MXPA01002784A - 4-aminopirrolopirimidinas como inhibidores de quinasa - Google Patents

Abstract

Compuesto químicos que tienen la fórmula estructural (1) y sales fisiológicamente aceptables de los mismos, son inhibidores de la actividad scrina/Lreonina y Lirosina quinasa. Varias de las quinasas cuya actividad es inhibida por estos compuestos están involucradas en procesos inmunológicos, de hiperproliferación o angiogénicos. Así, estos compuestos pueden mejorar estados de enfermedad en donde la angiogénesis o la hiperproliferación de células endoteliales es un factor. Estos compuestos pueden emplearse para tratar cáncer, trastornos de hiperproliferación, artritis reumatoide, trastornos del sistema inmunológico, rechazos de transplantes asícomo trastornos inflamatorios.

Description

4-AMINOPIRROLOPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE QUINASA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/100,954, presentada el día 18 de Septiembre de 1998, y que es una continuación en parte de la Solicitud Norteamericana No. 09/042,702, presentada el día 17 de Marzo de 1998, cuyas enseñanzas enteras se incorporan aquí por referencia. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Existen por lo menos 400 enzimas identificadas como proteinquinasas . Estas enzimas catalizan la fosforilación de sustratos de proteína blanco. La fosforilación es habitualmente una reacción de transferencia de un grupo fosfato de ATP al sustrato de proteína. La estructura específica en el sustrato blanco al cual se transfiere el fosfato es un residuo de tirosina, serina o bien treonina. Puesto que estos residuos de aminoácidos son las estructuras blanco para la transferencia de fosforilo, estas enzimas proteinquinasa se conocen habitualmente como tirosinquinasas o serin/treoninquinasas . Las reacciones de fosforilación, y reacciones de fosfatasas que las contrarrestan, en los residuos de tirosina, serina y treonina están involucradas en numerosos procesos celulares que se encuentran a la base de respuestas a diversas señales intracelulares (típicamente mediadas a través de receptores celulares) , regulación de funciones celulares, y activación o desactivación de procesos celulares. Una cascada de proteinquinasas participa frecuentemente en la transducción de señales intracelulares y son necesarias para la realización de estos procesos celulares. Debido a su ubicuidad en estos procesos, las proteinquinasas pueden encontrarse como parte integral de la membrana plasmática o como enzimas citoplásmicas o bien puede localizarse en el núcleo, frecuentemente como componentes de complejos enzimáticos. En muchos casos, estas proteinquinasas son un elemento esencial de complejos de enzima y proteína estructural que determinan cuando y donde ocurre un proceso celular dentro de complejos de proteína que determinan cuando y donde ocurre un proceso celular dentro de una célula. Tirosinquinasas de proteínas . Las tirosinquinasas de protéionas (PTKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en proteínas celulares. Esta modificación post-translacional de estas proteínas de sustrato, frecuentemente enzimas ellas mismas, actúan como conmutador molecular que regula la proliferación celular, activación celular o diferenciación celular (para una reseña, véase Schlessinger y Ulrich, 1992, Neuron 9:383-391). Una actividad de PTK aberrante o excesiva ha sido observada en muchos estados de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos malignos y benignos así como enfermedades que resultan de una activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo, trastornos autoinmunes), rechazo de aloinjerto, y enfermedad de injerto versus huésped. Además, las PTKs de receptores específicos de células endoteliales como por ejemplo KDR y Tie-2 median el proceso angiogénico y por consiguiente están involucradas en el soporte del avance de cánceres y otras enfermedades que involucran una vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidal debido a degeneración macular relacionado con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía de estado prematuro, hemangiomas infantiles) . Las tirosinquinasas pueden ser del tipo receptor (que tiene dominios de transmembrana, extracelular así como dominios intracelulares) o bien del tipo no receptor (totalmente intracelular) . Tirosinquinasas de receptores (RTKs) . Las RTKs comprenden una gran familia de receptores de transmembrana con diversas actividades biológicas. Actualmente, por lo menos diecinueve (19) subfamilias distintas de RTK han sido identificadas. La familia de tirosinquinasa de receptor (RTK) incluye receptores que son cruciales para el crecimiento y diferenciación de varios tipos de células (Yarden y Ullrich, Ann. .Rev. Biochem. 57:433-478, 1998; Ullrich y Schlessinger, Cell 61:243-254, 1990) . La función intrínseca de RTKs es activada al efectuarse unión de ligando, lo que resulta en la fosforilación del receptor y sustratos celulares múltiples, y subsecuentemente en varias respuestas celulares (Ullrich & Schlessinger, 1990, Cell 61:203-212). Así, una transducción de señal mediada por tirosinquinasa de receptor es iniciada por interacción extracelular con un factor de crecimiento específico (ligando), típicamente seguido por dimerización de receptor, estimulación de la actividad tirosinquinasa de proteína intrínseca y transfosforilación de receptor. Sitios de unión son por consiguiente creados para moléculas de transducción de señales intracelulares y provocan la formación de complejos con un espectro de moléculas de señalización citoplásmicas que facilitan la respuesta celular * apropiada. (Por ejemplo, división celular, diferenciación, efectos metabólicos, cambios en el microentorno extracelular) , véase Schlessinger y Ullrich, 1992, Neuron 9:1-20. Proteínas con dominios SH2 (homología src-2) o bien unión de fosfotirosina (PTB) se unen como receptores de tirosinquinasa activados y sus sustratos con alta afinidad para propagar señales en célula. Ambos dominios reconocen la fosfotirosina.

(Fantl et al . , 1992, Cell 69:413-423; Songyang et al . , 1994, Mol . Cell . Biol . 14:2777-2785; Songyang et al . , 1993, Cell 72:767-778; y Koch et al . , 1991, Science 252:668-678; Shoelson, Curr. Opin. Chem. Biol . (1997), 1(2), 227-234; Co burn, Curr. Opin . Struct . Biol . (1997), 7(6), 835-838).

Varias proteínas de sustrato intracelulares que son asociadas con tirosinquinasas de receptor (RTKs) han sido identificadas. Pueden ser divididas en dos grupos • principales: (1) sustratos que tienen un dominio catalítico; y (2) sustratos que no tienen dicho dominio pero sirven como adaptadores y están asociados con moléculas catalíticamente activas (Songyang et al . , 1993, Cell 72:767-778) . La especificidad de las interacciones entre receptores o proteínas y dominios de SH2 o PTB de sus sustratos es determinada por los residuos de aminoácidos que rodean inmediatamente el residuo de tirosina fosforílado. Por ejemplo, diferencias en las afinidades de unión entre dominios de SH2 y las secuencias de aminoácidos que rodean los residuos de fosfotirosina en receptores particulares se correlacionan con las diferencias observadas en sus perfiles de fosforilación de sustrato (Songyang et al . , 1993, CeJl 72:767-778). Las observaciones sugieren que la función de cada tirosinquinasa de receptor es determinada no solamente por su patrón de expresión y disponibilidad de ligando sino también por el conjunto de vías de transducción de señales corriente abajo que son activadas por un receptor particular así como por la hora y la duración de estos estímulos. Así, la fosforilación ofrece un paso de regulación importante que determina la selectividad de las vías de señalización reclutadas por receptores específicos de factor de crecimiento, así como receptores de factor de diferenciación. Varias tirosinquinasas de receptor tales como FGFR-1, PDGFR, TIE-2 y c-MET, así como factores de crecimiento que se unen con ellas, han sido sugeridas como desempeñando una función en la angiogenesis, aun cuando algunas pueden promover la angiogenesis de manera indirecta (Mustonen y Alitalo, J.. Cell Biol . 129:895-898, 1995). Una tirosinquinasa de receptor de este tipo, conocida como "quinasa 1 de hígado fetal" (FLK-1), es miembro de la subclase de tipo III de RTKs. Una designación alternativa para FLK-1 humana es "receptor que contiene dominio de inserción de quinasa" (KDR) (Terman et al . , Oncogene 6:1677-83, 1991). Otra designación alternativa para FLK-1/KDR es "receptor 2 de factor de crecimiento de células endoteliales vasculares" (VEGFR-2) puesto que une VEGF con alta afinidad. La versión de murina de FLK-l/VEGFR-2 también ha sido llamada NYK (Oelrichs et al . , Oncogene 8(1) -.11-15, 1993). ADNs que codifican FLK-1 de ratón, rata y ser humano han sido aislados, y las secuencias de nucleótidos y aminoácidos codificados reportadas (Matthe s et al . , Proc. Nati . Acad. Sci . USA, 88:9026-30, 1991; Terman et al . , 1991, supra; Terman et al . , Biochem. Biophys . Res . Comm. 187:1579-86, 1992; Sarzani et al . , supra, and Millauer et al . , Cell 72:835-846, 1993). Numerosos estudios tales como los reportados en Millauer et al . , supra, sugieren que VEGF y FLK-l/KDR/VEGFR-2 son un par ligando-receptor que desempeña una función importante en la proliferación de las células endoteliales vasculares, y la formación y aparición de vasos sanguíneos, que se conoce como vasculogenesis y angiogenesis, respectivamente . Otra subclase de tipo III de RTK designada "tirosinquinasa-1 de tipo f s" (Flt-1) se relaciona con FLK-1/KDR (DeVries et al. Science 255; 989-991, 1992; Shibuya et al., Oncogene 5:519-524, 1990). Una designación alternativa para Flt-1 es "receptor 1 de factor de crecimiento de células endoteliales vasculares" (VEGFR-1) . A la fecha, miembros de las subfamilias FLK-l/KDR/VEGF-2 y Flt-l/VEGFR-1 han sido encontrados, los cuales se expresan primariamente en células endoteliales. Estos miembros de subclase son específicamente estimulados por miembros de la familia de ligandos de factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF) (Klagsburn y DvAmore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259- 270, 1996) . El factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF) se une con Flt-1 con una afinidad mayor que con FLK-1/KDR y es mitogénico hacia células endoteliales vasculares (Terman et al., 1992, supra; Mustonen et al. supra; DeVries et al., supra) . Se cree que Flt-1 es esencial para la organización endotelial durante el desarrollo vascular. La expresión de Flt-1 es asociada con un desarrollo vascular temprano en embriones de ratón, y con neovascularización durante la curación de heridas (Mustonen y Alitalo, supra) .

La expresión de Flt-1 en monocitos, osteoclastos, y osteblastos, así como en tejidos adultos tales como glomérulos renales sugiere una función adicional para este receptor que no se relaciona con el crecimiento celular (Mustonen y Alitalo, supra) . Como se mencionó previamente, la evidencia reciente sugiere que VEGF desempeñe una función en la estimulación de la angiogenesis normal así como de la angiogenesis patológica (Jakeman et al . , Endocrinology 133:848-859, 1993; Kolch et al . , Breast Cáncer Research and Treatment 36:139-155, 1995; Ferrara et al . , Endocrine Reviews 18(1); 4-25, 1997; Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg y E.M. Rosen) , 209-232, 1997) . Además, VEGF ha sido implicado en el control y realce de la permeabilidad vascular (Connolly, et al . , J. Biol . Chem. 264:20017-20024, 1989; Brown et al . , Regulation of Angiogenesis (ed. L. D. Goldberg y E.M. Rosen), 233-269, 1997) . Diferentes formas de VEGF que surgen de empalme alternativo de ARNm han sido reportadas, incluyendo las cuatro especies descritas por Ferrara et al . { J. Cell . Biochem. 47:211-218, 1991). Tanto las especies secretadas y predominantemente asociadas con células de VEGF han sido identificadas por Ferrara et al . supra, y se sabe que la proteína existe en forma de dímeros unidos con disulfuro. Varios homólogos relacionados de VEGF han sido recientemente identificados. Sin embargo, sus funciones en procesos fisiológicos normales y enfermedades todavía no han sido elucidadas. Además, los miembros de la familia de VEGF son frecuentemente co-expresados con VEGF en numerosos tejidos y, en general, son capaces de formar heterodímeros con VEGF. Esta propiedad altera probablemente la especificidad de receptor y los efectos biológicos de los heterodímeros y complica adicionalmente la elucidación de sus funciones específicas de conformidad con lo ilustrado abajo (Korpelainen y Alitalo, Curr. Opin . Cell Biol . , 159-164, 1998 y referencias citadas ahí) . El factor de crecimiento de placenta (PIGF) tiene una secuencia de aminoácidos que presenta una homología significa-tiva con la secuencia de VEGF (Park et al . , J. Biol . Chem. 269:25646-54, 1994; Maglione et al . Oncogene 8:925-31, 1993) . Como en el caso de VEGF, diferentes especies de PIGF provienen de empalme alternativo de ARNm, y la proteína existe en forma dimérica (Park et al . , supra) . La PIGF-1 y PIGF-2 se unen a Flt-1 con alta afinidad y PIGF-2 se une también ávidamente a la neuropilina-1 (Migdal et al , J. Biol . Chem. 273 (35) : 22272-22278) , pero ninguno se une con FLK-1/KDR (Park et al . , supra) . PIGF ha sido reportado como potenciador tanto de la permeabilidad vascular como del efecto mitogénico de VEGF sobre las células endoteliales cuando VEGF se encuentra presente en concentraciones bajas (a propósito debido a la formación de heterodímero) (Park et al., supra) .

VEGF-B es producido como dos isoformas (residuos 167 y 185) que aparecen también unirse con Flt-l/VEGFR-1. Puede desempeñar una función en la regulación de la degradación de la matriz extracelular, adherencia celular, imigración a través de la modulación de la expresión y actividad de activador de plasminógeno de tipo uroquinasa e inhibidor de activador de plasminógeno 1 (Pepper et al , Proc . Nati . Acad. Sci . U. S. A. (1998), 95(20): 11709-11714). VEGF-C fue originalmente clonado como ligando para VEGFR-3/Flt-4 que es primariamente expresado por células endoteliales linfáticas. En su forma totalmente procesada, VEGF-C puede también unirse con KDR/VEGFR-2 y estimula la proliferación y migración de células endoteliales in vi tro y angiogenesis en modelos in vivo (Lymboussaki et al , Am. J. Pathol . (1998), 153(2): 395-403; Witzenbichler et al , Am. J. Pathol . (1998), 153(2), 381-394). La sobreexpresión transgénica de VEGF-C provoca la proliferación y la ampliación solamente de los vasos linfáticos, mientras que los vasos sanguíneos no están afectados. A diferencia de VEGF, la expresión de VEGF-C no es inducida por hipoxia (Risti aki et al , J. Biol . Chem. (1998), 273(14), 8413-8418).

VEGF-D más recientemente descubierto es estructuralmente muy similar a VEGF-C. VEGF-D se une y activa por lo menos dos VEGFRs, VEGFR-3/Flt-4 y KDR/VEGFR-2. Fue originalmente clonado como un mitógeno inducible por c-fos para fibroblastos y es expresado prominentemente en las células mesenquimales del pulmón y de la piel (Achen et al , Proc . Nati . Acad. Sci . U. S. A. (1998), 95(2), 548-553 y referencias ahí) . Como en el caso de VEGF, se ha planteado que VEGF-C y VEGF-D induzcan incrementos en la permeabilidad vascular in vi vo en un ensayo de Miles cuando fueron inyectados en tejido cutáneo (PCT/US97/14696; O98/07832, itzenbichler et ai., supra) . La función fisiológica y la importancia de estos ligandos en la modulación de la hiper-permeabilidad vascular y respuestas endoteliales en tejidos que fueron expresados siguen inciertas . Se ha reportado recientemente un tipo novedoso codificado viralmente de factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF-E (NZ-7 VEGF) , que emplea de preferencia receptor de KDR/Flk-1 y lleva una actividad mitótica potente sin dominio de unión de heparina (Meyer et al , EMBC J, (1999), 18(2), 363-374; Ogawa et al , J. Biol . Chem. (1998), 273(47), 31273-31282) . Las secuencias de VEGF-E poseen una homología del 25% con VEGF de mamífero y son codificadas por el virus Orf de parapoxvirus (OV) . Este parapoxvirus que afecta las ovejas y las cabras y eventualmente a los seres humanos, genera lesiones con angiogenesis. VEGF-E es un dímero de aproximadamente 20 kDa sin dominio básico ni afinidad para la heparina, pero tiene el motivo de nudo de cisteína característico presente en todos los VEGFs, de mamífero, y se encontró sorprendentemente que posee potencia y bioactividades similares a la isoforma VEGF165 de unión con heparina de VEGF-A, es decir, ambos factores estimulan la liberación de factor tisular (TF) , la proliferación, quimiotaxis y el surgimiento de células endoteliales vasculares cultivadas in vitro y la angiogenesis in vivo. Como VEGF165, se encontró que VEGF-E se unía con alta afinidad al receptor 2 de VEGF (KDR) lo que resulta er- una autofosforilación de receptor y una elevación bifásica de las concentraciones intracelulares libres de Ca2+, mientras que en contraste con VEGF165, VEGF-E no se une con el receptor 1 de VEGF (Flt-1) . Con base en descubrimientos de otros homólogos de V?GF y VEGFRs y los anteriores para heterodimerización de ligando y receptor, las acciones de tales homólogos de VEGF pueden involucrar la formación de heterodímeros de ligando de VEGF, y/o la heterodimerización de receptores, o bien la unión con un VEGFR todavía no descubierto ( itzenbichler et al . , supra) . Así mismo, reportes recientes sugieren que la neuropilina-1 (Migdal et a-Z, supra) o bien VEGFR-3/Flt-4 ( itzenbichler et al . , supra) , o bien receptores otros que KDR/VEGFR-2 pueden estar involucrados en la inducción de la permeabilidad vascular (Stacker, S.A., Vitali, A., Domagala, T., Nice, E., y Wilks, A.F., "Angiogenesis and Cáncer" Conference, (Conferencia sobre "angiogenesis y cáncer) Amer. Assoc. Cáncer Res., Jan. 18, Orlando, FL; Williams, Diabetelogia 40:S118-120 (1997)). Tie-2 (TEK) es miembro de una familia recién descubierta de tirosinquinasas de receptor específico para células endoteliales que está involucrado en procesos angiogénicos críticos, como por ejemplo ramificación de vasos, surgimiento, remodelado, maduración y estabilidad. Tie-2 es la primer tirosinquinasa de receptor de mamífero para la cual tanto ligando (s) agonista (por ejemplo, angiopoyetina 1 ("Angl") , que estimula la autofosforilación de receptor y transducción de señales), como ligando (s) antagonista (por ejemplo, antiopoyetina2 ("Ang2") ) , han sido identificados. El noqueado y la manipulación transgénica de la expresión de Tie-2 y sus ligandos indica un control temporal y espacial estrecho de señalización de Tie-2 y es esencial para el desarrollo apropiado de la nueva vasculatura. El modelo actual sugiere que la estimulación de Tie-2 quinasa por el ligando Angl está directamente involucrada en la ramificación, surgimiento y exceso de crecimiento de nuevos vasos, y en el reclutamiento e interacción de células de soporte periendoteliales importantes para mantener la integridad de los vasos y la inducción de un estado quiescente. La ausencia de estimulación por Angl de Tie-2 o la inhibición de la autofosforilación de Tie-2 por Ang2, que se produce a niveles altos en sitios de regresión vascular puede provocar una pérdida de la estructura vascular y contactos de matriz lo que resulta en muerte de células endoteliales, especialmente en ausencia de estímulos para crecimiento/supervivencia. La situación sin embargo es más compleja puesto que por lo menos dos ligandos de Tie-2 adicionales (Ang3 y Ang4) han sido recientemente reportados, y la capacidad de heterooligomerización de las varias angiopoyetinas agonistas y antagonistas, modificando de esta forma su actividad, ha sido demostrada. El enfoque de las interacciones ligando Tie-2-receptor como un enfoque terapéutico antiangiogénico es por consiguiente favorecido y se prefiere una estrategia de inhibición de quinasa. El dominio extracelular soluble de Tie-2 ("ExTek") puede actuar para trastornar el establecimiento de vasculatura tumoral en un xenoinjerto de tumor de mama y modelos de metástasis pulmonares así como en neovascularización oculares mediadas por células tumorales. Por infección adenoviral, la producción in vi vo de niveles mg/ml de ExTek en roedores puede lograrse durante 7-10 días sin efectos colaterales. Estos resultados sugieren que el trastorno de las vías de señalización de Tie-2 en animales sanos normales puede ser bien tolerado. Estas respuestas inhibitorias de Tie-2 a ExTek puede ser un secuestro consecuencia de ligando (s) y/o generación de un heterodímero no productivo con Tie-2 de longitud completa. Recientemente, una regulación ascendente significativa de la expresión de Tie-2 ha sido encontrada en el paño sinovial vascular de articulaciones artríticas de seres humanos, lo que es consistente con una función en la neovascularización inapropiada. Este hallazgo sugiere que Tie-2 desempeñe una función en la progresión de la artritis reumatoide. Mutaciones de puntos que producen constitutivamente activadas de Tie-2 han sido identificadas con relación a trastornos de malformación venosa humana. Inhibidores de Tie-2 por consiguiente son útiles para tratar tales trastornos, y en otras situaciones de neovascularización inapropiada. Las tirosinquinasas de no receptores . Las tirosinquinasas de no receptores representan un conjunto de enzimas celulares que no tienen secuencias extracelulares y de transmembrana. Actualmente, se han identificado más de veinticuatro tirosinquinasas de no receptor individuales, que comprenden once (11) subfamilias (Src, Fkr, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK) . Actualmente, la subfamilia Src de tirosinquinasas de no receptor consiste del mayor número de PTKs e incluyen Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia de Src de enzimas ha sido unida a respuestas inmune y oncogenesis. Un comentario más detallado de las tirosinquinasas de no receptor se proporciona en Bohlen, 1993, Oncogene 8:2025-2031, que se incorpora aquí por referencia. Muchas de las tirosinquinasas, ya sea una RTK o una tirosinquinasa de no receptor, han estado involucradas en vías de señalización celulares que participan en numerosas condiciones patogénicas, incluyendo cáncer, soriasis, y otros trastornos hiperproliferativos o respuestas hiperinmunes . Desarrollo de compuestos para moderar las PTKs . Tomando en cuanto la importancia de PTKs para el control, la regulación, y la modulación de la proliferación celular, las enfermedades y trastornos asociados con una proliferación celular anormal, se hicieron muchos intentos para identificar "inhibidores" de tirosinquinasa de receptor y no receptor empleando varios enfoques, incluyendo el uso de ligandos mutantes (No. de Solicitud 4,966,849), receptores y anticuerpos solubles (No. de Solicitud WO 94/10202; Kendall & Thomas, 1994, Proc. Nati . Acad. Sci 90:10705-09; Kim et al . , 1993, Na ture 362:841-844), ligandos de ARN (Jellinek et al . , Biochemistry 33:10450-56; Takano et ai., 1993, Mol . Bio . Cell 4:358A; Kinsella, et ai., 1992, Exp. Cell Res . 199:56-62; Wright, et al . , 1992, J. Cellular Phys . 152:448-57) así como inhibidores de tirosinquinasa (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; Patente Norteamericana No. 5,330,992; Mariani, et al . 1994, Proc . Am. Assoc. Cáncer Res . 35:2268) . Más recientemente, se hicieron intentos para identificar pequeñas moléculas que actúan como inhibidores de la tirosinquinasa. Por ejemplo, compuestos de arilo monocíclicos, bicíclicos o heterocíclicos (PCT WO 92/20642) así como derivados de vinileno-azaindol (PCT WO 94/14808) han sido descritos generalmente como inhibidores de tirosinquinasa. Compuestos de estirilo (Patente Norteamericana No. 5,217,999), compuestos de piridilo sustituidos con estirilo (Patente Norteamericana No. 5,302,606), ciertos derivados de quinazolina (Solicitud EP No. 0 566 266 Al; Expert Opin . Ther. Pat . (1998), 8(4): 475-478), selenoindoles y selénidos (PCT WO 94/03427), compuestos polihidroxílicos tricíclicos (PCT WO 92/21660) así como compuestos ácido bencilfosfónico (PCT WO 91/15495) han sido descritos como compuestos para usar un inhibidor de tirosinquinasa para su uso en el tratamiento del cáncer. Las anilinocinolinas (PCT W097/34876) y compuestos derivados de quinazolina (PCT W097/22596; PCT W097/42187) han sido descritos como inhibidores de la angiogenesis y permeabilidad vascular. Además, se hicieron intentos para identificar pequeñas moléculas que actúan como inhibidores de serina/treoninquinasa. Por ejemplo, compuestos de bis (indolilmaleimida) han sido descritos como inhibiendo isoformas particulares de PKC serin/treoninquinasa cuya función de transducción de señales es asociada con una permeabilidad vascular alterada en enfermedades relacionados con VEGF (PCT WO97/40830; PCT WO97/40831) . Inhibidores de Plk-1 quinasa Plk-1 es una serin/treoninquinasa que es un regulador importante de la progresión del ciclo celular. Desempeña funciones críticas en el ensamblaje y la función dinámica del aparato de huso mitótico. Plk-1 y quinasas relacionadas están también estrechamente involucradas en la activación y desactivación de otros reguladores del ciclo celular como por ejemplo quinasas dependientes de ciclina. Altos niveles de expresión de Plk-1 están asociados con actividades de proliferación celular. Se encuentra frecuentemente en tumores malignos de orígenes varios. Se espera que inhibidores de Plk-1 bloqueen la proliferación de células cancerosas mediante el trastorno de los procesos involucrados en husos mitóticos así como quinasas dependientes de ciclina inapropiadamente activadas . Inhibidores de Cdc2/ciclina B quinasa (Cdc2 se conoce también como cdkl ) Cdc2/ciclina B es otra enzima serina/treoninquinasa que pertenece a la familia de quinasa dependiente de ciclina (cdks) . Estas enzimas están involucradas en la transición crítica entre varias fases de la progresión de ciclo celular. Se cree que la proliferación celular no controlada que es la característica del cáncer depende de actividades cdk elevadas en estas células. La inhibición de actividades cdk elevadas en células cancerosas por inhibidores de cdc2/ciclin B quinasa debería suprimir la proliferación y puede restaurar el control normal de la progresión del ciclo celular. Regulación de la activación de CDK es compleja, pero requiere de la asociación de CDK con un miembro de la familia de ciclina de subunidades regulatorias (Draetta, Trends in Cell Biology, (tendencia en biología celular), 3:287-289(1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339-275-280 (1989); Solomon et al . , Molecular Biology of the Cell , 3:13-27 (1992)). Un nivel de regulación adicional ocurre tanto a través de fosforilación de activación como desactivación de la subunidad de CDK (Draetta, Trends in Cell Biology, 3:287-289(1993)); Murray y Kirschner, Nature, 339-275-280 (1989); Solomon et al . , Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992); Ducommun et al . , EMBO Journal, 10:3311-3319 (1991); Gautier et ai., Nature 339:626-629 (1989); Gould y Nurse, Nature, 342:39-45 (1989); Krek y Nigg, EMBO Journal , 10:3331-3341 (1991); Solomon et al . , Cell , 63:1013-1024 (1990)). La activación y desactivación de coordenadas de diferentes complejos ciclina/CDK es necesaria para la progresión normal a través del ciclo celular (Pines, Trends in Biochemical Sciences, 18:195-197 (1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065 (1993) ) . Tanto las transiciones críticas Gl-S como G 2-M están controladas por la activación de diferentes actividades ciclina/CDK. Se cree que en Gl, tanto ciclina D/CDK4 como ciclina E/CDK2 median el inicio de la fase S (Matsushima et al . , Molecular & Cell Biology, 14:2066-2076 (1994); Ohtsubo y Roberts, Science, 259:1908-1912 (1993); Quelle et al . , Genes & Development, 7:1559-1571 (1993); Resnitzky et al . , Molecular & Cellular Biology, 14:1669-1679 (1994)). La progresión a través de la fase S requiere de la actividad de ciclina A/CDK2 (Girard et al . , Cell, 67:1169-1179 (1991); Pagano et al . , EMBO Journal , 11:961-971 (1992); Rosenblatt et al . , Proceedings of the National Academy of Science USA, 89:2824-2828 (1992); Walker y Maller, Nature, 354:314-317 (1991); Zindy et al . , Biochemical & Biophysical Research Communications, 182:1144-1154 (1992)) mientras que la activación de ciclina A/cdc2 (CDKl) y ciclina B/cdc2 se requieren para el inicio de la metafase (Draetta, Trends in Cell, Biology, 3:287-289(1993)); Murray and Kirschner, Nature, 339-275-280 (1989); Solomon et al . , Molecular Biology of the Cell, 3:13-27 (1992)) Girard et al . , Cell, 67:1169-1179 (1991); Pagano et al . , EMBO Journal , 11:961-971 (1992); Rosenblatt et ai., Proceedings of the Na tional Academy of Science USA, 89:2824-2828 (1992); Walker y Maller, Nature, 354:314-317 (1991); Zindy et al . , Biochemical & Biophysical Research Communications, 182:1144-1154 (1992)). No es sorprendente por consiguiente que la pérdida de control de la regulación de CDK es un evento frecuente en enfermedades hiperproliferativas y cáncer. (Pines, Current Opinión in Cell Biology, (Opinión actual en biología celular) 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinión in Cell Biology, 7:773-780) (1995); Hunter and Pines, Ceil, 79:573-582 (1994)). Inhibidores de quinasas involucrados en la mediación o el mantenimiento de estados de enfermedad representan terapias novedosas para estos trastornos. Ejemplos de tales quinasas incluyen, sin limitarse a ellas: (1) inhibición de c-Src (Brickell, Cri tical Reviews in Oncogenesis, 3:401-406 (1992); Courtneidge, Seminars in Cáncer Bi ology, 5:236-246 (1994), raf (Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95 (1994)) y las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) 1, 2 y 4 en cáncer (Pines, Current Opinión in Cell Biology, 4:144-148 (1992); Lees, Current Opinión in Cell Biology, 7:773-780) (1995); Hunter y Pines, Cell , 79:573-582 (1994)), (2) inhibición de CDK2 o PDGF-R quinasa en restenosis (Buchdunger et al . , Proceedings of the Na tional Academy of Science USA, 92:2258-2262 (1995)), (3) inhibición de CDK5 y GSK3 quinasas en Alzheimers (Hosoi et al . , Journal of Biochemistry (Tokio) , 117:741-749 (1995); Aplin et al . , Journal of Neurochemistry, 67:699-707 (1996), (4) inhibición de c-Src quinasa en osteoporosis (Tanaka et al . , Nature, 383:528-531 (1996), (5) inhibición de GSK-3 en diabetes de tipo 2 (Borthwick et ai., Biochemical & Biophysical Research Communications, 210:738-745 (1995), (6) inhibición de la p38 quinasa en inflamación (Badger et al . , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461 (1996)), (7) inhibición de VEGF-R 1-3 y TIE-1 y -2 quinasas en enfermedades que involucran angiogenesis (Shawver et al . , Drug Di scovery Today, 2:50-63 (1997)), (8) inhibición de UL97 quinasa en infecciones virales (He et ai., Journal of Virology, 71:405-411 (1997)), (9) inhibición de CSF-1R quinasa en enfermedades óseas y enfermedades hematopoyéticas (Myers et ai., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424 (1997), y (10) inhibición de Lck quinasa en enfermedades autoinmunes y rechazo de transplante (Myers et al . , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7:417-420 (1997)). Es además posible que inhibidores de ciertas quinasas puedan tener utilidad en el tratamiento de enfermedades cuando la quinasa no es mal regulada, pero sin embargo es esencial para el mantenimiento del estado de enfermedad. En este caso, la inhibición de la actividad quinasa actuaría ya sea como cura o como paliativo para estas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus como por ejemplo virus de papiloma humano, trastornan el ciclo celular y llevan las células en la fase S del ciclo celular (Vousden, FASEB Journal, 7:8720879 (1993)). El hecho de prevenir que células penetren en la síntesis de 7ADN después de infección viral por inhibición de actividades de inicio de fase S esencial tales como CDK2, puede trastornar el ciclo de vida de virus evitando la replicación del virus. Este mismo principio puede emplearse para proteger células normales del cuerpo contra toxicidad de agentes quimioterapéuticos específicos para ciclos (Stone et al . , Cáncer Research, 56:3199-3202 (1996); Kohn et ai., Journal of Cell ular Biochemistry, 54:44-52 (1994)). La inhibición de CDK2 o 4 evitará la progresión en el ciclo en células normales y limitará la toxicidad de agentes citotóxicos que actúan en fase S, G2 o mitosis. Además, la actividad CDK2/ciclina E regula también NF-kB. La inhibición de la actividad CDK2 estimula la expresión de gen dependiente de NF-kB, un evento mediado a través de interacciones con el coactivador p300 (Perkins et al . , Science, 275:523-527 (1997)). NF-kB regula genes involucrados en respuestas inflamatorias (como por ejemplo factores de crecimiento hematopoyéticos, quimiocinas así como moléculas de adherencia de leucocitos) (Baeuerle y Henkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179 (1994)) y puede estar involucrado en la supresión de señales apoptóticos o dentro de la célula (Beg y Baltimore, Science, 274:782-784 (1996); Wang et al . , Science, 274:784-787 (1996); Van Antwerp et al . , Science, 274:787-789 (1996)). Así, la inhibición de CDK2 puede suprimir la ápoptosis inducida por fármacos citotóxicos a través de un mecanismo que involucra NF-kB. Esto sugiere por consiguiente que la inhibición de la actividad de CDK2 puede también ser útil en otros casos en donde la regulación de NF-kB desempeña una función en la etiología de una enfermedad.

