MXPA01002785A - Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein-quinasa - Google Patents

Abstract

Compuestos químicos que tienen la fórmula estructural (I) y sales fisiológicamente aceptables y metabolitos de los mismos, son inhibidores de la actividad serina/treonina y tirosina quinasa. Varias de las quinasas cuya actividad es inhibida por estos compuestos químicos están involucradas en procesos inmunológicos, de hiperproliferación o angiogénicos. Así, estos compuestos químicos pueden mejorar estados de enfermedad en donde la angiogénesis o la hiperproliferación de células endoteliales es un factor. Estos compuestos pueden emplearse para tratar cáncer y trastornos de hiperproliferación, artritis reumatoide, trastornos del sistema inmunológico, rechazos de transplantes asícomo trastornos inflamatorios.

Description

PIRROLOPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE PROTEIN-QUINASA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de las Solicitudes Provisionales Norteamericanas Nos. 60/100,832, presentada el dia 18 de Septiembre de 1998; 60/100,833, presentada el dia 18 de Septiembre de 1998; 60/100,834, presentada el dia 18 de Septiembre de 1998, y 60/100,946, presentada el dia 18 de Septiembre de 1998. Las enseñanzas de estas solicitudes mencionadas arriba se incorporan expresamente aqui por referencia en su totalidad. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen por lo menos 400 enzimas identificadas como proteinquinasas. Estas enzimas catalizan la fosforilación de sustratos de proteina blanco. La fosforilación es habitualmente una reacción de transferencia de un grupo fosfato de ATP al sustrato de proteina. La estructura especifica en el sustrato blanco al cual se transfiere el fosfato es un residuo de tirosina, serina o bien treonina. Puesto que estos residuos de aminoácidos son las estructuras blanco para la transferencia de fosforilo, estas enzimas proteinquinasa se conocen habitualmente como tirosinquinasas o serin/treoninquinasas. Las reacciones de fosforilación, y reacciones de fosfatasas que las contrarrestan, en los residuos de tirosina, serina y treonina están involucradas en numerosos procesos celulares que se encuentran a la base de respuestas a diversas señales intracelulares (tipicamente mediadas a través de receptores celulares) , regulación de funciones celulares, y activación o desactivación de procesos celulares. Una cascada de proteinquinasas participa frecuentemente en la transducción de señales intracelulares y son necesarias para la realización de estos procesos celulares. Debido a su ubicuidad en estos procesos, las proteinquinasas pueden encontrarse como parte integral de la membrana plasmática o como enzimas citoplásmicas o bien pueden localizarse en el núcleo, frecuentemente como componentes de complejos enzimáticos. En muchos casos, estas proteinquinasas son un elemento esencial de complejos de enzima y proteina estructural que determinan cuándo y dónde ocurre un proceso celular dentro de una célula. Tirosinquinasas de proteínas . Las tirosinquinasas de proteinas (PTKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteinas celulares. Esta modificación post-translacional de estas proteinas de sustrato, frecuentemente enzimas ellas mismas, actúan como conmutador molecular que regula la proliferación celular, la activación celular o la diferenciación celular (para una reseña, véase Schlessinger y Ulrich, 1992, Neuron 9:383-391). Una actividad de PTK aberrante o excesiva ha sido observada en muchas enfermedades incluyendo trastornos proliferativos malignos y benignos asi como enfermedades que resultan de una activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo, trastornos autoinmunes), rechazo de aloinjerto, y enfermedad de injerto versus huésped. Además, las PTKs de receptores específicos de células endoteliales como por ejemplo KDR y Tie-2 median el proceso angiogénico y por consiguiente están involucradas en el soporte del avance de cánceres y otras enfermedades que involucran una vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatia diabética, neovascularización coroidal debido a degeneración macular relacionado con la edad, psoriasis, artritis, retinopatia de estado prematuro,' hemangiomas infantiles) . Las tirosinquinasas pueden ser del tipo receptor (que tiene dominios de transmembrana, extracelulares asi como dominios intracelulares) o bien del tipo no receptor (totalmente intracelular) . Tirosinquinasas de receptores {RTKs) . Las RTKs comprenden una gran familia de receptores de transmembrana con diversas actividades biológicas. Actualmente, por lo menos diecinueve (19) subfamilias distintas de RTK han sido identificadas. La familia de tirosinquinasa de receptor (RTK) incluye receptores que son cruciales para el crecimiento y diferenciación de varios tipos de células (Yarden y Ullrich, Ann. Rev. Biochem. 57:433-478, 1998; Ullrich y Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990) . La función intrinseca de RTKs es activada al efectuarse una unión de ligando, lo que resulta en la fosforilación del receptor y sustratos celulares múltiples, y subsecuentemente en varias respuestas celulares (Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212). Asi, una transducción de señal mediada por tirosinquinasa de receptor es iniciada por interacción extracelular con un factor de crecimiento especifico (ligando) , tipicamente seguido por dimerización de receptor, estimulación de la actividad tirosinquinasa de proteina intrinseca y transfosforilación de receptor. Sitios de unión son por consiguiente creados para moléculas de transducción de señales intracelulares y provocan la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplásmicas que facilitan la respuesta celular apropiada. (Por ejemplo, división celular, diferenciación, efectos metabólicos, cambios en el microentorno extracelular) , véase Schlessinger y Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20. Proteinas con dominios SH2 (homología src-2) o bien unión de fosfotirosina (PTB) se unen como receptores de tirosinquinasa activados y sus sustratos con alta afinidad para propagar señales en célula. Ambos dominios reconocen la fosfotirosina.

(Fantl et al . , 1992, Cell 69:413-423; Songyang et al . , 1994, Mol . Cell . Biol . 14:2777-2785; Songyang et al . , 1993, Cell 72:767-778; y Koch et al . , 1991, Science 252:668-678; Shoelson, Curr. Opin. Chem. Biol . (1997), 1(2), 227-234; Cowburn, Curr. Opin . Struct . Biol . (1997), 7(6), 835-838). Varias proteinas de sustrato intracelulares que son asociadas con tirosinquinasas de receptor (RTKs) han sido identificadas. Pueden ser divididas en dos grupos principales: (1) sustratos que tienen un dominio catalítico; y (2) sustratos que no tienen dicho dominio pero sirven como adaptadores y están asociados con moléculas catalíticamente activas (Songyang et al . , 1993, Cell 72:767-778) . La especificidad de las interacciones entre receptores o proteinas y dominios de SH2 o PTB de sus sustratos es determinada por los residuos de aminoácidos que rodean inmediatamente el residuo de tirosina fosforilado. Por ejemplo, diferencias en las afinidades de unión entre dominios de SH2 y las secuencias de aminoácidos que rodean los residuos de fosfotirosina en receptores particulares se correlacionan con las diferencias observadas en sus perfiles de fosforilación de sustrato (Songyang et al . , 1993, Cell 72:767-778). Las observaciones sugieren que la función de cada tirosinquinasa de receptor es determinada no solamente por su patrón de expresión y disponibilidad de ligando sino también por el conjunto de vias de transducción de señales corriente abajo que son activadas por un receptor particular asi como por la hora y la duración de estos estímulos. Asi, la fosforilación ofrece un paso de regulación importante que determina la selectividad de las vias de señalización reclutadas por receptores específicos de factor de crecimiento, asi como receptores de factor de diferenciación. Varias tirosinquinasas de receptor tales como FGFR-1, PDGFR, TIE-2 y c-MET, así como factores de crecimiento que se unen con ellas, han sido sugeridas como desempeñando una función en la angiogenesis, aun cuando algunas pueden promover la angiogenesis de manera indirecta (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol . 129:895-898, 1995). Una tirosinquinasa de receptor de este tipo, conocida como "quinasa 1 de hígado fetal" (FLK-1) , es miembro de la subclase de tipo III de RTKs. Una designación alternativa para FLK-1 humana es "receptor que contiene dominio de inserción de quinasa" (KDR) (Terman et al . , Oncogene 6:1677-83, 1991). Otra designación alternativa para FLK-1/KDR es "receptor 2 de factor de crecimiento de células endoteliales vasculares" (VEGFR-2) puesto que une VEGF con alta afinidad. La versión de murina de FLK-l/VEGFR-2 también ha sido llamada NYK (Oelrichs et al . , Oncogene 8(1): 11-15, 1993). ADNs que codifican FLK-1 de ratón, rata y ser humano han sido aislados, y las secuencias de nucleótidos y aminoácidos codificados reportadas (Matthews et al . , Proc. Nati . Acad. Sci . USA, 88:9026-30, 1991; Terman et al . , 1991, supra; Terman et al . , Biochem. Biophys . Res . Comm. 187:1579-86, 1992; Sarzani et al . , supra; and Millauer et al . , Cell 72:835-846, 1993). Numerosos estudios tales como los reportados en Millauer et al . , supra, sugieren que VEGF y FLK-l/KDR/VEGFR-2 son un par ligando-receptor que desempeña una función importante en la proliferación de las células endoteliales vasculares, y la formación y aparición de vasos sanguíneos, que se conoce como vasculogenesis y angiogenesis, respectivamente. Otra subclase de tipo III de RTK designada "tirosinquinasa-1 de tipo fms" (Flt-1) se relaciona con FLK-1/KDR (DeVries et al. Science 255; 989-991, 1992; Shibuya et al., Oncogene 5:519-524, 1990). Una designación alternativa para Flt-1 es "receptor 1 de factor de crecimiento de células endoteliales vasculares" (VEGFR-1) . A la fecha, miembros de las subfamilias FLK-l/KDR/VEGF-2 y Flt-l/VEGFR-1 han sido encontrados, los cuales se expresan primariamente en células endoteliales. Estos miembros de subclase son específicamente estimulados por miembros de la familia de ligandos de factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF) (Klagsburn y D"Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259- 270, 1996) . El factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (V?GF) se une con Flt-1 con una afinidad mayor que con FLK-1/KDR y es mitogénico hacia células endoteliales vasculares (Terman et al., 1992, supra; Mustonen et al. supra; DeVries et al., supra) . Se cree que Flt-1 es esencial para la organización endotelial durante el desarrollo vascular. La expresión de Flt-1 es asociada con un desarrollo vascular temprano en embriones de ratón, y con neovascularización durante la curación de heridas (Mustonen y Alitalo, supra) . La expresión de Flt-1 en monocitos, osteoclastos, y osteblastos, así como en tejidos adultos tales como glomérulos renales sugiere una función adicional para este receptor que no se relaciona con el crecimiento celular (Mustonen y Alitalo, supra) . Como se mencionó previamente, la evidencia reciente sugiere que VEGF desempeñe una función en la estimulación de la angiogenesis normal así como de la angiogenesis patológica (Jakeman et al . , Endocrinology 133:848-859, 1993; Kolch et al . , Breast Cáncer Research and Treatment 36:139-155, 1995; Ferrara et al . , Endocrine Reviews 18(1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg y E.M. Rosen), 209-232, 1997). Además, VEGF ha sido implicado en el control y realce de la permeabilidad vascular (Connolly, et al . , J. Bíol . Chem. 264:20017-20024, 1989; Brown et al . , Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg y E.M. Rosen), 233-269, 1997) . Diferentes formas de VEGF que surgen de empalme alternativo de ARNm han sido reportadas, incluyendo las cuatro especies descritas por Ferrara et al . (J. Cell . Biochem. 47:211-218, 1991). Tanto las especies secretadas y predominantemente asociadas con células de VEGF han sido identificadas por Ferrara et al . supra, y se sabe que la proteína existe en forma de dímeros unidos con disulfuro. Varios homólogos relacionados de VEGF han sido recientemente identificados. Sin embargo, sus funciones en procesos fisiológicos normales y enfermedades todavía no han sido elucidadas. Además, los miembros de la familia de VEGF son frecuentemente co-expresados con VEGF en numerosos tejidos y, en general, son capaces de formar heterodímeros con VEGF. Esta propiedad altera probablemente la especificidad de receptor y los efectos biológicos de los heterodímeros y complica adicionalmente la elucidación de sus funciones específicas de conformidad con lo ilustrado abajo (Korpelainen y Alitalo, Curr. Opin . Cell Biol . , 159-164, 1998 y referencias citadas ahí) . El factor de crecimiento de placenta (PIGF) tiene una secuencia de aminoácidos que presenta una homología significativa con la secuencia de VEGF (Park et al . , J. Biol . Chem. 269:25646-54, 1994; Maglione et al . Oncogene 8:925-31, 1993) . Como en el caso de VEGF, diferentes especies de PIGF provienen de empalme alternativo de ARNm, y la proteína existe en forma dimérica (Park et al . , supra) . La PIGF-1 y PIGF-2 se unen a Flt-1 con alta afinidad y PIGF-2 se une también ávidamente a la neuropilina-1 (Migdal et al , J. Biol . Chem. 273 (35) :222 '2-2227'8) , pero ninguno se une con FLK-1/KDR (Park et al . , supra) . PIGF ha sido reportado como potenciador tanto de la permeabilidad vascular como del efecto mitogénico de VEGF sobre las células endoteliales cuando VEGF se encuentra presente en concentraciones bajas (a propósito debido a la formación de heterodímero) (Park et al., supra) . VEGF-B es producido como dos isoformas (residuos 167 y 185) que aparecen también unirse con Flt-l/VEGFR-1. Puede desempeñar una función en la regulación de la degradación de la matriz extracelular, adherencia celular, imigración a través de la modulación de la expresión y actividad de activador de plasminógeno de tipo uroquinasa e inhibidor de activador de plasminógeno 1 (Pepper et al , Proc. Na ti . Acad. Sci . U. S. A. (1998), 95(20): 11709-11714). VEGF-C fue originalmente clonado como ligando para VEGFR-3/Flt-4 que es primariamente expresado por células endoteliales linfáticas. En su forma totalmente procesada, VEGF-C puede también unirse con KDR/VEGFR-2 y estimula la proliferación y migración de células endoteliales in vi tro y angiogenesis en modelos in vivo (Lymboussaki et al , Am. J. Pathol . (1998), 153(2): 395-403; itzenbic ler et al , Am. J. Pathol . (1998), 153(2), 381-394). La sobreexpresión transgénica de VEGF-C provoca la proliferación y la ampliación solamente de los vasos linfáticos, mientras que los vasos sanguíneos no están afectados. A diferencia de V?GF, la expresión de VEGF-C no es inducida por hipoxia (Ristimaki et al , J. Biol . Chem. (1998), 273(14), 8413-8418).

VEGF-D más recientemente descubierto es estructuralmente muy similar a VEGF-C. VEGF-D se une y activa por lo menos dos VEGFRs, VEGFR-3/Flt-4 y KDR/VEGFR-2. Fue originalmente clonado como un mitógeno inducible por c-fos para fibroblastos y es expresado prominentemente en las células mesenquimales del pulmón y de la piel (Achen et al , Proc. Na ti . Acad. Sci . U. S. A. (1998), 95(2), 548-553 y referencias ahí) . Como en el caso de VEGF, se ha planteado que VEGF-C y VEGF-D induzcan incrementos en la permeabilidad vascular in vi vo en un ensayo de Miles cuando fueron inyectados en tejido cutáneo (PCT/US97/14696; O98/07832, Witzenbichler et al . , supra) . La función fisiológica y la importancia de estos ligandos en la modulación de la hiper-permeabilidad vascular y respuestas endoteliales en tejidos que fueron expresados siguen inciertas. Se ha reportado recientemente un tipo novedoso codificado viralmente de factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF-E (NZ-7 VEGF) , que emplea de preferencia receptor de KDR/Flk-1 y lleva una actividad mitótica potente sin dominio de unión de heparina (Meyer et al , EMBO J, (1999), 18(2), 363-374; Ogawa et al , J. Biol . Chem. (1998), 273(47), 31273-31282) . Las secuencias de VEGF-E poseen una homología del 25% con VEGF de mamífero y son codificadas por el virus Orf de parapoxvirus (OV) . Este parapoxvirus que afecta las ovejas y las cabras y eventualmente a los seres humanos, genera lesiones con angiogenesis. VEGF-E es un dímero de aproximadamente 20 kDa sin dominio básico ni afinidad para la heparina, pero tiene el motivo de nudo de cisteína característico presente en todos los VEGFs, de mamífero, y se encontró sorprendentemente que posee potencia y bioactividades similares a la isoforma VEGF165 de unión con heparina de VEGF-A, es decir, ambos factores estimulan la liberación de factor tisular (TF) , la proliferación, quimiotaxis y el surgimiento de células endoteliales vasculares cultivadas in vitro y la angiogenesis in vivo. Como VEGF165, se encontró que VEGF-E se unía con alta afinidad al receptor 2 de VEGF (KDR) lo que resulta en una autofosforilación de receptor y una elevación bifásica de las concentraciones intracelulares libres de Ca2+, mientras que en contraste con VEGF165, VEGF-E no se une con el receptor 1 de VEGF (Flt-1) . Con base en descubrimientos de otros homólogos de VEGF y VEGFRs y los anteriores para heterodimerización de ligando y receptor, las acciones de tales homólogos de VEGF pueden involucrar la formación de heterodímeros de ligando de VEGF, y/o la heterodimerización de receptores, o bien la unión con un VEGFR todavía no descubierto (Witzenbichler et al . , supra) . Así mismo, reportes recientes sugieren que la neuropilina-1 (Migdal et al , supra) o bien VEGFR-3/Flt-4 ( itzenbichler et al . , supra) , o bien receptores otros que KDR/VEGFR-2 pueden estar involucrados en la inducción de la permeabilidad vascular (Stacker, S.A., Vitali, A., Domagala, T., Nice, E., y Wilks, A.F., "Angiogenesis and Cáncer" Conference, (Conferencia sobre "angiogenesis y cáncer) Amer. Assoc. Cáncer Res., Jan. 18, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 40:S118-120 (1997)). Tie-2 (TEK) es miembro de una familia recién descubierta de tirosinquinasas de receptor específico para células endoteliales que está involucrado en procesos angiogénicos críticos, como por ejemplo ramificación de vasos, surgimiento, remodelado, maduración y estabilidad. Tie-2 es la primer tirosinquinasa de receptor de mamífero para la cual tanto ligando (s) agonista (por ejemplo, angiopoyetina 1 ("Angl"), que estimula la autofosforilación de receptor y transducción de señales), como ligando (s) antagonista (por ejemplo, antiopoyetina2 ("Ang2") ) , han sido identificados. El noqueado y la manipulación transgénica de la expresión de Tie-2 y sus ligandos indica un control temporal y espacial estrecho de señalización de Tie-2 y es esencial para el desarrollo apropiado de la nueva vasculatura. El modelo actual sugiere que la estimulación de Tie-2 quinasa por el ligando Angl está directamente involucrada en la ramificación, surgimiento y exceso de crecimiento de nuevos vasos, y en el reclutamiento e interacción de células de soporte periendoteliales importantes para mantener la integridad de los vasos y la inducción de un estado quiescente. La ausencia de estimulación por Angl de Tie-2 o la inhibición de la autofosforilación de Tie-2 por Ang2, que se produce a niveles altos en sitios de regresión vascular puede provocar una pérdida de la estructura vascular y contactos de matriz lo que resulta en muerte de células endoteliales, especialmente en ausencia de estímulos para crecimiento/supervivencia. La situación sin embargo es más compleja puesto que por lo menos dos ligandos de Tie-2 adicionales (Ang3 y Ang4) han sido recientemente reportados, y la capacidad de heterooligomerización de las varias angiopoyetinas agonistas y antagonistas, modificando de esta forma su actividad, ha sido demostrada. El enfoque de las interacciones ligando Tie-2-receptor como un enfoque terapéutico antiangiogénico es por consiguiente favorecido y se prefiere una estrategia de inhibición de quinasa. El dominio extracelular soluble de Tie-2 ("ExTek") puede actuar para trastornar el establecimiento de vasculatura tumoral en un xenoinjerto de tumor de mama y modelos de metástasis pulmonares así como en neovascularización oculares mediadas por células tumorales. Por infección adenoviral, la producción in vivo de niveles mg/ml de ExTek en roedores puede lograrse durante 7-10 días sin efectos colaterales. Estos resultados sugieren que el trastorno de las vías de señalización de Tie-2 en animales sanos normales puede ser bien tolerado. Estas respuestas inhibitorias de Tie-2 a ExTek puede ser un secuestro consecuencia de ligando (s) y/o generación de un heterodimero no productivo con Tie-2 de longitud completa. Recientemente, una regulación ascendente significativa de la expresión de Tie-2 ha sido encontrada en el paño sinovial vascular de articulaciones artríticas de seres humanos, lo que es consistente con una función en la neovascularización inapropiada. Este hallazgo sugiere que Tie-2 desempeñe una función en la progresión de la artritis reumatoide. Mutaciones de puntos que producen constitutivamente activadas de Tie-2 han sido identificadas con relación a trastornos de malformación venosa humana. Inhibidores de Tie-2 por consiguiente son útiles para tratar tales trastornos, y en otras situaciones de neovascularización inapropiada. Las tirosinquinasas de no receptores . Las tirosinquinasas de no receptores representan un conjunto de enzimas celulares que no tienen secuencias extracelulares y de transmembrana. Actualmente, se han identificado más de veinticuatro tirosinquinasas de no receptor individuales, que comprenden once (11) subfamilias (Src, Fkr, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK) . Actualmente, la subfamilia Src de tirosinquinasas de no receptor consiste del mayor número de PTKs e incluyen Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia de Src de enzimas ha sido unida a respuestas inmune y oncogenesis. Un comentario más detallado de las tirosinquinasas de no receptor se proporciona en Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031, que se incorpora aquí por referencia. Muchas de las tirosinquinasas, ya sea una RTK o una tirosinquinasa de no receptor, han estado involucradas en vías de señalización celulares que participan en numerosas condiciones patogénicas, incluyendo cáncer, soriasis, y otros trastornos hiperproliferativos o respuestas hiperinmunes . Desarrollo de compuestos para moderar las PTKs . Tomando en cuanto la importancia de PTKs para el control, la regulación, y la modulación de la proliferación celular, las enfermedades y trastornos asociados con una proliferación celular anormal, se hicieron muchos intentos para identificar "inhibidores" de tirosinquinasa de receptor y no receptor empleando varios enfoques, incluyendo el uso de ligandos mutantes (No. de Solicitud 4,966,849), receptores y anticuerpos solubles (No. de Solicitud WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc . Nati . Acad. Sci 90:10705-09; Kim et al . , 1993, Na ture 362:841-844), ligandos de ARN (Jellinek et al . , Biochemistry 33:10450-56; Takano et al . , 1993, Mol . Bio. Cell 4:358A; Kinsella, et al . , 1992, Exp. Cell Res . 199:56-62; Wright, et al . , 1992, J. Cellular Phys . 152:448-57) así como inhibidores de tirosinquinasa (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; Patente Norteamericana No. 5,330,992; Mariani, et al . 1994, Proc. Am. Assoc . Cáncer Res . 35:2268). Más recientemente, se hicieron intentos para identificar pequeñas moléculas que actúan como inhibidores de la tirosinquinasa. Por ejemplo, compuestos de arilo monocíclicos, bicíclicos o heterocíclicos (PCT WO 92/20642) así como derivados de vinileno-azaindol (PCT WO 94/14808) han sido descritos generalmente como inhibidores de tirosinquinasa. Compuestos de estirilo (Patente Norteamericana No. 5,217,999), compuestos de piridilo sustituidos con estirilo (Patente Norteamericana No. 5,302,606), ciertos derivados de quinazolina (Solicitud EP No. 0 566 266 Al; Expert Opin . Ther. Pa t . (1998), 8(4): 475-478), selenoindoles y selénidos (PCT WO 94/03427), compuestos polihidroxílicos tricíclicos (PCT WO 92/21660) así como compuestos ácido bencilfosfónico (PCT WO 91/15495) han sido descritos como compuestos para usar un inhibidor de tirosinquinasa para su uso en el tratamiento del cáncer. Las anilinocinolinas (PCT W097/34876) y compuestos derivados de quinazolina (PCT W097/22596; PCT W097/42187) han sido descritos como inhibidores de la angiogenesis y permeabilidad vascular. Además, se hicieron intentos para identificar pequeñas moléculas que actúan como inhibidores de serina/treoninquinasa. Por ejemplo, compuestos de bis (indolilmaleimida) han sido descritos como inhibiendo isoformas particulares de PKC serin/treoninquinasa cuya función de transducción de señales es asociada con una permeabilidad vascular alterada en enfermedades relacionados con V?GF (PCT WO97/40830; PCT WO97/40831). Inhibidores de Plk-1 quinasa Plk-1 es una serin/treoninquinasa que es un regulador importante de la progresión del ciclo celular. Desempeña funciones críticas en el ensamblaje y la función dinámica del aparato de huso mitótico. Plk-1 y quinasas relacionadas están también estrechamente involucradas en la activación y desactivación de otros reguladores del ciclo celular como por ejemplo quinasas dependientes de ciclina. Altos niveles de expresión de Plk-1 están asociados con actividades de proliferación celular. Se encuentra frecuentemente en tumores malignos de orígenes varios. Se espera que inhibidores de Plk-1 bloqueen la proliferación de células cancerosas mediante el trastorno de los procesos involucrados en husos mitóticos así como quinasas dependientes de ciclina inapropiadamente activadas. Inhibidores de Cdc2/ciclina B quinasa (Cdc2 se conoce también como cdkl) Cdc2/ciclina B es otra enzima serina/treoninquinasa que pertenece a la familia de quinasa dependiente de ciclina (cdks) . Estas enzimas están involucradas en la transición crítica entre varias fases de la progresión de ciclo celular.

Se cree que la proliferación celular no controlada que es la característica del cáncer depende de actividades cdk elevadas en estas células. La inhibición de actividades cdk elevadas en células cancerosas por inhibidores de cdc2/ciclin B quinasa debería suprimir la proliferación y puede restaurar el control normal de la progresión del ciclo celular. Regulación de la activación de CDK es compleja, pero requiere de la asociación de CDK con un miembro de la familia de ciclina de subunidades regulatorias (Draetta, Trends in Cell Biology, (tendencia en biología celular), 3:287-289(1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339-275-280 (1989); Solomon et al . , Molecular Biology of the Cell , 3:13-27 (1992)). Un nivel de regulación adicional ocurre tanto a través de fosforilación de activación como desactivación de la subunidad de CDK (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289(1993)); Murray y Kirschner, Na ture, 339-275-280 (1989); Solomon et al . , Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992); Ducommun et al . , EMBO Journal , 10:3311-3319 (1991); Gautier et al . , Na ture 339:626-629 (1989); Gould y Nurse, Nature, 342:39-45 (1989); Krek y Nigg, EMBO Journal , 10:3331-3341 (1991); Solomon et al . , Cell , 63:1013-1024 (1990)). La activación y desactivación de coordenadas de diferentes complejos ciclina/CDK es necesaria para la progresión normal a través del ciclo celular (Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18:195-197 (1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065 (1993) ) . Tanto las transiciones críticas Gl-S como G 2-M están controladas por la activación de diferentes actividades ciclina/CDK. Se cree que en Gl, tanto ciclina D/CDK4 como ciclina E/CDK2 median el inicio de la fase S (Matsushima et al . , Molecular & Cell Biology, 14:2066-2076 (1994); Ohtsubo y Roberts, Science, 259:1908-1912 (1993); Quelle et al . , Genes & Development, 7:1559-1571 (1993); Resnitzky et al . , Molecular & Cell ular Biology, 14:1669-1679 (1994)). La progresión a través de la fase S requiere de la actividad de ciclina A/CDK2 (Girard et al . , Cell, 67:1169-1179 (1991); Pagano et al . , EMBO Journal , 11:961-971 (1992); Rosenblatt et al . , Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828 (1992); Walker y Maller, Nature, 354:314-317 (1991); Zindy et al . , Biochemical & Biophysical Research Communications, 182:1144-1154 (1992)) mientras que la activación de ciclina A/cdc2 (CDKl) y ciclina B/cdc2 se requieren para el inicio de la metafase (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289(1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339-275-280 (1989); Solomon et al . , Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992)) Girard et al . , Cell, 67:1169-1179 (1991); Pagano et al . , EMBO Journal , 11:961-971 (1992); Rosenblatt et al . , Proceedings of the Na tional Academy of Science USA, 89:2824-2828 (1992); Walker y Maller, Nature, 354:314-317 (1991); Zindy et al . , Bi ochemical & Biophysical Research Communications, 182:1144-1154 (1992)). No es sorprendente por consiguiente que la pérdida de control de la regulación de CDK es un evento frecuente en enfermedades hiperproliferativas y cáncer. (Pines, Current Opinión in Cell Biology, (Opinión actual en biología celular) 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinión in Cell Biology, 7:773-780) (1995); Hunter and Pines, Cell, 79:573-582 (1994)). Inhibidores de quinasas involucrados en la mediación o el mantenimiento de estados de enfermedad representan terapias novedosas para estos trastornos. Ejemplos de tales quinasas incluyen, sin limitarse a ellas: (1) inhibición de c-Src (Brickell, Cri ti cal Reviews in Oncogenesis, 3:401-406 (1992); Courtneidge, Seminars in Cáncer Biology, 5:236-246 (1994), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95 (1994)) y las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) 1, 2 y 4 en cáncer (Pines, Current Opinión in Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinión in Cell Biology, 7:773-780) (1995); Hunter y Pines, Cell, 79:573-582 (1994)), (2) inhibición de CDK2 o PDGF-R quinasa en restenosis (Buchdunger et al . , Proceedings of the National Academy of Science USA, 92:2258-2262 (1995)), (3) inhibición de CDK5 y GSK3 quinasas en Alzheimers (Hosoi et al . , Journal of Biochemistry (Tokio) , 117:741-749 (1995); Aplin et al . , Journal of Neurochemistry, 67:699-707 (1996), (4) inhibición de c-Src quinasa en osteoporosis (Tanaka et al . , Na ture, 383:528-531 (1996),' (5) inhibición de GSK-3 en diabetes de tipo 2 (Borthwick et al . , Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745 (1995), (6) inhibición de la p38 quinasa en inflamación (Badger et al . , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461 (1996)), (7) inhibición de VEGF-R 1-3 y TIE-1 y -2 quinasas en enfermedades que involucran angiogenesis (Shawver et al . , Drug Discovery Today, 2:50-63 (1997)), (8) inhibición de UL97 quinasa en infecciones virales (He et al . , Journal of Virology, 71:405-411 (1997)), (9) inhibición de CSF-IR quinasa en enfermedades óseas y enfermedades hematopoyéticas (Myers et al . , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424 (1997), y (10) inhibición de Lck quinasa en enfermedades autoinmunes y rechazo de transplante (Myers et al . , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:417-420 (1997)). Es además posible que inhibidores de ciertas quinasas puedan tener utilidad en el tratamiento de enfermedades cuando la quinasa no es mal regulada, pero sin embargo es esencial para el mantenimiento del estado de enfermedad. En este caso, la inhibición de la actividad quinasa actuaría ya sea como cura o como paliativo para estas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus como por ejemplo virus de papiloma humano, trastornan el ciclo celular y llevan las células en la fase S del ciclo celular (Vousden, EASEB Journal, 7:8720879 (1993)). El hecho de prevenir que células penetren en la síntesis de ADN después de infección viral por inhibición de actividades de inicio de fase S esencial tales como CDK2, puede trastornar el ciclo de vida de virus evitando la replicación del virus.

Este mismo principio puede emplearse para proteger células normales del cuerpo contra toxicidad de agentes quimioterapéuticos específicos para ciclos (Stone et al . , Cáncer Research, 56:3199-3202 (1996); Kohn et al . , Journal of Cellular Biochemistry, 54:44-52 (1994)). La inhibición de CDK2 o 4 evitará la progresión en el ciclo en células normales y limitará la toxicidad de agentes citotóxicos que actúan en fase S, G2 o mitosis. Además, la actividad CDK2/ciclina E regula también NF-kB. La inhibición de la actividad CDK2 estimula la expresión de gen dependiente de NF-kB, un evento mediado a través de interacciones con el coactivador p300 (Perkins et al . , Science, 275:523-527 (1997) ) . NF-kB regula genes involucrados en respuestas inflamatorias (como por ejemplo factores de crecimiento hematopoyéticos, quimiocinas así como moléculas de adherencia de leucocitos) (Baeuerle y Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179 (1994)) y puede estar involucrado en la supresión de señales apoptóticos o dentro de la célula (Beg y Baltimore, Science, 274:782-784 (1996); Wang et al . , Science, 274:784-787 (1996); Van Antwerp et al . , Science, 274:787-789 (1996)). Así, la inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis inducida por fármacos citotóxicos a través de un mecanismo que involucra NF-kB. Esto sugiere por consiguiente que la inhibición de la actividad de CDK2 puede también ser útil en otros casos en donde la regulación de NF-kB desempeña una función en la etiología de una enfermedad. Un ejemplo adicional puede tomarse a partir de infecciones fúngales: la aspergilosis es una infección común en pacientes con sistema inmunológico comprometido (Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16:1-7 (1993)). La inhibición de aspergillus quinasas Cdc2/CDC28 o Ni A (Osmani et al . , EMBO Journal , 10:2669-2679 (1991); Osmani et al . , Cell , 67:283-291 (1991)) puede provocar paro o muerte de los hongos, mejorando el resultado terapéutico para los pacientes con estas infecciones. La identificación de pequeños compuestos efectivos que inhiben específicamente la transducción de señal y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de tirosina y serin/treonina quinasas de receptor y no receptor para regular y modular la proliferación anormal o inapropiada de células, diferenciación o metabolismo es por consiguiente deseable. Particularmente, la identificación de métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de una tirosinquinasa que es esencial para procesos antiogénicos o la formación de hiper-permeabilidad vascular que provoca edema, ascitis, efusiones, exudados, así como extravasación macromolecular y disposición de matriz así como trastornos asociados serían benéficas. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula I, el anillo A es un anillo aromático de seis miembros o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros. El anillo A se encuentra opcionalmente sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: un grupo alifático sustituido o insustituido, un halógeno, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, heteroaralquilo sustituido o insustituido, ciano, nitro, -NR4R5. -C(0)2H, -OH, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, -C(0)2-haloalquilo, un éter de alquiltio sustituido o insustituido, un alquilsulfóxido sustituido o insustituido, una alquilsulfona sustituida o insustituida, un ariltio éter sustituido o insustituido, un arilsulfóxido sustituido o insustituido, una arilsulfona sustituida o insustituida, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido, -C (0) -haloalquilo, un éter alifático sustituido o insustituido, un éter aromático sustituido o insustituido, un carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluorometilsulfonamido, trifluorometilcarbonilamino, un alquinilo sustituido o insustituido, un alquilamido sustituido o insustituido, un arilamido sustituido o insustituido, un estirilo sustituido o insustituido y un aralquilamido sustituido o insustituido. L es uno de los siguientes enlazadores: -O-; -S-; -S(O)-; -S(0)2-; -N(R)-; N(C(0)0R)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N (C (0) R) ) -; CH2N (C (0) OR) -; -CH2N(S02R)-; -CH(NHR)-; -CH (NHC (0) R) -; -CH (NHS02R) -; CH(NHC(0)0R)-; -CH (OC (0) R) -; -CH ( (OC (0) NHR) -; -CH=CH~; C(=N0R)-; -C(0)-; -CH(OR)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; N(R)S(0)-; -N(R)S(0)2-; -0C(0)N(R)-; -N (R) C (O) N (R) -; NRC(0)0-; -S(0)N(R)-; -S(0)2N(R)-; -N (C (0) R) S (0) -; N(C(0)R)S(0)2-; -N(R)S(0)N(R)-; -N (R) S (0) 2N (R) -; C (O)N(R) C (0) -; -S(0)N(R)C(0)-; -S (0) 2N (R) C (0) -; -0S(0)N(R)-; -OS (0) 2N (R) -; -N(R)S(0)0-; -N (R) S (O) 20-; -N (R) S (O) C (0) -; -N (R) S (O) 2C (O) -; -S0N(C(0)R)-; S02N(C(0)R)-; -N (R) SON (R) -; -N (R) S02N (R) -; C(0)0-; -N(R)P(0R')0-; -N (R) P (OR' ) -; -N (R) P (O) (OR' ) 0-; N(R)P(0) (OR')-; -N(C(0)R)P(0R')0-; -N (C (0) R) P (OR' ) -; N(C(0)R)P(0) (OR')O-; o bien -N(C(0)R) P(0R')-. R y R' son cada uno, independientemente, -H, un grupo acilo, un grupo alifático sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido. Alternativamente, L es -RbN (R) S (O) 2-, -RbN (R) P (O) -, o bien - RbN (R) P (0) 0-. Rb es un grupo alquileno con el cual, conjuntamente con el grupo sulfonamida, fosfinamida o fosfonamida al cual está unido forma un anillo de cinco o seis miembros fusionado sobre el anillo A. Alternativamente, L es representado por una de las siguientes fórmulas estructurales: R85. conj untamente con la fosfinamida o fos fonamida es un sistema de anillo aromático, heteroaromático o heterocicloalquilo de 5- , 6- , o 7 miembros . En la fórmula I, Ri es un grupo alifático sustituido, un cicloalquilo sustituido, un bicicloalquilo sustituido, un cicloalquenilo sustituido, un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido, un heteroralquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterobicicloalquilo opcionalmente sustituido, un alquilamido opcionalmente sustituido, un arilamido opcionalmente sustituido, un -S (0) 2-alquilo opcionalmente sustituido o bien -S (0) 2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, un -C (0) -alquilo o un, -C (0) -alquilo opcionalmente sustituido . Ri puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes . De preferencia Ri se encuentra sustituido por un grupo ali fático sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un heteroaromático sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un éter aromático sustituido o insustituido, un éter alifático sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido, un arilcarbonilo sustituido o insustituido, un heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, un ariloxicarbonilo sustituido o insustituido, -OH, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, una oxima, un azabicicloalquilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo, oxo, aldehido, un grupo alquilsulfonamido sustituido o insustituido, un grupo arilsulfonamido sustituido o insustituido, un bicicloalquilo sustituido o insustituido, un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido, ciano, -NH2, un alquilamino, ureido, tioureido y -B-E. B es un cicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un aromático sustituido o insustituido, un heteroaromático sustituido o insustituido, un alquileno, un aminoalquilo, un alquilencarbonilo, o un aminoalquilcarbonilo. E es un azacicloalquilo sustituido o insustituido, un azacicloalquilcarbonilo sustituido o insustituido, un azacicloalquilsulfonilo sustituido o insustituido, un azacicloalquilalquilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, un heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, un heteroariisulfonilo sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, un alquilsulfonamido sustituido o insustituido, un arilsulfonamido sustituido o insustituido, un bicicloalquilo sustituido o insustituido, un ureido sustituido o insustituido, un tioureido sustituido o insustituido o bien arilo sustituido o insustituido. Sin embargo, cuando Ri es un grupo alifático o un grupo cicloalquilo, Ri no está exclusivamente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de hidroxilo y éteres de alquilo inferiores. Además, un heterocicloalquilo no es 2-fenil-1, 3-dioxan-5-ilo, y un grupo alifático no está sustituido exclusivamente con uno o varios grupos alifáticos. En fórmula I, R2 es -H, un grupo alifático sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un halógeno, -OH, ciano, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, -NR4R5, o C(0)NR4R5. En la fórmula I, R3 es un cicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido. En la fórmula I, R4, R5 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, heterobicicloalquilo sustituido o insustituido o un heteroaromático sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Alternativamente, R4 y R5 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo, un grupo alquilo sustituido o insustituido, o bien Y-Z. Y se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-, - (CH2)P-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH, (CH:)pO-, -(CH2)CNH-, -(CHz)pS-, -(CH2)pS(0)-, y - (CH2)PS (0) --. p es un número entero de 0 a aproximadamente 6. z es un alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o bien un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido. j es un número entero de 0 a 6. Sin embargo, cuando L es -CH2NR-, -C(0)NR- o bien -NRC (O) - y R3 es azacicloalquilo o azaheteroarilo, j es 0. Además, cuando L es -O- y R3 es fenilo, j es 0. Los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de serin/treoninquinasas y tirosinquinasas. Particularmente, compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de tirosinquinasas que son importantes en enfermedades hiperproliferativas, especialmente en cáncer y en el proceso de la angiogenesis. Por ejemplo, algunos de estos compuestos son inhibidores de estas quinasas de receptor tales como KDR, Flt-1, FGFR, PDGFR, c-Met, TIE-2 o bien IGF-l-R. Puesto que algunos de estos compuestos son anti-angiogénicos, son sustancias importantes para inhibir la progresión de estado de enfermedad en donde la angiogenesis es un componente importante, ciertos compuestos de la invención son efectivos como inhibidores de tales serinas/treoninquinasas tales como PKCs, erk, MAP quinasas, MAP quinasa quinasas, MAP quinasa quinasa quinasas, cdks, Plk-1- o bien Raf-1. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de cáncer y trastornos hiperproliferativos . Además, ciertos compuestos son inhibidores efectivos de quinasas de no-receptor tales como las quinasas de las familias Src (por ejemplo, Ick, blk y lyn) , Tec, Csk, Jak, Map, Nik y Syk. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de cáncer, trastornos hiperproliferativos así como enfermedades inmunológicas. Ciertos compuestos de esta invención son inhibidores selectivos de TIE-2 quinasa que pueden ser anti-angiogénicos (especialmente en combinación con uno o varios inhibidores de VEGFR) , o bien pro-angiogénicos, cuando se emplean en presencia de un estímulo relacionado con VEGF o bien en combinación con un estímulo de este tipo. De esta forma, tales inhibidores pueden ser empleados en la formación de la angiogenesis terapéutica para tratar, por ejemplo, isquemia, infarto u oclusión o para promover la curación de heridas. La presente invención ofrece un método para inhibir la actividad quinasa de tirosinquinasas y serin/treoninquinasas que comprende la administración de un compuesto representado por la fórmula I en dicha quinasa en una concentración suficiente para inhibir la actividad enzimática de dicha quinasa. La presente invención incluye además el uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas con una cantidad farmacéuticamente efectiva de los compuestos descritos arriba y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a individuos para disminuir la velocidad o detener el proceso de angiogenesis en enfermedades auxiliadas por angiogenesis, o bien para tratar edemas, efusiones, exudados o ascitis y otras condiciones asociadas con la hiperpermeabilidad vascular. Ciertas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a individuos para tratar el cáncer y trastornos hiperproliferativos mediante la inhibición de serin/treoninquinasas tales como cdk, Plk, erk, etc. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los valores de los sustituyentes en un primer grupo preferido de compuestos de la fórmula I aparecen a continuación. De preferencia, L es -N(R)S(0)2-, -S(0)2N(R)-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, o bien -O- . De preferencia, R3 es un fenilo sustituido o insustituido, un naftilo sustituido o insustituido, un piridilo sustituido o insustituido, un tienilo sustituido o insustituido, un benzotriazol sustituido o insustituido, un tetrahidropiranilo sustituido o insustituido, un tetrahidrofuranilo sustituido o insustituido, un dioxano sustituido o insustituido, un dioxolano sustituido o insustituido, una quinolina sustituida o insustituida, un tiazol sustituido o insustituido, un isoxazol sustituido o insustituido, un ciclopentanilo sustituido o insustituido, un benzofurano sustituido o insustituido, un benzotiofeno sustituido o insustituido, un benzisoxazol sustituido o insustituido, un benzisotiazol sustituido o insustituido, un benzotiazol sustituido o insustituido, un bezoxazol sustituido o insustituido, un benzoxazol sustituido o insustituido, un benzimidazol sustituido o insustituido, un benzoxadiazol sustituido o insustituido, un benzotiadiazol sustituido o insustituido, una isoquinolina sustituida o insustituida, una quinoxalina sustituido o insustituido, un indol sustituido o insustituido, un pirazol sustituido o insustituido. Alternativamente, R3 puede ser un grupo alifático sustituido o insustituido o un alquenilo sustituido o insustituido, a condición que L sea -SN(R)-, -S(0)N(R)-, -S(0)2N(R)-, -N(R)S-, -N(R)S(0)-, -N(R)S(0)2-, -N(R)SN(R')-, -N (R) S (O)N(R' ) -, O bien -N(R)S(0)2N(R')-. En una modalidad, R3 es fenilo sustituido o insustituido. R3 puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes . Los sustituyentes preferidos para R3 son F, Cl, Br, I, CH3, N02, OCF3, OCH3, CN, C02CH3, CF3, t-butilo, piridilo, oxazolilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido, bencensulfonilo sustituido o insustituido, fenoxi sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido o insustituido, stirilo, -S- (arilo sustituido o insustituido) , -S- (heteroarilo sustituido o insustituido) , heteroarilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, alquinilo, -C(0)NRfRg, Rc, CH20R . Rf, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, heterobicicloalquilo sustituido o insustituido o un heteroaromático sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Alternativamente Rf y Rg son cada uno, independientemente, un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido. Rc es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; -W- (CH2) t-NRc Re, -W-(CH2)t-0-alquilo, -W- (CH2) t -S-alquilo, o bien -W- (CH:) t-0H. t es un número entero de 0 a aproximadamente 6 W es un enlace o bien -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, o NRk-. Rk es -H o alquilo. Rd, Rc y el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Alternativamente, j y Re son cada uno, independientemente, -H, alquilo, alcanoilo o -K-D. K es -S(0)2-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)2-, o un enlace directo. D es un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un aminoalquilo sustituido o insustituido, un aminocicloalquilo sustituido o insustituido, COORi, o bien alquilo sustituido o insustituido. Ri es un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido. Los sustituyentes más preferidos para R3 son F, Cl, Br, I, ciano, nitro, 0CF3, CH3, y CF3. De preferencia, el anillo A es un fenilo sustituido o insustituido, un naftilo sustituido o insustituido, un piridilo sustituido o insustituido, o un indol sustituido o insustituido. En una modalidad, el anillo A es un fenilo sustituido o insustituido. El anillo A puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes. De preferencia, los sustituyentes para el anillo A son F, Cl , Br, I , CH3/ NO;, 0CF3, OCH3, CN, C0;CH3, CF3, t-butilo, piridilo, oxazolilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido, bencensulfonilo sustituido o insustituido, fenoxi sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido o insustituido, estirilo, - S- -(arilo sustituido o insustituido) , -S- (heteroarilo sustituido o insustituido) , heteroarilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, alquinilo -C (0) NRfRg, Rc y CH2ORc . Rf , Rg y R son de conformidad con lo descrito arriba . El anillo A es con mayor preferencia sustituido con F, Cl, y nitro . R2 es de preferencia hidrógeno. En una modalidad, Ri es de la fórmula I(a) m es un número entero de 0 a aproximadamente 3. En otra modalidad, Ri es de la fórmula m, t son de conformidad con lo definido arriba. Re, R- y el átomo de nitrógeno juntos forman un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un heteroaromático sustituido o insustituido o un grupo heterobiciclicalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Alternativamente, Re y Rg son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y2-Z2. Y2 es -C(O)-, -(CH2)q-, S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) 0-, -(CH2)qNH-, - (CH2)qS-, - (CH2)qS (O) -, o bien - (CH2) qS (O) - . q es un número entero de 0 a 6. Z2 es un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o .insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido. En otra modalidad, Ri es de la fórmula m, t, Rß, RT son de conformidad con lo definido arriba, s es un número entero de 0 a 6. q es un número entero de 0 a aproximadamente 6. R77 es -ORtß. o bien -NRTQRSO- IS es -H o un grupo alifático sustituido o insustituido. R-9/ R8o y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroarilo sustituido o insustituido o un grupo heterobiciclicalquilo sustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. R79 y R5: son cada uno, independientemente -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien -Y3-Z3. Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-, -(CH2)q-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)qC~, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(0)- y - (CH2) qS (0) ?- . Z3 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido. En otra modalidad, Ri es de la fórmula en donde v es un número entero de 1 a aproximadamente 3. Rio es -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y2-Z2. Y2 y Z2 son de conformidad con lo definido previamente. En otra modalidad, Ri es de la fórmula m y Rio son de conformidad con lo definido previamente. Rn representa uno o varios sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, un grupo alifético sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido, un arilcarbonilo sustituido o insustituido, un heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, un aminoalquilo sustituido o insustituido y un grupo aralquilo sustituido o insustituido, a condición que los átomos de carbono adyacentes al átomo de nitrógeno no estén sustituidos por un grupo hidroxi .

En otra modalidad, Ri es de la fórmula Rio es de conformidad con lo previamente definido . En otra modalidad, Ri es de la fórmula r es un número entero de 1 a aproximadamente 6. R8 y Rg son de conformidad con lo previamente definido . En otra modalidad, Ri es de la fórmula R8, Rg y t son de conformidad con lo previamente definido, w es un número entero de 0 a aproximadamente 4. u es 0 o bien 1. R12 es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o insustituido.

En otra modalidad, Ri es de la fórmula w, t, Rio / R12 son de conformidad con lo previamente definido .

