esas P1249 combinaciones, incluyen los que se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 60/024,765, Pikul et al .. otorgada a The Procter & Gamble Co., presentada el 28 de agosto de 1996, Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 60/024,842, Natchus et al . , otorgada a The Procter & Gamble Co., presentada el 28 de agosto de 1996, Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 60/024,846, Pikul et al . , otorgada a The Procter & Gamble Co., presentada el 28 de agosto de 1996, Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 60/024,746, Almstead et al .. otorgada a The Procter & Gamble Co., presentada el 28 de agosto de 1996, Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 60/024,830, Pikul et al . , otorgada a The Procter & Gamble Co., presentada el 28 de agosto de 1996, Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 60/024,764, De et al . , otorgada a The Procter & Gamble Co., presentada el 28 de agosto de 1996, Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 60/024,764, De et al . , otorgada a The Procter & Gamble Co., presentada el 28 de agosto de 1996 y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 60/024,766, Wang et al .. otorgada a The Procter & Gamble Co., presentada el 28 de agosto de 1996. De preferencia, los compuestos de la presente invención se formulan en composiciones farmacéuticas para P12 9 utilizarse en el tratamiento o profilaxis de condiciones como las anteriormente mencionadas. Se usan las técnicas de formulación farmacéutica estándar, como las que se exponen en Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990) . Por lo general, para administración sistémica se administran por día aproximadamente entre 5 mg y 3000 mg, con mayor preferencia aproximadamente entre 5 mg y 1000 mg y aún con mayor preferencia aproximadamente entre 10 mg y 100 mg de un compuesto de la presente invención. Se entiende que estos intervalos de dosificación sólo son ejemplificativos y que la administración puede ajustarse dependiendo de varios factores. La dosificación específica del compuesto que se va administrar, así como la duración del tratamiento y si el tratamiento, es tópico o sistémico son interdependientes . La dosificación y el régimen de tratamiento también dependerán de factores como el compuesto específico que se utiliza, la indicación del tratamiento, la eficacia del compuesto, los atributos personales del sujeto (por ejemplo, peso, edad, sexo y condición médica) , cumplimiento del régimen de tratamiento y la presencia y gravedad de cualquier efecto secundario del tratamiento. Además del compuesto específico, las composiciones de la presente invención contienen un P1249 vehículo farmacéuticamente aceptable ("vehículo"). El término vehículo farmacéuticamente aceptable, en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a una o más cargas sólidas o líquidas, substancias diluyentes substancias encapsulantes compatibles, que son adecuadas para administrarse a un mamífero. El término "compatible", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere a los componentes de la composición que son capaces de mezclarse con un compuesto de la presente invención y entre sí, de tal manera que no haya interacción que reduzca en esencia la eficacia de la composición en situaciones de uso común. Los vehículos por supuesto deben tener pureza suficientemente alta y toxicidad suficientemente baja para que su administración sea adecuada en los animales, de preferencia mamíferos, que se van a tratar. En sí el vehículo puede ser inerte o poseer ventajas farmacéuticas de por sí . Las composiciones de esta invención pueden presentarse en una variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para administración oral, rectal tópica, nasal, ocular o parenteral. Entre éstas, en especial se prefiere la administración tópica u oral . Dependiendo de la vía particular de administración que se desea, se pueden utilizar una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica. Estos incluyen P1249 cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrótropos, agentes tensoactivos, y substancias encapsulantes. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, que casi no interfieren con la actividad del compuesto de la presente invención. La cantidad de vehículo empleado junto con el compuesto, será suficiente para aportar una cantidad práctica de material para administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para hacer formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención, se describen en las referencias siguientes: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel , Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms. 2nd Ed., (1976). Algunos ejemplos de substancias que pueden ser útiles como vehículos farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos, son azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, por ejemplo, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y metil celulosa; tragacanto en polvo, malta, gelatina, talco; lubricantes sólidos como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, como el aceite de cacahuate, aceite de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; p?24g polioles como propilen glicol, glicerina, sorbitol, manitol ~t| y polietilen glicol; ácido algínico, emulsificantes como los TWEENS, agentes humectantes como el lauril sulfato de sodio, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes 5 para tableteado, estabilizantes, antioxidantes, conservadores, agua libre de pirógenos, solución salina isotónica y soluciones amortiguadas de fosfato. La elección de un vehículo farmacéuticamente aceptable que se va a utilizar junto con el presente compuesto, está determinada básicamente por la forma en la que el compuesto se va a administrar. En particular, los vehículos farmacéuticamente aceptables para administración sistémica incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones amortiguadas de fosfato, emulsificantes, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Los vehículos preferidos para administración parenteral incluyen propilen glicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de ajonjolí. De preferencia, el vehículo farmacéuticamente aceptable, en las composiciones para administración parenteral, comprende por lo menos aproximadamente 90% en peso de la composición total . 25 Se pueden utilizar varias formas de dosificación P1249 oral, incluidas formas sólidas como tabletas, cápsulas, granulos y polvos a granel . Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, en general por lo menos aproximadamente 5% y de preferencia entre aproximadamente 25% y 50% de un compuesto de la presente invención. Las tabletas pueden ser comprimidas, triturados en tabletas, recubiertas con capa entérica, recubiertas con azúcar, recubiertas con película o multicomprimidas, que contienen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de fluidez y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosificación oral líquidas incluyen soluciones acuosa, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes, que contienen disolventes, conservadores, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes adecuados. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación unitarias para administración oral son muy conocidos en la técnica. Las tabletas por lo general comprenden coadyuvantes farmacéuticamente compatibles como diluyentes P1249 inertes, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se pueden utilizar agentes deslizantes como dióxido de silicio para mejorar las características de fluidez de la mezcla de polvos. Para modificar la apariencia, se pueden adicionar agentes colorantes como los colorantes aprobados para alimentos, fármacos y cosméticos (FD&C) . Los edulcorantes y agentes saborizantes, como aspartame, sacarina, mentol, hierbabuena y sabores frutales, son coadyuvantes útiles para las tabletas masticables. Las cápsulas (incluidas las formulaciones de liberación prolongada y de liberación sostenida) por lo general comprenden uno o más de los diluyentes sólidos expuestos arriba. La selección de los componentes del vehículo depende de consideraciones secundarias como sabor, costos y estabilidad en anaquel, que no son críticos para los fines de la presente invención y puede hacerla con facilidad una persona experta en la técnica. Las composiciones que se administran por vía oral también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones, polvos, granulos, elíxires, tinturas, jarabes y lo semejante. Los vehículos farmacéuticamente aceptables P1249 adecuados para la preparación de dichas composiciones son muy conocidas en la técnica. Los componentes típicos de vehículos para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los típicos agentes de suspensión incluyen metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservadores típicos incluyen metil parabeno y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas orales pueden contener también uno o más componentes como los edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes expuestos antes . Dichas composiciones también pueden recubrirse mediante los métodos convencionales, por lo general con recubrimientos dependientes del tiempo o del pH, de manera que el compuesto de la invención se libere en el tracto gastrointestinal en la vecindad de la aplicación tópica desead o en varios momentos para prolongar dicha acción. Estas formas de dosificación por lo general incluyen, en forma no exclusiva, uno o más de las siguientes substancias: acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, etil celulosa, recubrimiento Eudragit, ceras y goma laca.