Un ejemplo adicional puede tomarse a partir de infecciones fúngales: la aspergilosis es una infección común en pacientes con sistema inmunológico comprometido (Armstrong, Clinical Infectious Diseases, 16:1-7 (1993)). La inhibición de aspergillus quinasas Cdc2/CDC28 o Nim A (Osmani et al . , EMBO Journal , 10:2669-2679 (1991); Osmani et al . , Cell , 67:283-291 (1991)) puede provocar paro o muerte de los hongos, mejorando el resultado terapéutico para los pacientes con estas infecciones . La identificación de pequeños compuestos efectivos que inhiben específicamente la transducción de señal y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de tirosina y serin/treonina quinasas de receptor y no receptor para regular y modular la proliferación anormal o inapropiada de células, diferenciación o metabolismo es por consiguiente deseable. Particularmente, la identificación de métodos y compuestos que inhiben específicamente la función de una tirosinquinasa que es esencial para procesos antiogénicos o la formación de hiper-permeabilidad vascular que provoca edema, ascitis, efusiones, exudados, así como extravasación macromolecular y disposición de matriz así como trastornos asociados serían benéficas. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la fórmula I, el anillo A es un anillo aromático de seis miembros o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros. El anillo A se encuentra opcionalmente sustituido con uno o varios de los siguientes sustituyentes: un grupo alifático sustituido o insustituido, un halógeno, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, heteroaralquilo sustituido o insustituido, ciano, nitro, -NR4R5, -C(0)2H, -OH, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, -C(0)2-haloalquilo, un éter de alquiltio sustituido o insustituido, un alquilsulfóxido sustituido o insustituido, una alquilsulfona sustituida o insustituida, un ariltio éter sustituido o insustituido, un arilsulfóxido sustituido o insustituido, una arilsulfona sustituida o insustituida, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido, -C (O) -haloalquilo, un éter alifático sustituido o insustituido, un éter aromático sustituido o insustituido, un carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluorometilsulfonamido, trifluorometilcarbonilamino, un alquinilo sustituido o insustituido, un alquilamido sustituido o insustituido, un arilamido sustituido o insustituido, un estirilo sustituido o insustituido y un aralquilamido sustituido o insustituido. L es uno de los siguientes enlazadores: -0-; -S-; -S(0)-; -S(0)2-; -N(R)-; N(C(0)0R)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N (C (O) R) ) -; CH2N (C (O) OR) -; -CH2N(S02R)-; -CH(NHR)-; -CH (NHC (O) R) -; -CH (NHS02R) -; CH(NHC(0)0R)-; -CH (OC (0) R) -; -CH( (OC (O)NHR) -; -CH=CH-; C(=N0R)-; -C(O)-; -CH(OR)-; -C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; N(R)S(0)-; -N(R)S(0)2-; -OC(0)N(R)-; -N (R) C (O) N (R) -; NRC(0)0-; -S(0)N(R)-; -S(0)2N(R)-; -N (C (0) R) S (0) -; N(C(0)R)S (0)2-; -N(R)S (O)N(R)-; -N (R) S (0) 2N (R) -; C (0) N (R) C (0) -; -S(0)N(R)C(0)-; -S (0) 2N (R) C (0) -; -0S(0)N(R)-; -OS (0) 2N (R) -; -N(R)S(0)0-; -N(R)S(0)20-; -N (R) S (0) C (0) -; -N (R) S (0) 2C (0) -; -S0N(C(0)R)-; S02N (C (0) R) -; -N (R) SON (R) -; -N (R) S02N (R) -; C(0)0-; -N(R)P(0R')0-; -N (R) P (OR' ) -; -N (R) P (O) (OR' ) 0-; N(R)P(0) (OR')-; -N(C(0)R)P(0R')0-; -N (C (0) R) P (OR' ) -; N(C(0)R)P(0) (OR')O-; o bien -N(C (0) R) P (OR' ) - . R y R' son cada uno, independientemente, -H, un grupo acilo, un grupo alifático sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido. Alternativamente, L es -RbN (R) S (O) 2-, -RbN (R) P (O) -, o bien -RbN (R) P (0) 0-. Rb es un grupo alquileno con el cual, conjuntamente con el grupo sulfonamida, fosfinamida o fosfonamida al cual está unido forma un anillo de cinco o seis miembros fusionado sobre el anillo A. Alternativamente, L es representado por una de las siguientes fórmulas estructurales: R85 completa un sistema de anillo aromático, heteroaromático o heterocicloalquilo de 5-, 6-, o 7 miembros. En la fórmula I, Ri es, -H, 2-fenil-1, 3-dioxan-5-ilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquenilo C5-C7 o bien un grupo aril (alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido. Donde Ri es un grupo alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, puede ser opcionalmente sustituido por uno o varios grupos de la fórmula -0Ra, a condición que -0Ra, no este localizado ene el átomo de carbono fijado sobre nitrógeno. Ra es -H, o bien grupo alquilo C1-C6 o bien cicloalquilo C3-C6. En la fórmula I, R2 es -H, un grupo alifático sustituido o insustituido, un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido, un halógeno, -OH, ciano, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, heteroalquilo sustituido o insustituido, -NRR5, o -C(0)NRR5. En la fórmula I, R3 es un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, o bien un heterocicloalquilo sustituido o insustituido. Cuando L es NRS02-, NRC(O)-, -NRC (0)0-, -S(0)2NR-, -C(0)NR-, o -0C(0)NR-, R3 puede ser además un alquilo, alquenilo, o aralquilo. En la fórmula I, R, R5 y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido o un heteroaromático sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Alternativamente, R y Rs, son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, un grupo alquilo sustituido o insustituido o bien Y-Z. Y es -C(0)-, -(CH2)P-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2)P0-, -(CH2)PNH-, -(CH2)PS-, - (CH2) ?S (O) -, o bien (CH2) PS (O) z- . P es un número entero de 0 hasta 6. Z es un alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o bien un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido. j es un número entero de 0 a 6. Sin embargo, cuando L es -CH2NR-, C(0)NR- o NRC(O)- y R3 es azacicloalquilo o azaheteroarilo, j es 0. Además, cuando L es -O- y R3 es fenilo, j es 0. Los compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de serin/treonina y tirosinquinasas. Particularmente, compuestos de esta invención son útiles como inhibidores de tirosinquinasas que son importantes en enfermedades hiperproliferativas, especialmente en cáncer y en el procesos de angiogenesis. Por ejemplo, algunos de estos compuestos son inhibidores de estas quinasas de receptor tales como KDR, Flt-1, FGFR, PDGFR, c-Met, TIE-2 o bien IGF-l-R. Puesto que algunos de estos compuestos son anti-angiogénicos, son sustancias importantes para inhibir la progresión de estado de enfermedad en donde la angiogenesis es un componente importante, ciertos compuestos de la invención son efectivos como inhibidores de tales serinas/treoninquinasas tales como PKCs, erk, MAP quinasas, MAP quinasa quinasas, MAP quinasa quinasa quinasas, cdks, Plk-1- o bien Raf-1. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de cáncer y trastornos hiperproliferativos . . Además, ciertos compuestos son inhibidores efectivos de quinasas de no-receptor tales como las quinasas de las familias Src (por ejemplo, Ick, blk y lyn), Tec, Csk, Jak, Map, Nik y Syk. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de cáncer, trastornos hiperproliferativos así como enfermedades inmunológicas. Ciertos compuestos de esta invención son inhibidores selectivos de TIE-2 quinasa que pueden ser anti-angiogénicos (especialmente en combinación con uno o varios inhibidores de VEGFR) , o bien pro-angiogénicos, cuando se emplean en presencia de un estímulo relacionado con VEGF o bien en combinación con un estímulo de este tipo. De esta forma, tales inhibidores pueden ser empleados en la formación de la angiogenesis terapéutica para tratar, por ejemplo, isquemia, infarto u oclusión o para promover la curación de heridas.

La presente invención ofrece un método para inhibir la actividad quinasa de tirosinquinasas y serin/treoninquinasas que comprende la administración de un compuesto representado por la fórmula I en dicha quinasa en una concentración suficiente para inhibir la actividad enzimática de dicha quinasa. La presente invención incluye además el uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas con una cantidad farmacéuticamente efectiva de los compuestos descritos arriba y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a individuos para disminuir la velocidad o detener el proceso de angiogenesis en enfermedades auxiliadas por angiogenesis, o bien para tratar edemas, efusiones, exudados o ascitis y otras condiciones asociadas con la hiperpermeabilidad vascular. Ciertas composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a individuos para tratar el cáncer y trastornos hiperproliferativos mediante la inhibición de serin/treoninquinasas tales como cdk, Plk, erk, etc. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los valores de sustituyentes en un primer grupo preferido de compuestos de la fórmula I se proporcionan a continuación. De preferencia, L es -NR S(0)2-, -S(0)2N(R)-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -NH-, -NR o bien -0- . De preferencia R3 es un fenilo sustituido o insustituido, un naftilo sustituido o insustituido, un piridilo sustituido o insustituido, un tienilo sustituido o insustituido, un benzotriazol sustituido o insustituido, un tetrahidropiranilo sustituido o insustituido, un tetrahidrofuranilo sustituido o insustituido, un dioxano sustituido o insustituido, un dioxolano sustituido o insustituido, una quinolina sustituida o insustituida, un tiazol sustituido o insustituido, isoxazol sustituido o insustituido, ciclopentilo sustituido o insustituido, un benzofurano sustituido o insustituido, benzotiofeno sustituido o insustituido, imidazol sustituido o insustituido, pirrol sustituido o insustituido, pirimidinilo sustituido o insustituido, indolinilo sustituido o insustituido, bencisoxazol sustituido o insustituido, bencisotiazol sustituido o insustituido, benzotiazol sustituido o insustituido, benzoxazol sustituido o insustituido, bencimidazol sustituido o insustituido, benzoxadiazol sustituido o insustituido, benzotiadiazol sustituido o insustituido, isoquinolinilo sustituido o insustituido, quinoxalinilo sustituido o insustituido, indol sustituido o insustituido o pirazol sustituido o insustituido, fenoxi sustituido o insustituido, piridiloxi sustituido o insustituido. En una modalidad, R3 es un fenilo sustituido o insustituido. R3 puede estar sustituido por uno varios sustituyentes. De preferencia los sustituyentes para R3 son F, Cl, Br, I, CH3, N02, 0CF3, 0CH3, CN, -CHON, C02CH3, CF3, t-butilo, piridilo, piridiloxi, oxazolilo sustituido o insustituido, tiazolilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido, bencensulfonilo sustituido o insustituido, fenoxi sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido o insustituido, estirilo, -S (0) x- (arilo sustituido o insustituido), -S(0)x en donde x = 0, 1, 2- (heteroarilo sustituido o insustituido) , heteroarilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo, alquinilo, -C (O) RfRg, Rc y CH2ORc• Rf,Rg y el átomo de nitrógeno conjuntamente forman un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, heterobicicloalquilo sustituido o insustituido o un heteroaromático sustituido o insustituido de 3-, 4-, 5-, 6- o 7 miembros. Alternativamente, Rf y Rg son cada uno, independientemente, -H, un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido. Rc es hidrógeno, un alquilo sustituido o insustituido o bien arilo sustituido o insustituido, W- (CH2) t-NRdRe, -W-(CH2)t-0-alquilo, -W- (CH2) t-S-alquilo, -W- (CH2) t-OH, o bien -W-(CH2)tNH-C(0)Rf t es un número entero de 0 a aproximadamente 6. W es un enlace o bien o -0-, -S-, -S(0)-, S(0)2-, o bien NRk-Rk es -H o alquilo Rd, Re y el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido o un grupo heterobicíclico sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6, o 7 miembros. Alternativamente, Rd y son cada uno, independientemente, -H, alquilo, alcanoilo o bien -K-D. K es -S(0)2-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)2-, o un enlace directo. D es un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un aminoalquilo sustituido o insustituido, un aminocicloalquilo sustituido o insustituido, COOR,., o alquilo sustituido o insustituido. Ri es un grupo alifático sustituido o insustituido o bien un grupo aromático sustituido o insustituido. Los sustituyentes más preferidos para R3 son F, Cl, BR, I, ciano, nitro, 0CF3, CH3, y CF3. De preferencia, el anillo A es un fenilo sustituido o insustituido, un tienilo sustituido o insustituido, un naftilo sustituido o insustituido, un piridilo sustituido o insustituido, o un indol sustituido o insustituido. En una modalidad, el anillo A es un fenilo sustituido o insustituido. El anillo A puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes . De preferencia, los sustituyentes para el anillo A son F, Cl, Br, I, CH3, N02, 0CF3, OCH3, CN, C02CH3, CF3, t-butilo, piridilo, oxazolilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido, bencensulfonilo sustituido o insustituido, fenoxi sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido o insustituido, estirilo, -S- (arilo sustituido o insustituido), -S- (heteroarilo sustituido o insustituido) , heteroarilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, alquinilo, C (O) NRfRg, R, Rc y CH20Rc. R;, Rg, y Rc son de conformidad con lo mencionado arriba. Con mayor preferencia el anillo A esta sustituido con F, Cl y nitro. R2 es de preferencia un átomo de hidrógeno. De preferencia, Ri, es un grupo ciclopentilo o bien un grupo isopropilo. Como es emplea aquí, los grupos aromáticos incluyen sistemas de anillo carbocíclicos (por ejemplo, bencilo y cinamilo) así como sistemas de anillo aromáticos policíclicos fusionados (por ejemplo, naftilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo) . Un grupo arilo, como se emplea aquí, se refiere a un grupo aromático.

Como se emplea aquí, los grupos heteroaromáticos incluyen sistemas de anillo de heteroarilo (por ej emplo, tienilo, piridilo, pirazol, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, indazolilo, furanos, pirróles, imidazoles, pirazoles, triazoles, pirimidinas, pirazinas, tiazoles, isoxazoles, isotiazoles, tetrazoles, o bien oxadiazoles) así como sistemas de anillos de heteroarilo en donde un anillo aromático carbocíclico, anillo no aromático carbocíclico o bien anillo de heteroarilo se encuentra fusionado sobre uno o varios anillos de heteroarilo (por ejemplo, benzo (b) tienilo, benzimidazol, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indol, tetrahidroindol, azaindol, indazol, quinolina, imidazopiridina, purina, pirrólo [2, 3-d] pirimidina, pirazol [ 3, 4-d] pirimidina) y sus N-óxidos . Un grupo aralquilo, como se emplea aquí, es un sustituyente aromático que seta unido a un compuesto por un grupo alifático que tiene de uno a aproximadamente seis átomos de carbono . Un grupo heteroaralquilo, como se emplea aquí, es un sustituyente heteroaromático unido a un compuesto por un grupo alifático que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Un grupo heterociclalquilo, como se emplea aquí, es un sistema de anillo no aromático que tienen de tres a ocho átomos y que incluye cuando menos un heteroátomo como por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre. Un grupo acilo, como se emplea aquí, es un -C(0)NRx,Rz, C(0)ORx, C(0)Rx, en donde Rx y Rz son cada uno, independientemente, -H, un grupo alifático sustituido o insustituido o grupo aromático sustituido o insustituido. Como se empela aquí, los grupos alifáticos incluyen hidrocarburos Ci-Cs de cadena recta, ramificados o cíclicos totalmente saturados o que contienen uno o varias unidades de instauración. Un "grupo alquilo inferior" es un grupo alifático saturado que tiene de uno o seis átomos de carbono. Compuestos de la fórmula I pueden existir como sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Ejemplos de tales sales incluyen, hidrocloruros, hidrobro uros, sulfatos, metansulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo (+) -tartratos, (-) -tartratos o mezclas de los mismos incluyendo mezclas racémicas], succinatos, benzoatos, y sales con aminoácidos tales como ácido glutámico. Estas sales pueden ser preparadas por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. Ciertos compuestos de la fórmula I que tienen sustituyentes ácidos pueden existir como sales con bases farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye tales sales. Ejemplos de tales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de lisina y sales de arginina. Estas sales pueden prepararse por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales pueden existir en más que una forma de cristal y la presente invención incluye todas las formas de cristal y mezclas de las mismas. Ciertos compuestos de la fórmula I y sus sales pueden también existir en forma de solvatos, por ejemplo, hidratos, y la presente invención incluye tales solvatos y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden contener uno o varios centros quirales, y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando compuestos de la fórmula I contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye ambos enantiómeros y mezclas de enantiómeros tales como mezclas racémicas. Los enantiómeros pueden ser resueltos por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas que pueden ser separadas, por ejemplo por cristalización; formación de derivados diastereoisoméricos o complejos que pueden ser separados, por ejemplo, por cristalización, cromatografía en gas-líquido o líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico para enantiómero, por ejemplo, esterificación enzimática; o bien cromatografía gas-líquido o líquido en un entorno quiral, por ejemplo, en un soporte quiral por ejemplo sílice o un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se observará que cuando el enantiómero deseado es convertido en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación descritos arriba, un paso adicional es requerido para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, enantiómeros específicos pueden ser sintetizados por síntesis asimétrica empleando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes, o mediante la conversión de un enantiómero en el otro por transformación asimétrica. Cuando un compuesto de la fórmula II contiene mas que un centro quiral, puede existir en formas diastereoisoméricas . Los pares diastereoisoméricos pueden ser preparados por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales dentro de cada par pueden ser separados de conformidad con lo descrito arriba. La presente invención incluye cada diastereoisómero de compuesto de la fórmula I y mezclas de los mismos. Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en formas tautoméricas diferentes o bien como isómeros geométricos diferentes, y la presente invención incluye todos los tautómeros y/o isómeros geométricos de compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos.

Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en formas en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. Una asimetría torsional debido a una rotación restringida alrededor de una unión asimétrica única, por ejemplo, debido a un impedimento estérico o de formación de anillo, puede permitir la separación de conformaciones diferentes. La presente invención incluye cada isómero de conformación de compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos . Ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en forma zwiteriónica y la presente invención incluye todas las formas zwiteriónicas de compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos . Compuestos preferidos de la fórmula I incluyen los siguientes: NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2- (trifluorometoxi) -1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -2-cloro-1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -2-fluoro-1-bencensulfonamida, Nl-4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -2-cloro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -3-fluoro-1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-nitrofenil) -1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -3-(trifluorometil) -1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -4-cloro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -2-ciano-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-nitro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2 , 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 6-difluoro-1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) -1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 3, 4-trifluoro-1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-fluoro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 5-difluoro-1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -3, 4-difluoro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-bromo-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 6-dicloro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 4, 6-tricloro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 4-dicloro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-cloro-fluoro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 4-difluoro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-yodo-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -4-bromo-2, 5-difluoro-1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-cloro-4-ciano-1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-cloro-6-metil-1-bencensulfonamida, NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -3-cloro-2-metil-1-bencensulfonamida, N2- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -4, 5-dibromo-2-triofensulfonamida, N2- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -5-bromo-2-triofensulfonamida, N2- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -3-bromo-5-cloro-triofensulfonamida, N3- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 5-dicloro-3-triofensulfonamida, N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida, N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida, N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -7-cloro-2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida, N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -7-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida, N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -5-metil- 2,1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida, N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -5-cloro-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida, N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) - (2-nitrofenil) etansulfonamida, y N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 5-dibromo-3, 6-difluoro-bencensulfonamida. Los compuestos de esta invención tienen propiedades antiangiogénicas. Estas propiedades antiangiogénicas se deben por lo menos en parte a la inhibición de tirosinquinasas de proteína esenciales para procesos angiogénicos. Por esta razón, estos compuestos pueden empleados como agentes activos contra enfermedades tales como artritis, arterosclerosis, restenosis, soriasis, hemangiomas, angiogenesis del miocardio, colaterales coronarios y cerebrales, angiogenesis de miembros isquémicos, isquemia/lesión de repercusión, curación de heridas, enfermedades relacionadas con helicobacter úlcera péptica, trastornos angiogénicos inducidos por virus, fracturas, síndrome de Cro -Fukase (POEMS) preclampsia, menometrorragia, fiebre de rasguño de gato, rubeosis, glaucoma neovascular así como retinopatías tales como las asociadas con retinopatía diabética, retinopatía de niño prematuro o bien degeneración vascular relacionada con la edad. Además, algunos de esos compuestos pueden empelarse como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis malignos, enfermedad de von Hippel Lindau, canceres hematopoyéticos así como trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia del tiroides (especialmente enfermedad de Grave), y quistes (por ejemplo, hipervascularidad de estroma ovariano característica de síndrome ovariano poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal) así como enfermedad de riñon poliquístico. Además, algunos de estos compuestos pueden emplearse como sustancias activas contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, hipersensibilidad de tipo retardado, síndrome de hiperestimulación de ovarios, edema cerebral asociado con tumor cerebral, altitud elevada, edema pulmonar o cerebral inducido por trauma o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis, glomerulonefritis y otras enfermedades en donde la hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación de proteínas, o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de trastornos en donde la extravasación de proteína lleva al depósito de fibrina y matriz extracelular, a la promoción de la proliferación estromal (por ejemplo, queloide, fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel de carpió) . Una producción incrementada de VEGF potencia procesos inflamatorios tales como recrutamiento de monocitos y activación. Los compuestos de esta invención serán también útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) y enfermedad de Crohn. VEGFs son únicos en la medida en que son los únicos factores de crecimiento angiogénicos conocidos por contribuir a la hiperpermeabilidad vascular y a la formación de edema. De hecho la hiperpermeabilidad vascular y el edema asociado con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parece mediada través de la producción VEGF. Citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia resulta en una regulación ascendente notable de VEGF en numerosos tejidos, por consiguiente situaciones que involucran infarto, oclusión, isquemia, anemia o bien una afectación de la circulación invocan típicamente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, edema asociado, intercambio transendotelial alterado así como extravasación macromolecular, que es frecuentemente acompañada por diapédesis, pueden resultar en una disposición de matriz excesiva, proliferación estromal aberrante, fibrosis, etc. por consiguiente, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Puesto que la implantación de blastocistos desarrollo placental y embriogénesis dependen de la angiogenesis, ciertos compuestos de la invención son útiles como agentes contraceptivos y agentes contra la fertilidad. Se contempla que los trastornos presentados en la lista anterior son mediados de manera significativa por una actividad de tirosinquinasa de proteína que involucra las tirosinquinasas KDR/VEGFR-2 y/o Flt-l/VEGFR-1 y/o TIE-2. Mediante la inhibición de la actividad de estas tirosinquinasas, la progresión de los trastornos presentados en la lista es inhibida puesto que el componente de hiperpermeabilidad angiogénica o vascular del estado de enfermedad es seriamente limitado. La acción de ciertos compuestos de esta invención, por su selectividad para tirosinquinasas específicas, resulta en una minimización de efectos colaterales que podrían ocurrir si empelaran inhibidores de tirosinquinasa menos selectivos. Ciertos compuestos de la invención son también inhibidores efectivos de FGFR, PDGFR, c-Met y IGF-l-R. Estas quinasas de receptor pueden potenciar de manera directa o indirecta respuestas angiogénicas e hiperproliferativas en varios trastornos, por consiguiente su inhibición puede impedir la progresión de una enfermedad. Los compuestos de esta invención tienen una actividad inhibitoria contra proteinquinasas. Es decir, estos compuestos modulan la transducción de señales por proteinquinasas. Compuestos de esta invención inhiben proteína quinasas de las clases de serin/treonina y tirosinquinasas. Particularmente estos compuestos inhiben selectivamente la actividad de tirosinquinasas KDR/FLK-l/VEGFR-2. Ciertos compuestos de esta invención inhiben también la actividad de tirosinquinasas adicionales tales como Flt-l/VEGFR-1, Tie-2, FGFR, PDGFR, IGF-1R, c-Met, quinasas de su familia Src tales como Lck, Src, Fyn, yes, etc. Además, algunos compuestos de esta invención inhiben significativamente serin/treonina quinasas tales como PKC, MAP quinasas, erk, CDKs, Plk-1, o Raf-1 que desempeñan una función esencial en la proliferación celular y en la progresión del ciclo celular. La potencia y especificidad de los compuestos genéricos de esta invención hacia una proteinquinasa particular pueden frecuentemente ser alteradas y optimizadas variando la naturaleza, número y arreglos de los sustituyentes (es decir, Ri, R2, R3, A y anillo 1) así como restricciones de conformación. Además, los metabolitos de ciertos compuestos pueden también poseer una actividad de inhibición de proteinquinasa significativa. Los compuestos de esta invención cuando se administran a individuos que requieren de tales compuestos, inhiben la hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema en estos individuos. Estos compuestos actúan, según se cree mediante la inhibición de la actividad de KDR tirosinquinasa que es involucrada en el proceso de hiperpermeabilidad vascular y formación de edema. La KDR tirosinquinasa puede también ser conocida como FLK-1 tirosinquinasa, NYK tirosinquinasa o VEGFR-2 tirosinquinasa. KDR tirosinquinasa es activada cuando el factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGF) o bien otro ligando de activación (como por ejemplo VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E o proteína Tat de VIH) se une sobre un receptor de KDR tirosinquinasa que ese encuentra en la superficie de células endoteliales vasculares. Después de dicha activación de KDR tirosinquinasa, la hiperpermeabilidad de los vasos sanguíneo ocurre y el fluido se desplaza desde el torrente sanguíneo pasando por las paredes de los vasos sanguíneos hacia los espacios intersticiales, formando así, un área de edema. La diapédesis acompaña también frecuentemente esta respuesta. De manera similar, una hiperpermeabilidad vascular excesiva puede trastornar un intercambio molecular normal a través del endotelio en tejidos críticos y órganos (por ejemplo, pulmón y riñon) provocando de esta forma extravasación macromolecular y depósito. Después de esta respuesta aguda a la estimulación de KDR que es considera facilita el proceso angiogénico subsecuente, una estimulación prolongada de KDR tirosinquinasa resulta en la proliferación y quimiotaxis de células endoteliales vasculares y en la formación de nuevos vasos. Mediante la inhibición de la actividad de KDR tirosinquinasa, ya sea mediante el bloqueo de la producción del ligando de activación, mediante el bloqueo de la activación de enlace de ligando con el receptor de KDR tirosinquinasa, mediante la prevención de la dimerización de receptor y transfosforilación, mediante la inhibición de la actividad enzimática de la KDR tirosinquinasa (inhibiendo la función de fosforilación de la enzima) o bien mediante algún otro mecanismo que interrumpe su señalación corriente abajo (D. Mukhopedhyay et al., Cáncer Res. 58:1278-1284 (1998) y referencias ahí) se puede inhibir y minimizar la hiperpermeabilidad, así como la extravasación asociada, la formación subsecuente de edema y depósito de matriz y respuestas angiogénicas.

Un grupo de compuestos preferidos de esta invención tiene la propiedad de inhibir la actividad KDR tirosinquinasa sin inhibir significativamente la actividad Flt-1 tirosinquinasa (Flt-1 tirosinquinasa se conoce también como VEGFR-1 tirosinquinasa) . Tanto KDR tirosinquinasa como Flt-1 tirosinquinasa son activados por la unión de VEGF sobre receptores de KDR tirosinquinasa y sobre receptores de Flt-1 tirosinquinasa, respectivamente. Ciertos compuestos preferidos de esta invención son únicos por que inhiben la actividad de una tirosinquinasa de receptor VEGF (KDR) que es activada por ligandos de activación pero inhiben otras tirosinquinasa de receptor, como por ejemplo Flt-1, que son también activados por ciertos ligandos de activación. De esta forma ciertos compuestos preferidos de esta invención son por consiguiente selectivos en cuanto a su actividad de inhibición de tirosinquinasa. En una modalidad, la invención ofrece un método para el tratamiento de una condición mediada por tirosinquinasa en un paciente, que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de uno o varios compuestos de la fórmula I. Una "condición mediada por tirosinquinasa" es una condición médica, como por ejemplo una enfermedad o bien otra condición fisica indeseable cuya génesis o cuyo avance depende, por lo menos en parte, de la actividad de por lo menos una tirosinquinasa. La tirosinquinasa puede ser, por ejemplo, una tirosinquinasa de proteína o una serin/treoninquinasa de proteína. El paciente a tratar puede ser cualquier animal, y de preferencia es un mamífero, por ejemplo un animal domestico o bien un animal de ganadería. Con mayor preferencia, el paciente es un ser humano. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es un compuesto de la fórmula I o una combinación de dos o más de tales compuestos, que inhibe total o parcialmente, la progresión de la condición o mitiga, por lo menos parcialmente uno o varios síntomas de la condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede también ser una cantidad que es profilácticamente efectiva. La cantidad que es terapéuticamente efectiva dependerá del tamaño y género del paciente, de la condición a tratar. De la severidad de la condición y del resultado buscado. Para un paciente dado, una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser determinada por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. El método de la presente invención es útil en el tratamiento de condiciones mediadas por proteinquinasa, como por ejemplo, cualesquiera de las condiciones descritas arriba. En una modalidad, la condición mediada por proteinquinasa se caracteriza por una angiogenesis indeseada, edema o depósito estromal. Por ejemplo, la condición puede ser una o varias ulceras, por ejemplo, úlceras provocadas por infecciones bacterianas o fúngales, úlceras de Moren así como colitis ulcerativa. La condición puede también deberse a una infección microbiana, como por ejemplo enfermedad de Lyme, sepsis, choque séptico, o infecciones por Herpes simplex, Herpes Zoster, virus de inmunodeficiencia humana, protozoarios, toxoplasmosis o bien parapoxvirus; un trastorno angiogénico, como por ejemplo enfermedad de von Hippel Lindau, enfermedad renal poliquística, penfigoides, enfermedad de Paget y psoriasis; una condición reproductora como por ejemplo endometriosis, síndrome de hiperestimulación de ovarios, preclampsia o bien menometrorragia; una condición fibrótica y endémica, como por ejemplo sarcoidosis, fibrosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad sistémica, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, edema después de quemaduras, trauma, radiación, apoplejía, hipoxia o isquemia; o bien una condición inflamatoria/inmunológica, por ejemplo lupus sistémico, inflamación crónica, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad de inflamación intestina, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple así como rechazo de injerto. Condiciones mediadas por proteinquinasa adecuadas incluyen también anemia de células falciformes, osteoporosis, osteopetrosis, hipercalcemia inducida por tumor así como metástasis óseas. Condiciones adicionales mediadas por proteinquinasas que pueden ser tratadas por el método de la presente invención incluyen condiciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveitis, vitritis, miopía, hoyos ópticos, desprendimiento retinal crónico, complicaciones post-láser, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales, además de retinopatía y degeneración macular. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de condiciones cardiovasculares tales como arterosclerosis, restenosis, oclusión vascular así como enfermedad obstructiva de la carótida. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de indicaciones relacionadas con cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma) , retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericardiacas inducidas por tumores, así como ascitis malignas. Los compuestos de la presente invención son también útiles para el tratamiento de síndrome de Crow-Fukase (POEM) así como condiciones diabéticas tales como glaucoma, retinopatía diabética, y microangiopatía. Las familias Src, Tec, Jak, Map, Csk> NFKB y Syk de quinasas desempeñan funciones esenciales en la regulación de la función inmunológica. La familia Src incluye actualmente Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck, y Blk. La familia Syk incluye actualmente solamente Zap y Sik. La familia TEC incluye Tec, Btk, Rlk y Itk. La familia Janus de quinasas esta involucrada en la transducción de factor de crecimiento y señales de citosina proinflamatorias a través de numerosos receptores. Aún cuando BTK y Itk, miembros de la familia Tec de quinasas, desempeñan una función que se entiende menos en inmunobiología, su modulación por un inhibidor puede resultar terapéuticamente benéfica. La familia Csk incluye actualmente Csk y Chk. Las quinasas RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, p38 MAP quinasas, Jnk, IKK-1 y IKK-2 están involucradas en las vías de transducción de señales para citocinas proinflamatorias claves tales como TNF e IL-1. En virtud de su capacidad para inhibir una o varias de estas quinasas, compuestos de la fórmula I pueden funcionar como agentes de inmunomodulación útiles para el mantenimiento de aloinjertos, el tratamiento de trastornos autoinmunes y el tratamiento de sepsis y choque séptico. A través de su capacidad para regular la migración o activación de células T, células B, células de mástil, monocitos y neutrófilos, estos compuestos podrían ser empleados para tratar enfermedades autoinmunes y sepsis. La prevención y rechazo de transplante, ya sea huésped versus injerto para órganos sólidos o bien injerto versus huésped para medula ósea, son limitados por la toxicidad de los agentes inmunosupresores actualmente disponibles y podrían beneficiarse de un fármaco eficaz con un índice terapéutico mejorado. Experimentos de enfoque de genes han demostrado la función especial de Src en la biología de los osteoplastos, las células responsables de la resorción ósea. Compuestos de la fórmula I, a través de su capacidad para regular Src, pueden también ser útiles en el tratamiento de la osteoporosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia inducida por tumores y para el tratamiento de metástasis ósea. Numerosas proteinquinasas han demostrado ser protooncógenas . La ruptura de cromosoma (en el punto de ruptura de ltk quinasa en el cromosoma 5) , la translocación en el caso del gen Abl con BCR (cromosoma de Philadelphia) , el truncado en casos tales como C-Kit o EGFR, o la mutación (por ejemplo, Met) resultan en la creación de proteínas desreguladas que las convierten de productos protooncogénicos a productos oncogénicos. En otros tumores, la oncogenesis es impulsada por interacciones autocrinas o paracrinas de ligando/receptor de factor de crecimiento. Miembros de las quinasas de familia src están típicamente involucrados en la transducción de señales corriente abajo lo que potencia de esta forma la oncogenesis y puede volverse ellos mismos oncogénicos debido a sobreexpresión o mutación. Mediante la inhibición de la actividad de proteinquinasa de estas proteínas, el proceso de enfermedad puede ser trastornado. La restenosis vascular puede involucrar la proliferación de células endoteliales y de músculos lisos promovida por FGF y/o PDGF. La estimulación de ligando de FGFR, PDGFR, IGF1-R y c-Met in vivo es proangiogénica y potencia los trastornos dependientes de la angiogenesis. La inhibición de las actividades de FGFr, PDGFr, c-Met, o IGF1-R quinasa individualmente o bien en combinación puede ser una estrategia eficaz para inhibir estos fenómenos. Así compuestos de la fórmula I que inhiben la actividad quinasa de miembros de familia c-kit, c-met, c-fms, src normales o aberrantes, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr, IGF1-R y otras tirosinquinasas de receptor o citosólicas pueden ser valiosos en el tratamiento de trastornos proliferativos benignos y neoplásicos. En muchas condiciones patológicas (por ejemplo, tumores primarios sólidos y metástasis, sarcoma de kaposi, artritis reumatoide, ceguera debido a neovascularización ocular inapropiada, y arterosclerosis, la progresión de la enfermedad depende de una angiogenesis persistente. Factores de crecimiento de polipéptidos frecuentemente producidos por el tejido enfermo o bien células inflamatorias asociadas, y sus tirosinquinasas de receptor específico de células endoteliales correspondientes (por ejemplo, KDR/VEGFR-2, Flt-1/VEGFR-l, Tie-2/Tek y Tie) son esenciales para la estimulación del crecimiento de células endoteliales.