En otra modalidad, cuando Ri es I (g) o bien I (H) , R8, R9 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo de la fórmula u es de conformidad con lo previamente definido. Ri3, R14, R15, Ríe. Rp, is/ R19 y R?o. son cada uno, independientemente, alquilo inferior o hidrógeno. Alternativamente, por lo menos un par de sustituyentes R?3 y 1 ; R15 y íe Rn y Ris; o R:3 y R20, conjuntamente son un átomo de oxígeno. Alternativamente, por lo menos uno de Ri3 y R15 es ciano, CONHR2?, COOR2?, CH2OR2? o bien CH2NR2i (R22) . R2i, R22 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroarilo sustituido o insustituido, o un grupo heterobiciclicalquilo sustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Alternativamente, R2? y R22 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y3-Z3; Y3 y Z3 son de conformidad con lo previamente definido. X es -0, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CH(OR23)- o bien NR23. R23 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, -C(NH)NH2, -C(0)R24, o bien -C(0)OR24. R2 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido o un aralquilo sustituido o insustituido. En otra modalidad, R8, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo de la fórmula t, R2? y R22 son cada uno de conformidad con lo previamente definido. R2s y R26 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior. Alternativamente, R25 y R2e conjuntamente son un átomo de hidrógeno, i es un número entero de 1 a aproximadamente 6. En otra modalidad, R8, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo 'de la fórmula i es de conformidad con lo definido previamente. R2 es CH20H, C(0)NR24R28 o C00R24 • 24 y 28 son de conformidad con lo definido previamente. En otra modalidad, R8, Rg, y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heteroaromático de la fórmula R2g es un alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, o un grupo aralquilo sustituido o insustituido, ácido carboxílico, ciano, C(O)OR30, CH2OR30, CH2NR2iR22 o bien C(0)NR2iR22. R30 es alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido o un grupo heterocicloarilo. R2? y R22 son de conformidad con lo definido previamente. En otra modalidad, por lo menos uno de R8 y Rg es de la fórmula Y3-D, donde D es de la fórmula Y3 es de conformidad con lo previamente definido, x es 0, l o bien 2. T es -0-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CH(0R24)-o bien -N(R24)-. R24 es de conformidad con lo previamente definido. En otra modalidad, por lo menos uno de Rs y R9 es de la fórmula Y3-N (R?) R32, Y3 es de conformidad con lo previamente definido. R3i y R32 son cada uno, independientemente, un carboxialquilo sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilalquilo sustituido o insustituido, un hidroxialquilo sustituido o insustituido, un alquilsulfonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido, o un cianoalquilo sustituido o insustituido. Alternativamente, R3? y R32, conjuntamente con el átomo de nitrógeno forman un grupo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, un heteroaromático sustituido o insustituido o un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido. En otra modalidad, cuando Ri es I (e) , Z2 es de la fórmula N(R3s)R36. R35 y 36 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, ciano, alquilcarbonilo o aralquilo. En otra modalidad, cuando Ri es I(e), Z2 es de la fórmula Cada Xi es, independientemente, CH o N. R3 es hidrógeno, ciano, o un alquilo sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un hidroxialquilo sustituido o insustituido, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido o un grupo aralquilo sustituido o insustituido. En otra modalidad, cuando Ri es I(e), Z2 es de la fórmula g es un número entero de 0 a aproximadamente 3. T es de conformidad con lo previamente definido. R37 es hidrógeno, ciano o un alquilo sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un hidroxialquilo sustituido o insustituido, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido o un grupo aralquilo sustituido o insustituido. En otra modalidad, cuando Ri es I(e), Z2 es de la fórmula g y R37 son de conformidad con lo previamente definido un grupo aralquilo insustituido. En otra modalidad, cuando Ri es I(e), Z2 es de la fórmula T, g y R37 son de conformidad con lo previamente definido. En otra modalidad, cuando Ri es I (e) , Z2 es de la fórmula R37 es de conformidad con lo previamente definido. R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un aminocarbonilo sustituido o sustituido, perhaloalquilo, un alquenilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido o un aralquilo sustituido o insustituido . En otra modalidad, Ri es de la fórmula u es de conformidad con lo previamente definido . R3g, R4-. , R4i, 42 R43. 4. R45 y R 6, son cada uno, independientemente metilo hidrógeno . Alternativamente, por lo menos un par de sustituyentes R3g y R43; R36 y R37 ; R3e y R35. Alternativamente, R40 y R4i/ juntos son un átomo de oxígeno . R47 es H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o Y2-Z2 . Y2 y Z2 son de conformidad con lo previamente definido . Alternativamente, R4 es de la fórmula y es 0 o 1. R4ß. 9. R&o. s:/ s: Rs3 R-4 y R=s son cada uno, independientemente, metilo o hidrógeno. Alternativamente, por lo menos un par de sustituyentes, R48 y R49; R50 y R51; R52 y R53; o R54 y R55 conjuntamente son un átomo de oxígeno. Rs6 es -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o Y3-Z3. Y3 y Z3 son de conformidad con lo definido arriba. En otra modalidad, Ri es de la fórmula e, f, h, u e y son independientemente 0 o bien 1. R;->, R50, R59. eo Reí, e2 Re3/ ß. es y Ree son cada uno, independientemente, metilo o hidrógeno. Alternativamente, por lo menos un par de sustituyentes R57 y Rss; R59 y Reo," Reí y Re:,' o bien Re3 y Rß4 conjuntamente son un átomo de oxígeno. Reí es H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o Y2-Z2. Y2 y Z2 son de conformidad con lo definido arriba. Alternativamente, Reí es de la fórmula d es O o bien 1. Res/ Rß9/ R70. R71 R7?/ R73, t y 5 son cada uno, independientemente, alquilo inferior o hidrógeno . Alternativamente, por lo menos un par de sustituyentes Res y Rß9. R70 y R7i; R72 y R73. R74 y R75 conjuntamente son un átomo de oxígeno . R7ß es -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o Y3-Z3. Y3 y Z3 son de conformidad con lo definido arriba . Como se emplea aquí, grupos aromáticos incluyen sistemas de anillo carbocíclicos (por ej emplo bencilo y cinamilo) así como sistemas de anillo aromático policíclico fusionados (por ej emplo naftilo y 1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftilo) . Los grupos aromáticos se conocen también aquí como grupos arilo . Los grupos heteroaromáticos, como se emplean aquí, incluyen sistemas de anillo de heteroarilo (por ej emplo, tienilo, piridilo, pirazol, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, furanos, pirróles, imidazoles , pirazoles, triazoles, pirimidinas, pirazinas, tiazoles, isoxazoles, isotiazoles, tetrazoles, o bien oxadiazoles) y sistemas de anillo de heteroarilo en donde un anillo aromático carbocíclico, un anillo carbocíclico no aromático o un anillo heteroarilo es fusionado sobre uno o varios anillos de heteroarilo (por ejemplo, benzo (b) tienilo, bencimidazol, indol, tetrahidroindol, azaindol, indazol, quinolina, imidazopiridina, purina, pirrólo [2, 3-d] pirimidina, pirazolo[3, 4-d]pirimidina) y sus óxidos de N. Un grupo aralquilo, como se emplea aquí, es un sustituyente aromático que es enlazado con un compuesto con un grupo alifático que tiene de uno a seis átomos de carbono. Un grupo heteroaralquilo, como se emplea aquí, es un sustituyente heteroaromático enlazado con un compuesto a través de un grupo alifático que tiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Un grupo heterocicloalquilo como se emplea aquí, es un sistema de anillo no aromático que tiene de 3 a 8 átomos y que incluye por lo menos un heteroátomo, como por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Un grupo acilo, como se emplea aquí, es -C(0)NR?Rz, -C(0)0Rx, -C(0)Rx, en donde Rx y Rz, son cada uno, independientemente, -H, un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido. Como se emplea aquí, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos C?-C8, de cadena recta, ramificados o cíclicos totalmente saturados o que contienen una o varias unidades de instauración. Un "grupo alquilo inferior" es un grupo alifático saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Compuestos de la fórmula I pueden existir como sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Ejemplos de tales sales incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, metansulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo, (+) -tartratos, (-) -tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. Ciertos compuestos de la fórmula I que tienen sustituyentes ácidos pueden existir como sales con bases farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Ejemplos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de lisina y sales de arginina. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales pueden existir en más que una forma de cristal y la presente invención incluye todas las formas de cristal y mezclas de las mismas. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales pueden también existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye estos solvatos y sus mezclas. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden contener uno o varios centros quirales, y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando compuestos de la fórmula I contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye ambos enantiómeros y mezclas de enantiómeros, como por ejemplo mezclas racémicas. Los enantiómeros pueden ser resueltos por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas que pueden ser separadas, por ejemplo, por cristalización; formación de derivados diastereoisoméricos o complejos que pueden ser separados, por ejemplo, por cristalización, cromatografía de gas-líquido o líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un agente específico para enantiómero, por ejemplo, esterificación enzimática, o bien cromatografía gas-líquido o cromatografía de líquido en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral por ejemplo sílice con un ligando quiral unido o bien en presencia de un solvente quiral. Puede observarse que cuando el enantiómero deseado es convertido en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos arriba, un paso adicional se requiere para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, enantiómeros específicos pueden ser sintetizados por síntesis asimétrica empleando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes, o bien convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica. Cuando un compuesto de la fórmula I contiene más que un centro quiral puede existir en formas diastereoisoméricas. Los pares diastereoisoméricos pueden ser separados por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales dentro de cada par pueden ser separados como se describió arriba. La presente invención incluye los diastereoisoméricos de compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en formas tautoméricas diferentes o bien como isómeros geométricos diferentes y la presente invención incluye todos los tautómeros y/o isómeros geométricos de compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en conformaciones estables diferentes que pueden ser separables. Una asimetría torsional provocada por una rotación restringida alrededor de un enlace único asimétrico, por ejemplo, debido a impedimento estérico o de formación de anillo, puede permitir la separación de conformadores diferentes. La presente invención incluye todos estos isómeros de conformación de compuestos de la fórmula I y sus mezclas . Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en forma zwiteriónica y la presente invención incluye todas las formas zwiteriónicas de compuestos de la fórmula I y mezclas de las mismas . Un grupo preferido de compuestos de la presente invención abarca los siguientes elementos: 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-pirrolidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-pirrolidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans hidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans 7- (4-dimetilaminociclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans 7- (4-dimetilaminociclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [ 2, 3-d] pirimidin-4-ilamina cis Dihidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina Dihidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (3-pirrolidinil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 7- [4- (4-isopropilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina cis 7- [4- (4-isopropilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans 7- {4- [4- (2-metoxietil) piperazino] ciciohexil}-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis 7- { 4- [4- (2-metoxietil) piperazino] ciciohexil}-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans 7- [4- (4-etilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis 7- [4- (4-etilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Trismaleato de 7- [4- (4-isopropilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis Trismaleato de 7- [4- (4-isopropilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans Trismaleato* de 7- {4- [4- (2-metoxietil) piperazino] ciclohexil}-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis Trismaleato de 7- {4- [4- (2-metoxietil) piperazino] ciclohexil}-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans Sal de tri aleato de 7- (4- { [3- (1H-1-imidazolil) propil] amino}ciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis Sal de dimaleato de 7- (4- { [3- (1H-1-imidazolil) propil] amino}ciciohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina trans Sal de dimaleato de 7- [4- (dimetilamino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis Sal de dimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Sal de dimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-tetrahidro-lH-l-pirrolilciclohexil) -7H-pirrolo [ 2, 3-d]pi imidin-4-amina trans Sal de trimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperazinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis Sal de trimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperazinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Tri-maleato de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciclopentil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-amina 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans Tri-maleato de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans Tri-hidrocloruro de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-4-amina trans Sal de tri-maleato de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis Tri-hidrocloruro de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis Trimaleato de 5- (2-metil-4-fenoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Tri-maleato de N- (4- {4-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] 7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il }2-metoxifenil) carbamato de bencilo cis Tri-maleato de N- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-metoxifenil) carbamato de bencilo trans NI- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il } -2-metoxifenil) benzamida trans Tri-maleato de NI- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) benzamida trans NI- (4- {4-amino-7- [4- (4-metiIpiperazino) ciciohexil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida cis NI- (4- {4-amino-7- [4- (4-metiIpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida trans Sal de trimaleato de NI- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida cis Tri-maleato de NI- (4-4-amino-7- [4- (4- etilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida trans Tri-maleato de 2- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-ilfenoxi) -6- [ (3-metoxipropil) amino] benzonitrilo cis Tri-maleato de 2- (4-4amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-ilfenoxi) -6- [ (3-metoxipropil) amino] benzonitrilo trans Tri-maleato de 2-amino-6- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-ilfenoxi) benzonitrilo cis Tri-maleato de 2-amino-6- (4, 4-amino-7- [4- (4- etilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-ilfenoxi) benzonitrilo trans Tri-maleato de 2- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-ilfenoxi) -6- [ (4-metilfenil) sulfanil] benzonitrilo cis Tri-maleato de 2- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-ilfenoxi) -6- [ (4-metilfenil) sulfanil] benzonitrilo trans Tri-maleato de 2- (4-4amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-ilfenoxi) -6- (2-piridilsulfanil) benzonitrilo cis Tri-maleato de 2- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-ilfenoxi) -6- (2-piridilsulfanil) benzonitrilo trans Tri-maleato de 5- (2-metil-4-fenoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis Tri-maleato de 5- (2-metil-4-fenoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Tri-maleato de NI- (4-{ 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida cis Tri-maleato de NI- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida trans Nl-4- [4-amino-7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2.3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-l-bencensulfonamida Nl-4- [4-amino-7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida Nl-4- [4-amino-7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-l-bencensulfonamida Nl-4- [4-amino-7- (l-formil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-fluorofeni1-4-fluoro-1-bencensulfonamida Dimaleato de NI- [4- (4-amino-7-l- [ (l-metil-lH-4-imidazolil) sulfonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-1-bencensulfonamida NI- [4- (4-amino-7-l- [ ('l, 2-dimetil-lH-4-imidazolil) sulfonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-1-bencensulfonamida NI- [4- (4-amino-7-l- [ (1, 3-dimetil-lH-5-pirazolil) carbonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-1-bencensulfonamida NI- (4- {4-amino-7- [1- (2-piridilcarbonil ) -4-piperidil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida Tri-maleato de Nl-4- (4-amino-7- {4- [1- (l-metilpiperid-4-il)piperidil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofeni1-4-fluoro-1-bencensulfonamida Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2- (trifluorometoxi) -1-bencensulfonamida trans Bencensulfonamidtrimaleato de N-l (-4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -5-cloro-2-tiofensulfonamida trans Bencensulfonamidtrimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2-cloro-4-fluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H.pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-cloro-4-fluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il-2-fluorofenil) -2, 5-difluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 6-difluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzotiazol-4-sulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3, 4-trifluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-l-5-il} -2-fluorofenil) -2-nitro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-fluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 4, 6-tricloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 6-dicloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-cloro-l-bencensulfonamida cis Dimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-fluoro-1-bencensulfonamida cis Dimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metiIpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -5-cloro-2-tiofensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metiIpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -4-bromo-2, 6-difluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -3-cloro-4-fluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-yodo-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2- (trifluorometoxi) -1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2-cloro-6-metil-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il } -2-fluorofenil) -2-cloro-4-ciano-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 3, 4-trifluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -3, 4-difluoro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -4-bromo-2-fluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -5-bromo-2-tiofensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 4-dicloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3, 4-tricloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-bromo-5-cloro-2-tiofensulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H- irrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 5-dicloro-l-tiofensulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) - (7-cloro-2, 1, 3-benzoxadiazol) -4-sulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (7-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (5-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (5-cloro-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-cloro-2-metil-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-bromo-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 5-dibromo-3, 6-difluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) - (2-nitrofenil) metansulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-nitro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-fluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 4, 6-tricloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 6-dicloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2-cloro-l-bencensulfonamida trans Dimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-fluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-bromo-2, 5-difluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -3-cloro-4-fluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil-2-yodo-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-cloro-6-metil-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2-cloro-4-ciano-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -3, -difluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-bromo-2-fluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -5-bromo-2-tiofensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 4-dicloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 3, 4-tricloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-bromo-5-cloro-2-tiofensulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 5-dicloro-l-tiofensulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) - (7-cloro-2, 1, 3-benzoxadiazol) -4-sulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (7-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (5-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (5-cloro-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-cloro-2-metil-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{ 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-bromo-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 5-dibromo-3, 6-difluoro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (2-nitrofenil) metansulfonamida trans Los compuestos de esta invención tienen propiedades antiangiogénicas. Estas propiedades antiangiogénicas se deben por lo menos en parte a la inhibición de tirosinquinasas de proteína esenciales para procesos angiogénicos. Por esta razón, estos compuestos pueden empleados como agentes activos contra enfermedades tales como artritis, arterosclerosis, restenosis, soriasis, hemangiomas, angiogenesis del miocardio, colaterales coronarios y cerebrales, angiogenesis de miembros isquémicos, isquemia/lesión de repercusión, curación de heridas, enfermedades relacionadas con helicobacter úlcera péptica, trastornos angiogénicos inducidos por virus, fracturas, síndrome de Crow-Fukase (POEMS) preelampsia, menometrorragia, fiebre de rasguño de gato, rubeosis, glaucoma neovascular así como retinopatías tales como las asociadas con retinopatia diabética, retinopatía de niño prematuro o bien degeneración vascular relacionada con la edad. Además, algunos de esos compuestos pueden empelarse como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis malignos, enfermedad de von Hippel Lindau, canceres hematopoyéticos así como trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave) , y quistes (por ejemplo, hipervascularidad de estroma ovariano característica de síndrome ovariano poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal) así como enfermedad de riñon poliquístico, puesto que estas enfermedades requieren de la proliferación de células de vasos sanguíneos para crecimiento y/o metástasis. Además, algunos de estos compuestos pueden emplearse como sustancias activas contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, hipersensibilidad de tipo retardado, síndrome de hiperestimulación de ovarios, edema cerebral asociado con tumor cerebral, altitud elevada, edema pulmonar o cerebral inducido por trauma o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis, glomerulonefritis y otras enfermedades en donde la hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación de proteínas, o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de trastornos en donde la extravasación de proteína lleva al depósito de fibrina y matriz extracelular, a la promoción de la proliferación estromal (por ejemplo, queloide, fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel de carpió) . Una producción incrementada de VEGF potencia procesos inflamatorios tales como recrutamiento de monocitos y activación. Los compuestos de esta invención serán también útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) y enfermedad de Crohn.

Los VEGFs son únicos en la medida en que son los únicos factores de crecimiento angiogénicos conocidos por contribuir a la hiperpermeabilidad vascular y a la formación de edema. De hecho la hiperpermeabilidad vascular y el edema asociado con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parece mediada través de la producción de VEGF. Citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia resulta en una regulación ascendente notable de VEGF en numerosos tejidos, por consiguiente situaciones que involucran infarto, oclusión, isquemia, anemia o bien una afectación de la circulación invocan típicamente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, edema asociado, intercambio transendotelial alterado así como extravasación macromolecular, que es frecuentemente acompañada por diapédesis, pueden resultar en una disposición de matriz excesiva, proliferación estromal aberrante, fibrosis, etc. por consiguiente, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Puesto que la implantación de blastocistos desarrollo placental y embriogénesis dependen de la angiogenesis, ciertos compuestos de la invención son útiles como agentes contraceptivos y agentes contra la fertilidad. Se contempla que los trastornos presentados en la lista anterior son mediados de manera significativa por una actividad de tirosinquinasa de proteína que involucra las tirosinquinasas KDR/VEGFR-2 y/o Flt-l/VEGFR-1 y/o TIE-2. Mediante la inhibición de la actividad de estas tirosinquinasas, la progresión de los trastornos presentados en la lista es inhibida puesto que el componente de hiperpermeabilidad angiogénica o vascular del estado de enfermedad es seriamente limitado. La acción de ciertos compuestos de esta invención, por su selectividad para tirosinquinasas específicas, resulta en una minimización de efectos colaterales que podrían ocurrir si empelaran inhibidores de tirosinquinasa menos selectivos. Ciertos compuestos de la invención son también inhibidores efectivos de FGFR, PDGFR, c-Met y IGF-l-R. Estas quinasas de receptor pueden potenciar de manera directa o indirecta respuestas angiogénicas e hiperproliferativas en varios trastornos, por consiguiente su inhibición puede impedir la progresión de una enfermedad. Los compuestos de esta invención tienen una actividad inhibitoria contra proteinquinasas. Es decir, estos compuestos modulan la transducción de señales por proteinquinasas. Compuestos de esta invención inhiben proteína quinasas de las clases de serin/treonina y tirosinquinasas. Particularmente estos compuestos inhiben selectivamente la actividad de tirosinquinasas KDR/FLK-l/VEGFR-2. Ciertos compuestos de esta invención inhiben también la actividad de tirosinquinasas adicionales tales como Flt-l/VEGFR-1, Tie-2, FGFR, PDGFR, IGF-1R, c-Met, quinasas de su familia Src tales como Lck, Src, Fyn, yes, etc. Además, algunos compuestos de esta invención inhiben significativamente serin/treonina quinasas tales como PKC, MAP quinasas, erk, CDKs, Plk-1, o Raf-1 que desempeñan una función esencial en la proliferación celular y en la progresión del ciclo celular. La potencia y especificidad de los compuestos genéricos de esta invención hacia una proteinquinasa particular pueden frecuentemente ser alteradas y optimizadas variando la naturaleza, número y arreglos de los sustituyentes (es decir, Ri, R2, R3, A y anillo 1) así como restricciones de conformación. Además, los metabolitos de ciertos compuestos pueden también poseer una actividad de inhibición de proteinquinasa significativa. Los compuestos de esta invención cuando se administran a individuos que requieren de tales compuestos, inhiben la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema en estos individuos. Estos compuestos actúan, según se cree mediante la inhibición de la actividad de KDR tirosinquinasa que es involucrada en el proceso de hiperpermeabilidad vascular y formación de edema. La KDR tirosinquinasa puede también ser conocida como FLK-1 tirosinquinasa, NYK tirosinquinasa o VEGFR-2 tirosinquinasa. KDR tirosinquinasa es activada cuando el factor de crecimiento celular endotelial vascular (V?GF) o bien otro ligando de activación (como por ejemplo VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E o proteína Tat de VIH) se une sobre un receptor de KDR tirosinquinasa que ese encuentra en la superficie de células endoteliales vasculares. Después de dicha activación de KDR tirosinquinasa, la hiperpermeabilidad de los vasos sanguíneo ocurre y el fluido se desplaza desde el torrente sanguíneo pasando por las paredes de los vasos sanguíneos hacia los espacios intersticiales, formando así, un área de edema. La diapédesis acompaña también frecuentemente esta respuesta. De manera similar, una hiperpermeabilidad vascular excesiva puede trastornar un intercambio molecular normal a través del endotelio en tejidos críticos y órganos (por ejemplo, pulmón y riñon) provocando de esta forma extravasación macromolecular y depósito. Después de esta respuesta aguda a la estimulación de KDR que es considera facilita el proceso angiogénico subsecuente, una estimulación prolongada de KDR tirosinquinasa resulta en la proliferación y quimiotaxis de células endoteliales vasculares y en la formación de nuevos vasos. Mediante la inhibición de la actividad de KDR tirosinquinasa, ya sea mediante el bloqueo de la producción del ligando de activación, mediante el bloqueo de la activación de enlace de ligando con el receptor de KDR tirosinquinasa, mediante la prevención de la dimerización de receptor y transfosforilación, mediante la inhibición de la actividad enzimática de la KDR tirosinquinasa (inhibiendo la función de fosforilación de la enzima) o bien mediante algún otro mecanismo que interrumpe su señalación corriente abajo (D. Mukhopedhyay et al., Cáncer Res. 58:1278-1284 (1998) y referencias ahí) se puede inhibir y minimizar la hiperpermeabilidad, así como la extravasación asociada, la formación subsecuente de edema y depósito de matriz y respuestas angiogénicas . Un grupo de compuestos preferidos de esta invención tiene la propiedad de inhibir la actividad KDR tirosinquinasa sin inhibir significativamente la actividad Flt-1 tirosinquinasa (Flt-1 tirosinquinasa se conoce también como VEGFR-1 tirosinquinasa) . Tanto KDR tirosinquinasa como Flt-1 tirosinquinasa son activados por la unión de VEGF sobre receptores de KDR tirosinquinasa y sobre receptores de Flt-1 tirosinquinasa, respectivamente. Ciertos compuestos preferidos de esta invención son únicos por que inhiben la actividad de una tirosinquinasa de receptor VEGF (KDR) que es activada por ligandos de activación pero inhiben otras tirosinquinasa de receptor, como por ejemplo Flt-1, que son también activados por ciertos ligandos de activación. De esta forma ciertos compuestos preferidos de esta invención son por consiguiente selectivos en cuanto a su actividad de inhibición de tirosinquinasa. En una modalidad, la invención ofrece un método para el tratamiento de una condición mediada por tirosinquinasa en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de uno o varios compuestos de la fórmula I. Una "condición mediada por tirosinquinasa" es una condición médica, como por ejemplo una enfermedad o bien otra condición física indeseable cuya génesis o cuyo avance depende, por lo menos en parte, de la actividad de por lo menos una tirosinquinasa. La tirosinquinasa puede ser, por ejemplo, una tirosinquinasa de proteína o una serin/treoninquinasa de proteína. El paciente a tratar puede ser cualquier animal, y de preferencia es un mamífero, por ejemplo un animal domestico o bien un animal de ganadería. Con mayor preferencia, el paciente es un ser humano. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es un compuesto de la fórmula I o una combinación de dos o más de tales compuestos, que inhibe total o parcialmente, la progresión de la condición o mitiga, por lo menos parcialmente uno o varios síntomas de la condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede también ser una cantidad que es profilácticamente efectiva. La cantidad que es terapéuticamente efectiva dependerá del tamaño y género del paciente, de la condición a tratar. De la severidad de la condición y del resultado buscado. Para un paciente dado, una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. El método de la presente invención es útil en el tratamiento de condiciones mediadas por proteinquinasa, como por ejemplo, cualesquiera de las condiciones descritas arriba. En una modalidad, la condición mediada por proteinquinasa se caracteriza por una angiogenesis indeseada, edema o depósito estromal. Por ejemplo, la condición puede ser una o varias ulceras, por ejemplo, úlceras provocadas por infecciones bacterianas o fúngales, úlceras de Mooren así como colitis ulcerativa. La condición puede también deberse a una infección microbiana, como por ejemplo enfermedad de Lyme, sepsis, choque séptico, o infecciones por Herpes simplex, Herpes Zoster, virus de inmunodeficiencia humana, protozoarios, toxoplasmosis o bien parapoxvirus; un trastorno angiogénico, como por ejemplo enfermedad de von Hippel Lindau, enfermedad renal poliquística, penfigoides, enfermedad de Paget y psoriasis; una condición reproductora como por ejemplo endometriosis, síndrome de hiperestimulación de ovarios, preelampsia o bien menometrorragia; una condición fibrótica y endémica, como por ejemplo sarcoidosis, fibrosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad sistémica, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, edema después de quemaduras, trauma, radiación, apoplejía, hipoxia o isquemia; o bien una condición inflamatoria/inmunológica, por ejemplo lupus sistémico, inflamación crónica, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad de inflamación intestina, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple así como rechazo de injerto. Condiciones mediadas por proteinquinasa adecuadas incluyen también anemia de células falciformes, osteoporosis, osteopetrosis, hipercalcemia inducida por tumor así como metástasis óseas. Condiciones adicionales mediadas por proteinquinasas que pueden ser tratadas por el método de la presente invención incluyen condiciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía, hoyos ópticos, desprendimiento retinal crónico, complicaciones post-láser, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales, además de retinopatía y degeneración macular. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de condiciones cardiovasculares tales como arterosclerosis, restenosis, oclusión vascular así como enfermedad obstructiva de la carótida. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de indicaciones relacionadas con cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma) , retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericardiacas inducidas por tumores, así como ascitis malignas. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de síndrome de Crow-Fukase (POEMS) así como condiciones diabéticas tales como glaucoma, retinopatía diabética, y microangiopatía. Las familias Src, Tec, Jak, Map, Csk, NFKB y Syk de quinasas desempeñan funciones esenciales en la regulación de la función inmunológica. La familia Src incluye actualmente Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck, y Blk. La familia Syk incluye actualmente solamente Zap y Sik. La familia TEC incluye Tec, Btk, Rlk y Itk. La familia Janus de quinasas esta involucrada en la transducción de factor de crecimiento y señales de citosina proinflamatorias a través de numerosos receptores. Aún cuando BTK y Itk, miembros de la familia Tec de quinasas, desempeñan una función que se entiende menos en inmunobiología, su modulación por un inhibidor puede resultar terapéuticamente benéfica. La familia Csk incluye actualmente Csk y Chk. Las quinasas RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, p38 MAP quinasas, Jnk, IKK-1 y IKK-2 están involucradas en las vías de transducción de señales para citocinas proinflamatorias claves tales como TNF e IL-1. En virtud de su capacidad para inhibir una o varias de estas quinasas, compuestos de la fórmula I pueden funcionar como agentes de inmunomodulación útiles para el mantenimiento de aloinjertos, el tratamiento de trastornos autoinmunes y el tratamiento de sepsis y choque séptico. A través de su capacidad para regular la migración o activación de células T, células B, células de mástil, monocitos y neutrófilos, estos compuestos podrían ser empleados para tratar enfermedades autoinmunes y sepsis. La prevención y rechazo de transplante, ya sea huésped versus injerto para órganos sólidos o bien injerto versus huésped para medula ósea, son limitados por la toxicidad de los agentes inmunosupresores actualmente disponibles y podrían beneficiarse de un fármaco eficaz con un índice terapéutico mejorado. Experimentos de enfoque de genes han demostrado la función especial de Src en la biología de los osteoplastos, las células responsables de la resorción ósea. Compuestos de la fórmula I, a través de su capacidad para regular Src, pueden también ser útiles en el tratamiento de la osteoporosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia inducida por tumores y para el tratamiento de metástasis ósea. Numerosas proteinquinasas han demostrado ser protooncogénicas . La ruptura de cromosoma (en el punto de ruptura de ltk quinasa en el cromosoma 5) , la translocación en el caso del gen Abl con BCR (cromosoma de Philadelphia) , el truncado en casos tales como C-Kit o EGFR, o la mutación (por ejemplo, Met) resultan en la creación de proteínas desreguladas que las convierten de productos protooncogénicos a productos oncogénicos. En otros tumores, la oncogenesis es impulsada por interacciones autocrinas o paracrinas de ligando/receptor de factor de crecimiento. Miembros de las quinasas de familia src están típicamente involucrados en la transducción de señales corriente abajo lo que potencia de esta forma la oncogenesis y puede volverse ellos mismos oncogénicos debido a sobreexpresión o mutación. Mediante la inhibición de la actividad de proteinquinasa de estas proteínas, el proceso de enfermedad puede ser trastornado. La restenosis vascular puede involucrar la proliferación de células endoteliales y de músculos lisos promovida por FGF y/o PDGF. La estimulación de ligando de FGFR, PDGFR, IGF1-R y c-Met in vivo es proangiogénica y potencia los trastornos dependientes de la angiogenesis. La inhibición de las actividades de FGFr, PDGFr, c-Met, o IGF1-R quinasa individualmente o bien en combinación puede ser una estrategia eficaz para inhibir estos fenómenos. Así compuestos de la fórmula I que inhiben la actividad quinasa de miembros de familia c-kit, c-met, c-fms, src normales o aberrantes, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr, IGF1-R y otras tirosinquinasas de receptor o citosólicas pueden ser valiosos en el tratamiento de trastornos proliferativos benignos y neoplásicos. En muchas condiciones patológicas (por ejemplo, tumores primarios sólidos y metástasis, sarcoma de kaposi, artritis reumatoide, ceguera debido a neovascularización ocular inapropiada, y arterosclerosis, la progresión de la enfermedad depende de una angiogenesis persistente. Factores de crecimiento de polipéptidos frecuentemente producidos por el tejido enfermo o bien células inflamatorias asociadas, y sus tirosinquinasas de receptor específico de células endoteliales correspondientes (por ejemplo, KDR/VEGFR-2, Flt-1/VEGFR-1, Tie-2/Tek y Tie) son esenciales para la estimulación del crecimiento de células endoteliales. Migración, organización, diferenciación y para el establecimiento de la nueva vasculatura funcional requisito. Como resultado de la actividad de factor de permeabilidad vascular de VEGF en la medición de la hiperpermeabilidad vascular, se cree también que la estimulación de VEGF de una VEGFR quinasa desempeña una función importante en la formación de ascitis tumorales, edemas cerebral y pulmonar, efusiones pleurales y pericardiacas, reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, edema tisular así como disfunción de órganos después de trauma, quemaduras, isquemia, complicaciones diabéticas, endometriosis, síndrome de depleción respiratoria de los adultos (ARDS) , hipotensión e hiperpermeabilidad relacionadas con desvia post-cardiopulmonar, así como edema popular provocando glaucoma o ceguera debido a una neovascularización inapropiada. Además, de VEGF, VEGF-C y VEGF-D recién identificados, y VEGF-E o proteína Tat de VIH codificadas por virus pueden también provocar una respuesta de hiperpermeabilidad vascular a través de la estimulación de una VEGF quinasa. KDR/VEGFR-2 y/o Tie-2 se expresan también en una población seleccionada de células precursoras hematopoyéticas. Ciertos miembros de esta población son pluripotentes por naturaleza y pueden ser estimulados con factores de crecimiento para diferenciar entre células endoteliales y células que participan en procesos angiogénicos vasculogenéticos . Por esta razón, se conocen como Células Progenitores Endoteliales (EPCs) (J.

Clin. Investig. 103: 1231 - 1236 (1999)). En algunos progenitores, Tie-2 puede desempeñar una función en recrutamiento, adherencia, regulación y diferenciación (Blood, 4317-4326 (1997)). Ciertos agentes de conformidad con la fórmula I capaces de bloquear la actividad quinasa de quinasa específicas para células endoteliales podrían por consiguiente inhibir la progresión de una enfermedad que incluye estas situaciones. La desestabilización vascular del ligando de antagonista de Tie-2 (Ang2) induce según se cree un estado (plástico) inestable en el endotelio. En presencia de altos niveles de VEGF, puede resultar una respuesta angiogénica robusta; sin embargo, en ausencia de VEGF o un estímulo relacionado con VEGF puede ocurrir una regresión de vasos frank y apoptosis endotelial (Genes and Devel. 13:1055-1066 (1999)). De manera análoga, un inhibidor de Tie-2 quinasa puede ser proangiogénico o antiangiogénico en presencia o ausencia de un estímulo relacionado con V?GF, respectivamente. Por consiguiente, inhibidores de Tie-2 pueden ser empleados con estímulos proangiogénicos apropiados como por ejemplo VEGF, para promover la angiogenesis terapéutica en situaciones tales como curación de heridas, infarto e isquemia. Los compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos, o bien composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva pueden emplearse en el tratamiento de condiciones mediadas por proteinquinasa, como por ejemplo, enfermedades proliferativas neoplásicas y benignas y trastornos del sistema inmunológico, de conformidad con lo descrito arriba, por ejemplo, tales enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, como por ejemplo artritis reumatoide, tiroiditis, diabetes de tipo 1, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, miastenia gravis así como lupus eritematoso sistémico; psoriasis, rechazo de transplante de órganos (por ejemplo, rechazo de riñon, enfermedad de injerto versus huésped) , enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas, canceres humanos tales como cáncer de pulmón, mama, estómago, vejiga, colon, páncreas, de ovarios, próstata y rectal así como malignidades hematopoyéticas (leucemia y linfomas) así como enfermedades que involucran una vascularización inapropiada por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía de niño prematuro, neovascularización coroidal debido a degeneración vacular relacionada con la edad, así como hemangiomas infantiles en seres humanos. Además, tales inhibidores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que involucran edema mediado por VEGF, ascitis, efusiones, y exudados, incluyendo por ejemplo edema vacular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda, síndrome de depresión respiratoria de los adultos (ARDS) . Los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles en la profilaxis de las enfermedades antes mencionadas . Se contempla que los trastornos indicados arriba son mediados de manera importante por la actividad de tirosinquinasa de proteína que involucra los receptores de VEGF (por ejemplo, KDR, Flt-1 y/o Tie-2) . Mediante la inhibición de la actividad de estas tirosinquinasas de receptor, la progresión de las enfermedades indicadas es inhibida debido al hecho que el componente angiogénico del estado de enfermedad es severamente recortado. La acción de los componentes de esta invención, por su selectividad para tirosinquinasas específicas, resultan en una minimización de los efectos colaterales que ocurrirían de emplearse inhibidores de tirosinquinasa menos selectivos. En otro aspecto, la presente invención ofrece compuestos de la fórmula I de conformidad con lo definido arriba para su uso como fármacos, particularmente como inhibidores de actividad de proteínquinasa, por ejemplo, actividad tirosinquinasa, actividad serinquinasa así como actividad treoninquinasa. En otro aspecto, la presente invención ofrece el uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con lo definido inicialmente arriba en la fabricación de un fármaco para su uso en la inhibición de la actividad de proteinquinasa. En esta invención, aplican las siguientes definiciones: La expresión "sales fisiológicamente aceptables" se refiere a las sales que conservan la efectividad biológica y propiedades de las bases libres y que son obtenidas por reacción con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o bien ácidos orgánicos tales como ácido aril-sulfónico, ácido carboxílico, ácido fosfórico orgánico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, y similares. El término "alquilo" se refiere a hidrocarburo alifático saturado, que incluye grupos de cadena recta y de cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o bien hidrocarburos cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. El término "alcoxi" se refiere a un grupo "O-alquilo" en donde el término "alquilo" es de conformidad con lo descrito arriba. Formulaciones farmacéuticas Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a un paciente humano por sí mismos o bien en composiciones farmacéuticas en donde se mezclan con vehículos o excipiente (s) adecuado (s) en dosis para tratar o mejorar la hiper-permeabilidad vascular, edema y trastornos asociados. Mezclas de estos compuestos pueden también administrarse al paciente como una mezcla simple o bien en composiciones farmacéuticas formuladas adecuadas. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere además a la cantidad del compuesto o compuestos suficiente para resultar en la prevención o atenuación de neovascularización inapropiada, progresión de trastornos hiperproliferativos, edema, hiperpermeabilidad asociado con VEGF y/o hipotensión relacionado con VEGF. Técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente invención pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición. Vías de administración Vías adecuadas de administración pueden incluir, por ejemplo, administración oral, gotas para los ojos, administración rectal, transmucosal, tópica o intestinal; administración parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales , intraventriculares directas , intravenosas , intraperitoneales , intranasales o infraoculares . Alternativamente, se puede administrar el compuesto de manera local y no de manera sistémica, por ej emplo, a través de una inyección del compuesto directamente en un sitio edematoso, frecuentemente en una formulación de liberación prolongada o de depósito . Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de administración de fármaco dirigido, por ej emplo, en un liposoma revestido con anticuerpo específico para células endoteliales . Composición/ formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser fabricadas de una manera conocida per se, por ej emplo, a través de mezcla convencional , disolución, formación de granulos , pulverización, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o bien a través de procesos de liofilización . Las composiciones farmacéuticas para su uso de conformidad con la presente invención pueden por consiguiente ser formuladas de manera convencional empleando uno o varios vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser empleadas farmacéuticamente. Una formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Para inyección, los agentes de la presente invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, de preferencia en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o bien un amortiguador de solución salina fisiológica. Para administración transmucosal, agentes de penetración apropiados para la barrera a permear se emplean en la formulación. Tales agentes de penetración son conocidos en general en la técnica. Para administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente mediante la combinación de los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten a los compuestos de la presente invención su formulación como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para ingesta oral por parte de un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas mediante la combinación del compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de adición de auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Excipientes adecuados son, particularmente, rellenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden agregar agentes de desintegración tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o bien ácido algínico o una sal de los mismos como por ejemplo alginato de sodio. Núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden emplear soluciones concentradas de azúcar que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, así como solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o revestimientos de grageas para identificar o para caracterizar combinaciones diferentes de dosis de compuestos activos . Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser empleadas oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión elaboradas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas elaboradas de gelatina y un plastificante, como por ejemplo glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenador como por ejemplo lactosa, aglomerantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, como por ejemplo aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben encontrarse en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional . Para administración por inhalación, los compuestos para su uso de conformidad con la presente invención se administran convenientemente en forma de una presentación de rocío de aerosol a partir de empaques presurizados o atomizador, con el uso de un impelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, o bien otro gas adecuado. En el caso de aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para surtir una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse las cuales contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada como por ejemplo lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua. Formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o bien en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, suspensiones de los compuestos activos pueden ser preparadas como suspensiones apropiadas para inyección aceitosas. Solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, o bien esteres de ácido grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos, o bien liposomas. Suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión como por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizadores adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua exenta de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones rectales como por ejemplo supositorios, o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorios convencionales tales como manteca de cocoa o bien otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden también ser formulados como preparación de tipo depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, de manera subcutánea o intramuscular o bien por inyección intramuscular) . Así, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o bien resinas de intercambio de iones, o bien como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble. Un ejemplo de un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema de cosolvente que comprende alcohol bencílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema de cosolvente puede ser el sistema de cosolvente VPD. VPD es una solución de 3% peso/volumen de alcohol bencílico, 8% peso/volumen del surfactante no polar Polysorbate 80, y 75% peso/volumen de polietilenglicol 300, llegando al volumen en etanol absoluto. El sistema de cosolvente VPD (VPD:5W) consiste de VPD diluido 1:1 con una dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema de cosolvente disuelve bien los compuestos hidrofóbicos, y produce en sí una baja toxicidad al administrarse de manera sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema de cosolvente pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes de cosolvente puede variar: por ejemplo, otros surfactantes no polares de baja toxicidad pueden emplearse en lugar de Polysorbate 80; el tamaño de fracción de polietilenglicol puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden remplazar el polietilenglicol como por ejemplo, polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir la dextrosa. Alternativamente, otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos pueden emplearse. liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de administración para fármacos hidrofóbicos. Algunos solventes orgánicos tales como dimetiisulfóxido pueden también emplearse, aun cuando habitualmente al costo de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden administrarse empleando un sistema de liberación prolongada, como por ejemplo matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida han sido establecidos y son bien conocidos por parte de los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, según su naturaleza química, liberar los compuestos durante algunas semanas hasta más de 100 días. Según la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, estrategias adicionales para la estabilización de proteína pueden emplearse. Las composiciones farmacéuticas pueden también comprender vehículos o excipientes en fase sólida o de gel adecuados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, sin limitarse a ellos, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles. Muchos de los compuestos de la invención pueden ofrecerse como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos, incluyendo, sin limitarse a ellos, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos o bien otros solventes protónicos que en las formas de base libre correspondientes. Dosificación efectiva Composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito previsto. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de síntomas existentes o bien para mitigar los síntomas existentes del sujeto en tratamiento. La determinación de las cantidades efectivas se encuentra dentro de la capacidad de los expertos en la materia. Para cualquier compuesto empleado en el método de la presente invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de ensayos celulares. Por ejemplo, una dosis puede ser formulada en modelos celulares y animales para lograr un rango de concentración en circulación que incluye la IC50 de conformidad con lo determinado en ensayos celulares (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición media máxima de una actividad proteínquinasa dada) . En algunos casos, es apropiado determinar la IC50 en presencia de 3 a 5% de albúmina sérica puesto que dicha determinación aproxima los efectos de unión de proteína plasmática sobre el compuesto. Dicha información puede emplearse para determinar con mayor precisión las dosis útiles en seres humanos. Además, los compuestos más preferidos para administración sistémica inhiben efectivamente la señalización de proteínquinasa en células intactas a niveles que pueden lograrse con seguridad en el plasma. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad del compuesto que resulta en una mejora de los síntomas en un paciente. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos puede ser determinada por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales de experimento, por ejemplo, para determinar la dosis tolerada máxima (MTD) y la ED5o (la dosis efectiva para una respuesta máxima al 50%) . La relación de dosis entre los efectos tóxicos y los efectos terapéuticos se conoce como el Índice terapéutico y puede expresarse como la proporción entre MTD y ED50. Se prefieren compuestos que presentan un índice terapéutico alto. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivos celulares y estudios con animales pueden emplearse para formular un rango de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentran de preferencia dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, vía de administración y dosificación pueden seleccionarse por el médico individual tomando en cuenta la condición del paciente (véase, por ejemplo, Fingí et al . , 1975 en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", (La base farmacológica de la terapia) capítulo 1, página 1) . En el tratamiento de crisis, la administración de un bolo agudo o una infusión que se acerca a MTD puede requerirse para obtener una respuesta rápida. La cantidad de dosificación y el intervalo pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de la porción activa que son suficientes para mantener los efectos de modulación de quinasa o bien la concentración efectiva mínima (MEC) . La MEC varía para cada compuesto pero puede estimarse a partir de datos in vi tro; por ejemplo, la concentración necesaria para lograr una inhibición de 50-90% de proteínquinasa empleando los ensayos descritos aquí. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerá de características individuales y vía de administración. Sin embargo, ensayos de HPLC o bioensayos pueden emplearse para determinar las concentraciones plasmáticas. Intervalos de dosificación pueden también ser determinados empleando el valor de MEC. Los compuestos deben ser administrados empleando un régimen que mantiene los niveles plasmáticos arriba de la MEC durante 10-90% del tiempo, de preferencia entre 30 y 90% y especialmente entre 50 y 90% hasta lograr la mejora deseada de los síntomas. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no relacionarse con la concentración plasmática. La cantidad de composición administrada dependerá evidentemente del sujeto tratado, del peso del sujeto, de la severidad de padecimiento, de la forma de administración y del juicio del médico. Empaque Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un empaque o dispositivo surtidor que puede contener una o varias formas de dosificación unitaria que contiene el ingrediente activo. El empaque puede comprender, por ejemplo, una hoja de metal o plástico, como por ejemplo un empaque de tipo blister. El empaque o dispositivo surtidor puede estar acompañado de instrucciones de administración. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un vehículo farmacéutico compatible pueden también prepararse, colocarse en un recipiente apropiado, y marcarse para el tratamiento de una condición indicada. En algunas formulaciones puede ser benéfico emplear los compuestos de la presente invención en forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo, como se obtiene mediante molienda. El uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas se ilustra a través de la siguiente descripción. En esta descripción, la expresión "compuesto activo" se refiere a cualquier compuesto de la invención pero particularmente a cualquier compuesto que es el producto final de uno de los ejemplos anteriores. a) Cápsulas En la preparación de cápsulas, 10 partes en peso de compuesto activo y 240 partes en peso de lactosa pueden desagregarse y mezclarse. Una mezcla puede llenarse en cápsulas de gelatina dura, cada cápsula conteniendo una dosis unitaria o parte de una dosis unitaria de compuesto activo. b) Tabletas Las tabletas pueden ser preparadas a partir de los siguientes ingredientes. Partes en peso Compuesto activo 10 Lactosa 190 Almidón de maíz 22 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de magnesio 3 El compuesto activo, la lactosa y una parte de almidón pueden ser desagregados, mezclados y la mezcla resultante puede ser granulada con una solución de polivinilpirrolidona en etanol. Las partículas granuladas duras pueden ser mezcladas con el estearato de magnesio y el resto del almidón. La mezcla es después comprimida en una máquina para fabricar tabletas con el objeto de obtener tabletas cada una conteniendo una dosis unitaria o una parte de una dosis unitaria de compuesto activo. c) Tabletas con revestimiento entérico Las tabletas pueden ser preparadas por el método descrito en (b) arriba. Las tabletas pueden recibir un revestimiento entérico de manera convencional empleando una solución de ftalato de acetato de celulosa al 20% y 3% de dietilftalato en etanol: diclorometano (1:1). d) Supositorios En la preparación de supositorios, 100 partes en peso de compuesto activo pueden incorporarse en 1300 partes en peso de base de supositorio de triglicéridos y la mezcla formada en supositorios cada uno conteniendo una cantidad terapéuticamente efectiva de ingrediente activo. En las composiciones de la presente invención, el compuesto activo puede, si se desea, estar asociado con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse en combinación con uno o varios de los agentes farmacéuticos que inhiben o previenen la producción de VEGF o angiopoyetinas, atenuar las respuestas intracelulares a VEGF o angiopoyetinas, bloquear la transducción de señales intracelulares, inhibir la hiperpermeabilidad vascular, reducir la inflamación, o bien inhibir o prevenir la formación de edema o neovascularización. Los compuestos de la invención pueden ser administrados antes, subsecuentemente o simultáneamente con el agente farmacéutico adicional, según el curso de administración apropiado. Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen, sin limitarse a ellos, esteroides anti-inflamatorios o antiedémicos, NSAIDS, inhibidores ras, agentes anti-TNF, agentes anti-ILl, antihistaminas, antagonistas de PAF, inhibidores de COX-1, inhibidores de COX-2, inhibidores de NO sintasa, inhibidores de Akt/PTB, inhibidores de IGF-1R, inhibidores de PKC así como inhibidores de PI3 quinasa. Los compuestos de la invención y los agentes farmacéuticos adicionales actúan ya sea de manera aditiva o sinérgica. Así, la administración de dicha combinación de sustancias que inhiben la angiogenesis, hiper-permeabilidad vascular y/o inhiben la formación de edema puede proporcionar alivio mayor contra los efectos perjudiciales de un trastorno hiperproliferativo, angiogenesis, hiper-permeabilidad vascular o edema que la administración de cualesquiera de las sustancias solas. En el tratamiento de trastornos malignos, se anticipan combinaciones con quimioterapias antiproliferativas o citotóxicas, hipertermia, hiperoxia o radiación. La presente invención comprende también el uso de un compuesto de la fórmula I como fármaco. Un aspecto adicional de la presente invención ofrece el uso de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo en la fabricación de un fármaco para el tratamiento de la hiper-permeabilidad vascular, trastornos dependientes de la angiogenesis, trastornos de la proliferación y/o trastornos del sistema inmunológico en mamíferos, especialmente en seres humanos . La presente invención proporciona también un método para el tratamiento de la hiperpermeabilidad vascular, neovascularización inapropiada, enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmune que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I a un mamífero, especialmente a un ser humano, que requiere de dicha administración. La potencia in vi tro de compuestos para inhibir estas proteínquinasas puede ser determinada por los procedimientos que presentamos con detalles a continuación. La potencia de los compuestos puede ser determinada por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, péptido sintético (Z. Songyang, et al . , Nature . 373:536-539) por un compuesto de prueba en comparación con un control . Producción de KDR tirosinquinasa empleando sistema de baculovirus : La secuencia de codificación para el dominio intracelular de KDR humano (aa789-1354) fue generada a través de reacción en cadena de polimerasa empleando ADNc aislados de células HUVEC. Una secuencia poly-His6 fue introducida en la terminal N de esta proteína también. Este fragmento fue clonado en vector de transfección pVL1393 en el sitio Xba 1 y Not 1. El baculovirus recombinante (BV) fue generado a través de la cotransfección empleando el reactivo BaculoGold Transfection (PharMingen) . BV recombinante fue purificado en placa y verificado a través de análisis Western. Para la producción de proteína, células SF-9 fueron cultivadas en medio SF-900-II a 2 x 106/ml, y fueron infectadas a 0.5 unidades formadoras de placa por célula (MOI) . Las células fueron cosechadas 48 horas después de la infección. Purificación de KDR Células SF-9 que expresan (His) 6KDR (aa798-1354) fueron usadas mediante la adición de 50 ml de amortiguador de lisis Tritón X-100 (20 mM Tris, pH 8.0, 137 M de NaCl, 10% de glicerol, 1% de Tritón X-100, 1 mM PMSF, 10 µg/ml de aprotinina, 1 µg/ml de leupeptina) a la pella de células a partir de ÍL de cultivo celular. El lisado fue centrifugado a 19,000 revoluciones por minuto en un rotor Sorval SS-34 durante 30 minutos a una temperatura de 4° C. El lisado celular fue aplicado a una columna de sefarosa de quelación de 5 ml de NiCl2, equilibrado con 50 mM de HEPES, pH 7.5, NaCl 0.3 M. Se eluyó KDR empleando el mismo amortiguador que contenía imidazol 0.25 M. Fracciones de columna fueron analizadas empleando SDS-PAGE y un ensayo ELISA (abajo) que mide la actividad quinasa. El KDR purificado fue intercambiado en 25 mM de HEPES, pH 7.5, 25 mM de NaCl, 5 mM de amortiguador DTT y almacenado a.una temperatura de -80° C. Producción y purificación de Tie-2 quinasa humana La secuencia codificadora para el dominio intracelular de Tie-2 humana (aa775-1124) fue generada a través de reacción en cadena de polimerasa empleando ADNc aislado de placenta humana como templado. Una secuencia poly-Hise fue introducida en la termina N y este constructo fue clonado en vector de transfección pVL 1939 en el sitio Xba 1 y Not 1. BV recombinante fue generado a través de co-transfección empleando el reactivo de transfección BaculoGlod (PharMingen) . BV recombinante fue purificado en placa y verificado a través de análisis Western. Para la producción de proteína, células de insecto SF-9 fueron cultivadas en medio SF-900-II a 2 x 106/ml, y fueron infectadas en MOI de 0.5. La purificación de esta quinasa marcada con His empleada en el tamizado fue análoga a la purificación descrita por KDR. Producción y purificación de Flt-1 tirosinquinasa humana El vector de expresión baculoviral pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA) se empleó. Una secuencia de nucleótidos que codifica poIy-Hise fue colocada 5' sobre la región de nucieótidos que codifica el dominio quinasa intracelular entero de Flt-1 humano (aminoácidos 786-1338) . La secuencia de nucleótidos que codifica el dominio de quinasa fue generada a través de reacción en cadena de polimerasa empleando bibliotecas de ADNc aisladas de células HUVEC. Los residuos de histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína de manera análoga a lo obtenido para KDR y ZAP70. Células de insecto SF-9 fueron infectadas a una multiplicidad de 0.5 y cosechadas 48 horas después de la infección. Fuente de EGFR tirosinquinasa Se compró EGFR en Sigma (No. de catálogo E-3641; 500 unidades/50 µl) y el ligando de EGF fue adquirido de Oncogene Research Products/Calbiochem (No. de catálogo PF011-100) . Expresión de ZAP70 , El vector de expresión baculoviral empleado fue pVL1393. (Pharmingen, Los Angeles, Ca.) . La secuencia de nucleótido que codifican los aminoácidos M(H)6 LVPRgS fue colocada 5' con relación a la región que codifica la totalidad de la ZAP70 (aminoácidos 1-619) . La secuencia de nucleótidos que codifican la región de ZAP70 fue generada a través de PCR empleando bibliotecas de ADNc asiladas de células T inmortalizadas Jurkat. Los residuos de histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína (vide infra) . El puente de LVPRgS constituye la secuencia de reconocimiento para la disociación proteolitica por trombina, permitiendo la remoción del marcador de afinidad de la enzima. Células de insecto SF-9 fueron infectadas en una multiplicidad de infección de 0.5 y cosechadas 48 horas después de la infección. Extracción y Purificación de ZAP70 Las células SF-9 fueron lisadas en un amortiguador que consistía de 20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, glicerol 10%, Tritón X-100 al 1%, lmM PMSF, 1 µm/ml de leupeptina, 10 µm/ml de aprotinina y 1 mM ortovanadato de sodio. El lisado soluble fue aplicado a una columna Sepharose Hitrap de quelación Pharmacia) equilibrada en 50 mM HEPES, pH 7.5, NaCl 0.3 M. La proteína de fusión fue inhibida con 250 mM de imidazole. La enzima fue almacenada en amortiguador que contenía 50 mM HEPEs, pH 7.5, 50 mM NaCl y 5 mM DTT. Fuente de proteínquinasa Lck, Fyn, Src, Blk, Csk, y Lyn, y formas truncadas de las mismas pueden obtenerse comercialmente (por ejemplo de Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y.) y Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Ca.)) o bien pueden purificarse a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas empleando métodos convencionales. Ensayo Inmunosorbente enlazado con Enzima (ELISA) para PTKs se emplearon ensayos inmunosorbentes enlazados por enzima (ELISA) para detectar y medir la presencia de actividad tirosinquinasa. Los ensayos ELISA fueron efectuados de conformidad con protocolos conocidos descritos, por ejemplo, Voller, et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay" en: Manual of Clinical Immnulogy, 2da. Edición, editado por Rose y Friedman, pp 359-371 7Am. Soc. of Microbiology, Washington , D.C. El protocolo divulgado fue adaptado para determinar la actividad con relación a un PTK específico. Por ejemplo, protocolos preferidos para llevar a cabo los experimentos ELISA se proporcionan a continuación. La adaptación de estos protocolos para determinar una actividad de compuesto para otros miembros de la familia PTK de receptor, así como tirosinquinasa de no receptor, se encuentran dentro de las capacidades de los expertos en la materia. Para propósitos de determinar la selectividad de inhibidor, un substrato de PTK universal (por ejemplo, copolimero aleatorio de poli (Glu, Tyr), 20,000-50,000 MW) fue empleado junto con ATP (típicamente 5 µM) en concentraciones aproximadamente dobles de Km aparente en el ensayo. El siguiente procedimiento fue empleado para ensayar el efecto de inhibición de compuesto de esta invención sobre la actividad quirosinquinasa de KDR, Flt-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-l-R, c-Mec, Lck, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn y ZAP70: Amortiguadores y soluciones: PGTPoly (Glu, Tyr) 4:1 Se almacena el polvo a una temperatura de -20°C. Disuelva el polvo en una solución salina amortiguada con fosfato (PBS) para una solución de 50mg/ml. Almacene alícuotas de 1M1 a una temperatura de -20°C. Al preparar las placas diluya a 250 µg/ml en Gibco PBS. Amortiguador de reacción: 100 mM Hepes, 20 mM MgCl2 4 mM MnCk2, 5 mM DTT, 0.02% BSA, 200 µM NaV04, pH 7.10 ATP: Almacene alícuotas de 100 mM a -20°C. Diluya a 20µM en agua. Amortiguador de lavado: PBS con Tween 20 al 0.1%. Amortiguador de dilución de anticuerpos: albúmina sérica bovina (BSA) al 0.1% en PBS Sustrato TMB : mezcle sustrato TMB y soluciones de peróxido 9:1 justo antes de emplearse o bien emplee el K-blue Substrate de Neogen. Solución de detención: ácido fosfórico ÍM Procedimiento 1. Preparación de placa: Se diluye PGT (50 mg/ml, congelado) en PBS a 250 µg/ml. Se agregan 125 µl por pozo de placas ELISA de alta afinidad de fondo plano modificadas Corning (Corning # 25805-96) . Se agregan 125 µl de PBS a los pozos. Se cubre con una cinta de sellar y se incuba durante la noche a una temperatura de 37°C. Se lava una vez con 250 µl de amortiguador de lavado y se seca mediante durantes 2 horas a una temperatura de 37°C en incubador seco. Las placas revestidas se almacenan en bolsas selladas a una temperatura de 4°C hasta su uso. 2. Reacción de tirosinquinasa: - Se preparan soluciones de inhibidor a una concentración 4x en DMSO al 20% en agua. - Se prepara un amortiguador de reacción. - Se prepara una solución enzimática de tal manera que las unidades deseadas se encuentran en 50 µl; por ejemplo para KDR para preparar un 1 ng/µl para un total de 50 ng por pozo en la reacción. Se almacena en hielo. - Se prepara una solución 4x ATP para 20 uM a partir de 100 mM de agente madre en agua. Se almacena en hielo. - Se agregan 50 µl de la solución enzimática por pozo (típicamente 5-50 ng enzima/pozo según la actividad específica de la quinasa) . - Se agregan 25 µl 4x de inhibidor. - Se agregan 25 µl 4x ATP para ensayo de inhibidor. - Se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. - Se suspende la reacción por adición de 50 µl 10.05N HCl por pozo. - Se lava la placa. ** Concentraciones finales con la reacción: 5 uM ATP, DMSO al 5%. 3. Unión de anticuerpos - Se diluyen alícuotas de I g/ml anticuerpos PY20-HRP (Pierce) (un anticuerpo de fosfotirosina) a 50 ng/ml en BSA al 0.1% en PBS mediante una dilución en dos pasos (lOOx, después 200x) .