P1249 Otras composiciones útiles para lograr el fe# suministro sistémico de los compuestos presentes, incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Dichas composiciones por lo general comprenden uno o más 5 substancias de carga solubles, como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes como goma acacia, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa e hidroxipropil metil celulosa. También se pueden incluir los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes expuestos antes. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía tópica. El vehículo de la composición tópica, de preferencia ayuda a la penetración de los compuestos presentes en la piel, para que lleguen al entorno del folículo piloso. Las composiciones tópicas de la presente invención pueden presentarse en cualquier forma, incluidas por ejemplo, soluciones, cremas, ungüentos, geles, lociones, champús, acondicionadores que permanecen y acondicionadores que se enjuagan, leches, limpiadores, humectantes, rocíos, parches cutáneos y lo semejante . Las composiciones tópicas que contienen el compuesto activo pueden mezclarse con una diversidad de materiales muy conocidos en la técnica, como por ejemplo, agua, alcoholes, gel de aloe vera (sábila) , alantoína, P1249 glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite mineral, propilen glicol, PPG-2 miristil propionato y lo semejante. Otros materiales adecuados para utilizarse en vehículos tópicos incluyen, por ejemplo, emolientes, disolventes, humectantes, espesantes y polvos. Ejemplos de cada uno de estos tipos de materiales que pueden utilizarse solos o como mezclas de uno o más materiales, son los siguientes : Emolientes, como alcohol estearílico, monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, propano-1, 2 -diol, butano-1, 3 -diol, aceite de armiño, alcohol cetílico, isoestearato de iso-propilo, ácido esteárico, palmitato de iso-butilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, octadecan-2-ol, alcohol isocetílico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-n-butilo, miristato de iso-propilo, estearato de iso-propilo, estearato de butilo, polietilen glicol, trietilen glicol, lanolina, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite araquídico, aceite de ricino, alcoholes de lanolina acetilada, petróleo, aceite mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo y miristato de miristilo; propelentes, por ejemplo, propano, butano, iso-butano, éter dimetílico, P1249 dióxido de carbono y óxido nitroso; disolventes como alcohol etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino, éter monoetílico del etilen glicol, éter monobutílico del dietilen glicol, éter monoetílico del dietilen glicol, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, tetrahidrofurano; humectantes como glicerina, sorbitol, 2-pirrolidon-5-carboxilato de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo y gelatina; y polvos como creta, talco, tierra de Fuller, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal, poliacrilato de sodio, esmectitas modificadas con tetraalquil amonio, esmectitas modificadas con trialquil amonio, alumino silicato de magnesio modificado químicamente, arcilla montmorilonita modificada orgánicamente, silicato de aluminio hidratado, sílica calcinada, polímero carboxivinílico, carboximetil celulosa sódica y monoestearato de etilen glicol. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Una formulación preferida para suministro tópico de los presentes compuestos utiliza liposomas como los que se describen en Dowton et al., P1249 "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vi tro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma Sciences, Vol. 3, pp. 404-407 (1993), Wallach y Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome®", Liposome Technology, Vol. 1, pp. 141-156 (1993) y Wallach, Patente de los Estados Unidos No. 4,911,928, otorgada a Micro-Pak, Inc., publicada el 27 de marzo de 1990. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por iontoforésis . Ver, por ejemplo, www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasml4.html, Banga et al., "Hydrogel based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs", Pharm. Res. , Vol. 10(5), pp. 697-702 (1993), Ferry L.L. , "Theoretical Model of Ionthophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol. 70, pp. 279-287 (1995), Gangarosa et al., "Modern Ionthophoresis for Local Drug Delivery", Int . J. Pharm. , Vol. 123, pp. 159-171 (1995), Green et al., "Ionthophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro", Pharm. Res.. Vol. 8, pp. 1121-1127 (1991), Jadoul et al., "Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Ionthophoresis in the Skin", Int. J. Pharm.. Vol. 120, pp. 221-8 (1995), O'Brien et al., "An Updated Review of its Antiviral Ativity, Pharmacokinetic P1249 Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs , Vol. 37, pp. 233-309 (1989), Parry et al., "Acyclovir Bioavailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol .. Vol. 98 (6), pp. 856-63 (1992), Santi et al., Drug Reservoir Composition and Transport of