Migración, organización, diferenciación y para el establecimiento de la nueva vasculatura funcional requisito. Como resultado de la actividad de factor de permeabilidad vascular de VEGF en la medición de la hiperpermeabilidad vascular, se cree también que la estimulación de VEGF de una VEGFR quinasa desempeña una función importante en la formación de ascitis tumorales, edemas cerebral y pulmonar, efusiones pleurales y pericardiacas, reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, edema tisular así como disfunción de órganos después de trauma, quemaduras, isquemia, complicaciones diabéticas, endometriosis, síndrome de depleción respiratoria de los adultos (ARDS) , hipotensión e hiperpermeabilidad relacionadas con desvía post-cardiopulmonar, así como edema popular provocando glaucoma o ceguera debido a una neovascularización inapropiada. Además, de VEGF, VEGF-C y VEGF-D recién identificados, y VEGF-E o proteína Tat de VIH codificadas por virus pueden también provocar una respuesta de hiperpermeabilidad vascular a través de la estimulación de una VEGF quinasa. KDR/VEGFR-2 y/o Tie-2 se expresan también en una población seleccionada de células precursoras hematopoyéticas. Ciertos miembros de esta población son pluripotentes por naturaleza y pueden ser estimulados con factores de crecimiento para diferenciar entre células endoteliales y células que participan en procesos angiogénicos vasculogenéticos . Por esta razón, se conocen como Células Progenitores Endoteliales (EPCs) (J. Clin. Investig. 103: 1231 - 1236 (1999)). En algunos progenitores, Tie-2 puede desempeñar una función en recrutamiento, adherencia, regulación y diferenciación (Blood, 4317-4326 (1997) ) . Ciertos agentes de conformidad con la fórmula I capaces de bloquear la actividad quinasa de quinasa específicas para células endoteliales podrían por consiguiente inhibir la progresión de una enfermedad que incluye estas situaciones. La desestabilización vascular del ligando de antagonista de Tie-2 (Ang2) induce según se cree un estado (plástico) inestable en el endotelio. En presencia de altos niveles de VEGF, puede resultar una respuesta angiogénica robusta; sin embargo, en ausencia de VEGF o un estímulo relacionado con VEGF puede ocurrir una regresión de vasos frank y apoptosis endotelial (Genes and Devel. 13:1055-1066 (1999)). De manera análoga, un inhibidor de Tie-2 . quinasa puede ser proangiogénico o antiangiogénico en presencia o ausencia de un estímulo relacionado con VEGF, respectivamente. Por consiguiente, inhibidores de Tie-2 pueden ser empleados con estímulos proangiogénicos apropiados como por ejemplo VEGF, para promover la angiogenesis terapéutica en situaciones tales como curación de heridas, infarto e isquemia. Los compuestos de la fórmula I o una sal de los mismos, o bien composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva pueden emplearse en el tratamiento de condiciones mediadas por proteinquinasa, como por ejemplo, enfermedades proliferativas neoplásicas y benignas y trastornos del sistema inmunológico, de conformidad con lo descrito arriba, por ejemplo, tales enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, como por ejemplo artritis reumatoide, tiroiditis, diabetes de tipo 1, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad de inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, miastenia gravis así como lupus eritematoso sistémico; psoriasis, rechazo de transplante de órganos (por ejemplo, rechazo de riñon, enfermedad de injerto versus huésped) , enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas, canceres humanos tales como cáncer de pulmón, mama, estómago, vejiga, colon, páncreas, de ovarios, próstata y rectal así como malignidades hematopoyéticas (leucemia y linfornas) así como enfermedades que involucran una vascularización inapropiada por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía de niño prematuro, neovascularización coroidal debido a degeneración vacular relacionada con la edad, así como hemangiomas infantiles en seres humanos. Además, tales inhibidores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que involucran edema mediado por VEGF, ascitis, efusiones, y exudados, incluyendo por ejemplo edema vacular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda, síndrome de depresión respiratoria de los adultos (ARDS) .

Los compuestos de la presente invención pueden también ser útiles en la profilaxis de las enfermedades antes mencionadas . Se contempla que los trastornos indicados arriba son mediados de manera importante por la actividad de tirosinquinasa de proteína que involucra los receptores de VEGF (por ejemplo, KDR, Flt-1 y/o Tie-2) . Mediante la inhibición de la actividad de estas tirosinquinasas de receptor, la progresión de las enfermedades indicadas es inhibida debido al hecho que el componente angiogénico del estado de enfermedad es severamente recortado. La acción de los componentes de esta invención, por su selectividad para tirosinquinasas específicas, resultan en una minimización de los efectos colaterales que ocurrirían de emplearse inhibidores de tirosinquinasa menos selectivos. En otro aspecto, la presente invención ofrece compuestos de la fórmula I de conformidad con lo definido arriba para su uso como fármacos, particularmente como inhibidores de actividad de proteínquinasa, por ejemplo, actividad tirosinquinasa, actividad serinquinasa así como actividad treoninquinasa. En otro aspecto, la presente invención ofrece el uso de compuestos de la fórmula I de conformidad con lo definido inicialmente arriba en la fabricación de un fármaco para su uso en la inhibición de la actividad de proteinquinasa.

En esta invención, aplican las siguientes definiciones: "sales fisiológicamente aceptables" se refieren a las sales que conservan la efectividad biológica y propiedades de las bases libres y que son obtenidas por reacción con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o bien ácidos orgánicos tales como ácido aril-sulfónico, ácido carboxílico, ácido fosfórico orgánico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, y similares.

El término "alquilo" se refiere a hidrocarburo alifático saturado, que incluye grupos de cadena recta y de cadena ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o bien hidrocarburos cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono. El término "alcoxi" se refiere a un grupo "O-alquilo" en donde el término "alquilo" es de conformidad con lo descrito arriba. Formulaciones farmacéuticas Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a un paciente humano por sí mismos o bien en composiciones farmacéuticas en donde se mezclan con vehículos .o excipiente (s) adecuado (s) en dosis para tratar o mejorar la hiper-permeabilidad vascular, edema y trastornos asociados. Mezclas de estos compuestos pueden también administrarse al paciente como una mezcla simple o bien en composiciones farmacéuticas formuladas adecuadas. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere además a la cantidad del compuesto o compuestos suficiente para resultar en la prevención o atenuación de neovascularización inapropiada, progresión de trastornos hiperproliferativos, edema, hiperpermeabilidad asociado con VEGF y/o hipotensión relacionado con VEGF. Técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente invención pueden encontrarse en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición. . Vías de administración Vías adecuadas de administración pueden incluir, por ejemplo, administración oral, gotas para los ojos, administración rectal, transmucosal, tópica o intestinal; administración parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales o infraoculares. Alternativamente, se puede administrar el compuesto de manera local y no de manera sistémica, por ejemplo, a través de una inyección del compuesto directamente en un sitio edematoso, frecuentemente en una formulación de liberación prolongada o de depósito. Además, se puede administrar el fármaco en un sistema de administración de fármaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma revestido con anticuerpo específico para células endoteliales. Composición/formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser fabricadas de una manera conocida per se, por ejemplo, a través de mezcla convencional, disolución, formación de granulos, pulverización, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o bien a través de procesos de liofilización. Las composiciones farmacéuticas para su uso de conformidad con la presente invención pueden por consiguiente ser formuladas de manera convencional empleando uno o varios vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden ser empleadas farmacéuticamente. Una formulación apropiada depende de la vía de administración seleccionada. Para inyección, los agentes de la presente invención pueden ser formulados en soluciones acuosas, de preferencia en amortiguadores fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o bien un amortiguador de solución salina fisiológica. Para administración transmucosal, agentes de penetración apropiados para la barrera a permear se emplean en la formulación. Tales agentes de penetración son conocidos en general en la técnica.

Para administración oral, los compuestos pueden ser formulados fácilmente mediante la combinación de los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten a los compuestos de la presente invención su formulación como tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para ingesta oral por parte de un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas mediante la combinación del compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo una mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de adición de auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Excipientes adecuados son, particularmente, rellenadores tales como azúcares, incluyendo lactosa, sucrosa, manitol, o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y/o polivinilpirrolidona (PVP) . Si se desea, se pueden agregar agentes de desintegración tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, o bien ácido algínico o una sal de los mismos como por ejemplo alginato de sodio. Núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito, se pueden emplear soluciones concentradas de azúcar que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, así como solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Colorantes o pigmentos pueden agregarse a las tabletas o revestimientos de grageas para identificar o para caracterizar combinaciones diferentes de dosis de compuestos activos . Las preparaciones farmacéuticas que pueden ser empleadas oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión elaboradas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas elaboradas de gelatina y un plastificante, como por ejemplo glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en mezcla con rellenador como por ejemplo lactosa, aglomerantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, como por ejemplo aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden agregar estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben encontrarse en dosificaciones adecuadas para dicha administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional . Para administración por inhalación, los compuestos para su uso de conformidad con la presente invención se administran convenientemente en forma de una presentación de rocío de aerosol a partir de empaques presurizados o atomizador, con el uso de un impelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, o bien otro gas adecuado. En el caso de aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para surtir una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse las cuales contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuad a como por ejemplo lactosa o almidón. Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua. Formulaciones para inyección pueden ser presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o bien en recipientes de dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Además, suspensiones de los compuestos activos pueden ser preparadas como suspensiones apropiadas para inyección aceitosas. Solventes lipofílicos adecuados o vehículos incluyen aceites grasos tales como aceite de ajonjolí, o bien esteres de ácido grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos, o bien liposomas. Suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión como por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizadores adecuados o agentes que incrementan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua exenta de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones rectales como por ejemplo supositorios, o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorios convencionales tales como manteca de cocoa o bien otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos pueden también ser formulados como preparación de tipo depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, de manera subcutánea o intramuscular o bien por inyección intramuscular) . Así, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo como emulsión en un aceite aceptable) o bien resinas de intercambio de iones, o bien como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble. Un ejemplo de un vehículo farmacéutico para los compuestos hidrofóbicos de la invención es un sistema de cosolvente que comprende alcohol bencílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema de cosolvente puede ser el sistema de cosolvente VPD. VPD es una solución de 3% peso/volumen de alcohol bencílico, 8% peso/volumen del surfactante no polar Polysorbate 80, y 75% peso/volumen de polietilenglicol 300, llegando al volumen en etanol absoluto. El sistema de cosolvente VPD (VPD:5W) consiste de VPD diluido 1:1 con una dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema de cosolvente disuelve bien los compuestos hidrofóbicos, y produce en sí una baja toxicidad al administrarse de manera sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema de cosolvente pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes de cosolvente puede variar: por ejemplo, otros surfactantes no polares de baja toxicidad pueden emplearse en lugar de Polysorbate 80; el tamaño de fracción de polietilenglicol puede variar; otros polímeros biocompatibles pueden remplazar el polietilenglicol como por ejemplo, polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir la dextrosa. Alternativamente, otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticos hidrofóbicos pueden emplearse. liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de administración para fármacos hidrofóbicos. Algunos solventes orgánicos tales como dimetiisulfóxido pueden también emplearse, aun cuando habitualmente al costo de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden administrarse empleando un sistema de liberación prolongada, como por ejemplo matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida han sido establecidos y son bien conocidos por parte de los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación sostenida pueden, según su naturaleza química, liberar los compuestos durante algunas semanas hasta más de 100 días. Según la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, estrategias adicionales para la estabilización de proteína pueden emplearse.

Las composiciones farmacéuticas pueden también comprender vehículos o excipientes en fase sóiida o de gel adecuados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen, sin limitarse a ellos, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles. Muchos de los compuestos de la invención pueden ofrecerse como sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos, incluyendo, sin limitarse a ellos, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos o bien otros solventes protónicos que en las formas de base libre correspondientes. Dosificación efectiva Composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr su propósito previsto. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a una cantidad efectiva para prevenir el desarrollo de síntomas existentes o bien para mitigar los síntomas existentes del sujeto en tratamiento. La determinación de las cantidades efectivas se encuentra dentro de la capacidad de los expertos en la materia.

Para cualquier compuesto empleado en el método de la presente invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de ensayos celulares. Por ejemplo, una dosis puede ser formulada en modelos celulares y animales para lograr un rango de concentración en circulación que incluye la IC50 de conformidad con lo determinado en ensayos celulares (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición media máxima de una actividad proteínquinasa dada) . En algunos casos, es apropiado determinar la IC50 en presencia de 3 a 5% de albúmina sérica puesto que dicha determinación aproxima los efectos de unión de proteína plasmática sobre el compuesto. Dicha información puede emplearse para determinar con mayor precisión las dosis' útiles en seres humanos. Además, los compuestos más preferidos para administración sistémica inhiben efectivamente la señalización de proteínquinasa en células intactas a niveles que pueden lograrse con seguridad en el plasma. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a la cantidad del compuesto que resulta en una mejora de los síntomas en un paciente. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos puede ser determinada por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales de experimento, por ejemplo, para determinar la dosis tolerada máxima (MTD) y la ED50 (la dosis efectiva para una respuesta máxima al 50%) . La relación de dosis entre los efectos tóxicos y los efectos terapéuticos se conoce como el índice terapéutico y puede expresarse como la proporción entre MTD y ED50. Se prefieren compuestos que presentan un índice terapéutico alto. Los datos obtenidos de estos ensayos de cultivos celulares y estudios con animales pueden emplearse para formular un rango de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentran de preferencia dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango según la forma de dosificación empleada y la via de administración utilizada. La formulación exacta, vía de administración y dosificación pueden seleccionarse por el médico individual tomando en cuenta la condición del paciente (véase, por ejemplo, Fingí et al . , 1975 en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", (La base farmacológica de la terapia) capítulo 1, página 1). En el tratamiento de crisis, la administración de un bolo agudo o una infusión que se acerca a MTD puede requerirse para obtener una respuesta rápida. La cantidad de dosificación y el intervalo pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de la porción activa que son suficientes para mantener los efectos de modulación de quinasa o bien la concentración efectiva mínima (MEC) . La MEC varía para cada compuesto pero puede estimarse a partir de datos in vi tro; por ejemplo, la concentración necesaria para lograr una inhibición de 50-90% de proteínquinasa empleando los ensayos descritos aquí. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerá de características individuales y vía de administración. Sin embargo, ensayos de HPLC o bioensayos pueden emplearse para determinar las concentraciones plasmáticas. Intervalos de dosificación pueden también ser determinados empleando el valor de MEC. Los compuestos deben ser administrados empleando un régimen que mantiene los niveles plasmáticos arriba de la MEC durante 10-90% del tiempo, de preferencia entre 30 y 90% y especialmente entre 50 y 90% hasta lograr la mejora deseada de los síntomas. En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no relacionarse con la concentración plasmática. La cantidad de composición administrada dependerá evidentemente del sujeto tratado, del peso del sujeto, de la severidad de padecimiento, de la forma de administración y del juicio del médico. Empaque Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un empaque o dispositivo surtidor que puede contener una o varias formas de dosificación unitaria que contiene el ingrediente activo. El empaque puede comprender, por ejemplo, una hoja de metal o plástico, como por ejemplo un empaque de tipo blister. El empaque o dispositivo surtidor puede estar acompañado de instrucciones de administración. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un vehículo farmacéutico compatible pueden también prepararse, colocarse en un recipiente apropiado, y marcarse para el tratamiento de una condición indicada. En algunas formulaciones puede ser benéfico emplear los compuestos de la presente invención en forma de partículas de tamaño muy pequeño, por ejemplo, como se obtiene mediante molienda. El uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas se ilustra a través de la siguiente descripción. En esta descripción, la expresión "compuesto activo" se refiere a cualquier compuesto de la invención pero particularmente a cualquier compuesto que es el producto final de uno de los ejemplos anteriores. a) Cápsulas En la preparación de cápsulas, 10 partes en peso de compuesto activo y 240 partes en peso de lactosa pueden desagregarse y mezclarse. Una mezcla puede llenarse en cápsulas de gelatina dura, cada cápsula conteniendo una dosis unitaria o parte de una dosis unitaria de compuesto activo. b) Tabletas Las tabletas pueden ser preparadas a partir de los siguientes ingredientes. Partes en peso Compuesto activo 10 Lactosa 190 Almidón de maíz 22 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de magnesio 3 El compuesto activo, la lactosa y una parte de almidón pueden ser desagregados, mezclados y la mezcla resultante puede ser granulada con una solución de polivinilpirrolidona en etanol.

Las partículas granuladas duras pueden ser mezcladas con el estearato de magnesio y el resto del almidón. La mezcla es después comprimida en una máquina para fabricar tabletas con el objeto de obtener tabletas cada una conteniendo una dosis unitaria o una parte de una dosis unitaria de compuesto activo. c) Tabletas con revestimiento entérico Las tabletas pueden ser preparadas por el método descrito en (b) arriba. Las tabletas pueden recibir un revestimiento entérico de manera convencional empleando una solución de ftalato de acetato de celulosa al 20% y 3% de dietilftalato en etanol: diclorometano (1:1). d) Supositorios En la preparación de supositorios, 100 partes en peso de compuesto activo pueden incorporarse en 1300 partes en peso de base de supositorio de triglicéridos y la mezcla formada en supositorios cada uno conteniendo una cantidad terapéuticamente efectiva de ingrediente activo. En las composiciones de la presente invención, el compuesto activo puede, si se desea, estar asociado con otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse en combinación con uno o varios de los agentes farmacéuticos que inhiben o previenen la producción de VEGF o angiopoyetinas, atenuar las respuestas intracelulares a VEGF o angiopoyetinas, bloquear la transducción de señales intracelulares, inhibir la hiperpermeabilidad vascular, reducir la inflamación, o bien inhibir o prevenir la formación de edema o neovascularización. Los compuestos de la invención pueden ser administrados antes, subsecuentemente o simultáneamente con el agente farmacéutico adicional, según el curso de administración apropiado. Los agentes farmacéuticos adicionales incluyen, sin limitarse a ellos, esteroides anti-inflamatorios o antiedémicos, NSAIDS, inhibidores ras, agentes anti-TNF, agentes anti-ILl, antihistaminas, antagonistas de PAF, inhibidores de COX-1, inhibidores de COX-2, inhibidores de NO sintasa, inhibidores de Akt/PTB, inhibidores de IGF-1R, inhibidores de PKC así como inhibidores de PI3 quinasa. Los compuestos de la invención y los agentes farmacéuticos adicionales actúan ya sea de manera aditiva o sinérgica. Así, la administración de dicha combinación de sustancias que inhiben la angiogenesis, hiper-permeabilidad vascular y/o inhiben la formación de edema puede proporcionar alivio mayor contra los efectos perjudiciales de un trastorno hiperproliferativo, angiogenesis, hiper-permeabilidad vascular o edema que la administración de cualesquiera de las sustancias solas. En el tratamiento de trastornos malignos, se anticipan combinaciones con quimioterapias antiproliferativas o citotóxicas, hipertermia, hiperoxia o radiación. La presente invención comprende también el uso de un compuesto de la fórmula I como fármaco. Un aspecto adicional de la presente invención ofrece el uso de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo en la fabricación de un fármaco para el tratamiento de la hiperpermeabilidad vascular, trastornos dependientes de la angiogenesis, trastornos de la proliferación y/o trastornos del sistema inmunológico en mamíferos, especialmente en seres humanos . La presente invención proporciona también un método para el tratamiento de la hiperpermeabilidad vascular, neovascularización inapropiada, enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmune que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I a un mamífero, especialmente a un ser humano, que requiere de dicha administración. La potencia in vi tro de compuestos para inhibir estas proteínquinasas puede ser determinada por los procedimientos que presentamos con detalles a continuación. La potencia de los compuestos puede ser determinada por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, péptido sintético (Z. Songyang, et al . , Nature. 373:536-539) por un compuesto de prueba en comparación con un control. Producción de KDR tirosinquinasa empleando sistema de baculovirus: • La secuencia de codificación para el dominio intracelular de KDR humano (aa789-1354) fue generada a través de reacción en cadena de polimerasa empleando ADNc aislados de células HUV?C. Una secuencia poly-His6 fue introducida en la terminal N de esta proteína también. Este fragmento fue clonado en vector de transfección pVL1393 en el sitio Xba 1 y Not 1. El baculovirus recombinante (BV) fue generado a través de la cotransfección empleando el reactivo BaculoGold Transfection (PharMingen) . BV recombinante fue purificado en placa y verificado a través de análisis Western. Para la producción de proteína, células SF-9 fueron cultivadas en medio SF-900-II a 2 x 106/ml, y fueron infectadas a 0.5 unidades formadoras de placa por célula (MOI) . Las células fueron cosechadas 48 horas después de la infección.

Purificación de KDR Células SF-9 que expresan (His) 6KDR (aa798-1354) fueron lisadas mediante la adición de 50 ml de amortiguador de lisis Tritón X-100 (20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM de NaCl, 10% de glicerol, 1% de Tritón X-100, 1 mM PMSF, 10 µg/ml de aprotinina, 1 µg/ml de leupeptina) a la pella de células a partir de ÍL de cultivo celular. El lisado fue centrifugado a 19,000 revoluciones por minuto en un rotor Sorval SS-34 durante 30 minutos a una temperatura de 4 o C. El lisado celular fue aplicado a una columna de sefarosa de quelación de 5 ml de NiCl2, equilibrado con 50 mM de HEPES, pH 7.5, NaCl 0.3 M. Se eluyó KDR empleando el mismo amortiguador que contenía imidazol 0.25 M. Fracciones de columna fueron analizadas empleando SDS-PAGE y un ensayo ELISA (abajo) que mide la actividad quinasa. El KDR purificado fue intercambiado en 25 mM de HEPES, pH 7.5, 25 mM de NaCl, 5 mM de amortiguador DTT y almacenado a una temperatura de -80° C. Producción y purificación de Tie-2 quinasa humana La secuencia codificadora para el dominio intracelular de Tie-2 humana (aa775-1124) fue generada a través de reacción en cadena de polimerasa empleando ADNc aislado de placenta humana como templado. Una secuencia poly-Hise fue introducida en la termina N y este constructo fue clonado en vector de transfección pVL 1939 en el sitio Xba 1 y Not 1. BV recombinante fue generado a través de co-transfección empleando el reactivo de transfección BaculoGlod (PharMingen) . BV recombinante fue purificado en placa y verificado a través de análisis Western. Para la producción de proteína, células de insecto SF-9 fueron cultivadas en medio SF-900-II a 2 x 106/ml y fueron infectadas en MOI de 0.5. La purificación de esta quinasa marcada con His empleada en el tamizado fue análoga a la purificación descrita por KDR, Producción y purificación de Flt-1 tirosinquinasa humana El vector de expresión baculoviral pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA) se empleó. Una secuencia de nucleótidos que codifica poly-Hisß fue colocada 5' sobre la región de nucleótidos que codifica el dominio quinasa intracelular entero de Flt-1 humano (aminoácidos 786-1338) . La secuencia de nucleótidos que codifica el dominio de quinasa fue generada a través de reacción en cadena de polimerasa empleando bibliotecas de ADNc aisladas de células HUVEC. Los residuos de histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína de manera análoga a lo obtenido para KDR y ZAP70. Células de insecto SF-9 fueron infectadas a una multiplicidad de 0.5 y cosechadas 48 horas después de la infección. Fuente de EGFR tirosinquinasa Se compró EGFR en Sigma (No. de catálogo E-3641; 500 unidades/50 µl) y el ligando de EGF fue adquirido de Oncogene Research Products/Calbiochem (No. de catálogo PF011-100) . Expresión de ZAP70 El vector de expresión baculoviral empleado fue pVL1393. (Pharmingen, Los Angeles, Ca.). La secuencia de nucleótido que codifican los aminoácidos M(H)6 LVPR9S fue colocada 5' con relación a la región que codifica la totalidad de la ZAP70 (aminoácidos 1-619) . La secuencia de nucleótidos que codifican la región de ZAP70 fue generada a través de PCR empleando bibliotecas de ADNc asiladas de células T inmortalizadas Jurkat. Los residuos de histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína (vide infra) . El puente de LVPR9S constituye la secuencia de reconocimiento para la disociación proteolítica por trombina, permitiendo la remoción del marcador de afinidad de la enzima. Células de insecto SF-9 fueron infectadas en una multiplicidad de infección de 0.5 y cosechadas 48 horas después de la infección. Extracción y Purificación de ZAP70 Las células SF-9 fueron usadas en un amortiguador que consistía de 20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, glicerol 10%, Tritón X-100 al 1%, lmM PMSF, 1 µm/ml de leupeptina, 10 µm/ml de aprotinina y 1 mM ortovanadato de sodio. El lisado soluble fue aplicado a una columna Sepharose Hitrap de quelación Pharmacia) equilibrada en 50 mM HEPES, pH 7.5, NaCl 0.3 M. La proteína de fusión fue inhibida con 250 mM de imidazole. La enzima fue almacenada en amortiguador que contenía 50 mM HEPEs, pH 7.5, 50 mM NaCl y 5 mM DTT. Fuente de proteínquinasa Lck, Fyn, Src, Blk, Csk, y Lyn, y formas truncadas de las mismas pueden obtenerse comercialmente (por ejemplo de Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y.) y Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Ca.)) o bien pueden purificarse a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas empleando métodos convencionales. Ensayo Inmunosorbente enlazado con Enzima (ELISA) para PTKs se emplearon ensayos inmunosorbentes enlazados por enzima (ELISA) para detectar y medir la presencia de actividad tirosinquinasa. Los ensayos ELISA fueron efectuados de conformidad con protocolos conocidos descritos, por ejemplo, Voller, et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay" en: Manual of Clinical Immnulogy, 2da. Edición, editado por Rose y Friedman, pp 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington , D.C. El protocolo divulgado fue adaptado para determinar la actividad con relación a un PTK específico. Por ejemplo, protocolos preferidos para llevar a cabo los experimentos ELISA se proporcionan a continuación. La adaptación de estos protocolos para determinar una actividad de compuesto para otros miembros de la familia PTK de receptor, así como tirosinquinasa de no receptor, se encuentran dentro de las capacidades de los expertos en la materia. Para propósitos de determinar la selectividad de inhibidor, un substrato de PTK universal (por ejemplo, copolimero aleatorio de poli (Glu, Tyr), 20,000-50,000 MW) fue empleado junto con ATP (típicamente 5 µM) en concentraciones aproximadamente dobles de Km aparente en el ensayo. El siguiente procedimiento fue empleado para ensayar el efecto de inhibición de compuesto de esta invención sobre la actividad quirosinquinasa de KDR, Flt-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-l-R, c-Mec, Lck, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn y ZAP70: Amortiguadores y soluciones: PgtPoly (Glu, Tyr) 4:1 Se almacena el polvo a una temperatura de -20°C. Disuelva el polvo en una solución salina amortiguada con fosfato (PBS) para una solución de 50mg/ml. Almacene alícuotas de 1M1 a una temperatura de -20°C. Al preparar las placas diluya a 250 µg/ml en Gibco PBS . Amortiguador de reacción: 100 mM Hepes, 20 mM MgCl2 4 mM MnCk2, 5 mM DTT, 0.02% BSA, 200 µM NaV04, pH 7.10 ATP: Almacene alícuotas de 100 mM a -20°C. Diluya a 20µM en agua. Amortiguador de lavado: PBS con Tween 20 al 0.1%. Amortiguador de dilución de anticuerpos: albúmina sérica bovina (BSA) al 0.1% en PBS Sustrato TMB : mezcle sustrato TMB y soluciones de peróxido 9:1 justo antes de emplearse o bien emplee el K-blue Substrate de Neogen. Solución de detención: ácido fosfórico ÍM Procedimiento 1. Preparación de placa: Se diluye PGT (50 mg/ml, congelado) en PBS a 250 µg/ml. Se agregan 125 µl por pozo de placas ELISA de alta afinidad de fondo plano modificadas Corning (Corning # 25805-96) . Se agregan 125 µl de PBS a los pozos. Se cubre con una cinta de sellar y se incuba durante la noche a una temperatura de 37°C. Se lava una vez con 250 µl de amortiguador de lavado y se seca mediante durantes 2 horas a una temperatura de 37°C en incubador seco. Las placas revestidas se almacenan en bolsas selladas a una temperatura de 4°C hasta su uso. 1. Reacción de tirosinquinasa: - Se preparan soluciones de inhibidor a una concentración 4x en DMSO al 20% en agua. - Se prepara un amortiguador de reacción. - Se prepara una solución enzimática de tal manera que las unidades deseadas se encuentran en 50 µl; por ejemplo para KDR para preparar un 1 ng/µl para un total de 50 ng por pozo en la reacción. Se almacena en hielo. - Se prepara una solución 4x ATP para 20 µM a partir de 100 mM de agente madre en agua. Se almacena en hielo.

Se agregan 50 µl de la solución enzimática por pozo (típicamente 5-50 ng enzima/pozo según la actividad específica de la quinasa) . - Se agregan 25 µl 4x de inhibidor. - Se agregan 25 µl 4x ATP para ensayo de inhibidor. - Se incuba durante 10 minutos a temperatura ambiente. - Se suspende la reacción por adición de 50 µl 10.05N HCl por pozo. - Se lava la placa. ** Concentraciones finales con la reacción: 5 µM ATP, DMSO al %. 1. Unión de anticuerpos Se diluyen alícuotas de Img/ml anticuerpos PY20-HRP (Pierce) (un anticuerpo de fosfotirosina) a 50 ng/ml en BSA al 0.1% en PBS mediante una dilución en dos pasos (lOOx, después 200x) . - Se agrega 100 µl Ab por pozo. Se incuba durante una hora a temperatura ambiente. Se incuba durante 1 hora a 4°C. - Se lava 4 veces por placa. 1. Reacción de color - Se prepara un sustrato TMB y se agregan 100 µl por pozo.