- Se agrega 100 µl Ab por pozo. Se incuba durante una hora a temperatura ambiente. Se incuba durante 1 hora a 4°C. - Se lava 4 veces por placa. 4. Reacción de color - Se prepara un sustrato TMB y se agregan 100 µl por pozo.

- Se supervisa la OD a 650 nm hasta alcanzar 0.6. - Se detiene con ácido fosfórico ÍM. Se agita en lector de placa. - Se lee OD inmediatamente a 450 nm. Loe tiempos óptimos de incubación así como las condiciones de reacción enzimática varían ligeramente con preparaciones enzimáticas y son determinados empíricamente para cada lote. Para Lck, el amortiguador de reacción empleado fue 100 mM MOPSO, pH 6.5, 4 mM MnCl2, 20 mM MgCl2, 5 mM DTT, BSA a 0.2%, 200 mM NaV04 en condiciones de ensayo análogas. Los compuestos de la fórmula I puede tener una utilidad terapéutica para el tratamiento de enfermedades que involucran tanto tirosinquinasa de proteína identificas, incluyendo las no mencionadas aquí, así como tirosinquinasa de proteína no identificadas todavía que son inhibidas por compuestos de la fórmula I. Todos los compuestos ejemplificados aquí inhiben significativamente ya sea FGFR, PDGFR, KDR, Tie-2, Lck, Fyn, Blk, Lyn o Src en concentraciones de 50 micromolar o inferiores. Varios compuestos de esta invención inhiben también significativamente otras tirosina o serina/treonina quinasas tales como cdc2 (cdkl) en concentraciones de 50 micromolar o menores. Fuente de Cdc2 La enzima recombinante humana y los amortiguadores pueden obtenerse comercialmente (New England biolabs, Beverly, MA. USA) o bien pueden purificarse a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas empleando métodos convencionales. Ensayo de Cdc2 El protocolo empleado fue el protocolo proporcionado con los reactivos adquiridos con modificaciones menores. En resumen la reacción fue efectuada en un amortiguador que consistía de 50 mM Tris pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 2mM DTT, Brij al 0.01%, DMSO al 5% y 10 mM MgCl2 (amortiguador comercial) complementado con ATP fresco 300 µM (31µCi/ml) y concentraciones finales de histona de tipo IIIss de 30 µg/ml. Un volumen de reacción de 80 µL, que contiene unidades de enzima, fue ensayado durante 20 minutos a 25°C en presencia o ausencia de inhibidor. La reacción fue terminada mediante la adición de 120 µL de ácido acético al 10%. El sustrato fue separado del marcador no incorporado mediante la aplicación de la mezcla en papel de fosfocelulosa, seguido por 3 lavados de 5 minutos cada uno con 75 mM de ácido fosfórico. Los conteos fueron medidos por un contador vetean presencia de agente de centelleo liquido.

Ciertos compuestos de esta invención inhiben significativamente cdc2 en concentraciones inferiores a 50 uM. Fuente de PKC quinasa La subunidad catalítica de PKC puede ser obtenida comercialmente (Calbiochem) . Ensayo de PKC quinasa Un ensayo de quinasa radioactivo fue empleado siguiendo un procedimiento publicado (Yasuda, I., Kirshimoto, A., tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990)). En resumen, todas las reacciones fueron efectuadas en un amortiguador de quinasa que consistía de 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2mM DTT, lmM EGTA, 100 µM ATP, 8 µM de péptido, DMSO al 5% y 33P ATP (8 Ci/mM) . Compuesto y enzima fueron mezclados en el recipiente de reacción y la reacción fue iniciada mediante la adición de ATP y mezcla de sustrato. Después de la terminación de la reacción por la adición de 10 µL de amortiguador de detención (5 mM ATP en 75 mM de ácido fosfórico) , una porción de la mezcla fue aplicada en filtro de fosfocelulosa. Las muestras aplicadas fueron lavadas 3 veces en 75 mM de ácido fosfórico a temperatura ambiente durante 5 a 15 minutos. La incorporación de radiomarcador fue cuantificada por conteo de centelleo liquido. Fuente de enzima Erk2 La enzima de murino recombinante y el amortiguador de ensayo pueden obtenerse comercialmente (New England Biolabs, Beverly MA. USA) o bien purificarse a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas empleando métodos convencionales. Ensayo de enzima Erk2 En resumen, la reacción efectuada en un amortiguador que consistía de 50 mM Tris pH 7.5, lmM EGTA, 2 mM DTT, Brij al 0.01%, DMSO al 5% y 10 mM MgCl2 (amortiguador comercial) complementado con 100 µM ATP fresco (31 µCi/ml) y 30 µM de proteína básica de mielina en condiciones recomendadas por el proveedor. Los volúmenes de reacción así como el método de ensayo que incorpora radiactividad fueron de conformidad con lo descrito para el ensayo PKC (vide supra) . Modelos in vitro para activación de células T Al activarse por mitógeno o antígeno, las células T son inducidas a secretar IL-2, un factor de crecimiento que soporta su fase proliferativa subsecuente. Por consiguiente, uno puede medir ya sea la producción de mezcla IL-2 o bien la proliferación de células T primarias o líneas de células T apropiadas como un sustituto para la activación de células T. Ambos ensayos son bien descritos en la literatura y sus parámetros bien documentados (en Current Protocols en Immunology, Vol 2,7.10.1-7.11.2). En resumen, células T pueden ser activadas por co-cultivo con células de estimulador alogénicas, un proceso calificado por la reacción de linfocito mezclados en un sentido. Células mononucleares de sangre periférica de respondedor y estimulador son purificadas por gradiente Ficoll-Hypaque (Pharmacia) de conformidad con las instrucciones del fabricante. Las células de estimulador son mitóticamente desactivadas por tratamiento con mitomicina C (sigma) o bien rayos gamma. Las células de respondedor y estimulador son co-cultivadas en una proporción de dos a uno en presencia o ausencia del compuesto de prueba. Típicamente, 105 respondedores se mezclan con 5 x 10" estimuladores y colocadas en placas (volumen de 200 µl) en una placa de microtrituración de fondo en U (Costar Scientific) . Las células son cultivadas en RPMl 1640 y complementadas con suero de bovino fetal desactivado térmicamente (Hyclone Laboratories) o bien suero de AB humano combinado proveniente de donadores hombres, 5 x 10_5M 2-mercaptoetanol y DMSO al 0.5%. Los cultivos son impulsados con 0.5 µCi de timidina 3H (Amersham) un día antes de la cosecha (típicamente tres días) . Los cultivos son cosechados (Betaplate harvester, Wallac) y se evalúa la absorción de isótopos por centellado líquido (Betaplate, Wallac) . El mismo sistema de cultivo puede ser empleado para evaluar la activación de células T por medición de producción de IL-2. Entre dieciocho y veinticuatro horas después del inicio de cultivo los sobrenadantes son removidos y la concentración de IL-2 se mide por ELISA (R and D Systems) de conformidad con las instrucciones del fabricante. '* Modelos in vivo de activación de células T La eficacia in vivo de los compuestos puede ser probada en 5 modelos de animales conocidos para medir directamente la activación de células T o bien para los cuales las células T han comprobado ser los efectores. Las células T pueden ser activadas in vivo por ligación de la porción constante del receptor de célula T con un anticuerpo anti-CD3 (Ab) . En este modelo, ratones BALB/c reciben 10 µg de Ab anti-CD3 de manera intraperitoneal dos horas antes de la exsanguinación. Los animales que deben recibir un fármaco de prueba son tratados previamente con una dosis única del compuesto una hora antes de la administración de Ab anti-CD3. Los niveles séricos de las citocinas proinflamatorias interferon-? (IFN-?) y el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) , indicadores de la activación de células T, se mide mediante ELISA. Un modelo similar emplea el cebado de células T in vivo con un antígeno específico, como por ejemplo, hemocianina de lapa (KLH) seguido por un reto secundario in vitro de drenar células de nodo linfático con el mismo antígeno. Como previamente, la medición de la producción de citosina se emplea para evaluar el estado de activación de las células cultivadas. En resumen, ratones C5BL/6 son inmunizados de manera subcutánea con 100 µg KLH emulsificada en adyuvante completo de Freund (CFA), el día cero. Los animales son tratados previamente con el compuesto un día antes de la inmunización y subsecuentemente los días 1,2 y 3 después de la inmunización. Los nodos linfáticos de drenaje son cosechados el día 4 y sus células son cultivadas a 6 x 106 por ml en medio de cultivo tisular (RPMl 1640 complementado con suero bovino fetal desactivado térmicamente (Hyclone Laboratories) 5 x 105 M 2-mercaptoetanol y DMSO al 0.5%) durante 24 horas y durante 48 horas. Los sobrenadantes de cultivo son después evaluados para el factor de crecimiento de células T autocrinas Interleucina-2 (IL-2) y/o niveles IFN-? por ELISA. Compuestos líderes pueden también ser probados en modelos de animales de enfermedad humana. Se ejemplifican por encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y artritis inducida por colágeno (CÍA) . Los modelos EAE con aspectos que imitan la esclerosis múltiple humana han sido descritos tanto en ratas como en ratones (reseñado por FASEB J. 5:2560-2566, 1991; modelo de murino: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; :J. Immunol 146 (4) : 1163-8, 1991). En resumen, ratones o ratas son inmunizados con una emulsión de proteína básica de mielina (MBP) , o bien derivados de péptido neurogénico de la misma y CFA. Una enfermedad aguda puede ser inducida con la adición de toxinas bacterianas tales como bordetella pertussis . La recaída/remisión de la enfermedad es inducida por transferencia adoptiva de células T a partir de animales inmunizados con MBP/péptido. La CÍA puede ser inducida en los ratones DBA/1 por inmunización con colágeno de tipo II (J. Immunol : 142 (7) : 2237-2243) . Los ratones desarrollaran signos de artritis desde 10 días después del reto con antígeno y pueden ser calificados durante hasta 90 días de la inmunización. Tanto el modelo EAE y CÍA, se puede administrar un compuesto ya sea profilácticamente o bien al momento del inicio de la enfermedad. Fármacos eficaces deben reducir la severidad y/o incidencia. Ciertos compuestos de esta invención que inhiben un o varios PTK, de receptores angiogénicos, y/o proteinquinasa como por ejemplo Ick involucrada en la mediación de respuestas inflamatorias pueden reducir la severidad e incidencia de artritis en estos modelos. Se pueden probar también compuestos en modelos de aloinjerto de ratón, ya sea en la piel (reseñado en Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation: 57(12): 1701-17d6, 1994) o bien de corazón (Am. J. Anat.: 113:273, 1963). En resumen, injertos cutáneos de espesor completo son transplantados de ratones C57BL/6 a ratones BALB/c. Los injertos pueden ser examinados diariamente empezando el día 6, para determinar la presencia de rechazo. En el modelo de trasplante de corazón neonatal de ratón, corazones neonatales son transplantados de manera ectópica a partir de ratones C57BL/6 en los pabellones de la oreja de ratones CBA llamado J adultos. Los corazones empiezan a latir de 4 a 7 días después del transplante y se puede evaluar rechazo visualmente empleando un microscopio de disección para determinar la suspensión de los latidos. Ensayos celulares de PTK de receptor. El siguiente ensayo celular fue empleado para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención sobre KDR/VEGFR2. Ensayos de PTK de receptor similares que emplean un estimulo de ligando específico pueden ser diseñados a lo largo de los mismos lineamientos para otras tirosinquinasas empleando técnicas bien conocidas. La fosforilación de KDR inducida por VEGF en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) según lo medido por Western Blots: 1. Células HUVEC (de donadores combinados) fueron adquiridas de Clonetics (San Diego, CA) y cultivadas de conformidad con las instrucciones del fabricante. Se emplearon solamente pasajes tempranos (3-8) para este ensayo. Las células fueron cultivadas en platos de 100 mm (Falcon for tissue culture; Becton Dickinson; Plymount, Inglaterra) empleando medio EBM completo (Clonectics) . 2. Para evaluar una actividad inhibitoria del compuesto, las células fueron tripsinizadas y sembradas a razón de 0.5-1.0 X 105 células/pozo en cada pozo de placas en grupos de 6 pozos (Costar; Cambridge, MA) . 3. De 3 a 4 días después del sembrado, las placas presentaron una confluencia del 90-100%. El medio fue removido de todos los pozos, las células fueron enjuagadas con 5-10 ml de PBS e incubadas durante 18-24 horas con 5 ml de medio de EBM sin suplementos agregados (es decir, privación de suero) . 4. Divisiones en serie de inhibidores fueron agregadas en 1 ml de medio EBM (25 µM, 5 µM, o bien lµM) a células incubadas durante 1 hora a 37 °C. Se agrego después VEGFißs (R & D Systems) recombinante de ser humano a todos los pozos en 2 ml de medio EBM en una concentración final de 50ng/ml y se incubo a 37 °C durante 10 minutos. Células de control no tratadas o bien tratadas por VEGF solamente fueron empleadas para evaluar la fosforilación de fondo y la inducción de fosforilación por V?GF. Todos los pozos fueron después enjuagados con 5-10 ml de PBS frío que contenía 1 mM ortovanadato de sodio (Sigma) y las células fueron usadas y raspadas en 200 µl de amortiguador RIPA (50 mM Tris-HCl) pH 7, 150 mM de NaCl, NP-40 al 1%, desoxicolato de sodio al 0.25%, lmM de EDTA) que contenía inhibidores de proteasa (1 mM PMSF, 1 µg/ml aprotinina, 1 µg/ml pepstanina, 1 µg/ml leupeptina, 1 mM de vanadato de Na, 1 mM fluoruro de Na) y 1 µg/ml de Dnasa (todos los químicos provienen de Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) . El lisado fue sometido a 14,000 rpm durante 30 minutos para eliminar los núcleos. Cantidades iguales de proteínas fueron después precipitadas por adición de etanol frío (-20°C) (2 volúmenes) durante un mínimo de 1 hora o un máximo de toda la noche. Las pellas fueron reconstituidas en amortiguador de muestra Laemli que contenía 5% de mercaptoetanol (BioRad: Hercules, CA) y hervidas durante 5 minutos. Las proteínas fueron descompuestas por electroforesis en gel de poliacrilamida (6%, 1.5 mm Novex, San Diego, CA) y transferidas en una membrana de nitrocelulosa empleando el sistema de Novex. Después de bloqueo con albúmina sérica bovina (3%) las proteínas fueron sondeadas durante la noche con anticuerpos policlonal anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) o bien con anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology, Lake placid, NY) a una temperatura de 4°C. Después del lavado y de incubación durante 1 hora con F(ab)2 conjugado con HRP de IgG de anticonejo de cabra o anti-ratón de cabra, las bandas fueron visualizadas empleando el sistema de quimioluminisencia de emisión (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL) . Ciertos ejemplos de la presente invención inhiben significativamente la fosforilación de tirosinquinasa KDR inducido por VEGF celular en concentraciones inferiores a 50uM. Modelo de edema uterino inducida in vivo Este ensayo mide la capacidad de compuestos para inhibir el incremento agudo del peso uterino en ratones que ocurre en las primeras horas después de una estimulación estrogénica. El inicio temprano del incremento del peso uterino se debe a edema provocado por la permeabilidad incrementada de vasos con uterinos. Cullinan-Bove y Koss (Endocrinology (1993), 133:829-837) demostraron una relación temporal estrecha entre el edema uterino estimulado por estrógeno con una expresión incrementada de ARNm de VEGF en el útero. Esos resultados han sido confirmados por el uso de anticuerpo monoclonal neutralizante para VEGF que redujo significativamente el implemento agudo del peso uterino después de estimulación con estrógenos (WO 97/42187) . Este sistema puede ser como modelo para la inhibición in vivo de VEGF y la hiperpermeabilidad asociada y edema. Materiales: todas las hormonas fueron adquiridas en Sigma (St. Louis, MO) o Cal Biochem (La Joya, CA) como polvos liofilisados y preparados de conformidad con las instrucciones del proveedor. Los componentes de vehículo (DMSO, Cre aphor EL) fueron adquiridos en Sigma (St. Louis, MO) . Ratones (Balb/c, de 8-12 semanas de edad) fueron adquiridos en Taconic (Germantown, NY) y alojados en una instalación de animales sin patógenos de conformidad con los lineamientos institucionales del Comité para el Cuidado y el Uso de Animales. Método: Día 1: Los ratones Balb/c recibieron una inyección intraperitoneal (i.p.) de 12.5 unidades de gonadotropina de suero de yegua preñada (PMSG) . Día 3: Los ratones recibieron 15 unidades de gonadotropina coriónica humana (hCG) i.p. Día 4: Los ratones fueron aleatorizados y divididos en grupos de 5-10. Los compuestos de prueba fueron administrados por vías i.p., i.v. o p.o. según la solubilidad y vehiculo en dosis ubicándose dentro de un rango de 1 a 100 mg/kg. El grupo de control de vehículo recibió vehículo solamente y dos grupos no recibieron ningún tratamiento. Treinta minutos después, los grupos de experimento, los grupos que recibieron vehículo y uno de los grupos no tratados recibieron una inyección i.p. de 17-estradiol (500 µg/kg) . Después de 2-3 horas, los animales fueron sacrificados por inhalación de C02. Después de una incisión de línea media, se aisló y removió el útero mediante el corte justo debajo del cuello y en las junciones del útero con los oviductos. La grasa y el tejido conectivo fueron removidos con cuidado para no afectar la integridad del útero antes de determinar su peso (peso húmedo) . Los úteros fueron secados para remover el fluido prensándolos entre dos hojas de papel filtro con una botella de vidrio de un litro y llena de agua. Los úteros fueron pesados después del secado (peso secado) . La diferencia entre los pesos en estado húmedo y en estado secado fue tomada como el contenido de fluido del útero. El contenido medio del fluido de los grupos tratados fue comparado con los grupos no tratados o bien con los grupos tratados con vehículo. Se determinó la significación por prueba de Student. El grupo de control no estimulado fue empleado para monitorear la respuesta estradiol. Los resultados demuestran que ciertos compuestos de la presente invención inhiben la formación de edema cuando se administran de manera sistémica por varias vías. Ciertos compuestos de esta invención que son inhibidores de las tirosinquinasas de receptor angiogénico pueden también presentar actividad en un modelo de implante de Matrigel de neovascularización. El modelo de neovascularización Matrigel incluye la formación de nuevos vasos sanguíneos dentro de un "mármol" de matriz extracelular implantada subcutáneamente inducida por la presencia de factor proangiogénico que produce células tumorales (por ejemplo véase: Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cáncer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6). El modelo se efectúa de preferencia durante 3-4 días y los puntos finales se incluyen en los resultados macroscópicos visuales/imagen de la neovascularización, determinaciones microscópicas de densidad de microvasos, así como cuantificación de hemoglobina (Drabkin) después de la remoción del implante versus controles de animales no tratados con inhibidores. El modelo puede emplear alternativamente bFGF o HGH como el estímulo. Ciertos compuestos de esta invención que inhiben uno o más proteinquinasas oncogénicas, o bien dependientes de la proliferación, o bien PTK receptor angiogénico inhiben también el crecimiento de tumores de murino, rata o xenoinjerto humano primarios en ratones, o bien inhiben metástasis en modelos de murino. EJEMPLOS Procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I se describirán a continuación. Estos procesos forman un aspecto adicional de la presente invención. Los procesos se efectúan de preferencia bajo presión atmosférica. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante la condensación de un compuesto de la fórmula <P) en donde Ri, R2, R3, L y el anillo A son de conformidad con lo previamente definido, con formamida a una temperatura en un rango de 50 a 250°C, opcionalmente en presencia de un catalizador por ejemplo 4-dimetilaminopiridina . Compuestos de la fórmula I pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (III) (m) en donde Rx, es bromo o yodo bromo o yodo con uno de los siguientes compuestos: R3B(OH)2/ R3Sn(CH3)3 o bien un compuesto representado por la fórmula IV en donde R3 es de conformidad con lo definido arriba, en presencia de un catalizador, por ejemplo, compuestos de paladio (0) por ejemplo Pd (PPh3)4. Compuestos de la fórmula I en donde Ri representa un grupo alquilo o un grupo aralquilo pueden prepararse por alquilación de un compuesto de la fórmula (V) (V) en donde R2 y R3 son de conformidad con lo previamente definido con un compuesto de la fórmula RiX' en donde Ri representa un grupo alquilo o un grupo aralquilo y X' representa un grupo lábil, por ejemplo, halo, mesiloxi o tosiloxi. Compuestos de la fórmula I en donde Ri representa un éter cíclico opcionalmenue sustituido, por ej emplo tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo, pueden prepararse mediante la alquilación de un compuesto de la fórmula VI (VI) en donde R2 y R3 son de conformidad con lo previamente definido con un compuesto de la fórmula RiX' en donde X' es de conformidad con lo previamente definido y Ri es un éter cíclico opcionalmente sustituido. Compuestos de la fórmula I en donde Ri representa éter cíclico, como por ejemplo tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido por formilo pueden prepararse por alquilación de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto RiX en donde Ri representa un éter cíclico sustituido por un grupo formilo que ha sido protegido, por un método conocido por parte de los expertos en la materia, por ejemplo, por medio de un acetal, (véase, por ejemplo Tet. Letts. 30(46): 6259-6262 (1989)) seguido por remoción de la protección. Compuestos en los cuales Ri representa un éter cíclico, como por ejemplo tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo, sustituido por un grupo metilo (opcionalmente sustituido por amino) pueden prepararse mediante aminación reductora de un compuesto en donde Ri representa un éter cíclico sustituido por formilo. Compuestos de la fórmula I en donde Ri representa furilo, tienilo o pirrolilo opcionalmente sustituido, pueden prepararse mediante la reacción de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina con el ácido heteroarilborónico apropiado en presencia de un catalizador de sal de cobre, por ejemplo, acetato de cobre (II) en presencia de un solvente para los reactivos, por ejemplo, un solvente halogenado por ejemplo, diclorometano, en presencia de un agente de secado, por ejemplo, tamices moleculares de 4Á, en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina o piridina, a una temperatura dentro de un rango de 0 a 50° C, de preferencia a temperatura ambiente. (Para condiciones, véase Tet. Letts (1998), 39:2942-2944 y referencias citadas ahí. Este documento se incorpora aquí por referencia) . Estos compuestos pueden ser formulados por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia para proporcionar compuestos en donde Ri representa furilo, tienilo o pirrolilo sustituido por formilo. El grupo formilo en estos compuestos puede ser aminado productivamente por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia para proporcionar compuestos en los cuales Rx representa furilo, tienilo o pirrolilo sustituido por grupos aminometilo. Alternativamente, productos intermedios en los cuales R: representa furilo, tienilo o pirrolilo pueden ser sometidos a una reacción de Mannich para proporcionar productos intermedios en los cuales Ri representa furilo, tienilo o pirrolilo sustituido por un grupo aminometilo. Compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VII Vil en donde Ri, R2, R3, L y el anillo A son de conformidad con lo previamente definido, y Ry representa un grupo lábil, por ejemplo, halo o fenoxi, con amoniaco o una sal de amonio, por ejemplo, acetato de amonio, a una temperatura dentro de un rango de 15-250° C, de preferencia en un recipiente de presión.

Los compuestos de la fórmula I en donde R2 representa cloro, bromo o yodo pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII cm en donde Ri, R2 R3, L y el anillo A son de conformidad con lo previamente definido con un agente de halogenación, por ejemplo, un agente de yodinación, por ejemplo, N-yodosuccinimida, o un agente de brominación, por ejemplo, N-bromosuccinimida, o un agente de clorinación, por ejemplo, N-clorosuccinimida. Los compuestos de la fórmula I en donde -L-R3 representa -NHC(0)R3 pueden prepararse por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula IX IX en donde Ri, R2 y el anillo A son de conformidad con lo previamente definido y Y representa una amina protegida, con un compuesto de la fórmula R3C0Rx en donde Rx representa un grupo lábil, por ejemplo cloro. Alternativamente, compuestos de la fórmula IX en donde Y representa halo, por ejemplo cloro, pueden reaccionar con un compuesto de la fórmula R3CORx y el producto reacciona con amoniaco para proporcionar un compuesto de la fórmula I . Métodos análogos pueden emplearse para preparar compuestos de la fórmula I en donde -L-R3 es -NRS02R3. Métodos análogos pueden ser empleados para preparar compuestos de la fórmula I en donde -L-R3 es -NRC02-R3 o -NRCONR' . R y R' son de conformidad con lo previamente definido. Compuestos de la fórmula I en donde -L-R3 es -0S02- pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula X en donde Ri, R2 y el anillo A son de conformidad con lo previamente definido con un compuesto de la fórmula R4S0R.<. Compuestos de la fórmula I pueden después ser preparados a partir de tales productos intermedios de conformidad con el esquema 2 o de conformidad con la modalidad alternativa del esquema 2, que se describe más adelante. Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse de conformidad con lo ilustrado en el esquema 1 en donde IPA representa propan-2-ol. Esquema I 1) H2NR,,IPA orCHjCN 2)HCVIPA 1) aOCHjCHj CHjCHjOH 2) NCCH2C /N??CH,CH,. CH3CH2OH, 5(fC Se observará por parte de los expertos en la materia que compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos en otros compuestos de la fórmula I a través de reacciones químicas conocidas. Por ejemplo, un grupo alcoxi puede ser disociado para proporcionar hidroxi, grupos nitro pueden ser reducidos a aminas, aminas pueden ser aciladas o sulfoniladas y compuestos N-acilo pueden ser hidrolizados en aminas. Los compuestos de la fórmula I en donde -L- es S pueden ser oxidados para proporcionar compuestos de la fórmula I en donde -L- representa SO y S02, respectivamente, por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia.

Compuestos de la fórmula III pueden conseguirse en el comercio o bien pueden prepararse por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. Compuestos de la fórmula V en donde R2 representa hidrógeno pueden ser preparados como se muestra en el esquema 2. El grupo amino puede ser protegido antes del paso final y después la protección puede ser removida después del paso final del esquema 2 por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. Los compuestos de la fórmula V en donde R2 es otro que hidrógeno pueden prepararse a través de métodos análogos. (Véase J. Med. Chem. (1990), 33, 1984). Esquema 2 Alternativamente, en el esquema 2, (anillo A) -L-R3 puede acoplarse primero, antes de la aminación. Alternativamente, sustituyente Ri de conformidad con lo previamente definido puede estar presente antes de llevar a cabo cualesquiera de estos procesos. Los compuestos de la fórmula VII, en donde Ry es un -Cl, pueden ser preparados como se muestra en el esquema 3. Esquema 3 Compuestos en los cuales (anillo A) -L-R3 está ausente pueden prepararse como en el Esquema 4 y de conformidad con lo descrito en J. Med. Chem. , (1988), 31:390 y referencias mencionadas ahí. Compuestos en los cuales (anillo A) -L-R3 es diferente de hidrógeno pueden prepararse por métodos análogos.

Esquema 4 Compuestos de la fórmula VII pueden prepararse mediante el acoplamiento de un compuesto 5-yodo de manera análoga a lo descrito para la preparación de compuestos de la fórmula V. Ri puede ser modificado por el método presentado en los Esquemas 5 y 6. En los Esquemas 5 y 6, P representa un grupo protector.

Esquema 5 NaíOAcJjBH, HoAc ClCH2CHjCI Esquema 6 Se observará por parte de los expertos en la materia que en casos en los cuales un sustituyente es idéntico o similar a un grupo funcional que ha sido modificado en uno de los procesos anteriores que estos sustituyentes requieren de protección antes de emprender el proceso, seguido por remoción de la protección después del proceso. De otra forma ocurren reacciones colaterales que compiten. Alternativamente, otro de los procesos descritos arriba, en donde el sustituyente no interfiere, puede emplearse. ejemplos de grupos protectores adecuados y métodos para su adición y remoción pueden encontrarse en el libro 'Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos protectores en síntesis orgánica) por T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Por ejemplo, grupos protectores adecuados para aminas son formilo o acetilo. Los siguientes ejemplos fueron preparados empleando los métodos de preparación generales presentados arriba: Ejemplo 1: N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de bencilo a) trifluorometansulfonato de tetrahidro-2H-4-piranilo. Se agregó piridina (1.7 ml, 20.97 mmol) a una solución de tetrahidro-2H-4-piranol (2 ml, 20.97 mmol) en diclorometano (16 ml) . El frasco fue sumergido en un baño de hielo agua y se agregó gota a gota anhídrido trifluorometansulfónico (3.6 ml, 20.97 mmol) en diclorometano (7 ml) durante 10 minutos. Después de 20 minutos, la mezcla de la reacción fue filtrada y el sólido fue lavado con una cantidad mínima de diclorometano. El filtrado combinado fue lavado con agua, HCl 1.0 N, agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04) y filtrada. El solvente fue evaporado para proporcionar trifluorometansulfonato de tetrahidro-2H-4-piranilo. 1H NMR (CD1C3) 6 1.99 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 5.17 (m, ÍH) . b) 4-cloro-5-yodo-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina. Se agregó 4-cloro-5-yodo-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (3.0 g, 10.73 mmol) en pequeñas porciones a una solución de hidruro de sodio (0.891 g, 22.2 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) a una temperatura de 0o C, Después de terminar la adición, el baño de hielo agua fue removido y la mezcla resultante que agitada durante 30 minutos. Se agregó gota a gota trifluorometansulfonato de tetrahidro-2H-4-piranilo y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla fue vaciada en agua helada (100 ml) y el sólido fue recogido por filtración y purificado por recristalización para proporcionar 4-cloro-5-yodo-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidina. XH NMR (CD1C3) 5 2.06 (m, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 5.00 (m, 1H) , 7.45 (s, ÍH) , 8.61 (s, ÍH) . LC/MS (MH+=364). c) N- (4- (4-cloro-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo. Se desgasificó N- [2-metoxi-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (1.66 g, 4.75 mmol) en agua por sonicación en vacío durante 1 minuto. Se agregó 4-cloro-5-yodo-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (1.1 g, 3.17 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.22 g, 0.19 mmol), carbonato de sodio (0.8 g, 7.60 m mol) y 1, 2-dimetoxietano (30 ml) a la mezcla acuosa. La suspensión resultante fue desgasificada otra vez durante 2 minutos y después calentada a 85° C durante 24 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada y secada (MgS04) . El sólido fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando heptano/acetato de etilo (7:3) como fase móvil para proporcionar N- (4- (4-cloro-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo. ? MR (CD1C3) d 1.55 (s, 9H) , 2.10 (m, 4H) , 3.66 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.16 (m, 2H) , 5.05 (m, ÍH) , 7.06 (m, 2H) , 7.14 (s, 1H) , 7.32 (s, ÍH) , 8.13 (br.d, J =8 Hz, ÍH) , 8.64 (s, 1H) . LC/MS (MH+=459) . d) 4- (4-cloro-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxianilina.

Una solución de ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano (50 ml) fue agregada a N- (4- (4-cloro-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo a una temperatura de 0° C. Después de 20 minutos, el baño de agua helada fue removido y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente fue removido y el residuo tomado en diclorometano. Se agregó bicarbonato de sodio y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con diclorometano. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada (MgS04), filtrada y concentrada. El sólido fue purificado mediante su pasaje a través de un cojín de gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (3:2) como fase móvil para proporcionar 4- (4-cloro-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxianilina. 1H NMR (CD1C3) d 2.09 (m, 4H) , 2.51 (br, s, NH2) , 3.66 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.16 (m, 2H) , 5.05 (m, ÍH) , 6.79 (d,J=8 Hz, 2H) , 6.93 (d,J=8 Hz, 1H), 6.98 (s, ÍH) , 7.28 (s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) . LC/MS (MH+=359) . e) 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina. Se agregó hidróxido de amonio (25 ml) a una solución de 4- (4-cloro-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxianilina (0.73 g, 2.03 mmol) en dioxano (25 ml) en un tubo de presión. El tubo de presión fue sellado y calentado a 122° C durante 2 días. El tubo fue enfriado a temperatura ambiente y el solvente fue evaporado. Se agregó acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada, secada (MgS04), filtrada y concentrada para proporcionar 5-(4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina. !H NMR (DMSO-d6) d 1.87 (m, 2H) , 2.11 (m, 2H) , 3.52 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.99 (m, 2H) , 4.87 (m, 3H) , 6.02 (br. S, NH2), 6.73 (d, J=8 Hz, 2H) , 6.77 (d, J=8 Hz, ÍH) , 6.88 (s, 1H) , 7.33 (s, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) . LC/MS (MH+=340) . f) N- (4-(4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de bencilo. Se agregó cloroformato de bencilo (16 uL, 0.110 mmol), gota a gota a una solución agitada de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (25 mg, 0.074 mmol) en piridina (0.7 ml) y diclorometano (0.7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0° C. Después de 10 minutos, el baño de agua helada fue removido y el residuo fue purificado por TLC de preparación empleando diclorometano/metanol (95:5) como fase móvil para proporcionar N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de bencilo. XH NMR (CD1C3) d 2.07 (m, 4H) , 3.65 (m, 2H) , 3.9 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.97 (m, ÍH) , 5.23 (s, 2H) , 6.96 (s, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 7.08 (d,J=8 Hz, 1H) , 7.42 (m, 6H) , 8.20 (br.s, J =8 Hz, ÍH) 8.32 (s, ÍH) . LC/MS (MH+=474).

Ejemplo 2: N (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de neopentilo Se agregó gota a gota cloroformato de neopentilo (13 uL, 0.110 mmol) a una solución agitada de 5-(4-amin-3- etoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (25 mg, 0.074 mmol) en piridina (0.7 ml) y diclorometano (0.7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0° C. Después de 10 minutos, el baño de agua helada fue removido y la mezcla resultante fue agitada durante 4 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por TLC de preparación empleando diclorometano/metanol (95:5) como fase móvil para proporcionar N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de neopentilo. ?E NMR (CD1C3) d 1.00 (s, 3H) , 2.07 (m, 4H) , 3.65 (m, 2H) , 3.91 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.97 (m, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 6.97 (s, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 7.07 (d,J=8 Hz, ÍH) , 7.25 (s, 1H) , 8.19 (br.s,J=8 Hz, ÍH) . 8.33 (s, ÍH) . LC/MS (MH+=454) . Ejemplo 3: N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo Se disolvió 5- ( 4-amino-3-metoxif enil ) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin-4-amina ( 100 mg, 0.294 mmol) en diclorometano (2 mL) . Se agregó piridina (2 mL) seguido por cloroformato de fenilo (44 uL, 0.353 mmol). Después de agitar durante 3 horas, se agregaron 44 uL adicionales de cloruro de fenilmetansulfonilo y la mezcla de la reacción fue agitada durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (52 mg, 0.113 mmol). 2H NMR (CDlC3-d) d 2.09 ( , 4H) , 3.66 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 4.16 (m, 2H) , 4.98 (m, ÍH) , 5.24 (s, 2H) , 7.09 (m, 3H) , 7.23 (m, 4H) , 7.41 (m, 2H) , 7.62 (s, 1H) , 8.20 (bd, J=7.80 Hz, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) . LC/MS MH+=460.

Ejemplo 4: 4-nitrofenil-tetrahidro-2H-4-piranilcarbonato de tetrahidro-2H-4-piranil N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato Se mezcló tetrahidro-2H-4-piranol (1.0 ml, 10.5 mmol) con 4-metilmorfolina (2.0 ml) en diclorometano (20 mL) . Se agregó 4-nitrocloroformato (1.98 g, 9.82 mmol) lentamente a la mezcla de la reacción. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de la reacción fue diluida con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con agua, HCl 1.0 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, fue secada en MgS04, filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en columna empleando acetato de etilo/heptano (4:1) como fase móvil para proporcionar carbonato de tetrahidro-2H-4-piranilo de 4-nitrofenilo (1.5 g, 5.62 mmol) XE NMR (CDlC3-d) d 1.87 (m, 2H) , 2.06 (m, 2H) , 3.58 (m, 2H) , 3.98 (m, 2H) , 4.97 (m, ÍH) , 7.40 (d,J=9.0 Hz, 2H) , 8.30 (d, J=9.0 Hz, 2H) . a) N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tetrahidro-2H-4-piranilo. Se mezcló 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (57 mg, 0.168 mmol) y carbonato de tetrahidro-2H-4-piranilo de 4-nitrofenilo (90 mg, 0.336 mmol) en piridina (1 mL9. Después de agitar durante 5 horas, se agregaron 90 mg adicionales de carbonato de tetrahidro-2H-4-piranilo de 4-nitrofenilo y la mezcla de la reacción fue agitada durante 2 días. La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 70° C durante 2 horas. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía de preparación de capa delgada para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tetrahidro-2H-4-piranilo (30 mg, 0.064 mmol). ?E NMR (CDlC3-d) d 1.78 (m, 4H) , 2.08 (m, 4H) , 3.60 (m, 4H) , 3.94 (s, 3H) , 3.97 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 4.98 (m, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 6.78 (s, ÍH) , 7.04 (s, 1H) , 7.07 (d,J=8.3 Hz, ÍH) , 8.16 (bd,J=7.90 Hz, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) . LC/MS MH+=468.

Ejemplo 5: hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo a) (3-piridilmetil) carbonato de 4-nitrofenilo. Se enfrió 4-nitrocloroformato (2.49 g, 12.3 mmol) en diclorometano (20 mL) en un baño de agua helada. Se agregó lentamente 3-piridilmetanol (1.0 mL, 10.3 mmol) y 4-metilmorfolina (2.0 mL, 18.5 mmol) . Después de 20 minutos, el baño de agua helada fue removido y se permitió el calentamiento de la mezcla de reacción a temperatura ambiente. 30 minutos después, se agregó acetato de etilo y se filtró la mezcla de la reacción. El filtrado fue lavado con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, dicho filtrado fue secado en MgS04, filtrado y evaporado para proporcionar un sólido de color café oscuro que fue recristalizado con acetato de etilo/heptano para proporcionar (3-piridilmetil) carbonato de 4-nitrofenilo (1.52 g, 5.54 mmol) . ÍH NMR (CDCl-d) d 7.38 (m, 3H) , 7.79 (m, ÍH) , 8.28 (d,J=9.09 Hz, 2H) , 8.65 (m, ÍH) , 8.72 (s, ÍH) . b) N-[4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo. Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina (25 mg, 0.074 mmol) en diclorometano (0.7 mL) . Se agregó piridina (0.7 mL) seguido por (3-piridilmetil) carbonato de 4-nitrofenilo (30 mg, 0.110 mmol). Después de calentamiento a una temperatura de 100° C durante la noche, el solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo (12 mg, 0.025 mmol) . ÍH NMR (CDCl3-d) d 2.08 ( , 4H) , 3.65 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4. 15 (m, 2H) , 4.96 (m, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 5.54 (bs, 2H) , 6.97 (s, ÍH) , 7.04 (s, ÍH) , 7.08 (d,J=8.2 Hz, ÍH) , 7.35 ( , 2H) , 7.79 (d,J=7.8 Hz, ÍH) , 8.15 (m, ÍH) , 8.29 (s, 1H) , 8.61 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) . LC/MS MH+=475. c) hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo . Se disolvió N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo (12 mg, 0.025 mmol) en acetato de etilo (2.0 mL) . Se agregó lentamente HCl 1.0 N en éter (1 mL) . El precipitado fue recogido a través de filtración bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo (13 mg, 0.25 mmol). ÍH NMR (DMS0-d6) d 1.91 (m, 2H) , 2.17 (m, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.03 (m, 2H) , 4.97 ( , ÍH) , 5.23 (s, 2H) , 7.05 (d,J=8.2 Hz, ÍH) , 7.13 (s, 1H) , 7.51 (m, ÍH) , 7.81 (d,J=8.2Hz, ÍH) , 7.84 (s, 1H) , 7.95 (m, ÍH) , 8.42 (s, ÍH) , 8.60 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) , 8.82 (s, ÍH) . LC/MS MH+=475. Ejemplo 6: hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-morfolinoetilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-2H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (25 mg, 0.054 mmol) con 2-morfolino-l-etanol (0.1 mL) en piridina (0.7 mL) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por HPLC de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-morfolinoetilo (24 mg, 0.048 mmol) . El sólido fue disuelto en acetato de etilo (2 mL) y HCl 1.0 N en éter (0.2 mL) se agregó lentamente. El precipitado fue recogido a través de filtración bajo nitrógeno para proporcionar hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-morfolinoetilo (24 mg, 0.045 mmol). 1H NMR (DMSO-d6) d 1.88 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 3.55 (m, 8H) , 3.90 (s, 3H) , 4.03 (m, 4H) , 4.49 (m, 2H) , 4.92 (m, ÍH), 7.07 (m, ÍH), 7.15 (s, 1H) , 7.65 (bs, 2H) , 7.84 (s, ÍH) , 8 . 45 ( s , 1H) , 8 . 75 ( s , ÍH) , 10 . 95 (bs , ÍH) . LC/MS MH+=497 .

Ejemplo 7: N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de (4-bromo-1, 3-tiazol-5-il)metilo a) 2, 4-dibromo-l, 3-tiazol-5-carbaldehído. Se mezclaron 1, 3-tiazolan-2, 4-diona (3.52 g, 30 mmol) y oxibromuro de fósforo (43 g, 150 mmol) con dimetilformamida (2.56 mL, 34 mmol). La mezcla fue después calentada a temperatura de 75° C durante 1 hora y después a una temperatura de 100° C durante 5 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla fue agregada a agua helada (500 ml) y la capa acuosa fue extraída con diclorometano. La capa orgánica combinada fue lavada con bicarbonato de sodio saturado, secada en MgS04, filtrada y evaporada para proporcionar un sólido de color café que fue lavado con éter de petróleo. La evaporación del solvente proporcionó 2, 4-dibromo-l, 3-tiazol-5-carbaldehído (1.74 g, 6.42 mmol). ÍH NMR (CDCl3-d) d 9.90 (S, 1H) . b) (2, -dibromo-1, 3-tiazol-5-il) metanol. Se disolvió 2, 4-dibromo-1, 3-tiazol-5-carbaldehído (1.74 g, 6.42 mmol) en metanol (70 ml) a una temperatura de 0° C. Se agregó borohidruro de sodio (0.244 g, 6.42 mmol) en pequeñas porciones. El baño de agua helada fue removido 10 minutos después y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue removido y se agregó cloruro de amonio saturado. Se agregó NaOH 1.0 N para ajustar el pH a 10. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada en MgS04, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para proporcionar (2, 4-dibromo-1, 3-tiazol-5-il) metanol (0.946 g, 3.47 mmol). ÍH NMR (CDCl3-d) d 2.11 (bs, 1H) d, 4.79 (S, 2H) . c) (4-bromo-l, 3-tiazol-5-il)metanol. Se mezclaron (2, 4-dibromo-l, 3-tiazol-5-il)metanol (0.94 g, 3.44 mmol), trihidruro de carbonato sódico (1.34 g) y paladio en carbón (10%, 0.07 g) en metanol (33 mL) . La mezcla resultante fue hidrogenada a 42,186 kg/m2 (60 psi) durante 2 días. El sólido fue removido por filtración a través de un cojín de Celite. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para proporcionar (4-bromo-l, 3-tiazol-5-il) metanol (0.32 g, 2.78 mmol). ÍH NMR (CDCl3-d) d 2.29 (bs, 1H) , d 4.86 (s, 2H) , 8.72 (s, ÍH) . d) N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de (4-bromo-l, 3-tiazol-5-il)metilo. Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (28 mg, 0.061 mmol) con (4-bromo-l, 3-tiazol-5-il)metanol (50 mg, 0.434 mmol) en piridina (0.5 mL) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de (4-bromo-l,3-tiazol-5-il)metilo. ÍH NMR (CDCl-d) d 2.07 (m, 4H) , 3.65 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4. 13 (m, 2H) , 4.98 (m, ÍH) , 5.35 (s, ÍH) , 5.40 (s, 2H) , 6.97 (s, ÍH) , 7.04 (s, ÍH) , 7.09 ( , 1H) , 7.35 (s, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) . LC/MS MH+=481. Ejemplo 8: N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tetrahidro-3-furanilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) con tetrahidro-3-furanol (0.05 mL) en piridina (0.5 mL) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por HPLC de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tetrahidro-3-furanilo (14 mg, 0.031 mmol). ÍH NMR (CDCl-d) d 2.07 (m, 6H) , 3.66 (m, 2H) , 3.96 (m, 7H) , 4.13 (m, 2H) , 4.98 (m, ÍH) , 5.26 (s, 2H) , 5.40 (m, ÍH) , 6.97 (s, 1H) , 7.04 (s, ÍH) , 7.08 (d,J=8.2 Hz, ÍH) , 7.26 (s, 1H) , 8.30 (s, ÍH) . LC/MS MH+=455.

Ejemplos 9 y 10: N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 1,3-dioxan-5-ilo N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 1, 3-dioxolan-4-ilmetilo N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) se mezcló con glicerolformal (0.05 mL) en piridina (0.5 mL) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por HPLC de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tetrahidro-3-furanilo (2 mg, 0.004 mmol). ÍH NMR (CDCl-d) d 2.06 (m, 4H) , 3.66 ( , 2H) , 3.92 (m, 3H) , 4.07 (m, 6H) , 4.79 (m, ÍH) , 4.83 (d,J=6.3 Hz, 1H) , 4.96 (m, 1H) , 5.04 (d, J= 6.3 Hz, ÍH) , 6.15 (vbs, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 8.15 (d,J=8.2 Hz, ÍH) , 8.22 (s, ÍH) . LC/MS MH+=471 y N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxif enil) carbamato de 1, 3-dioxolan-4-ilmetilo (6.0 mg, 0.013 mmol) . ÍH NMR (CDCl-d) d 2.06 (m, 4H) , 3.66 (m, 2H) , 3.75 (m, ÍH) , 3.92 (m, 3H) , 4.03 (m, ÍH) , 4.13 (m, ÍH) , 4.34 (m, 2H) , 4.94 (s, ÍH) , 4.97 (m, ÍH) , 5.10 (s, 1H) , 5.32 (bs, 2H) , 6.97 (s, ÍH) , 7.03 (m, 2H) , 7.06 (d,J=8.2 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 8.15 (d, J=7.9 Hz, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) . LC/MS MH+=471. Ejemplo 11: hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-piridilmetilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) con 2-piridilmetanol (0.05 mL) en piridina (0.5 mL) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-piridilmetilo (11 mg, 0.023 mmol). El sólido fue disuelto en acetato de etilo (2 mL) y HCl 1.0 N en éter (0.1 mL) se agregó lentamente. El precipitado fue recogido a través de filtración en atmósfera de nitrógeno para proporcionar hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-piridilmetilo (12 mg, 0.023 mmol). ÍH NMR (DMS0-d6) d 1.92 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.02 (m, 2H) , 4.91 ( , ÍH) , 5.23 (s, 2H) , 7.05 (d,J=8.2 Hz, ÍH) , 7.14 (s, ÍH) , 7.37 (m, ÍH) , 7.53 (d,J=7.8 Hz, ÍH) , 7.87 (m, 3H) , 8.42 (s, ÍH) , 8.57 (d, J=4.2 Hz, ÍH) , 8.85 (s, ÍH) . LC/MS MH+=475.

Ejemplo 12: hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 4-piridilmetilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) con 4-piridilmetanol (0.05 mL) en piridina (0.5 mL) . Se calentó la mezcla de la reacción a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-piridilmetilo (11 mg, 0.023 mmol).

El sólido fue disuelto en acetato de etilo (2 mL) y HCl 1.0 N en éter (0.1 mL) se agregó lentamente. El precipitado fue recogido a través de filtración en nitrógeno para proporcionar hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 4-piridilmetilo (12 mg, 0.023 mmol). ÍH NMR (DMSO-de) d 1.91 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.03 (m, 2H) , 4.92 (m, ÍH) , 5.34 (s, 2H) , 7.06 (d,J=8.2 Hz, ÍH) , 7.16 (s, ÍH) , 7.73 (m, ÍH) , 7.81 (m, ÍH) , 7.87 (s, 1H) , 8.46 (s, ÍH) , 8.76 (d,J=5.6 Hz, 1H) , 9.05 (s, ÍH) . LC/MS MH+=475. Ejemplo 13: N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de (5-metil-3-isoxazolil) metilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) con (5-metil-3-isoxazolil) metanol (0.05 mL) en piridina (0.5 mL) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N-[4-(4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de (5-metil-3-isoxazolil) metilo (18 mg, 0.038 mmol). ÍH NMR (CDCl-d) d 2.06 (m, 4H) , 2.44 (s, 3H) , 3.64 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.96 ( , ÍH) , .26 (s, 2H)\ 6.12 (s, ÍH) , 7.06 (m, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 8.17 (bs, 1H) , 8.21 (s, ÍH) . LC/MS MH+=479. Ejemplo 14: N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil ] carbamato de [ (2S) -5-oxotetrahidro-lH-2-pirrolil]metilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) con (5S)-5- (hidroximetil) tetrahidro-lH-2-pirrolona (0.05 ml) en piridina (0.5 mL) . La mezcla de la reacción fue calentada a 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de [ (2S)-5-oxotetrahidro-lH-2-pirrolil]metilo (10 mg, 0.021 mmol). ÍH NMR (CDCl-d) d 1.90 (m, ÍH) , 2.06 (m, 4H) , 2.34 (m, ÍH) , 2.41 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.04 (m, 2H) , 4.14 (m, 2H) , 4.98 (m, ÍH) , 5.33 (m, 3H) , 6.10 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.04 (s, ÍH) , 7.09 (m, 1H) , 7.31 (s, ÍH) , 8.11 (bs, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) . LC/MS MH+=481. Ejemplo ' 15: N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2—metoxifenil) carbamato de 4-aminobencilo a) N- (4- (hidroximetil) fenil) carbamato de tert-butilo. Se mezcló (4-aminofenil) metanol (1.23 g, 10 mmol) y diisopropiletilamina (2.6 mL, 15 mmol) con dicarbonato de di-tert-butilo (2.62 g, 12 mmol) en diclorometano (50 mL) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con agua, HCl 1.0 N, carbonato de sodio saturado, agua, salmuera, dicha capa orgánica fue secada en MgS04, filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo/heptano (2:3) para proporcionar N- (4- (hidroximetil) fenil) carbamato de tert-butilo (2.16 g, 9.67 mmol). ÍH NMR (CDCl-d) d 1.52 (s, 9H) , 4.63 (s, 2H) , 6.47 (bs, ÍH) , 7.30 (d, 8.5 Hz, 2H) , 7.36 (d, 8.5 Hz, 2H) . b) N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 4-aminobencilo. Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (51 mg, 0.111 mmol) con N-(4- (hidroximetil) fenil) carbamato de tert-butilo (119 mg, 0.533) en piridina (0.8 mL) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de aminobencilo (9 mg, 0.015 mmol). ÍH NMR (CDCl-d) d 1.52 (s, 1H) , 2.08 (m, 4H) , 3.65 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.14 (m, 2H) , 4.97 (m, ÍH) , 5.17 (s, 2H) , 5.37 (bs, ÍH) , 6.55 (s, ÍH) , 6.95 (s, ÍH) , 7 .03 (s, ÍH) , 7.06 (m, ÍH) , 7.31 (s, ÍH) , 7.38 (m, 3H) , 8.16 (bs, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) . LC/MS: MH+ 589. Ejemplo 16: NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] benzamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (80 mg, 0.236 mmol) en diclorometano (2.0 mL) . Se agregó piridina (2.0 mL) seguido por cloruro de benzoilo (41 uL, 0.353 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente fue removido y el residuo fue disuelt o en 1 ml de DMSO, se agregó metanol (1 mL) y se formó un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar NI- [4- (4-araino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2- etoxifenil] benzamida (64 mg, 0.144 mmol) . ÍH NMR (CDCl3-d) d 2,12 (m, 4H) , 3.67 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 4.17 (m, 2H) , 4.99 (m, ÍH) , 7.03 (s, 1H) , 7.04 (s, ÍH) , 7.14 (d,J=8.2 Hz, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.94 (d,J=7.8 Hz, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) , 8.58 (s, ÍH) , 8.63 (d, J=8.2Hz, ÍH) . LC/MS: MH+=444 Ejemplo 17: N2- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2-piridincarboxamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (80 mg, 0.236 mmol) en diclorometano (2.0 mL) . Se agregó Piridina (2.0 mL) seguido por hidrocloruro de cloruro de 2-piridincarbonilo (63 mg, 0.353 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mL DMSO, se agregó metanol (1 ml) y se fcrmo un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-pirapil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] benzamida (34 mg, 0.189 mmol). 1H NMR (CDCl3-d) d 2.12 ( , 4H) , 3.67 (ir., 2H) , 4.03 (s, 3H) , 4.14 (m, 2H) , 5.00 (m, ÍH) , 5.37 (s, ÍH) , 7.04 (s, ÍH), 7.09 (s, ÍH) , 7.14 (d,J=8.2 Hz, 1H) , 7.50 (ir., 1H) , 7.92 (m, ÍH) , 8.33 (s, ÍH) , 8.70 (d, J=8.2 Hz, 1H) , 10.52 (s, ÍH) . LC/MS: MH+=445.