Salmón Calcitonin in Transdermal Ionthophoresis", Pharm. Res.. Vol. 14 (1), pp. 63-66 (1997), Santi et al., "Reverse Ionthophoresis-Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Strength", J. Control. Reléase, Vol. 38, pp. 159-165 (1996), Santi et al., "Reverse Ionthophoresis-Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Reléase, Vol. 42, pp. 29-36 (1996), Rao et al., "Reverse Ionthophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Vol. 12 (12), pp. 1869-1873 (1995), Thysman et al., "Human Calcitonin Delivery in Rats by Ionthophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Vol. 46, pp. 725-730 (1994), Volpato et al., "Ionthophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis" , Pharm. Res. , Vol. 12(11), pp. 1623-1627 (1995). Las composiciones de la presente invención de manera opcional pueden también comprender un intensificador de actividad. El intensificador de actividad puede elegirse entre una amplia variedad de moléculas que pueden funcionar de diferentes maneras para intensificar los efectos de un P1249 compuesto de la presente invención en el crecimiento del cabello. Los grupos particulares de intensificadores de actividad incluyen otros estimulantes del crecimiento del cabello e intensificadores de penetración. Los estimulantes para el crecimiento del cabello adicionales, se pueden elegir entre una amplia variedad de moléculas, que pueden funcionar de diferentes maneras para intensificar los efectos de un compuesto de la presente invención en el crecimiento del cabello. Estos otros estimulantes de crecimiento del cabello opcionales, cuando están presentes, por lo general se emplean en las composiciones de aquí a un nivel que varía entre aproximadamente 0.01% y 15%, de preferencia entre aproximadamente 0.1% y 10%, con preferencia superlativa entre aproximadamente 0.5% y 5% en peso de la composición. Los vasodilatadores como los agonistas de los canales de potasio, incluidos por ejemplo, el minoxidilo y derivados de minoxidilo como el aminexilo y los que se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 3,382,247, Patente de los Estados Unidos No. 5,756,092, otorgada el 26 de mayo de 1998, Patente de los Estados Unidos No. 5,772,990, otorgada el 30 de junio de 1998, Patente de los Estados Unidos No. 5,760,043, otorgada el 2 de junio de 1998, Patente de los Estados Unidos No. 328,914, otorgada el 12 de julio de 1994, Patente de los P1249 Estados Unidos No. 5,466,694, otorgada el 14 de noviembre de 1995, Patente de los Estados Unidos No. 5,438,058, otorgada el 1 de agosto de 1995 y Patente de los Estados Unidos No. 4,973,474, otorgada el 27 de noviembre de 1990 (las cuales se considera forman parte de la presente como referencia) y el cromakalin y el diazóxido, se pueden utilizar como estimulantes del crecimiento del cabello adicionales, en las composiciones de la presente. Una clase adecuada de estimulantes del crecimiento del cabello adicionales que se utilizan en la presente, son los antiandrógenos. Ejemplos de antiandrógenos adecuados pueden incluir, en forma no exclusiva, inhibidores de 5-a-reductasa, por ejemplo, finasterida y los que se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,516,779, otorgada el 14 de mayo de 1996 (la cual se considera forma parte de la presente, como referencia) y en Nane et al., Cáncer Research 58. "Effects of Some Novel Inhibitors de C17, 20,-Lyase and 5-a-Reductase in vi tro and in vivo and Their Potential Role in the Treatment of Prostate Cáncer", así como el acetato de ciproterona, ácido azelaico y sus derivados y los compuestos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,480,913, otorgada el 2 de enero de 1996, flutamida y los que se describen en Patente de los Estados Unidos No. 5,411,981, otorgada el 2 de mayo de 1995, Patente de los P1249 Estados Unidos No. 5,565,467 otorgada el 15 de octubre de í" 1996 y Patente de los Estados Unidos No. 4,910,226 otorgada el 20 de marzo de 1990, las cuales se considera forman parte de la presente, como referencia. 5 Otra clase adecuada de estimulantes del crecimiento del cabello adicionales, son los inmunosupresores o no inmunosupresores, por ejemplo, 1) ciclosporina y análogos de ciclosporina, incluidos los que se describen en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/122,925, Fulmer et al . , presentada el 5 de marzo de 1999, la cual se considera forma parte de la presente, como referencia y 2) análogos de FK506 como los que se describen en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/147,279, Degenhardt et al . , presentada el 5 de agosto de 1999; Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 90/147,313, Degenhardt et al . , presentada el 5 de agosto de 1999; Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/147,280, Degenhardt et al . , presentada el 5 de agosto de 1999; Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/147,278, Degenhardt et al .. presentada el 5 de agosto de 1999 y Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/147,276, Eickhoff et al . , presentada el 5 de agosto de 1999; las cuales se considera forman parte de la presente, como referencia.