- Se supervisa la OD a 650 nm hasta alcanzar 0.6. - Se detiene con ácido fosfórico ÍM. Se agita en lector de placa. - Se lee OD inmediatamente a 450 nm.

Los tiempos óptimos de incubación así como las condiciones de reacción enzimática varían ligeramente con preparaciones enzimáticas y son determinados empíricamente para cada lote. Para Lck, el amortiguador de reacción empleado fue 100 mM MOPSO, pH 6.5, 4 mM MnCl2, 20 mM MgCl2, 5 mM DTT, BSA a 0.2%, 200 mM NaV04 en condiciones de ensayo análogas. Los compuestos de la fórmula I puede tener una utilidad terapéutica para el tratamiento de enfermedades que involucran tanto tirosinquinasa de proteína identificas, incluyendo las no mencionadas aquí, así como tirosinquinasa de proteína no identificadas todavía que son inhibidas por compuestos de la fórmula I. Todos los compuestos ejemplificados aquí inhiben significativamente ya sea FGFR, PDGFR, KDR, Tie-2, Lck, Fyn, Blk, Lyn o Src en concentraciones de 50 micromolar o inferiores. Varios compuestos de esta invención inhiben también significativamente otras tirosina o serina/treonina quinasas tales como cdc2 (cdkl) en concentraciones de 50 micromolar o menores. Fuente de Cdc2. La enzima recombinante humana y los amortiguadores pueden obtenerse comercialmente (New England biolabs, Beverly, MA. USA) o bien pueden purificarse a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas empleando métodos convencionales . Ensayo de Cdc2 El protocolo empleado fue el protocolo proporcionado con los reactivos adquiridos con modificaciones menores. En resumen la reacción fue efectuada en un amortiguador que consistía de 50 mM Tris pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 2mM DTT, Brij al 0.01%, DMSO al 5% y 10 mM MgCl2 (amortiguador comercial) complementado con ATP fresco 300 µM (31µCi/ml) y concentraciones finales de histona de tipo IIIss de 30 µg/ml. Un volumen de reacción de 80 µL, que contiene unidades de enzima, fue ensayado durante 20 minutos a 25°C en presencia o ausencia de inhibidor. La reacción fue terminada mediante la adición de 120 µL de ácido acético al 10%. El sustrato fue separado del marcador no incorporado mediante la aplicación de la mezcla en papel de fosfocelulosa, seguido por 3 lavados de 5 minutos cada uno con 75 mM de ácido fosfórico. Los conteos fueron medidos por un contador vetean presencia de agente de centelleo líquido. Ciertos compuestos de esta invención inhiben significativamente cdc2 en concentraciones inferiores a 50 uM. Fuente de PKC quinasa La subunidad catalítica de PKC puede ser obtenida comercialmente (Calbiochem) . Ensayo de PKC quinasa Un ensayo de quinasa radioactivo fue empleado siguiendo un procedimiento publicado (Yasuda, I., Kirshimoto, A., tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Comm.unication 3:166, 1220-1227 (1990)). En resumen, todas las reacciones fueron efectuadas en un amortiguador de quinasa que consistía de 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2mM DTT, lmM EGTA, 100 µM ATP, 8 µM de péptido, DMSO al 5% y 33P ATP (8 Ci/mM) . Compuesto y enzima fueron mezclados en el recipiente de reacción y la reacción fue iniciada mediante la adición de ATP y mezcla de sustrato. Después de la terminación de la reacción por la adición de 10 µL de amortiguador de detención (5 mM ATP en 75 mM de ácido fosfórico) , una porción de la mezcla fue aplicada en filtro de fosfocelulosa. Las muestras aplicadas fueron lavadas 3 veces en 75 mM de ácido fosfórico a temperatura ambiente durante 5 a 15 minutos. La incorporación de radiomarcador fue cuantificada por conteo de centelleo liquido. Fuente de enzima Erk2 La enzima de murino recombinante y el amortiguador de ensayo pueden obtenerse comercialmente (New England Biolabs, Beverly MA. USA) o bien purificarse a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas empleando métodos convencionales. Ensayo de enzima Erk2 En resumen, la reacción efectuada en un amortiguador que consistí de 50 mM Tris pH 7.5, lmM EGTA, 2 mM DTT, Brij al 0.01%, DMSO al 5% y 10 mM MgCl2 (amortiguador comercial) complementado con 100 µM ATP fresco (31 µCi/ml) y 30 µM de proteína básica de mielina en condiciones recomendadas por el proveedor. Los volúmenes de reacción así como el método de ensayo que incorpora radiactividad fueron de conformidad con lo descrito para el ensayo PKC (vide supra) . Modelos in vitro para activación de células T Al activarse por mitógeno o antígeno, las células T son inducidas a secretar IL-2, un factor de crecimiento que soporta su fase proliferativa subsecuente. Por consiguiente, uno puede medir ya sea la producción de mezcla IL-2 o bien la proliferación de células T primarias o líneas de células T apropiadas como un sustituto para la activación de células T. Ambos ensayos son bien descritos en la literatura y sus parámetros bien documentados (en Current Protocols en Immunology, Vol 2,7.10.1-7.11.2). En resumen, células T pueden ser activadas por co-cultivo con células de estimulador alogénicas, un proceso calificado por la reacción de linfocito mezclados en un sentido. Células mononucleares de sangre periférica de respondedor y estimulador son purificadas por gradiente Ficoll-Hypaque (Pharmacia) de conformidad con las instrucciones del fabricante. Las células de estimulador son mitóticamente desactivadas por tratamiento con mitomicina C (sigma) o bien rayos gamma. Las células de respondedor y estimulador son co-cultivadas en una proporción de dos a uno en presencia o ausencia del compuesto de prueba. Típicamente, 105 respondedores se mezclan con 5 x 104 estimuladores y colocadas en placas (volumen de 200 µl) en una placa de microtrituración de fondo en U (Costar Scientific) . Las células son cultivadas en RPMI 1640 y complementadas con suero de bovino fetal desactivado térmicamente (Hyclone Laboratories) o bien suero de AB humano combinado proveniente de donadores hombres, 5 x 10_5M 2-mercaptoetanol y DMSO al 0.5%. Los cultivos son impulsados con 0.5 µCi de timidina 3H (Amersham) un día antes de la cosecha (típicamente tres días) . Los cultivos son cosechados (Betaplate harvester, Wallac) y se evalúa la absorción de isótopos por centellado líquido (Betaplate, Wallac) . El mismo sistema de cultivo puede ser empleado para evaluar la activación de células T por medición de producción de IL-2. Entre dieciocho y veinticuatro horas después del inicio de cultivo los sobrenadantes son removidos y la concentración de IL-2 se mide por ELISA (sistemas R y D) de conformidad con las instrucciones del fabricante. Modelos in vivo de activación de células T La eficacia in vivo de los compuestos puede ser probada en modelos de animales conocidos para medir directamente la activación de células T o bien para los cuales las células T han comprobado ser los efectores. Las células T pueden ser activadas in vivo por ligación de la porción constante del receptor de célula T con un anticuerpo anti-CD3 (Ab) . En este modelo, ratones BALB/c reciben 10 µg de Ab anti-CD3 de manera intraperitoneal dos horas antes de la exsanguinación. Los animales que deben recibir un fármaco de prueba son tratados previamente con una dosis única del compuesto una hora antes de la administración de Ab anti-CD3. Los niveles séricos de las citocinas proinflamatorias interferon-? (IFN-?) y el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) , indicadores de la activación de células T, se mide mediante ELISA. Un modelo similar emplea el cebado de células T in vivo con un antígeno específico, como por ejemplo, hemocianina de lapa (KLH) seguido por un reto secundario in vitro de drenar células de nodo linfático con el mismo antígeno. Como previamente, la medición de la producción de citosina se emplea para evaluar el estado de activación de las células cultivadas. En resumen, ratones C5BL/6 son inmunizados de manera subcutánea con 100 µg KLH emulsificada en adyuvante completo de Freund (CFA) , el día cero. Los animales son tratados previamente con el compuesto un día antes de la inmunización y subsecuentemente los días 1,2 y 3 después de la inmunización. Los nodos linfáticos de drenaje son cosechados el día 4 y sus células son cultivadas a 6 x 106 por ml en medio de cultivo tisular (RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal desactivado térmicamente (Hyclone Laboratories) 5 x 105 M 2-mercaptoetanol y DMSO al 0.5%) durante 24 horas y durante 48 horas. Los sobrenadantes de cultivo son después evaluados para el factor de crecimiento de células T autocrinas Interleucina-2 (IL-2) y/o niveles IFN-? por ELISA. Compuestos líderes pueden también ser probados en modelos de animales de enfermedad humana. Se ejemplifican por encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y artritis inducida por colágeno (CÍA) . Los modelos EAE con aspectos que imitan la esclerosis múltiple humana han sido descritos tanto en ratas como en ratones (reseñado por FASEB J. 5:2560-2566, 1991; modelo de murino: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; :J. Immunol 146 (4) : 1163-8, 1991). En resumen, ratones o ratas son inmunizados con una emulsión de proteína básica de mielina (MBP) , o bien derivados de péptido neurogénico de la misma y CFA. Una enfermedad aguda puede ser inducida con la adición de toxinas bacterianas tales como bordetella pertussis. La recaída/remisión de la enfermedad es inducida por transferencia adoptiva de células T a partir de animales inmunizados con MBP/péptido. La CÍA puede ser inducida en los ratones DBA/1 por inmunización con colágeno de tipo II (J. Immunol : 142 (7) : 2237-2243) . Los ratones desarrollaran signos de artritis desde 10 días después del reto con antígeno y pueden ser calificados durante hasta 90 días de la inmunización. Tanto el modelo EAE y CÍA, se puede administrar un compuesto ya sea profilácticamente o bien al momento del inicio de la enfermedad. Fármacos eficaces deben reducir la severidad y/o incidencia. Ciertos compuestos de esta invención que inhiben un o varios PTK, de receptores angiogénicos, y/o proteinquinasa como por ejemplo lck involucrada en la mediación de respuestas inflamatorias pueden reducir la severidad e incidencia de artritis en estos modelos. Se pueden probar también compuestos en modelos de aloinjerto de ratón, ya sea en la piel (reseñado en Ann. Rev. Immunol., 10:333-58, 1992; Transplantation: 57(12): 1701-17d6, 1994) o bien de corazón (gAm. J. Anat.: 113:273, 1963). En resumen, injertos cutáneos de espesor completo son transplantados de ratones C57BL/6 a ratones BALB/c. Los injertos pueden ser examinados diariamente empezando el día 6, para determinar la presencia de rechazo. En el modelo de trasplante de corazón neonatal de ratón, corazones neonatales son transplantados de manera ectópica a partir de ratones C57BL/6 en los pabellones de la oreja de ratones CBA llamado J adultos. Los corazones empiezan a latir de 4 a 7 días después del transplante y se puede evaluar rechazo visualmente empleando un microscopio de disección para determinar la suspensión de los latidos. Ensayos celulares de PTK de receptor. El siguiente ensayo celular fue empleado para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención sobre KDR/VEGFR2. Ensayos de PTK de receptor similares que emplean un estimulo de ligando específico pueden ser diseñados a lo largo de los mismos lineamientos para otras tirosinquinasas empleando técnicas bien conocidas . La fosforilación de KDR inducida por VEGF en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) según lo medido por Western Blots: 1. Células HUVEC (de donadores combinados) fueron adquiridas de Clonetics (San Diego, CA) y cultivadas de conformidad con las instrucciones del fabricante. Se emplearon solamente pasajes tempranos (3-8) para este ensayo. Las células fueron cultivadas en platos de 100 mm (Falcon for tissue culture; Becton Dickinson; Plymount, Inglaterra) empleando medio EBM completo (Clonectics) . 2. Para evaluar una actividad inhibitoria del compuesto, las células fueron tripsinizadas y sembradas a razón de 0.5-1.0 X 105 células/pozo en cada pozo de placas en grupos de 6 pozos (Costar; Cambridge, MA) . 3. De 3 a 4 días después del sembrado, las placas presentaron una confluencia del 90-100%. El medio fue removido de todos los pozos, las células fueron enjuagadas con 5-10 ml de PBS e incubadas durante 18-24 horas con 5 ml de medio de EBM sin suplementos agregados (es decir, privación de suero) . 4. Divisiones en serie de inhibidores fueron agregadas en 1 ml de medio EBM (25 µM, 5 µM, o bien lµM) a células incubadas durante 1 hora a 37°C. Se agrego después VEGFißs (R & D Systems) recombinante de ser humano a todos los pozos en 2 ml de medio EBM en una concentración final de 50ng/ml y se incubo a 37°C durante 10 minutos. Células de control no tratadas o bien tratadas por VEGF solamente fueron empleadas para evaluar la fosforilación de fondo y la inducción de fosforilación por VEGF. Todos los pozos fueron después enjuagados con 5-10 ml de PBS frío que contenía 1 mM ortovanadato de sodio (Sigma) y las células fueron usadas y raspadas en 200 µl de amortiguador RIPA (50 mM Tris-HCl) pH 7, 150 mM de NaCl, NP-40 al 1%, desoxicolato de sodio al 0.25%, lmM de EDTA) que contenía inhibidores de proteasa (1 mM PMSF, 1 µg/ml aprotinina, 1 µg/ml pepstanina, 1 µg/ml leupeptina, 1 mM de vanadato de Na, 1 mM fluoruro de Na) y 1 µg/ml de Dnasa (todos los químicos provienen de Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) . El lisado fue sometido a 14,000 rpm durante 30 minutos para eliminar los núcleos. Cantidades iguales de proteínas fueron después precipitadas por adición de etanol frío (-20°C) (2 volúmenes) durante un mínimo de 1 hora o un máximo de toda la noche. Las pellas fueron reconstituidas en amortiguador de muestra Laemli que contenía 5% de mercaptoetanol (BioRad: Hercules, CA) y hervidas durante 5 minutos. Las proteínas fueron descompuestas por electroforesis en gel de poliacrilamida (6%, 1.5 mm Novex, San Diego, CA) y transferidas en una membrana de nitrocelulosa empleando el sistema de Novex. Después de bloqueo con albúmina sérica bovina (3%) las proteínas fueron sondeadas durante la noche con anticuerpos policlonal anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) o bien con anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology, Lake placid, NY) a una temperatura de 4°C. Después del lavado y de incubación durante 1 hora con F(ab)2 conjugado con HRP de IgG de anticonejo de cabra o anti-ratón de cabra, las bandas fueron visualizadas empleando el sistema de quimioluminisencia de emisión (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Height, IL) . Ciertos ejemplos de la presente invención inhiben significativamente la fosforilación de tirosinquinasa KDR inducido por VEGF celular en concentraciones inferiores a 50µM. Modelo de edema uterino inducida vivo Este ensayo mide la capacidad de compuestos para inhibir el incremento agudo del peso uterino en ratones que ocurre en las primeras horas después de una estimulación estrogénica. El inicio temprano del incremento del peso uterino se debe a edema provocado por la permeabilidad incrementada de vasos con uterinos. Cullinan-Bove y Koss (Endocrinology (1993), 133:829-837) demostraron una relación temporal estrecha entre el edema uterino estimulado por estrógeno con una expresión incrementada de ARNm de VEGF en el útero. Esos resultados han sido confirmados por el uso de anticuerpo monoclonal neutralizante para VEGF que redujo significativamente el implemento agudo del peso uterino después de estimulación con estrógenos (WO 97/42187) . Este sistema puede ser como modelo para la inhibición in vivo de VEGF y la hiperpermeabilidad asociada y edema. Materiales: todas las hormonas fueron adquiridas en Sigma (St. Louis, MO) o Cal Biochem (La Joya, CA) como polvos liofilisados y preparados de conformidad con las instrucciones del proveedor. Los componentes de vehículo (DMSO, Cremaphor EL) fueron adquiridos en Sigma (St. Louis, MO) . Ratones (Balb/c, de 8-12 semanas de edad) fueron adquiridos en Taconic (Germantown, NY) y alojados en una instalación de animales sin patógenos de conformidad con los lineamientos institucionales del Comité para el Cuidado y el Uso de Animales . Método: Día 1: Los ratones Balb/c recibieron una inyección intraperitoneal (i.p.) de 12.5 unidades de gonadotropina de suero de yegua preñada (PMSG) . Día 3: Los ratones recibieron 15 unidades de gonadotropina coriónica humana (hCG) i.p. Día 4: Los ratones fueron aleatorizados y divididos en grupos de 5-10. Los compuestos de prueba fueron administrados por vías i.p., i.v. o p.o. según la solubilidad y vehículo en dosis ubicándose dentro de un rango de 1 a 100 mg/kg. El grupo de control de vehículo recibió vehículo solamente y dos grupos no recibieron ningún tratamiento. Treinta minutos después, los grupos de experimento, los grupos que recibieron vehículo y uno de los grupos no tratados recibieron una inyección i.p. de 17-estradiol (500 µg/kg) . Después de 2-3 horas, los animales fueron sacrificados por inhalación de C02. Después de una incisión de línea media, se aisló y removió el útero mediante el corte justo debajo del cuello y en las junciones del útero con los oviductos. La grasa y el tejido conectivo fueron removidos con cuidado para no afectar la integridad del útero antes de determinar su peso (peso húmedo) . Los úteros fueron secados para remover el fluido prensándolos entre dos hojas de papel filtro con una botella de vidrio de un litro y llena de agua. Los úteros fueron pesados después del secado (peso secado) . La diferencia entre los pesos en estado húmedo y en estado secado fue tomada como el contenido de fluido del útero. El contenido medio del fluido de los grupos tratados fue comparado con los grupos no tratados o bien con los grupos tratados con vehículo. Se determinó la significación por prueba de Student. El grupo de control no estimulado fue empleado para monitorear la respuesta estradiol. Los resultados demuestran que ciertos compuestos de la presente invención inhiben la formación de edema cuando se administran de manera sistémica por varias vías. Ciertos compuestos de esta invención que son inhibidores de las tirosinquinasas de receptor angiogénico pueden también presentar actividad en un modelo de implante de Matrigel de neovascularización. El modelo de neovascularización Matrigel incluye la formación de nuevos vasos sanguíneos dentro de un "mármol" de matriz extracelular implantada subcutáneamente inducida por la presencia de factor proangiogénico que produce células tumorales (por ejemplo véase: Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cáncer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6). El modelo se efectúa de preferencia durante 3-4 días y los puntos finales se incluyen en los resultados macroscópicos visuales/imagen de la neovascularización, determinaciones microscópicas de densidad de microvasos, así como cuantificación de hemoglobina (Drabkin) después de la remoción del implante versus controles de animales no tratados con inhibidores. El modelo puede emplear alternativamente bFGF o HGH como el estimulo.

Ciertos compuestos de esta invención que inhiben uno o más proteinquinasas oncogénicas, o bien dependientes de la proliferación, o bien PTK receptor angiogénico inhiben también el crecimiento de tumores de murino, rata o xenoinjerto humano primarios en ratones, o bien inhiben metástasis en modelos de murino. EJEMPLIFICACION Procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I se describirán a continuación. Estos procesos forman un aspecto adicional de la presente invención. Los procesos se efectúan de preferencia bajo presión atmosférica. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante la condensación de un compuesto de la fórmula (U) en donde Ri, R2, R3, L y el anillo A son de conformidad con lo previamente definido, con formamida a una temperatura en un rango de 50 a 250°C, opcionalmente en presencia de un catalizador por ejemplo 4-dimetilaminopiridina. Compuestos de la fórmula I pueden ser preparados mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (III) (ni) en donde Rx, es bromo o yodo bromo o yodo con uno de los siguientes compuestos: R3B(OH)2, R3SnCH3 o bien un compuesto representado por la fórmula III en donde R3 es de conformidad con lo definido arriba, en presencia de un catalizador, por ejemplo, compuestos de paladio (0) por ejemplo Pd (PPh3)4.

Compuestos de la fórmula I en donde Ri representa un grupo alquilo o un grupo aralquilo pueden prepararse por alquilación de un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde R2 y R3 son de conformidad con lo previamente definido con un compuesto de la fórmula RiX' en donde Ri representa un grupo alquilo o un grupo aralquilo y X' representa un grupo lábil, por ejemplo, halo, esiloxi o tosiloxi. Compuestos de la fórmula I en donde Ri representa un éter cíclico opcionalmente sustituido, por ejemplo tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo, pueden prepararse mediante la alquilación de un compuesto de la fórmula IV en donde R2 y R3 son de conformidad con lo previamente definido con un compuesto de la fórmula RjX' en donde X' es de conformidad con lo previamente definido y Ri es un éter cíclico opcionalmente sustituido. Compuestos de la fórmula I en donde Ri representa éter cíclico, como por ejemplo tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo, opcionalmente sustituido por formilo pueden prepararse por alquilación de un compuesto de la fórmula IV con un compuesto RiX en donde Ri representa un éter cíclico sustituido por un grupo formilo que ha sido protegido, por un método conocido por parte de los expertos en la materia, por ejemplo, por medio de un acetal, (véase, por ejemplo Tet. Letts. 30(46) 1989, 6259-6262) seguido por remoción de la protección. Compuestos en los cuales Ri representa un éter cíclico, como por ejemplo tetrahidrofurilo o tetrahidropiranilo, sustituido por un grupo metilo (opcionalmente sustituido por amino) pueden prepararse mediante aminación reductora de un compuesto en donde Ri representa un éter cíclico sustituido por formilo. Compuestos de la fórmula I en donde Ri representa furilo opcionalmente sustituido, en tienilo o pirrolilo pueden prepararse mediante la reacción de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina con el ácido heteroarilborónico apropiado en presencia de un catalizador de sal de cobre, por ejemplo, acetato de cobre (II) en presencia de un solvente para los reactivos, por ejemplo, un solvente halogenado por ejemplo, diclorometano, en presencia de un agente de secado, por ejemplo, tamices moleculares de 4Á, en presencia de una base orgánica, por ejemplo, trietilamina o piridina, a una temperatura dentro de un rango de 0 a 50° C, de preferencia a temperatura ambiente. (Para condiciones, véase Tet. Letts (1998), volumen 39:2942-2944 y referencias citadas ahí. Este documento se incorpora aquí por referencia) . Estos compuestos pueden ser formulados por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia para proporcionar compuestos en donde Ri representa furilo, tienilo o pirrolilo sustituido por formilo. El grupo formilo en estos compuestos puede ser animado productivamente por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia para proporcionar compuestos en los cuales Ri representa furilo, tienilo o pirrolilo sustituido por grupos aminometilo. Alternativamente, productos intermedios en los cuales Ri representa furilo, tienilo o pirrolilo pueden ser sometidos a una reacción de Mannich para proporcionar productos intermedios en los cuales Ri representa furilo, tienilo o pirrolilo sustituido por un grupo aminometilo.

Compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula V V en donde Ri, R2, R3, L y el anillo A son de conformidad con lo previamente definido, y Ry representa un grupo lábil, por ejemplo, halo o fenoxi, con amoniaco o una sal de amonio, por ejemplo, acetato de amonio, a, una temperatura dentro de un rango de 15-250° C, de preferencia en un recipiente de presión. Los compuestos de la fórmula I en donde R2 representa cloro, bromo o yodo pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VI en donde Ri, R2, R3, L y el anillo A son de conformidad con lo previamente definido con un agente de halogenación, por ejemplo, un agente de yodinación, por ejemplo, N-yodosuccinimida, o un agente de brominación, por ejemplo, N-bromosuccinimida, o un agente de clorinación, por ejemplo, N-clorosuccinimida . Los compuestos de la fórmula I en donde -L-R3 representa -NHC(0)R3 pueden prepararse por medio de la reacción de un compuesto de la fórmula VII vp en donde Ri, R2 y el anillo A son de conformidad con lo previamente definido y Y representa una amina protegida, con un compuesto de la fórmula R3C0Rx en donde Rx representa un grupo lábil, por ejemplo cloro. Alternativamente, compuestos de la fórmula VII en donde Y representa halo, por ejemplo cloro, pueden reaccionar con un compuesto de la fórmula R3C0Rx y el producto reacciona con amoniaco para proporcionar un compuesto de la fórmula I. Métodos análogos pueden emplearse para preparar compuestos de la fórmula I en donde -L-R3 es -NRS02R3. Métodos análogos pueden ser empleados para preparar compuestos de la fórmula I en donde -L-R3 es -NRC02-R3 o -NRCONR' R y R' son de conformidad con lo previamente definido. Compuestos de la fórmula I en donde -L-R3 es -OS02- pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula VIII VIII en donde Ri, R2 y el anillo A son de conformidad con lo previamente definido con un compuesto de la fórmula R4S02Rx. Compuestos de la fórmula I pueden después ser preparados a partir de tales productos intermedios de conformidad con el esquema 2 o de conformidad con la modalidad alternativa del esquema 2, que se describe más adelante. Los compuestos de la fórmula II pueden prepararse de conformidad con lo ilustrado en el esquema 1 en donde IPA representa propan-2-ol. Esquema I 1) H2NR„1PA " CH3CN 2) HCVIPA 2) NO H2CNNaOCH2CHj, CH3CH2OH. St C Se observará por parte de los expertos en la materia que compuestos de la fórmula I pueden ser convertidos en otros compuestos de la fórmula I a través de reacciones químicas conocidas. Por ejemplo, un grupo alcoxi puede ser disociado hidroxi, grupos nitro pueden ser reducidos a aminas, aminas pueden ser aciladas, sulfoniladas o fosforiladas y compuestos N-acilo pueden ser hidrolizados en aminas. Los compuestos de la fórmula en donde -L- es S puede ser oxidado para proporcionar compuestos de la fórmula I en donde -L-representa SO y S02, respectivamente, por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. Compuestos de la fórmula III pueden conseguirse en el comercio o bien pueden prepararse por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. Compuestos de la fórmula IV en donde R2 representa hidrógeno pueden ser preparados como se muestra en el esquema 2. El grupo amino puede ser protegido antes del paso final y después la protección puede ser removida después del paso final del esquema 2 por métodos conocidos por parte de los expertos en la materia. Los compuestos de la fórmula IV en donde R2 es otro que hidrógeno pueden prepararse a través de métodos análogos. (Véase J. Med. Chem. (1990), 33, 1984). Esquema 2 Alternativamente, en el esquema 2, (anillo A) -L-R3 puede acoplarse primero, antes de la aminación. Alternativamente, sustituyente Ri de conformidad con lo previamente definido puede estar presente antes de llevar a cabo cualesquiera de estos procesos. Los compuestos de la fórmula V pueden ser preparados como se muestra en el esquema 3. Esquema 3 Compuestos en los cuales (anillo A) -L-R3 está ausente pueden prepararse como en el Esquema 4 y de conformidad con lo descrito en J. Med. Chem. , (1988), 31:390 y referencias mencionadas ahí. Compuestos en los cuales (anillo A) -L-R3 es diferente de hidrógeno pueden prepararse por métodos análogos .