Ejemplo 18: N5- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -1, 3-dimetil-lH-5-pirazolcarboxamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (80 mg, 0.236 mmol) en diclorometano (2.0 mL) . Se agregó piridina (2.0 L) seguido por hidrocloruro de cloruro de 2-piridincarbonilo (63 mg, 0.353 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mL DMSO, se agregó metanol (1 ml) y se formo un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar N5- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] 1, 3-dimetil-lH-5-pirazolcarboxamida (30 mg, 0.065 mmol) . ÍH NMR (CDCl3-d) d 2.11 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 3.66 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H), 4.17 (s, 3H) , 4.99 (m, ÍH) , 5.22 (bs, 2H) , 6.46 (s, ÍH) , 7.03 (s, ÍH) , 7.07 (s, ÍH) , 7.12 (d,J=8.2 Hz, ÍH) , 8.33 (2, 2H) , 8.49 (d, J=8.2Hz, ÍH) . LC/MS: MH+=462. Ejemplo 19: NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2,2-di etilpropanamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (50 mg, 0.147 mmol) en diclorometano (1.5 mL) . Se agregó piridina (1.5 mL) seguido por cloruro de 2, 2-dimetilpropanoilo (31 mg, 0.221 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mL DMSO, se agregó metanol (1 ml) y se formo un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2, 2-dimetilpropanamida (27 mg, 0.064 mmol). ÍH NMR (CDCl3-d) d 1.35 (s, 9H) , 2.09 (m, 4H) , 3.66 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.97 (m, ÍH) , 5.46 (bs, 2H) , 6.98 (s, ÍH) , 7.04 (s, 1H) , 7.07 (d,J=8.2 Hz, 1H) , 8.15 (s, ÍH) , 8.29 (s, ÍH) , 8.49 (d,J=8.2Hz, ÍH) . LC/MS: MH+=424. Ej emplo 20 : NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -2-metoxifenil ] -1-ciclopentancarboxamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxif enil ) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-amina ( 50 mg, 0. 147 mmol ) en diclorometano ( 1 .5 mL) . Se agregó piridina ( 1 . 5 mL) seguido por cloruro de 1-ciclopentancarbonilo ( 31 mg, 0.221 mmol ) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mL DMSO, se agregó metanol ( 1 ml) y se formo un precipitado .

El sólido fue recogido por filtración para proporcionar Nl- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2, 2-dimet ilpropanamida (33 mg, 0 . 076 mmol) . ÍH NMR (CDCl3-d) d 1 . 66 (m, 2H) , 1 . 81 ( , 2H) , 1.95 (m, 4H) , 2.06 (m, 4H) , 2.77 (m, ÍH) , 3.65 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.15 (m, 2H) , 4.96 (m, ÍH) , 5.37 (bs, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 7.03 (s, ÍH) , 7.07 (d,J=8.2 Hz, ÍH) , 7.84 (s, 1H) , 8.30 (s, ÍH) , 8.49 (d, J=8.2Hz, ÍH) . LC/MS: MH+=437. Ejemplo 21: NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -3-fenilpropanamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (50 mg, 0.147 mmol) en diclorometano (1.5 mL) . Se agregó piridina (1.5 mL) seguido por cloruro de 3-fenilpropanoilo (37 mg, 0.221 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mL DMSO, se agregó metanol (1 ml) y se formo un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2- etoxifenil] -2, 2-dimetilpropanamida (7 mg, 0.015 mmol). ÍH NMR (CDCl3-d) d 2.07 (m, 4H) , 2.75 (m, 2H) , 3.09 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.96 (m, ÍH) , 5.97 (bs, 2H) , 6.93 (s, ÍH) , 7.05 (m, 2H) , 7.26 (m, 5H) , 7.70 (s, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) , 8.46 (d, J=8.2 Hz, ÍH) . LC/MS: MH^=472. Ejemplo 22: 5- (4-fenoxifenil) -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. a) Se agregó cloruro de tosilo (12.0 g) en porciones a una mezcla de 3-hidroxitetrahidrofurano (5.0 g) en piridina (100 ml) a una temperatura de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación. La mezcla fue agitada durante a una temperatura de 0°C durante 2 horas y después calentada a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla fue enfriada a 0°C y se agregó ácido clorhídrico 5M (200 ml) . La mezcla fue extraída con acetato de etilo y los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con ácido clorhídrico 2M }, después con salmuera, después fueron secados, filtrados y evaporados para proporcionar 3-tosiloxitetrahidrofurano en forma de un aceite. b) Se agregó hidruro de sodio (120 mg, de una dispersión al 60% en aceite mineral a una solución de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (906 mg) y dimetilformamida (30 ml) con agitación en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue agitada durante 30 minutos y después se agregó de 3- (tosiloxi) tetrahidrofurano (750 mg) en dimetilformamida (10 ml) con agitación. La mezcla fue agitada y calentada a una temperatura de 95°C durante 18 horas y después evaporada al vació. El residuo fue dividido entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo fue separada, secada y evaporada para proporcionar un sólido de tipo caucho residual que fue triturado con éter y - filtrado para proporcionar 5- (4-fenoxifenil) -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Punto de fusión 196-196.5° C.

Ejemplo 23: 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. De manera similar al ejemplo 1, 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]piridimina reaccionó con 4-tosiloxitetrahidropirano para proporcionar después de cromatografía instantánea en columna 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 193-193.5° C. Ejemplo 24: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7- [4- (N-tert-butoxicarbonil) tetrahidroisoxazolil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina. a) Dicarbonato de di-tert-butilo (4.56 g) se agregó a una solución de 4-hidroxitetrahidroisoxazol (2.4 g) y trietilamina (4.2 g) en tetrahidrofurano (100 ml) con agitación a una temperatura de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 72 horas y después filtrada. El filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar N- (tert-butoxicarbonil) -4-hidroxitetrahidroisoxazol en forma de un aceite que fue empleado directamente en la siguiente parte de este ejemplo. b) El producto de a) arriba (3.6 g) fue agitado en piridina (50 ml) a una temperatura de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno y después se agregó cloruro de tosilo (3.62 g) en porciones a una temperatura de 0°C con agitación. La mezcla fue agitada a 0°C durante 1 hora y después se permitió su calentamiento a temperatura ambiente durante 18 horas. Se removió la piridina bajo presión reducida y se agregaron acetato de etilo (50 ml) y ácido cítrico (50 ml de una solución ÍM en agua) . La capa orgánica fue separada y lavada con una solución de ácido cítrico ÍM y después salmuera, después dicha capa orgánica, fue secada, filtrada y evaporada para proporcionar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna empleando éter de petróleo. Punto de ebullición 40-60°C que contenía 20-30% de acetato de etilo como fase móvil. Las fracciones apropiadas fueron recogidas y combinadas para proporcionar N- (tert-butoxicarbonil) -4-tosiloxitetrahidroisoxazol, punto de fusión 63-65° C. c) Se agregó a una solución de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (1.0 g) en dimetilformamida (40 ml) gota a gota con agitación a una suspensión de hidruro de sodio (0.145 g, de una dispersión al 60% en aceite mineral) en dimetilformamida (60 ml) con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0°C. La mezcla fue agitada a 0°C durante una hora y después el producto fue b) (125 g) fue agregado. La mezcla fue calentada a 100°C durante 3 horas y después enfriada a temperatura ambiente, enfriada rápidamente con agua y extraída con acetato de etilo para proporcionar un aceite. El aceite fue triturado con acetato de etilo y el sólido obtenido fue recogido por filtración para proporcionar 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7- [4- (N-tertbutoxicarbonil) tetrahidroisoxazolil] -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4ilamina, punto de fusión 162-163° C. Ejemplo 25: dihidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-tetrahidroisoxazol) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. El producto del ejemplo 3 (0.29 g) fue disuelto en diclorometano (8 ml) y después agitado a 0°C mientras se agregaba ácido trifluoroacético (2.0 ml) . Se permitió el calentamiento de la mezcla a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue basificada con una solución de bicarbonato de sodio y extraída con diclorometano para proporcionar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna empleando acetato de etilo y después acetato de etilo/metanol (9:1) como la fase móvil. Las fracciones apropiadas fueron recogidas y combinadas, y después evaporadas para proporcionar un sólido que fue disuelto en acetato de etilo y después tratado con hidrógeno cloruro etéreo (3.0 ml, de una solución de ÍM) . El sólido obtenido fue recogido por filtración, lavado con éter y secado en vació a una temperatura de 45°C durante 2 horas para proporcionar dihidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-tetrahidroisoxazol) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 208°C (con descomposición) . Ejemplo 26: 4-cloro-5-yodo-7- (3-tetrahidrofuril) -7H -pirrólo [2, 3-d]pirimidina a)Se agregó 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (5.0 g) a una mezcla de hidruro de sodio (0.79 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) en dimetilformamida (100 ml) ) con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0 °C. La mezcla fue agitada hasta la suspensión de la evolución de hidrógeno. Se agregó 3-tosiloxitetrahidrofurano (4.65 g) a una temperatura de 0°C y después la mezcla fue calentada a una temperatura de 90°C. La mezcla fue agitada a esa temperatura durante 2 horas y después durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 ml) cautelosamente y la mezcla fue extraída cop acetato de etilo para proporcionar 4-cloro-5-yodo-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina, punto de fusión 184-186° C. b) Una mezcla de 4-yodofenol (25.0 g) , 2-fluorobenzaldehído (14.14 g) , carbonato de potasio (31.5 g) y dimetilformamida (500 ml) fue calentada a una temperatura de 120°C bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación durante 15 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. Se agregó agua (500 ml) al filtrado y la mezcla fue extraída con acetato de etilo para proporcionar un sólido que fue triturado con hexano caliente (500 ml) . El liquido sobrenadante fue decantada de una goma residual y enfriado. El sólido que se precipito fue recogido por filtración para proporcionar 2- (4-yodofenoxi) benzaldehído, punto de fusión 84.5-86° C. c) Se desoxigenó tolueno (250 ml) y después se nitrógeno durante 30 minutos. Se agregaron 2- (4-yodofenoxi) benzaldehído (6.46 g) , hexametildiestaño (10.0 g) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.4 g) al tolueno. La mezcla fue hervida en reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación durante 7 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después filtrada. El filtrado fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando acetato de etilo al 3% en éter de petróleo , punto de ebullición 40-60 °C como la fase móvil para proporcionar 2- (4-trimetilestañilfenoxi) benzaldehído en forma de un aceite, d) Una mezcla del producto de c) (1.80 g) el producto de b) (1.76 g) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (228 mg) , trifenilarsina (383 mg) y dimetilformamida (75 ml) fue calentada a una temperatura de 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación durante 60 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y enfriada rápidamente con agua. La mezcla fue extraída con acetato de etilo para proporcionar un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando cantidades crecientes de acetato de etilo de 30-50% en éter de petróleo, punto de ebullición 40-60 °C como la fase móvil para proporcionar un sólido que fue triturado con éter dietílico y filtrado para proporcionar 2- [ (4- (4-cloro-7- (3-tetiahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] benzaldehído en forma de un sólido. e) El producto de d) (360 mg) fue disuelto en metanol (5 ml) y se agregó borohidruro de sodio (65 mg) a una temperatura de 0 °C con agitación. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada a esa temperatura durante 1 hora. La mezcla fue enfriada rápidamente con una solución diluida de hidróxido de sodio y después evaporada bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue extraído con acetato de etilo para proporcionar alcohol 2- [ (4- (4-cloro-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-ilfenoxi] bencílico . f) Una mezcla del producto de e) (280 mg) , 1,4-dioxano (15 ml) y una solución acuosa concentrada de amoniaco (15 ml, S.G. 0.88) fue calentada a una temperatura de 120°C en un recipiente de presión durante 20 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo, lavado con agua, después secado, filtrado y evaporado para proporcionar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo/metanol (9:1) como fase móvil para proporcionar alcohol 2- [ (4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] bencílico, en forma de un sólido vidrioso, punto de fusión 92-96° C. Ejemplo 27: 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] -N, N-dietilbenzilamina a) Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (264 mg) a una mezcla de 2- [ (4- (4-cloro-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] benzaldehído (330 mg) y dietilamina (121 mg) en 1, 2-dicloroetano en un frasco (5 ml) y el frasco fue sellado con un septo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas y después apagada con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) . la mezcla fue extraída con acetato de etilo para proporcionar 2- [4- (4-cloro-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -N, N-dietilbencilamina. b) Una mezcla del producto de a) (280 mg) , una solución acuosa concentrada de amoniaco (10 ml, S.G. 0.88) y 1,4-dioxano (10 ml) fue calentada en un recipiente de presión durante 16 horas a una temperatura de 120°C. La mezcla fue enfriada y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetato de etilo, lavado con agua, después secado, filtrado y evaporado para proporcionar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna empleando acetato de etilo/metanol como fase móvil para proporcionar 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxil] -N,N-dietilbencilamina, punto de fusión 107-110° C.

Ejemplo 28: 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -benzonitrilo a) Una mezcla de 2-fluorobenzonitrilo (28.8 g) , 4-bromofenol (36.9 g) , carbonato de potasio (58.9 g) y dimetilformamida (30 ml) fue calentada con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 120°C durante 5 horas. Se permitió que la mezcla reposara durante la noche a temperatura ambiente y después fue dividida entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, lavada, secada y evaporada para proporcionar un aceite que se solidificó al estar en estado de reposo. El sólido fue triturado con éter de petróleo punto de ebullición 40-60°C y filtrado para proporcionar 2- ( 4-bromofenoxi ) benzonitrilo . b) La mezcla del producto de la parte a) (5.57 g) , hexametildiestaño (10.0 g) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.4 g) y tolueno desgasificado (250 ml) fue calentada a una temperatura de 110°C con agitación en atmósfera de nitrógeno durante 4.5 horas. Se permitió que la mezcla reposara durante 18 horas a temperatura ambiente y después se filtro a través de un cojín de sílice. El cojín fue lavado con acetato de etilo y el filtrado combinado y los lavados fueron evaporados hasta sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando éter de petróleo, punto de ebullición 40-60 °C y dietil éter (2%) incrementando a 5% como la fase móvil.

Se recogieron fracciones apropiadas las cuales fueron combinadas y evaporadas para proporcionar 2- (4-trimetilestañilfenoxi) benzonitrilo. c) Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7- (3-tetrahidrofuril) pirrólo [2, 3-d] pirimidina (1.8 g, preparada de la conformidad con lo descrito en el ejemplo 5) y el producto de la parte b) (1.23 g) reaccionaron y después fueron tratados de manera similar al ejemplo 5d) para proporcionar 2- [4- (4-cloro-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi]benzonitrilo. d) Una mezcla del producto de c) (470 mg) , amoniaco acuoso concentrado (33 mg, SG 0.880) y 1 , 4-dioxano (33 ml) fueron calentados conjuntamente en un recipiente de presión a temperatura de 120°C durante 18 horas y después se trató que en el ejemplo 5 para proporcionar 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -benzonitrilo, punto de fusión 201-203° C. Ejemplo 29: 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d) pirimidin-5-il) fenoxi] benzaldehído a) De manera similar al ejemplo 2, 3-tosiloxitetrahidrofurano (1.84 g) reaccionó con 5- (4-benciloxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (2.9 g) empleando hidruro de sodio (0.30 g, de una dispersión al 60% en aceite mineral) y dimetilformamida (40 ml) , excepto que la mezcla fue calentada durante 4.5 horas a una temperatura de 90°C para proporcionar 5- (4-benciloxifenil) -1- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-ilamina en forma de un sólido. b) Una mezcla del producto de la parte a) (6.0 g), paladio al 10% en carbón (3.0 g) , formato de amonio (4.9 g) y etanol (500 ml) fue calentada en un baño de vapor con agitación en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla fue enfriada y filtrada y el solvente fue evaporado. El filtrado fue concentrado hasta la mitad de su volumen y filtrado para proporcionar un sólido que fue identificado como 4- [4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] fenol, punto de fusión 257-259° C. c) Una mezcla de 4- [4-amino-7- (3-tetrahidrofuril-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] fenol (2.55 g) , 2-fluorobenzaldehído (1.07 g) , carbonato de potasio (2.13 g) y dimetilformamida (80 ml) fue calentada a una temperatura de 120°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, enfriada rápidamente con agua y extraída con acetato de etilo para proporcionar 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] benzaldehído, punto de fusión 185-187° C. Ejemplo 30: 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-7-il ] tetrahidrofuran-3-ol Se agregó hidruro de sodio (120 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de 4-amino-5- (4-fenoxifenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (902 mg) y dimetilformamida (30 ml) , con agitación en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue agitada durante 30 minutos y después se agregó 3, 6-dioxabiciclo [3.1.0] hexano (300 mg) y la mezcla fue calentada a 80°C. La mezcla fue dejada durante 64 horas y después evaporada bajo presión reducida. El residuo fue triturado con agua, lo que dejo una goma aceitosa. Se agregó éter y la mezcla fue agitada rápidamente durante 30 minutos lo que proporciono un sólido que fue recogido por filtración y lavado con metanol. El sólido fue desechado. El filtrado produjo una segunda cosecha de sólido que fue recristalizado a partir de etanol para proporcionar 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-7-il] tetrahidrofuran-3-ol, punto de fusión 234.5-235.5° C. Ejemplo 31: 5- [4- (2-morfolinometilfenoxi) fenil] -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina Una mezcla de 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] benzaldehído (0.15 g) , morfolina (64 mg) , triacetoxiborohidruro de sodio (117 mg) y 1, 2-dicloroetano (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla fue filtrada a través de un cartucho EMPORE®. El filtrado fue evaporado y el residuo fue disuelto en diclorometano (5 ml) y después se agregaron polímero de tris (2-aminoetil) amina unido (0.3 g) y dos gotas de ácido acético glacial y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El polímero fue removido por filtración y lavado con diclorometano y después con metanol. El filtrado orgánico combinado y los lavados fueron evaporados bajo presión reducida para proporcionar un aceite que fue triturado con dietiléter/acetato de etilo con calentamiento para disolver el sólido y después la solución fue enfriada en hielo y filtrado para proporcionar 5- [4- (2-morfolinometilfenoxi) fenil] -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 169-171°C. Ejemplo 32: 5- [4- (2-piperidinometilfenoxi) fenil] -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina De manera similar al ejemplo 10, 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] benzaldehído (0.15 g) reaccionó con piperidina (63 mg) para proporcionar 5- [4- (2-piperidinometilfenoxi) fenil] -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina punto de fusión 76-78°C (espuma vidriosa) . Ejemplo 33: 5-{4- [2- (2-metoxietil) aminometilfenoxi ] fenil}-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-4-ilamina De manera similar al ejemplo 10, 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] benzaldehído (0.15 g) y 2-metoxietilamina (56 mg) reaccionaron juntos para proporcionar 5-{4-[2-(2-metoxietil) aminometilfenoxi] fenil}-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrólo [2, 3-d] -pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 66-68°C (espuma vidriosa) . Ejemplo 34: alcohol 4- [ (4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-5-il) fenoxi] bencílico a) De manera similar al ejemplo 9, 4- [4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] fenol reaccionó con 4-fluorobenzaldehido para proporcionar 4- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] enzaldehído. b) El producto de a) (0.35 g) fue disuelto en metanol (10 ml) y a esa solución se agregó borohidruro de sodio (32 mg) a una temperatura de 0°C. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada a esa temperatura durante 10 minutos. Se agregó 1, 2-dicloroetano (4 ml) para ayudar la solubilidad. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y después se agregó ácido acético glacial (1 ml) y la mezcla fue evaporada bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. El acetato de etilo fue separado, secado, filtrado y evaporado para proporcionar alcohol 4- [(4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-5-il) fenoxi] bencílico, punto de fusión 92-95° C Ejemplo 35: 5- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina Una mezcla de 4- [4-amino-7- (3-tetrahidrofuril-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] fenol (0.59 g) , ácido 4-fluorofenilborónico (0.56 g) , acetato de cobre (II) (0.36 g) , trietilamina (1.01 g) , diclorometano (20 ml) y 4 tamices moleculares molidos activados (0.5 g) fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno en atmósfera seca durante 64 horas. La mezcla de la reacción fue agitada a través de un pequeño cojín de sílice preenjuagado y eluída con diclorometano (200 ml) y después acetato de etilo (250 ml) y finalmente acetato de etilo/metanol (9:1) (250 ml) . Las fracciones de diclorometano y acetato de etilo fueron combinadas y purificadas por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo/metanol como la fase móvil para proporcionar 5- [4- (4-fluorofenoxi) fenil] -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 198-199°C. Ejemplo 36: 5- [4- (4-morfolinometilfenoxi) -fenil] -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina De manera similar al ejemplo 10, una mezcla de 4- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] benzaldehído (336 mg) , y morfolina (146 mg) reaccionó para proporcionar 5- [4- (4-morfolinometilfenoxi) -fenil] -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 142-144°C. Ejemplo 37: 5- [4- (3-morfolinometilfenoxi) fenil] -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-4-ilamina a) Una mezcla de 4- [4-amino-7- (3-tetrahidrofuril-7H-b) pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenol (0.297 g) , reaccionó con ácido 3-formilfenilborónico De manera similar al ejemplo 14 para proporcionar 3- [4- (4-amino-7- (3- tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5- il) fenoxi] benzaldehído. b) El producto de la parte a) (100 mg) y morfolina (44 mg) reaccionaron juntos empleando a reactivos y condiciones similares a lo descrito en el ejemplo 10 para proporcionar 5- [4- (3-morfolinometilfenoxi) fenil] -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 83-85° C. Ejemplo 38: 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo f2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -6- (2- (4-piridil) etilamino) -benzonitrilo Una mezcla de 4- [4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -fenol (0.517 g) , 2-fluoro-6- (2- (4-piridinil) etilamino) benzonitrilo (0.42 g) , carbonato de potasio (0.48 g) y dimetilformamida (20 ml) fueron calentados a una temperatura de 120°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 8 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara, se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo para proporcionar un sólido que fuera recristalizado a partir de acetato de etilo para proporcionar un sólido que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo/metanol (9:1, 8:1, 4:1) para proporcionar 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -6- (2- (4-piridil) etilamino) -benzonitrilo, punto de fusión 212-213° C.

Ejemplo 39: 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -6- (3-imidazol-1-il) propilaminobenzonitrilo 4- [4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-ilfenol (0.49 g) , 2-fluoro-6- (3-imidazol-l-il) propilamino benzonitrilo, carbonato de potasio (0.45 g) y dimetilformamida reaccionaron de manera similar al ejemplo 17 para proporcionar 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -6- (3-imidazol-1-il) propilaminobenzonitrilo, punto de fusión 110°C (espuma vidriosa) . Ejemplo 40: 4-amino-6-bromo-5- (4-fenoxifenil) -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina a) una mezcla de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (302 mg) fue disuelta en dimetilacetamida (10 ml) y diclorometano (50 ml) y después tratada con N-bro osuccinimida (178 mg) en diclorometano (10 ml) . Se dejo la mezcla a temperatura ambiente bajo agitación durante 16 horas. La mezcla fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue triturado con agua para proporcionar un sólido que fue recogido por filtración y secado para proporcionar 4-amino-6-bromo-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, punto de fusión 282-283°C. b) Una mezcla del producto de a) (1.14 g) en dimetilformamida seca (30 ml) ) fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno mientras se agregaba hidruro de sodio (120 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) . Esto fue seguido por 3-tosiloxitetrahidrofurano (0.8 g) en dimetilformamida (10 ml) . La mezcla fue calentada a 90°C durante la noche. La mezcla fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue triturado con agua para proporcionar un sólido que fue recogido por filtración y secado para proporcionar un sólido que fue purificado por disolución en etanol, agregando agua hasta el punto de nublado y filtrando. El filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna gel de sílice para proporcionar 4-amino-6-bromo-5- (4-fenoxifenil) -7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, punto de fusión 205-206° C. Ejemplo 41: 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -6- (3-metoxipropilamino) benzonitrilo De manera similar al ejemplo 17, 4-amino-5- (4-fenoxifenil) - 7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.65 g) , 2-fluoro-6- (3-metoxipropilamino) benzonitrilo (0.46 g) , carbonato de potasio (0.61 g) y dimetilformamida (40 ml) se calentaron bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 120°C durante 8 horas para proporcionar después de tratamiento, 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahidrofuril) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -6- (3-metoxipropilamino) benzonitrilo, punto de fusión 183-184°C. Ejemplo 42: 2- [4- (4-amino-7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] benzonitrilo a) Una mezcla de 5- (4-benciloxifenil) -7- (tetrahidropiran-4-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (2.83 g) , 10% de paladio en carbono (1.41 g) , formato de amonio ( 2.31 g) y etanol (250 ml) fue hervida en reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno con agitación durante 1.5 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada, y después el filtrado fue enfriado y filtrado. El filtrado fue evaporado para proporcionar un sólido 4- [4-amino-7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] fenol . b) Una solución caliente de 4- [4-amino-7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] fenol (0.082 g) en dimetilformamida (3.4 ml) fue agregada a una mezcla de 2-fluorobenzonitrilo (80 mg) y carbonato de potasio (76 mg) en un frasco. El frasco fue enjuagado con nitrógeno y después sellado. La mezcla fue agitada a una temperatura de 120°C durante 6 horas y después se dejo enfriar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue diluida con agua (11 ml) y después extraída con acetato de etilo para proporcionar 2- [4- (4-amino-7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] benzonitrilo, punto de fusión 125°C (ablandamiento) . Los ejemplos 43-48 fueron preparados de manera similar a los ejemplos anteriores por medio de la reacción de 4- [4-amino-7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] fenol con el nitrilo apropiado excepto que las mezclas fueron agitadas conjuntamente durante periodos de hasta 48 horas.

Las reacciones fueron monitoreadas para la desaparición del material inicial y calentadas durante el tiempo apropiado.

Ejemplo 49: 2- [4- (4-amino-7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] -6- (3-imidazol-l-il) propilaminobenzonitrilo a partir de 2-fluoro-6- (3- (imidazol-1-il) propilamino) -benzonitrilo . Ejemplo 50: 2- (4- (4-amino-7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -6- (2-morfolinoetoxi) benzonitrilo, punto de fusión 110° C (vidrio), a partir de 2-fluorobenzonitrilo . Ejemplo 51: 2- [4- (4-amino-7- (4-tetrahidropirainl) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] -6- (2- (4-piridil) etilamino) benzonitrilo, punto de fusión 120-123° C (vidrio) a partir de 2-fluoro-6- (2- (4-piridil) etilamino) benzonitrilo . Ejemplo 52: 2- [4- (4-amino-7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi) -6- (3-metoxipropilamino) benzonitrilo, punto de fusión 205-207° C, a partir de 2-fluoro-6- (3-metoxi-propilamino) benzonitrilo .

Ejemplo 53: 2- [4- (4-amino-7- (4-tetrahidropiranil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -5-fluorobenzonitrilo, punto de fusión 216-217° C, a partir de 2,5-difluorobenzonitrilo . Ejemplos 54-101 Método general Porciones de las aminas presentadas en la lista de la Tabla 1 (9 equivalentes molares con relación al éster empleado, pesos dentro de un rango de 47.5 mg a 184.5 mg) fueron pesadas en frascos separados y se agregó metanol (1 ml) a cada frasco. Una solución de acetato 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-ilo de etilo (1 equivalente molar) en una mezcla de metanol y trietilamina (4 ml, relación entre metanol y trietilamina igual 23.2:1 volumen/volumen). Las mezclas de reacción fueron agitadas a una temperatura de 60-65° C durante 36 horas. El metanol y la trietilamina fueron removidos bajo presión reducida a 50° C durante 3 horas y a cada frasco se agregó agua (3 ml) seguido por diclorometano (3 ml) . Los frascos fueron agitados durante 15 segundos y después se permitió que reposaran durante 18 horas. Las mezclas fueron vaciadas en cartuchos de disco de extracción EMPORE® (10 mm/6 ml) y las fases de diclorometano fueron recogidas y evaporadas a 50° C durante 3 horas. Durante el tratamiento, se observó que el sólido se había separado en los frascos al reposar durante 18 horas. Después, la capa acuosa en cada cartucho fue empujada con aire comprimido. Se agregó diclorometano (4 ml) a cada cartucho de extracción. Cada filtrado fue evaporado bajo presión reducida a una temperatura de 50° C durante 3 horas. Los productos deseados fueron encontrados ya sea en el extracto de diclorometano original, en dicho caso están indicados como presentes en el líquido, o bien fueron encontrados en el sólido insoluble al retrabajarlo y se conocen aquí como encontrados en el sólido. Ciertos productos fueron encontrados en ambas fases. Estas fases se indican en la tabla 1. Cada muestra fue analizada por LCMS y en cada caso el ion blanco fue encontrado. El tiempo de retención para cada producto aparece en la tabla 1. Las condiciones empleadas se proporcionan a continuación. Columna: 5 µm hypersil BDS cl8 (100 x 2.1 mm) Fase móvil: NH40Ac 0.1M [pH 4.55]: MeCN (gradiente - véase abajo) Condiciones : 10-100% MeCN en 8 minutos (gradiente) : 100% MeCN durante 1 minuto 100-10% MeCN en 2 minutos. (tiempo de análisis total: 11 minutos) Régimen de flujo: 1 ml/minuto (ninguna división en MS) Rango de Ion-: 250-320 nm gitudes de onda; Volumen de 20 µl inyección: MS Método: APCI1H Ionización: Apcl + ve/-ve. Rango de masas: 100-700 m/z Tensión de cono: 20 De manera similar a los ejemplos 54-101, las aminas listadas en la tabla 2 reaccionaron, respectivamente, con 2-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-7-il] propionato de etilo para proporcionar los productos que aparecen en la lista en los ejemplos 102-146, respectivamente. Las condiciones de tratamiento y análisis fueron idénticas a las condiciones empleadas para los ejemplos 54-101. En cada caso, el ion blanco fue encontrado por LCMS. TABLA 1 Amina nombre fase RT/min No. producto 54 etanolamina sólida 3.44 55 dl-2-amino-2-propanol sólida 3.58 56 l-amino-2-propanol sólida 3.56 57 2-metoxietilamina líquida 3.78 58 3-amino-l-propanol ambas 3.50 59 (S) - (+) -2-amino-l-propanol ambas 3.58 60 (R) - (-) -l-amino-2-propanol ambas 3.56 61 N,N-dimetiletilendiamina ambas 3.31 62 (+/-) -2-amino-l-butanol sólida 3,.77 63 l-amino-2-butanol ambas 3 .77 64 3-amino-l, 2-propandiol sólida 3, .32 65 (S) -3-amino-l, 2-propandiol sólida 3, .32 66 (R) -3-amino-l, 2-propandiol sólida 3, .32 67 1-metilpiperazina ambas 3 .28 68 N,N-dimetil-l, 3-propandiamina l Lííqquuiiddaa 3. 29 69 N2,N2-dimetil-l, 2-propandiaminaa aammbbaass 3. .37 70 l-dimetilamino-2-propilamina llííqquuiiddaa 3. .44 71 dl-2-amino-3-metil-l-butanol sólida 3. .98 72 N-{2-[l- (N-morfolin)-l-oxo] líquida 3. ,56 etil] piperazina 73 2-amino-2-metil-l-propanol ambas 3 .86 74 2-amino-2-metil-l, 3-propandiol aammbbaass 3, .49 75 2- (2-aminoetoxi) etanol ambas 3. .47 76 1- (2-aminoetil) pirrolidina líquida 3, .40 77 N-metilhomopiperazina líquida 3, .32 78 1-amino-l-ciclopentanmetanol ambas 4. .16 79 2-aminociclohexail sólida 3, .98 80 N,N-dietiletilendiamina líquida 3. .44 81 N- (3-hidroxipropil) etilendiaambas 3. .24 mina 82 2- ( (2-aminoetil) tio) etanol mbas 3.69 83 2- (2-aminoetil) piridina íquida 3.89 84 3- (2-aminoetil) piridina íquida 3.79 85 N- (3-aminopropil) imidazol líquida 3.37 86 l-[2-(N-morfolin)etil]pipe- líquida 3.39 razina 87 2- (aminometil) -1-etilpirro- ambas 3.48 lidina 88 1- (2-aminoetil) piperidina ambas 3.49 89 1-pirrolidinpropanamina líquida 3.37 90 (R)- (+) -2-aminometil-l-etil- ambas 3.48 pirrolidina 91 4- (2-aminoetil) morfolina ambas 3.39 92 3-dietilaminopropilamina ambas 3.43 93 N,N-dimetilneopentandiamina ambas 3.47 94 l-piperazincarboxilato de líquida 4.34 etilo 95 2- (aminometil) -2-etil-l, 3- ambas 3.69 propandiol 96 1- (3-aminopropil) -2-pirroli- ambas 3.68 dinona 97 1-piperidinpropilamina líquida 3.46 98 4- (3-aminopropil) morfolina líquida 3.33 99 N,N-diisopropiletilendiamina líquida 3.59 00 N, N-bis (3-aminopropil) metil- líquida 3.03 amina 01 tris (2-aminoetil) amina líquida 3.01 s compuestos preparados aparecen a continuación.

Ejemplo 54: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (2-hidroxietil) acetamida Ejemplo 55: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (l-hidroxiprop-2-il) acetamida Ejemplo 56: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- (2-hidroxipropil) acetamida Ejemplo 57: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (2-metoxietil) acetamida Ejemplo 58: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (3-hidroxipropil) acetamida Ejemplo 59: (S) -4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (l-hidroxiprop-2-il) acetamida Ejemplo 60: (R) -4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (2-hidroxipropil) acetamida Ejemplo 61: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- [2- (N, N-dimetilamino) etil ] acetamida Ejemplo 62: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (l-hidroxibut-2-il) acetamida Ejemplo 63: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- (2-hidroxibutil) acetamida Ejemplo 64: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- (2, 3-dihidroxipropil) acetamida Ejemplo 65: (S) -4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (2, 3-dihidroxipropil) acetamida Ejemplo 66: (R) -4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-•7-il-N- (2, 3-dihidroxipropil) acetamida Ejemplo 67 : 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin--7-il-N,N- (3-azapentametilen) acetamida Ejemplo 68 : 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin--7-il-N- [3- (N, N-dimetilamino) propil] acetamida Ejemplo 69 : 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin--7-il-N- [1- (N, N-dimetilamino) prop-2-il] acetamida Ejemplo 70: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin--7-il-N- [2- (N, N-dimetilamino) propil] acetamida Ejemplo 71 : 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin--7-il-N- (l-hidroxi-3-metilbut-2-il) acetamida Ejemplo 72: 7- {2- [4- (2-morfolino-2-oxoetil) piperazin-1-il] -2-oxo-etil}-5-- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina Ejemplo 73 : 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin--7-il-N- (l-hidroxi-3-metilprop-2-il) acetamida Ejemplo 74 : 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin--7-il-N- (1, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il) acetamida Ejemplo 75: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin--7-il-N- [2- (2-hidroxietoxi) etil] acetamida Ejemplo 76: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-•7-il-N- [2- (pirrolidin-1-il) etil] acetamida Ejemplo 77 : 4-amino-5- (4-fenoxife?il) -7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin--7-il-N, N- (3-azahexametilen) acetamida Ejemplo 78: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- [1- (hidroximetil) ciclopentil] acetamida Ejemplo 79: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- (2-hidroxiciclohexil) acetamida Ejemplo 80: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- [2- (N, N-dietilamino) etil] acetamida Ejemplo 81: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- [2- (3-hidroxipropilamino) etil] acetamida Ejemplo 82: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- [2- (2-hidroxietiltio) etil] acetamida Ejemplo 83: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- [2- (pirid-2-il) etil] acetamida Ejemplo 84: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- [2- (pirid-3-il) etil] acetamida Ejemplo 85: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- [3- (imidazol-1-il) propil] acetamida Ejemplo 86: 7-{2- [4- (2-morfolinoetil)piperazin-l-il] -2-oxo-etil}-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina Ejemplo 87: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- (N-etilpirrolidin-2-il) metilacetamida Ejemplo 88: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (2-piperidinoetil) acetamida Ejemplo 89: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- [3- (pirroidin-1-il) propil] acetamida Ejemplo 90: (R) -4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- (N-etilpirrolidin-2-il) metilacetamida Ejemplo 91: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (2-morfolinoetil) acetamida Ejemplo 92: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- [3- (N, N-dietilamino) propil] acetamida Ejemplo 93: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- [3- (N, -dimetilamino) -2, 2-dimetilpropil] acetamida Ejemplo 94: 7- [2- (4-etoxicarbonilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina Ejemplo 95: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- [2, 2-bis (hidroximetil) butil] acetamida Ejemplo 96: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- [3- (2-pirrolidinon-l-il) propil] acetamida Ejemplo 97: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (3-piperidinopropil) acetamida Ejemplo 98: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (3-morfolinopropil) acetamida Ejemplo 99: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il-N- (3-hidroxi-l-metilprop-2-il) acetamida Ejemplo 100: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-dJpirimidin-7-il-N- [3- (N-3-aminopropil,N-metil) aminopropil] acetamida Ejemplo 101: 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il-N- [N-bis (2-aminoetil) aminoetil] acetamida TABLA 2 Amina nombre fase RT/min No. producto 102 etanolamina ambas 3.68 103 dl-2-amino-l-propanol ambas 3.78 104 l-amino-2-propanol ambas 3.81 105 2-metoxietilamina ambas 4.08 106 3-amino-l-propanol ambas 3.73 107 (S) - (+) -2-amino-l-propanol ambas 3.78 108 (R) - (-) -l-amino-2-propanol líquida 3.81 109 N,N-dimetiletilendiamina líquida 3.50 110 (+/-) -2-amino-l-butanol ambas 3.96 111 l-amino-2-butanol ambas 4.06 112 3-amino-l, 2-propandiol ambas 3.52 113 (S ) -3-amino-l , 2-propandiol ambas 3.53 114 (R) -3-amino-l, 2-propandiol ambas 3.53 115 N, N-dimetil-1, 3-propandiamina líquida 3.47 116 N2, N2-dimetil-l, 2-propandiamina líquida 3.57 117 l-dimetilamino-2-propilamina líquida 3.67 118 dl-2-amino-3-metil-l-butanol ambas 4.15 119 2- (aminoetilamino) etanol líquida 3.40 120 2-amino-2-metil-l-propanol ambas 4.17 121 2-amino-2-metil-l, 3-propandiol ambas 3.76 122 2- (2-aminoetoxi) etanol líquida 3.71 123 1- (2-aminoetil) pirrolidina ambas 3.61 124 1-amino-l-ciclopentanmetanol ambas 4.48 125 2-aminociclohexanol ambas 4.19 126 N,N-dietiletilendiamina ambas 3.68 127 N- (3-hidroxipropil) etilendiaambas 3.42 mina 128 2- ( (2-aminoetil) tio) etanol líquida 3. .94 129 _ 2- (2-aminoetil) piridina líquida 4. .13 130 3- (2-aminoetil) piridina ambas 4. .05 131 N- (3-aminopropil) imidazol líquida 3. .58 132 2- (2-aminoetilamino) -1-metil- ambas 3. .56 pirrolidina 133 2- (aminometil) -1-etilpirro- - ambas 3.70 lidina 134 1- (2-aminoetil) piperidina ambas 3.70 135 1-pirrolidinpropanamina ambas 3.60 136 (R) - (+) -2-aminometil-l-etil- ambas 3.70 pirrolidina 137 4- (2-aminoetil)morfolina ambas 3.63 138 3-dietilaminopropilamina ambas 3.64 139 N,N-dimetilneopentandiamina ambas 3.68 140 2- (aminometil) -2-etil-l, 3- ambas 3.94 propandiol 141 1- (3-aminopropil) -2-pirroli- liquida 3.91 dinona 142 1-piperidinpropilamina ambas 3.70 143 4- (3-aminopropil) morfolina liquida 3.53 144 N,N-diisopropiletilendiamina líquida 3.86 145 N, N-bis (3-aminopropil) metil- sólida 3.21 amina 146 tris (2-aminoetil) amina ambas 3.17 Ejemplo 102: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (2-hidroxietil) propanamida Ejemplo 103: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (2-hidroxietil) propanamida Ejemplo 104: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (2-hidroxipropil) propanamida Ejemplo 105: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (2-metoxietil) propanamida Ejemplo 106: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (3-hidroxipropil) propanamida Ejemplo 107: (S) -1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -N- ( l-hidroxiprop-2-il) propanamida Ejemplo 108: (R) -1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -N- (2-hidroxipropil) propanamida Ejemplo 109: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [2- (N, N-dimetilamino) etil] propanamida Ejemplo 110: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (l-hidroxibut-2-il) propanamida Ejemplo 111: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (2-hidroxibutil) propanamida Ejemplo 112: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (2, 3-dihidroxipropil) propanamida Ejemplo 113: (S) -1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (2, 3-dihidroxipropil) propanamida Ejemplo 114: (R) -1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (2, 3-dihidroxipropil) propanamida Ejemplo 115: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -N- [3- (N, N-dimetilamino) propil] propanamida Ejemplo 116: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [2- (N, N-dimetilamino) propil] propanamida Ejemplo 117: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [1- (N, N-dimetilamino) prop-2-il] propanamida Ejemplo 118: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (l-hidroxi-3-metilbut-2-il) propanamida Ejemplo 119: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil ) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [2- (2-hidroxietilamino) etil] propanamida Ejemplo 120: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (l-hidroxi-2-metilprop-2-il) propanamida Ejemplo 121: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (1, 3-dihidroxi-2-metilprop-2-il) propanamida Ejemplo 122: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [2- (2-hidroxietoxi) etil] propanamida Ejemplo 123: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [2- (pirrolidin-1-il) etil] propanamida Ejemplo 124: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [1- (hidroximetil) ciclopentil] propanamida Ejemplo 125: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (2-hidroxiciclohexil) propanamida Ejemplo 126: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -N- [2- (N, N-dietilamino) etil) propanamida Ejemplo 127: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -N- [2- (3-hidroxipropilamino) etil] propanamida Ejemplo 128: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [2- (2-hidroxietiltio) etil] propanamida Ejemplo 129: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil ) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [2- (pirid-2-il) etil] propanamida Ejemplo 130: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [2- (pirid-3-il) etil] propanamida Ejemplo 131: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [3- (imidazol-1-il) propil] propanamida Ejemplo 132: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] - N - [2- (N-metilpirrolidin-2-il) etil] propanamida Ejemplo 133: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [ (N-etilpirrolidin-2-il) metil] propanamida Ejemplo 134: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -N- (2-piperidinoetil) propanamida Ejemplo 135: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]-N- [3- (pirrolidin-1-il) propil] propanamida Ejemplo 136: (R) -1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [ (N-etilpirrolidin-2-il) metil] propanamida Ejemplo 137: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- (2-morfolinoetil) propanamida Ejemplo 138: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil ) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -N- [3- (N, N-dietilamino) propil] propanamida Ejemplo 139: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [3- (N, N-dimetilamino) -2,2-dimetilpropil ] propanamida Ejemplo 140: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [2, 2-bis (hidroximetil) butil] propanamida Ejemplo 141: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [3- (2-pirrolidinon-1-il ) propil ] propanamida Ejemplo 142: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il ] -N- ( 3-piperidinopropil ) propanamida Ejemplo 143: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil ) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il ] -N- ( 3-morfolinopropil ) propanamida Ejemplo 144: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [2- (N,N-di-isopropilamino) etil] propanamida Ejemplo 145: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -N- [3- (N-3-aminopropil-N-metil) aminopropil] propanamida Ejemplo 146: 1- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -N- [N-bis (2-aminoetil) aminoetil] propanamida Ejemplo 147: 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] —butirolactona a) Se agregó 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (1.0 g) a una mezcla de hidruro de sodio (0.158 g en una dispersión al 60% en aceite mineral) en dimetilformamida (70 ml) con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0° C. La mezcla fue agitada a 0° C durante 1 hora y después se agregó gota a gota alfa-bromo-gamma-butirolactona (0.60 g) en dimetilformamida (6 ml) con agitación a una temperatura de 0° C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y después enfriada rápidamente con agua (100 ml) . La mezcla fue extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron secados y evaporados para proporcionar 2- [4-amino-5-(4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]— butirolactona en forma de un aceite que fue empleado directamente en b) . b) Se agregó N,N-dimetiletilendiamina (5.0 ml) a una mezcla del producto de a) (1.2 g) y piridin-2-ona (50 mg) en tolueno (100 mg) . La mezcla fue calentada a 100° C durante 2 horas y después evaporada hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo fue suspendido en acetato de etilo y lavado con agua. Los extractos orgánicos fueron después extraídos con ácido clorhídrico 5M (3 x 50 ml) y los extractos ácidos fueron lavados con acetato de etilo y después basificados con una solución de hidróxido de sodio 6M a una temperatura de 0° C y después fueron extraídos con acetato de etilo y después diclorometano. Los extractos orgánicos combinados fueron secados, filtrados y evaporados para proporcionar un aceite que fue cristalizado a partir de acetato de etilo/éter para proporcionar 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -4-hidroxi-N- [2-dimetilamino) etil] utiramida, punto de fusión 178-179° C. Ejemplo 148: 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] propionato de etilo Se agregó hidruro de sodio (120 mg, una dispersión al 60% en aceite mineral) a una mezcla de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (906 mg) en dimetilformamida seca (30 ml) y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos a temperatura ambiente. Una solución de 2-bromopropionato de etilo (543 mg) en DMF seca (10 ml) fue agregada gota a gota a través de una jeringa durante 10 minutos. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y después dejada durante 18 horas. La mezcla fue evaporada bajo vacío y el residuo fue lavado con agua para proporcionar un sólido que fue triturado con éter y filtrado para proporcionar 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] propionato de etilo, punto de fusión 139-140° C.