P1249 Otra clase adecuada de estimulantes del ~ crecimiento del cabello adicionales, son los antimicrobianos como sulfuro de selenio, ketoconazol, triclocarbono, triclosan, cinc piritiona, itraconazol, 5 ácido asiático, hinokitiol, mipirocina y los que se describen en EPA 0,680,745 (la cual se considera forma parte de la presente, como referencia) , clorhidrato de clinacicina, peróxido de benzoilo, peróxido de bencilo y minociclina. 10 También los antiinflamatorios se pueden incorporar en las composiciones de aquí, como estimulantes del crecimiento del cabello opcionales. Ejemplos de antiinflamatorios adecuados pueden incluir glucocorticoides como hidrocortisona, furoato de mometasona y prednisolona, antiinflamatorios no esteroideos incluidos los inhibidores de ciclooxigenasa y lipoxigenasa, como los que se describen en la Patente de los Estados Unidos 5,756,092 y la bencidamina, el ácido salicílico y los compuestos que se describen en EPA 0,770,399, publicada el 2 de mayo de 1997, WO/94/06434, publicada el 31 de marzo de 1994 y FR 2,268,523, publicada el 21 de noviembre de 1975, las cuales se considera forman parte de la presente, como referencia. Otra clase adecuada de estimulantes del crecimiento del cabello opcionales, son las hormonas tiroideas y los derivados y análogos de las mismas.

P1249 Ejemplos de hormonas tiroideas adecuadas que se utilizan en la presente pueden incluir la triyodotironina. Entre los ejemplos de análogos de hormonas tiroideas que pueden ser adecuados para utilizarse en la presente, se incluyen las que se describen en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/136,996, Zhang et al., presentada el 1 de junio de 1999, Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/137,024, Zhang et al., presentada el 1 de junio de 1999, Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/137,022, Zhang et al., presentada el 1 de junio de 1999, Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/137,023, Zhang et al., presentada el 1 de junio de 1999, 60/137,052, Youngquist et al., presentada el 1 de junio de 1999, Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/137,063, Youngquist et al., presentada el 1 de junio de 1999, Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. 60/136,958, Youngquist et al., presentada el 1 de junio de 1999. Los agonistas o antagonistas de prostaglandinas también se pueden utilizar como estimulantes del crecimiento del cabello opcionales en las composiciones de la presente. Ejemplos de agonistas o antagonistas de prostaglandinas adecuados incluyen, el latanoprost y los que se describen en WO 98/33497, Johnstone, publicada el 6 P1249 de agosto de 1998, WO 95/11003, Stjernschantz, publicada el 27 de abril de 1995, JP 97-100091, Ueno y JP 96-134242, Nakamura . Otra clase de estimulantes del crecimiento del cabello opcionales que se utilizan aquí son los retinoides. Los retinoides adecuados pueden incluir isotretinoína, acitretina y tazaroteno. Otra clase de estimulantes del crecimiento del cabello opcionales que se utilizan en la presente son los triterpenos como por ejemplo, los que se describen en Bradbury et al., Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 09/353,408 "Method for Regulating Hair Growth", presentada el 15 de julio de 1999 y Bradbury et al., Solicitud de Patente de los Estados Unidos Serie No. 09/353,409. "Compositions which Contain Triterpenes for Regulating Hair Growth" presentada el 15 de julio de 1999, las cuales en su totalidad se considera forman