Esquema 4 Compuestos de la fórmula VII pueden prepararse mediante el acoplamiento de un compuesto 5-yodo de manera análoga a lo descrito para la preparación de compuestos de la fórmula IV. Se observará por parte de los expertos en la materia que en casos en los cuales un sustituyente es idéntico o similar a un grupo funcional que ha sido modificado en uno de los procesos anteriores que estos sustituyentes requieren de protección antes de emprender el proceso, seguido por remoción de la protección después del proceso. De otra forma ocurren reacciones colaterales que compiten. Alternativamente, otro de los procesos descritos arriba, en donde el sustituyente no interfiere, puede emplearse, ejemplos de grupos protectores adecuados y métodos para su adición y remoción pueden encontrarse en el libro -"Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos protectores en síntesis orgánica) por T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Por ejemplo, grupos protectores adecuados para aminas son formilo o acetilo. Los siguientes ejemplos fueron preparados empleando los métodos de preparación generales presentados arriba: Ejemplo 1: NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -4-ciano-l-bencensulfonamida. a) tert-butil N- (4-bromo-2-metoxifenil) carbamato. Una mezcla de 4-bromo-2-metoxianilina (34.0 g, 0.17 mol) y dicarbonato de di-tert-butilo (44.5 g, 0.20 mol) en tetrahidrofurano (350 ml) fue calentada a reflujo durante 22 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (350 ml) y lavado con ácido cítrico 1 N (200 ml) , secado en sulfato de magnesio, filtrado y evaporado para proporcionar N-(4-bromo-2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo en forma de un aceite de color amarillo (80% de pureza, 57.10 g, 0.15 mol): XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 8.01 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.07 (dd, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H) , TLC (n-heptano/acetato de etilo = 2:1) Rf 0.67 b) N- [2-metoxi-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -carbamato de tert-butilo. Una mezcla de N- (4-bromo-2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo (pureza del 80%) (6.25 g, 16.56 mmol), diboro pinacol éster (5.05 g, 19.88 mmol), complejo [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.41 g, 0.50 mmol) y acetato de potasio (4.88 g, 49.80 mmol) en N, N-dimetilformamida (100 ml) fue calentada a una temperatura de 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se permitió que la mezcla se enfriada a temperatura ambiente y después se removió la mayor parte del solvente bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (100 ml) al residuo y los sólidos resultantes fueron removidos por filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado fue concentrado para dejar un aceite oscuro que fue purificado por cromatografía en columna instantánea en sílice empleando diclorometano/n-heptano (1:2) con trietilamina al 2.5% como fase móvil para proporcionar N- [2-metoxi-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo en forma de sólidos blancos (pureza del 65%, 4.25 g, 7.92 mmol): ?R NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) 6 7.93 (s, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.16 (s, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.30 (s, 12H) ; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 50%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 minutos, 1 ml/min) Rt 18.28 min. c) N- [4- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxi-fenil] carbamato de tert-butilo Una mezcla de agua (25 ml) y N- [2-metoxi-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (pureza del 65%) (4.25 g, 7.92 mmol) fue congelada y sometida a vacío seguido por llenado con nitrógeno mientras se sometía a un proceso de descongelamiento. Se agregaron 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (1.83 g, 5.28 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.37 g, 0.32 mmol), carbonato de sodio (1.40 g, 13.20 mmol) así como éter dimetílico de etilenglicol (50 ml) y la mezcla resultante fue calentada a 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue dividido entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados de acetato de etilo fueron secados en sulfato de magnesio y evaporados para proporcionar un aceite oscuro que fue purificado por cromatografía en columna instantánea en sílice empleando n-heptano/acetato de etilo (3:1) con trietilamina al 2% como fase móvil. Las fracciones apropiadas fueron recogidas, combinadas y concentradas para proporcionar N-[4- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tert-butilo en forma de sólidos blancos (1.90 g, 4.29 mmol): :H NMR (DMS0-d6, 400 MHZ) d 8.65 (s, 1H) , 7.94 (s, 2H) , 7.74 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.07 (dd, 1H) , 5.22 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) , 2.19 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.91 (m, 2H) , 1.73 (m, 2H) , 1.48 (s, 9H) ; TLC (n-heptano/acetato de etilo = 1:1) Rf 0.58. d) 4- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxianilina. Se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) una solución de N- [4- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tert-butilo (0.58 g, 1.31 mmol) en diclorometano (20 ml) a una temperatura de 0° C. El baño de hielo fue removido y la -mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mayor parte del ácido trifluoroacético y del diclorometano fue removida bajo presión reducida. El residuo fue redisuelto en diclorometano y lavado con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuosa, secado en sulfato de magnesio, filtrado y evaporado para proporcionar 4- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxianilina en forma de sólidos blancos (0.45 g, 1.31 mmol): H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 8.61 (s, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 6.97 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 5.20 ( , 1H) , 4.78 (ancho, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.18 (m, 2H) , 1.88-2.00 (m, 4H) , 1.72 (m, 2H) ; MH+ 343. e) 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina. Una mezcla de 4- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxianilina (0.45 g, 1.31 mmol), amoniaco (15 ml, SG 0.88) y 1.4-dioxano (15 ml) fue calentada y agitada a una temperatura de 120° C en un recipiente de presión durante la noche. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue dividido entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo dos veces. Los extractos combinados de acetato de etilo fueron lavados con una solución saturada de cloruro de sodio acuosa, secada en sulfato de magnesio, filtrados y evaporados para proporcionar 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina en forma de sólidos de color café (0.32 g, 0.99 mmol) : 1H NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 8.09 (s, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 6.79 (dd, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 6.01 (ancho, 2H) , 5.06 (m, 1H) , 4.79 (ancho, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 1.87-1.92 (m, 4H) , 1.68 ( , 2H) ; MH+ 324. f) NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -4-ciano-l-bencensulfonamida. Una mezcla de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (0.026 g, 0.08 mmol), cloruro de 4-cianobencensulfonilo (0.019 g, 0.10 mmol) y piridina (0.40 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte de la piridina fue removida bajo presión reducida y el residuo fue purificado por RP-HPLC (Rainin C18, 8 um, 300 A, 25 cm; 25%-100% acetonitrilo - 0.1 M de acetato de amonio durante 25 minutos, 21 ml/min) para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -4-ciano-l-bencensulfonamida en forma de sólidos de color amarillo (0.018 g, 0.04 mmol): XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 9.91 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 8.05 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) , 7.44 (s, 1H) , 7.27 (d, 1H) , 7.00 (dd, 1H) , 6.98 (d, 1H) , 6.07 (ancho, 2H) , 5.07 (m, 1H) , 3.49 (s, 3H) , 2.11 (m, 2H) , 1.88 (m, 4H) , 1.69 (m, 2H) ; MH+ 489; TLC (acetato de etilo/metanol = 9:1) Rf 0.49; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 14.65 min. Ejemplo 2 NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) -4- (trifluorometil) -1- bencensul f onamida El ejemplo 2 fue sintetizado empleando el mismo método que en el caso de NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) -4-ciano-l-bencensulf onamida. XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 9.90 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 7.96 (s, 4H) , 7.55 (m, 1H) , 7.29 (d, 2H) , 7.01 (m, 2H) , 5.09 (m, 1H) , 3.49 (s, 3H) , 2.10 (m, 2H) , 1.90 (m, 4H) , 1.69 (m, 2H) ; MH" 530; TLC (acetato de etilo/metanol = 9:1) Rf 0.64; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%-98% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 17.78 min. Ejemplo 3 NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) -4- (trifluorometoxi) -1-bencensulfonamida El ejemplo 3 fue sintetizado empleando el mismo método que para NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -4-ciano-l-bencensulfonamida. XH NMR (CDC13, 400 MHZ) d 8.30 (s, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 7.59 (d, 1H) , 7.27 (d, 2H), 7.13 (ancho, 1H) , 7.05 (dd, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 5.19 (m, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.26 ( , 2H) , 1.89 (m, 4H) , 1.79 (m, 2H) ; MH+ 548; TLC (acetato de etilo) R£ 0.34; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%-98% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 18.18 min. Ejemplo 4 N2- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2-piridinsulfonamida a) Se preparó cloruro de 2-piridinsulfonilo de conformidad con lo descrito en Heterocycles, 1989, 29, 1115. Cloro en estado gaseoso fue burbujeado en la solución de 2-piridintiol (2.00 g, 17.99 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml) a una temperatura de 0o C durante 3 horas. La mezcla de la reacción fue vaciada en agua a temperatura de hielo (40 ml) y el precipitado resultante fue recogido por filtración. El precipitado fue lavado adicionalmente con agua a temperatura de hielo y después secado en pentaóxido de fósforo en vacío a una temperatura de 0° C durante 2 horas para proporcionar cloruro de 2-piridinsulfonilo en forma de sólidos blancos (2.00 g, 11.26 mmol) . b) N2- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2-piridinsulfonamida. Una mezcla de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-b] pirimidin -4-amina (0.040 g, 0.12 mmol), cloruro de 2-piridinsulfonilo (0.026 g, 0.15 mmol) y piridina (0.40 ml) fue agitada a una temperatura de 0° C durante 3 horas. La mezcla de la reacción fue diluida con éter y la solución resultante fue lavada sucesivamente con ácido clorhídrico 2N, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica fue concentrada para dejar un residuo que fue purificado por RP-HPLC de preparación (Rainin C18, 8 µm, 300 A, 25 cm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 21 ml/min) para proporcionar N2- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pir imidin- 5-il) -2 -met oxi fenil] -2-piridinsulf onamida en forma de sólido blanco (0.022 g, 0.05 mmol) : XH NMR (CDC13, 400 MHZ) d 8.71 (d, 1H) , 8.31 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.87 ( , 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 5.19 (m, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.23 (m, 2H) , 1.76 - 1.88 (m, 4H) , 1.63 ( , 2H) ; MH+ 465; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%-98% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 12.65 min. Ejemplo 5: N3- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -3-piridinsulfonamida a) Se preparó cloruro de 3-piridinsulfonilo de conformidad con lo descrito en J. Heterociclo. Chém. 1992, 29, 61. Una mezcla de ácido 3-piridinsulfónico (1.45 g, 9.01 mmol) y pentacloruro de fósforo (2.00 g, 9.62 mmol) fue calentada a una temperatura de 110° C durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se destiló (punto de ebullición 60-65° C) bajo presión reducida (0.1 mmHg) para proporcionar cloruro de 3-piridinsulfonilo en forma de sólidos blancos (1.12 g, 6.31 mmol) que fue empleado directamente sin purificación adicional. b) N3- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -3-piridinsulfonamida. Una mezcla de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-b]pirimidin -4-amina (0.040 g, 0.12 mmol), cloruro de 3-piridinsulfonilo (0.030 g, 0.17 mmol) y piridina (0.40 ml) fue agitada a una temperatura de 0° C durante 0.5 hora. Se agregó agua a la mezcla de la reacción seguido por remoción de la mayor parte de piridina y agua bajo presión reducida. El residuo fue purificado por RP-HPLC de preparación (Rainin C18, 8 µm, 300 A, 25 cm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 21 ml/min) para proporcionar N3- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -3-piridinsulfonamida en forma de sólidos blancos (0.020 g, 0.04 mmol): XH NMR (CDC13, 400 MHZ) d 8.97 (d, 1H) , 8.76 (d, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.10 (dd, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.40 (m, 1H) , 7.05 (d, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 5.31 (ancho, 2H) , 5.20 ( , 1H) , 3.68 (s, 3H) , 2.26 (m, 2H) , 1.80 -2.00 (m, 6H) ; MH+ 465; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%-98% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 12.23 min. Ejemplo 6: NI- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2- (trifluorometil) fenil] -1-bencensulfonamida a) NI- [4-bromo-2- (trifluorometil) fenil] -1-bencensulfonamida. Se agregó cloruro de bencensulfonilo (1.06 g, 6.00 mmol) gota a gota a una solución agitada de 4-bromo-2- (trifluorometil) -anilina (1.20 g, 5.00 mmol) y piridina (1.98 g, 25.0 mmol) en diclorometano (10 ml) a una temperatura de 0° C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 16 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (35 ml) y después lavada con agua (3 x 10 ml) , ácido cítrico 2N (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml) y después evaporada en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice empleando 3:2 heptano: cloruro de metileno como eluyente para proporcionar NI- [4-bromo-2- (trifluorometil) fenil] -1-bencensulfonamida (1.3 g) en forma de un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 10.10 (1H, s), 7.60 - 8.16 (7H, m) , 6.9 (1H, dd) ; tR= 24.27 min (RP-HPLC, 5-100% acetonitrilo-0.1% TFA, 30 min) b) NI- [5- ( 4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2- (trifluorometil) fenil] -1-bencensulfonamida. Una mezcla de NI- [4-bromo-2- (trifluorometil) fenil] -1-bencensulfonamida (0.5 g, 1.31 mmol), bis (pinacolato) diboro (0.402 g, 1.58 mmol), acetato de potasio (0.387 g, 3.95 mmol) y [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (32 mg, 0.040 mmol) en DMF (10 ml) fue calentada bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 100° C durante 17 horas. La mezcla fue enfriada y se agregó [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (32 mg, 0.040 mmol) y después el calentamiento a 100° C prosiguió durante 24 horas adicionales. El solvente fue después removido en vacío y el residuo fue triturado con 25 ml 4:1 heptano: cloruro de metileno y los sólidos fueron removidos por filtración a través de un cojín de Celite. La remoción del solvente en vacío resultó en un residuo de tipo goma (0.42 g) del cual (123 mg, 0.28 mmol) se agregó una mezcla de 1, 2-dimetoxietano (2.5 ml) y agua (1.25 ml) . Se agregaron carbonato de sodio (39 mg, 0.36 mmol), 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (50 mg, 0.144 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (9.0 mg, 0.008 mol) a la mezcla que fue después calentada a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, se enfrió y el solvente fue removido en vacío. El residuo fue dividido entre acetato de etilo (10 ml) y agua (6 ml) . La capa acuosa fue separada y lavada con acetato de etilo (10 ml) . Las soluciones orgánicas combinadas fueron evaporadas y el residuo disuelto en 1,4-dioxano (5 ml) e hidróxido de amonio acuoso concentrado (5 ml) , y después calentado a 120° c en un tubo sellado durante 16 horas. Los solventes fueron removidos en vacío y la purificación por MPLC de fase reversa empleando una columna C18 y 25-75% de acetonitrilo - TFA al 0.1%, 25 min como eluyente seguido por liofilización proporcionó Nl- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2- (trifluorometil) fenil] -1-bencensulfonamida (9 mg) en forma de un sólido amorfo de color canela. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d .05 (1H, brs), 8.38 (1H, s) , 7.57 - 7.87 (1H, m) , 7.09 (1H, d) , 5.11 (1H, m) , 2.14 (2H, m) , 1.95 (4H, m) , 1.7 (2H, m) ; MS de baja resolución, m/e (MH+) , 502; tR= 16.78 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo-0.1% TFA, 25 min) Ejemplo 7: NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fenil-fenil] -1-bencensulfonamida a) 2-amino-5-bromobifenilo. Se agregó 2, 4, 4, 6-tetrabromo-2, 5-ciclohexadien-l-ona (12.1 g, 29.55 mmol) en porciones a una solución de 2-aminobifenilo (5.0 g, 29.55 mmol) en cloruro de metileno (65 ml) mientras se mantenía la temperatura entre -5° C y -10° C Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La solución fue extraída dos veces con hidróxido de sodio ÍN (1 x 50 ml, 1 x 20 ml), y después se secó en MgS0 , se trató con carbón activado, se filtró a través de Celite y se evaporó para proporcionar 2-amino-5-bromobifenilo (7.2 g) en forma de un aceite negro que se solidificó durante el reposo. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 7.36 - 7.48 (5H, m) , 7.2 (1H, dd) , 7.08 (1H, d) , 6.7 (1H, d) , 4.95 (2H, bs) ; MS de baja resolución, m/e 249 (MH+);tR= 16.03 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo-0.1% TFA, 25 min); 13C NMR (DMSO-de, 100 MHZ) d 144.5, 138.2 131.9, 130.6, 128.8, 128.5, 127.7, 127.3, 117.1, 107.1 b) 1- (4-bromo-2-fenil-fenil) -1-bencensulfonamida. Se agregó cloruro de bencensulfonilo (1.7 g, 9.67 mmol) gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de 2-amino-5-bromo-bifenilo (2.0 g, 8.06 mmol) y piridina (3.19 g, 40.3 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a una temperatura inferior a 0° C. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 16 horas. La mezcla fue después diluida con acetato de etilo (75 ml) y lavada con agua (3 x 15 ml) , ácido cítrico acuoso 2 N (3 x 15 ml) , salmuera (15 ml) , se secó en MgS04, se trató con carbón y se filtró a través de Celite. La evaporación del solvente en vacío proporcionó NI- (4-bromo-2-fenilbenceno) -1-bencensulfonamida (2.9 g) en forma de un sólido de color café. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 9.62 (1H, s) , 7.34 - 8.07 (10H, ) , 7.19 (2H, m) , 7.01 (1H, d) ; MS de baja resolución, m/e 388 (MH+) ; tR= 21.2 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo- 0.1% TFA, 25 min) c) NI- [2-fenil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il) -fenil] -1-bencensulfonamida. Una mezcla de NI- (4-bromo-2-fenilbenceno) -1-bencensulfonamida (0.388 g, 1.00 mmol), bis (pinacolato) diboro (0.305 g, 1.20 mmol), acetato de potasio (0.294 g, 3.00 mmol) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (25 mg, 0.030 mmol) en DMF (10 ml) fue calentada bajo una atmósfera de nitrógeno a 100° C durante 16.5 horas. Se evaporó la DMF en vacío y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando • cloruro de metileno/heptano 7:3 más trietilamina al 2% para proporcionar NI- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il) -2-fenilbenceno] -1-bencensulfonamida (0.135 g) en forma de un aceite. tR= 23.13 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo-0.1% TFA, 25 min); MS de baja resolución, m/e 434 (M-H+) . d) NI- [4- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fenil-fenil] -1-bencensulfonamida. Una mezcla de carbonato de sodio (57 mg, 0.54 mmol), 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (75 mg, 0.216 mmol), NI- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxoborolan-2-il) -2-fenilbenceno] -1-bencensulfonamida (135 mg, 0.269 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (12.5 mg, 0.0108 mmol), agua (1.25 ml) y DME (2.5 ml) fue calentada a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, se enfrió y el solvente fue removido en vacío. El residuo fue dividido entre acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml) . La capa orgánica fue evaporada y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar NI- [4- (2-bencen-4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenil] -1-bencensulfonamida (55 mg) en forma de un sólido de color canela. XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 9.56 (1H, s) , 8.65 (1H, s), 8.03 (1H, s) , 7.3 - 7.65 (12H, m) , 7.08 (1H, d) , 5 .21 ( 1H, m) , 2 . 17 (2H, m) , 1 . 92 ( 4H, m) , 1 . 71 (2H, m) ; tR= 23 . 77 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo-0 . 1 % TFA, 25 min) e) NI- [4- ( 4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-5-il ) -2-fenil-f enil] -1 -bencensulfonamida .

Una mezcla de NI- [4- (2-bencen-4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenil] -1-bencensulfonamida (55 mg, 0.104 mmol), hidróxido de amonio acuoso concentrado (5 ml) , y 1,4-dioxano (5 ml) fue calentada a 120° C en un tubo sellado durante 16 horas. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue removido en vacío. La purificación por MPLC empleando una columna C18 y 25-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N, 25 min, como eluyente seguido por liofilización proporcionó NI- [4- (4-amino-2-bencen-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenil] -1-bencensulfonamida (14 mg) en forma de un sólido de color canela. XH NMR (DMS0-d6, 400 MHZ) d 9.56 (1H, s) , 8.13 (1H, s), 7.31 - 7.65 (13H, m) , 7.1 (1H, d) , 6.08 (2H, s) , 5.07 (1H, m) , 2.08 (2H, m) , 1.9 (4H, m) , 1.67 (2H, m) ; MS de baja resolución, m/e 510 (MH+) ; tR= 19.22 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo- acetato de amonio 0.1 N, 25 min) Ejemplo 8: 7-ciclopentil-5- [1- (fenilsulfonil) -2, 3-dihidro-lH-5-indolil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina a) 5-bromo-l- (fenilsulfonil) indolina. Se agregó cloruro de bencensulfonilo (1.85 g, 10.53 mmol) gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de 5-bromoindolina (2.0 g, 8.77 mmol) y piridina (3.47 g, 43.9 mmol) en cloruro de metileno (30 ml) a <0° C. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 16 horas. La mezcla fue después diluida con cloruro de metileno (30 ml) y lavada con ácido cítrico acuoso 2 N (3 x 20 ml), salmuera (20 ml), secada en MgS04, tratada con carbón y filtrada a través de Celite. La evaporación del solvente en vacío proporcionó 5-bromo-l- (fenilsulfonil) indolina (3.2 g) . XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 7.83 (2H, d) , 7.68 (1H, t) , 7.61 (2H, t) , 7.31 - 7.43 (3H, m) , 3.93 (2H, t) , 2.92 (2H, t) ; tR= 19.30 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N, 25 min) b) 1- (fenilsulfonil) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) indolina. Una mezcla de 5-bromo-l- (fenilsulfonil) indolina (1.0 g, 3.07 mmol), bis (pinacolato) diboro (0.935 g, 0.368 mmol), acetato de potasio (0.902 g, 9.202 mmol), y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno [dicloropaladio (II) (88 mg, 0.092 mmol) en DMF (20 ml) fue calentada bajo una atmósfera de nitrógeno a 100° C durante 16 horas. Se evaporó la DMF en vacío y el residuo fue triturado con tolueno (20 ml) y después los sólidos fueron removidos por filtración a través de Celite. El filtrado fue lavado con agua (3 x 15 ml) después secado en MgS0, filtrado y evaporado hasta obtener un residuo que fue empleado crudo en la siguiente etapa. H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 7.83 (2H, d) , 7.43 - 7.68 (6H, m) , 3.94 (2H, t) , 2.94 (2H, t) , 1.26 (12H, s) ; tR= 21.23 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N, 25 min) ; c) 7-ciclopenti1-5- [ l-fenilsulfonil) -2, 3-dihidro-1H-5-indolil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina. Una mezcla de carbonato de sodio (92 mg, 0.087 mmol), 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (100 mg, 0.288 mmol), 1- (fenilsulfonil) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) indolina (200 mg, 0.431 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (17 mg, 0.0144 mmol), agua (3 ml) y DME (6 ml) fue calentada a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, enfriada y el solvente fue removido en vacío. El residuo fue dividido entre acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml) . La capa orgánica fue evaporada y el residuo fue disuelto en 1,4-dioxano (6 ml) e hidróxido de amonio acuoso concentrado (6 ml) y después calentada a una temperatura de 120° C en un tubo sellado durante 16 horas. La solución fue enfriada y el solvente fue removido en vacío. La purificación por MPLC de fase reversa empleando una columna C18 y acetonitrilo 25-75% - acetato de amonio 0.1 N, durante 25 minutos, como eluyente, seguido por liofilización, proporcionó 7-ciclopentil-5- [1-fenilsulfonil) -2, 3-dihidro-lH-5-indolil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (23 mg) en forma de un sólido de color canela. -""H NMR (DMSO-dß, 400 MHZ) d 8.11 (1H, d) , 7.85 (2H, d) , 7.70 (1H, t) , 7.54 - 7.61 (3H, m) , 7.25 - 7.33 (3H, m) , 6.0 (2H, s) , 5.06 (1H, m) , 3.96 (2H, t) , 2.95 (2H, t) , 2.11 (2H, m) , 1.90 (4H, m) , 1.67 (2H, m) ; tR= 16.37 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 N, 25 min) Ejemplo 9: NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -Nl-metil-1-bencensulfonamida a) NI- (4-bromo-2-clorofenil) -1-bencensulfonamida. Se agregó cloruro de bencensulfonilo (2.11 g, 12.0 mmol) gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de 4-bromo-2-cloroanilina (2.06 g, 10.0 mmol), piridina (3.95 g, 50 mmol) y cloruro de metileno (15 ml) . La mezcla fue agitada durante 3 horas, y después diluida con acetato de etilo (75 ml) y lavada con agua (3 x 20 ml) , salmuera (20 ml) y después secada en MgS04, filtrada y evaporada para proporcionar 3.2 g (92%) de NI- (4-bromo-2-clorofenil) -1-bencensulfonamida en forma de un sólido de color anaranjado. XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 10.10 (1H, s) , 7.7 (2H, d) , 7.53 -7.65 (4H, m) , 7.46 (1H, d) , 7.18 (1H, d) ; 13C NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 140.0, 131.1, 133.0, 132.0, 130.8, 130.3, 129.2, 128.8, 126.6, 119.0; MS de baja resolución m/e 346 (M-H+) b) NI- (4-bromo-2-clorofenil) -Nl-metil-1-bencensulfonamida.

La NI- (4-bromo-2-clorofenil) -1-bencensulfonamida (1.0 g, 2.89 mmol) en DMF (8 ml) fue agregada bajo una atmósfera de nitrógeno a una mezcla de hidruro de sodio (0.14 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 3.47 mmol) en DMF (7 ml) a una temperatura de 0° C. La mezcla fue después tratada con yodometano (0.452 g, 3.18 mmol) mientras se mantenía a una temperatura a un nivel inferior a 0° C. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente, agitada durante 16 horas y después se agregó agua (100 ml) . La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (3 x 20 ml) , secadas en MgS04, filtradas y evaporadas para proporcionar NI- (4-bromo-2-clorofenil) -Nl-metil-1-bencensulfonamida (0.55 g) . 1H NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 7.87 (1H, s) , 7.55 - 7.80 (6H, m) , 7.00 (1H, d) , 3.11 (3H, s) ; tR= 19.58 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N, 25 min); c) NI- [2-cloro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -Nl-metil-1-bencensulfonamida. Una mezcla de la NI- (4-bromo-2-clorofenil) -Nl-metil-1-bencensulfonamida (0.5 g, 1.389 mmol), bis (pinacolato) diboro (0.423 g, 1.66 mmol), acetato de potasio (0.408 g, 4.167 mmol) y [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (34 mg, 0.042 mmol) en DMF (20 ml) fue calentada bajo una atmósfera de nitrógeno a 100° C durante 16 horas. La DMF fue evaporada en vacío y el residuo fue triturado con tolueno (15 ml) y después filtrado a través de Celite para proporcionar NI- [2-cloro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -NI-metil-1-bencensulfonamida (0.25 g) en forma de un aceite oscuro que fue empleado crudo en el siguiente paso. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 7.93 (2H, d) , 7.57 - 7.75 (5H, m) , 7.07 (1H, d) , 3.12 (3H, s) , 1.29 (12H, s) d) NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -Nl-metil-1-bencensulfonamida. Una mezcla de carbonato de sodio (92 mg, 0.087 mmol), 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (100 mg, 0.288 mmol), NI- [2-cloro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -Nl-metil-1-bencensulfonamida (244 mg (72% puro en peso), 0.432 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (17 mg, 0.0144 mmol), agua (3 ml) y DME (6 ml) fue calentada a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, enfriada y el solvente fue removido en vacío. El residuo fue dividido 'entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml) . La capa orgánica fue evaporada y el residuo fue disuelto en 1,4-dioxano (7 ml) e hidróxido de amonio concentrado acuoso (7 ml) y después calentada a una temperatura de 120° C en un tubo sellado durante 16 horas. La solución fue enfriada, y el solvente fue removido en vacío. La purificación por MPLC de fase reversa empleando una columna C18 y acetonitrilo al 25-75% - acetato de amonio 0.1 N, durante 25 minutos, como eluyente seguido por liofilización proporcionó NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -Nl-metil-1-bencensulfonamida (20 mg) en forma de un sólido de color canela. XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 8.15 (1H, s) , 7.74 - 7.80 (3H, m) , 7.64 - 7.66 (2H, m) , 7.60 (1H, s) , 7.39 (1H, d) , 7.08 (1H, d) , 6.20 (2H, s) , 3.16 (3H, s) , 2.14 (2H, m) , 1.91 (4H, ) , 1.69 (2H, m) ; MS de baja resolución, m/e 481 (M-H+) ; tR= 22.45 min (RP-HPLC, 25-75% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N, 25 min) Ejemplo 10: NI- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridil] -1-bencensulfonamida. a) N- (5-bromo-2-piridil) carbamato de tert-butilo. Una mezcla de 5-bromo-2-piridinamina (4.0 g, 23.1 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (6.31 g, 28.9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) fue calentada a reflujo durante 20 horas. Se permitió que la mezcla se enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregaron cloruro de metileno (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) y la mezcla fue extraída con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml) . La capa orgánica fue evaporada en vacío y aproximadamente una cuarta parte del residuo fue purificada por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice empleando 95:5 n-heptano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar N- (5-bromo-2-piridil) carbamato de tert-butilo (0.61 g) en forma de un aceite. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 9.96 (1H, s), 8.34 (1H, d) , 7.93 (1H, dd) , 7.77 (1H, d) , 1.47 (9H, s) b) N- [5- (1, 1, 1-trimetilestanil) -2-piridil] carbamato de tert-butilo. Una mezcla de N- (5-bromo-2-piridil) carbamato de tert-butilo (0.5* g, 1.83 mmol), hexametildiestaño (0.6 g,' 1.832 mmol) y tetraquis (trifenilfosfinaj paladio (0) (1.30 mg, 0.107 mmol) y dimetoxietano (10 ml) fue calentada a una temperatura de 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y después el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando heptano/acetato de etilo (95:5 en forma de un eluyente para proporcionar N- [5- (1,1,1-trimetilestanil) -2-piridil] carbamato de tert-butilo (242 mg) en forma de un aceite: XH NMR (DMS0-d6, 400 MHZ) d 9.31 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.65 - 7.72 (2H, ) , 1.44 (9H, s) , 0.24 (9H, s) ; MS de baja resolución m/e 481 c) N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridil] carbamato de tert-butilo. Una mezcla de N- [5- (1, 1, 1-trimetilestanil) -2-piridil] carbamato de tert-butilo (230 mg, 0.644 mmol), 4-cloro-7-ciclopentil'-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (225 mg, 0.644 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (30 g, 0.0322 mmol), trifenilarsina (50 mg, 0.161 mmol) y DMF (8 ml) fue calentada a una temperatura de 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue dividido entre agua (5 ml) y acetato de etilo (20 ml) . La capa orgánica fue separada y la capa orgánica fue después extraída adicionalmente con agua (5 ml) , salmuera (5 ml) , dicha capa fue secada en MgS04, filtrada y evaporada para proporcionar un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (8:2) como eluyente para proporcionar N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridil] carbamato de tert-butilo (170 mg) en forma de un sólido de color canela; XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 9.66 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.82 (2H, m) , 5.2(1H, ) , 2.16 (2H, m) , 1.92 (4H, m) , 1.71 (2H, m) , 1.47 (9H, s) ; d) 5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridinamina . Se agregó gota a gota ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución de N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridil] carbamato de tert-butilo (165 mmol, 0.4 mmol) en diclorometano (7 ml) a una temperatura de 0°C. El baño de hielo fue removido y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas . Los solventes fueron removidos en vacío y después el residuo fue disuelto de nuevo en acetato de etilo (55 ml) y lavados con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml), secados en sulfato de magnesio, filtrados y evaporados para proporcionar 5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3- t d]pirimidin-5-il) -2-piridinamina (133 mg) : XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 8.63 (1H, s) , 8.05 (1H, dd) , 7.86 (1H, d) , 7.55 (1H, d) , 6.52 (1H, d) , 6.06 (2H, bs) , 5.20 (2H, m) , 2.16 (2H, m) , 1.97 (4H, m) , 1.72 (2H, m) ; MS de baja resolución m/e 314. e) NI- [5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridil] -1-bencensulfonamida. Se agregó cloruro de bencensulfonilo (366 mg, 2.07 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de la 5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridinamina (125 mg, 0.4 mmol) y piridina (294 mg, 3.7 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) . La mezcla fue calentada a una temperatura de 80° C durante 20 horas en un tubo sellado. La mezcla fue enfriada y los solventes fueron evaporados en vacío. El residuo fue redisuelto en cloruro de metileno (50 ml) y lavado con bicarbonato de sodio saturado (15 ml) , secado en MgS04, filtrado y evaporado hasta obtener un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo como eluyente para proporcionar NI- [5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridil] -1-bencensulfonamida (90 mg) en forma de un sólido de color canela. XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 11.3 (1H, bs) , 8.66 (1H, s), 8.2 (1H, bs), 7.89 - 7.99 (4H, m) , 7.54 - 7.62 (3H, ) , 7.2 (1H, bs), 5.2 (1H, m) , 2.16 (2H, m) , 1.92 (4H, m) , 1.71 (2H, m) ; MS de baja resolución m/e (MH+) 454. f) NI- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridil] -1-bencensulfonamida. Una mezcla de NI- [5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridil] -1-bencensulfonamida (90 mg) , hidróxido de amonio acuoso concentrado (5 ml) , y 1,4-dioxano (5 ml) fue calentada a una temperatura de 120° C en un tubo sellado durante 16 horas. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue removido en vacío. La purificación por MPLC empleando una columna C18 y acetonitrilo 25-100% - acetato de amonio 0.1 N, durante 25 minutos, como eluyente, seguido por liofilización proporcionó NI- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridil] -1-bencensulfonamida (20 mg) en forma de un sólido de color canela. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 8.12 (1H, s), 8.08 (1H, bs), 7.92 (2H, d) , 7.79 (2H, d) , 7.60 (3H, ) , 7.44 (1H, s), 7.23 (1H, d) , 6.19 (2H, bs) , 5.05 (1H, m) , 2.10 (2H, m) , 1.91 (4H, m) , 1.67 (2H, m) ; MS de baja resolución m/e 435 (MH+) . Ejemplo 11: NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -2-ciano-l-bencensulfonamida a) 5- (4-amino-3-clorofenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina . El ejemplo 11 fue preparado empleando el mismo método que para 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 8.10 (s, 1H) , 7.29 (s, 2H) , 7.12 (dd, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 6.00 (ancho, 2H) , 5.41 (s, 2H) , 5.06 (m, 1H) , 2.09 (m, 2H) , 1.87 (m, 4H) , 1.68 (m, 2H) ; MH+329; TLC (acetato de etilo) Rf 0.27; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 14.02 min. b) NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirim.idin-5-il) -2-clorofenil] -2-ciano-l-bencensulfonamida. Una mezcla de 5- (4-amino-3-clorofenil) 7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (0.098 g, 0.30 mmol), cloruro de 2-cianobencensulfonilo (0.072 g, 0.36 mmol) y piridina (0.98 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mayor parte de la piridina fue removida bajo presión reducida y el residuo fue purificado por RP-HPLC de preparación (Rainin C18, 8 µm, 300 A, 25 cm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 21 ml/min) para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -2-ciano-l-bencensulfonamida en forma de un sólido blanco (0.025 g, 0.05 mmol): XH NMR (CDC13, 400 MHZ) d 8.31 (s, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 7.70 - 7.82 (m, 5H) , 7.44 (s, 1H) , 7.40 (dd, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.27 (ancho, 2H) , 5.00 (m, 1H) , 2.23 (m, 2H) , 1.79 -1.90 (m, 6H) ; MH+ 493; TLC (acetato de etilo) Rf 0.30; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 15.27 min.