Ejemplo 149: N- (2-dimetilaminoetil) -2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il ) propionamida Una mezcla de 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]propionato de etilo (425 mg) , N,N-dimetiletilendiamina (2 ml) y metanol (20 ml) fue hervida en reflujo durante 18 horas con exclusión de dióxido de carbono. La mezcla fue enfriada y filtrada, el filtrado fue diluido con agua (50 ml) y agitado con éter. La mezcla fue dejada durante 18 horas en estado de reposo y el sólido precipitado fue recogido por filtración, lavado con agua y después éter, y secado para proporcionar N- (2-dimetilaminoetil) -2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il) propionamida, punto de fusión 163-164° C. Ejemplo 150: 2- [4- (amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il) acetato de etilo Una mezcla de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (906 mg) , hidruro de sodio (120 mg, de una dispersión al 60% en aceite mineral) y dimetilformamida seca (30 ml) fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se agregó bromoacetato de etilo (0.5 g) en dimetilformamida (10 ml) durante 5 minutos a una temperatura de 0-5° C con agitación. La mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se dejó reposar durante 18 horas. La mezcla fue evaporada en vacío y el residuo fue triturado con agua y éter. El sólido obtenido fue recogido por filtración, lavado con agua, y después con éter para proporcionar 2- [4-amino-5- (4-f enoxi fenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] acetato de etilo, punto de fusión 161-161.3° C Ejemplos 151-156 Método general Se calentó 2- [4-amino-5- (4-fenoxif enil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] acetato de etilo (194 mg) a una temperatura de 62° C y se agitó con 10 equivalentes molares de la amina apropiada de conformidad con lo que aparece en la lista a continuación en metanol (12 ml) durante 18 horas para proporcionar después de un tratamiento los siguientes compuestos : Ejemplo 151 N- [2-hidroxietil-l, 1-di (hidroximetil) ] -2- [4-amino-5- (4-f enoxi fenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] acetamida, punto de fusión 222-223° C con descomposición, a partir de 2-hidroxietil-1, 1-di (hidroximetil) etilamina. Ejemplo 152 N- [2- (piperazin-1-il) etil] -2- [4-amino-5- [4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-7-il) acetamida, punto de fusión 138- 140° C, a partir de 2- (piperazin-1-il) etilamina. Ejemplo 153 N- (2-morfolinoetil) -2- [4-amino-5- (4-fenoxif enil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il) acetamida, punto de fusión 164-165° C, a partir de 2-morfolinoetilamina. Ejemplo 154 N- [3- (l-imidazol) propil] -2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] acetamida, punto de fusión 170-171° C, a partir de 3- (1-imidazolil) propilamina. Ejemplo 155 N- (N-etilpirrolidin-2-ilmetil) -2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-7-il] acetamida, punto de fusión 122-125° C, a partir de 1- (N-etilpirrolidin-2-il)metil-amina. Ejemplo 156 N- [-2 (2-hidroxietoxi) etil] -2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-7-il] acetamida, punto de fusión 145-147° C, a partir de 2- (2-hidroxietoxi) etilamina. Ejemplo 157: ácido 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il]propiónico Una mezcla de 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]propionato de etilo (201 mg) , una solución acuosa de hidróxido de potasio (4 ml de una solución 2M) y metanol (20 ml) fue hervida en reflujo durante 1 hora. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida a aproximadamente 5 ml y después diluida con agua (30 ml) . La mezcla fue filtrada en caliente y el filtrado fue enfriado y después acidificado con ácido acético diluido hasta que no ocurriera ninguna precipitación adicional. La mezcla fue calentada en una placa caliente hasta que el gel que haía sido obtenido se volviese un sólido finamente dividido. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar ácido 2-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] propiónico, punto de fusión 239.5-241° C. Ejemplo 158: 4- [4-amido-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]butirato de etilo Una mezcla de 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (1.5 g) fue disuelta en DMF (30 ml) y tratada con hidruro de sodio (0.22 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) y después con 4-bromobutirato de etilo (1.08 g) en DMF (15 ml) de manera similar al ejemplo 95 para proporcionar 4- [4- (amido-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] butirato de etilo, punto de fusión 104-104.5° C. Ejemplo 159: 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] carboxamida de etilo De manera similar al ejemplo 97, 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-4-ilamina (1.0 g) , hidruro de sodio (1.032 g, de una dispersión al 60% en aceite mineral), 2-bromoacetamida (0.55 g) y dimetilformamida (50 ml) reaccionaron conjuntamente para proporcionar, después de tratamiento, un sólido que fue recristalizado a partir de isopropanol para proporcionar 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] carboxamida de etilo, punto de fusión 232-233° C. Ejemplo 160: 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -2-metiIpropionamida Se disolvió 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (200 mg) en 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2- (1H) -pirimidinona (1.5 ml) con agitación y se agregó hidróxido de sodio (0.158 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó 2-bromo-2-metilpropanamida (0.5 g) y la mezcla fue agitada vigorosamente durante 18 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera exenta de agua, y después se agregó 2-bromo-2-metilpropanamida (0.15 g) adicionalmente y se agitó durante 24 horas adicionales. Se agregó agua (3 ml) a la mezcla de la reacción junto con ácido clorhídrico diluido (5M) para ajustar el pH a 0. La suspensión fue agregada al agua (60 ml) y la mezcla fue dejada para que reposara durante 18 horas a temperatura ambiente. El sólido fue recogido por filtración, lavado con agua y secado bajo alto vacío a una temperatura de 50° C. El sólido fue purificado por HPLC de preparación (fase reversa) . Las fracciones apropiadas fueron recogidas y combinadas y extraídas con diclorometano. La evaporación del diclorometano proporcionó 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -2-metilpropionamida, punto de fusión 227-228° C. Ejemplo 161: 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [ 2, 3-d]pirimin-7-il]N- (2-dimetilaminoetil) butiramida Una mezcla de 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimin-7-il] butirato de etilo (100 mg) en 30 ml de metanol fue calentada bajo reflujo con 0.6 ml de 2-dimetilaminoetilamina durante 18 horas. La mezcla fue evaporada bajo presión reducida y el residuo fue calentado con 2-dimetilaminoetilamina (10 ml) en un baño de corriente durante 18 horas. El exceso de amina fue removido bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo y la mezcla fue filtrada para proporcionar 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimin-7-il]N- (2-dimetilaminoetil) butiramida. Los ejemplos 162, 163 y 164 fueron preparados de manera similar al ejemplo 108 mediante la reacción del mismo éster con la amina apropiada presentada en la lista. Ejemplo 165 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimin-7-il] -N- [3- (l-imidazolil)propil]butiramida a partir de 3-(l-imidazolil ) propilamina . Ejemplo 166 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimin-7-il] -N- (2-morfolinoetil) butiramida a partir de 2-morfolinoetilamina. Ejemplo 167 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimin-7-il] -N- (3-morfolinopropil) butiramida a partir de 3-morfolinopropilamina. Preparación de materiales iniciales a) Se agregó tert-butilamina (15 ml) con agitación a una solución de 2-bromo-4 '-fenoxiacetofenona (12.7 g, preparada por brominación de 4 '-fenoxiacetofenona de conformidad con Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3177) en propan-2-ol y la mezcla fue calentada a una temperatura de 80° C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada a 0° C y se agregó ácido clorhídrico concentrado (10 ml) . La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y el sólido fue recogido por filtración para proporcionar hidrocloruro de 4'-fenoxi-2- (tert-butilamino) acetofenona (3.75 g) , punto de fusión 210-212° C. 1) Se agregó hidrocloruro de 4 '-fenoxi-2- (tert-butilamino) acetofenona (3.75 g) en una porción a etóxido de sodio (preparado mediante la disolución de sodio (93 mg) en etanol (50 ml) ) y la mezcla fue agitada a una temperatura de 40° C durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. 2) En un frasco separado se disolvió sodio (331 mg) en etanol (50 ml) y se agregó malononitrilo (858 mg) . La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos y después a esta solución se agregó la solución de 4 ' -fenoxi-2- (tert-butilamino) acetofenona obtenida en la parte (1) en una porción, excluyendo el cloruro de sodio precipitado. La mezcla resultante fue calentada a 50° C durante 3 horas y después a 80° C durante 2 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y el aceite resultante fue dividido entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica fue separada, secada, y evaporada para proporcionar un sólido negro. El sólido fue disuelto en etanol caliente y triturado con agua, filtrado y secado para proporcionar 2-amino~3-ciano-4- (4-fenoxifenil) -1- (tert-butil) pirrol. b) Una mezcla de 2-amino-3-ciano-4- (4-fenoxifenil) -1- (tertbutil) pirrol (1.9 g) , formamida (30 ml) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) fue calentada a una temperatura de 180° C durante 6 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y se agregó agua para precipitar un sólido oscuro. El sólido fue recogido por filtración, lavado con agua, después hervido en etanol y el material insoluble fue recogido por filtración caliente y secado. El sólido fue purificado por HPLC de preparación en una columna de sílice empleando diclorometano/propan-2-ol/etanol 98:1:1 como fase móvil para proporcionar 7-tert-butil-5- (4-fenoxifeni) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7- (tert-butil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina) , punto de fusión 157-158° C. ÍH NMR (d6 DMSO) d 8.15 (ÍH, s), 7.50-7.35 (4H, m) , 7.30 (1H, s), 7.15 (ÍH, t) , 7.10 (4H, m) , 6.05 (2H, brs), 1.75 (9H, s) . c) Una mezcla de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7- (tertbutil) pirrólo [2, 3-d] -pirimidina (5.8 g) , ácido acético glacial (55 ml) y ácido bromhídrico (55 ml de una solución al 48%) fue hervida bajo reflujo durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla se enfriara y se recogió un sólido mediante filtración. El sólido fue lavado con metanol y después con éter para proporcionar hidrobromuro de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidina, punto de fusión 288-292° C. La sal de hidrobromuro fue convertida en la base libre por calentamiento con una solución de hidróxido de sodio diluida (100 ml de una solución al 5% peso/volumen) y etanol (60 ml) con agitación y remoción de etanol por destilación. La mezcla fue enfriada y el sólido fue recogido por filtración y lavado bien con agua para proporcionar 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 272° C. Ejemplo 168: 7-ciclopentansulfonil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina Se agregó hidruro de sodio (0.132 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (1.0 g) en dimetilformamida seca (30 ml) con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue agitada durante 30 minutos y después se agregó gota a gota cloruro de ciclopentansulfonilo (0.558 g, preparado de conformidad con lo descrito en J.O.C. 1952, 17, 1529-1533) en dimetilformamida seca (5 ml) . Se permitió que la mezcla reposara durante 72 horas y después fue evaporada bajo vacío. El residuo fue triturado con agua y filtrada para proporcionar un sólido que fue lavado bien con agua y después agitado con acetato de etilo y después filtrado. El filtrado fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo como la fase móvil. Las fracciones apropiadas fueron recogidas y evaporadas para proporcionar 7-ciclopentansulfonil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 188-188.5° C. Ejemplo 169: 5- (4-fenoxifenil) -7- (8-ftalimidooctil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina Se agregó hidruro de sodio (120 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (906 mg) en dimetilformamida seca (30 ml) con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue agitada durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno y después se agregó N- (8-bromooctil) ftalimida (1.4 g) en dimetilformamida (5 ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno y después dividida entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue separada y purificada por cromatografía instantánea en columna empleando acetato de etilo como la fase móvil para proporcionar 5- (4-fenoxifenil) -7- (8-ftalimidooctil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 85-86° C. Ejemplo 170: dihidrato de dihidrocloruro de 7- (8-aminooctil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina Una mezcla de 5- (4-fenoxifenil) -7- (8-ftalimidooctil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (1.0 g) , hidrato de hidracina (1.0 ml) y etanol (40 ml) fue hervida bajo reflujo durante 2 horas con exclusión de dióxido de carbono. La mezcla fue enfriada durante 18 horas y un sólido que se precipitó fue recogido por filtración y desechado. El filtrado fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en acetato de etilo, secado, y después tratado con una solución de ácido clorhídrico concentrado en isopropanol, gota a gota, hasta que no ocurriera ninguna precipitación adicional. Se dejó reposar la mezcla durante la noche, después se decantó el líquido sobrenadante y el residuo semisólido fue triturado con acetato de etilo para proporcionar dihidrato de dihidrocloruro de 7- (8-aminooctil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 120° C, Ejemplo 171: N- {2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] etil} ftalimida De manera similar al ejemplo 468, pero con calentamiento adicional a 90° C durante 3 horas, 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina reaccionó con 2-bromoetilftalimida para proporcionar N- { 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] etil} ftalimida, punto de fusión 111-112° C. Ejemplo 172: hidrocloruro de 7- (2-aminoetil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina De manera similar al ejemplo 469, el producto del ejemplo previo fue tratado con hidrato de hidracina para proporcionar hidrocloruro de 7- (2-aminoetil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 284-285° C. Ejemplo 173: 7-isobutiril-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina Se agregó gota a gota cloruro de isobutirilo '(1.8 g) una mezcla de 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (4.32 g) , dimetilformamida seca (200 ml) y piridina seca (2 ml) con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 20° C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y evaporada en vacío. El residuo fue dividido entre agua y acetato de etilo. El acetato de etilo fue separado, secado y evaporado y el residuo obtenido fue recristalizado a partir de tolueno para proporcionar 7-isobutiril-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 160.5-161° C. Ejemplo 174: 5- (4-fenoxifenil) -7- (1, 4-dioxaspiro [4, 5] decan-8-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina Se agregó hidruro de sodio (0.26 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) a una mezcla de 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (1.94 g) en dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla fue agitada hasta que se suspendió la evolución de hidrógeno y después se agregó 8-tosiloxi-l, 4-dioxaspiro [4, 5] decano (2.0 g, preparado de conformidad con lo descrito en US 4,360,531 a partir de 1,4-dioxaspiro [4, 5] decan-8-ona, (que fue preparada de conformidad con J.Med.Chem. 1992, 2246) ) . La mezcla fue calentada a una temperatura de 120° C durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, enfriada a temperatura ambiente, enfriada rápidamente con agua y extraída con acetato de etilo para proporcionar un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando acetato de etilo seguido por acetato de etilo que contenía cantidades crecientes de metanol hasta 6% para proporcionar 5- (4-fenoxifenil) -7- (1, 4-dioxaspiro [4,5] decan-8-il) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 193-194° C. Ejemplo 175: 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexanona El producto del ejemplo previo (500 mg) , acetona (20 ml) y ácido clorhídrico 3M (10 ml) fue agitado bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla fue después calentada a 60° C durante 1 hora y después se removió la acetona bajo presión reducida. El residuo fue basificado con una solución acuosa de hidróxido de sodio 5M y después extraído con acetato de etilo para proporcionar un sólido que fue triturado con dietiléter y filtrado para proporcionar 4- [4-amino-5- (4- (fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexanona, punto de fusión 252-254° C. Ejemplo 176 y 177: 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-morfolinociclohex-1-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis, y 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-morfolinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans Se agregaron triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg) y ácido acético glacial (18 mg) al producto a partir del ejemplo previo (120 mg) y morfolina (31 mg) en 1, 2-dicloroetano. La mezcla fue agitada a una temperatura de 40° C durante 2 horas y después se agregaron una porción adicional de morfolina (0.15 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.21 g) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 horas y después enfriada rápidamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato. La mezcla fue filtrada a través de un cartucho EMPORE® y el filtrado fue extraído con ácido clorhídrico 3M. Los extractos ácidos fueron basificados con una solución de hidróxido de sodio 5M y extraídos con diclorometano para proporcionar un residuo que fue purificado por cromatografía en sílice para proporcionar 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-morfolinociclohex-1-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina cis y 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-morfolinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina trans . Ejemplos 178 y 179: 7- (4-N-etoxicarbonil) piperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxi-fenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis y 7- (4-N-etoxicarbonil) -piperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina trans De manera similar al ejemplo previo, 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciclohexanona (0.4 g a partir de 1.0 g de material puro al 40%) y 1-etoxicarbonil-piperidina (158 mg) reaccionaron juntos en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio (296 mg) en diclorometano (15 ml) que contenía ácido acético glacial (60 mg) para proporcionar, después de tratamiento y cromatografía, 7- (4-N-etoxicarbonil) piperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxi-fenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina cis y 7- (4-N-etoxicarbonil) -piperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans. Ejemplo 180: 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] piridin-3-carbonitrilo 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-4-ilamina (906 mg) reaccionó con 2-cloronicotinonitrilo (510 mg) en presencia de hidruro de sodio (150 mg) en dimetilformamida (30 ml) a una temperatura de 100° C durante 5 horas para proporcionar 2- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]piridin-3-carbonitrilo, punto de fusión 242-242.5° C, después de tratamiento.

Ejemplo 181: dimaleato de 7- [3- (aminometil) -pirid-2-il] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-4-ilamina El producto del ejemplo previo (468 mg) , etanol saturado con amoniaco (200 ml) y níquel de Raney® (2 ml) fue agitado bajo una atmósfera de nitrógeno a una presión de 26 bares y a una temperatura de 80° C durante 6 horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 68 horas. La mezcla fue filtrada y el residuo fue lavado con etanol. El filtrado fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue recogido en acetato de etilo y filtrado. Se agregó ácido maleico (135 mg) disuelto en acetato de etilo (20 ml) en porciones al filtrado hasta que no ocurriera ninguna precipitación adicional. La mezcla fue calentada y decantada a partir de una pequeña cantidad residual de goma. La goma fue calentada adicionalmente con acetato de etilo y decantada. Los extractos de acetato de etilo combinados fueron enfriados y el sólido que se precipitó fue recogido por filtración para proporcionar dimaleato de 7- [3- (aminometil) pirid-2-il] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 131-134° C. Ejemplo 182: 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano Se agregó hidruro de sodio (168 mg, en una dispersión al 60% en aceite mineral) a una mezcla de 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (770 mg, en dimetilformamida (30 ml) ) . Se agregó 3-mesiloxi-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano (900 mg, preparado de conformidad con lo descrito en J.A.C.S. 1958, 8_0, 4679) en dimetilformamida (10 ml) bajo nitrógeno con agitación. Se calentó la mezcla a una temperatura de 75° C durante 5 horas (y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 7 días) . El solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo y la mezcla fue extraída con acetato de etilo y para proporcionar un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo/metanol (50:50), la fase móvil para remover el material inicial y después una mezcla de acetato de etilo/metanol/trietilamina (5:5:1) como la fase móvil para eluir el producto. Se combinaron las fracciones apropiadas que fueron evaporadas para proporcionar un sólido que fue triturado con éter y filtrado para proporcionar 3- [4-amino-5-(4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] octano, punto de fusión 238-250° C. Ejemplos 183 y 184: 7- (N-metilhomopiperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis y 7- (N-metilhomopiperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans De manera similar a los ejemplos 176 y 177, 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexanona (0.4 g, a partir de 1.0 g de un material de 40% de pureza), N-metilhomopiperazina (114 mg) , triacetoxiborohidruro de sodio (296 mg) , ácido acético glacial (60 mg) y 1,2-dicloroetano (15 ml) reaccionaron conjuntamente. Después de filtración, el filtrado fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía en sílice para proporcionar 7- (N-metilhomopiperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis y 7- (N-metilhomo-piperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans. Ejemplos 185 y 186: 7- (N-metilpiperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina cis y 7- (N-metilpiperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxi-fenil) -7-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina trans De manera similar al ejemplo previo, N-metilpiperazina (100 mg) reaccionó con las mismas cantidades de derivado de ciclohexanona y otros reactivos para proporcionar 7- (N-metilpiperazin-1-ilciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina cis y 7- (N-metilpiperazin-1-ciciohexil) -5- (4-fenoxi-fenil) -7-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina trans. Ejemplo 187: 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -ciclopentan-1-ona Una mezcla de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -ciclopentan-1-ol (100 mg) , dióxido de manganeso activado (500 mg) y diclorometano (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas para proporcionar, después de filtración, una solución de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -ciclopentan-1-ona en diclorometano que fue empleada en el siguiente ejemplo. Ejemplo 188: 7- (3-morfolinociclopent-l-il) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis y 7- (3-morfolinociclopent-1-il) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-4-ilamina trans Se agregó morfolina (45 mg) a la solución obtenida en el ejemplo previo seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (151 mg) y ácido acético glacial (47 mg) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas y durante este tiempo se evaporó el diclorometano. Se agregó tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla fue agitada durante 8 horas adicionales. La mezcla fue tratada para proporcionar 7- (3-morfolinociclopent-l-il) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina cis y 7- (3-morfolinociclopent-1-il) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidin-4-ilamina trans. Ejemplo 189: hidrocloruro de N- (2-morfolinoetil) carbamato de 3- (4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il) ciclopentilo a) A una solución de 3- (4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il) ciclopentanol (20 mg) en diclorometano (1 ml) a una temperatura de 0° C, se agregó N-metilmorfolina (7 ml) y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. El baño de enfriamiento fue removido y se agregó 4-nitrofenilcloroformato (12.5 mg) y la mezcla resultante fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con diclorometano, lavada con agua, solución acuosa saturada de bicarbonat o de sodio y salmuera. La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio y evaporada para proporcionar un producto crudo . b) El producto crudo de a) en diclorometano (2 ml) fue agregado a 2-morfolinoetilamina (0.2 ml) y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada con agua y salmuera. Las capas orgánicas fueron secadas, filtradas, y evaporadas para proporcionar un producto crudo que fue purificado por HPLC para proporcionar N-(2-morfolinoetil) carbamato de 3- (4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il) ciclopentilo . c) El producto de b) fue disuelto en acetato de etilo (2 ml) y se burbujeó a través de la solución gas cloruro de hidrógeno durante 2 minutos. Se formó un precipitado y la agitación prosiguió durante 10 minutos adicionales. El solvente fue evaporado y se agregó agua para disolver el sólido. La liofilización proporcionó hidrocloruro de 3- (4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il) ciclopentil N- (2-morfolinoetil) carbamate en forma de un sólido. Ejemplo 190: hidrocloruro de 3[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentil 2-aminoacetato . a) Se mezclaron 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentanol (50 mg, 0.129 mmol) y N-tert-butoxicarbonil glicina (34 mg, 0.194 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) . Se agregaron hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodimida (31 mg, 0.155 mmol) y 4-dimetilamino piridina (16 mg, 0.129 mmol). La mezcla resultante fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de la reacción fue vaciada en agua helada y extraída con acetato de etilo. Los extractos orgánicos fueron lavados con salmuera, secados (MgS04), filtrados y evaporados. El sólido fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo como fase móvil para proporcionar 2-[ (tert-butoxicarbonil) amino] acetato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo. La estructura fue confirmada por 1H NMR. b) 2-[ (tert-butoxicarbonil) amino] acetato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo (39 mg, 0.072 mmol) fue disuelto en acetato de etilo (2.5 ml) . Se paso gas hidrocloruro de hidrógeno durante 1 minuto. El frasco fue tapado y la solución fue agitada durante 30 minutos adicionales. Se agregó dietil éter y formo un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar hidrocloruro de 2-aminoacetato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo. La estructura fue confirmada por H NMR y LC/MS (MH+ = 444) . Ejemplo 191: hidrocloruro de (2S)-2 amino-3-metilbutanoato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo. a) Se agregó anhídrido de 2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-l-pirrolcarboxilico (2S) -l-[ (tert-butoxicarbonil) amino] -2-metilbutanoico (114 mg, 0.362 mmol) a una solución de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentanol (66 mg, 0.171 mmol) en diclorometano (1 ml) . La mezcla resultante fue agitada bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de la reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada, secada (MgS04), filtrada y evaporada. El sólido fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo como fase móvil para proporcionar de (2S)-2 -[ (tert-butoxicarbonil) amino]-3-metilbutanoato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo. La estructura fue confirmada por 1H NMR Y LC/MS (MH+ = 586) . b) (2S)-2 -[(tert-butoxicarbonil) amino]-3-metilbutanoato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo (35 mg, 0.060 mmol) fue disuelto en acetato de etilo (2.5 ml) . Se pasó gas cloruro de hidrógeno durante 5 minutos. El frasco fue tapado y la solución fue agitada durante 30 minutos adicionales. Se agregó dietil éter y se formo un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar hidrocloruro de (2S) -2-amino-3-metilobutanoato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo. La estructura fue confirmada por XH NMR Y LC/MS (MH+ = 486) . Ejemplo 192: Hidrocloruro de N- (2-morfolinoetil) carbamato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo . a) Se agregó N-metilmorfolino (0.007 ml, 0.062 mmol) gota a gota a una solución de cloroformato de 4-nitrofenilo (12.5 mg, 0.062 mmol) en diclorometano (1 ml) con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0°C. Después de 20 minutos, el baño a temperatura de hielo fue removida y se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Se agregó 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentanol (20 mg, 0.052 mmol) a la mezcla y la solución resultante fue agitada durante 24 horas. La mezcla de la reacción fue diluida con diclorometano y lavada con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar (4-nitrofenil) carbonato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo. La estructura fue confirmada por XE NMR. b) (4-nitrofenil) carbonato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo (0.052 mmol) en diclorometano (1 ml) fue agregado a 2-morfolinoetilamina (0.2 ml) . La mezcla resultante fue agitada bajo un atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de la reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada, secada (MgS04) , filtrada y evaporada. El sólido fue purificado por HPLC de preparación para proporcionar N- (2 morfolinoetil) carbamato de 3-[4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo. La estructura fue confirmada por XH NMR y LC/MS (MH+ = 543) . c) N- (2-morfolinoetil) carbamato de 3- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo (10 mg, 0.018 mmol) fue disuelto en acetato de etilo (2.5 ml) . Se pasó gas cloruro de hidrógeno durante 2 minutos y se formó un precipitado. El frasco fue tapado y la solución fue agitada durante 10 minutos adicionales. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar hidrocloruro de N-(2-morfolinoetil) carbamato de 3- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo. La estructura fue confirmada por XH NMR y LC/MS (MH+ = 543) . Preparación de materiales iniciales. a) Se agregó tert-butilamina (15 ml) con agitación a una solución de 2-bromo-4' -fenoxiacetofenona (12.7 g, preparada por brominación de 4' -fenoxiacetofenona de conformidad con Terrahedron Letters, 1993, 34, 3177) en propan-2-ol y la mezcla fue calentada a una temperatura de 80°C durante 3 horas. La mezcla fue enfriada a 0°C y se agregó ácido clorhídrico concentrado (10 ml) . La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas y el sólido fue recogido por filtración para proporcionar hidrocloruro de 4'-fenoxi-2- (tert-butilamino) acetofenona (3.75 g) . De fusión 210-212°C. b) (1) Hidrocloruro de 4' -fenoxi-2- (tert-butilamino) acetofenona (3.75 g) fue agregado en una porción a etóxido de sodio (preparado por disolución de sodio (93 mg) en etanol (50 ml) ) y la mezcla fue agitada a una temperatura de 40°C durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. (2) En un frasco separado se disolvió sodio (331 mg) en etanol (50 ml) y se agregó malononitrilo (858 mg) . La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 5 minutos y después a esta solución se agregó la solución de 4'-fenoxi-2- (tert-butilamino) acetofenona obtenida en la parte (1) en una porción excluyendo el cloruro de sodio precipitado. La mezcla resultante fue calentada a una temperatura de 50°C durante 3 horas y después a una temperatura de 80°C durante 2 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y el aceite resultante dividido entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica fue separada, secada y evaporada para proporcionar un sólido negro. El sólido fue disuelto en etanol caliente y triturado con agua, filtrado y secado para proporcionar 2-amino-3-ciano-4- (4-fenoxifenil) -1- (tert-butil) pirrol . c) Una mezcla de 2-amino-3-ciano-4- (4-fenoxifenil) -1- (tert-butil)pirrol (1.9 g) , formamida (30 ml) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) fue calentada a 180°C durante 6 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el agua se agregó para precipitar un sólido oscuro. El sólido fue recogido por filtración, lavado con agua, y después hervido en etanol y el material insoluble fue recogido por filtración caliente y secado. El sólido fue purificado por HPLC de preparación en una columna de sílice empleando diclorometano/propan-2-ol/etanol, 98:1:1 como la fase móvil para proporcionar 7-tert-butil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] ilamina (4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7- (tertbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina) , punto de fusión 157-158°C. H NMR (d6 DMSO) d 8.15 (lH,s) 7.50-7.35 (4H,m) , 7.30 (lH,s), 7.15 (lH,t), 7.10 (4H,m) , 6.05 (2H,brs), 1.75 (9H,s). d) Una mezcla de 4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7- (tertbutil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina (5.8 g) , ácido acético glacial (55 ml) y ácido bromhídrico (55 ml de una solución al 48%) fue hervida en reflujo durante 18 bajo una atmósfera de hidrógeno. Se permitió que la mezcla se enfriara y se recogió un sólido por filtración. Este sólido fue lavado con metanol y después con éter para proporcionar hidrobromuro de 4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, punto de .fusión 288-292°C. La sal de hidrobromuro fue convertida en la base libre por calentamiento con una solución diluida de hidróxido de sodio (100 ml de una solución al 5%) y etanol (60 ml) con agitación y remoción del etanol por destilación. La mezcla fue enfriada y el sólido fue recogido por filtración y lavado con agua para proporcionar 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. e) Una mezcla de 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (600 mg) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (40 ml) y sulfóxido de dimetilo seco (30 ml) fue agitada bajo nitrógeno en un baño de hielo/agua y después se agregó una solución de monoefóxido de ciclopentadieno (200 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) mediante una jeringa bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0°C. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente (con exclusión de luz) durante 66 horas y después el tetrahidrofurano fue removido bajo presión reducida y se agregó agua al residuo. Se dejó reposar la mezcla durante 18 horas y después se extrajo con acetato de etilo para proporcionar un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo/espíritu metilado industrial (9:1) como la fase móvil para proporcionar 4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopent-2-enol, en forma de un aceite. La estructura fue confirmada por XH NMR y espectros de masa, f) Se hidrogenó 4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]ciclopent-2-enol (110 mg) en etanol (20 ml) con hidrógeno gaseoso bajo presión atmosférica empleando paladio al 10% en carbón (50 mg) como catalizador. El catalizador fue removido por filtración y el filtrado fue evaporado para proporcionar 3- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciclopentanol, en forma de un aceite. La estructura fue confirmada por XH NMR y espectros de masa. Ejemplo 193: 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-pirrolidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-pirrolidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans A una suspensión de 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidinil-7-il] ciclohexanona (2.34 g, 5.9 mmol) en 1,2 dicloroetano (250 mL) se agregó bajo una atmósfera de nitrógeno pirrolidina (1.25 g, 17.6 mmol) y ácido acético glacial (1.00 mL, 17.6 mmol) , y la mezcla resultante fue agitada a una temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.87 g, 8.8 mmol) en una porción, y la mezcla resultante fue agitada durante 70 horas. La mezcla fue extraída con ácido clorhídrico acuoso 2M (2 x 200 L) . Los extractos combinados fueron lavados con diclorometano (300 mL) , fueron tornados en básicos con una solución de hidróxido de sodio acuosa 12.5 M y fueron extraídos con diclorometano (3 x 200 mL) . Los extractos combinados fueron secados en sulfato de sodio y purificados por cromatografía con una columna Biotage 40S empleando acetato de etilo/trietilamina (95:5) y acetato de etilo/trietilamina/metanol (85:10:5) como fase móvil para proporcionar 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-pirrolidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis en forma de un sólido blancuzco (0.65 g, 1.4 mmol), punto de fusión 101-104°C, LC/MS Hypersil BDS cl8 (100 x 2.1 mm))Acetato de amonio 0.1 M/acetonitrilo, (10-100% acetonitrilo n 8 minutos): MH+ 454 tr = 3.56 minutos y 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-pirrolidinociclohex-1-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans en forma de un sólido blancuzco (0.93 g, 2.1 mmol), punto de fusión 183-185°C, LC/MS (Hypersil BDS cl8 (100 x 2.1 mm) Acetato de amonio 0.1 M/acetonitrilo, (10-100% acetonitrilo en 8 minutos): MH+ 454 tr = 3.68 minutos. Ejemplo 194: Hidrocluroro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohex-1-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans A una suspensión agitada de 4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexanona (2.34 g, 5.9 mmol) en 1,2 dicloroetano (250 mL) se agregó, bajo un atmósfera de nitrógeno, piperidina (1.50 g, 17.6 mmol) y ácido acético glacial (1.00 mL, 17.6 mmol), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó triacetoxiborohidroruro de sodio (1.87 g, 8.8 mmol) en una porción, y la mezcla resultante fue agitada durante 70 horas. La mezcla fue extraída con ácido clorhídrico acuoso 2M (2 x 200 mL) . Los extractos combinados fueron lavados con diclorometano (300 mL) , fueron tornados básicos con una solución acuosa de hidróxido de sodio 12.5 M y fueron extraídos con diclorometano (3 x 200 mL) . Los extractos combinados fueron secados en sulfato de sodio, y purificados por cromatografía con una columna de Biotage 40S empleando acetato de etilo/trietilamina (95:5) como fase móvil para proporcionar 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohex-1-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis (0.23 g) en forma de un aceite claro, LC/MS (Hypersil BDS C18 (100 x 2.1 mm) Acetato de amonio 0.1 M/acetonitrilo, (10-100% acetonitrilo en 8 minutos)): MH+ 468 tr = 3.67 minutos y 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans en forma de un sólido blancuzco (193 g, 0.4 mmol), punto de fusión 192-195°C, LC/MS (Hypersil BDS cl8 (100 x 2.1 mm) Acetato de amonio 0.1 M/acetonitrilo, (10-100% acetonitrilo en 8 minutos) : MH+ 468 tr = 3.71 minutos. Ejemplo 195: Se disolvió 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohex-1-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis en acetato de etilo (50 mL) , diluido con éter dietilico (50 mL) y tratado con una solución de ÍM de cloruro de hidrógeno en éter dietilico hasta que no ocurriera ninguna precipitación. El sólido resultante fue recogido y recristalizado a partir de etanol absoluto para proporcionar hidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis en forma de un sólido incoloro (75 mg, 0.2 mmol), punto de fusión 185-189°C. Ejemplo 196: 7- (4-dimetilaminociclohexil) -5- (fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina trans 7- (4-dimetilaminociclohexil) -5- (fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis A una solución agitada de 4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexanona (3.24 g, 8.1 mmol) en diclorometano (1000 mL) se agregó, bajo una atmósfera de nitrógeno, N-metilpiperazina (1.20 g, 12.0 mmol) y ácido acético glacial (0.69 mL, 12.0 mmol), y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó triacetoborohidruro de sodio (1.70 g, 8.0 mmol) en una porción, y la solución resultante fue agitada durante 6 horas. Las adiciones fueron repetidas en la misma escala y la solución resultante fue agitada durante 70 horas.

La solución fue extraída con ácido clorhídrico acuoso 2M (2 x 300 mL) . Los extractos combinados fueron lavados con diclorometano (300 mL) , fueron tornados básicos con una solución de amoniaco acuosa .880, y extraídos con acetato de etilo (3 x 250 mL) . Los extractos combinados fueron lavados con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, secados en sulfato de sodio, y purificados por cromatografía con una columna Biotage 40M empleando acetato de etilo/metanol/trietilamina (8:1:1) como fase móvil para proporcionar 7- (4-dimetilaminociclohexil) -5- (fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina cis en forma de un sólido blancuzco (220 mg, 0.5 mmol), punto de fusión 180-182°C, LC/MS (Hypersil BDS cl8 (100 x 2.1 mm) Acetato de amonio 0.1 M/acetonitrilo, (10-100% acetonitrilo en 8 minutos) : MH+ 428 tr = 3.43 minutos. La columna fue enjuagada con acetato de etilo / metanol / trielamina (4:1:1,500 mL) , y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en diclorometano (200 L) y purificado por cromatografía con una columna Biotage 40M empleando diclorometano/metanol (9:1 a 7:3) para proporcionar 7- (4-dimetilamino-ciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans en forma de un sólido blancuzco (320 mg, 0.75 mmol), punto de fusión 207.5-210°C, LC/MS (Hypersil BDS cl8 (100 x 2.1 mm) Acetato de amonio 0.1 M/acetonitrilo, (10-100% acetonitrilo en 8 minutos) : MH+ 428 tr = 3.48 minutos. R- (+) -4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7- (3-tetrahidrofurilo) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina. Ejemplo 197: 4-{ (s) -tetrahidrofuran.3-il} toluensulfonato. A una solución de (S) -3-hidroxitetrahidrofuran (2.0 g, 23 mmol) en piridina (40 ml) a una temperatura de 0°C se agregó en porciones cloruro de tosilo (4.8 g, 25 mmol) . La solución fue agitada a una temperatura de 0°C durante una hora y después a temperatura ambiente durante la noche. La piridina fue evaporada en vacío y el residuo fue dividió entre EtOAc y ácido cítrico acuoso saturado (200 ml cada uno) . La capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 200 ml) y la extractos orgánicos combinados fueron secados (sulfato de sodio), filtrados y evaporados para dejar un aceite (4.5 g, 85%). 1H NMR (CDCL3, 250 MHz):7.78 (2H,d), 7.35 (2H,d), 5.12 (lH,m), 3.76-3.93 (4H,m), 2.45 (3H, s) , 2.01-2.20 (2H,m) . A una suspención agitada de 4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (4.83 g, 16 mmol) en N,N-dimetilformamida (80 mL) , bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (075g, 19 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante minutos. La solución oscura resultante fue tratada con una solución de 4- { (S) -tetrahidrofuran-3-il} toluensulfanato (4.20 g, 18 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mL) en alícuotas 2 mL. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 95°C durante 18 horas. La solución se dejo enfriar a temperatura ambiente, después se vació en hielo/agua (200 mL) . La solución acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (4 x 150 mL) , secados en sulfato de sodio y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue calentado con diclorometano (1000 mL) hasta obtener una solución, se enfrió a temperatura ambiente, y se purifico por cromatografía con una columna Biotage 40M empleando acetato de etilo/trietilamina (95:5), después acetato de etilo (trietilamina/metanol (90:5:5) como fase móvil, para proporcionar R- (+) -4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7- (3-tetrahidrofurilo) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina en forma de un sólido blancuzco (4.36 g, 12 mmol) punto de fusión 165-166°, LC/MS: Hypersil BDS cl8 (100 x 2.1 mm) Acetato de amonio 0.1 M/acetonitrilo, (10-100% acetonitrilo en 8 minutos) : MH+ 373 tr = 4.44 minutos. []D + 20.5 ± 0.6 (diclorometano, 22.6°C). Ejemplo 198: 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. N-tert-butoxycarbonilpiperidinol . Una solución de N-tert-butoxycarbonilpiperidona (10.0 g, 50 mmol) en MeOH (100 ml) a una temperatura de 0°C, se agregó borohidroruro de sodio (1.9 g, 50 mmol) en porciones. Se agita a 0°C durante un a hora, y después a temperatura ambiente durante 20 horas. Se apaga con NaOH 2N (20 ml) , se evapora el solvente y se divide el residuo entre acetato de etilo y agua (100 ml cada uno) . Se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml) y se lava las capas orgánicas combinadas con salmuera y agua (1 x 100 ml cada una) . Se seca (Na2S04) , se filtra y se concentra para dejar N-ter-butoxicarbonilpiperidinol en forma de un aceite incoloro (10.5 g, 100%). Rf en EtOAc al 20%/hexano=0.05 (Kmn04 dip) . IR (película delgada): 3428, 2939, 1693 cm"1. Ejemplo 199: 4- [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi-1-piperidincarboxilato de tert-butilo. A una solución de N-tert-butoxicarbonilpiperdinol (10.5 g, 0.052 mol) en piridina (150 ml) a una temperatura de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó cloruro de tosilo (9.94 g, 0.052 mol) en porciones. Se agita a una temperatura de 0°C durante 2 horas. Se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se evapora el solvente y se divide entre una solución de ácido cítrico (1M, 100 ml) y acetato de etilo (200 mL) . Se extrae la capa acida con acetato de etilo (1 x 100 ml) y se lava los extractos combinados con una solución de ácido cítrico (ÍM, 2 x 100 ml) , salmuera (100 ml) y agua (100 ml) . Se seca (Na2S04), se filtra y se evapora para dejar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna empleando EtOAc al 10%/ciclohexano y después EtOAc al 15%/ciclohexano para proporcionar en F 30-68 4- [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi-1-piperidincarboxilato de tert-butilo como un sólido blanco (11.0 g, 60%) Rf en EtOAc al 20 % /ciciohexano = 0.17 XE NMR (CDCI3, 250 MHz): d 7.79 (2H,d), 7.34 (2H,d), 4.67 (lH,m), 3.58 (2H,m), 3.27 (2H,m) , 2.45 (3H, s) , 1.59 - 1.83 (4H,m), 1.43 (9H, s) . Ejemplo 200: 4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] piperidincarboxilato de tert-butilo. A una solución de 4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (2.0 g, 6.6 mmol) en DMF secas (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0°C se agregó NaH (0.264 g, dispersión al 60%, 6.6 mmol) y la mezcla de la reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. Se agregó 4- [ (4-metilfenil) sulfonil] oxi-1-piperidincarboxilato de tert-butilo (2.34 g, 6.6 mmol) y la solución resultante fue calentada a una temperatura de 95°C durante 72 horas. La reacción fue enfriada rápidamente por adición cuidadosa de agua (150 ml) . Se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y se lavo con agua (4 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml) , La solución orgánica fue secada (NA2S04¡, filtrada y evaporada para dejar un sólido que fue adsorbido en sílice y purificado por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice empleando EtOAc, y después 5% MeOH/EtOAc como eluyente para proporcionar en F-13-22 4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-piperidincarboxilato de tert-butilo (1.0 g, 31%) como un sólido blanco, punto de fusión 168.5-169°C Rf en EtOAc al 10%/MeOH = 0.4. XH NMR (d6DMSO, 250 MHz): d 8.14 (lH,s), 7.38-7.49 (5H,m), 7.07-7.23 (5H,m) , 6.14 (2H,bs), 4.76 (lH,m) ,4.11 (2H,m) , 2.93(2H,m), 1.92-2.02 (4H,m),1.43 (9H,s). Espec. de masa C28H3103N5 (485.2430). IR (disco KBr): 3059, 1695, 1588, 1235 cm"1. Ejemplo 201: 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. A una solución de 4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -1-piperidincarboxilato de tert-butilo (0.69 g, 1.4 mmol) en CH2C12 seco (25 ml) a una temperatura de 0°C se agregó TFA (5 ml) . La solución fue agitada a una temperatura ambiente durante 20 horas y el solvente fue evaporado. Se agregó una solución de NaOH (5N, 10 ml) y la pasta resultante fue extraída con EtOAc (3 x 50 ml) . Se lavo con salmuera (1 x 50 ml) . Se seco, se filtró y se concentró para dejar un sólido que fue triturado con dietiléter y filtrado para proporcionar: 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (433258) como una solido blanco (500 mg, 91%) . Punto de fusión 209-211°C. Rf en EtOAc: MeOH = 0.1. XH NMR (d6 DMSO, 250 MHz): 8.13 (lH,s), 7.36-7.48 (4H,m) , 7.29 (ÍH, s) , 7.04-7.16 (5H,m) , 5.80 (2H,bs), 4.64 (lH,m) , 3.10 (2H,m) , 2.80(lH,bs), 2.67 (2H,m), 1.94 (4H,m) . Espec. de masa C23H23ON5 (385.1902). IR (disco KBr): 3278, 1620, 1585, 1490, 1245 cm"1.

Ejemplo 202: Dihidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina . A 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (433258) (200 mg) en EtOAc/MeOH (15 ml,l:l) se agregó una solución de éter y HCl (1.0 M, 3 ml) . El precipitado blanco resultante fue filtrado bajo una corriente de nitrógeno y secado en vació durante 6 horas para dejar dihidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (1.4 hidrato) en forma de un sólido blanco (120 mg) , punto de fusión 304°C (descomposición). XE NMR (D20, 250 MHz): 8.48 (ÍH, s), 7.69 (lH,s), 7.50-7.58 (4H,m) , 7.18-7.34 (5H,m) , 5.16 (lH,m) , 3.81 (2H,d) , 3.46(2H,m), 2.49 (4H,m). IR (disco KBr): 3937, 1657.1231 cm"1. Ejemplo 203: 3- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-pirrolidincarboxilato de tert-butilo. N-tert-butoxicarbonilpirrolidin-3-ol. A una solución de pirrolidin-3-ol (10.0 g, 0.11 mol) en diclorometano (200 mL) se agregó trietilamina (22.2 g, 30.5 ml, 0.22 mol) seguido por di-tert-butildicarbonato (28.8g, 0.13 mol) a una temperatura de 0°C. Se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se enfría rápidamente con ácido cítrico acuoso saturado (150 ml) y se lava la capa orgánica con agua, salmuera, agua otra vez (1 x 100 ml cada uno) . La capa orgánica fue secada (sulfato de sodio), filtrada y evaporada para dejar N-tert-butoxicarbonilpirrolidin-3-ol (20.0 g, 93% crudo) en forma de un aceite de color dorado. Ejemplo 204: 3- [ (4-metilfenil) sulfonil] oxy-1-pirrolidincarboxilato de tert-butilo. A una solución de N-tert-butoxicarbonilpirrolidin-3-ol (19.8 g, 0.106 mol) en piridina (200 ml) a una temperatura de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó cloruro de tosilo (22.3 g, 0.117 mol) en porciones. Se agita a una temperatura de 0°C durante 2 horas, se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la piridina en vació y el residuo fue dividido entre EtOAc y ácido cítrico acuoso saturado (200 ml cada uno) . La capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas (sulfato de sodio) , filtradas y evaporadas para proporcionar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice empleando 10% de EtOac/ciclohexano como eluyente para proporcionar F40-85 en forma de un aceite. El aceite fue disuelto en un pequeño volumen de ciclohexano/dietiléter (5:1, 50 ml) , enfriado y raspado con una espátula para inducir la cristalización. El sólido resultante fue filtrado para proporcionar 3- [ (4-metilfenil) sulfonil] oxy-1-pirrolidincarboxilato de tert-butilo (10.5 g, 29%) como un sólido blanco. Rf en EtOAc/ciclohexano: 0.13. XH NMR (CDC13, 250 MHz): 7.79 (2H,d), 7.35 (2H,d), 5.04 (lH,m),3.43 (4H,m) , 2.46 (3H,s), 2.03-2.20 (2H,bm) , 1.43 (9H, s) . A una solución de 4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (2.0 g, 6.6 mmol) en DMF seca (120 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0°C se agregó NaH (0.264 g, dispersión al 60%, 6.6 mmol) y la mezcla de la reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. Se agregó en porciones 3-[(4- etilfenil) sulfonil] oxy-1-pirrolidincarboxilato de tert-butilo (2.25 g, 6.6 mmol) y la mezcla fue calentada a una temperatura de 95°C durante 72 horas. Se enfría rápidamente con agua y se extrae con EtOAc (4 x 100 ml) . Se lavan las soluciones orgánicas combinadas con agua (4 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas son secadas (fosfato de sodio), filtradas y evaporadas para dejar un sólido que fue disuelto en EtOAc/MeOH y adsorbido en sílice. La purificación empleando cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con 5% MeOH/EtOAc como eluyente proporcionó F17-25, 3- [amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-pirrolidincarboxilato de tert-butilo (1.0 g, 32%) en forma de un sólido blanco con un punto de fusión de 168-170°C. Rf en 9:1 EtOAc:MeOH = 0.46. LH NMR (d6 DMSO, 250 MHz): 8.17 (lH,s), 7.38-7.50 (5H,m) , 6.19 (2H,bs), 5.31 (lH,m), 3.77 (lH,m), 3.42-3.60 (3H,m) ,2.38 (2H,m) , 1.40 (9H,s). Espec. de masa 471.2250 (C27H2903N5) . IR (disco KBr) : 3130, 1683, 1585, 1404, 1245 cm Ejemplo 205: 5- (4-fenoxifenil) -7- (3-pirrolidinil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. A una solución de 3- [amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-pirrolidincarboxilato de tert-butilo (0.8 g, 1.7 mmol) en diclorometano (25 ml) a una temperatura de 0°C se agregó ácido trifluoroacetico (5 ml) . La mezcla de la reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. El solvente fue evaporado y se agregó NaOH diluido (5N, 10 ml) . La solución residual resultante fue extraída con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera (1 x 75 ml) . La solución orgánica fue secada (sulfato de sodio) , filtrada y evaporada al vació para dejar 5- (4-fenoxifenil) -7- (3-pirrolidin) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina en forma de un sólido blanco (0.5 g, 79%) a un punto de fusión de 182-184°C. Rf en 1:1 EtOAc:MeOH = 0.15. XE NMR (d6 DMSO, 250 MHz): 8.14 (lH,s), 7.37-7.50 (5H,m) , 7.05-7.18 (5H,m) , 6.14 (2H,bs), 5.23 (lH,m), 3.09-3.27 (2H,m) , 2.83-2.98 (2H,m) , 2.19-2.33 (lH,m), 1.88-2.01 (lH,m). Espec. de masa 371.1758 (C22H2?ON5) . IR (disco KBr): 3106, 1585, 1489, 1232 cm _1. Ejemplo 206: dihidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (3-pirrolidin) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina . A una solución de 5- (4-fenoxifenil) -7- (3-pirrolidin) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (200 mg) en EtOAc/MeOH (2:1, 20 ml) se agregó una solución de éter y HCl (1.0 M, 3 ml) , y el precipitado resultante fue agitado bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar dihidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (3-pirrolidin) -7H-pirrolo [2, 3-d] piri idin-4-ilamina (0.4 hidrato) en forma de un sólido blanco (190 mg) a un punto de fusión de 298°C (descomposición) . IR (disco KBr): 2909, 1658, 1249 cm _1. Ejemplo 207: sal de dihidrocloruro de 7-perhidro-l-pirrolizinil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amino. a) perhidro-1-pirrolizinol Se preparo de conformidad con lo descrito por Schnekenburger J, Briet E, Arch. Pharm (Wienheim) 310, 152-160(1977). b) Metansulfonato de perhidro-1-pirrolizínilo. Una mezcla de perhidro-1-pirrolizinol (0.5 g, 3.94 mmol) y trietilamina (0.60 g, 5.91 mmol) en diclorometano (10 ml) fue agitada a una temperatura de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.68 g, 5.91 mmol) , y después se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agito durante 8 horas. Se agregaron cloruro de amonio acuoso (10 ml) , diclorometano (25 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) . La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo. La purificación de material por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (1:3) como eluyente proporcionó metanosulfonato de perhidro-1-pirrolizinilo (0.54 g) : 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 4.96 (m, 1H) , 3.61 (m, ÍH) , 2.9-3.3 (m, 6H) , 2.35 (m, 1H), 1.55-2.25 (m, 6H) . c) Sal de dihidrocloruro de 7-perhidro-l-pirrolizinil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina. Una mezcla de 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (0.49 g, 1.62 mmol) e hidruro de sodio al 60% en aceite (100 mg, 2.43 mmol) en DMF fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue calentada a 100°C durante 18 horas y después enfriada a temperatura ambiente. Se agregó hidruro de sodio al 60% adicional en aceite (100 mg, 2.43 mmol) y el calentamiento prosiguió durante 2 horas adicionales. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y los solventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre agua (10 ml) y diclorometano (30 ml) . La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y el solvente fue removido del filtrado bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por HPLC RP C-18 de preparación para proporcionar 150 mg de sólido blanco que fue disuelto en acetato de etilo (10 ml) y tratado con cloruro de hidrógeno 1 N en dietil éter para proporcionar dihidrocloruro de 7-perhidro-l-pirrolizinil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina en forma de un sólido blanco: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.52 (s,lH), 7.95 (s, ÍH) , 7.02-7.58 (m, 1H) , 5.38 ( , ÍH) , 4.40 (m, ÍH), 1.9-3.9 (m, 10H) ; (Hypersil HS C18, 5 µm, 100a, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, lml/min) tr = 7.62 minutos; MS : MH+ 412. Ejemplo 208: sal de dihidrocloruro de 7- (2-metilperhidrociclopenta- [c]pirrol-5-il- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina. a) 2-metilperhidrociclopenta- [c]pirrol-5-ol Preparada de conformidad con lo descrito por Bohme H, Setiz G, Arch. Pharm (Wienheim) 301, 341 (1968) . b) 4-cloro-5-yodo-7- (2-metilperhidrociclopenta- [c]pirrol-5-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina. Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.38 g, 1.36 mmol), 2-metilperhidrociclopenta- [c]pirrol-5-ol (0.23 g, 1.63 mmol) y trifenilfosfina (0.71 g, 2.72 mmol) en tetrahidrofuran (20 ml) fue tratada con dietilazodicarboxilato (0.474 g, 2.72 mmol) y agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue dividido entre diclorometano (30 ml) y agua (10 ml) . La capa orgánica fue lavada con cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml) y después secada en sulfato de magnesio y después filtrada y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando diclorometano/metanol (8:2) como fase móvil para proporcionar 4-cloro-5-yodo-7- (2-metilperhidrociclopenta [c]pirrol-5-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (0.25 g) : ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.62 (S,1H), 7.44 (s,lH), 7.26 (s, 2H) , 5.36 (m, ÍH) , 2.88 (m, 2H), 2.68 (m, 2H) , 2.43 (m, 2H) , 2.36 (s,3H), 2.06-2.02 (m,4H); TLC (diclorometano/metanol 8:2) Rf = 0.29; RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, lml/min) tr = 6.50 minutos; MS : MH+ 403. c) Sal de dihidrocloruro de 7- (2-metilperhidrociclopenta- [c]pirrol-5-il) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina. Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7- (2-metilperhidrociclopenta[c]pirrol-5-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (0.25 g, 0.622 mmol), ácido 4-fenoxifenil borónico (0.16 g, 0.746 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.043 g, 0.037 mmol) y cabonato de sodio (0.172 g, 1.62 mmol) fue calentada en una mezcla de éter dimetílico de etilenglicol (8 mL) y agua (4 ml) a una temperatura de 90°C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se removieron solventes bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre agua (10 ml) y diclorometano (30 ml) . Las capas fueron separadas y la solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue concentrado hasta obtener un residuo bajo presión reducida (0.354 g) . El material fue disuelto en 1,4-dioxano (10 ml) e hidróxido de amonio concentrado (28%) (10 ml) . La mezcla fue calentada en un tubo sellado a una temperatura de 120°C durante 20 horas y después enfriada a temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y después purificados por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando diclorometano/metanol (7:3) como eluyente para proporcionar 7- (2-metilperhidrociclopenta- [c]pirrol-5-il) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (0.05g): XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) muestra dos conjuntos de tipo debido a los isómeros cis y trans del compuesto deseado d 10.6-10.8 (bs,lH), 8.49 (s,lH), 6.99-7.98 (m, 11H) , 5.39 y 5.48 (m, 1H) , 2-3.8 (m, 10H); RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, lml/min) tr = 7.53 minutos; MS : MH+ 426. La sal de dihidrocloruro de 7- (2-metilperhidrociclopenta-[c]pirrol-5-il) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina fue preparada mediante la disolución de la base libre en 10 ml de ácido clorhídrico 1 N y liofilización. Ejemplo 209: 7- [4- (N-tert-butoxicarbonil-lS, 4S-2,5-diaza[2.2.1) heptanil) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis y trans.

Una suspensión de 4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona (0.67 g, 1.68 mmol) en dicloroetano (40 ml) fue tratado con (ÍS, 4S)-(-) 2, 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 5.04 mmol) y ácido acético glacial (0.30 g, 5.04 mmol) a temperatura ambiente durante una hora. Subsecuentemente, se agregó Na(OAc)3BH (0.46 g, 2.17 mmol) y se agito durante 8 dias a una temperatura de 80°C. A la solución de reacción enfriada, se agregó una solución de NaHC03 (0.377 g, 10.08 mmol) en agua (15 ml) y se agito durante 15 minutos. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con agua y salmuera (3 x 100 ml cada uno) . La capa acuosa fue extraída con CH2C12, las capas orgánicas fueron combinadas, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas. El sólido fue purificado por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (2 L, 6% MeOH en CH2C12, después 2 L, 10% MeOH / 5% NH4OH en CH2C12) para proporcionar : Ejemplo 210: 7- [4- (N-tert-butoxicarbonil-lS, 4S-2,5-diaza[2.2.1) heptanil) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis (605 mg, 64%). 1H NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.13 (lH,s), 7.39-7.49 (4H,m), 7.32 (lH,m), 7.07-7.17 (5H,m), 6.09 (2H,bs), 4.63 (lH,m) ,4.15(lH,m) , 3.30-3.70 (2H,m), 3.03-3.08 (2H,m), 2.80-2.90 (lH,m) , 2.70-2.75 (lH,m), 2.29- 2.35 (lH,m), 2.09-2.21 (lH,m), 1.81-1.93 (4H,m) , 1.60-1.80(4H,m), 1.39 (9H,m) . HPLC/MS: Perkin Elmer Pecosphere C18, 3 µm, 33 x 4.6, 3.5 ml/min; 100-100% 50 mM de acetato de amonio a acetonitrilo en 4.5 minutos, C36H44N6O3 (581.2), 95%. Ejemplo 211: 7- [4- (N-tert-butoxicarbonil-lS, 4S-2,5-diaza[2.2.1) heptanil) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans (183 mg, 20%). XH NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.13 (ÍH, s), 7.39-7.47 (5H,m), 7.15-7.17 (lH,m), 7.07-7.11 (4H,m), 6.10 (2H,bs), 4.62 (lH,m) ,4.1-4.2 (lH,m), 3.71 (lH,bs), 3.03 (2H,m), 2.35 (2H,m), 1.93-2.01 (6H,m), 1.60-1.68 (2H,m) , 1.40 (9H,s).