parte de la presente, como referencia. Otra clase de estimulantes del crecimiento del cabello opcionales que se utilizan en la presente incluye flavinoides, derivados y análogos de ascomicina, antagonistas de histamina como el clorhidrato de fenhidramina, otros triterpenos como el ácido oleanolico y el ácido usrsolico y los que se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,529,769, JP 10017431, WO 95/35103, P1249 Patente de los Estados Unidos No. 5,468,888, JP 09067253, WO 92/09262, JP 62093215, Patente de los Estados Unidos No. ,631,282, Patente de los Estados Unidos No. 5,679,705, JP 08193094, saponinas como las que se describen en EP 0,558,509 de Bonte et al., publicada el 8 de septiembre de 1993 y WO 97/01346 de Bonte et al., publicada el 16 de enero de 1997 (las cuales en su totalidad se considera forman parte de la presente, como referencia) , inhibidores de proteoglicanasa o glicosaminoglicanasa como los que se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 5,015,470, otorgada el 14 de mayo de 1991, Patente de los Estados Unidos No. 5,300,284, otorgada el 5 de abril de 1994 y la Patente de los Estados Unidos No. 5,185,325, otorgada el 9 de febrero de 1993 (las cuales en su totalidad se considera forman parte de la presente, como referencia) , agonistas y antagonistas de estrógeno, pseudoterinas, promotores, análogos o inhibidores de citocina y factores de crecimiento, por ejemplo, inhibidores de interleucina 1, inhibidores de interleucina 6, promotores de interleucina 10 e inhibidores de factores de necrosis tumoral, vitaminas como los análogos de la vitamina D y antagonistas de la hormona paratiroidea, análogos de la vitamina B12 y pantenol, agonistas y antagonistas de interferón, hidroxiácidos como los que se describen en la Patente de los Estados Unidos No.

P1249 -ñas y anticonvulsivos de hidantoína Rilantes del crecimiento del cabello .. .ben con detalle, por ejemplo, en JP -37, ÍJ, et al., publicada el 17 de junio de • EP 0277^55 --.l de Mirabeau, publicada el 10 de agosto ..988; WO 97/05887 de Cabo Soler et al., publicada el 20 "sbrero de 1997; WO 92/16186 de Bonte et al., publicada _3 de marzo de 1992; JP 62-93215 de Okazaki et al., .cada el 28 de abril de 1987; Patente de los Estados ".os No. 4,987,150 de Kurono et al., otorgada el 22 de -o de 1991; JP 290811 de Ohba et al., publicada el 15 de bre de 1992; JP 05-286,835 de Tanaka et al., publicada 2 de noviembre de 1993, FR 2,723,313 de Greff, publicada 2 de agosto de 1994, Patente de los Estados Unidos No. 15,470 de Gibson, otorgada el 14 de mayo de 1991, -ite de los Estados Unidos No. 5,559,092, otorgada el 24 eptiembre de 1996, Patente de los Estados Unidos No. 36,751 otorgada el 16 de julio de 1996, Patente de los dos Unidos No. 5,714,515 otorgada el 3 de febrero de ', EPA 0,319,991, publicada el 14 de junio de 1989, EPA ^GSO publicada el 6 de octubre de 1998, EPA 0,573,253 "icada el 8 de diciembre de 1993, JP 61-260010, cicada el 18 de noviembre de 1986, Patente de los os Unidos No. 5,772,990, otorgada el 30 de junio de 1998, Patente de los Estados Unidos No. 5,053,410, otorgada el 1 de octubre de 1991 y Patente de los Estados Unidos No. 4,761,401, otorgada el 2 de agosto de 1988, las cuales se considera forman parte de la presente, como referencia. Ejemplos en no limitativos de intensificadores de penetración que pueden utilizarse en las composiciones de la presente, incluyen por ejemplo, 2-metil propan-2-ol, propan-2-ol, 2-hidroxipropanoato de