Ejemplo 12: NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -3-ciano-l-bencensulfonamida. El ejemplo 12 fue preparado empleando el mismo método que para NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -2-ciano-l-bencensulfonamida (Ejemplo 11). XH NMR (CDC13, 400 MHZ) d 8.30 (s, 1H) , 8.07 (m, 2H) , 7.86 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H) , 7.43 (s, 2H) , 7.05 (s, 1H) , 5.30 (ancho, 2H) , 5.20 (m, 1H) , 2.44 (m, 2H) , 1.77 - 1.89 (m, 6H) ; MH+ 493; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%-98% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 15.52 min. Ejemplo 13: N3- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo 2 , 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -3-piridinsulfonamida . El ejemplo 13 fue preparado empleando el mismo método que para NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -2-ciano-l-bencensulfonamida I (Ejemplo 11) • XH NMR (CDCI3, 400 MHZ) d 8.97 (s, 1H) , 8.81 (dd, 1H) , 8.33 (dd, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.44 (m, 3H) , 7.02 (s, 1H) , 5.21 (m, 1H) , 5. 06 (ancho, 2H) , 2 .24 (m, 2H) , 1 . 78 - 1 . 89 (m, 6H) ; MH+ 469; RP-HPLC (Hypersil C18 , 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%-98% acetonitrilo - acetato de amonio 0. 1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 13.03 min . Ej emplo 14 : NI- [4- ( 4-Amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) 2-clorof enil ] -2-trif luorometil-1-bencensulfonamida . El ejemplo 14 fue preparado empleando el mismo método para NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -2-ciano-l-bencensulfonamida (Ejemplo 11). XH NMR (CDC13, 400 MHZ) d 8.33 (s, 1H) , 8.09 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H), 7.72 (m, 2H) , 7.64 (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.00 (s, 1H) , 5.21 (múltiple, 1H) , 5.01 (ancho, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 1.77 - 1.91 (m, 6H) ; MH+ 536; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%-98% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 18.15 min. Ejemplo 15: NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -3-trifluorometil-1-bencensulfonamida . El ejemplo 15 fue preparado empleando el mismo método para NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil] -2-ciano-l-bencensulfonamida (Ejemplo 11). XH NMR (CDCI3, 400 MHZ) d 8.29 (s, 1H) , 8.04 (d, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 7.77 (d, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 6.01 (ancho, 2H) , 5.20 (m, 1H) , 2.27 (m, 2H) , 1.79 - 1.90 (m, 6H) ; MH+ 536; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; 25%- 98% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 18.43 min. Ejemplo 16: Nl-4- [4-amino-7- (3-hidroxiciclopentil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-clorofenil-l-bencensulfonamida. a) 4- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il) -2-ciclopenten-1-ol . Sulfóxido de dimetilo (3.5 ml) fue desgasificado y después agitado bajo una atmósfera de nitrógeno. El recipiente de reacción fue protegido contra la luz y después se agregaron 4- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (570 mg, 2.03 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.05 g, 0.041 mmol). La mezcla fue agitada durante 2 minutos y después enfriada a temperatura de 0°C. La mezcla fue después tratada con 2,4a-dihidro-laH-ciclopenta[b]oxireno (200 mg, 2.44 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (3.5 ml) y agregado gota a gota durante aproximadamente 15 minutos. La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 0°C durante 3 horas y después calentada a temperatura ambiente y agitada durante 15 horas. La mezcla fue después tratada con una porción adicional de epóxido (85 mg, 1.04 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio(O) (0.025 g, 0.202 mmol) y la agitación prosiguió durante 24 horas adicionales. La mezcla fue después dividida entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) . Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue lavada con cloruro de metileno (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (20 ml) , secadas en sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. La purificación de los residuos por MPLC de fase reversa empleando una columna C18 y ácido nitrilo 25-50% - acetato de amonio 0.1 N, 15 minutos como eluyente seguido por evaporación de acetonitrilo y recolección de los sólidos resultantes por filtración proporcionó 4- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-ciclopenteno-l-ol (365 mg) en forma de un sólido de color canela. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 8.66 (1H, s), 7.87 (1H, s) , 6.20 (1H, m) , 5.93 (1H, m) , 5.77 (1H, m) , 5.27 (1H, d) , 4.72 (1H, m) , 2.89 (1H, m) , i .62 (1H, m) ; 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHZ) d 150.9, 150.4, 149.9, 139.7, 133.8, 130.9, 116.2, 73.5, 57.8, 52.2, 41.1; K5 de baja resolución m/e 362 (MH+) . b) Nl-2-cloro-4-[4-cloro-7- (4-hidroxi-2-ciclopentíl -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] fenil-1-bencensulfonamida. Una mezcla de carbonato de sodio (130 mg, 1.213 mmol), 4- (4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] -2-ciclopenteno-l-ol (175 mg, 0.485 mmol), NI- [2-cloro-4- (4, 4, 5, 5-tetrame?l-1, 3, 2-dioxoborolan-2-il) -fenil] -1-bencensulfonamida (475 mg, 0.727 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (30 mg, 0.024 mmol), agua (4 ml) y DME (8 ml) fue calentada bajo reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 16 hcras, enfriada y el solvente fue removido en vacío. El residuo fue dividido entre acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml) . La capa acuosa fue lavada adicionalmente con acetato de etilo (20 ml) y cloruro de metileno (2 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas en MgS0, filtradas y evaporadas para proporcionar un aceite que se solidificó al estar en reposo. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (7:3) como eluyente proporciono Nl-2-cloro-4-[4-cloro-7- (4-hidroxi-2-ciclopentil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] fenil-1-bencensulfonamida (45 mg) en forma de sólido de color canela. XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 10.06 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.29 - 7.80 (9H, m) , 6.19 (1H, s) , 5.96 (1H, m) , 5.85 (1H, m) , 5.22 (1H, d) , 2.92 (1H, m) ; MS de baja resolución, m/e 501 (MH+) ; tR= 14.82 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N, 25 min). c) Nl-4- [4-amino-7- (4-hidroxi-2-ciclopentil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-clorofenil-l-bencensulfonamida. El Nl-2-cloro-4- [4-cloro-7- (4-hidroxi-2-ciclopentil) -7H-pirrolo [2,3-d]?irimidin-5-il] fenil-1-bencensulfonamida 45 mg) fue disuelto en 1,4-dioxano (7 ml) e hidróxido de amonio acuoso concentrado (7 ml) y después calentada a una temperatura de 120°C en tubo sellado durante 16 horas. La solución fue empleada y el solvente fue removido al vacío para proporcionar la Nl-4- [4-amino-7- (4-hidroxi-2-ciclopentil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-clorofenil-1-bencensulfonamida que fue empleada sin purificación adicional en el siguiente paso. MS de baja resolución m/e 482 (MH+,; tR = 10.75 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N, 25 min) . d) Nl-4- [4-amino-7- (3-hidroxiciclopentil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-clorofenil-1-bencensulfonamida. Una mezcla de alqueno (45 mg) y paladio al 10% en carbono (25 mg) fue agitada en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente bajo presión atmosférica durante 19 horas y después filtrada a través de un filtro de cartucho de 0.2 um y el solvente fue removido al vacío. La purificación por MPLC de fase reversa empleando una columna C18 y 25-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 N, 25 min como eluyente seguido por liofilización proporcionó Nl-4- [4-amino-7- (3-hidroxiciclopentil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-clorofenil-1-bencensulfonamida (20 mg) en forma de un sólido de color canela. H NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 10.03 (1H, bs), 8.15 (1H, s), 7.77 (2H, d) , 7.29 - 7.67 (7H, m) , 6.12 (1H, bs), 5.14 (1H, m) , 4.98 (1H, d) , 4.23 (1H, d) , 2.37 (1H, m) , 2.02 -'2.12 (2H, m)<1.77 3H, m) ; MS de baja resolución, m/e 484 (MH+) ; tR= 11.00 min (RP-HPLC, 25-100% acetonitrilo-acetato de amonio 0.1 N, 25 min). Ejemplo 17: N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de neopentilo. Se agregó gota a gota cloroformato de neopentilo (28 µl, 0.186 mmol) a una solución agitada de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (50 mg, 0.155 mmol) en piridina (1 mL) y diclorometano (1 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0° C. Después de 10 minutos, el baño de agua helada fue removido y la mezcla resultante fue agitada durante 4 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue recogido en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada, secada y evaporada. El sólido fue purificado por TLC de preparación empleando diclorometano/metanol (95:5) como la fase móvil para proporcionar N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de neopentilo, LE NMR (CDC13) d 1.00 (s, 9H) , 1.78 (m, 2H) , 1.90 (m, 4H) , 2.26 ( , 2H), 3.91 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 5.22 (m, 3H) , 6.22 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 7.08 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 8.17 (br, d, 1H) , 8.32 (s, 1H) ; LC/MS (MH+=438). Ejemplo 18: N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 3-piridilmetilo . a) Carbonato de 4-Nitrofenil (3-piridilmetilo) . Se agregó gota a gota N-metilmorfolina (2.0 mL, 18.5 mmol) a una solución de cloroformato de p-nitrofenilo (2.49 g, 12.3 mmol) en diclorometano (20 mL) , con agitación bajo nitrógeno a una temperatura de 0°C. Después de 20 minutos el baño de agua helada fue removido y se permitió el calentamiento de la mezcla a temperatura ambiente. Se agregó 3-piridilcarbinol (1.0 mL, 10.3 mmol) a la mezcla y la solución resultante fue agitada durante 30 minutos. La mezcla de la reacción diluida con acetato de etilo y lavada con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera. La capa orgánica fue secada (MgS04), filtrada y evaporada para proporcionar un sólido de color café oscuro. El sólido fue recristalizado a partir de acetato de etilo y heptano para proporcionar carbonato de 4-nitrofenil (3-piridilmetilo) . XH NMR (CDCI3) d 5.32 (s, 2H) , 7.38 (m, 3H) , 7.79 ( , 1H) , 7.28 (m, 2H) , 8.66 (d, J= 4 Hz, 1H) , 8.72 (s, 1H) . b) N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 3-piridilmetilo. Se agregó carbonato de 4-nitrofenil (3-piridilmetilo) (111 mg, 0.405 mmol) a una solución de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (79 mg, 0.244 mmol) en piridina (1 L) , seguido por una cantidad catalítica de N,N-dimetilpiridina. La mezcla resultante fue agitada bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. El solvente fue evaporado y el residuo fue recogido en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada, secada y evaporada. El sólido fue purificado por TLC de preparación empleando diclorometano/metano (95:5) como la fase móvil para proporcionar N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 3-piridilmetilo. XH NMR (CDCI3) d 1.78 (m, 2H) , 1.90 (m, 4H) , 2.26 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H), 5.25 (m, 5H) , 6.98 (s, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 7.09 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.77 (d, J= 8 ?z, 1H) , 8.20 (br. d, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.64 (m, 1H) , 8.70 (s, 1H) ; LC/MS (MH"=459) . c) Hidrocloruro de N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 3-piridilmetilo. Se disolvió N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 3-piridilmetilo (50 mg, 0.109 mmol) en acetato de etilo (3.0 mL) . La mezcla fue enfriada a una temperatura de 0°C y se pasó cloruro de hidrógeno en gaseoso durante medio minuto. Se formo inmediatamente un precipitado. El frasco fue tapado y la solución fue agitada durante 10 minutos adicionales a una temperatura de 0°C. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar hidrocloruro de N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 3-piridilmetilo. XH NMR (DMSO-d6) d 1.72 (m, 2H) , 1.93 (m, 4H) , 2.16 (m, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 5.15 (m, 1H) , 5.26 (s, 1H) , 7.06 (d,J=2 Hz, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.64 (d, J= 5 Hz, 1H) , 7.81 (m,2H), 8.10 (d,J=8 Hz 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.66 (d, J=5 Hz 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.87 (s, 1H) ; LC/MS (MH+=459) . Ejemplo 19: N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 3-clorociclohexilo . Se agregó gota a gota cloroformato de 3-clorociclohexilo (34 mg, 0.186 mmol) a una solución agitada de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (50 mg, 0.155 mmol) en piridina (1 mL) y diclorometano (1 mL) bajo nitrógeno a una temperatura de 0°C después de 10 minutos, el baño de agua helada fue removido y la mezcla resultante fue agitada durante 4 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue recogido en acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada, secada y evaporada. El sólido fue purificado por TLC de preparación empleando diclorometano/metanol (95:5) como fase móvil para proporcionar N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de 3-clorociclohexilo. XH NMR (CDC13) d 1.46 (m, 2H) , 1.78 (m, 4H) , 1.88 (m, 4H) , 2.00 (m, 2H) , 2.28 (m, 4H) , 3.93 (m, 4H) , 4.84 (m, 1H) , 5.22 (m, 2H) , 5.27 (s, 2H) , 6.97 (s, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 7.08 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.31 (s, 1H) , 8.18 (br. d, 1H) , 8.32 (s, 1H) ; LC/MS (MH+=484). Ejemplo 20: N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenol) -N' -bencilurea. Se agregó isocianato de bencilo (24 µl, 0.194 mmol) en diclorometano (1 mL) gota a gota a una solución agitada de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (50 mg, 0.155 mmol) en N,N-diisopropiletilamina (153 µL, 0.881 mmol) y cloruro de metileno (2 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada durante 24 horas. El solvente fue evaporado y el sólido fue purificado por TLC de preparación empleando diclorometano/metanol (95:5) como la fase móvil para proporcionar N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenol) -N'-bencilurea. 1H NMR (CDC13) d 1.78 (m, 2H) , 1.90 (m, 4H) , 2.26 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 4.48 (d, J= 6 Hz, 3H) , 5.24 (m, 4H) , 6.93 (s, 1H) , 6.98 (s, 1H), 7.00 (s, 1H) , 7.04 (d, J = 8, 1H) , 7.29 (m, 5H) , 8.17 (d, J= 8 Hz, 1H) , 8.31 (s, 1H) ; LC/MS (MH+=457). Ejemplo 21: N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de bencilo. Una mezcla de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (0.025 mg, 0.08 mmol), cloroformato de bencilo (0.016 g, 0.09 mmol), piridina (0.50 ml) y diclorometano (0.50 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante el fin de semana y vaciada en agua. El precipitado resultante fue recogido por filtración y purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo/n-heptano (9:1) como la fase móvil para proporcionar N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de bencilo en forma de un sólido blanco (0.002 g, 0.004 mmol): XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 8.64 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.34 - 7.45 (m, 6H) , 7.10 (d, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 6.08 (ancho, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 5.08 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 2.11 (m, 2H) , 1.91 (m, 4H) , 1.69 (m, 2H) ; MH+ 458; TLC (acetato de etilo) Rf 0.32; RP-HPLC (Hypersil C18, 5 µm, 200 A, 25 cm; %-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) R 19.00 min. Ejemplo 22: N- (5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de bencilo. a) 5-bromo-2-metoxianilina. Una mezcla de 4-bromo-l-metoxi-2-nitrobenceno (3.0 g, 12.9 mmol) y ácido acético glacial (25 ml) fue calentada a una 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó polvo de hierro (2.2 g, 38.8 mmol) y la mezcla fue agitada durante 1 hora temperatura de 100°C. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después se agregó agua (100 ml) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 25 ml) y después salmuera. La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo. La purificación del material por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (6: 4) como eluyente proporciono 5-bromo-2-metoxianilina (2.0 g):xH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 6.76 (s, 1H) , 6.61(d, 1H) , 4.99 (bs, 2H) , 3.74 (s, 3H) ; TLC (acetato de etilo/heptano 1:1) Rf 0.5; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) Rt 13.33 min.; MS:MH+ 443. b)N- (5-bromo-2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo. Una mezcla de 5-bromo-2-metoxianilina (1.50 g, 7.43 mmol), y dicarbonato de di-tert-butilo (1.95 g, 8.91 mmol) en THF (20 ml) fue calentada a reflujo durante 20 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después el solvente fue removido bajo presión reducida. El aceite resultante fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando acetato de etilo/heptano (1:9) como un eluyente para proporcionar N- (5-bromo-2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo (2.19 g) en forma de un aceite incoloro: XH NMR (DMSOde, 400 MHZ) d 8.05 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 3.8 (s, 1H) , 1.47 (s, 9H) ; TLC (acetato de etilo/heptano 2:8) Rf 0.4; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tz 21.8 min. c) N- [2-metoxi-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo. Una mezcla de N- (5-bromo-2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo (1.10 g, 3.64 mmol), diboropinacoléster (1.11 f, 4.37 mmol), N- (5-bromo-2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo complejo [1.1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (1:1) (0.09 g, 0.11 mmol) y acetato de potasio (1.07 g, 10.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) fue calentada a una temperatura de 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se dejo enfriar la mezcla a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (20 ml) al residuo y el sólido resultante fue removido por filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado fue concentrado para proporcionar un aceite amarillo que fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando acetato de étil/heptano (2:8) como fase móvil con el objeto de obtener N- [2-metoxi-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (0.96 g) : XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 8.03 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.0 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.28 (s, 12H) ; TLC (acetato de etilo/heptano 2:8) Rf 0.35 RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 22.8 min. d) N- (5- (cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo. Una mezcla de 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (35, 1.0 mmol), N- [2-metoxi-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (0.524 g, 1.5 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.07 mg, 0.06 mmol) y carbonato de sodio (0.265 g, 2.5 mmol) fue calentada en una mezcla de éter dimetilo de etileno glicol (10 mL) y agua (5 L) a una temperatura de 80°C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se removieron los solventes bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre agua (15 mL) y acetato de etilo (25 ml) , la capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (3 x ml) , después secados en sulfato de magnesio, filtrados y el filtrado fue concentrado hasta obtener un residuo aceitoso bajo presión reducida. El material fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando heptano/ acetato etilo (5:1) como un eluyente para proporcionar N- (5- (cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo (0.325 g) : XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 8.64 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.87 (m, 2H) , 7.17 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 5.21 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 1.65 - 2.25 (m, 8H) , 1.45 (s, 9H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 24.25 min. MS : MH+ 443. e) 5- (3-amino-4-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina . Una solución de N- (5- (cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo (0.325 g, 0.735 mmol) en diclorometano (14 ml) fue enfriada a una temperatura de 0°C y después tratada con ácido trifluoroacético (1.4 ml) . La solución fue agitada a una temperatura de 0°C durante 5 minutos y después calentada a temperatura ambiente y agitada durante 16 horas adicionales.

Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y después el residuo fue dividido entre diclorometano (30 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) . La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida hasta obtener una espuma. El material fue después disuelto en dioxano e hidróxido de amonio concentrado (28-30%) (4 ml) y la solución resultante fue calentada a 120°C en un tubo de presión sellado durante 20 horas. Los solventes fueron evaporados y el residuo fue purificado por C18 RP-HPLC de preparación para proporcionar después de liofilización 5- (3-amino-4-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina (85 mg) : XH NMR (DMSO-ds, 400 MHZ) d 8.10 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 6.58 (d, 1H) , 5.06 (1H, m) , 4.87 (bs, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 1.6 - 2.2 (m, 8H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 11.87 min. MS : MH+ 324. f) N- (5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de bencilo. Una solución de 5- (3-amino-4-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2y 3-d] pirimidin-4-amina (40 mg, 0.124 mmol) en diclorometano (1 ml) y piridina (1 ml) fue enfriada a una temperatura de 0°C y después tratada con cloroformato de bencilo (32 mg, 0.186 ,mmol) mientras se mantenía una temperatura inferior a los 5°C. La solución fue agitada durante una hora adicional a una temperatura de 0°C y después los solventes fueron removidos bajo presión reducida. La purificación por C-18 RP-HPLC de preparación y después la liofilización proporcionaron N- (5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) carbamato de bencilo (25 mg) en forma de un polvo blanco: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 8.75 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.1 -7.4 (m, 8H) , 6.2 (bs, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 5.07 (m, 1H) , 3.8 (s, 3H) , 1.6 - 2.2 (m, 8H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 18.63 min. MS: MS+ 458. Ejemplo 23: N- (5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-pirimidin) carbamato de bencilo. a) - (5-bromo-2-piridil) carbamato de tert-butilo. El compuesto fue preparado a partir de 5-bromo-2piridinamina de la manera descrita para el compuesto (2) : 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 9.96 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 7.93 (dd, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 1.47 (s, 9H) ; TLC (acetato de etilo/heptano 5:95) Rf 0.28; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 18.50 min. b) N- [5- (1, 1, 1-trimetilestanil) -2-piridil) carbamato de tert-butilo. Una mezcla de N- (5-bromo-2-piridil) carbamato de tert-butilo (1.67 g, 6.12 mmol), hexametildiestaño (2.0 g, 6.12 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.424 g, 0.367 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (30 ml) fue calentada a una temperatura de 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después el solvente fue removido bajo presión reducida. El material resultante fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (95:5) como eluyente para proporcionar N- [5- (1, 1, 1-trimetilestanil) -2-piridil) carbamato de tert-butilo (1.11 g) : ml) : H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 9.98 (s, 1H) , 8.2 (t, 1H) , 7.74 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 0.30 (t, 9H) ; TLC (acetato de etilo/heptano 1:1) Rf 0.2; MS : MH+ 359. c) N-[5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridil] carbamato de tert-butilo. Una mezcla de 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.25 g, 0.72 mmol), N- [5- ( 1, 1, 1-trimetilestanil) -2-piridil) carbamato de tert-butilo (0.386 g , 1.08 mmol), tras (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.33 g, 0.076 mmol) y trifenilarsina (0.055 g , 0.18 mmol) en N, N-dimetilformamida (8 ml) fue calentada a una temperatura de 65°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después el solvente fue removido bajo presión reducida. El material resultante fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (75:25) en forma de un eluyente para proporcionar N- (5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridil) carbamato de tert-butilo (0.13 g) : XH NMR (DMS0-d6, 400 MHZ) d 9.83 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.85 - 7.93 (m, 2H) , 5.21 (m, 1H) , 1.65 - 2.25 (m, 8H) , 1.49 (s, 9H) ; TLC (heptano/acetato de etilo 8:2) Rf 0.18 RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 21.68 minutos. d) 5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridin-4-amina. Una solución de N- (5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridil) carbamato de tert-butilo (0.13 g, 0.315 mmol) en diclorometano (5.5 ml) fue enfriada a 0°C y después tratada con ácido trifluoroacético (0.6 ml) . La solución fue agitada a una temperatura de 0°C durante 5 minutos y después calentada a temperatura ambiente y agitada durante 18 horas adicionales. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y después el residuo fue dividido entre diclorometano (30 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) . La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar 5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridin-4-amina (92 mg) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 10.73 minutos; MS: MH+ 314. e) 5- (6-amino-3-piridil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina. La 5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridin-4-amina (92 mg, 0.291 mmol) fue disuelta en dioxano (2 ml) e hidróxido de amonio concentrado (28-30%) (2ml) y la solución resultante fue calentada a una temperatura de 120°C en un tubo de presión sellado durante 24 horas. Los solventes fueron evaporados para proporcionar 5- (6-amino-3-piridil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (105 mg) : RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 6.33 minutos; MS: MH+ 295. f) N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridil] carbamato . Una solución de 5- (6-amino-3-piridii) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (105 mg, 0.29 mmol) en diclorometano (1.5 ml) y piridina (1.5 ml) fue enfriada a una temperatura de 0°C y después tratada con cloroformato de bencilo (75 mg, 0.44 mmol) mientras se mantenía a una temperatura inferior a los 5°C. La solución fue calentada a una temperatura ambiente y después agitada durante 3 horas. Se agregó cloroformato de bencilo (75 mg, 0.44 mmol) y la mezcla fue agitada durante 18 horas, se agregó cloroformato de bencilo adicional (75 mg, 0.44 mmol) y la mezcla fue agitada durante 24 horas adicionales. Se agregaron cloroformato de bencilo (150 mg, 0.88 ml) y piridina (1 ml) y la mezcla fue agitada durante 24 horas adicionales. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y después el residuo fue dividido en acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml) . La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo. La purificación por C-18 RP-HPLC de preparación y después la trituración con éter dietílico proporcionaron N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-piridil] carbamato (21 mg) en forma de un polvo blanco: "H NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 10.33 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.33 - 7.47 (m, 6H) , 6.11 (bs, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 5.06 (m, 1H) , 1.6 - 2.2 (m, 8H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 16.22 minutos; MS : MH+ 429. Ejemplo 24: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -3-metoxifenil] carbamato de bencilo a) 4-bromo-3-metoxianilina. Una mezcla de l-bromo-2-metoxi-4-nitrobenceno (3.0 g, 12.9 mmol) y ácido acético glacial (25 ml) fue calentada a una temperatura de 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó polvo de hierro (2.2 g, 38.8 mmol) y la mezcla fue agitada durante una hora a una temperatura de 100°C. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua (100 ml) y la mezcla fue después extraída con acetato de etilo (3 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 25 ml) y después salmuera. La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada y • el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo. La purificación del material por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (6:4) como eluyente proporcionó 4-bromo-3-metoxianilina (1.22 g) : ?E NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 7.1 (d, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 6.1 (d, 1H) , 5.27 (bs, 2H) , 3.72 (s, 3H) ; TLC (heptano/acetato de etilo 1:1) Rf 0.33; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%- 100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 11.05 min. b) N- (4-bromo-3-metoxifenil) carbamato de tert-butilo. El compuesto fue preparado a partir de 4-bromo-3-metoxianilina de la manera descrita para el compuesto (2):1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 9.46 (s, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) ; TLC (heptano/acetato de etilo 8:2) Rf 0.37; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 18.60 min. c) N- [3-metoxi-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo. El compuesto fue preparado a partir de N- (4-bromo-3-metoxifenil) carbamato de tert-butilo de la manera descrita por el compuesto (3) : ~H NMR (DMSO-dß, 400 MHZ) d 9.44 (s, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 1.24 (s, 12H) ; TLC (heptano/acetato de etilo 8:2) Rf 0.28; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 18.83 min. d) N- [4- (4- (cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -3-metoxifenil) carbamato de tert-butilo. El compuesto fue preparado a partir de N- [3-metoxi-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato y 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina de la forma descrita para el compuesto (4) : :H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 9.41 (s, 1H) , < 8.59 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 5.17 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 1.6 -2.2 (m, 3H) , 1.49 (s, 9H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 21.22 minutos; MS: MH+ 443. e) N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -3-metoxifenil] carbamato de bencilo. El compuesto fue preparado a partir de N- [4- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -3-metoxifenil] carbamato de tert-butilo de la manera descrita para la conversión del compuesto (4) en el compuesto (6): H NMR_ (DMSO-de, 400 MHZ) d 9.87 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.34 - 7.45 (m, 6H) , 7.09 - 7.18 (m, 3H) , 5.79 (bs, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 5.04 (m, 1H) , 3.7 (s, 3H) , 1.6 - 2.2 (m, 8H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 um, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 16.87 minutos; MS : MH+ 458. Ejemplo 25: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] carbamato de bencilo. a) Resina de 4- [ { [7-ciclopentil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-il] amino} (2, 4-dimetoxifenil) metil] fenoxi. Una resina de amida de Rink [4- (2' , 4' -dimetoxifenil-Fmoc-aminometil) -fenoxi con una carga de 0.66 mmol/g] (6.55 g, 4.32 mmol) fue desprotegida por lavado con N, N-dimetilformamida (2 x 2 min), piperidina al 20% en N, N-dimetilformamida (1 x 5 min, 1 x 15 min), N,N-dimetilformamida (5 x 2 min), diclorometano (3 x 2 min) y después metanol (3 x 2 min) . La resina fue secada a una temperatura de 40°C bajo presión reducida. La resina desprotegida, 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (1.80 g, '5.19 mmol), dimetiisulfóxido (100 ml) , y N, N-diisopropiletilamina (4.5 ml) fueron calentadas a una temperatura de 100°C durante 3 días, enfriados a temperatura ambiente y después la resina fue recogida por filtración y lavada con N, N-dimetilformamida. La resina fue después agitada durante 30 minutos con ácido acético (0.13 g, 2.16 mmol), tetrafluoroborato 0-benzotiazol-l-íl-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (0.69 g, 2.16 mmol), N,N,-diisopropiletilamina (0.56 g, 4.32 mmol) y N,N-dimetilformamida (30 ml) . La resina fue recogida por filtración y lavada con N, N-dimetilformamida, diclorometano y metanol. La resina fue secada a un peso constante (6.25 g) bajo presión reducida. La resina, diboropinacol éster (1.11 g, 4.37 mmol), acetato de potasio (0.822 g, 8.39 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.24 g, 0.21 mmol! en dimetiisulfóxido (125 ml) fue calentada a una temperatura de 85°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. La resina fue recogida por filtración y después lavada con N,N-dimetilformamida, diclorometano y acetato de etilo y después éter. La resina fue secada bajo presión reducida hasta un peso de 5.49 gramos. b) N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] carbamato de bencilo. Una mezcla de resina 4- [ { [7-ciclopentil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il] amino} (2,4-dimetoxifenil) metil] fenoxi (0.5 g, 0.254 mmol), 4-bromo-2-fluoroanilina (0.484g, 2.54 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.044g, 0.038 mmol), fosfato de potasio acuoso 2M (1.27 ml, 2.54 mmol) y dimetiisulfóxido (10 ml) fue calentada a una temperatura 85°C durante 18 horas. La mezcla fue enfriada y la resina fue recogida por filtración y después lavada con N, N-dimetilformamida y diclorometano. La resina fue después sometida a las condiciones de acoplamiento descritas arriba una segunda vez. La resina fue suspendida en diclorometano (2 ml) y piridina (2 ml) y después la mezcla fue enfriada a 0°C y tratada con cloroformato de bencilo (0.44 g, 2.6 mmol) . Después de agitación a 0°C durante una hora, se admitió que la mezcla fuese calentada a temperatura ambiente durante 18 horas. La resina fue recogida por filtración y después tratada con ácido trifluoroacético al 5% en diclorometano (10 ml) durante 30 minutos. La remoción de la resina por filtración proporcionó un filtrado que después evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue purificado por C-18 RP-HPLC de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] carbamato de bencilo (aproximadamente 10 mg) : RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5 µm, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, 1 ml/min) tt 11.47 minutos; MS : MH+ 466. Ejemplo 27: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2- (trifluorometil) fenil] carbamato de bencilo.

Este compuesto fue preparado de la misma manera que lo descrito para el ejemplo, 25: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5 µm, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, 1 ml/min) tt 12.07 minutos; MS : MH+ 496. Ejemplo 28: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-cianofenil] carbamato de bencilo. Este compuesto fue preparado de la misma manera que lo descrito para el ejemplo, 25: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5 µm, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, 1 ml/min) t 10.93 minutos; MS : MH+ 453. Ejemplo 29: 5- (4-amino-7-ciclopenril-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-{ [ (benciloxi) carbonil] amino }benzoato de metilo. Este compuesto fue preparado de la misma manera que lo descrito para el ejemplo, 25: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5 µm, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, 1 ml/min) t- 13.28 minutos; MS : MH+ 486. Ejemplo 30: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metilfenil] carbamato de bencilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que lo descrito para el ejemplo, 25: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5 µm, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, 1 ml/min) tt 11.25 minutos; MS : MH+ 442. Ejemplo 31: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) 1] carbamato de bencilo. Este compuesto fue preparado de la misma manera que lo descrito para el ejemplo, 25: RP-HPLC (Hypersil HS C18, 5 µm, 100 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min, 1 ml/min) tt 11.27 minutos; MS : MH+ 428. Ejemplo 32: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] fenilmetansulfonamida. Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (27 mg, 0.083 mmol) en diclorometano (0.8 mL) . Se agregó piridina (0.8 mL) por cloruro de fenilmetansulfonilo (19 mg, 0.105 mmol). Después de agitación durante la noche, se agregaron 19 mg de cloruro de fenilmetansulfonilo y la mezcla de la reacción fue agitada durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía de capa delgada de preparación con elusión con diclorometano/metanol (95.5) para proporcionar N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] fenilmetansulfonamida (9 mg, 0.0188 mmol). ml) : XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 1.89 (m, 6H) , 2.28 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.38 (s, 2H) , 5.23 (m, 3H) , 6.08 (bs, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.33 (m, 3H) , 7.58 (d, J = 8.17 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) . LC/EM MH+ = 478 Ejemplo 33: NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2-fenilacetamida. Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (28 mg, 0.086 mmol) en diclorometano (1 L) . Se agregó piridina (1 L) seguido por cloruro de 2-feniletanoilo (14 µL, 0.105 mmol). Después de agitación durante la noche, se agregaron 14 uL adicionales de cloruro de fenilmetansulfonilo y la mezcla de la reacción fue agitada durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía de capa delgada de preparación con elusión con diclorometano/metanol (95.5) para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2-fenilacetamida (7 mg, 0.0158 mmol).: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 1.89 (m, 6H) , 2.25 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 5.21 (m, 1H) , 5.56 (bs, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 8.22 Hz, 1H) , 7.36 (m, 5H) , 7.81 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.23 Hz, 1H) . LC/EM MH+ = 442. Ejemplo 34: NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2- (2-tienil) acetamida. Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-amina (31 mg, 0.096 mmol) en diclorometano (1 mL) . Se agregó piridina (1 mL) seguido por cloruro de 2- (2-tienil) etanoilo (14 µL, 0.113 mmol) .Después de agitación durante la noche, se agregaron 14 uL adicionales de cloruro de 2- (2-tienil) etanoilo y la mezcla de la reacción fue agitada durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía de capa delgada de preparación con elusión con diclorometano/metanol (95.5) para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2-(2-tienil) acetamida ( 14 mg, 0.031 mmol) ^H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 1.89 (m, 6H) , 2.25 (m, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.99 (s, 2H) , 5.19 (bs, 1H) , 5.21 ( , 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 7.06 ( , 3H) , 7.31 ( , 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 8.22 Hz, 1H) . LC/EM MH* = 448. Ejemplos 35-108 (Método general) Los ejemplos listados en la Tabla J fueron preparados por medio de la reacción de un fenol con un fluorobenceno que aparece en la lista de la Tabla I como se muestra en el siguiente esquema.

Ri es isopropilo. Rioo es de conformidad con lo mostrado arriba.