HPLC/MS: Perkin Elmer Pecosphere C18, 3 µm, 33 x 4.6, 3.5 ml/min; 100-100% 50 mM de acetato de amonio a acetonitrilo en 4.5 minutos, C3oH36NeO (581.2), 99%. Ejemplo 212: Sal de trimaleato de Nl-{4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil} -NI, N2, N2-trimetil-l, 2-etanaediamina cis. Sal de trimaleato de NI- [4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil} -NI, N2, N2-trimetil-1, 2-etanaediamina trans . Una mezcla de 4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina-7-il] -1-ciclohexanona (1.0 g, 2.51 mmol), N,N, N' -trimetiletilendiamina (0.77 g, 7.54 mmol) y ácido acético (0.45 g, 7.54 mmol) en 1, 2-dicloroetano (50 ml) fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.69 g, 3.26 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (20 ml) y bicarbonato de sodio (1.26 g, 15.1 mmol), la mezcla fue agitada durante 1 hora, filtrada a través de un cojín de celite y el cojín fue lavado con diclorometano (75 ml) . El filtrado fue transferido a un embudo de separación y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue evaporadobajo presión reducida. Los isómeros cis y trans fueron purificados por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando diclorometano/metanol (7:3) como eluyente para proporcionar NI- {4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil} -NI, N2, N2-trimetil-l, 2-etanaediamina cis (0.442 g) y Nl-{4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexil}-Nl,N2,N2-trimetil-l, 2-etanadiamina trans (0.336 g) . La Nl-{4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil} -NI, N2,N2-trimetil-l,2-etanadiamina cis (0.44 g, 0.909 mmol) fue disuelta en acetato de etilo caliente (100 ml) y después se agregó ácido maleico (0.32 g, 2.73 mmol) en acetato de etilo (30 ml) . La sal resultante formó un residuo aceitoso en el fondo y en los lados del frasco. El sobrenadante fue vaciado y el residuo fue disuelto en agua y liofilizado para proporcionar una sal de trimaleato de Nl-{4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexil}-Nl, N2,N2-trimetil-l,2-etanadiamina cis (0.55 g) : XH NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.22 (s,lH), 7.41-7.50 (m, 5H) , 7.08-7.19 (m, 5H) , 6.5 (bs,6H), 4.78 (m, ÍH) , 3.28 ( , 2H) , 3.00 (m, 2H) , 2.80 (m,lH), 2.79 (s, 6H) 2.50 (s,3H), 2.19 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.78 (m, 4H), 1.78 (m, 4H) ; RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, lml/min) tr = 9.27 minutos; MS : MH+ 485. Una sal de trimaleato de NI- {4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil} -NI, N2, N2-trimetil- 1, 2-etanadiamina trans fue preparada a partir de la base de la libre de la misma manera: XH NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.20 (s,lH), 7.41-7.48 (m, 5H) , 7.08-7.19 (m, 5H) , 6.45 (bs,2H), 6.15 (s,6H), 4.62 ( , ÍH) , 2.9-3.3 (m, 5H) , 2.74 (s, 6H) , 2.56 (s,3H) 1.9-2.2 (m, 6H), 1.73 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) ; RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, lml/min) tr = 8.17 minutos; MS : MH+ 485. Los siguientes compuestos fueron elaborados de manera similar a Nl-{4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]ciclohexil}-Nl,N2,N2-trimetil-l,2-etanadiamina cis. Ejemplo 214: 7- [4- (4-isopropilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis: 1H NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.13 (lH,s), 7.39-7.50 (4H,m), 7.28 (lH,s), 7.07-7.16 (5H,m) , 6.08 (2H,bs), 4.67 (lH,m) , 2.49-2.67 (9H,m), 2.06-2.16 (5H,m) , 1.70-1.72 (2H,m), 1.53-1.59 (2H,m) , 0.97 (d,J=6.5 Hz, 6H) . Espec. de masa CsiHasNßO (511.2). HPLC: Hypersil HS C18, 5 µm, 254 nm, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N durante 10 minutos, Iml/min) tr = 7.817 min., 99% TLC: Rf en 90% CH2Cl2/MeOH = 0.30 (UV visible) . Ejemplo 215: 7- [4- (4-isopropilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans: 1H NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.13 (lH,s), 7.40-7.47 (5H,m), 7.08- 7.18 (5H/m), 6.08 (2H,bs), 4.53 (lH,m) , 2.45-2.55 (9H,m) , 2.17-2.20 (lH,m), 1.86-1.96 (6H,m) , 1.44-1.49 (2H,m), 0.97 (d,J=5.5 Hz, 6H) . Espec. de masa C3iH38N60 (511.2). HPLC: (Hypersil HS C18, 5 µm, 254 nm, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N durante 10 minutos, lml/min) tr = 7.367 min., 91% TLC: Rf en 90% CH2Cl2/MeOH = 0.21 (UV visible) . Ejemplo 216: 7- {4- [4- (2-metoxietil) piperazino] ciclohexil}-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis: XH NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.13 (1H, s), 7.39-7.50 (4H,m), 7.27(lH,s), 7.07-7.11 (5H,m), 6.09 (2H,bs), 4.68 (lH,m),3.42 (2H,t, J = 5.9 Hz), 3.22 (3H,s), 2.43-2.55 (9H,m), 2.03-2.16 (6H,m), 1.60-1.71 (2H, m) , 1.52-1.59 (2H, ) . Espec. de masa C3iH38N602 (527.2). HPLC: (Hypersil HS C18, 5 um, 254 nm, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N durante 10 minutos, lml/min) tr = 7.317 min., 95% TLC: Rf en 90% CH2Cl2/MeOH = 0.22 (UV visible). Ejemplo 217: 7- {4- [4- (2-metoxietil) piperazino] ciciohexil }-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans: 1H NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.13 (lH,s), 7.39-7.47 (5H,m), 7.07-7.16(5H,m), 6.09 (2H,bs), 4.55 (lH,m) , 3. -36-3.42 (2H,m), 3.23 (3H,s), 2.33-2.55 (HH,m) , 1.90-1.96 (6H,m), 1.44-1.47 (2H, m) . Espec. de masa C3iH38 602 (527.2). HPLC: (Hypersil HS C18, 5 µm, 254 nm, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 N durante 10 min, Iml/min) tr = 7.200 min., 99% TLC: Rf en 90% CH2Cl2/MeOH = 0.31 (UV visible). Ejemplo 218: 7- [4- (4-etilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis ^? NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.23 (lH,s), 7.41-7.49 (4H,m), 7.07-7.17 (6H,m), 6.57 (2H,bs), 6.20 (5H,s),4.77 (lH,m), 2.04-2.13 (8H,m), 1.62-1.77 (5H,m) , 1.21 (3H,t). HPLC: (Waters delta pack C18, 150 x 3.9 mm; 5-95% de acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 N durante 30 min, lml/min) tr = 13.851, 100%. 7- [4- (4-etilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans 1H NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.19 (lH,s), 7.40-7.47 (4H,m) , 7.19 (lH,m), 7.08-7.19 (5H,m) , 6.40 (2H,bs), 6.18 (6H,s),4.95 (lH,m), 3.17 (2H,bs), 2.98 (2H,bs), 2.69 (2H,bs), 1.94-2.01 (8H, ) , 1.54-1.57 (2s,d, J=7.5 Hz) , 1.17 (3H, t) . HPLC: (Waters delta pack C18, 150 x 3.9 mm; 5-95% de acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 N durante 30 min, lml/min) tr = 13.701, 96%. Los siguientes compuestos fueron preparados como sales de manera similar a la sal de trimaleato de NI- {4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil} -NI, N2, N2-trimetil-l, 2-etanaediamina trans. Ejemplo 219: maleato tris 7- [4- (4-isopropiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis : XE NMR (deDMSO, 400 MHz) d 8.23 (lH,s), 7.40-7.49 (5H,m), 7.07-7.19 (5H,m), 6.55 (2H,bs), 6.16 (6H,s), 4.74 (lH,m), 3.26 (6H,bs), 2.04-2.49 (13H,m) , 1.63-1.75 (5H,m) , 1.25 (d,J = 6.6 Hz, 6H) . Espec. de masa CsiHaßNeO (511.1). HPLC: (Hypersil HS C18, 5 µm, 254 nm, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N durante 10 min, lml/min) tr = 7.967 min., 99%. Ejemplo 220: maleato tris 7- [4- (4-isopropiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans: XH NMR (d6DMSO, 400 MHz): d 8.20 (lH,s), 7.40-7.65 (5H,m) , 7.08-7.19 (5H,m), 6.46 (2H,bs), 6.14 (6H,s), 4.60 (lH,m), 2.50-3.45 (17H,m), 1.95-2.02 (5H,m), 1.56-1.59 (2H,m), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H) . Espec. de masa C3?H38N60 (511.2) . HPLC: (Hypersil HS C18, 5 µm, 254 nm, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N durante 10 min, lml/min) tr = 7.733 min., 90%. Ejemplo 221: maleato tris 7-{4-[4-(2-meto.xietil) piperazino] ciciohexil} -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis : lE NMR (d6DMS0, 400 MHz): d 8.23 (lH,s), 7.41-7.49 (5H,m) , 7.07-7.49 (5H,m), 6.55 (2H,bs), 6.16 (6H,s), 4.75 (lH,m), 3.62 (2H,m), 3.30 (3H,s), 3.17 (6H,bs), 2.50 (9H,m) , 2.02-2.16 (5H,m), 1.74 (5H,m) . Espec. de masa C3?H38N602 ,527.2). HPLC: (Hypersil HS C18, 5 µm, 254 nm, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N durante 10 min, lml/min) tr = 7.750 min., 99%. Ejemplo 222: maleato tris de 7-{4-[4-(2-metoxietil) piperazino] ciciohexil} -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans : 1H NMR (d6DMS0, 400 MHz): d 8.21 (lH,s), 7.41-7.48 (5H,m) , 7.08-7.17 (5H,m), 6.53 (2H,bs), 6.17 (6H,s), 4.61 (lH,m), 3.45 (3H,s), 2.50-3.56 (19H,m), 1.99-2.08 (6H,m), 1.64 (2H,m) . Espec. de masa C3?H38Ne02 (527.2) . HPLC: (Hypersil HS C18, 5 µm, 254 nm, 250 x 4.6 ram; 25-100% de acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 N durante 10 min, Iml/min) tr = 7.383 min., 99%. Ejemplo 223: sal de trimaleato de Nl-{4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil}-N2,N2-dimetil-l, 2 etanaediamina cis. Sal de monomaleato de NI- {4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciclohexil}-N2,N2-dimetil-l, 2 etanaediamina trans. Sal de trimaleato de Ni- {4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexil}-N2,N2-dimetil-l, 2 etanaediamina cis: XH NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 8.19 (s,lH), 7.40-7.49 (m,5H), 7.08-7.19 (m, 5H) , 6.35 (bs,2H), 6.13 (s, 6H) , 4.78 (m,lH), 3.15-3.45 (m, 5H) , 2.74 (s, 6H) , 1.8-2.25 (m, 8H) ; RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 8.90 min; MS: MH+ 471. Ejemplo 224: sal de monomaleato de NI- {4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciciohexil } -N2,N2-dimetil-l,2-etanaediamina trans: XH NMR (d6DMSO, 400 MHz) d 9.05 (bS/lH), 8.26 (s, ÍH) , 7.41-7.55 (m, 5H) , 7.08-7.19 (m, 5H) , 6.7 (bs,2H), 6.16 (s, 2H) , 4.63 (m, ÍH) , 3.12-3.55 (m,5H), 2.85 (s,3H), 2.27 (ra, 2H) , 1.99-2.05 (m, 4H) , 1.67-1.75 (m, 2H) ; RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 8.6 min; MS : MH+ 471. Ejemplo 225: sal de trimaleato de 7- (4-{ [3-1H-1-i idazolil) propil] amino}ciciohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis . Sal de trimaleato de 7- (4- { [3-1H-1- imidazolil) propil] amino} ciciohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans. Ejemplo 227: sal de trimaleato de 7- (4- { [3-1H-1-imidazolil) propil] amino} ciciohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.78 (bs,lH), 8.48 (bs, 2H) , 8.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s,lH), 7.41-7.49 (m, 5H) , 7.08-7.19 (m, 5H), 6.33 (bs,2H), 6.12 (s, 6H) , 4.78 (m, ÍH) , 4.27 (t,2H), 2.99 (m, 3H) , 1.8-2.25 (m, 10H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, Iml/min) tr = 9.07 min; MS : MH+ 508. Ejemplo 228: sal de dimaleato de 7- (4- { [3-1H-1-imidazolil) propil] amino} ciciohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.76 (bs,lH), 8.51 (bs, 2H) , 8.18 (s, ÍH), 7.66 (s, 1H), 7.55 (s,lH), 7.40-7.47 (m, 5H) , 7.08-7.21 (m, 5H), 6.3 (bs,2H), 6.11 (s, 4H) , 4.60 (m, ÍH) , 4.26 (t,2H), 3.14 (m,lH), 2.97 (ra, 2H) , 1.9-2.25 (m, 8H) , 1.53-1.61 (m, 2H) ; RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 8.72 min; MS : MH+ 508. Ejemplo 229: sal de dimaleato de 7- [4- (dimetilamino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis: 1H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 9.06 (bs,lH), 8.2 (s, 1H) , 7.41-7.50 (m, 5H) , 7.08-7.19 (m, 5H) , 6.4 (bs,2H), 6.13 (s, 4H) , 4.83 (m,lH), 3.34 (m, ÍH) , 2.88 (s,6H), 2.10-2.17 (m, 4H) , 1.88-1.99 (m, 4H); RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 7.38 min; MS : MH+ 428. Ejemplo 230: sal de dimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans : XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.92 (bs, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 7.4-7.5 (m, 5H) , 7.08-7.19 (m, 5H) , 6.3 (bs,2H), 6.13 (s, 4H) , 4.63 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 3H) , 2.9-3.1 (m, 2H) , 1.16-2.18 (m, 14H) ; RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 7.98 min; MS: MH+ 468. Sal de dimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-tetrahidro-lH-l-pirroliciclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans : XH NMR (DMSO-de/ 400 MHz) d 9.54 (bs, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 7.40-7.47 (m, 5H) , 7.08-7.18 (m, 5H) , 6.3 (bs,lH), 6.12 (s, 4H) , 4.63 (m,lH), 3.1-3.55 (m, 5H) , 2.24 (m, 2H) , 2.00 ( , 6H) , 1.86 (m, 2H) , 1.67 (m, 2H) ; RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 µ , 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 7.82 min; MS : MH+ 454. Ejemplo 231: sal de dihidrocloruro de 7- [4- (4-metil-l, 4-diazepan-1-il) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis. Sal de dihidrocloruro de 7- [4- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 4-amina trans. Sal de dihidrocloruro de 7- [4- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin- 4-amina cis: 2H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 11.7 (d, ÍH) , 11.38 (d, ÍH) , 8.34 (d, ÍH) , 7.42-7.51 (m, 4H) , 7.03-7.20 (m, 5H) , 4.93 (m, 1H) , 4.7 (bs, 2H) , 3.4-3.99 (m, 9H) , 2.8 (s,3H), 1.86-2.57 (10H) ; RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 7.67 min; MS : MH+ 497. Sal de dihidrocloruro de 7- [4- (4-metil-l, 4-diazepan-l-il) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin- 4-amina trans: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 11.94 (d, ÍH) , 11.52 (d, ÍH) , 8.56 (s, ÍH) , 7.8 (s, ÍH) , 7.42-7.51 (m, 4H) , 7.10-7.20 (m, 5H) , 4.76 (ÍH, m) < 3.2-4.0 ( , 9H) , 2.80 (s,3H), 1.78-2.4 (m, 10H) ; RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 ram; -100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 7.42 min; MS : MH+ 497. Ejemplo 232: sal de trimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperazinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis . Sal de trimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperazinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans. a) 4- {4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil }-l-piperazincarboxilato de tert-butilo cis y trans. Ejemplo 233: 4- {4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil }-l-piperazincarboxilato de tert-butilo cis: 2H NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.14 (s, ÍH) , 7.3-7.5 (m, 6H) , 7.07-7.16 (m, 5H) , 6.1 (bs,2H), 4.69 (m, ÍH) , 3.2-3.4 (4H,m), 2.38 (m,4H), 2.0-2.25 (m, 5H) , 1.5-1.8 (m, 4H) , 1.41 (s, 9H) ; RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 13.60 min. 4-{4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil }-l-piperazincarboxilato de tert-butilo trans: ?E NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.13 (s, ÍH) , 7.40-7.47 (m, 6H) , 7.08-7.16 (m, 5H) , 6.1 (bs,2H), 4.55 (m, ÍH) , 3.34 (m, 4H) , 2.35-2.51 (m,3H), 1.89-1.99 (m, 6H) , 1.38-1.49 (m, 4H) , 1.39 (s, 9H) ; RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 10.40 min. b) Sal de trimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperazinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis . El 4-{4-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il] ciciohexil }-l-piperazincarboxilato de tert-butilo cis (1.85 g, 3.27 mmol) fue tratado con una solución de 20% de ácido trifluoroacetico/diclorometano (60 ml) y agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los solventes fueron removidos bajo presión reducida y el residuo fue dividido entre diclorometano (200 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) . La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue evaporado hasta obtener una residuo (1.55 g) . Una porción de este material (1.0 g, 2.15 mmol) fue disuelta en acetato de etilo caliente (220 ml) y después tratado con ácido maleico (0.75 g, 0.44 mmol) en acetato de etilo calliente (745 ml) . la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después el sólido fue recogido por filtración y secado para proporcionar una sal de trimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperazinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis (1.15 g) en forma de un sólido blanco: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.5 (bs, ÍH) , 8.23 (s, 1H) , 7.41-7.51 (m, 5H) , 7.08-7.19 (m, 5H) , 6.65 (bs,2H), 6.16 (s, 6H) , 4.74 (m, ÍH) , 1.16-3.2 (m, 17H) ; RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, lml/min) tr = 8.63 min; MS : MH+ 469. c) Sal de trimaleato de trans-5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperazinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina. XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.22 (s,lH), 7.41-7.51 (m, 5H) , 7.08-7.19 (m, 5H) , 6.6 (bs,2H), 6.16 (s, 6H) , 4.58 (m, ÍH) , 1.4-3.2 (m, 17H) ; RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 µm, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% de acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, Iml/min) tr = 8.08 min; MS : MH+ 469. Ejemplo 234: Trimaleato de 7- [3- (4- etilpiperazino) ciclopentil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina. Se agitó 3- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentan-1-ol (2.14 g, 0.0055 mol) en 1 1 de diclorometano con 12 g de dióxido de manganeso activo durante 5 horas, se filtro y se agregó dióxido de manganeso fresco (8 g) al filtrado. Después de la agitación durante 17 horas adicionales, la mezcla fue filtrada y empleada directamente. HPLC/MS mostró el material inicial y 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentanona 62.7% tr 4.38 minutos. La solución de diclorometano fue agitada con 1.0 g de N-metilpiperazino (0.01 mol) y ácido acético (0.6 g, 0.01 mol) durante 15 minutos y después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.89 g, 0.0042 mol). Después de 2 horas se agregó 1.0 g de N-metilpiperazino, 0.6 g de ácido acético y 0.89 g de triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla fue agitada durante 17 horas. Se agregaron adicionalmente 2.0 de N-metilpiperazino, 1.2 g de ácido acético y 1.2 g de triacetoxiborohidruro de sodio y se agitó durante 3 días para proporcionar una mezcla que fue evaporada bajo presión reducida. El residuo fue tratado con agua (200 ml) y ácido clorhídrico 6M (50 ml) y después lavado con acetato de etilo (deshechado) y basificado con amoniaco acuoso en exceso. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y el extracto fue secado (sulfato de sodio) y después purificado por cromatografía instantánea en 9:1 acetato de etilo: etanol para remover impurezas seguido por 8:1:1 acetato de etilo: etanol: trietilamina para eludir el producto. El solvente fue removido bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en acetato de etilo y tratado con una solución de ácido maleico en acetato de etilo proporcionando tri-maleato de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciclopentil] -5- (fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina (444395) como un solvato 1.4 con acetato de etilo, después fue secado a 80°C bajo presión reducida (0.95 g, 0.001 mol) punto de fusión 168-170°C (descomposición) . Ejemplo 235: Borohidruro sódico de [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenil] (fenil) -metanol (0.052 g, 0.0013 mol) fue agregado a una solución de [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenil] (fenil) metanona (0.1 g, 0.00026 mol) en tetrahidrofurano (4 mL) seguido por adición de Amberlyst -15H+. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo a una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos filtrada a través de un cojín de Celite y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado por RP-HPLC (Rainin, Hypersil C18, 8 µm, 100 A, 25 cm; 5%-85% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 % durante 20 min, 21 ml/min) para proporcionar [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenil] (fenil) -metanol (0.005 g, 0.000013 mol) : ?E NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 8.12 (s, ÍH) , 7.31 (m, 10H) , 6.01 (br, 2H), 5.91 (d, ÍH) , 5.75 (d, ÍH) , 5.06 (m, 1H) , 2.10 (br, 1H) , 1.88 (br, 4H) , 1.67 (br, 2H) ; RP-HPLC (Delta Pak C18, 5 µm, 300 A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 20 min, 1 ml/min) Rt 16.74 minutos; EM: MH+ 385. Ejemplo 236: Tri-maleato de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans (1.30 g, 0.0027 raol) en 300 ml de acetato de etilo caliente fue tratado con una solución de ácido maleico (0.74 g, 0.0081 mol) en 100 ml de acetato de etilo y se dejo enfriar. El sólido incoloro fue recogido, lavado con acetato de etilo y secado a peso constante a una temperatura de 90° C/3 mbar proporcionando 1.85 g (0.0022 mol) de Tri-maleato de 7-[3-84-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans solvatado con 0.18 mol acetato de etilo punto de fusión 189° C (descomposición) . Ejemplo 237: Tri-hidrocloruro de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans (0.36 g, 0.00075 mol) en 25 ml de isopropanol caliente fue tratado con una solución de 0.225 ml de ácido hidroclorhídrico 12 M (0.0027 mol) en 2 ml de isopropanol y la suspensión fue calentada brevemente hasta ebullición, después el material volátil fue removido bajo presión reducida. El sólido incoloro resultante fue secado hasta obtener un peso constante a una temperatura 84° C/ 5 mbar proporcionando Tri-hidrocloruro de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans (444626) solvatado con 1 mol de agua y 0.25 mol de isopropanol (0.25 g, 0.0004 mol) punto de fusión 304-306° C (descomposición) . Ejemplo 238: Sal de tri - maleato de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis (1.45 g, 0.0030 mol) en acetato de etilo con 1.05 g (0.0091 mol) de ácido maleico para proporcionar un sólido incoloro después de secado a peso constante a una temperatura de 90° C/3 mbar. Se obtuvieron 2.15 de una sal de tri-maleato de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina cis solvatada con 0.14 mol de acetato de etilo y 0.5 mol de agua (0.0025 mol), punto de fusión 186 (descomposición) . Ejemplo 239: Tri-hidrocloruro de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis Se trató 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis (0.80 g, 0.0017 mol) en isopropanol con 0.5 ml de ácido hidroclorhídrico (0.006 mol). El sólido resultante fue filtrado para proporcionar tri-hidrocloruro de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pírimidin-4-araina cis en forma de un sólido higroscópico hasta su secado a una temperatura de 80° C/3 mbar hasta peso constante (0.75 g, 0.0011 mol), punto de fusión 224.5-226.5 (descomposición) . Ejemplo 240: Trimaleato de 5- (2-raetil-4-fenoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Una mezcla de 3-fenoxitolueno (2.5 g, 0.0136 mol) y N-bromosuccinimida (2.54 g, 0.0142 mol) fue agitada en acetonitrilo (20 ml) durante 2.5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregó tetracloruro de carbono al residuo y el sólido resultante fue removido por filtración. El filtrado fue concentrado para proporcionar feniléter de 4-bromo-3-metilfenil en forma de un aceite de color amarillo (3.5 g, 0.0133 mol) : lE NMR (Cloroformo-de, 400 MHZ) d 7.45 (d, ÍH) , 7.33 (m, 2H) , 7.12 (t, 1H) , 7.00 (d, 2H) , 6.89 (s, ÍH) , 6.71 (d, 1H) , 2.34 (s, 3H) RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 250 x 4.6 mm; 25% - 100% durante 23 minutos con acetato de amonio 0.1 M, 1 ml/min) Rt 14.72 minutos. Una mezcla de feniléter de 4-bromo-3-metilfenilo (1.7 g, 0.00646 mol), diboronpinacoléster (2.0 g, 0.00775 mol), complejo [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.16 g, 0.00019 mol) y acetato de potasio (1.9 g, 0.01938 mol) en N, N-dimetilformamida (65 ml) fue calentada a una temperatura de 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 22 horas. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregó diclorometano al residuo y el sólido resultante fue removido filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado fue concentrado en una mezcla negra que fue purificada por cromatografía instantánea en sílice empleando acetato de etilo/n-heptano (3:97) en forma de una fase móvil para proporcionar feniléter de 3-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenilo (1.05 g, 0.00338 mol) : 1H NMR (Cloroformo-de, 400 MHZ) d 7.73 (d, ÍH) , 7.33 (m, 2H) , 7.08 (t, 1H) , 7.01 (d, 2H) , 6.79 (d, 2H) , 2.51 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) TLC (acetato de etilo/n-heptano = 3 : 97) Rf 0.28 Una mezcla de 4-cloro-7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (20 g, 47.7 mmol) y HCl (acuoso) 6 N (60 ml, 360 mmol) en tetrahidrofurano (120 ml) y acetona (600 ml) fue agitado a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y se agregaron a la mezcla HCl (acuoso) 6 N (20 ml) , tetrahidrofurano (60 ml) , y acetona (300 ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4.5 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo de color amarillo fue lavado con agua para proporcionar 4- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il) -1-ciclohexanona (12.3 g, 32.7 mmol). RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 250 x 4.6 mm; 25% - 100% durante 15 minutos con acetato de amonio 0.1 M, 1 ml/min) Rt 10.20 minutos. Una mezcla de 4- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il) -1-ciclohexanona (5.6 g, 14.9 mmol), N-metilpiperazina (3.3 ml, 29.8 mmol), ácido acético (2.6 ml, 44.7 mmol), y trimetilortoformato (9.9 ml, 89.4 mmol) en dicloroetano (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (14.2 g, 67.05 mmol) en la mezcla y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. El solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase de agua fue extraída adicionalmente con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados fueron secados en sulfato de sodio. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando trietilamina/diclorometano (2:98) seguido por metanol/trietilamina/diclorometano (2:3:95) como fase móvil para proporcionar trans-4-cloro-5-yodo-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (1.7 g, 3.7 mmol). XE NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 8.63 (s, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) , 4.63 (br, ÍH) , 2.15 (s, 3H) , 1.94 (br, 6H) , 1.45 (br, 2H) RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 250 x 4.6 mm; 25% -100% durante 15 minutos con acetato de amonio 0.1 M, 1 ml/min) Rt 6.17 minutos. 4-cloro-5-yodo-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina trans (0.89 g, 1.9 mmol) en hidróxido de amonio concentrado (40 ml) y dioxano (40 ml) fue calentado a una temperatura de 120° C en un recipiente de presión durante 18 horas. Se permitió el enfriamiento de la mezcla a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y secados en sulfato de sodio. El solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar 5-yodo-7-[4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans (0.35 g, 0.8 mmol). RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 250 x 4.6 mm; 25% - 100% durante 15 minutos con acetato de amonio 0.1 M, 1 ml/min) Rt 6.17 minutos. EM: MS+ = 441 Una mezcla de 5-yodo-7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans (0.347 g, 0.000788 mol), feniléter de 3-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenilo (0.27 g, 0.000867 mol), tetraquis (trifenil-fosfina)paladio (0) (0.054 g, 0.000047 mmol), y carbonato de sodio (0.209 g, 0.00197 mol) en N, N-dimetilformamida (15 ml) y agua (10 ml) fue calentada una temperatura de 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se removió el solvente bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados fueron secados en sulfato de sodio. El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando trietilamina/diclorometano (5:95) seguido por metanol/trietilamina/diclorometano (3:5:92) corao fase móvil para proporcionar 5- (2-metil-4-fenoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans (0.376 g, 0.000757 mol). Se disolvió 5- (2-metil-4-fenoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans (0.376 g, 0.000757 mol) en etanol bajo reflujo (10 ml) y se agregó una solución precalentada de ácido malieco (0.264 g, 0.00227 mol) en etanol (5 ml) . La mezcla fue sometida a reflujo durante 15 minutos, enfriada a temperatura ambiente y el precipitado fue recogido por filtración, lavado con etanol frío y secado para proporcionar tri-maleato de 5- (2-metil-4-fenoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciciohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans (0.153 g, 0.000181 mol): 1H NMR (DMSO-d6 400 MHZ) d 8.22 (s, ÍH), 7.42 (m, 3H) , 7.25 (d, ÍH) , 7.17 (t, ÍH) , 7.09 (d, 2H) , 7.02 (s, ÍH) , 6.89 (d, ÍH) , 6.16 (s, 6H) , 4.58 (m, ÍH) , 3.3 (br, 9H) , 2.68 (s, 3H) , 2.22 (s, 3H) , 2.01 (br, 6H) , 1.57 (br, ÍH) ; 1.57 (br, ÍH) ; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 250 x 4.6 mm; 25% - 100% durante 23 minutos con acetato de amonio 0.1 M, 1 ml/min) Rt 7.30 minutos. EM: MS+ = 497 Ejemplo 241: Hidrocloruro de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciclopentil de 2-aminoacetato Una mezcla de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) - 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclopentanol (50 mg, 0.129 mmol), ácido 2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] acético (34 mg, 0.194 mmol), hidrocloruro de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (31 mg, 0.155 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (16 mg, 0.129 mmol) en DMF (1 ml) fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla fue vaciada en hielo/agua. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo tres veces . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada en MgS04, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna empleando acetato de etilo como fase móvil para proporcionar 2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] acetato de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo (39 mg, 0.072 mmol) . HPLC tr= 19.22 min. (Delta Pak C18, 5 µm, 300 A, 3.9 x 150 mm; 5%-85% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 20 min, 1 ml/min) Se disolvió 2- [ (tert-butoxicarbonil) amino] acetato de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo (39 mg, 0.072 mmol) en acetato de etilo (2.5 ml) . Se burbujeó gas hidrocloruro a través de la solución durante 3 minutos. La mezcla de la reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales. Se agregó éter y el precipitado fue recogido a través de filtración bajo nitrógeno para proporcionar hidrocloruro de 2-aminoacetato de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo (39 mg) en forma de un sólido blanco. ? NMR (DMSO-de) d 2.20 (m, 5H) , 2.67 (m, ÍH) , 3.83 (s, 2H) , 5.25 (m, ÍH) , 5.31 (m, ÍH) , 7.14 (m, 2H) , 7.43 (m, ÍH) , 7.50 (m, ÍH) , 7.68 (m, ÍH) , 8.26 (bs, 2H) , 8.40 (s, 1H) ; LC/MS; MH+ = 444, tr= 2.25 min. (Pecospher 3C-18, 3 µm, 4.6 x 33 mm; 0% -100% acetonitrilo - acetato de amonio durante 5 minutos 0.1 M, 3.5 ml/min) Ejemplo 242: Hidrocloruro de N- (2-morfolinoetil) carbamato de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo Se enfrió 4-nitrocloroformato (12.5 mg, 0.062 mmol) en diclorometano (1 ml) en un baño de hielo-agua. Se agregó lentamente 4-metilmorfolina (7 ul, 0.062 mmol). Después de 20 minutos, el baño de hielo-agua fue removido y se permitió el calentamiento de la mezcla de la reacción a temperatura ambiente. Se agregó 3- (4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclopentanol (20 mg, 0.052 mmol) y la mezcla de la reacción fue agitada durante 4 días. La mezcla de la reacción fue diluida con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, secada en MgS04, filtrada y evaporada para proporcionar un sólido amarillo. Una solución del sólido amarillo en diclorometano (1 ml) fue agregada a 2-morfolino-1-etanolamina (0.2 ral) . Después de agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de la reacción fue diluida con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua (tres veces) , salmuera, secada en MgS04, filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por HPLC para proporcionar N- (2-morfolinoetil) carbamato de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo (17 mg, 0.081 mmol). 1H NMR (CDCL3-d) d 2.08 (m, 4H) , 2.43 (m, 7H), 2.73 (m, ÍH) , 3.29 (ra, 2H) , 3.67 (ra, 4H) , 5.28 (m, 5H) , 7.09 (m, 6H) , 7.40 (m, 4H) , 8.30 (s, ÍH) ; LC/MS; MH+ = 543, tr= 2.13 min. (Pecospher 3C-18, 3 µm, 4.6 x 33 mm; 0% - 100% acetonitrilo - acetato de amonio durante 5 minutos 0.1 M, 3.5 ml/min) Se disolvió N- (2-morfolinoetil) carbamato de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo (10 mg, 0.0184 mmol) en acetato de etilo (2.5 ml) . Se burbujeó gas hidrocloruro a través de a solución durante 3 minutos . La mezcla de la reacción fue agitada durante 10 minutos adicionales. El precipitado fue recogido a través de filtración en nitrógeno para proporcionar hidrocloruro de N- (2-morfolinoetil) carbamato de 3- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclopentilo en forma de un sólido blanco. XH NMR (DMSO-d6) d 1.99 (m, 4H) , 2.55 (m, 2H) , 3.32 (m, 12H) , 5.08 (m, 1/2H) , 5.19 (m, 1/2H) , 7.16 (ra, 5H) , 7.45 (m, 5H) , 8.26 (s, ÍH) ; LC/MS; MH+ = 543, tr= 2.16 min. (Pecospher 3C-18, 3 µm, 4.6 x 33 mm; 0% - 100% acetonitrilo -acetato de amonio durante 5 minutos 0.1 M, 3.5 ml/min) . Ejemplo 243: 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]piriraidin-7-il] ciclohexanol Se agregó borohidruro de sodio (500 mg, 13 mmol) en una porción a una solución agitada de 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexan-1-ona (780 mg, 2.0 mmol) en metanol (500 ml) , y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, y después se dejó reposar durante la noche. El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (100 ml) y diclorometano (100 ml) . La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con diclorometano (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (150 ml) , secados en carbonato de potasio carbonato de potasio, y purificados por cromatografía con una columna Biotage 40S empleando acetato de etilo/trietilamina (98:2 a 95:5) y acetato de etilo/etanol (95:5) como una fase móvil para proporcionar 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexanol en forraa de un sólido blanco (750 mg, 1.9 mmol), punto de fusión: 199-200 deg. C. LC/MS: Hypersil BDS cld (100 X 2.1 mm) acetato de amonio/acetonitrilo 0.1 M, 10-100% acetonitrilo en 8 min). MH+ 401, tr = 4.12 minutos. Ejemplo 244: N-4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo Se disolvió N- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0.294 mol) en diclorometano (2 mi) . Se agregó piridina (2 mi) seguido de fenilcloroformato (44 ul, 0.353 mmol) . Después de agitación durante 3 horas, se agregaron 44 ul adicionales de cloruro de fenilmetansulfonilo y la mezcla de la reacción fue agitada durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de preparación para proporcionar N-4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (52 mg, 0.113 mmol). XH NMR (CDCL3-d) d 2.09 ( , 4H) , 3.66 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 4.16 (m, 2H) , 4.98 (m, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 7.09 (m, 3H) , 7.23 (m, 4H) , 7.41 (m, 4H) , 7.62 (s, 1H) , 8.20 (bd, J = 7.80 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) LC/MS; MH+ = 460 Ejemplo 245: Carbonato de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 4-nitrofeniltetrahidro-2H-4-piranilo de tetrahidro-2H-4-piranilo . Se mezcló tetrahidro-2H-4-piranol (1.0 mi, 10.5 mmol) con 4-metilmorfolina (2.0 mi) en diclorometano (20 mi). Se agregó lentamente 4-nitrocloroformato (1.98 g, 9.82 mmol) a la mezcla de la reacción. Después de agitar durante 5 horas, la mezcla de la reacción fue diluida con diclorometano. La capa orgánica fue lavada con agua, HC1 1.0 N, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, dicha capa fue secada en MgSO filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en columna empleando acetato de etilo/heptano (4:2) como la fase móvil para proporcionar 4-nitrofeniltetrahidro-2H-4-piranilcarbonato (1.5 g> 5 . 62 mmol ) . ?E MR (CDCL3-d) d 1 . 87 (m, 2H) , 2 . 06 ( , 2H) , 3 . 58 (m, 2H) , 3 . 98 (m, 2H) , 4 . 97 (m, 1H) , 7 . 40 (d, J = 9. 0 Hz , 2H) , 8 . 30 (d, J = 9 . 0 Hz, 2H) . a) N- [4- ( 4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil ] carbamato de tetrahidro-2H- 4-piranilo Se mezclaron 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (57 mg, 0.168 mmol) y 4-nitrofeniltetrahidro-2H-4-piranilcarbonato (90 mg, 0.336 mmol) en piridina (1 mi). Después de agitación durante 5 horas, se agregaron otros 90 mg de carbonato de 4-nitrofeniltetrahidro-2H-4-piranilcarbonato y la mezcla de la reacción fue agitada durante 2 días. La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 70° C durante 2 horas. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía de preparación de capa delgada para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tetrahidro-2H-4-piranilo (30 mg, 0.064 mmol). 1H NMR (CDCL3-d) d 1.78 (m, 4H) , 2.08 (m, 4H) , 3.60 (m, 4H) , 3.94 (s, 3H) , 3.97 (m, 2H) , 4.15 (m, 2H) , 4.98 (m, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 6.78 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 8.16 (bd, J = 7.90 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) . LC/MS MH+ = 468. Ejemplo 246: Hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo a) carbonato de 4-nitrofenil (3-piridilmetil) Se enfrío 4-nitrocloroformato (2.49 g, 12.3 mmol) en diclorometano (20 mi) en un baño de hielo-agua. Se agregaron lentamente 3-piridilmetanol (1.0 mi, 10.3 mmol) y 4-metilmorfolina (2.0 mi, 18.5 mmol). Después de 20 minutos, se removió el baño de hielo-agua y se permitió el calentamiento de la mezcla de la reacción a temperatura ambiente. 30 minutos después, se agregó acetato de etilo y la mezcla de la reacción fue filtrada. El filtrado fue lavado con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, secado en MgSO-i, filtrada y evaporada para proporcionar un sólido de color café oscuro que fue recristalizado con acetato de etilo/heptano para proporcionar carbonato de 4-nitrofenil (3-piridilmetil) (1.52 g, 5.54 mmol). XH NMR (CDCL-d) d 7.38 ( , 3H) , 7.79 (m, 1H) , 8.28 (d, J = 9.09 Hz, 2H) , 8.65 ( , 1H) , 8.72 (s, 1H) . b) N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) - 7-tetrahidro-2H-4-piranil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (25 mg, 0.074 mmol) en diclorometano (0.7 mi) . Se agregó piridina (0.7 mi) seguido por carbonato de 4-nitrofenil (3-piridilmetil) (30 mg, 0.110 mmol). Después de calentar a una temperatura de 100° C durante la noche, el solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de preparación para proporcionar N-[4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo (12 mg, 0.025 mmol). XH NMR (CDCL3-d) d 2.08 (m, 4H) , 3.65 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.15 (m, 2H) , 4.96 (m, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 5.54 (bs, 2H), 6.97 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.35 (m, 2H) , 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.15 (m, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) . LC/MS MH+ = 475. c) Hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo Se disolvió N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo (12 mg, 0.025 mmol) en acetato de etilo (2.0 mi) . Se agregó lentamente HC1 1.0 N en éter (1 mi) . El precipitado fue recogido a través de filtración en nitrógeno para proporcionar hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 3-piridilmetilo (13 g, 0.25 mmol) . XH NMR (DMSO-d6) d 1.91 (m, 2H) , 2.17 ( , 2H) , 3.54 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 4.03 (m, 2H) , 4.97 (m, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.51 ( , 1H) , 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.95 (m, 1H) , 8.42 (s, 1H),8.60 (s, 1H) , 8.71 (s, 1H) , 8.82 (s, 1H) . LC/MS MH+ = 475. Ejemplo 247 Hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-morfolinoetilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (25 mg, 0.054 mmol) con 2-morfolino-l-etanol (0.1 mi) en piridina (0.7 mi). La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por HPLC de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-morfolinoetilo (24 mg, 0.048 mmol). El sólido fue disuelto en acetato de etilo (2 mi) y HC1 1.0 N en éter (0.2 mi) fue agregado lentamente. El precipitado fue recogido a través de filtración bajo una atmósfera de nitrógeno para proporcionar hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-morfolinoetilo (24 mg, 0.045 mmol) . 1H NMR (DMSO-dß) d 1.88 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 3.55 (m, 8H) , 3.90 (s, 3H) , 4.03 ( , 4H) , 4.49 (m, 2H) , 4.92 (m, 1H) , 7.07 ( , 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.65 (bs, 2H) , 7.84 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H), 10.95 (bs, 1H) . LC/MS MH+ = 497. Ejemplo 248 N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de (4-bromo-l, 3-tiazol-5-il) metilo a) 2, 4-dibromo-l, 3-tiazol-5-carbaldehído Se mezclaron 1, 3-tiazolan-2, 4-diona (3.52 g, 30 mmol) y oxibromuro de fósforo (43 g, 150 mmol) con dimetilformamida (2.56 mi, 34 mmol) . La mezcla fue después calentada a una temperatura de 75° C durante 1 hora y a 100° C durante 5 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla fue agregada a hielo-agua (500 mi) y la capa acuosa fue extraída con diclorometano. La capa orgánica combinada fue lavada con bicarbonato de sodio saturado, secada en MgSCu, filtrada y evaporada para proporcionar un sólido de color café que fue lavado con éter de petróleo. La evaporación del solvente proporcionó 2, 4-dibromo-l, 3-tiazol-5-carbaldehído (1.74 g, 6.42 mmol) XH NMR (CDCL3-d) d 9.90 (s, 1H) b) ( 2 , 4 - dibromo - 1, 3-tiazol-5-il) metanol Se disolvió 2, 4-dibromo-l, 3-tiazol-5-carbaldehído (1.74 g, 6.42 mmol) en metanol (70 mi) a una temperatura de 0° C. Se agregó borohidruro de sodio (0.244 g, 6.42 mmol) en pequeñas porciones. Se removió el baño de hielo-agua 10 minutos después y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue removido y se agregó cloruro de amonio saturado. Se agregó NaOH 1.0 N para ajusfar el pH a 10. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada, con salmuera, secada en MgS04, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea de columna para proporcionar (2, 4-dibromo-l, 3-tiazol-5-il) metanol (0.946 g, 3.47 mmol). XH NMR (CDCL3-d) d 2.11 (bs, 1H) , 4.79 (s, 2H) . c) (4-bromo-l, 3-tiazol-5-il) methanol Se mezclaron (2, 4-dibromo-l, 3-tiazol-5-il) metanol (0.94 g, 3.44 mmol), trihidruro de carbonato sódico (1.34 g) y paladio en carbono (10%, 0.07 g) en metanol (33 mi). La mezcla resultante fue hidrogenada a 60 psi (42,186 kg/m2) durante 2 días. El sólido fue removido por filtración a través de un cojín de Celite. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna para proporcionar (4-bromo-l, 3-tiazol-5-il)metanol (0.32 g, 2.78 mmol) XH NMR (CDCL3-d) d 2.29 (bs, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 8.72 (s, 1H) . d) N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de (4-bromo-l, 3-tiazol-5-il) metilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (28 mg, 0.061 mmol) con (4-bromo-l, 3-tiazol-5-il)metanol (50 mg, 0.434 mmol) en piridina (0.5 mi). La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de (4-bromo-l,3-tiazol-5-il)metilo. XH NMR (CDCL3-d) d 2.07 (m, 4H) , 3.65 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.98 (m, 1H) , 5.35 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) .

LC/MS MH+ 481 Ejemplo 249 N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tetrahidro-3-furanilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) con tetrahidro-3-furanol (0.05 mi) en piridina (0.5 mi) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por HPLC de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tetrahidro-3-furanilo (14 mg, 0.031 mmol). 1H NMR (CDCL3-d) d 2.07 (m, 6H) , 3.66 (m, 2H) , 3.96 (m, 7H) , 4.13 (m, 2H) , 4.98 ( , 1H) , 5.26 (s, 2H) , 5.40 (m, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . LC/MS MH+ = 455. Ejemplo 250 N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 1, 3-dioxan-5-ilo N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 1, 3-dioxolan-4-ilmetilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) con glicerol formal (0.05 mi) en piridina (0.5 mi). La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por HPLC de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tetrahidro-3-furanilo (2 mg, 0.004 mmol). XH NMR (CDCL-d) d 2.06 (m, 4H) , 3.66 (m, 2H) , 3.92 (m, 3H) , 4.07 (m, 6H) , 4.79 (m, 1H) , 4.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.96 ( , 1H) , 5.04 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 6.15 (vbs, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 7.05 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.22 (s, 1H) . LC/MS MH+ 471 y N-[4-(4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 1, 3-dioxolan-4-ilmetilo (6.0 mg, 0.013 mmol) 1H NMR (CDCL-d) d 2.06 (m, 4H) , 3.66 (m, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 3.92 (m, 3H) , 4.03 (m, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 4.34 (m, 2H) , 4.94 (s, 1H) , 4.97 (m, 1H) , 5.10 (s, 1H) , 5.32 (bs, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 7.03 (m, 2H) , 7.06 (d, J - 8.2 Hz, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) . LC/MS MH+ = 471. Ejemplo 251 Hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-piridilmetilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) con 2-piridilmetanol (0.05 mi) en piridina (0.5 mi). La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-piridilmetilo (11 mg, 0.023 mmol) . El sólido fue disuelto en acetato de etilo (2 mi) y HC1 1.0 N en éter (0.1 mi) fue agregado lentamente. El precipitado fue recogido a través de filtración en una atmósfera de nitrógeno para proporcionar hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-piridilmetilo (12 mg, 0.023 mmol). XH NMR (DMSO-d6) 5 1.92 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 4.02 (m, 2H) , 4.91 (m, 1H) , 5.23 (s, 2H) , 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.87 (m, 3H) , 8.42 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.85 (s, 1H) LC/MS MH+ = 475. Ejemplo 252 Hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 4-piridilmetilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) con 4-piridilmetanol (0.05 mi) en piridina (0.5 mi) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de 2-piridilmetilo (11 mg, 0.023 mmol) . El sólido fue disuelto en acetato de etilo (2 mi) y HC1 1.0 N en éter (0.1 mi) se agregó lentamente. El precipitado fue recogido a través de filtración en una atmósfera de nitrógeno para proporcionar hidrocloruro de N- [4- (4-amino-7-tetrat.idro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-dj pirimidin-5-il) -2-me toxifenil] carbamato de 4-piridilmetilo (12 mg, 0.023 mmol) XH NMR (DMSO-de) d 1.91 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 3.55 (m, 2H) , ?.90 (s, 3H) , 4.03 (m, 2H) , 4.92 (m, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 7.73 (m, 1H), 7.81 (m, 1E), 7.87 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 9.05 (s, 1H) LC/MS MH+ = 475. Ejemplo 253 N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de (5-metil-3-isoxazolil) metilo Se mezcló N [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin 5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.06 5 mmol) con (5-metil-3-isoxazolil) metanol (0.05 mi) en piridina (0.5 mi). La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removído y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N-[4-(4-amino-7-tetrahidro-2H -4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de (5-metil-3-isoxazolil)metilo (1 8 mg, 0.038 mmol). XH NMR (CDCL-d) d 2.06 (m, 4H) , 2.44 (s, 3:Í , 3.64 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.96 (m, 1H) , 26 (s, 2H) , 6.12 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , 7.06 (m, 2H) , 7.39 (s, 1H) , 8.17 (bs, 1H) , 8.21 (s, 1H) . LC/MS MH+ = 479. Ejemplo 254 N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de [(2S)-5-oxotetrahidro-lH-2-pirrolil] metilo Se mezcló N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de fenilo (30 mg, 0.065 mmol) con [(5S)-5- (hidroximetil) tetrahidro-lH-2-pirrolona (0.05 mi) en piridina (0.5 mi) . La mezcla de la reacción fue calentada a una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de [ (2S) -5-oxotetrahidro-lH-2-pirrolil]metilo (10 mg, 0.021 mmol). XH NMR (CDCL-d) d 1.90 (m, 1H) , 2.06 (m, 4H) , 2.34 (m, 1H) , 2.41 (m, 2H) , 3.64 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.04 (m, 2H) , 4.14 (m, 2H) , 4.98 (m, 1H) , 5.33 (m, 3H) , 6.10 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 8.11 (bs, 1H) , 8.32 (s, 1H) . LC/MS MH+ = 481. Ejemplo 255 N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 4-aminobencilo a) N- (4-hidroximetil) fenil) carbamato de tert-butilo Se mezclaron (4-aminofenil) etanol (1.23 g, 10 mmol) y diisopropiletilamina (2.6 mi, 15 mmol) con dicarbonato de di-tert-butilo (2.62 g, 12 mmol) en diclorometano (50 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó acetato de etilo y la capa orgánica fue lavada con agua, HC1 1.0 N, carbonato de sodio saturado, agua, salmuera, secada en MgSCu, filtrada y evaporada. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo/heptano (2:3) para proporcionar N-(4-hidroximetil) fenil) carbamato de tert-butilo (2.16 g, 9.67 mmol). XH NMR (CDCL-d) d 1.52 (s, 9H) , 4.63 (s, 2H) , 6.47 (bs, 1H) , 7.30 (d, 8.5 Hz, 1H) , 7.36 (d, 8.5 Hz, 2H) . b) N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 4-aminobencilo Se mezcló N- (4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de fenilo (51 mg, 0.111 mmol) con N-(4-hidroximetil) fenil) carbamato de tert-butilo (119 mg, 0.533) en piridina (0.8 mi). La mezcla de la reacción fue calentada una temperatura de 100° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por LC/MS de fase reversa de preparación para proporcionar N- (4- (4-amins-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 4-aminobencilo (9 mg, 0.015 mmol).

XH NMR (CDCL-d) d 1.52 (s, 1H) , 2.08 (m, 4H) , 3.65 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.14 (m, 2H) , 4.97 ( , 1H) , 5.17 (s, 2H) , 5.37 (bs, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.95 (s, 1H) , , 7.03 (s, 1H) , 7.06 (m, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 7.38 (m, 3H) , 8.16 (bs, 1H) , 8.30 (s, 1H) . LC/MS MH+ = 589. Ejemplo 256 NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil]benzamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (80 mg, 0.236 mmol) en diclorometano (2.0 mi). Se agregó piridina (2.0 mi) seguido de cloruro de benzoilo (41 ul, 0.353 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mi de DMSO, metanol (1 mi) fue agregado y se formó un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar Nl- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil]benzamida (64 mg, 0.144 mmol). XH NMR (CDCL3-d) d 2.12 (m, 4H) , 3.67 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 4.17 (m, 2H) , 4.99 (m, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.53 (m, 3H) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . LC/MS MH+ = 444. Ejemplo 257 N2- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2-piridincarboxamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (80 mg, 0.236 mmol) en diclorometano (2.0 mi). Se agregó piridina (2.0 mi) seguido de hidrocloruro cloruro de 2-piridincarbonilo (63 mg, 0.353 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mi de DMSO, metanol (1 mi) fue agregado y se formó un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil]benzamida (84 mg, 0.189 mmol). XH NMR (CDCL3-d) d 2.12 (m, 4H) , 3.67 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) , 4.14 (m, 2H) , 5.00 (m, 1H) , 5.37 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.09 (s, 1H) , 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 10.62 (s, 1H) . LC/MS MH+ = 445. Ejemplo 258 N5- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -1, 3-dimetil-lH-5-pirazolcarboxamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (80 mg, 0.236 mmol) en diclorometano (2.0 mi). Se agregó piridina (2.0 mi) seguido por hidrocloruro cloruro de 2-piridincarbonilo (63 mg, 0.353 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mi de DMSO, se agregó metanol (1 mi) y se formó un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar N5- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -1, 3-dimetil-lH-5-pirazolcarboxamida (30 mg, 0.065 mmol). XH NMR (CDCL3-d) d 2.11 (m, 4H) , 2.32 (s, 3H) , 3.66 (m, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.17 (s, 3H) , 4.99 (m, 1H) , 5.22 (bs, 1H) , 6.46 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.07 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . LC/MS MH+ = 462. Ejemplo 259 NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2, 2-dimetilpropanamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (50 mg, 0.147 mmol) en diclorometano (1.5 mi). Se agregó piridina (1.5 mi) seguido por cloruro de 2, 2-dimetilpropanoilo (31 mg, 0.221 mmol) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mi de DMSO, metanol (1 mi) fue agregado y se formó un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2, 2-dimetilpropanamida (27 mg, 0.064 mmol). XH NMR (CDCL3-d) d 1.35 (s, 9H) , 2.09 (m, 4H) , 3.66 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.97 (m, 1H) , 5.46 (bs, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 7.04 (s, 1H) , 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . LC/MS MH+ = 424. Ejemplo 260 NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -1-ciclopentancarboxamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (50 mg, 0.147 mmol) en diclorometano (1.5 mi). Se agregó piridina (1.5 mi) seguido por cloruro de 1-ciclopentancarbonilo (31 mg, 0.221 mmol) . Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mi de DMSO, metanol (1 mi) fue agregado y se formó un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2, 2-dimetilpropanamida (33 mg, 0.076 mmol). ?E NMR (CDCL3-d) d 1.66 (m, 2H) , 1.81 (m, 2H) , 1.95 (m, 4H) , 2.06 (m, 4H) , 2.77 ( , 1H) , 3.65 (m, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 4.15 (m, 2H) , 4.96 (m, 1H) , 5.37 (bs, 2H) , 6.98 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . LC/MS MH+ = 437. Ejemplo 261 NI- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -3-fenilpropanamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (50 mg, 0.147 mmol) en diclorometano (1.5 mi). Se agregó piridina (1.5 mi) seguido por cloruro de 3-fenilpropanoilo (37 mg, 0.221 mmol). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente fue removido y el residuo fue disuelto en 1 mi de DMSO, metanol (1 mi) fue agregado y se formó un precipitado. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar Nl- [4- (4-amino-7-tetrahidro-2H-4-piranil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2, 2-dimetilpropanamida (7 mg, 0.015 mmol). XH NMR (CDCL3-d) d 2.07 (m, 4H) , 2.75 (m, 1H) , 3.09 (m, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 4.13 (m, 2H) , 4.96 (m, 1H) , 5.97 (bs, 2H) , 6.93 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 7.26 (m, 5H) , 7.70 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H) , 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H) . LC/MS MH+ = 472. Los ejemplos 262-267 fueron sintetizados empleando el siguiente procedimiento: a) Una mezcla de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7- [4-4- etilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis (0.25 g, 0.575 mmol), piridina (2.5 mi) y diclorometano (2.5 mi) fue tratada con el cloruro de ácido apropiado (0.862 mmol) y después agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Los solventes fueron removidos bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de fase reversa de preparación. Se disolvió el compuesto (280 mg, 0.460 mmol) en acetato de etilo caliente (25 mi) después tratado con ácido maleico (160 mg, 1.38 mmol) disuelto en acetato de etilo (10 mi) , se permitió la mezcla reposara a temperatura ambiente y después de agitación durante 1 hora. El sólido fue recogido por filtración y secado para proporcionar el compuesto como la sal de tri aleato. (370 mg) . Se obtuvieron RP-HPLC RT analíticos presentados en la tabla en una columna Hypersil HS C18 (5 um, 100a) 250 x 4.6 mm) empleando un gradiente linear de 25-100% acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos a lml/min. El tiempo de retención es indicado por *RT", los pesos moleculares de espectro de masa se indican por *MH+" .