etilo, hexan-2, 5-diol, éter etílico POE (2), éter di (2-hidroxipropílico) , pentano-2,4-diol, acetona, éter metílico POE(2), ácido 2-hidroxipropiónico, ácido 2-hidroxioctanoico, propan-1-ol, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, butan-1, 4-diol, dipelargonato de propilen glicol, éter polioxipropilen 15 estearílico, alcohol octílico, éster POE de alcohol oleílico, alcohol oleílico, alcohol laurílico, adipato de dioctilo, adipato de dicaprilo, adipato de diisopropilo, sebacato de diisopropilo, sebacato de dibutilo, sebacato de dietilo, sebacato de dimetilo, sebacato de dioctilo, suberato de dibutilo, azelato de dioctilo, sebacato de dibencilo, ftalato de dibutilo, azelato de dibutilo, miristato de etilo, azelato de dimetilo, miristato de butilo, succinato de dibutilo, ftalato de didecilo, oleato de decilo, caproato de etilo, salicilato de etilo, palmitato de isopropilo, laurato de etilo, pelargonato de 2-etil hexilo, isoestearato de isopropilo, laurato de P1249 butilo, benzoato de bencilo, benzoato de butilo, laurato de hexilo, caprato de etilo, caprilato de etilo, estearato de butilo, salicilato de bencilo, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-hidroxioctanoico, sulfóxido de dimetilo, N,N-dimetil acetamida, N,N-dimetilformamida, 2 -pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, 5-metil-2-pirrolidona, 1, 5-dimetil-2-pirrolidona, l-etil-2-pirrolidona, óxidos de fosfina, esteres de azúcares, alcohol tetrahidrofurfurílico, urea, dietil-m-toluamida y l-dodecilazacicloheptan-2-ona. En todo lo anteriormente mencionado, por supuesto los compuestos de la invención pueden administrarse solos o como mezclas y las composiciones además pueden incluir fármacos o excipientes adicionales, según sea apropiado para la indicación.

Ejemplos de Composiciones Los siguientes ejemplos de composiciones y métodos no limitan la invención, pero proporcionan una guía a los técnicos experimentados para preparar y utilizar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede sustituir con otro distinto al que se menciona en el ejemplo y se obtienen resultados semejantes.

P1249 Eiemplo A Se prepara una tableta para administración oral según la presente invención, que comprende : Un sujeto humano del sexo femenino con un peso de 60 kg (132 lbs) , que padece de artritis reumatoide, se trata con el método de esta invención. Específicamente, durante dos años, se administra al sujeto por vía oral un régimen de tres tabletas al día, de la composición anterior.

Eiemplo B Se prepara una composición para administración tópica según la presente invención, que comprende: P1249 Un sujeto humano del sexo masculino, que padece calvicie con patrón masculino, se trata con el método de esta invención. Específicamente, durante 6 semanas, todos los días, se administra al sujeto por vía tópica la composición anterior.

Eiemplo C Se prepara una composición para administración tópica según la presente invención conforme al método de Dowton et al., "Influence of Liposomal Compositions on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S . T . P . Pharma Sciences. Vol. 3, pp. 404-407 (1993), utilizando el compuesto del Ejemplo 4 en lugar de ciclosporina A y utilizando Novasome 1 para la formulación liposómica no iónica. Un sujeto humano del sexo masculino, que padece calvicie con patrón masculino, se trata cada día con la composición anterior. Específicamente, durante 6 semanas) la composición anterior se administra al sujeto por vía tópica.