Se agregó 5- (4-hidroxifenil) -7-isopropilpirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (1 equivalente molar) como una solución madre en N, N-dimetilformamida (6 g en 240 ml) a una mezcla de fluorobenceno (1.25 equivalentes molares) y carbonato de potasio (2 equivalentes molares) en un tubo sellado con un septo a través de un automuestreador de líquido Wilson 215. Las reacciones fueron calentadas, con agitación a 120°C durante 4 horas y 140°C durante 1 hora adicional y después evaporadas hasta sequedad en un evaporador centrífugo. Los residuos de reacción fueron disueltos en acetato de etilo/trietilamina (1 ml) (9:1) y eluidos a través de un cojín de sílice (3 g Si02: diámetro 12 mm x altura 20 mm) con 9:1 acetato de etilo/trietilamina (4 x 2 ml) . Los eluyentes de columna combinados fueron evaporados para proporcionar los productos en forma de sólidos cerosos, manchas o bien espumas expandidas Tabla 1 Ejemplo No, Fluorobenceno empleado 35 4-fluoro-3- (trifluorometil) benzaldehído 36 3-cloro-4-fluoroacetofenona 37 3-cloro-4-fluorobenzaldehído 38 4-fluoroacetofenona 39 4-fluorobenzaldehído 40 2-fluoro-5- (trifluorometil) propiofenona 41 2-fluoro-3- (trifluorometil) acetofenona 42 3-ciano-4-dimetilamino-2-fluorobenzaldehído 43 2-fluoro-3- (trifluorometil) benzaldehído 44 2-fluoro-4-metoxiacetofenona 45 4-cloro-2- fluorobenzaldehído 46 2, 5-difluoroacetofenona 47 2-fluoro-5-metoxibenzaldehído 48 2-fluoro-4-metoxibenzaldehido 49 2-fluoropropiofenona 50 2, 3-difluorobenzaldehído 51 2-fluoroacetofenona 52 2-fluorobenzaldehído 53 4-fluoro-3- (trifluorometil) propiofenona 54 (4-fluorofenil) - (2-tienil) cetona 55 4-fluoro-2- (trifluorometl) acetofenona 56 4-fluoro-2- (trifluorometil) benzaldehído 57 4' -fluoro-1' -acetonaftona 58 4-fluoro-2-metoxibenzaldehído 59 2-fluoro-4- (trifluorometil) propiofenona 60 2-fluoro-4- (trifluorometil) acetofenona 61 2-fluoro-5- (trifluorometil) acetofenona 62 4-cloro-2-fluoro-5-metilacetofenona 63 2-fluoro-5-nitrobenzaldehído 64 4- (4-fluorobenzoil) -l-metilpirrol-2-aldehído 65 4' -fluoro-2- (metilsulfonil) acetofenona 66 5-fluoro-1-indanona 67 2-amino-5-cloro-2' -fluorobenzofenona 68 2 ' -fluoro-5' -nitroacetofenona 69 4-fluoro-3- (trifluorometil) benzonitrilo 70 3-cloro-4-fluorobenzonitrilo 71 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo 72 3, 4-difluorobenzonitrilo 73 4-fluorobenzonitrilo 74 2-fluoro-6- (4- (4-metilfeniltio) benzonitrilo 75 2-fluoro-6- (2-piridiltio) benzonitrilo 76 2-fluoro-6- (metoxicarbonilmetiltio) benzonitrilo 77 2-fluoro-3- (trifluorometil) benzonitrilo 78 2-fluoro-5- (trifluorometil) benzonitrilo 79 2-fluoro-6- (1-pirrolo) benzonitrilo 80 2-fluoro-5-benzonitrilo 81 2-fluorobenzonitrilo 82 5-fluoro-2-nitrobenzonitrilo 83 4-fluoro-3-nitrofenilmetilsulfona 84 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro 85 2' -cloro-4' -fluoroacetofenona 86 4' -fluoro-2' -metilacetofenona 87 3-fenil-7-fluoroindan-l-ona 88 2-fluoro-6- (trifluorometil) acetofenona 89 l-fluoro-9-fluorenona 90 6-fluoroveratraldehído 91 2-fluoro-5-metilacetofenona 92 2-fluoro-6- (2-oxo-azepin-3-ilamino) benzonitrilo 93 2-fluoro-6- (4-carbamoilpiperidin-l-il) benzonitrilo 94 2-fluoro-6- [3- (imidazol-1-il) propilamino] benzonitrilo 95 2-fluoro-6- [2- (4-piridil) etilamino] benzonitrilo 96 2-fluoro-6- (2-tienilmetilamino) benzonitrilo 97 2-fluoro-6- (4-cianopiperidin-l-il) benzonitrilo 98 2-fluoro-6- (3-piridilmetilamino) benzonitrilo 99 2-fluoro-6- (4-metilfenoxi) benzonitrilo 100 2-fluoro-6-tiamorfolinobenzonitrilo 101 2-fluoro-6- [3-dimetilamino) propilamino] benzonitrilo 102 2-fluoro-6- (2,2, 2-trifluoroetoxi) benzonitrilo 103 2-fluoro-6- (3-metoxipropilamino) benzonitrilo 104 2-dimetilamino-6-fluorobenzonitrilo 105 2-fluoro-5-metoxibenzonitrilo 106 2, 5-difluorobenzonitrilo 107 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro .108 3-cloro-4-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro Los productos obtenidos aparecen en la tabla J . Rico es de conformidad con lo establecido previamente . Las condiciones empleadas en LCMS se proporcionan más adelante . HPLC RT (mins ) es el tiempo de retención de HPLC en minutos .

Producto Tabla J Ejemplo PRODUCTO Ra Rb Rc Rd Re HPLC RT (mins) CF3 H CHO H H 4.45 36 Cl H CH03 H H 4.44 37 Cl H CHO H H 4.4 38 H H COCH3 H H 4.13 39 H H CHO H H 4.1 40 COC2H5 H CF3 H H 4.91 41 COCH3 H H H CF3 4.35 42 CHO H H N(CH3); 2 CN 3.88 43 CHO H H H CF3 4.39 44 COCH3 H H OCH3 H 4.16 45 CHO H H C; H 4.57 46 COCH3 H F H H 4.29 47 CHO H OCH3 H H 4.27 48 CHO H H OCH3 H 4.12 49 COC2H5 H H H H 4.46 50 CHO H H H F 4.12 51 COCH3 H H H H 4.14 52 CHO H H H H 4.15 53 CF3 H C02H5 H H 5.61 54 H H 2-ThCOl H H 5.37 55 H CF3 COCH3 H H 5.17 56 H CF3 CHO H H 5.40 57 H H COCH3 -CH=CH-CH=CH-2 5.42 58 H OCH3 CHO H H 4.64 59 COC2H5 H H CF3 H 5.63 60 COCH3 H H CF3 H 5.28 61 COCH3 H CF3 H H 5.38 62 COCH3 H CH3 Cl H 5.57 63 CHO H N02 H H 4.74 64 H H P3 H H 4.17 65 H H COCH2S02CH3 H H 3.73 66 H -CH2-CHÍ >-co- H H 4.00 67 COA4 H H H H 4.80 68 COCH3 H N02 H H 4.25 69 CF3 H CN H H 4.51 70 Cl H CN H H 4.74 71 H Cl CN H H 4.52 72 F H CN H H 4.22 73 H H CN H H 4.21 74 CN 4--metilfe- H H H 5.25 niltio 75 CN 2--piridil- H H H 4.29 tio 76 CN metoxicar- H H H 4.85 bonilmetiltic > 77 CN H H H CF3 4.31 78 CN H CF3 H H 4.51 79 CN pirrol-1- H H H 4.47 ilo 80 CN H N02 H H 4.14 81 CN H H H H 4.09 82 H CHO N02 H H 4.22 83 N02 H S02CH3 H H 3.78 84 N02 H CF3 H H 4.60 85 H Cl COCH3 H H 4.39 86 H CH3 COCH3 H H 4.96 87 3-fenilindan-l- H H H 5.57 ona-7-ilo 88 COCH3 CF3 H H H 5.23 fluoren-9-ona-l- H H H 4.20 ilo 90 CHO H OCH3 OCH3 H 4.20 91 COCH3 H CH3 H H 5.02 92 CN 2-oxoazepin H H H 4.47 -3-ilamino 93 CN 4-carbamoilo H H H 3.81 94 CN 3- (imidazol) H H H 3.56 -1-il) propil amino 95 CN 2- (4-piridil) H H H 4.36 etilamino 96 CN 2-tienil H H H 5.32 metilamino 97 CN 4-ciano H H H 4.89 piperidin-l-ilo 98 CN 3-piridil H H H 4.22 metilamino 99 CN 4-metilfenoxi H H H 4.89 00 CN tiamorfolino H H H 5.32 101 CN 3- (dimetil H H H 3.35 amino) propil amino 102 CN OCH2CF3 H H H 5.01 103 CN 3-metoxi H H H 4.92 propilamino 104 CN N(CH3)2 H H H 4.91 105 CN H OCH3 H H 4.75 106 CN H F H H 4.74 110077 CCFF33 H N02 H H 5.51 108 N02 H CF3 H Cl 5.56 TR = Tiempo de retención en 1 = 2-tenoilo minutos. 2 = anillo fusionado para proporcionar un grupo naftilo 3 = P = 2-formil-l- metilpirrol- 4-ilcarbonilo 4 = A = 2-amino-5-clorofenilo Los compuestos preparados en los ejemplos 35-108 son los siguientes . Ejemplo 35 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-trifluorometil-benzaldehído . Ejemplo 36 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-cloroacetofenona.

Ejemplo 37 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi ] -3-cloro-benzaldehído . Ejemplo 38 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] acetofenona . Ejemplo 39 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] benzaldehído . Ejemplo 40 2 '- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -5' -trifluorometil-propiofenona . Ejemplo 41 2 '- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3' -trifluorometil-acetofenona. Ejemplo 42 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-formil-6-dimetil-aminobenzonitrilo. Ejemplo 43 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-trifluorometil-benzaldehído. Ejemplo 44 2' - [ 4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il ) -fenoxi] -4' -metoxi-acetof enona . Ej emplo 45 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -4-cloro-benzaldehído. Ejemplo 46 2' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -5' -fluoro-acetof enona . Ejemplo 47 2' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-metoxi-acetofenona. Ejemplo 48 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -4-metoxi-benzaldehído. Ejemplo 49 2'- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] propiofenona. Ejemplo 50 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-fluoro-benzaldehído. Ejemplo 51 2'- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] acetofenona. Ejemplo 52 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] benzaldehído . Ejemplo 53 4' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -2-trifluorometil-propiofenona. Ejemplo 54 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi ] fenil-2-tienilo-cetona . Ej emplo 55 4' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il¡ fenoxi ] -2 ' -trif luorometil-acetof enona . Ej emplo 56 4- [4- ( 4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -2-trif luorometil-benzaldehído . Ej emplo 57 4' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] fenoxi] -1 ' -aceto-naftona. Ejemplo 58 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -2-metoxibenzaldehído . Ejemplo 59 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -4-trifluorometil-propiofenona. l 1 Ejemplo 60 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -4-trifluorometil-acetofenona . Ejemplo 61 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-trifluorometil-acetofenona.

Ejemplo 62 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -4-cloro-5-metilacetofenona. Ejemplo 63 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-nitrobenzaldehído. Ejemplo 64 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] benzoil-l-metilpirrol-2-aldehído . Ejemplo 65 4' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -2- (metilsulfonil) acetofenona. Ejemplo 66 5- [4- ( 4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [ 2 , 3-d] pirimidin-5-il ) -fenoxi ] -1-indanona . Ej emplo 67 2-amino-2' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin -5-il) -fenoxi] -5-clorobenzofenona . Ejemplo 68 2' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-nitro-acetofenona. Ejemplo 69 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-trifluorometil-benzonitrilo. Ejemplo 70 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-cloro-benzonitrilo. Ejemplo 71 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -2-cloro-benzonitrilo. Ejemplo 72 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-fluoro-benzonitrilo . Ejemplo 73 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] benzonitrilo . Ejemplo 74 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -6- (4-metilfeniltio) benzonitrilo . Ejemplo 75 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -6- (2-piridiltio) benzonitrilo . Ejemplo 76 {3- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] -2-cianofeniltio}acetato de metilo. Ejemplo 77 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-trifluorometil-benzonitrilo. Ejemplo 78 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-trifluorometil-benzonitrilo . Ejemplo 79 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -6- (pirrol-1-il) benzonitrilo. Ejemplo 80 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-nitrobenzonitrilo . Ejemplo 81 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] benzonitrilo. Ejemplo 82 5- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -2-nitrobenzaldehído . Ejemplo 83 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-nitrofenilmetilsulfona. Ejemplo 84 1- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -2-nitro-4-trifluorometilbenceno. Ejemplo 85 4' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -2' -cloroacetofenona . Ejemplo 86 4' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -2' -metilacetofenona.

Ejemplo 87 7- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-fenilindan-l-ona. Ejemplo 88 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -6-trifluorometil-acetofenona. Ejemplo 89 1- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -9-fluorenona. Ejemplo 90 6- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -3, 4-dimetoxi-benzaldehído . Ejemplo 91 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-metilacetofenona. Ejemplo 92 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -6- (2-oxoazepin-3-ilamino) benzonitrilo . Ejemplo 93 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -6- (4-carbamoilpiperidin-l-il) benzonitrilo. Ejemplo 94 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -6- (3-imidazol-l-il) propilaminobenzonitrilo. Ejemplo 95 2-[4-(4--amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] ••6- [2- (4-piridil) etilamino] benzonitrilo. Ej emplo 96 2-[4-(4--amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi]--6- (2-tienil-metilamino) benzonitrilo. Ejemplo 97 2-[4-(4-•amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] --6- (4-cianopiperidin-l-il) benzonitrilo . Ejemplo 98 2-[4-(4-•amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] --6- (3-piridil-metilamino) enzonitrilo. Ejemplo 99 2-[4-(4-•amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -•6- (4-metil-fenoxi) benzonitrilo . Ejemplo 100 2-[4-(4- amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi]-•6-tiamorfolino-benzonitrilo . Ej emplo 101 2-[4-(4- amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi ]- 6- [ (3-dimetilamino) propilamino] benzonitrilo. Ejemplo 102 2-[4-(4- amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi]- 6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) benzonitrilo . Ejemplo 103 2-[4-(4- amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) - fenoxi] -6- (3-metoxipropilamino) benzonitrilo . Ej emplo 104 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -6-dimetilamino-benzonitrilo. Ejemplo 105 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-metoxi-benzonitrilo. Ejemplo 106 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-fluorobenzonitrilo. Ejemplo 107 1- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -4-nitro-2-trifluorometil-benceno. Ejemplo 108 1- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -6-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-benceno . Los Ejemplos 109 a 137 fueron preparados a través del método general descrito a continuación. Método general Un compuesto de carbonitrilo (aproximadamente 50 mg) que aparece en la lista de la Tabla J fue disuelto en metanol (2 ml) y después borohidruro de sodio soportado por polímero [en Amberlite; IRA-400; 2. 5 mmol de borohidruro por g de resina; 2 equivalentes (50 mg de los materiales iniciales dentro de un rango de 0.106 ramol a 0.1345 mmol) fueron agregados.

Las mezclas fueron agitadas (agitador orbital) a temperatura ambiente durante 24 horas y después filtradas y las resinas fueron lavadas con metanol (2 x 1 ml) y los filtrados fueron evaporados y los residuos analizados. Los productos obtenidos aparecen en la lista en la Tabla K. HPLC RT es el tiempo de retención en minutos.

(CO) (CHOH) Tabla K Producto R -fr SM PD PRODUCTO Ejemplo Ejemplo Ra Rb Rc Rd Re 109 CF3 H CH2OH H H 36 110 Cl H CH(OH)CH3 H H 37 111 Cl H CH2OH H H 38 112 H H CH(OH)CH3 H H 39 113 H H CH2OH H H 40 114 CH(OH)C2H5 H CF3 H H 41 115 CH(OH)CH3 H H H CF3 42 116 CH2OH H H N(CH3) 2 CN 43 117 CH2OH H H H CF3 44 118 CH(OH)CH3 H H OCH3 H 45 119 CH2OH H H Cl H 46 120 CH(OH)CH3 H F H H 47 121 CH2OH H OCH3 H H 48 122 CH2OH H H OCH3 H 49 123 CH(OH)C2H5 H H H H 50 124 CH2OH H H H F 51 125 CH(OH)CH3 H H H H 52 126 CH2OH H H H H 53 127 CF3 H CH(OH)C2H5 H H 54 128 H H 2-ThCHOHl H H 55 129 H CF3 CH(OH)CH3 H H 56 130 H CF3 CH2OH H H 57 131 H H CH(OH)CH3 -CH=CH- -CH=CH- 58 132 H 0CH3 CH2OH H H 59 133 CH(OH)C2H5 H H CF3 H 60 134 CH(OH)CH3 H H CF3 H 61 135 CH(0H)CH3 H CF3 H H 62 136 CH(OH)CH3 H CH3 Cl H 63 137 CH2OH H N02 H H j emplo Ejemplo HPLC RT 109 3.96 36 110 3.99 37 111 3.81 38 112 3.75 39 113 3.57 40 114 4.57 41 115 4.14 42 116 3.57 43 117 3.99 44 118 3.79 45 119 4.01 46 120 3.97 47 121 3.68 48 122 3.61 49 123 4.08 50 124 3.63 51 125 3.83 52 126 3.64 53 127 4.85 54 128 4.66 55 129 4.74 56 130 4.48 57 131 4.65 58 132 3.82 59 133 5.03 60 134 4.72 61 135 4.81 62 136 4.87 63 137 3.96 1- Th = tienilo 2= anillo fusionado para proporcionar naftilo Los compuestos preparados en la Tabla K aparecen a continuación : Ejemplo 109 Alcohol 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-trifluorometil-bencílico . Ejemplo 110 Alcohol 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-cloro-a-metilbencílico . Ejemplo 111 Alcohol 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-cloro-bencílico . Ejemplo 112 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] acetofenona. Ejemplo 113 Alcohol 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] bencílico Ejemplo 114 Alcohol 2 ' - [ 4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -5' -trifluorometil-a-etilbencílico .

Ej emplo 115 Alcohol 2' - [ 4- ( 4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3' -trif luorometil-a-metilbencílico .

Ej emplo 116 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin- 5-il) -fenoxi] -3-hidroximetil-6- (dimetilamino) benzonitrilo.

Ejemplo 117 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-il) -fenoxi] -3-trifluorometil-bencílico . Ejemplo 118 Alcohol 2' - [4- ( 4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi ] -4 ' -metoxi-a-metilbencílico . Ej emplo 119 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-il) -fenoxi] -4-clorobencílico . Ej emplo 120 Alcohol 2' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -5' -fluoro-a-metilbencílico . Ejemplo 121 Alcohol 2' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-metoxi-a-metilbencílico. Ejemplo 122 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -4-metoxibencílico . E emplo 123 Alcohol 2 ' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -a-etilbencílico . Ejemplo 124 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-il) -fenoxi] -3-fluorobencílico . Ejemplo 125 Alcohol 2' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -a-metilbencílico . Ejemplo 126 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-il) -fenoxi] bencílico. Ejemplo 127 Alcohol 4' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -2-trifluorometil-a-etilbencílico .

Ejemplo 128 Alcohol 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin- 5-il) -fenoxi] -a- (2-tienil) bencílico. Ejemplo 129 Alcohol 4' - [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -2' -trifluorometil-a-metilbencílico .

Ejemplo 130 Alcohol 4- [4- (4-amino-7-isoprópil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] -2-trifluorometil-bencílico .

Ejemplo 131 Alcohol l-{l-4-[4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] naftil} -etanol . Ejemplo 132 Alcohol 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin- 5-il) -f noxi] -2-metoxibencílico . Ejemplo 133 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin- 5-il) -fenoxi] -4-trilfuorometil-a-etilbencílico . Ejemplo 134 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-il) -fenoxi] -4-triflorometil-a-metilbencílico . Ejemplo 135 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -5-trif luorometil-ocmetilbencílico . Ej emplo 136 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-il) -fenoxi] -4-cloro-5-metil-a-metilbencílico . Ejemplo 137 Alcohol 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin- 5-il) -fenoxi] -5-nitrobencílico. Los ejemplos que aparecen en la Tabla L fueron preparados mediante la reacción de aldehidos de la fórmula (AL) con dietilamina en presencia de Na(0Ac)3BH para proporcionar compuestos de la fórmula (AM) . El aldehido inicial fue preparado en un ejemplo anterior que se ofrece en la tabla, Método general El aldehido fue tratado con 1 ml de una solución madre de THF (50 ml) y dietilamina (2 ml) [equivalente a 40 µl de dietilamina] y se dejó a temperatura ambiente durante 1 hora en un tubo sellado con un septo. Na(OAc) BH. (20 mg ± 2 mg) se agregó a cada reacción que fue después enjuagada con N2, tapada de nuevo y dejada a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó una solución de ácido acético (3 ml) en 100 ml de THF a cada una de las reacciones de cetona y se dejó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Las reacciones fueron enfriadas rápidamente por adición de Na2C03 saturado acuoso (1 ml) y extraídas en diclorometano (2 mis) por agitación de un tubo tapado, recogidas y se permitió su evaporación. Se efectuó LCMS en todos los productos y la masa blanco fue encontrada en cada caso.

Producto Tabla L SM PD PRODUCTO Ejemplo Ejemplo Ra Rb Rc Rd Re 64 138 H H C0(P)1 H H 139 CF3 H CH;N(C H£): H H 40 140 H H CH:N(C:H5)2 H H 43 141 CH:N(C;Hí)2 H H N(CH3); CN 44 142 CH:N(C2H;): H H H CF3 49 143 CH2N(C2H5)2 H H OCH3 H 51 144 CH2N(C2H5)2 H H H F 53 145 CH2N(C2H5)2 H H H H 57 146 H CF3 CH2N(C2H5)2 H H 59 147 H OCH3 CH2N(C2H5)2 H H 91 148 CH2N(C2H5)2 H OCH3 OCH3 H Ejemplo Ejemplo HPLC RT 65 138 3.62 35 139 3.83 40 140 3.36 43 141 3.34 44 142 3.80 49 143 3.42 51 144 3.27 53 145 3.31 57 146 4.12 59 147 3.52 91 148 3.25 l.P = l-metil-2- (dietilaminometil)pirrol-3-carbonilo Los compuestos preparados en la tabla L aparecen continuación. Ejemplo 138 4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] benzoil-l-metil-2- (dietlaminometil) pirrólo. Ejemplo 139 5- [4- (4-dietilaminometil-2-trifluorometilfenoxi) fenil] -7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 140 5- [4- (4-dietilaminometilfenoxi) fenil] -7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 141 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] -3-dietilaminometil-6- (dimetilamino) benzonitrilo. Ejemplo 142 5- [4- (2-dietilaminometil-6-trifluorometilfenoxi) fenil] -7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina.

Ejemplo 143 5- [4- (2-dietilaminometil-5-metoxifenoxi) fenil] -7-isopropil- 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 143 5- [4- (2-dietilaminometil-5-metoxifenoxi) fenil] -7-isopropil- 7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina . Ejemplo 144 5- [4- (2-dietilaminometil-6-fluorofenoxi) fenil] -7-isopropil- 7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 145 5- [4- (2-dietilaminometilfenoxi) fenil] -7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 146 5- [4- (4-dietilaminometil-3-trifluorometilfenoxi) fenil] -7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 147 5- [4- (2-dietilaminometil-5-metoxifenoxi) fenil] -7-isopropil- 7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 148 5- [4- (2-dietilaminometil-4, 5-dimetoxifenoxi) fenil] -7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina. Fórmula general Q Los ejemplos 149 a 158 fueron preparados por reacción de compuestos de la fórmula (AL2) con una amina de la fórmula (AM2) como se muestra en el esquema siguiente en donde R100 es de conformidad con lo previamente establecido empleando el procedimiento presentado en el método general. Los productos obtenidos aparecen en la Tabla Q.

(AL2) (AM2) (AP2) Método general Q La solución madre del aldehido (440 mg) en THF (11 ml) fue suministrada igualmente en 11 frascos sellados con septo. Cada reacción (que contiene 40 mg de CHO 0.1075 mmol) fue tratada con un exceso de la amina (3-10 equivalentes molares) que aparece en la lista en la Tabla Q y Na(OAc)3BH (113 mg; 0.5375 mmol) y se dejó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla fue enfriada rápidamente con una solución acuosa saturada de Na2C03 (1 ml) y agitada durante 1 hora y extraída con diclorometano (3 ml) y separada mediante el uso de un cartucho Empore. Se permitió la evaporación de las partículas orgánicas a temperatura ambiente durante la noche y los residuos fueron disueltos en EtOAc (2 ml) y extraídos con HCl 2N (1 ml) y mezclados a través de vórtice. La capa de ácido fue removida a través de una pipeta, lavada con EtOAc (2 x 1 ml) manipulada con pipeta y después basificada con NaOH 4N. La mezcla fue extraída en EtOAc (2 ml) mezclado con vórtice/separación con pipeta y lavada con agua (2 x 1 ml) . La capa final de EtOAc fue secada mediante su pasaje a través de un pequeño cartucho EMPORE y evaporada hasta sequedad. Tabla Q Ejemplo No. NR105R106 HPLC RT Los compuestos preparados en la Tabla Q son los siguientes: Ejemplo 149 4-{4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -fenoxi] fenil}-piperazina-l-carboxilato de etilo. Ejemplo 150 l-{ [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] fenil }-piperidin-2-carboxilato de etilo. Ejemplo 151 N-{4- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] fenil }-aminoacetato de etilo. Ejemplo 152 N-{2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -fenoxi] fenilmetil}-2-aminoetanol .

Ejemplo 153 7-isopropil-5- [4- (2-dimetilaminometilfenoxi) fenil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 154 7-isopropil-5- [4- (2- (2-tiazolilaminometilfenoxi) fenil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 155 7-isopropil-5- [4- (2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenoxi) fenil] -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 156 7-isopropil-5- [4- (2-morfolinometilfenoxi) fenil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 157 7-isopropil-5- [4- (2-piperidinometilfenoxi) fenil] -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 158 7-isopropil-5- [4- (2-pirrolodinometilfenoxi) fenil] -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Las condiciones empleadas en LCMS para los ejemplos 35-158 ee proporcionan a continuación. Ejemplos 35-52, 64-84 y 109-126. Columna: Peco R Activity 3 mm x 3 mm C18-PK/5 (Perkin Elmer) Fase móvil: amortiguador de acetato de amonio 0.1 M [pH 4.55]: acetonitrilo (gradiente - véase a continuación) condiciones : 10-100% MeCN en 5 minutos. 100% MeCN durante 1 minuto. 100-10% MeCN en 2 minutos. (tiempo total de análisis: 8 minutos) Rango de longitudes de onda: 250-320 nm. Régimen de flujo: 1 ml/minuto. Volumen de inyección: 20 µl . MS Método: APCI11H. Ionización: APcI+ve/-ve. Rango de masa: 100-700 m/z. Ejemplos 53-63, 85-108 y 126-137. Columna: 5 µl Hypersil 100 x 2.1 mm BDS C18 Fase móvil amortiguador de acetato de amonio 0.1 M [pH 4.55]: acetonitrilo (gradiente-véase a continuación condiciones: 10-100% MeCN en 8 minutos. 100%-10% MeCN durante 3 minutos. (tiempo total de análisis 11 minutos) Rango de longitudes de onda: 250-320 nm. Régimen de Flujo: 1 ml/minuto. Volumen de inyección: 20° µl. MS Método : APCI11H. Ionización: APcI+ve/-ve, Rango de masa: 100-700 m/z, Ejemplos 138-158. Columna: 5 µl Hypersil 100 x 2.1 mm BDS C18 Fase móvil amortiguador de acetato de amonio 0.1 M [pH 4.55]: acetonitrilo (gradiente - véase a continuación) condiciones 10-100% MeCN en 8 minutos. 100% MeCN durante 1 minuto. 100-10% MeCN durante 2 minutos, (tiempo total de análisis 11 minutos) Rango de longitudes de onda: 250-320 nm. Régimen de Flujo: 1 ml/minuto. Volumen de inyección: 20° µl. MS Método: APCI11H. Ionización: APcI+ve/-ve, Rango de masa: 100-700 m/z. Ejemplo 159: 7-isopropil-5- (4- (pirimidin-2-iloxi) fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina a) Se agregó yodo (52.9 g) a una solución agitada de 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] -pirimidina (29.1 g, J. Chem. Soc. 1960, 131) en N, N-dimetilformamida (400 ml) . Se agregaron pellas de hidróxido de potasio (31.9 g) en porciones a la mezcla enfriada de tal manera que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuviera alrededor de 20° C y esta mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución de tiosulfato de sodio (900 ml de una solución acuosa al 10%) se agregó en una corriente continua manteniendo la temperatura a 30° C por enfriamiento externo. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y los extractos combinados fueron secados, filtrados y evaporados bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue agregado al agua (1 L) y extraído con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Los extractos combinados acetato de etilo fueron secados y evaporados para proporcionar un sólido que fue recristalizado a partir de acetato de etilo. El sólido obtenido fue agitado con metanol (800 ml) y filtrado para remover una cierta cantidad de material insoluble. El filtrado fue evaporado a sequedad para proporcionar un sólido de color amarillo pálido que fue identificado como 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, punto de fusión 219-221° C. b) 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (10.0, véase ejemplo 17) se agregó en porciones con agitación en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0° C a una suspensión de hidruro de sodio (1.6 g de una dispersión al 60% en aceite mineral en N, N-dimetilformamida (250 ml) . Cuando la adición fue terminada, se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y cuando no se produjo más gas, se agregó gota a gota una solución de bromuro de isopropilo (34.0 ml) en N, N-dimetilformamida (20 ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y después enfriada rápidamente por adición gota a gota de agua (300 ml) con enfriamiento externo por hielo. La mezcla fue después lavada con acetato de etilo (3 x 300 ml) , las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas, filtradas y evaporadas para proporcionar 4-cloro-5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina en forma de sólido amarillo, punto de fusión' 116-118° C. La estructura fue confirmada por 1H n r. c) Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (2.8 g) , ácido 4-metoxibencenborónico (1.32 g) , cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio (II) (625 mg) , tolueno (85 ml) , etanol (11 ml) , agua (22 ml) y bicarbonato de sodio (2.2 g) fue calentada bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 105° C durante 18 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y después se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y salmuera (100 ml) . La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue lavada con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas, filtradas y evaporadas bajo presión reducida para proporcionar una aceite negro que se solidificó al enfriarse. Este material fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando ciclohexano/acetato de etilo (7:3) como la fase móvil. Fracciones apropiadas fueron combinadas y concentradas bajo presión reducida para proporcionar una aceite amarillo que se solidificó al estar en reposo para proporcionar 4-cloro-7-isopropil-5- (4-metoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina. La estructura fue confirmada por 1H nmr. d) Una mezcla de 4-cloro-7-isopropil-5- (4-metoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidina (1.6 g) , amoniaco concentrado (80 ml, S.G..880) y 1,4-dioxano (80 ml) fue calentada en un recipiente de presión a una temperatura de 120° C durante 18 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida para proporcionar un residuo sólido que fue dividido entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas, filtradas y evaporadas para proporcionar 4-amino-7-isopropil-5- (4-metoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina. La estructura fue confirmada por 1H nmr. e) Una solución de tribromuro de boro (14.4 ml de una solución 1 M en diclorometano) fue agregada gota a gota a una solución agitada de 4-amino-7-isopropil-5- (4-metoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (1.35 g) en diclorometano (100 ml) a una temperatura de -10° C bajo nitrógeno. Se permitió que la mezcla de la reacción se calentará a 0° C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó tribromuro de boro adicional (9.6 ml de una solución 1 M en diclorometano) a una temperatura de -10° c, y se permitió que la mezcla se calentará a 0° C y se agitó durante 1 hora adicional. La mezcla de la reacción fue apagada por medio de la adición gota a gota de una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) . Se permitió que la mezcla estuviera en reposo durante la noche y se separó la capa de diclorometano. Se removió el material insoluble en la interfaz por filtración y se secó para proporcionar 4-amino-5- (4-hidroxifenil) -7-isopropil-5- (4-metoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina. La estructura fue confirmada por 1H nmr. f) 4-amino-5- (4-hidroxifenil) -7-isopropil-5- (4-metoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.05 g) , 2-cloropirimidina (23 mg) , carbonato de potasio (39 mg) y dimetilformamida (3 ml) se calentaron a una temperatura de 90° C con agitación durante 26.5 horas. La mezcla fue después agitada durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción fue dividida entre acetato de etilo (20 ml) y una solución hidróxido de sodio 2 M (20 ml) . La capa acuosa fue separada y extraída con acetato de etilo. El extracto combinado de acetato de etilo y residuos de lavado fueron combinados. Secados, filtrados y evaporados para proporcionar un sólido que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando diclorometano/metanol (95:5) como fase móvil para proporcionar un sólido que fue identificado por cromatografía de líquidos LCMS como 7-isopropil-5- (4- (pirimidin-2-iloxi) fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina. La estructura fue confirmada por espectroscopia de 1H nmr. Ejemplo 160: 4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) benzaldehído a) Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.50 g) , ácido 4-formilbencenborónico (0.48 g) , cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (112 mg) , tolueno (15 ml) , etanol (2 ml) , agua (4 ml) y bicarbonato de sodio (0.40 g) fue calentada a 105° C durante 8 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, después diluida con salmuera y extraída con acetato de etilo para proporcionar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando cantidades crecientes de acetato de etilo en ciciohexano de 20% a 40% para proporcionar 4- (4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) benzaldehído, punto de fusión 138-140° C. b) Una mezcla del producto de la parte a) (2.7 g) , amoniaco acuoso concentrado (75 ml sg 0.880) y 1-4-dioxano (50 ml) fue calentada a una temperatura de 120° C durante 16 horas en un recipiente de presión. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregó agua, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo para proporcionar un sólido que fue triturado con acetato de etilo y filtrado para proporcionar un sólido que fue identificado por LCMS como 4- (4-amino-7-isopropil-5-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) benzaldehído, punto de fusión 198-200° C. Ejemplo 161: alcohol a- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenil] bencílico Se agregó cloruro de fenilmagnesio (1.5 ml de una solución 2 M en THF) gota a gota con agitación en una atmósfera de nitrógeno a una solución de 4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) benzaldehído (0.25 g) en tolueno/THF (1:1, 16 ml) a una temperatura de -78° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, se permitió que la mezcla se calentara a 0° C y se mantuvo a esa temperatura durante 40 minutos. La reacción fue apagada mediante la adición gota a gota de una solución saturada de cloruro de amonio (4 ml) a 0° C. Se permitió que la mezcla se calentará temperatura ambiente y permaneciera durante la noche a dicha temperatura. Se removió el solvente bajo presión reducida y el residuo sólido obtenido fue lavado con agua y filtrado. El residuo fue triturado con acetato de etilo caliente, recogido por filtración e identificado por LCMS como alcohol a- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenil]bencílico, punto de fusión 279-281° C. Ejemplo 162: 7-isopropil-5- (3- [ (fenil-4-il) metilen] -2-oxindol) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina Una mezcla de 4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) benzaldehído (0.2 g) 2-oxindol (95 g) , piperidina (0.02 ml) y etanol (5 ml) fue hervida bajo refuljo durante 3 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el sólido que se formó fue recogido por filtración y recristalizado a partir de etanol para proporcionar 7-isopropil-5- (3- [ (fenil-4-il)metilen] -2-oxindol) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina. Ejemplo 163: alcohol 5- [4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] -2-fenoxibencílico a) Una mezcla de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (20.0 g) , fenol (9.26 g) , carbonato de potasio (16.4 g) y dimetilformamida (200 ml) fue calentada a una temperatura de 160° C durante 5 horas. La mezcla fue enfriada y diluida con agua y después extraída con acetato de etilo para proporcionar 5-bromo-2-fluorobenzaldehído en forma de un aceite . b) una mezcla del producto proveniente de la parte a) (5.71 g) , exametildiestaño (10.0 g) , tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (1.5 g) y tolueno (200 ml) fue hervida bajo refuljo en una atmósfera de nitrógeno con agitación durante 5 horas. La mezcla fue enfriada y filtrada y el filtrado fue evapora para proporcionar un residuo que fue purificado empleando cromatografía instantánea en columna empleando éter de petróleo, punto de ebullición 40-60° C con cantidades crecientes de éter dietílico de 2.5 a 7.5% como una fase para proporcionar 5-trimetilestanil-2-fenoxibenzaldehído. c) Una mezcla del producto de la parte b) (2.0 g), 4-cloro-5-yodo-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.99 g) , trifenilarsina (0.235 g) , y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.41 g) y dimetilformamida (20 ml) fue calentada a una temperatura de 35° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas con agitación. La mezcla fue enfriada y se agregó agua. La mezcla fue extraída con acetato de etilo para proporcionar un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice empleando cantidades crecientes de acetato de etilo (5-20%) en ciciohexano como la fase móvil para proporcionar 5- [4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] fenoxibenzaldehído . d) Una mezcla del producto proveniente de la parte c) (0.325 g) , borohidruro de sodio (32 mg) y metanol (5 ml) fue agitada a una temperatura de 0° C durante 30 minutos y después calentada a temperatura ambiente y agitada a esta temperatura durante 1 hora. La mezcla fue apagada con ácido acético glacial al 50% (2 ml) . El solvente fue removido bajo presión reducida y se agregó agua al residuo que fue después extraído con acetato de etilo para proporcionar alcohol 5- [4-cloro-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] fenoxibencílico en forma de sólido, punto de fusión 157-159° C. e) una mezcla de producto de la parte d) (0.18 g) , solución de amonio acuoso concentrado (20 ml, sg 0.880) y 1,4-dioxano (20 ml) fue calentada en un recipiente de presión a una temperatura de 120° C con agitación durante 16 horas. La mezcla fue enfriada y dividida entre acetato de etilo y agua.