Ejemplo 262 RT 6.62 MH+ 576.3 Gradiente a Ejemplo 263 RT 7.7 MH+ 608.2 Gradiente a Ejemplo 264 RT 14.23 MH+ 588.3 Gradiente b Ejemplo 265 RT 6.85 MH+ 540.2 Gradiente a Ejemplo 266 RT 8.15 MH+ 608.2 Gradiente a Ejemplo 267 RT 8.15 MH+ 642.3 Procedimiento general de formación de sal Se disolvió N- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) carbamato de bencilo trans en acetato de etilo y se trató con ácido maleico (280 mg) en acetato de etilo. El sólido resultante fue filtrado bajo una corriente de nitrógeno y secada en vacío durante 4 horas para proporcionar una Sal de tri-maleato de N- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) carbamato de bencilo cis (580 mg) en forma de un sólido de color crema. Punto de fusión 158° C (descomposición). XH NMR (d6 DMSO, 400 MHz) : 8.74 (1H, s) , 8.27 (1H, s), 7.78 (1H, d) , 7.35 - 7.77 (5H, m) , 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.16 (6H, s) , 5.17 (2H, s) , 4.74 (1H, ) , 3.82 (3H, s), 3.23 (5H, m) , 2.78 (3H, s) , 2.51 (3H, m) , 4.41 (1H, s), 2.09 (4H, m) , 1.70 (4H, m) . HPLC: (5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso durante 20 minutos). Tt = 13.30 minutos, 94%. De manera similar se prepararon las siguientes sales. Las condiciones de LCMS se describen a continuación. Datos de LCMS: Perkin Elmer Pecosphere C18, 3mM, 33 x 4.6, 3.5 ml/min 100 - 100% 50 mM entre acetato de amonio y acetonitrilo durante 4.5 minutos. Estructura Tiempo de MH+ retención Ejemplo 268: NI- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-i1-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida cis y trans A 4- [4-amino-5- (4-amino-3-metoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona (0.8 g, 2.3 mmol) en piridina/diclorometano (1:2.5, 45 mi) se agregó cloruro de hidrocinamilo (0.57 g, 3.4 mmol) en diclorometano (2 mi) a una temperatura de 0° C bajo un flujo de nitrógeno. La solución fue agitada a una temperatura de 0° C durante 2 horas. La solución fue enfriada rápidamente con una solución acuosa saturada de ácido cítrico (50 mi) y la capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de ácido cítrico (2 x 50 mi) . Se secó, filtró y se concentró' para dejar una espuma de color café (1.0 g) . Esto fue disuelto en dicloroetano (100 mi) y N-metilpiperazina (0.63 g, 6.3 mmol) y ácido acético (0.38 g, 6.3 mmol) se agregó. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.67 g, 3.15 mmol) en porciones bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de NaHC03 (50 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (sulfato de sodio) filtradas y evaporadas para dejar una pasta que fue purificada por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice empleando dicloromeatno/metanol (100/0 a 50/50 en incrementos de 5%) . Las fracciones que correspondían al material de reacción más rápida fueron combinadas para proporcionar NI- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida cis (0.26 g) en forma de un vidrio. Esto fue disuelto en acetato de etilo (5 mi) y se agregó ácido maleico (160 mg) en acetato de etilo (2 mi) . El sólido resultante fue filtrado para proporcionar una sal de trimaleato de NI- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida cis (260 mg) en forma de un sólido de color blanco. Condiciones de LC/MS analíticas: Columna: Pecosphere, C18, 3 um, 33 x 4.6 mm. Eluyente: 0% B/A a 100% B/A durante 4.5 minutos. (B: acetonitrilo, A: amortiguador de acetato de amonio 50 mM, pH 4.5), 3.5 ml/min. (rt = 2.86 minutos, 568.4). Las fracciones que corresponden al material que reacciona más lentamente fueron combinadas para proporcionar NI- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida trans (0.11 g) en forma de un vidrio. Esto fue disuelto en acetato de etilo (5 mi) y tratado con una solución de ácido maleico (68 mg) en acetato de etilo (2 mi) . El sólido resultante fue filtrado para proporcionar tri-maleato de NI- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida trans (94 mg) en forma de un sólido de color blanco. Condiciones de LC/MS analíticas: Columna: Pecosphere, C18, 3 um, 33 x 4.6 m . Eluyente: 0% B/A a 100% B/A durante 4.5 minutos. (B: acetonitrilo, A: amortiguador de acetato de amonio 50 mM, pH 4.5), 3.5 ml/min. (rt = 2.68 minutos, 568.2).

Se disolvieron 4- [4-Amino-5- (4-amino-3-metoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona (2.25 g, 6.5 mmol), ácido acético (1.17 g, 19.5 mmol) y N-metilpiperazino (1.95 g, 19.5 mmol) en dicloroetano (200 mi). Se agregó en porciones triacetoxiborohidroruro de sodio (2.07 g, 9.75 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución saturada de bicarbonato de sodio (150 mi) y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas (sulfato de sodio) , filtradas y evaporadas para dejar un semi-sólido que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice empleando CH2Cl/metanol (0% MeOH a 50% MeOH en incrementos de 5%) . Las fracciones que correspondían al material de reacción más rápida fueron combinadas y evaporadas para proporcionar 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis (1.2 g, 43%) en forma de un sólido de color crema.

XH NMR (ds-DMSO, 400 MHz) : d 8.1 (1H, s) , 7.11 (1H, s) , 6.87 (1H, s), 6.79 (1H, d) , 6.05 (2H, bs) , 4.80 (2H, bs) , 4.64 (1H, m) , 4.08 (1H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.17 (2H, m) , 2.37 (6H, m) , 2.21 (3H, s) , 2.08 (4H, m) , 1.70 (2H, ) , 1.53 (2H, m) . HPLC: (rt = 11.24 min, 97.6%). Las fracciones que correspondían al material de reacción más lenta fueron combinadas y evaporadas para proporcionar 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans (0.4 g, 14%) en forma de un sólido de color blanco. XH NMR (de-DMSO, 400 MHz): d 8.10 (1H, s) , 7.26 (1H, s) , 6.87 (1H, s), 6.77 (1H, d), 6.71 (1H, d) , 6.05 (2H, bs) , 4.79 (2H, s), 4.52 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.35 (1H, m) , 2.50 (5H, m) , 2.31 (5H, m) , 2.14 (1H, m) , 1.97 ( 6H, m) , 1.45 (2H, m) . HPLC: (rt = 10.23 min, 97.9%).

A una solución de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis (30 mg, 0.069 mmol) en piridina (0.5 mi) se agregó el cloruro de ácido apropiado (2 equivalentes, 0.138 mmol). Los frascos fueron tapados y agitados durante la noche en un agitador orbital. Otros dos equivalentes de cloruro de ácido (0.138 mmol) fueron agregados en dos porciones (1 equivalente cada una) y las mezclas resultantes fueron agitadas durante la noche otra vez. LCMS (Columna micromasa: pecosphere, C18, 3 u , 33x4.6 mm. Eluyentes: 0% B/A a 100% B/A en 4.5 min. (B = acetonitrilo, A = amortiguador de acetato de amonio 50 mM, PH 4.5), 3.5 mL/ min.) de las mezclas resultantes presentaron presencia de producto en todos los casos. Las soluciones fueron evaporadas hasta sequedad y los residuos resultantes fueron redisueltos en un pequeño volumen de DMF y purificados por HPLC de preparación de fase reversa. Las estructuras aparecen con detalle a continuación junto con los datos LCMS apropiados . Los ejemplo 269 a 293 fueron preparados a través de métodos análogos al ejemplo 268.

Ejemplo 269 RT 2.61 MH+ 576.3 Ejemplo 270 RT 3.02 MH+ 570.3 Ejemplo 271 Rt 2.61 MH+ 600.3 Ejemplo 272 RT 3.26 MH+ 608.3 Ejemplo 273 RT 2.74 MH+ 570.3 Ejemplo 274 RT 2.78 MH+ 558.4 Ejemplo 275 RT 3,00 MH+ 574.3 Ejemplo 276 RT 2.76 570.3 Ejemplo 277 RT 3.26 MH+ 608.3 Ejemplo 278 RT 2.94 MH+ 570.3 Ejemplo 279 RT 3.13 MH+ 604.3 Ejemplo 280 RT 3.16 MH+ 580.3 Ejemplo 281 RT 2.68 MH+ 565.3 Ejemplo 282 RT 2.90 MH+ 585.3 Ejemplo 283 RT 2.84 MH+ 585.3 Ejemplo 284 RT 2.90 MH+ 576.3 Ejemplo 285 RT 2.90 MH+ 584.4 Ejemplo 286 RT 2.74 MH+ 565.6 Ejemplo 287 RT 3.06 MH+ 576.3 Ejemplo 28* RT 2.53 MH+ 575.3 Ejemplo 289 RT 3.32 MH+ 624.3 Ejemplo 290 RT 2.85 MH+ 594.4 Ejemplo 291 RT 2.76 MH+ 592.3 Ejemplo 292 RT 2.86 MH+ 583.3 Ej emplo 293 RT 2 .29 MH+ 508 . 3 Síntesis general para los ej emplo 294-301 : Método A Una mezcla de la piperazina apropiada (7.60 mmol), 4- [4-Amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona (2.53 mmol), y ácido acético glacial (7.60 mmol) en 50 mL de dicloroetano fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó triacetoxiborohidroruro de sodio (3.28 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Una solución de 1.35 g., de bicarbonato de sodio en 50 mL de agua fue agregada a la mezcla de la reacción y se agito durante 1 hora. La porción orgánica fue separada, secada en sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue concentrado para proporcionar un aceite de color café. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice proporcionó la 7-[(4-piperazino) ciclohexíl] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-aminas cis y trans. Método B Una mezcla de la pirrolidina apropiada (7.53 mmol), 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona (2.51 mmol), y ácido acético glacial (7.35 mmol) en 45 L de dicloroetano fue agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó triacetoxiborohidroruro de sodio (3.26 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 22 horas. Una solución de 1.35 g, de bicarbonato de sodio en 50 mL de agua fue agregada y la mezcla de la reacción fue agitada durante 1 hora. La porción orgánica fue separada, secada en sulfato de magnesio, filtrada, y el filtrado fue concentrado para proporcionar un aceite de color café. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice proporcionó las 7- (4-pirrolidino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pírrolo [2, 3-d]pirimidin-4-aminas cis y trans. Formación de sal A una solución caliente de pirrolopirimidina (2.48 mmol; de los métodos A o B, arriba) en etanol, se agregó una solución de ácido maleico (7.28 mmol) en etanol. Se formó un precipitado blanco conforme la solución fue enfriada a temperatura ambiente. El sólido resultante fue aislado por filtración y secado en vació para proporcionar la sal de trimaleato deseada. Se obtuvieron los RP-HPLC RT analíticos que aparecen en la tabla en una columna Hypersil HyPurity Élite C18 ( (5uM, 200 A) 250 x 4.6 mm) empleando un gradiante lineal de 25-100% de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 10 min. (gradiante a) o 25 min. (gradiante b) a 1 mL/min.

Ejemplo 294 RT 7.967 MH+ 511.1 Gradiante a Ejemplo 295 RT 7.383 MH+ 527.2 Gradiante a Ejemplo 296 RT 13.941 MH+ 497.1 Gradiante b Ejemplo 297 RT 7.733 MH+ 511.2 Gradiante a Ejemplo 298 RT 14.067 MH+ 497.1 Gradiante b Ejemplo 299 RT 13.891 MH+ 497.1 Gradiante b Ejemplo 300 RT 14.076 MH+ 497.1 Gradiante b Ejemplo 301 RT 7.750 MH+ 527.2 Gradiante a Ejemplo 302: cianuro de 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-l-hidroxiciclohexilmetilo cis y trans Una solución de diisopropilamina (0.649 g, 0.0050 mol) en tetrahidrofurano (10 mL) fue enfriada a una temperatura de 0° C. Una solución de n-butillitio 1.6 M (3.14 mL, 0.0050 mol) en hexanos fue agregada gota a gota, manteniendo la temperatura a menos que 5° C. Después de terminar la adición, la mezcla fue agitada durante 20 minutos a 0° C. La mezcla fue enfriada a -78° C, y se agregó acetonitrilo seco (0.175 g, 0.0043 mol), manteniendo la temperatura a -70° C. Después de terminar la adición, la mezcla fue agitada durante 20 minutos a -78° C y se agregó una mezcla de 4- [4-amino-5- (4- fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-l-ciclohexanona (1.000 g, 0.0025 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y hexametilfosforamida (10 mL) , manteniendo la temperatura a un nivel inferior a -70° C. Después de terminar la adición, la mezcla fue agitada durante 30 minutos a -78° C, después agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue dividida entre diclorometano y cloruro de amonio saturado (acuoso) . La fase orgánica fue lavada con agua y bicarbonato de sodio saturado (acuoso), y secada en sulfato de magnesio. El solvente fue removido en vacío y los isómeros cis y trans fueron separados por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando diclorometano/metanol (95:5) como eluyente para proporcionar cianuro de 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -1-hidroxiciclohexilmetilo menos polar (0.120 g, 0.00027 mol) y cianuro 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-hidroxiciclohexilmetilo más polar (0.170 g, 0.00038 mol): Menos polar: XH NMR (DMSO-de, 400 MHz) d 8.13 (s, 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.41 (t, 2H) , 7.37 (s, 1H) , 7.15 (t, 1H) , 7.093 (d, 2H) , 7.088 (d, 2H) , 6.11 (b, 2H) , 5.05 (s, 1H) , 4.53-4.61 (m, 1H) , 2.66 (s, 2H) , 2.18 (q, 2H) , 1.80 (t, 4H) , 1.66 (t, 2H) ; RP-HPLC (Delta Pa C18, 5 µm, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 20 min, 1 mL/min) Rt 15.90.MH+ 440. Más polar: (probablemente trans, aril-axial, OH-axial) 1H NMR (DMSO-dß, 400 MHz) d 8.13 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.41 (t, 2H) , 7.15 (t, 1H) , 7.11 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H) , 6.11 (b, 2H) , 5.22 (s, 1H) , 4.62-4.67 (m, 1H) , 2.98 (s, 2H) , 1.82-1.99 (m, 6H) , 1.65-1.73 (m, 2H) ; RP-HPLC (Delta Pak C18, 5 µm, 300A, 15 cm; 5%-85% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 20 min, 1 mL/min) Rt 15.88.MH+ 440. Ejemplo 303: 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis y trans a) N- (4-bromo-2-fluorofenil) carbamato de tert-butilo Se agregó gota a gota una solución de bis (trimetilsilil) amida de sodio (solución 1.0 M en THF, 2.05 equivalentes, 270 L, 270 mmol) a una solución de 4-bromo-2-fluoroanilina (24.78 g, 130.4 mmol) en THF (250 mL) durante 15 minutos bajo un nitrógeno. Después de 15 minutos adicionales, se agregó en partes dicarbonato de di-tert-butilo (1.2 equivalentes, 34.12 g, 156.3 mmol) (nota: se observó un ligero exotermo) . La reacción se volvió muy viscosa y después de 4 horas llegó a su término (análisis t.l.c. empleando 1:9 de EtOAc: heptano como eluyente) . La reacción fue concentrada en vacío y el residuo fue dividido entre EtOAc (300 mL) y NaHC03 acuoso (150 mL) saturado. La capa acuosa fue extraída adicionalmente EtOAc (2 x 200 mL) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S0 ) y concentradas bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en columna empleando un gradiente EtOAc: heptano de 10% a 15% proporcionó N-(4-bromo-2-fluorofenil) carbamato de tert-butilo en forma de un sólido seroso de color amarillo pálido (30.0 g, 79%), 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.51 (9H, s) , 7.22 (1H, m) y 7.24 (2H, m) . b) N- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo Una solución de N- (4-bromo-2-fluorofenil) carbamato de tert-butilo (54.0 g, 0.186 mmol), bis-pinacolatodiborano (1.2 equivalentes, 56.8 g, 223.3 mmol), acetato de potasio (3.0 equivalente, 54.7 g, 558 mmol) y PdCl2 (dppf) (0.03 equivalentes, 4.65 g, 5.58 mmol) en DMF desgasificada (1 L) fue calentada a una temperatura de 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La DMF fue removida bajo presión reducida y el residuo sólido oscuro resultante fue disuelto en CH2C12 (500 mL) . Los residuos inorgánicos fueron removidos por filtración a través de un cojín de gel de sílice y el filtrado fue purificado por cromatografía en columna empleando un gradiente EtOAc: heptano de 10% a 15% para proporcionar el producto en forma de un aceite viscoso de color amarillo que se cristalizó en reposo para proporcionar _ N- [2-fluoro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (56.5 g, 92%), XH NMR (400 MHz, CDC13) 1.33 (12H, s) , 1.53 (9H, s) , 6.82 (1H, br s) , 7.46 (1H, d, J 11 Hz) , 7.55 (1H, br d) , y 8.12 (1H, br t), m/z 337.2, y RP-HPLC (de 5 a 100% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 15 min a 1 mL/min empleando una columna Hypersil HyPurit y Élite C18, 5 m, 200 A, 250 x 4.6 mm) tr= 10.16 min, 90%. c) N-4-[4-cloro-7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenilcarbamato de tert-butilo Una suspensión de 4-cloro-7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -5-yodo-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina (31.18 g, 74.41 mmol), N- [2-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (1.5 equivalentes, 37.6 g, 111.6 mmol), carbonato de sodio (2.5 equivalentes, 19.72 g , c 186 mmol) y Pd(PPh3) (4% molar, 3.44 g, 2.98 mmol) en DME (1.2 1) y H20 desgasificado (230 mL) se calentó a una temperatura de 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. Se agregó catalizador Pd adicional (1% molar, .86 g, 0.74 mmol) y la reacción prosiguió su calentamiento a 80° C durante 24 horas adicionales en este punto. La reacción había llegado a su culminación (análisis t.l.c. empleando EtOAc: heptano 3:7 como eluyente, Rf = 0.7) . El solvente fue removido bajo presión reducida y el residuo fue disuelta en EtOAc (500 mL) y las partes inorgánicas fueron removidas por filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado fue lavado con Na2C?3 acuoso al 10% (200 mL) y salmuera (200 mL) , secado (MgS0 ) y concentrado en vacío. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice empleando 1:2 EtOAc proporcionó N-4- [4-cloro-7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-fluorofenilcarbamato de tert-butilo en forma de un sólido blancuzco (21.0 g, 56%), 1H NMR (400 MHz, CDC13) 1.55 (9 H, s) , 1.89 (4H, m) , 2.07 (4H, m) , 4.01 (4 H, s), 4.89 (1 H, m) , 6.75 (1 H, br s) , 7.23 (1 H, br s), 7.25 (1 H, br, s) , 7.34 (1 H, br s) , 8.14 (1 H, br t) , y 8.64 (1 H, s) y RP-HPLC (de 5 a 100% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 15 min a 1 L/min empleando una columna Hypersil* HyPurit y Élite C18, 5µm, 200 Á, 250 x 4.6 mm) tr= 10.48 min, 100%. d) 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina Una mezcla nublada de N-4- [4-cloro-7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenilcarbamato de tert-butilo (10.5 g, 20.92 mmol), hidróxido de amonio acuoso (28-30%, 100 mL) y dioxano (100 mL) fue colocada en un recipiente sellado a temperatura ambiente y después calentada a 120° C con agitación durante 24 horas (análisis t.l.c. empleando 9:1 EtOAc: heptano como eluyente) . La reacción fue concentrada en vacío, diluida con EtOAc (300 mL) ,' lavada con salmuera (2 x 150 mL) , secada (Na2S04) y concentrada bajo presión reducida 7 secada de manera cuidadosa para proporcionar 5- (4-amino-3-fluorofenil) - 7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina en forma • de un sólido de color amarillo 7.93 g, 99%), XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) 1.74 (4 H, m) , 1.90 (2 H, m) , 2.06 (2 H, m) , 3.90 (4 H, m) , 4.64 (1 H, m) , 5.18 (2 H, br s) , 6.02 (2 H, br s), 6.84 (1 H, t) , 6.97 (1 H, d) , 7.08 (1 H, d) , 7.26 (1 H, s) y 8.10 (1 H, s) y m/z 384.2 (MH+) . e) 4- [4-amino-5- (4-amino-3-fluorofenil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona HC1 5 M (300 mL) se agregó lentamente a una solución de 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (18.49 g, 48.28 mmol) en acetona (800" mL) a una temperatura de 0° C, la solución resultante de color anaranjado oscuro-café fue calentada a una temperatura de 60° C durante 4 horas (análisis t.l.c. empleando 10% MeOH en CH2C12) . Se removió la acetona bajo presión reducida y la capa acida fue basificada a un pH de aproximadamente 8 empleando Na2C03 acuoso saturado. El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado cuidadosamente para proporcionar 4- [4-amino-5- (4-amino-3-fluorofenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona en forma de un sólido de color café claro (12.67 g, 77%). Se obtuvo también una segunda cosecha del licor madre en estado de reposo (2.01 g, 12%), XH NMR (400 MHz, d6-DMSO) 2.27 (2 H, m) , 2.30 (4 H, 'br d) , 2.73 (2 H, ) , 5.14 (1 H, m) , 5.20 (2 H, br s), 6.05 (2 H, br s) , 6.85 (1 H, t) , 6.97 (1 H, dd) , 7.06 (1 H, dd) , 7.35 (1 H, s) y 8.12 (1 H, s) y m/z 340.1 (MH+) . 5 - ( 4 - a ino 3 fluorofenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis y trans Ejemplo 304: trimaleato de NI- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida cis A una solución de 4- [4-amino-5- (4-amino-3-fluorofenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona (1.0 g, 2.95 mmol), N-metilpiperazina (3 equivalentes, 0.885 g, 8.85 mmol, 0.98 mL) y ácido acético glacial (3 equivalentes, 0.51 mL, 8.85 mmol) en dicloroetano (50 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.3 equivalente, 0.81 g, 3.84 mmol). La solución fue agitada durante 18 horas y después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio adicional (0.40 g, 1.9 mmol) y la reacción prosiguió durante 48 horas adicionales. La reacción fue concentrada en vacío, dividida entre diclorometano (100 mL) y NaHC?3 acuoso saturado (100 mL) . La capa acuosa fue extraída adicionalmente con diclsrometano (4 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio y evaporadas hasta sequedad para proporcionar una espuma de color amarillo (0.95 g) . La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice empleando un gradiente de diclorometano: etanol (9:1 a 5:1) proporcionó 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis, 'el componente más alto, en forma de un sólido de color crema (400 mg, 32%), XH NMR (d6-DMSO, 400 MHz,) 1.56 (3H, br t) , 1.68 (2H, br d) , 1.99 (5H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.43 (7H, br m) , 4.65 (1H, m) , 5.20 (2H, s) , 6.01 (2H, br s) , 6.85 (1H, t, J=9.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J=8.0 y 1.6 Hz) , 7.10 (1H, dd, J=12.4 y 1.6 Hz) , 7.12 (1H, s), y 8.10 (1H, s) y RP-HPLC (de 10 a 90% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 12 minutos a 2 mL/min empleando una columna Waters Symmetry C18, 250 x 4.6 mm) tr = 8.619, 96%. Se obtuvo una fracción mixta que contenía tanto isómeros cis como trans (440 mg, mezcla 50:50) y además la fracción más baja contenía 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans, en forma de un sólido de color amarillo (110 mg, 9%), XH NMR (d6-DMSO, 400 MHz,) 1.94 (6H, m) , 2.17 (3H, m) , 2.33 (7H, br, m) , 2.51 (3H, m) , 3.28 (1H, m) , 4.51 (1H, m) , 5.18 (2H, s) , 6.01 (2H, br s) , 6.84 (1H, t) , 6.96 (1H, dd) , 7.04 (1H, dd) , 7.30 (1H, s) , y 8.08 (1H, s) y RP-HPLC (de 10 a 40% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 12 minutos a 2 mL/min empleando una columna Waters Symmetry C18, 250 x 4.6 mm) tr=7.595 min, 97%. Ejemplo 305: trimaleato de NI- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-l-bencensulfonamida trans Se agregó cloruro de 4-fluorobencensulfonilo (45.9 mg, 0.236 mmol) a una solución de 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0.236 mmol) en piridina (2 mL) a una temperatura de 40° C. Después de 27 horas a 40° C, la reacción había llegado a su culminación y fue concentrado en vacío. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice empleando 10% a 50% MeOH en diclorometano como gradiente proporcionó un aceite incoloro (0.78 mmol). El producto fue disuelto en etanol y se agregó ácido maleico (3 equivalentes, 27 mg, 0.233 mmol). La mezcla fue calentada hasta ser homogénea y se cristalizó trimaleato de Nl-(4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida trans al enfriarse, en forma de un sólido de color servato (37 mg, 11 % \ , RP-HPLC (de 10 a 40% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.-l N en 12 minutos a 2 mL/min empleando una columna Waters Symmetry C18, 250 x 4.6 mm) tr= 14.528 min. 96% y m/z 582.0 (MH+) . Ejemplo 306: NI- (4- [4-amino-7- [4- (4-metilpiperazinoj ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida cis Se preparó NI- (4 {-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida cis empleando el mismo procedimiento que el procedimiento empleado para la base libre de NI- (4 {-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida trans excepto en una escala de 3.36 mmol. (400 mg, 32%), ' RP-HPLC (de 10 a 40% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N en 12 min a 2 mL/min empleando una columna Waters Symmetry C18, 250 x 4.6 mm) tr = 15.232, 94% min. y m/z = 582.1 (MH+) . Ejemplo 307: 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina a) 7- (l-bencil-4-piperidil) -4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina Se agregó diazodicarboxilato de dietilo (2.0 equivalentes, 18.19 g, 41.2 L, 104.8 mmol) gota a gota durante aproximadamente 1 hora a una solución de 4-cloro-3-yodopirrolo [2, 3-d]pirimidina (14.55 g, 52.4 mmol), 1-bencil-4-hidroxipiperidina (3.0 equivalentes, 30.06 g, 157.16 mmol) y trifenilfosfina (2.0 equivalentes, 27.51 g, 104.8 mmol) en THF (730 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La "reacción llegó a su culminación después de 72 horas (análisis t.l.c. empleando 1:1 EtOAc: heptano como eluyente, Rf = 0.2) . La reacción fue concentrada en vacío y se agregó 1:4 acetato de etilo: heptano hasta obtener un precipitado en forma de una solución clara. El precipitado fue recogido por filtración (Ph3P0) y el filtrado fue concentrado, disuelto en acetato de etilo (500 mL) y extraído con HC1 acuoso (1M, 3 x 200 mL) . Las capas acidas combinadas fueron basificadas con NaOH acuoso (4 N) a un pH de 12 y después extraídas 'en acetato de etilo (3 x 300 mL) , secadas (MgS04) y concentradas en vacío. La purificación por cromatografía en columna empleando 5:4 petróleo ligero (30-60° C) : acetato de etilo en gel de sílice proporcionó 2 fracciones principales de las cuales la primera fracción contenía el producto en forma de un sólido cristalino de color amarillo pálido que fue recristalizado a partir de acetato de etilo para proporcionar 7- (l-bencil-4-piperidil) - 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina en forma de un sólido cristalino de, color crema (5.7 g, 24%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) 2.02 (4H, m) , 2.24 (2H, m) , 3.06 (2H, br d) , 3.58 (2H, s), 4.76 (1H, m) , 7.27 (2H, m) , 7.32 (3H, m) , 7.49 (1H, s) y 8.60 (1H, s) y m/z = 452.8 (MH+) . b) N-4- [7- (l-bencil-4-piperidil) -4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenilcarbamato de tert-butilo Una suspensión de 7- (l-bencil-4-piperidil) -4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (5.7 g, 12.6 mmol), N- [2-fluoro-4-(4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (1.5 equivalentes, 18.9 g, 6.38 mmol), carbonato de sodio (2.5 equivalentes, 3.34 g, 31.5 mmol) y Pd (PPh3)4 (4% molar, 0.58 g, 0.5 mmol) en DME (210 mL) y agua desgasificada (37 L) fue calentada a una temperatura de 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas (análisis t.l.c. empleando 1:1 EtOAc: heptano como eluyente) . La mezcla de la reacción 'fue concentrada en vacío, disuelta en acetato de etilo (400 mL) y lavada con Na2C03 acuoso al 10% (3 x 200 mL) . La capa orgánica fue secada (MgS04) , concentrada y purificada por cromatografía en columna empleando 1:1 acetato de etilo: heptano como el eluyente para proporcionar N-4-[7- (l-bencil-4-piperidil) -4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenilcarbamato de tert-butilo en forma de un sólido cristalino blanco (5.2 g, 9.7 mmol, 77%), XH NMR (400 MHz, CDC13) 1..55 (9H, s) , 2.05 (4H, m) , 2.24 (2H, m) , 3.06 (2H, br d) , 3.60 (2H, s) , 4.83 (1H, m) , 7.25 (2H, m) , 7.29 (1H, m) , 7.33 (6H, m) , 8.12 (1H, br t) y 8.64 (1H, s) . c) 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina Una mezcla de N-4- [7- (l-bencil-4-piperidil) -4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-fluorofenilcarbamato de tert-butilo (5.2 g, 9.7 mmol), hidróxido de amonio acuoso (28-30%; 100 mL) y 1,4-dioxano (100 mL) fue colocada en un recipiente sellado a temperatura ambiente y después calentada a 120° C con agitación durante 16 horas (análisis t.l.c. empleando EtOAc como eluyente) . La reacción fue concentrada en vacío, diluida con EtOAc (300 mL) , lavada con salmuera (2 x 200 mL) , secada (Na2S04) y concentrada bajo presión reducida para proporcionar un sólido de color café que fue triturado con éter (aproximadamente 50 mL) para proporcionar 5- (4-amino-3- fluorofenil) -7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color crema (3.0 g, 74%), XH NMR (400 MHz, CDC13) 2.06 (4 H, m) , 2.27 (2 H, m) , 3.06 (2 H, m) , 3.59 (2H, br s) , 3.70 (2 H, br s) , 4.73 (1H, m) , 5.12 (2 H, s) , 6.85 (1 H, t) , 7.01 (1 H, s), 7.06 (1 H, dd) , 7.10 (1 H, dd) , 7.28 (2 H, m) , 7.34 (3H, m) y 8.31 (1 H, s) y punto de fusión 141-142 ° C . Ejemplo 308: Nl-4- [4-amino-7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-l-bencensulfonamida Se preparó Nl-4- [4-amino-7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-l-bencensulfonamida (470981) empleando el mismo procedimiento que el presentado para tri-maleato de NI- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-l-bencensulfonamida trans excepto en una escala de 6.96 mmoles. Se obtuvo Nl-4- [4-amino-7- (1-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-l-bencensulfonamida en forma de un sólido de color crema (3.2 g, 8 0%), m/z 575 (MH+) y punto de fusión 265-6° C. Ejemplo 309: Nl-4- [4-amino-7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida Se preparó Nl-4- [4-amino-7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il [-2-fluorofenil-2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida de la misma manera que lo presentado arriba en una escala de 5.04 mmol. La Nl-4- [4-amino-7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-1-bencensulfonamida resultante fue obtenida en forma de un sólido de color café (1.0 g, 32%), m/z 625 (MH+) y RP-HPLC (de 5 a 85% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 minutos a 1 mL/min empleando una columna Waters Delta pack 5 m C18, 300AA, 150 x 3 .9 mm) tr = 14.963 min, 95%. Ejemplo 310: Nl-4- [4-amino-7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-1-bencensulfonamida Se calentó a reflujo una mezcla que contenía Nl-4- [4-amino-7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-l-bencensulfonamida (2.40 g, 4.18 ramol) , formato de amonio (10 equivalentes, 41.8 mmol, 2.62 g) , paladio en carbono (10%, 1.2 g) y etanol (100 mL) con agitación vigorosa durante 6 horas, se filtró y se concentró en vacío. El sólido fue dividido entre diclorometano (50 mL) y agua (50 mL) . El sólido de color café que se formó en el límite de fase fue recogido y analizado para Nl-4- [4-amino-7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil- 4-fluoro-l-bencensulfonamida (0.33 g) , m/z 485 (MH+) y punto de fusión: 238-9° C (descomposición) . Ejemplo 311: Nl-4- [4-amino-7- (l-formil-4-piperidil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-1-bencensulfonamida El procedimiento presentado con detalles para la preparación de NI-4- [4-amino-7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-l-bencensulfonamida fue efectuado en una escala menor (0.35 mmol) en donde las capas orgánicas combinadas de la preparación fueron aisladas, secadas (Na2S0 ) y el solvente removido bajo presión reducida para proporcionar un aceite blanco que fue purificado por HPLC de preparación (100% pH 4.5 50 mM de acetato de amonio a 100% CH3CN en 8.5 minutos con una retención de 1.5 minutos a 25 mL/min empleando una columna Hypersil 5 m BDS C18, 100 x 21.2 mm) para proporcionar Nl-4- [4-amino-7- (l-formil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-1-bencensulfonamida en forma de un sólido blanco (50 mg, 27%), m/z = 512.9 (MH+) y RP-HPLC (de 5 a 85% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 min a 1 mL/min empleando una columna Waters Delta pack 5 C18, 300Á 150 x 3.9 mm) tr = 13.091 min., 95%. Ejemplo 312: dimaleato de NI- [4- (4-amino-7-l- [ (l-metil-lH-4-imidazolil) sulfonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-l-bencensulfonamida Se agregó sulfonilcloruro de l-metilimidazol-4-ilo (1.1 equivalentes, 0.068 mmol, 12.3 mg) a una suspensión de 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina (30 mg, 0.062 mmol) y trietilamina (3 equivalentes, 0.186 mmol, 26 1) en diclorometano (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción fue concentrada en vacío, dividida entre diclorometano (100 mL) y agua (50 mL) y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con diclorometano (3 x 100 L) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio y concentradas en vacío. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice empleando 10% de metanol en diclorometano proporcionó un sólido blanco seroso (10 mg) . Se agregó ácido maleico (2 equivalentes, 4 mg) al producto en etanol caliente y se cristalizó una sal de dimaleato de Nl- [4- (4-amino-7-l- [ (l-metil-lH-4-imidazolil) sulfonil] -4-piperidil-7-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-1-bencensulfonamida al enfriarse (10 mg) , RP-HPLC (de a 85% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 minutos a 1 mL/min empleando una columna Waters Delta pack 5m C18, 300Á, 150 x 3.9 mm) tr = 14.186, 100% min y m/z = 629 (MH*) . Ejemplo 313: NI- [4- (4-amino-7-l- [ (1, 2-dimetil-lH-4-imidazolil) sulfonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-1-bencensulfonamida Empleando el procedimiento presentado con detalles para la síntesis de la base libre de dimaleato de NI- [4- (4-amino-7-l-[ (l-metil-lH-4-imidazolil) sulfonil] -4-piperidil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-l-bencensulfonamida, se preparó NI- [4- (4-amino-7-l- [ (1, 2-dimetil-lH-4-imidazolil) sulfonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-1-bencensulfona ida en forma de un sólido de color crema (9 mg) , punto de fusión 217-8° C y m/z = 643.2 (MH+) . Ejemplo 314: NI- [4- (4-amino-7-l- [ (1, 3-dimetil-lH-5-pirazolil) carbonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-l-bencensulfonamida Cloruro de 1, 3-dimetilpirazol-5-carbonilo (1.5 equivalentes, 14.8 mg, 0.093 mmol) se agregó a una suspensión agitada de 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (30 mg, 0.062 mmol) y carbonato de potasio (2 equivalentes, 17.1 mg, 0.124 mmol) en N-metilpirrolidinona (2 mL) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. El solvente fue removido en vacío y la mezcla fue purificada por cromatografía en columna en gel de sílice empleando metanol al 5% en diclorometano como eluyente para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-l- [ (1, 3-dimetil-lH-5-pirazolil) carbonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-1-bencensulfonamida en forma de un vidrio incoloro (10 mg) , RP-HPLC HPLC (100% pH 4.5, 50 mM de acetato de amonio hasta 100% CH3CN en 4.5 minutos con un tiempo de retención de 0.5 minuto a 3.5 mL/min empleando una columna Perkin Elmer Pecosphere 3m C18 (33 x 4.6 mm) tr = 2.98 min., 96% y m/z = 629 (MH+) . Ejemplo 315: Ni- (4-{4-amino-7- [1- (2-piridilcarbonil) -4-piperidil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il } -2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida Se preparó NI- (4- {4-amino-7- [1- (2-piridilcarbonil) -4-piperidil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida empleando el mismo procedimiento que lo presentado con detalles para Ni- [4- (4-amino-7-l- [ (1, 3-dimetil-lH-5-pirazolil) carbonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-l-bencensulfonamida (12 mg) , RP-HPLC HPLC (100%, pH 4.5, 50 mM de acetato de amonio a 100% CH3CN en 4.5 minutos con un tiempo de retención de 0.5 minutos a 3.5 mL/min empleando una columna Perkin Elmer Pecosphere 3m C18 (33 x 4.6 mm) tr = 2.73 min, 98% y m/z = 590.2 (MH+) . Ejemplo 316: trimaleato de Nl-4- (4-amino-7-{4- [1- (1-metilpiperid-4-il) piperidil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il} ) -2-fluorofenil-4-fluoro-l-bencensulfonamida Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (28.1 mg, 0.134 mmol) a una solución de Nl-4- [4-amino-7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-1-bencensulfonamida (50 mg, 0.103 mmol) y l-metilpiperid-4-ona (0.92 mi, 0.155 mmol) en ácido acético glacial (0.025 mL) y NMP (3 mL) . La reacción fue agitada durante 20 horas a temperatura ambiente y después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.3 equivalentes) . Después de 2 4 horas adicionales, la reacción había terminado y fue concentrado en vacío, dividido entre diclorometano (100 mL) y NaHC03 acuoso saturado (100 mL) . La capa acuosa fue extraída adicionalmente con diclorometano (4 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio y evaporadas hasta sequedad. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice empleando diclorometano: metanol: hidróxido de amonio (78:19:3) como el eluyente para proporcionar un sólido de color café. La sal de trimaleato fue después formada por métodos estándares para proporcionar trimaleato de Nl-4- (4-amino-7-{4- [1- (l-metilpiperid-4-il) piperidil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il } ) -2-fluorofenil-4-fluoro-l-bencensulfonamida en forma de un sólido de color café (45 mg, 75%), m/z 582 (MH+) y RP-HPLC (de 5 a 85% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 minutos a 1 mL/min empleando una columna Waters Delta pack 5m C18, 300 A, 150 x 3.9 mm) tr = 10.658 min, 95%. Ejemplo 317: Nl-4- [4-amino-7- (4-oxociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-metoxifenilbenzamida a) A una solución de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (25.0 g, 0.09 mol), 1, 4-dioxaspiro [4.5] decan-8-ol (35.8 g, 0.0267 mol) y trifenilfosfina (46.7 g, 0.178 mol) en THF (1.2 L) se agregó dietilazodicarboxilato (30.9 g, 0.178 mol) bajo nitrógeno. La solución fue agitada durante 20 horas y la mayoría del solvente fue después evaporada (restando 250 mL) . Se agregó después EtOAc (450 mL) y el sólido resultante fue filtrado, lavado con EtOAc (2 x 50 mL) y secado en vacío para proporcionar 4-cloro-7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (22.5 g, 60%) en forma de un sólido de color crema. ^"H NMR (de-DMSO, 400 MHz,) 8.64 (1H, s) , 8.10 (1H, s), 4.74 (1H, m) , 3.90 (4H, m) , 2.12 (2H, m) , 1.91 (2H, m) , 1.71-1.83 (4H, m) . Rf en 1:4 EtOAc: heptano = 0.12. b) Una solución de N- [2-metoxi-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (8.2 g, 23.5 mmol) , 4-cloro-7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (6.57 g 15.7 mmol! tetraquisfenilfosfinpaladio (1.1 g, 0.93 mmol), carbonato de sodio (4.16 g, 39.2 mmol) en dimetoxietano (200 mL) y agua (100 mL) fue calentada a una temperatura de 80° C bajo 20 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante fue enfriada a temperatura ambiente y dividida entre EtOAc (300 mL) y agua (100 mL) . La capa acuosa fue extraída con EtOAc (3 x 150 mL) y los elementos orgánicos combinados fueron lavados con agua (1 x 150 mL) . Los elementos orgánicos fueron secados (sulfato de sodio) , filtrados y evaporados para dejar un sólido. Al intentar disolver en EtOAc/heptano (1:4), se formó un sólido de color crema (2.5 g) . El filtrado fue adsorbido en sílice y purificado por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice empleando 10:1 heptano : EtOAc, 4 : 1 heptano : EtOAc, 1 : 1 heptano : EtOAc y 4:1 EtOAc: heptano. Las fracciones apropiadas fueron combinadas para proporcionar un sólido que fue triturado con heptano/EtOAc (5:1) para proporcionar N-4- [4-cloro-7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-metoxifenilcarbamato de tert-butilo en forma de un sólido (3.2 g) , formando un rendimiento combinado de 71%. 1H NMR (d6 DMSO, 400 MHz): 8.66 (1H, s) , 7.93 (2H, m) , 7.74 (1H, m) , 7.19 (1H, s), 7.07 (1H, d) , 4.81 (1H, m) , 3.93 (4H, m) , 3.91 (3H, s), 2.18 (2H, m) , 1.99 (2H, m) , 1.79 (4H, m) , 1.48 (9H, s) . HPLC (condiciones: de 5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 minutos) tr = 21.24 min, 100%. c) N-4-[4-cloro-7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenilcarbamato de tert-butilo (5.7 g, 0.011 mol), solución de amoniaco concentrada (100 mL) y dioxano (100 mL) fueron calentados en un recipiente de presión durante 20 horas a 120° C. El solvente fue evaporado y el residuo reconstituido en EtOAc/agua (250 mL/100 mL) . La capa orgánica fue separada, secada (sulfato de sodio) , filtrada y evaporada para proporcionar un sólido que, mediante HPLC (condiciones: de 5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1N durante 20 minutos) era una mezcla 2:1 de N-4- [4-amino-7- (1, 4-dioxaspiro [ .5] dec-8-il) -7H-pirrolo [2, 3- d]pirimidin-5-il] -2-metoxifenilcarbamato de tert-butilo y 5 - (4-amino-3-metoxifenil) -7- (1, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina. La mezcla fue disuelta en acetona (200 mL) y se agregó HC1 (5N, 100 mL) gota a gota durante 0.5 hora. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y el solvente fue después evaporado. La solución acida fue basificada con NaOH 2N (enfriamiento con hielo) y extraída con EtOAc (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (2 x 100 mL) . Durante el proceso de extracción, se precipitó un sólido. Este sólido fue filtrado y triturado en EtOAc/MeOH caliente. Las partículas insoluoles fueron filtradas, el filtrado fue evaporado y después el sólido resultante fue triturado con dietiléter/acetato de etilo para proporcionar un sólido de color amarillo. Las capas orgánicas de la extracción original fueron secadas (sulfato de sodio) , filtradas y evaporadas. El sólido resultante fue triturado con dietiléter/acetato de etilo (5:1) y filtrado para proporcionar 4- [4-amino-5- (4-amino-3-metoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona en forma de un sólido de color amarillo. (2.3 g, rendimiento combinado = 78%). XH NMR (d6 DMSO, 400 MHz): 8.17 (1H, s) , 7.32 (1H, s) , 6.88 (1H, s), 6.77 (1H, m) , 6.73 (1H, m) , 6.71 (1H, m) , 6.07 (2H, bs), 5.14 (1H, m) , 3.81 (3H, s) , 2.72 (2H, m) , 2.35 (4H, m) , 2.18 (2H, m) . HPLC (de 5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 min) tr = 11.24 min, 95%. d) A una solución de 4- [4-amino-5- (4-amino-3-metoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona (0.105 g, 0.3 mmol) en piridina (2 mL) y diclorometano (5 mL) se agregó cloruro de benzoilo (63 mg, 0.45 mmol) en diclorometano (1 mL) a una temperatura de 0° C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a 0° C durante 2 horas y después enfriada rápidamente con agua (5 mL) . Se agregó HC1 (1 N, 40 mL) y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 25 L) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (1 x 30 mL) . La capa orgánica fue secada (sulfato de sodio), filtrada y evaporada para dejar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice usando 2%-10% MeOH/EtOAc como eluyente para proporcionar Nl-4- [4-amino-7- (4-oxociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-metoxifenilbenzamida en forma de un sólido blanco (0.130 g, 96%). Punto de fusión 234-237° C. Rf en 9:1 EtOAc: MeOH = 0.30, HPLC: (de 5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N en 20 minutos) tr = 14.82 min. 96%. XH NMR (d6 DMSO, 400 MHz): 9.43 (1H, s) , 8.19 (1H, s), 7.94 (3H, m) , 7.59 (4H, m) , 7.18 (1H, s) , 7.06 (1H, d, J = 8 Hz), 6.18 (2H, bs), 5.20 (1H, m) , 3.92 (3H, s), 2.76 (2H, m) , 2.35 (4H, m) , 2.22 (2H, m) . Ejemplo 318: N-4- [4-amino-7- (4-oxociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-metoxifenilcarbamato de bencilo A una solución de 4- [4-amino-5- (4-amino-3-metoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona (0.40 g, 1.15 mmol) en piridina (5 L) y diclorometano (10 mL) se agregó bencilcloroformato (0.29 g, 1.73 mmol) a una temperatura de -5° C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue calentada a 0° C y agitada durante 1 hora. La reacción fue enfriada rápidamente con agua (5 L) y el solvente fue evaporado. El residuo fue dividido entre EtOAc y agua (100 mL cada uno) y la capa acuosa fue extraída con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (sulfato de sodio) , filtradas y evaporadas para proporcionar un sólido que fue triturado con EtOAc/Et20 para proporcionar N-4-[4-amino-7- (4-oxociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-metoxifenilcarbamato de bencilo (0.28 g) en forma de un sólido de color amarillo. Punto de fusión: 175-176° C. Rf en 9:1 EtOAc: MeOH = 0.24 HPLC: (de 5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 min), tr = 16.69 min, 98%. 1H NMR (d6 DMSO, 400 MHz): 8.64 (1H, s) , 8.17 (1H, s) , 7.75 (1H, d, J - 8.4 Hz), 7.50 (1H, s) , 7.36 (5H, m) , 7.10 (1H, s) , 7.02 (1H, d, J = 8 Hz) , 6.15 (2H, bs) , 5.19 (3H, m) , 3.81 (3H, s), 2.72 (2H, m) , 2.35 (4H, m) , 2.22 (2H, m) . Ejemplo 319: trimaleato de N-4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}2-metoxifenil) carbamato de bencilo cis y Trimaleato de N - ( 4 - { 4 -amino-7- [4- (4- etilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) carbamato de bencilo trans A una solución de N-4- [4-amino-7- (4-oxociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenilcarbamato de bencilo (0.83 g, 1.74 mmol), N-metilpiperazina (0.52 g, 5.22 mmol) y ácido acético glacial (0.31 g, 5.22 mmol) en diclorometano (100 mL) bajo un nitrógeno, se agregó en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0.55 g, 2.61 mmol) . La solución fue agitada durante 6 horas y después enfriada rápidamente por adición de hidróxido de sodio (2N, 20 L) . La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (1 x 50 mL) , secadas (sulfato de sodio) , filtradas y evaporadas para dejar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando EtOAc, 9:1 EtOAc: MeOH, CH2C12 y 9:1 CH2C12: MeOH para proporcionar F20-25 en forma de un aceite (480 mg) . Este aceite fue disuelto en acetato de etilo y tratado con ácido maleico (280 mg) en acetato de etilo. El sólido resultante fue filtrado bajo una corriente de nitrógeno y secado en vacío durante 4 horas para proporcionar una sal de trimaleato de N- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il } -2-metoxifenil) carbamato de bencilo cis (580 mg) en forma de un sólido de color crema. Punto de fusión 158° C (descomposición). ^ NMR (d6 DMSO, 400 MHz): 8.74 (1H, s) , 8.27 (1H, s), 7.78 (1H, d) , 7.35-7.77 (5H, m) , 7.10 (1H, s) , 7.04 (1H, s), 6.16 (6H, s) , 5.17 (2H, s) , 4.74 (1H, m) , 3.82 (3H, s), 3.23 (5H, m) , 2.78 (3H, s) , 2.51 (3H, m) , 2.41 (1H, s), 2.09 (4H, m) , 1.70 (4H, ) . HPLC (de 5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante' 20 min) tr = 13.30 min, 94%. F28-45 proporcionó una espuma vidriosa (186 mg) que fue disuelta en acetato de etilo (10 mL) y tratada con ácido maleico (114 mg) en acetato de etilo (3 mL) . El sólido resultante fue filtrado bajo nitrógeno y secado en vacío durante 4 horas para proporcionar una sal de trimaleato de N- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) carbamato de bencilo trans (250 mg) en forma de un sólido de color crema. Punto de fusión 146-148° C. HPLC (de 5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 minutos) tr = 13.54 min, 94.6%. XH NMR (d6 DMSO, 400 MHz): 8.72 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.77 (1H, d) , 7.51 (1H, s) , 7.35 (5H, ) , 7.10 (1H, s) , 7.04 (1H, d), 6.16 (6H, s) , 5.17 (2H, s) , 4.59 (1H, m) , 3.86 (3H, s), 2.70-3.10 (11H, m) , 2.50 (3H, s) , 1.97 (6H, ) , 1.56 (2H, ) . Ejemplo 320: NI- (4- [4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il } -2-metoxifenil) enzamida trans A una solución de Nl-4- [4-amino-7- (4-oxociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-metoxifenilbenzamida (1.2 g, 2.66 mmol), N-metilpiperazina (0.80 g, 7.98 mmol) y ácido acético glacial (0.48 g, 7.98 mmol) en dicloroetano (150 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.85 g, 3.99 mmol) en porciones. La solución fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y después enfriada rápidamente mediante la adición de hidróxido de sodio (2N, 20 mL) . La capa acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas (sulfato de sodio) , filtradas y evaporadas para dejar un sólido que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando diclorometano y después 5% MeOH/diclorometano a 20% MeOH/diclorometano en incrementos del 5%. Se combinaron F23-36 y se evaporaron para proporcionar un sólido de color crema (0.11 g) que fue disuelto en EtOAc (10 mL) y tratado con una solución de ácido maleico ( ) en EtOAc (5 mL) . El sólido fino resultante fue filtrado bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar NI- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}- 2-metoxifenil) benzamida trans (0.108 g) en forma de un sólido de color crema. XH NMR (d6 DMSO, 400 MHz): 9.48 (1H, s) , 8.28 (1H, s), 7.97 (3H, m) , 7.53-7.63 (4H, m) , 7.18 (1H, s) , 7.08 (1H, d) , 6.85 (1H, bs), 6.16 (6H, s) , 4.61 (1H, m) , 3.92 (3H, s), 2.70-3.11 (11H, m) , 2.01 (7H, m) , 1.58 (2H, m) . HPLC/MS (columna = Pecosphere 3 C?8 3 mieras, condiciones = 100% de acetato de amonio a 100% acetonitrilo durante 5 minutos) tr = 1.83 min, MH+ = 540.8 Ejemplo 321: NI- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida cis y NI- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida trans a) A una solución de 4- [4-amino-5- (4-amino-3-metoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona (0.8 g, 2.3 mmol) en piridina (13 mL) y diclorometano (32 mL) a una temperatura de 0° C se agregó cloruro de hidroxinamoilo (0.57 g, 3.4 mmol) en diclorometano (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución fue agitada a 0° C durante 2 horas, calentada a temperatura ambiente y enfriada rápidamente mediante adición de una solución saturada de ácido cítrico acuosa (50 mL) . La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de ácido cítrico (2 x 50 mL) , secada (fosfato de sodio), filtrada y evaporada para dejar NI- {4- [4-amino-7- (4-oxociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-metoxifenil}-3-fenilpropanamida (1.0 g, 92% crudo) en forma de una espuma de color café. aH NMR (d6 DMSO, 400 MHz) : 9.17 (1H, s), 8.18 (1H, s) , 8.06 (1H, d) , 7.51 (1H, s) , 7.18-7.29 (6H, m) , 7.09 (1H, m) , 6.99 (1H, d) , 6.21 (2H, bs), 5.18 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 1.99-2.93 (12H, m) . HPLC: (de 5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 min) tr = 14.48 min. 92.2%. c) A una solución de NI- [4- [4-amino-7- (4-oxociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimídin-5-il] -2-metoxifenil}-3-fenilpropanamida (1.0 g, 2.1 mmol), N-metilpiperazina (0.63 g, 6.3 mmol), ácido acético (0.38 g, 6.3 mmol) 92% pura en dicloroetano (100 mL) se agregó en porciones bajo una atmósfera de nitrógeno triacetoxiborohidruro de sodio (0.67 g, 3.15 mmol). La solución fue agitada durante 20 horas y después apagada rápidamente mediante adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) . La capa acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 50 mL) , secada (sulfato de sodio), filtrada y evaporada para dejar una pasta que fue purificada por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando diclorometano a 50% MeOH/diclorometano en incrementos del 10%. Se combinaron F84-96 y se evaporaron para dejar Ni- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida cis (0.26 g) en forma de un vidrio espumoso de color crema. HPLC: (de 5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 min) tr = 12.65 min, 95.2%. 1H NMR (d6 DMSO, 400 MHz): 9.17 (1H, s) , 8.14 (1H, s), 8.05 (1H, d) , 7.28 (5H, m) , 7.18 (1H, m) , 7.10 (1H, s) , 6.99 (1H, d) , 6.11 (2H, bs) , 4.67 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 2.90 (2H, m) , 2.73 (2H, m) , 2.50 (7H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.06 (3H, m) , 1.71 (2H, m) , 1.55 (2H, m) . Se combinaron F121-138 y se evaporaron para dejar NI- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida trans (0.11 g) en forma de un sólido blanco. HPLC: (de 5 a 95% CH3CN en acetato de amonio acuoso 0.1 N durante 20 min) tr = 12.61 min, 96.2%. 1H NMR (d6 DMSO, 400 MHz): 9.16 (1H, s) , 8.13 (1H, s) , 8.04 (1H, d) , 7.44 (1H, s), 7.29 (4H, m) , 7.18 (1H, m) , 7.09 (1H, s), 6.97 (1H, d), 6.11 (2H, bs) , 4.53 (1H, m) , 3.88 (3H, s) , 2.93 (2H, m) , 2.50 (4H, ) , 2.30 (5H, m) , 2.14 (3H, s) , 1.89 ( 6H, m) , 1.46 (2H, m) . Procedimiento general para sulfonamidas de pirrolipirimidina arilo sustituidas: Una solución 0.19 M de 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-a ina en piridina recibió una adición de un equivalente de cloruro de arilsulfonilo sustituido. La mezcla fue calentada a una temperatura de 45° C mientras estaba agitada en un Incubator Shaker durante 24 horas. La mezcla de la reacción fue purificada empleando RP-HPLC de preparación accionada por masa (Micromass/Wilson, Hypersil BDS C18, 5u, 100x21.2 mm; 100-100% de acetato de amonio (0.05 M, pH 4.5) -acetonitrilo durante 12.5 min, 25 mL/min) .