Eiemplo D Según la presente invención se prepara un champú, que comprende : P1249 P1249

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES ; Un compuesto caracterizado por la estructura: y sales, hidratos y amidas, esteres e imidas biohidrolizables, farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : (a) V es un heteroátomo en donde el heteroátomo es nitrógeno; (b) Ri se selecciona de un alquilo que tenga por lo menos 3 átomos de carbono, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo; (c) Z es un heterociclo de 4, 5, 6, 7, 8 Ó 9 miembros, saturado o insaturado que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, N, S, S (O) , S (O) 2 y P((0)OK); (d) K se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, P1249 heteroalquenilp, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo; (e) W se selecciona del grupo que consiste de nada, hidrógeno y grupos alquilo que tengan de 1 a 6 átomos de carbono ; (f) A se selecciona del grupo que consiste de nada y alquilo; (g) X y Y independientemente se seleccionan cada uno de C(O), P(0), N, 0 y S en donde: (i) cuando X es C(O) entonces R3 es nada y Y se selecciona del grupo que consiste de N y S; (ii) cuando X es P(O) entonces R3 es nada y Y se selecciona del grupo que consiste de N y O; (iii) cuando X es N entonces R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo y arilalquilo, Y se selecciona del grupo que consiste de C(O) y P (O) y R2 es nada; (iv) cuando X es O entonces R3 es nada, Y se selecciona del grupo que consiste de C(O) y P(O) y R2 es nada; y (v) cuando X es S entonces R3 es nada, Y es C(O) y R2 es nada; (h) R2 y R3 cada uno, independientemente se P1249 seleccionan del grupo que consiste de nada, hidrógeno, alquilo y arilalquilo; (• (i) R4 se selecciona del grupo que consiste de metileno y metino; 5 (j) R5 y R6 independientemente se seleccionan cada uno del grupo que consiste de nada, hidrógeno, alquilo que tenga por lo menos tres átomos de carbono, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, 10 arilalquenilo y heteroarilalquenilo; en donde por lo menos uno de R5 y R6 no es nada o hidrógeno; (k) R7, R8, R9 y Rio independientemente se seleccionan cada uno del grupo que consiste de nada, hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, 15 heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, halo, ciano, hidroxilo, oxo, imino, 14SR15, -R?4S(02)R15, -R?4S(0)R?s, -R?4C(0)R?5, -RX4C (O) NR?5R?e, - R?4C(0)OR?s, -RI4ORIB, -R?NR?5R?6, Ri4P (O) NR?5R?6, -Ri4P (O) OR15R16 20 y una unidad espiro y en donde R7 y R8 pueden opcionalmente estar unidos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o saturado, en donde el anillo está fusionado con Z; en donde si A es nada y X es C(O) por lo menos uno de R7, R8, Rg y Rio no es nada o hidrógeno; 25 (1) Ri4 se selecciona del grupo que consiste de P1249 nada, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo; y (m) R15 se selecciona del grupo que consiste de nada, hidrógeno, alquilo, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo y heteroarilalquenilo; y (n) Ríe se selecciona entre hidrógeno y alquilo.
2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Z es un heterociclo de 5, 6 ó 7 miembros, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de 0, N, S, S(0) y S(0)2 y en donde W es hidrógeno.
3. 3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Z es un heterociclo de 5 miembros .
4. 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde Z es un heterociclo de 6 miembros.
5. 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde A es nada, X es C(0) , Y es N y R2 es hidrógeno.
6. 6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R8, Rg y Rio p?24g independientemente se selecciona cada uno del grupo que consiste de nada e hidrógeno.
7. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, en donde R7 y R8 se unen para formar un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico de 5, 6 ó 7 miembros que está fusionado con Z.
8. 8. Una composición que se caracteriza por un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. 9. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la fabricación de una composición para tratar la pérdida de cabello.
10. 10. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, en la fabricación de una composición para tratar o prevenir la resistencia múltiple a fármacos. P124g