Los compuestos sintetizados por el procedimiento anterior incluyen: Nombre HPLC rt min m/z Ejemplo 322: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.18 648.39 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2- (trifluorometo-xi) -1-bencensulfonamida trans Ejemplo 323: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.14 604.03 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -5-cloro-2-tiofen-sulfonamida bencensulfonamida trans Ejemplo 324: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.07 616.1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il } -2-fluorofenil) -2-cloro-4-fluoro- 1-bencensulfonamida trans Ejemplo 325: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.39 632.12 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida trans Ejemplo 326: trimaleato de N-l-(4-{4- 2.82 616.2 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il ) -2-fluorofenil) -2-cloro-4-fluoro- 1-bencensulfonamida cis Ejemplo 327: trimaleato de N-l- (4-4- 2.66 600 . 3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il-2-fluorofenil) -2, 6-difluoro-1-bencensulfonamida cis Ejemplo 328: trimaleato de N-l- (4- {4- 2.53 600 . 3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 6-difluoro-l-bencensulfonamida trans Ejemplo 329: trimaleato de N-4-(4-{4- 2.63 622 . 1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzotiadia-zol-4-sulfonamida trans Ejemplo 330: trimaleato de N-l- (4- {4- 2.87 618 . 1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3, 4-trifluoro- 1-bencensulfonamida trans Ejemplo 331: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.13 609 . 1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-fluorofenil) -2-nitro-l-bencen-sulfonamida cis Ejemplo 332: trimaleato de N-l- (4- {4- 2.89 582.1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -2-fluoro-1-bencen-sulfonamida cis Ejemplo 333: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.4 668 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 4, 6-tricloro-l-bencensulfonamida cis Ejemplo 334: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.04 632.1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 6-dicloro-l-bencensulfonamida cis Ejemplo 335: trimaleato de N-l- (4- {4- 2.94 598.1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -2-cloro-l-bencen-sulfonamida cis Ejemplo 336: dimaleato de N-l-(4-{4- 2.76 582.1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il } -2-fluorofenil) -3-fluoro-1-bencen-sulfonamida cis Ejemplo 337: dimaleato de N-l-(4-{4- 3.01 604.3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -5-cloro-2-tiofen-sulfonamida cis Ejemplo 338: trimaleato de N-l- (4- {4- 3.38 718.3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -4-bromo-2, 5-di-fluoro-1-bencensulfonamida cis Ejemplo 339: trimaleato de N-l-(4-{4- 2.98 616.3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -3-cloro-4-fluoro- 1-bencensulfonamida cis Ejemplo 340: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.02 690.3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -2-yodo-l-bencen-sulfonamida cis Ejemplo 341: trimaleato de N-l- (4- {4- 3.22 648.3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2- (trifluorometo-xi) -1-bencensulfonamida cis Ejemplo 342: trimaleato de N-l-(4-{4- 2.97 600 . 3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-ben-cens'ulfonamida cis Ejemplo 343: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.12 612 . 3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -2-cloro-6-metil- 1-bencensulfonamida cis Ejemplo 344: trimaleato de N-l- (4- {4- 3.02 623 .2 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il } -2-fluorofenil) -2-cloro-4-ciano- 1-bencensulfonamida cis Ejemplo 345: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.08 618 . 3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3, 4-trifluoro- 1-bencensulfonamida cis Ejemplo 346: trimaleato de N-l-(4-{4- 2.98 600 . 3 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo- hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3, 4-difluoro-l-bencensulfonamida cis Ejemplo,347: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.13 660.2 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -4-bromo-2-fluoro- 1-bencensulfonamida cis Ejemplo 348: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.16 648.1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -5-bromo-2-tiofen-sulfonamida cis Ejemplo 349: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.09 632.1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 4-dicloro-l-bencensulfonamida cis Ejemplo 350: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.41 668.1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3, 4-tricloro-l-bencensulfonamida cis Ejemplo 351: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.29 683.9 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -3-bromo-5-cloro- 2-tiofensulfonamida cis Ejemplo 352: trimaleato de N-4-(4-{4- 2.73 622.1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzotiadia-zol-4-sulfonamida cis Ejemplo 353: trimaleato de N-4-(4-{4- 2.8 60 .1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] irimidin-5-il} -2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzoxadia-zol-4-sulfonamida cis Ejemplo 354: trimaleato de N-l-(4-{4- 3.18 638 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 5-dicloro-l-tiofensulfonamida cis Ejemplo 355: trimaleato de N-4-(4-{4- 2.84 640.2 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (7-cloro-2, 1, 3-benzoxadiazol) -4-sulfonamida cis Ejemplo 356: trimaleato de N-4-(4-{4- 2.89 636.2 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (7-metil-2, 1,3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida cis Ejemplo 357: trimaleato de N-4-(4-{4- 2.82 636.2 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (5-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida cis Ejemplo 358: trimaleato de N-4-(4-{4- 2.82 656.2 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (5-cloro-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida cis Ejemplo 359: trimaleato de N-l- (4- {4- 3.01 612 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il } -2-fluorofenil) -3-cloro-2-metil-1-bencensulfonamida cis Ejemplo 360: trimaleato de N-l- (4- {4- 2.81 644.2 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il } -2-fluorofenil ) -2-bromo-l-bencen-sulfonamida cis Ejemplo 361: trimaleato de N-l- (4- [4- 3.29 758.1 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 5-dibromo-3, 6-difluoro-1-bencensulfonamida cis Ejemplo 362: trimaleato de N-l- (4- {4- 2.77 632 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida cis Ejemplo 363: trimaleato de N-l-(4-{4- 2.73 623.2 amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclo-hexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (2-nitrofenil) me-tansulfonamida cis Síntesis general Método (a) Una mezcla de 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -1-ciclohexanona (1.0 g, 2.51 mmol), la amina apropiada (7.54 mmol) y ácido acético (0.45 g, 7.54 mmol) en 1, 2-dicloroetano (50 mL) fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos.

Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.69 g, 3.26 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (20 mL) y bicarbonato de sodio (1.26 g, .1 mmol) a la mezcla y se agitó durante una hora. La mezcla fue después filtrada a través de un cojín de Celite y el cojín fue lavado con diclorometano (75 mL) . La capa orgánica fue extraída a partir del filtrado, secada en sulfato de magnesio, filtrada y evaporada hasta sequedad bajo presión reducida. Los isómeros cis y trans fueron purificados por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando un gradiente metanol: diclorometano. Método (b) En caso apropiado se elaboraron las sales de la siguiente manera. La amina (0.909 mmol) arriba fue disuelta en acetato de etilo caliente (100 mL) y después se agregó ácido maleico (0.32 g, 2.73 mmol) en acetato de etilo (30 mL) . La sal resultante formó un residuo aceitoso en el fondo y en los lados del frasco. El sobrenadante fue vaciado y el residuo fue disuelto en agua y liofilizado para proporcionar una sal. Método (c) Se prepararon las guanidinas de la siguiente manera. La amina (0.536 mmol) fue disuelta en DMF (5 mL) y enfriada a una temperatura de -5° C y después se agregó 1-Hpirazol-l- carbonamida (95 mg, 0.644 mmol) seguido por diisopropiletilamina (208 mg, 1.6 mmol) . La mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentró en vacío. La reacción fue dividida entre agua (10 mL) y acetato de etilo (10 mL) . La ' fase acuosa fue liofilizada y purificada por RP-HPLC.

Protocolos HPLC: 1. RP-HPLC - Hypersil HyPurity Élite C18, 5 mm, 200A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1M durante 15 min, 1 ml/min. 2. RP-HPLC - Hypersil HyPurity Élite C18, 5 mm, 200A, 250 x 4.6 mm; 5-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1M durante 15 min, 1 ml/min. Se observará que la química de los grupos protectores se emplea en caso apropiado. Los siguientes ejemplos fueron preparados empleando los métodos descritos arriba: Nombre método HPLC-RT m/z química sintético (min) (MH+) adicional (protocolo) Ejemplo 364: 4- {4- [4-ami- 14 . 56 511 . 7 No-5- (4-fenoxifenil) -7H- (2 ) Pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexil}-l-pipe-razincarboximidamida cis Ejemplo 365: 4-{4-[4-ami- 14 .25 511 . 7 no-5- (4-fenoxifenil) -7H- (2 ) pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexil}-l-pipe-razincarboximidamida trans Ejemplo 366: trimaleato a, b . 55 519. 6 de 7- (4-{metil[2- (2-piri- (2) dil) etil] amino}ciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pi-rrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Ejemplo 367: ácido cis-3- a 10.21 472.6 elaborado ( {4- [4-amino-5- (4-fenoxi- (2) por hidrófenill) -7H-pirrolo [2, 3-d] lisis del pirimidin-7-il] ciclohexil} éster amino)propanoico Ejemplo 368: ácido 3- ({4- a 6.33 472.6 elaborado [4-amino-5- (4-fenoxifenil) (1) por hidró¬ -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimi- lisis del din-7-il] ciclohexil }amino) éster propanoico Ejemplo 369: dimaleato a,b 10.42 500.6 de 3-({4-[4-amino-5-(4- (1) fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexil}amino)propa-noato cis de etilo Síntesis general Método (d) A una solución de hidruro de sodio (22 mg, 0.553 mmol) en THF (2 mL) se agregó el fosfonato apropiado (0.553 mmol) a una temperatura de 0° C y la mezcla resultante fue agitada a esta temperatura durante 20 minutos y después a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de la reacción fue enfriada a 0° C y se agregó 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciclohexanona (200 mg, 0.503 mmol) en THF (10 mL) y la mezcla resultante fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 16 horas. Los solventes fueron removidos en vacío y el residuo fue dividido entre acetato de etilo (10 L) y agua (10 mL) . La capa acuosa fue extraída adicionalmente en acetato de etilo (3 x 5 mL) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (3 x 5 mL) , secadas (MgS0 ) y concentradas en vacío. La purificación por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice (para productos intermedios) o RP-HPLC (para compuestos finales), proporcionó el compuesto deseado. Método (e) Se efectuaron hidrogenaciones de la siguiente manera. Una mezcla de alqueno, (0.068 mmol) y Pd/C 10% (12 mg) en etanol (18 mL) fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno (4 atm) durante 14 horas. Los sólidos fueron removidos por filtración y el filtrado concentrado en vacío. La purificación por RP-HPLC proporcionó el compuesto final. Método (f) Se efectuaron reacciones de hidruro de litio aluminio de la siguiente manera. Una mezcla de sustrato (0.19 mmol), hidruro de litio aluminio (40 mg, 1.07 mmol) en THF (5 L) fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Una preparación de Fieser seguido por purificación por RP-HPLC proporcionó el compuesto deseado. Condiciones de HPLC: columna RP-HPLC Pecosphere 3 C18, 33 x 4.6 mm, 3m; 0-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 5 min, flujo 4 ml/min. Se observará que se empleó química de grupo de protección en caso apropiado. Nombre método HPLC-RT m/z química sintético (min) (MH+) adicional (protocolo) Ejemplo 370: cianuro de 3 . 1 422 . 5 {4- [4-amino-5- (4-fenoxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il] ciclohe-xiliden}metilo Ejemplo 371: 2-[4-[4-a- 3 . 97 497 . 1 mino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimi-din-7-il] ciclohexiliden} acetato de tert-butilo Ejemplo 372: 2-[4-[4-a- 3 . 56 469 . 0 mino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimi-din-7-il] ciclohexiliden} acetato de etilo Ejemplo 373: 2-[4-[4-a- 2.69 441.5 efectuado mino-5- (4-fenoxifenil) - por hidró7H-pirrolo [2, 3-d]pirimi- lisis del din-7-] ciclohexiliden} éster de acetato etilo Ejemplo 374: 7-[4-(2-a- 2.11 428.5 elaborado minoetil) ciclohexil] -5- por reduc(4-fenoxifenil) -7H-pi- ción de rrolo [2, 3-d]pirimidin- hidruro de 4-amina litio aluminio del cianuro insaturado Ejemplo 375: ácido 2- 2.64 443.5 elaborado {4- [4-amino-5- (4-feno- por hidro-xifenil) -7H-pirrolo [2, genación 3-d]pirimidin-7-il] ci- del ácido clohexil } acético insaturado

Claims (72)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural : y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: el anillo A es un anillo aromático de seis miembros o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros. El anillo A se encuentra opcionalmente sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes un grupo alifático sustituido o insustituido, un halógeno, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, heteroaralquilo sustituido o insustituido, ciano, nitro, -NRR5, -C(0)2H, -OH, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, -C(0)2-haloalquilo, un éter de alquiltio sustituido o insustituido, un alquilsulfóxido sustituido o insustituido, una alquilsulfona sustituida o insustituida, un ariltio éter sustituido o insustituido, un arilsulfóxido sustituido o insustituido, una arilsulfona sustituida o insustituida, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido, -C (0) -haloalquilo, un éter alifático sustituido o insustituido, un éter aromático sustituido o insustituido, un carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluorometilsulfonamido, trifluorometilcarbonilamino, un alquinilo sustituido o insustituido, un alquilamido sustituido o insustituido, un arilamido sustituido o insustituido, -NR95C (0) R95, un estirilo sustituido o insustituido y un aralquilamido sustituido o insustituido, en donde R95 es un grupo alifático o un grupo aromático; L es -0-; -S-; -S(0)-; -S(0)2-; -N(R)-; N(C(0)0R)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(0)R) )-; CH2N(C(0)0R)-; -CH2N (S02R) -; -CH(NHR)-; CH(NHC(0)R)~; -CH(NHS02R)-; -CH (NHC (0) OR) -; -CH (OC (O) R) -; -CH( (OC(O)NHR) -; -CH=CH- ; -C(=NOR)-; -C(O)-; -CH(OR)-; C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0)-; -N(R)S(0)2-; -0C (O)N(R) -; -N(R)C(0)N(R)-; -NRC(0)0-; -S(0)N(R)-; -S(0)2N(R)-; N(C(0)R)S(0)-; N(C(0)R)S (0)2-; -N (R) S (0) N (R) -; -N (R) S (O) 2N (R) -; C(0)N(R)C(0)-; -S (0) N (R) C (O) -; -S (0) 2N (R) C (0) -; -0S(0)N(R)-; -0S(0)2N(R)-; -N(R)S(0)0-; -N (R) S (0) 20-; -N(R) S (0) C (0) -; -N(R)S (0)2C(0)-; -SON (C (0) R) -; S02N (C (0) R) -; -N (R) SON (R) -; -N(R)SON(R)-; -C(0)0-; -N (R) P (OR' ) 0-; -N (R) P (OR' ) -; N(R) P(O) (OR')O-; -N (R) P (O) (OR' ) -; -N(C (O)R) P (OR' ) O^-NÍC (O) R) P (OR' ) -»; -N (C (O) R) P (O) (OR' ) O-; o bien N(C (O)R) P(OR' ) -, en donde R y R' son cada uno, independientemente, -H, un grupo acilo, un grupo alifático sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido; o bien L es -RbN(R)S(0)2-, -RbN(R)P'O)-, o bien -RCN(R) P (O) O-, donde Rb es un grupo alquileno con el cual, conjuntamente con el grupo sulfonamida, fosfinamida o fosfonamida al cual está unido forma un anillo de cinco o seis miembros fusionado sobre el anillo A; o bien L es representado por una de las siguientes fórmulas estructurales: donde Rss, con untamente con la fosfinamida o fosfonamida es un sistema de anillo aromático, heteroaromático o heterocicloalquilo de 5-, 6-, o 7 miembros; Ri es un grupo alifático sustituido, un cicloalquilo sustituido, un bicicloalquilo sustituido, un cicloalquenilo sustituido, un grupo aromático opcionalmente sustituido, un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido, un heteroralquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterobicicloalquilo opcionalmente sustituido, un alquilamido opcionalmente sustituido, un arilamido opcionalmente sustituido, un -S (O) 2-alquilo opcionalmente sustituido o bien
2. -S (O) 2-cicloalquilo opcionalmente sustituido, un -C(0)-alquilo o un -C (0) -alquilo opcionalmente sustituido, a condición que cuando Ri es un grupo alifático o un grupo cicloalquilo, Ri no sea exclusivamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de éteres de hidroxilo y alquilo inferior, a condición que el heterocicloalquilo no sea 2-fenil-l, 3-dioxan-5-ilo y a condición que un grupo alifático no esté sustituido exclusivamente con uno o más grupos alifáticos, en donde uno o más sustituyentes se seleccionan dentro del grupo que consiste de un grupo alifático sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un heteroaromático sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un éter aromático sustituido o insustituido, un éter alifático sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido, un arilcarbonilo sustituido o insustituido, un heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, un ariloxicarbonilo sustituido o insustituido, -OH, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, una oxima, un azabicicloalquilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo, oxo, aldehido, un grupo alquilsulfonamido sustituido o insustituidq, un grupo arilsulfonamido sustituido o insustituido, un bicicloalquilo sustituido o insustituido, un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido, ciano, -NH:, un alquilamino, ureido, tioureido y -B-E; B es un cicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un aromático sustituido o insustituido, un heteroaromático sustituido o insustituido, un alquileno, un aminoalquilo, un alquilencarbonilo, o un aminoalquilcarbonilo; E es un azacicloalquilo sustituido o insustituido, un azacicloalquilcarbonilo sustituido o insustituido, un azacicloalquilsulfonilo sustituido o insustituido, un azacicloalquilalquilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, un heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, un heteroarilsulfonilo sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, un alquilsulfonamido sustituido o insustituido, un arilsulfonamido sustituido o insustituido, un bicicloalquilo sustituido o insustituido, un ureido sustituido o insustituido, un tioureido sustituido o insustituido o bien arilo sustituido o insustituido; R2 es -H, un grupo alifático sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un halógeno, -OH, ciano, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, -NR4R5, o -C(0)NR4R5; R3 es un grupo alifático sustituido o insustituido, un grupo alquenilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido; a condición que L sea -SN(R)-, -S(0)N(R)-, -S(0)2N(R)-, -N(R)S-, -N(R)S(0)-, -N(R)S(0)2-, -N (R) SN (R' ) -, N(R) S (O)N(R')-, o bien -N (R) S (0) 2N (R' ) - cuando R3 es un grupo alifático sustituido o insustit uido, un grupo alquenilo sustituido o insustituido; a condición que j sea 0 cuando L es -0-, -CH2NR-, -C(0)NR- o bien NRC(O)- y R3 es azacicloalquilo o azaheteroarilo; y a condición que j sea 0 cuando L es -O- y R3 es fenilo; R, R5 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido o un heteroaromático sustituido o insustituido de 3, 4, 5, o 7 miembros; o bien R y R5 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo, un grupo alquilo sustituido o insustituido o bien Y-Z; Y se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-, - (CH2)P-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH, -CONH-, -(CH2)pO-, -(CH2)PNH-, -(CH2)PS-, -(CH:)pS(0)-, y - (CH2) PS (0) 2-; p es un número entero de 0 a aproximadamente 6; z es -H, un alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o bien un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; y j es un número entero de 0 a 6, a condición que cuando Ri sea un grupo aromático sustituido o insustituido, el anillo A sea fenilo, L sea C(0) y j sea cero, R3 no es fenilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de un grupo fenilo sustituido o insustituido, un naftilo sustituido o insustituido, un piridilo sustituido o insustituido, un tienilo sustituido o insustituido, un benzotriazol sustituido o ínsustituido, un tetrahidropiranilo sustituido o insustituido, un tetrahidrofuranilo sustituido o insustituido, un dioxano sustituido o insustituido, un dioxolano sustituido o insustituido, una quinolina sustituida o insustituida, un tiazol sustituido o insustituido, un isoxazol sustituido o insustituido, un ciclopentanilo sustituido o insustituido, un benzofurano sustituido o insustituido, un benzotiofeno sustituido o insustituido, un benzisoxazol sustituido o insustituido, un benzisotiazol sustituido o insustituido, un benzotiazol sustituido o insustituido, un bezoxazol sustituido o insustituido, un benzoxazol sustituido o insustituido, un benzimidazol sustituido o insustituido, un benzoxadiazol sustituido o-insustituido, un benzotiadiazol sustituido o insustituido, una isoquinolina sustituida o insustituida, una quinoxalina sustituido o insustituido, un indol sustituido o insustituido, un pirazol sustituido o insustituido.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 en donde R3 es sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, N02, 0CF3, OCH3, CN, C02CH3, CF3, t-butilo, piridilo, oxazolilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido, bencensulfonilo sustituido o insustituido, fenoxi sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido, a ino sustituido o insustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido o insustituido, stirilo, -S- (arilo sustituido o insustituido) , -S- (heteroarilo sustituido o insustituido) , heteroarilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, -NRfRg, alquinilo, -C(0)NRfRg, Rc y CH2ORc; Rf/ Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, heterobicicloalquilo sustituido o insustituido o un heteroaromático sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; o bien Rf y Rg son cada uno, independientemente, un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido; y Rc es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; - - (CH2) t-NdRe - -(CH2)t-0-alquilo, -W- (CH2) t-S-alquilo, -W-(CH2)t-OH o bien - -(CH2)t-OH£; t es un número entero de 0 a 6; es un enlace o bien -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o NRk-; Rk es -H o alquilo; y Rd, Rc y el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; o bien R y Re son cada uno, independientemente, -H, alquilo, alcanoilo o -K-D; K es -S(0)2-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)2-, o un enlace directo; D es un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un aminoalquilo sustituido o insustituido, un aminocicloalquilo sustituido o insustituido, COORi, o bien alquilo sustituido o insustituido; y Rt es un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde R3 es fenilo sustituido o insustituido.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el anillo A se selecciona dentro del grupo que consiste de fenilo sustituido o insustituido, naftilo sustituido o insustituido, piridilo sustituido o insustituido, y un indol sustituido o insustituido.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 en donde el anillo A es sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, N02, OCF3, OCH3, CN, C02CH3, CF3, t-butilo, piridilo, oxazolilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido, bencensulfonilo sustituido o insustituido, fenoxi sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido o insustituido, stirilo, -S- (arilo sustituido o insustituido), -S- (heteroarilo sustituido o insustituido) , heteroarilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, -NRfRg, alquinilo, -C(0)NRfRg, Rc y CH2ORc; Rf, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, heterobicicloalquilo sustituido o insustituido o un heteroaromático sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; o bien Rf y Rg son cada uno, independientemente, un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido; y Rc es hidrógeno o alquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido; -W- (CH2) t-NRdRe, -W-(CH2)t-0-alquilo, - - (CH2) t-S-alquilo, -W-(CH2)t-OH o bien -W-(CH2)t-OHf; t es un número entero de 0 a 6; es un enlace o bien -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o NRk-; Ríe es -H o alquilo; y Rd, Rc y el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; o bien Rd y Re son cada uno, independientemente, -H, alquilo, alcanoilo o -K-D; K es -S(0)2-, -C(O)-, -C(0)NH-, -C(0)2-, o un enlace directo; D es un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un a ino sustituido o insustituido, un aminoalquilo sustituido o insustituido, un aminocicloalquilo sustituido o insustituido, COORi, o bien alquilo sustituido o insustituido; y Ri es un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde el anillo A es un fenilo sustituido o insustituido.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde Ri es de la fórmula donde m es un número entero de 0 a 3.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación "1 en donde Ri es de la fórmula en donde : m es un número entero de 0 a 3; t es un número entero de 1 a 6; y Re, 9 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un heteroaromático sustituido o insustituido o un grupo heterobicicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; o bien R8 y Rg, cada uno, independientemente, son -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o Y2-Z2; Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-, -(CH2)q, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH:) O-, -(CH2)-NH-, -(CH2)qS, -(CH2) S(0)-, y -(CH2)qS(0)2-; q es un número entero de 0 a 6; y Z2 -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido.
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde Ri es de la fórmula en donde: m es un número entero de 1 a 3; s y t son cada uno, independientemente, un número entero de 0 a 6; y R8, R9 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroarilo sustituido o insustituido, o un grupo heterobiciclicalquilo sustituido ode 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; o bien R8 y R9 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien -Y2-Z2; Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-, -(CH2)q, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS, -(CH2)qS(0)-, y - (CH2) qS (O) 2-; q es un número entero de 0 a 6; Z2 -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; R77 es -OR?8, o bien -NR79R30* R78 es -H o bien un grupo alifático sustituido o insustituido; R79, Rdo y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroarilo sustituido o insustituido, o un grupo heterobiciclicalquilo sustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros; o bien Ri9 y Reo son cada uno, independientemente -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y3-Z3; Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-, -(CH2)q, -S(0) -, -C(0)0-, -SO?NH-, -CONH-, (CH:)-0-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS, -(CH2)qS(0)-, y - (CH2) S (O) 2-; q es un número entero de 0 a 6; Z3 -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde Ri es de la fórmula en donde : v es un número entero de 1 a 3; y Rio es -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo, o bien Y2-.Y2 Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-, (CH2) q-, -S (O) 2-, -C (O) O-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) q0-, - (CH2) ~NH-, - (CH2)qS(0)-, y -(CH2)qS(0)2-; q es un numero entero de 0 a 6; y Z2 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ri es de la fórmula en donde: m es un número entero de 0 a 3; Rio es -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y-Z2; Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-, - (CH2) p-, -S (0) z- , -C (0) 0-, -S02NH-, -CONH-, (CH;) q0-, - (CH2) qNH-, - (CH2)qS-, -(CH;)-S(0)-, y - (CH2) qS (0) 2-; q es un número entero de 0 a 6; y Z2 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido; y Rn se representa uno o varios sustituyentes que se seleccionan independientemente dentro del grupo constituido de hidrógeno, hidróxido, oxo, un grupo alifatico sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un aminoc.arbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido, un arilcarbonilo sustituido o insustituido, un heteroarilcarbonilo sustituido o insustituido, un aminoalquilo sustituido o insustituido, y un grupo aralquilo sustituido o insustituido, a condición que los átomos de carbono adyacentes al átomo de nitrógeno no estén sustituidos por un grupo hidroxi .
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde R es de la fórmula en donde: Rio es H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y2-Z ; Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-, -(CH2) q-, -S (O) 2- f " (O) 0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) q0-, - (CH2) qNH-, -(CH2)qS-, -(CH:),S(0)-, y -(CH2)qS(0)2-; q es un número entero de 0 a 6; y Z2 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido.
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ri es de la fórmula en donde: r es un número entero de 1 a 6; y Rs, 9 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente una grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroarilo sustituido o insustituido, o un grupo heterobiciclicalquilo sustituido de 3,4,5,6 o 7 miembros; o bien R3 y R9 son cada, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y2-Z2; Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-,- (CH2) q-, -S (O) --, -C (0) 0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) q0-, - (CH2) qNH-, - (CH2)qS-, -(CH2)qS(0)-, y -(CH2)qS(0)2-; q es un número entero de 0 a 6; y Z2 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde Ri es de la fórmula en donde: w es un número entero de 0 a 4; t es un número entero de 0 a 6; u es 0 o bien 1; R12 es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o insustituido; Re, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un heteroaromático sustituido o insustituido o un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5 o 6 miembros; o bien R8 y R; son cada, independientemente, -H azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y2-Z2; Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-,- (CH2) q-, -S (O) 2- , "C (O) O-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) q0-, - (CH2) qNH-, - (CH2)qS-, -(CH2)qS(0)-, y -(CH2)qS(0)2-; q es un número entero de 0 a 6; y Z2 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustítuido o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido.
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R- es de la fórmula en donde: w es un número entero de 0 a 4; t es un número entero de 0 a 6; Rio es hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o insustituido; R12 es -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y2-Z2; Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-,-(CH2) q-, -S (O) z- , "C (O) O-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) -0-, - (CH2) qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(0)-, y -(CH2)5S(0)2-; q es un número entero de 0 a 6; y Z2 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido.
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde R8, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo de la fórmula en donde: R13, R?4, R15, Ríe, Ri7, Ríe, R19 y Ri: son cada uno, independientemente, alquilo inferior o hidrógeno; o bien Por lo menos un par de sustituyentes Ri3 y R?4; R15 y íe,- 1 y Riß; R19 y R2o conjuntamente son un átomo de oxígeno; o bien Por lo menos uno de Ri3 y R15 es ciano, CONHR21, COOR21, CH2OR2? o CH2NR2?(R22) ; R2?, R22 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroarilo sustituido o insustituido, o un grupo heterobiciclicalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5 6 o bien 7 miembros; o bien R2? y R22 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y3_Z3; Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-,- (CH2) q-, -S (O) 2-, -C (O) O-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) q0-, - (CH2) qNH-, - (CH2)qS-, -(CH2)qS(0)-, y -(CH2)qS(0)2-; q es un número entero de 0 a 6; y Z3- es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o bien un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; X es -O, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CH(OR23)- 0 NR23; R23 es -H, alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, -C (NH)NH2, -C (0)R24, o -C(0)0R24; R2 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido o un aralquilo sustituido o insustituido; y u es 0 bien 1.
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde Re, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo de la fórmula en donde : R25 y R26 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior; o bien R25 y R26 conjuntamente son átomo de oxígeno; y R21/ ?2 y átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5 o 6 miembros; o bien R21 y R22 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y3-Z3; Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-,- (CH2) s-, -S (0) z- , -C (0) O-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) s0-, - (CH2) SNH-, - (CH2)SS-, -(CH:)sS(0)-, y - (CH2) SS (0) 2-; s es un número entero de 0 a 6; y Z3 es un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o bien un heterocicloalquilo sustituido o insustituido; i es un número entero de 1 a 6; y t es un número entero de 0 a 6.
19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde R8, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo de la fórmula en donde: i es un número entero de 1 a 6; y R27 es CH20H, C(0)NR;.R28 o COOR24; R2 y R28 son cada uno, independientemente hidrógeno o un alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido o un grupo aralquilo sustituido o insust.tuido.
20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde R8, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heteroaromático de la fórmula en donde : R2g es un -Cl, alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido o -un grupo aralquilo sustituido o insustituido, ácido carboxilico, ciano, C(0)OR30, CH2NR2?R:; o
21. C(0)NR2?R22; R30 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido o un grupo heterocicloarilo; R21, R22 y átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un heteroaromático sustituido o insustituido o un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5 o 6 miembros; o bien R21 y R22 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y3-Z3; Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-,- (CH2) t-/ ~S (O) 2-, -C (O) O-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) t0-, - (CH2) tNH-, - (CH2)tS-, -(CH2)tS(0)-, y -(CH2)tS(0)2-; t es un número entero de 0 a 6; y Z3 es un -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde Rs y Rg es de la fórmula Y3-D, en donde D es de la fórmula en donde : Y3, se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-,-(CH2) t-, "S (O) 2-, -C (O) O-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) .0-, - (CH2) tNH-, - (CH2)tS-, -(CH2)tS(0)-, y -(CH2)tS(0)2-; t es un número entero de 0 a 6; y T es -0-,-C(0)-,-S-,-SO-,-S02-, -CH2-,-CH(OR:4)- o N(R24)-; R24 es hidrógeno o un grupo alquilo, arilo o aralquilo sustituido o insustituido; y X es 0, l o bien 2.
22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en donde por lo menos uno de Rs y R9 es de la fórmula Y3-N (R3i) R32, en donde: Y3, se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-,- (CH2) t-, -S (O) 2-, "C (O) O-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) ,0-, - (CH2) tNH-, - (CH2)tS-, -(CH2)tS(0)-, y -(CH2)tS(0)2-; t es un número entero de 0 a 6; R31 y R32 son cada uno, independientemente, carboxialquilo sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilalquilo sustituido o insustituido, un hidroxialquilo sustituido o -insustituido, un alquilosulfonil sustituido o insustituido, un alquilocarbonil sustituido o insustituido o un cianoalquilo sustituido o insustituido; o bien R31 y R32 conjuntamente con el átomo de nitrógeno, forman un grupo heterocicloalquilo, un heteroaromático sustituido o insustituido o un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido de 5 o 6 miembros.
23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde R8, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo de la fórmula en donde : R13, Ri4, R15 Ríe, R17, Ris, Rig y R2o son cada uno, independientemente, alquilo inferior o hidrógeno; o bien por lo menos un par de sustituyentes R?3 y R?4; R15 y R?ß; R17 y Ríe,- R19 y R20 conjuntamente son un átomo de oxígeno; o bien por lo menos uno de Ri3 y R15 es ciano, CONHR2?, COOR2?, CH2OR2? o CH2NR2?(R22) ; R2?, R22 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroarilo sustituido o insustituido, o un grupo heterobiciclicalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5 6 o 7 miembros; o bien R2? y R22 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y3-Z3; Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-,- (CH2) s-, -S (O) 2-, -C (O) O-, -SO2NH-, -CONH-, (CH2) s0-, - (CH2) SNH-, - (CH2)SS-, -(CH2)sS(0)-, y -(CH2)sS(0)2-; s es un número entero de 0 a 6; y Z3 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o bien un heterocicloalquilo sustituido o insustituido; X es -0-, -S-, -SO-, -SO2-, "CH2-, -CH(0R23)- 0 NR23; R23 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, -C (NH) NH2, -C (0) R24, o -C(0)OR24; R24 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido o un aralquilo sustituido o insustituido; y y es 0 bien 1.
24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde Rs, R9 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo de la fórmula en donde : R25 y R2ß son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo inferior; o bien R25 y R26 conjuntamente son un átomo de oxígeno; y R21/ R22 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un heteroaromático sustituido o insustituido, o un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5 o 6 miembros; o bien R21 y R22 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y3-Z3; Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-,-(CH2) s-, -S (O) :-, -C (O) O-, -S02NH-, -CONH-, (CH:) a0-, - (CH2) SNH-, - (CH2)SS-, -(CH:)3S(0)-, y -(CH2)sS(0)2-; s es un número entero de 0 a 6; y Z3 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido o un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o bien r es un número entero de 1 a 6; y z es un número entero de 0 a 6.•
25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde R8, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo de la fórmula en donde: i es un número entero de 1 a 6; y R27 es CH20H, C(0)NR24R28? COOR24; R24 y 28 son cada uno, independientemente hidrógeno o un bien un alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido o un grupo aralquilo sustituido o insustituido.
26. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en donde R8, Rg y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heteroaromático de la fórmula en donde: R2g es un alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido o un grupo aralquilo sustituido o insustituido, carboxil, ciano, C(0)OR3o, CH2OR3o, CH2NR2iR22 o C(0)NR2?R22; R30 es -H, alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido o un grupo heterocicloarilo sustituido o insustituido; 21 R22 y átomo de nitrógeno forman conjuntamente un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un heteroaromático sustituido o insustituido o un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5 o 6 miembros; o bien R21 y R22 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y3-Z3;
27. Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-, -(CH2)S, -S(0)2-, -0(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)s0-, -(CH2)SNH-, -(CH2)SS, -(CH2)sS(0)-, y - (CH2) SS (0) 2-; s es un número entero de 0 a 6; y Z3 es -H, un grupo alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un grupo arilo sustituido o insustituido, un grupo heteroarilo sustituido o insustituido o un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 en donde por lo menos uno de R8 y Rg es de la fórmula Y3-D, en donde D es de la fórmula
28. -N en donde : Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-, - (CH2)S, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)s0-, -(CH2)3NH-,
29. -(CH2)SS, -(CH2)sS(0)-, y -(CH2)sS(0)2-; s es un número entero de 0 a 6; T es -0-, -C(O)-, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CH(0R)33- o bien -NR33-;
30. R33 es hidrógeno, un alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, -C(NH)NH2, -C(0)R34, o bien -C(0)OR34; R3 es hidrógeno, alquilo arilo o aralquilo sustituido o insustituido; y x es 0, l o bien 2. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 en donde por lo menos uno de R8 y Rg es de la fórmula Y3-N(R3?)R32, en donde: Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-, - (CH2)S, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)sO-, -(CH2)SNH-, -(CH2)SS, -(CH2)sS(0)-, y - (CH2) SS (O) 2-; s es un número entero de 0 a 6; R31 y R32 son cada uno, independientemente, carboxialquilo sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilalquilo sustituido o insustituido, un hidroxialquilo sustituido o insustituido, un alquilsulfonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido o un cianoalquilo sustituido o insustituido; o bien R3i y R32/ junto con el átomo de nitrógeno forman un grupo heterocicloalquilo, un heteroaromático sustituido o insustituido o un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido de cinco a seis miembros. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 en donde Z2 es de la fórmula N(R35)R36, en donde R3s y R36 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, ciano, alquilcarbonilo o aralquilo. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 en donde Z2 es de la fórmula , en donde: cada Xi es, independientemente, CH o N; y R37 es hidrógeno, ciano, un alquilo sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un hidroxialquilo sustituido o insustituido, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido o un grupo aralquilo sustituido o insustituido.
31. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 en donde Z2 es de la fórmula en donde g es un número entero de 0 a 3; T es -0-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -CH;-, -CH(OR34)- o bien - N(R34)-; R3 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido o un aralquilo sustituido o insustituido; y R37 es hidrógeno, ciano o un alquilo sustituido o insustituido, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un hidroxialquilo sustituido o insustituido, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido o un grupo aralquilo sustituido o insustituido.
32. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 en donde Z2 es de la fórmula en donde: g es un número entero de 0 a 3; y R37 es hidrógeno, ciano o un alquilo sustituido o insustituido, alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un hidroxialquilo sustituido o insustituido, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido o un grupo aralquilo sustituido o insustituido.
33. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 en donde Z2 es de la fórmula en donde: T es -0-, -C(0)-, -S-, -SO-, -S02-, -CH2-, -CH(OR34)- o bien -N(R34)-; R3 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido o un aralquilo sustituido o insustituido; y g es un número entero de 0 a 3; y R37 es hidrógeno, ciano o un alquilo sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un hidroxialquilo sustituido o insustituido, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido o un aralquilo sustituido o insustituido.
34. 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12 en donde Z2 es de la fórmula en donde: R37 es hidrógeno, ciano, un alquilo sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un hidroalquilo sustituido o insustituido, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido, un tioalcoxi sustituido o insustituido o un aralquilo sustituido o insustituido ; y R38 es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, un alcoxialquilo sustituido o insustituido, un aminocarbonilo sustituido o insustituido, perhaloalquilo, un alquenilo sustituido o insustituido, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido o un aralquilo sustituido o insustituido .
35. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde Ri es de la fórmula en donde: u es 0 o bien 1; R39/ RC 41 42, R3, R4 , R45 y R46 son cada uno, independientemente, metilo o hidrógeno; o bien por lo menos un par de sustituyentes R3g y R4o," R4? y R42; R3 y R44; o R43 y R46 conjuntamente son un átomo de oxígeno; y R47 es H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y2-Z2; Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-, - (CH2)q-, S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)q0-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(0)-, y - (CH2) qS (O) 2-; q es un número entero de 0 a 6; y Z2 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, o un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o bien R47 es de la fórmula en donde : y es 0 o bien 1; R48, R49, R50, R51 Rs2, 53/ R5 y RE; son cada uno, independientemente metilo o hidrógeno; o bien por lo menos un par de sustituyentes R4s y R4?; R50 y Rsi; s2 y R53; o R54 y R55, conjuntamente son un átomo de oxíceno; y R56 es - H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y3-Z3, Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-, - (CH2)t-, S(0)2-, -0(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)t0-, -(CH2)tNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(0)-, y - (CH2) tS (0) 2-; t es un número entero de 0 a 6; y Z3 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido.
36. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en donde Ri es de la fórmula en donde : e, f , h, u y y son independientemente 0 o bien 1 ; R57 , ds Rsg, Reo eí / ß2 Res Re4 , Res y ee son cada uno, independientemente metilo o hidrógeno; o bien por lo menos un par de sustituyentes R57 y Rse; s y Reo" Rdi y R62; o Rß3 y Rß4 conjuntamente son un átomo de oxígeno; y R67 es - H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y2-z2; Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-, - {CH2)q-, S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH )qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qS-, -(CH2)qS(0)-, y - (CH2) qS (0) 2-; p es un número entero de 0 a 6; y Z2 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o bien R67 es de la fórmula en donde: d es 0 o bien 1; Res e9/ R70 R71 , R7:, R73/ R74 , y R75 son cada uno, independientemente alquilo inferior o hidrógeno; o bien por lo menos un par de sustituyentes R68 y 69" 0 y R71; R72 y R73; y R74 y R75, conjuntamente son un átomo de oxígeno; y R76 es - H, azabicicloalquilo, heterocicloalquilo o bien Y3-Z3; Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(O)-, - (CH2)t-, S{0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)t0-, ~(CH2)tNH-, -(CH2)tS-, -(CH2)tS(0)-, y - (CH2) tS (O) 2-; p es un número entero de 0 a 6; y Z3 es -H, un alquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, o un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido.
37. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es -H.
38. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde L es -O-, -NHS02R-, -NC(0)0- o bien NHC(O)-.
39. 39. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente aceptable, profármaco o metabolitos biológicamente activos del mismo para la preparación de un fármaco para inhibir la actividad proteínquinasa.
40. 40. El uso de la reivindicación 39 en donde dicha proteínquinasa se selecciona dentro del grupo que consiste de KDR, FGFR-1, PDGFRß, PDGFRa, IGF-1R, c-Met, Flt-1, TIE-2, Lc , Src, fyn, Lyn, Blk, y yes.
41. 41. El uso de la reivindicación 39 donde la actividad de dicha proteínquinasa afecta trastornos hiperproliferativos .
42. 42. El uso de conformidad con la reivindicación 39 en donde la actividad de dicha proteínquinasa afecta la angiogensis, permeabilidad vascular, respuesta inmune o inflamación.
43. 43. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo definido en la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente aceptable, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de un paciente que tiene una condición mediada por una actividad proteínquinasa.
44. 44. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde dicha proteínquinasa se selecciona dentro del grupo que consiste de KDR, Flt-1, PDGFRß, PDGFRa, IGF-1R, c-Met, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk, y yes.
45. 45. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es un trastorno hiperproliferativo .
46. 46. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la actividad de dicha proteínquinasa afecta la angiogenesis, permeabilidad vascular, una respuesta inmunológica o una respuesta inflamatoria.
47. 47. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la proteínquinasa es una proteína serin/treoninquinasa o una proteína tirosinquinasa.
48. 48. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es una o varias úlceras.
49. 49. El uso de conformidad con la reivindicación 48 en donde la úlcera o las úlceras son provocadas por una infección bacteriana o fungal; o la úlcera o las úlceras son úlceras de Mooren; o la úlcera o las úlceras son un síntoma de colitis ulcerativa.
50. 50. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es enfermedad de Lyme, sepsis o infección por Herpes simples, Herpes Zoster, virus de inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoarios o toxoplasmosis .
51. 51. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es enfermedad de von Hippel Lindau, pemfigoides, soriasis, enfermedad de Paget, o bien enfermedad renal policística.
52. 52. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, exudados, ascitis efusiones pleurales, edema pulmonar, edema cerebral y edema después de quemaduras, trauma, radiación, apoplejía, hipoxia o isquemia.
53. •53. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es el síndrome de hiperestimulación de ovarios, preeclampsia, menometrorragia, o endometriosis.
54. 54. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es' una inflamación crónica, lupus sistémico, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, artritis reumatoide y osteoartritis, esclerosis múltiple o rechazo de injerto.
55. 55. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es anemia de célula falciforme.
56. 56. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es una condición ocular.
57. 57. El uso de conformidad con la reivindicación 56 en donde la condición ocular es edema ocular o macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomia radial, uveitis, vitritis, miopía, hoyos ópticos, desprendimiento retinal t> crónico, complicaciones después de tratamiento láser, 10 conjuntivitis, enfermedad de Stargardt, enfermedad de Eales, retinopatía o degeneración macular.
58. 58. El uso de la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es una condición cardiovascular . 15
59. 59. El uso de conformidad con la reivindicación 58 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es aterosclerosis, restenosis, isquemia/lesión por reperfueión, oclusión vascular, malformación venosa o bien enfermedad obstructiva de la carótida. 20
60. 60. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es cáncer.
61. 61. El uso de conformidad con la reivindicación 60 en donde el cáncer es un tumor sólido, un sarcoma, fibrosarcoma, 25 osteoma, melanoma, retinoblastoma, un rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, una malignidad hematopoyética y ascitis maligno.
62. 62. El uso de conformidad con la reivindicación 61 en donde el cáncer es sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hodgkin, linfoma, mieloma o leucemia.
63. 63. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la condición mediada por la actividad de proteínquinasa es síndrome de Crow-Fukase (POEMS) o una condición diabética.
64. 64. El uso de conformidad con la reivindicación 63 en donde la condición diabética es diabetes mellitus insulinodependiente, 'glaucoma, retinopatía diabética o microangiopatía .
65. 65. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo definido en la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente aceptable, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo para la preparación de un fármaco para disminuir la fertilidad de un paciente.
66. 66. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde el compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo se administra en una cantidad efectiva para promover la angiogenesis o la vasculogenesis.
67. 67. El uso de conformidad con la reivindicación 66 en donde la proteínquinasa es Tie-2.
68. 68. El uso de conformidad con la reivindicación 66 en donde el compuesto de la fórmula I, o una sal fisiológicamente aceptable, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo, se administra en combinación con un factor de crecimiento pro-angiogénico .
69. 69. El uso de conformidad con la reivindicación 68 en donde el factor de crecimiento pro-angiogénico se selecciona dentro del grupo que consiste de VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF-2, derivados de los mismos así como anticuerpos antiidiotípicos.
70. 70. El uso de conformidad con la reivindicación 66 en donde la condición mediada por proteínquinasa es anemia, isquemia, infarto, rechazo de transplante, herida, gangrena o necrosis.
71. 71. El uso de conformidad con la reivindicación 43 en donde la actividad de proteínquinasa está involucrada en la activación de células T, activación de células B, desgranulación de células de mástil, activación de monocitos, la potenciación de una respuesta inflamatoria o una combinación de los mismos.
72. 72. Un compuesto seleccionado dentro del grupo que consiste de: 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-pirrolidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina cis 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-pirrolidinociclohex-l-il) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina trans hidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina cis 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohex-l-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina trans 7- (4-dimetilaminociclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina trans 7- (4-dimetilaminociclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina cis Dihidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina Dihidrocloruro de 5- (4-fenoxifenil) -7- (3-pirrolidinil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina 7- [4- (4-isopropilpiperazino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-amina cis 7- [4- (4-isopropilpiperazino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans 7- {4- [4- (2-metoxietil) piperazino] ciclohexil }-5- (4-fenoxifeni'l) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis 7- {4- [4- (2-metoxietil) piperazino] ciclohexil }-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans 7- [4- (4-etilpiperazino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis 7- [4- (4-etilpiperazino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Trismaleato de 7- [4- (4-isopropilpiperazino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis Trismaleato de 7- [4- (4-isopropilpiperazino)'ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans Trismaleato de 7- {4- [4- (2-metoxietil) piperazino] ciclohexil}-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis Trismaleato de 7-{4- [4- (2-metoxietil) piperazino] ciclohexil}-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Sal de trimaleato de 7- (4- { [3- (1H-1-imidazolil)propil] amino }ciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis Sal de dimaleato de 7- (4-{ [3- (1H-1-imidazolil)propil] amino Jciclohexil) -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina trans Sal de dimaleato de 7- [4- (dimetilamino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis Sal de dimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperidinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Sal de dimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-tetrahidro-lH-l-pirrolilciclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Sal de trimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperazinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis Sal de trimaleato de 5- (4-fenoxifenil) -7- (4-piperazinociclohexil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Tri-maleato de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciclopentil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina 7- [3- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Tri-maleato de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciclohexil] 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Tri-hidrocloruro de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Sal de tri-maleato de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina cis Tri-hidrocloruro de 7- [3- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis Trimaleato de 5- (2-metil-4-fenoxifenil) -7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina trans Tri-maleato de N- (4- {4-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}2-metoxifenil) carbamato de bencilo cis Tri-maleato de N- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) carbamato de bencilo trans NI- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) benzamida trans Tri - maleato de NI - (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il }-2-metoxifenil)benzamida trans NI- (4- {4-amino-7- [4- ( -metilpiperazino) ciclohexil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida cis NI- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida trans Sal de trimaleato de NI- (4-4-amino-7-•[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida cis Tri-maleato de NI- (4-4-amino-7-•[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il-2-metoxifenil) -3-fenilpropanamida trans Tri-maleato de 2- (4-4-amino-7--[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-ilfenoxi) -6- [ (3-metoxiprbpil) amino] benzonitrilo cis Tri-maleato de 2- (4-4amino-7-•[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-ilfenoxi) -6- [ (3-metoxipropil) amino] benzonitrilo trans Tri-maleato de 2-amino-6- (4-4-amino-7 -[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-ilfenoxi) benzonitrilo cis Tri-maleato de 2-amino-6- (4, 4-amino-7 •[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-ilfenoxi) benzonitrilo trans Tri-maleato de 2- (4-4-amino-7-[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin--5-ilfenoxi) -6- [ (4-metilfenil) sulfanil]benzonitrilo cis Tri-maleato de 2- (4-4-amino-7 -[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin--5-ilfenoxi) -6- [ (4-metilfenil) sulfanil]benzonitrilo trans Tri-maleato de 2- (4-4amino-7 -[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin--5-ilfenoxi) -6- (2-piridilsulfañil) benzonitrilo cis Tri-maleato de 2- (4-4-amino-7 -[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-ilfenoxi) -6- (2-piridilsulfañil) benzonitrilo trans Tri-maleato de 5- (2-metil-4-fenoxifenil) -7--[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina cis Tri-maleato de 5- (2-metil-4-fenoxifenil) -7--[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-a ina trans Tri-maleato de NI- (4- {4-amino-7--[4-(4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-1-bencensulfonamida cis Tri-maleato de NI- (4- {4-amino-7--[4-(4- etilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-l-bencensulfonamida trans Nl-4- [4-amino-7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2.3-d]pirimidin-5-il ] -2-fluorofenil-4-fluoro-1-bencensulfonamida Nl-4- [4-amino-7- (l-bencil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida Nl-4- [4-amino-7- (4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-1-bencensulfonamida Nl-4- [4-amino-7- (l-formil-4-piperidil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fluorofenil-4-fluoro-l-bencensulfonamida Dimaleato de NI- [4- (4-amino-7-l- [ (l-metil-lH-4-imidazolil) sulfonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-1-bencensulfonamida NI- [4- (4-amino-7-l- [ (1, 2-dimetil-lH-4-imidazolil) sulfonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-1-bencensulfonamida NI- [4- (4-amino-7-l-[ (1, 3-dimetil-lH-5-pirazolil) carbonil] -4-piperidil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] -4-fluoro-1-bencensulfonamida NI- (4-{4-amino-7- [1- (2-piridilcarbonil) -4-piperidil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-fluoro-l-bencensulfonamida Tri-maleato de Nl-4- (4-amino-7-{4- [1- (l-metilpiperid-4-il) piperidil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-i1 } -2-fluorofenil-4-fluoro-1-bencensulfonamida Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2- (trifluorometoxi) -1-bencensulfonamida trans Bencensulfonamidtrimaleato de N-l (-4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-i1 }-2-fluorofenil) -5-cloro-2-tiofensulfonamida trans Bencensulfonamidtrimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2-cloro-4-fluoro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H.pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-i1 }-2-fluorofenil) -2-cloro-4-fluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il-2-fluorofenil) -2, 5-difluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 6-difluoro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4-{ 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzotiazol-4-sulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3, 4-trifluoro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-1-5-il}-2-fluorofenil) -2-nitro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-fluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 4, 6-tricloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 6-dicloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-cloro-l-bencensulfonamida cis Dimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-fluoro-1-bencensulfonamida cis Dimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -5-cloro-2-tiofensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-bromo-2, -difluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-cloro-4-fluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-yodo-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2- (trifluorometoxi) -1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2-cloro-6-metil-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2-cloro-4-ciano-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3, 4-trifluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3, 4-difluoro-1-bencensulfonamida .cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -4-bromo-2-fluoro-1-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -5-bromo-2-tiofensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 4-dicloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3, 4-tricloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -3-bromo-5-cloro-2-tiofensulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 5-dicloro-l-tiofensulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (7-cloro-2, 1, 3-benzoxadiazol) -4-sulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (7-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) - (5-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida cis Trimaleato de N-4- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (5-cloro-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-cloro-2-metil-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-bromo-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{ 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 5-dibromo-3, 6-difluoro-l-bencensulfonamida cis . Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il} -2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (2-nitrofenil) metansulfonamida cis Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-nitro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-fluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pi imidin-5-il} -2-fluorofenil) -2, 4, 6-tricloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 6-dicloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-cloro-l-bencensulfonamida trans Dimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-fluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-bromo-2, 5-difluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -3-cloro-4-fluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil-2-yodo-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-cloro-6-metil-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2-cloro-4-ciano-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- {4-amino-7- [4- (4- etilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3, 4-difluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -4-bromo-2-fluoro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -5-bromo-2-tiofensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 4-dicloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{ 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 3, 4-tricloro-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -3-bromo-5-cloro-2-tiofensulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4- { 4-amino-7- [4- (4- etilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) -2, 5-dicloro-l-tiofensulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (7-cloro-2, 1, 3-benzoxadiazol) -4-sulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }-2-fluorofenil) - (7-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}-2-fluorofenil) - (5-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida trans Trimaleato de N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il }- 2-fluorofenil) - (5-cloro-2, 1, 3-benzotiadiazol) -4-sulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil]-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}- 2-fluorofenil) -3-cloro-2-metil-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il}- 2-fluorofenil) -2-bromo-l-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4- { 4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il } - 2-fluorofenil) -2, 5-dibromo-3, 6-difluoro-1-bencensulfonamida trans Trimaleato de N-l- (4-{4-amino-7- [4- (4-metilpiperazino) ciclohexil]-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il}- 2-fluorofenil) - (2-nitrofenil)metansulfonamida trans .