La evaporación del extracto de acetato de etilo proporcionó un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna para proporcionar alcohol 5- [4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] fenoxibencílico, punto de fusión 92-94° C. Ejemplo 164: 4-amino-7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-6-ilcarbonitrilo a) Se disolvió 4-fenoxiacetofenona (150.0 g) en ácido acético (2 1) y se agitó a una temperatura de 50° C mientras se agregaba tribromuro de piridinio (251.6 g) en porciones. La solución de color café fue agregada al agua (3 1) y la mezcla extraída con tolueno (1 x 800 ml y después 2 x 400 ml) . Los extractos de tolueno combinados fueron lavados con agua y después con una solución acuosa de bicarbonato de sodio hasta que se suspendiera la efervescencia. Los extractos combinados de tolueno fueron separados, secados y filtrados y empleados directamente en la parte b) abajo. b) 2-bromo-4' -fenoxiacetofenona en tolueno obtenida en a) fue agregada a una solución de ciclopentilamina (154 ml) en tolueno (1 1) con agitación en nitrógeno durante 1.5 horas mientras se mantenía la temperatura a un nivel inferior a 5° C. La mezcla fue después agitada durante 2.5 horas manteniendo la temperatura por debajo de 1° C y después la mezcla fue filtrada. El filtrado fue tratado gota a gota con ácido clorhídrico concentrado (120 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10° C. El precipitado fue recogido por filtración y triturado con propan-2-ol/éter (1:1) para proporcionar un sólido que fue secado en vacío a una temperatura de 40° C durante 6.5 horas para proporcionar hidrocloruro de 2-ciclopentilamino-4' -fenoxiacetofenona. c) El producto de b) (35.1 g) fue agregado a una solución de malononitrilo (9.5 g) en metanol (500 ml) en nitrógeno y después se agregó gota a gota durante 30 minutos una solución acuosa de hidróxido de potasio (17.0 g) en agua (7.5 ml) mientras se mantenía la temperatura entre 0 y 5o C. La mezcla fue después hervida bajo refuljo durante 2.5 horas. Malononitrilo adicional (1.0 g) en metanol (10 ml) fue agregado y la mezcla fue hervida bajo refuljo durante 3 horas adicionales. Se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas y después se removió el metanol bajo presión reducida y el residuo fue mantenido bajo una atmósfera de nitrógeno. El residuo fue disuelto en diclorometano (600 ml) y lavado con agua y después salmuera y después secado, filtrado y evaporado para proporcionar un sólido de color café que fue triturado con éter dietílico para proporcionar 2-amino-3-ciano-l-ciclopentil-4- (4-fenoxifenil) pirrol que fue empleado directamente en la siguiente parte de este ejemplo. d) El producto de c) (25.9 g) fue disuelto en una mezcla de formamida (155 ml) , N, N-dimetilformamida (52 ml) y ácido fórmico (20.2 ml) y la mezcla fue calentada bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura interna de 166° C durante 4 horas. La mezcla fue enfriada y vaciada en agua (3.5 1) y después extraída con acetato de etilo (3 x 1500 ml) . Los extractos combinados de acetato de etilo fueron lavados con agua, secados, filtrados y evaporados para proporcionar un sólido que fue triturado con éter, y filtrado para proporcionar un sólido que fue recristalizado a partir de espíritu metilado industrial para proporcionar 7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 178-179° C. e) El producto de d) (3.7 g) fue agitado en dimetilformamida seca (120 ml) bajo atmósfera de nitrógeno mientras se agregaba N-bromosuccinimida (1.8 g) en porciones bajo una atmósfera de nitrógeno en oscuridad. La mezcla fue agitada durante 18 horas en oscuridad y después tratada para proporcionar 6-bromo-7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 161.5-162.5° C. f) Una mezcla del producto de e) (499 mg) , cianuro de zinc (75 mg) y N-metil-pirrolidona (10 ml) fue tratada con tri (2-furil) fosfina (63 mg) y después totalmente desoxigenada bajo nitrógeno y es agregó tris (dibencilidenacetona) paladio (0) (45 mg) . La mezcla fue calentada a una temperatura de 90° C y mantenida a esta temperatura durante 20 horas. Se agregó acetato de etilo (20 ml) seguido por una solución acuosa de amoniaco (20 ml de una solución 2M) . La mezcla fue agitada y después se separó la capa de acetato de etilo y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo. La capa combinada de acetato de etilo y los lavados fueron secados, filtrados y evaporados para proporcionar un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo como 1 fase móvil para proporcionar para proporcionar 4-amino-7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo- [2, 3-d] pirimidin-6-ilcarbonitrilo, punto de fusión 117.5-118.5° C. Ejemplo 165: 6-aminometil-7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina El producto del ejemplo anterior (0.881) fue disuelto en etanol caliente (20 ml) y esta solución fue agregada a etanol saturado con amoniaco (200 ml) . Se agregó níquel de Raney® (2x1 ml) y la mezcla fue agitada bajo hidrógeno durante 6 horas. Se desarrollo una presión positiva y periódicamente el gas fue ventilado del aparato. Después de 2 horas, el recipiente fue evacuado varias veces y llenado con hidrógeno. Después de 2 horas adicionales, este proceso fue repetido. Finalmente la mezcla fue agitada durante 1.5 horas adicionales y después filtrada. El filtrado fue evaporado para proporcionar un sólido que fue triturado con éter y recogido por filtración para proporcionar un sólido crudo que fue disuelto en acetato de etilo. Se agregó ácido maleico (0.2 g) en acetato de etilo en porciones hasta que ya no ocurriera precipitación. La mezcla resultante fue calentada y triturada y después se permitió su enfriamiento durante 16 horas. El sólido fue recogido por filtración para proporcionar 6-aminometil-7-ciclopentil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 196.5-197.5° C. Ejemplo 166: 7-tertbutil-5- (N-formil-4-fenilaminofenil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina Una mezcla de 7-tertbutil-5- (4-yodofenil) pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (1.0 g) , formanilido (1.0 g) , carbonato de potasio anhidro (1.0 g) , cobre (I), yoduro (100 mg) , polvo de cobre (80 mg) y N-metilpirrolidina (5 ml) fue calentada a una temperatura de 107° C con agitación en nitrógeno durante 22 horas. La mezcla fue enfriada y se agregó agua. La mezcla fue extraída con acetato de etilo para proporcionar un residuo que fue purificado por HPLC de preparación de fase reversa para proporcionar 7-tertbutil-5- (N-formil-4-fenilaminofenil) pirrólo [2, 3-d] pirimidina, punto de fusión 163-164° C. Ejemplo 167: Alcohol 3- { 4- [4-amino-7-tertbutil-7H-pirrólo [2, 3-d]pirimidin-7-il }bencílico. De manera similar al ejemplo previo, 7-tertbutil-5- (4-yodofenil) pirrólo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina (392 mg) , reaccionó con alcohol 3-hidroxibencílico (372 mg) para proporcionar alcohol 3- { 4- [4-amino-7-tertbutil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-7-il}bencílico. Ejemplo 168: N-{2- [ (4-amino-7-isopropilpirrolo [1, 2-d] pirimidin-5-il) fenoxi] fenil}urea Una mezcla de 5- [4- (2-aminofenoxi) fenil] -7H-isopropilpirrolo [1, 2-d]pirimidin-4-ilamina (43 mg) , cianato de potasio (11 mg) , ácido acético glacial (7 ml) y etanol (3 ml) fue agitada y calentada a una temperatura de 70° C durante 2 horas. Se agregaron ácido acético glacial adicional (7 ml) y cianato de potasio (11 mg) y el calentamiento prosiguió a una temperatura de 75° C durante 6 horas. La mezcla fue evaporada bajo presión reducida. Se agregó agua la residuo y la mezcla fue extraída con diclorometano para proporcionar N- { 2- [ ( 4-amino-7-isopropilpirrolo [ 1 , 2-d] pirimidin-5-il) fenoxi] fenil }urea en forma de un sólido. Ejemplo 169: 7- (2-hidroxietil) -5- { 4- [4- (2-hidroxietoxi) fenoxi] fenil}pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina Se preparó 7- (2-hidroxietil) -5- {4- [4- (2-hidroxietoxi) fenoxi] fenil }pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 166-166.5° C mediante la reacción de 5-{4-[4-(2-hidroxi) -fenoxi] fenil}-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina con carbonato de etileno en N, N-dimetilformamida que contenía una cantidad catalítica de polvo de hidróxido de sodio a punto de ebullición durante 1 hora. El producto fue obtenido después de un tratamiento y purificación por cromatografía instantánea en columna en sílice. Ejemplo 170: 5- [4- (4-amino-7-isopropil~7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] indan-1-ol. Se preparó 5- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] indan-1-ol mediante la reducción del producto del ejemplo 32 de conformidad con el procedimiento de los ejemplos 109 a 137. Ejemplo 171: 6-amino-2 [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] benzonitrilo Se preparó 6-amino-2 [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il] fenoxi] benzonitrilo de conformidad con le procedimiento de los ejemplos 35 a 108.

Ejemplo 172: 2- [4- (4-amino-7-isópropil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenoxi] -5-metilbenzonitrilo Se preparó 2- [4- (4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) fenoxi] -5-metilbenzonitrilo de conformidad con el procedimiento de los ejemplos 35 a 108. Ejemplo 173: 7-isopropilsulfonil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina Se disolvió 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina (1.57 g) en dimetilformamida seca (30 ml) y después hidruro de sodio (0.22 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) se agregó con agitación. La mezcla fue agitada durante 30 minutos y después se agregó cloruro de isopropilsulfonilo (0.74 g) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua a la mezcla hasta que ya no ocurriera más precipitación. El sólido fue recogido por filtración y purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando diclorometano/metanol (9:1) como fase móvil para proporcionar un sólido que fue purificado adicionalmente por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando acetato de etilo como la fase móvil para proporcionar 7-isopropilsulfonil-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-4-ilamina, punto de fusión 162-162.5° C. Ejemplo 174: 7- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] biciclo [3.3.0] octan-3-ol . a) Se agregó borohidruro de sodio (547 mg) en porciones a una solución de cis-biciclo [3.3.0] octan-3, 7-diona, (2.0 g) en metanol (20 ml) a una temperatura de 0° C. La mezcla fue agitada a 0° C durante 1 hora y después se permitió su calentamiento a temperatura ambiente y se dejo reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue enfriada rápidamente con una solución de hidróxido de sodio 2 M (5 ml) y después concentrada bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) . La capa acuosa fue separad y extraída con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo combinado y los residuos de lavado fueron secados, filtrados y evaporados para dejar un aceite que se cristalizó al estar en reposo para proporcionar cis-biciclo [3.3.0] octan-3, -diol. b) Una mezcla de diol de la parte a) (0.8 g) , piridina (10 ml) y cloruro de p-toluensulfonilo (1.17 g) fue agitada a una temperatura de 0° C durante 2 horas y después se permitió que reposara a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla fue vaciada en ácido clorhídrico 5 M y extraída con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo combinados fueron lavados con ácido clorhídrico 2 M, después secados, filtrados y evaporados para dejar un aceite que contenía principalmente cis-7-toluensulfoniloxibiciclo [3.3.0] octan-3-ol que fue empleado directamente en la siguiente parte de este ejemplo. c) 5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-ilamina fue agregada a una mezcla de hidruro de sodio (52 mg, de una dispersión al 60% en aceite mineral) en dimetilformamida (10 ml) con agitación a una temperatura de 0° C en nitrógeno. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y después el producto de c) (190 mg) fue agregado con agitación. La mezcla fue calentada a una temperatura de 90° y después calentada a esta temperatura durante 6 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y divida entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue separada y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Los extractos combinados de acetato de etilo y residuos de lavado fueron lavados con agua, secados, filtrados y evaporados para dejar un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empelando acetato de etilo y después con cantidades recientes de metanol, hasta 10% de metanol en acetato de etilo como fase móvil. Fracciones ap5ropiadas fueron recogidas, combinadas y evaporadas para dejar un sólido que fue lavado con éter frío para proporcionar 7- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il]biciclo [3.3.0] octan-3-ol, punto de fusión 193-194° C. Ejemplo 175: 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7h-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexanol Se agregó borohidruro de sodio (500 mg, 13 mmol) en una porción a una solución agitada de 4- [4-amino-5- (4- fenoxifenil) -7h-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-7-il] ciclohexan-1-ona (780 mg, 2.0 mmol) en metanol (500 mL) , y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se dejo reposar durante la noche. El solvente fue removido bajo presión reducida, y el residuo fue dividido entre una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 M (100 L) y diclorometano (100 mL) . La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con diclorometano (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (150 mL) , secados en carbonato de potasio y purificados por cromatografía con una columna Biotage 40S empleando acetato de etilo/trietilamina (98:2 a 95:5) y acetato de etilo/etanol (95:5) como fase móvil para proporcionar 4- [4-amino-5- (4-fenoxifenil) -7h-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7-il] ciclohexanol en forma de sólido blanco (750 mg, 1.9 mmol), punto de fusión: 199-200°. LC/EM: Hypersil BDS cl8 (100 x 2.1 mm) acetato de amonio 0.1 M/acetonitrilo, 10-100% acetonitrilo durante 8 min.)MH+ 401, tt = .4.12 minutos . Ejemplo 176: N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenil] carbamato de bencilo a) 5-bromo-2-metoxianilina (1) Una mezcla de 4-bromo-l-metoxi-2-nitrobenceno (3.0 g, 12.9 mmol) y ácido acético glacial (25 ml) fue calentada a una temperatura de 100° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó polvo de hierro (2.2 g, 38.8 mmol) y la mezcla fue agitada durante 1 hora a una temperatura de 100° C. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después se agregó agua (100 mL) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 25 ml) y después salmuera. La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada, y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo. La purificación del material mediante cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (6:4) como eluyente proporcionó 5-bromo-2-metoxianilina (2.0 g) : XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 6.76 (s, 1H) , 6.71 (d, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 4.99 (bs, 2H) , 3.74 (s, 3H) ; TLC (heptano/acetato de etilo 1:1) Rf 0.5; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 um, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 13.33 min. EM: MH+ 443. b) N- (5-bromo-2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo (2) Una mezcla de 5-bromo-2-metoxianilina (1.50 g, 7.43 mmol) y bicarbonato de di-tert-butilo (1.95 g, 8.91 mmol) en THF (20 ml) fue calentada a reflujo durante 20 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después el solvente fue removido bajo presión reducida. El aceite resultante fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empelando acetato de etilo/heptano (1:9) como eluyente para proporcionar N- (5-bromo-2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo (2.19 g) en forma de un aceite incoloro: 1H NMR (DMSOde, 400 MHZ) d 8.05 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 6.95 (d, 1H), 3.8 (s, 1H) , 1.47 (s, 9H) ; TLC (acetato de etilo/heptano 2:8) Rf 0.4; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 21.8 min. c) N- [2-metoxi-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (3) Una mezcla de N- (5-bromo-2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo (1.10 g, 3.64 mmol), diboropinacoléster (1.11 g, 4.37 mmol), complejo [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0.09 g, 0.11 mmol) y acetato de potasio (1.07 g, 10.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) fue calentada a una temperatura de 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (20 mL) al residuo y el sólido resultante fue removido por filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado fue concentrado para dejar un aceite de color amarillo que fue purificado por cromatografía instantánea en sílice empleando acetato de etilo/heptano (2:8) como fase móvil para proporcionar N- [2-metoxi-5 (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (0.96 g) : XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 8.03 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.0 (d, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.28 (s, 12H) ; TLC (acetato de etilo/heptano 2:8) R£ 0.35; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) tt 22.8 min. d) N- (5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenil) carbamato de tert-butilo (4) Una mezcla de 4-cloro-7-ciclopentil—5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.35 g, 1.0 mmol), N- [2-metoxi-5 (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo (0.524 g, 1.5 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.07 g, 0.06 mmol) y carbonato de sodio (0.265 g, 2.5 mmol) fue calentada en una mezcla de éter dimetílico de etilenglicol (10 mL) y agua (5 mL) a una temperatura de 80° C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y los solventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre agua (15 mL) y acetato de etilo (25 mL) , la capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (3 x 20 ml) después secados en sulfato de magnesio, filtrados y el filtrado concentrado hasta obtener un residuo aceitoso bajo presión reducida. El material fue purificado por cromatografía instantánea en columna en sílice empleando heptano/acetato de etilo (5:1) como eluyente para proporcionar N- (5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenil] carbamato de tert-butilo (0.325 g) : *H NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 8.64 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.87 ( , 2H) , 7.17 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 5.21 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 1.65 - 2.25 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 24.25 min. EM: MH+ 443. e) 5- (3-amino-4-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina Una solución de N- (5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenil] carbamato de tert-butilo (0.325 g, 0.735 mmol) en diclorometano (14 ml) fue enfriada a una temperatura de 0° C después fue tratada con ácido tricloracético (1.4 ml) . La solución fue agitada a una temperatura de 0° C durante 5 minutos después calentada a temperatura ambiente y agitada durante 16 horas adicionales. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y después el residuo fue divido entre diclorometano (30 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) . La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrado y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida hasta obtener una espuma. El material fue después disuelto en dioxano (4 ml) e hidróxido de amonio concentrado (28 - 30%) (4 ml) y la solución resultante fue calentada a una temperatura de 120° C en un tubo de presión sellado durante 20 horas. Los solventes fueron evaporados y el residuo fue purificado por C18 RP-HPLC de preparación para proporcionar, después de liofilización 5- (3-amino-4-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-4-amina (85 mg) : XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 8.10 (s, 1H) , 7.21 (s, 1H) , 6.87 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.58 (d, 1H) , 5.06 (1H, m) , 4.87 (bs, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 1.6 - 2.2 ( , 8H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) tt 11.87 min. EM: MH+ 324. f) N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenil] carbamato de bencilo Una solución de 5- (3-amino-4-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (40 mg, 0.124 mmol) en diclorometano (1 ml) y piridina (1 ml) fue enfriada a una temperatura de 0° C y después tratada con cloroformato de bencilo (32 m, 0.186 mmol) mientras se mantenía una temperatura inferior a 5° C. La solución fue agitada durante 1 hora adicional a una temperatura de 0° C, después los solventes fueron removidos bajo presión reducida. La purificación por C18 RP-HPLC de preparación y después la liofilización proporcionaron N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenil] carbamato de bencilo (25 mg) en forma de un polvo blanco: XH NMR (DMSO-d6. 400 MHZ) d 8.75 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.1 -7.4 (m, 8H) , 6.2 (bs, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 5.07 (m, 1H) , 3.8 (s, 3H), 1.6 - 2.2 (m, 8H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) tt 18.63 min. EM: MH+ 458. Ejemplo 177: N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-piridil] carbamato de bencilo a) N- (5-bromo-2-piridil) carbamato de tert-butilo El compuesto fue preparado a partir de 5-bromo-2-piridinamina de la forma descrita para el compuesto (2) : XH NMR (DMSO-dß, 400 MHZ) d 9.96 (s, 1H) , 8.49 (d, 1H) , 7.93 (dd, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 1.47 (s, 9H) ; TLC (acetato de etilo/heptano 5:95) Rf 0.28; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min, 1 ml/min) tt 18.50 min. b) N- [5- (1, 1, 1-trimetilestanil) -2-piridil) carbamato de tert-butilo Una mezcla de N- (5-bromo-2-piridil) carbamato de tert-butilo (1.67 g, 6.12 mmol), hexametilditina (2.0 g, 6.12 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.424 g, 0.367 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (30 mL) fue calentada una temperatura de 80° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después el solvente fue removido bajo presión reducida. En material resultante fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (95:5) como eluyente para proporcionar N- [5- (1,1,1-trimetilestanil) -2-piridil) carbamato de tert-butilo (1.11 g) : XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 9.98 (s, 1H) , 8.2 (t, 1H) , 7.74 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) , 0.30 (t, 9H) ; TLC (heptano /acetato de etilo 95:5) Rf 0.2; EM: MH+ 359. c) N- [5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-piridil] carbamato de tert-butilo Una mezcla de 4-cloro-7-ciclopentil—5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (0.25 g, 0.72 mmol), N-[5- (1,1,1-trimetilestanil) -2-piridil) carbamato de tert-butilo (0.386 g, 1.08 mmol), trwas (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0.33 g , 0.076 mmol) y trifenilarsina (0.055 g, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) fue calentada a una temperatura de 65° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después el solvente fue removido bajo presión reducida. El material resultante fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (75:25) como eluyente para proporcionar N- [5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-piridil] carbamato de tert-butilo (0.13 g) : tK NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 9.83 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H) , 8.40 (d, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.85 - 7.93 (m, 2H) , 5.21 ( , 1H) , 1.65 - 2.25 ( , 8H) , 1.49 (s, 9H) ; TLC (heptano/acetato de etilo 8:2) Rf 0.18; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) tt 21.68 min. d) 5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridinamina Una solución de N- [5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-piridil] carbamato de tert-butilo (0.13 g, 0.315 mmol) en diclorometano (5.5 ml) fue enfriada a una temperatura de 0° C y después tratada con ácido trifluoroacético (0.6 ml) . La solución fue agitada a una temperatura de 0° C y después tratada con ácido trifluoroacético (0.6 ml) . La solución fue agitada a una temperatura de 0° C durante 5 minutos, después calentada a temperatura ambiente y agitada durante 18 horas adicionales. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y después el residuo fue dividido entre diclorometano (30 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) . La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada, y el filtrado fu evaporado bajo presión reducida para proporcionar 5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridinamina (92 mg) : RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) tt 10.73 min. EM: MH+ 314. e) 5- (6-amino-3-piridil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina La 5- (4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-piridinamina (92 mg, 0.291 mmol) fue disuelta en dioxano (2 ml) e hidróxido de amonio concentrado (28-30%) (2 ml) y la solución resultante fue calentada a una temperatura de 120° C en tubo de presión sellado durante 24 horas. Los solventes fueron evaporados para proporcionar 5- ( 6-amino-3-piridil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (105 mg) : RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) t 6.33 min. EM: MH+ 295. f) N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-piridil] carbamato Una solución de 5- (6-amino-3-piridil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (105 mg, 0.29 mmol) en diclorometano (1.5 ml) y piridina (1.5 ml) fue enfriada a una temperatura de 0° C y después tratada con cloroformato de bencilo (75 mg, 0.44 mmol) mientras se mantenía una temperatura inferior a los 5° C. La solución fue calentada a temperatura ambiente y después agitada durante 3 horas. Se agregó cloroformato de bencilo (75 mg, 0.44 mmol) y la mezcla fue agitada durante 18 horas, se agregó cloroformato de bencilo adicional (75 mg, 0.44 mmol) y la mezcla fue agitada durante 24 horas adicionales. Se agregaron cloroformato de bencilo (150 g, 0.88 mmol) y piridina (1 ml) y la mezcla fue agitada durante 24 horas adicionales. Los solventes fueron evaporados bajo presión reducida y después el residuo fue dividido entre acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml) . La solución orgánica fue secada el sulfato de magnesio, filtrada y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo. La purificación por C18 RP-HPLC de preparación y después trituración con éter dietílico proporcionaron N- [5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-piridil] carbamato (21 mg) en forma de un polvo blanco: XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 10.33 (s, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.33 -7.47 (m, 6H) , 6.11 (bs, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 5.06 (m, 1H) , 1.6 -2.2 (m, 8H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) tt 16.22 min. EM: MH+ 429. Ejemplo 178: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il] -2-metoxifenil] carbamato de bencilo a) 5-bromo-2-metoxianilina Una mezcla de l-bromo-2-metoxi-4-nitrobenceno (3.0 g, 12.9 mmol) y ácido acético glacial (25 ml) fue calentada a una temperatura de 100° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó polvo de hierro (2.2 g, 38.8 mmol) y la mezcla fue agitada durante 1 hora a una temperatura de 100° C. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y después se agregó agua (100 mL) y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 25 ml) y después salmuera. La solución orgánica fue secada en sulfato de magnesio, filtrada, y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo. La purificación del material mediante cromatografía instantánea en gel de sílice empleando heptano/acetato de etilo (6:4) como eluyente proporcionó 4-bromo-3-metoxianilina (2.0 g) : 1E NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 7.1 (d, 1H) , 6.31 (s, 1H) , 6.1 (d, 1H) , 5.27 (bs, 2H) , 3.72 (s, 3H) ; TLC (heptano/acetato de etilo 1:1) Rf 0.33; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) tt 11.05 min. b) N- (4-bromo-3-metoxifenil) carbamato de tert-butilo El compuesto fue preparado a partir de 4-bromo-3-metoxianilina de la forma descrita para el compuesto (2) : 1H NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 9.46 (s, 1H) , 7.4 (d, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) ; TLC (heptano /acetato de etilo 8:2) Rf 0.37; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) tt 18.60 mm. c) N- [3-metoxi-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo El compuesto fue preparado a partir de N- (4-bromo-3-metoxifenil) carbamato de tert-butilo de la forma descrita para el compuesto (3): XH NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) d 9.44 (s, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.17 (s, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) , 1.24 (s, 12H) ; TLC (heptano /acetato de etilo 8:2) Rf 0.28; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) tt 18.83 min. d) N- [4- (4- (cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tert-butilo El compuesto fue preparado a partir de N- [3-metoxi-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] carbamato de tert-butilo y 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina de la forma descrita para el compuesto (4): 1H NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 9.41 (s, 1H)< 8.59 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.33 (s, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 7.04 (d, 1H) , 5.17 (m, 1H) , 3.66 (s, 3H), 1.6 - 2.2 (m, 3H) , 1.49 (s, 9H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 l/min) tt 21.22 min. EM: MH+ 443. e) N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -3-metoxifenil] carbamato de bencilo El compuesto fue preparado a partir de N- [4- (4- (cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] carbamato de tert-butilo de la forma descrita para la conversión del compuesto (4) en el compuesto (6) : XH NMR (DMSO-de, 400 MHZ) d 9.87 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.34 - 7.45 ( , 6H) , 7.09 - 7.18 (m, 3H) , 5.79 (bs, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 5.04 (m, 1H) , 3.7 (s, 3H) , 1.6 - 2.2 (m, 8H) ; RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 25 min., 1 ml/min) tt 16.87 min. EM: MH+ 458. Ejemplo 179: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] carbamato de bencilo a) Resina 4- [ { [7-ciclopentil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il] amino} (2, 4-dimetoxifenil) metil] fenoxi Una resina de amida de Rink [resina [4- (2' , 4' -dimetoxifenil-Fmoc-aminometil) -fenoxi con una carga de 0.66 mmol/g] (6.55 g, 4.32 mmol) fue desprotegida por lavado con N,N-dimetilformamida (2 x 2 min.), piperidina al 20% en N,N-dimetilformamida (1 x 5 min., 1 x 5 min.), N,N-dimetilformamida (5 x 2 min.), diclorometano (3 x 2 min.), y después metanol (3 x 2 min.) . La resina fue secada a una temperatura de 40° C bajo presión reducida. La resina desprotegida 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidina (1.80 g, 5.19 mmol), dimetiisulfóxido (100 ml) , y N, N-diisopropiletilamina (4.5 ml) fue calentada a una temperatura de 100° C durante 3 días, enfriada a temperatura ambiente y después la resina fue recogida por filtración y lavada con N, N-dimetilformamida. La resina fue después agitada durante 30 minutos con ácido acético (0.13 g, 2.16 mmol), tetrafluoroborato de O-benzotiazol-1-il-N, N, N' ,N' -tetrametiluronio (0.69 g, 2.16 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0.56 g, 4.32 mmol) y N,N-dimetilformamida (30 ml) . La resina fue recogidas por filtración y lavada con N, N-dimetilformamida, diclorometano y metanol. La resina fue secada un peso constante (6.25 g) bajo presión reducida. La resina, diboropinacoléster (1.11 g, 4.37 mmol), acetato de potasio (0.822 g, 8.39 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.24 g, 0.21 mmol) en dimetiisulfóxido (125 ml) fue calentada a una temperatura de 85° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. La resina fue recogida por filtración y después lavada con N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetato de etilo y después éter. La resina fue secada bajo presión reducida hasta un peso de 5.49 gramos. b) N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] carbamato de bencilo Una mezcla de resina de 4- [ { [7-ciclopentil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il] amino} (2, 4-dimetoxifenil)metil] fenoxi (0.5 g, 0.254 mmol), 4-bromo-2-fluoroanilina (0.484 g, 2.54 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.044 g, 0.038 mmol), fosfato de potasio acuoso 2 M (1.27 ml, 2.54 mmol) y dimetiisulfóxido (10 ml) fue calentada a una temperatura de 85° C durante 18 horas. La mezcla fue enfriada y la resina fue recogida por filtración y después lavada con N,N-dimetilformamida y diclorometano. La resina fue después sometida alas condiciones de acoplamiento descritas arriba una segunda vez. La resina fue suspendida en diclorometano (2 ml) y piridina (2 ml) y después la mezcla fue enfriada a una temperatura de 0° C y tratada con cloroformato de bencilo (0.44 g, 2.6 mmol) . Después de agitación a una temperatura de 0° C durante 1 hora, se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente durante 18 horas. La resina fue recogida por filtración y después tratada con ácido trifluoroacético al 5% en diclorometano (10 ml) durante 30 minutos. La remoción de la resina por filtración proporciono un filtrado que fue evaporado bajo presión reducida para proporcionar un residuo que fue purificado por C18 RP-HPLC de preparación para proporcionar N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil] carbamato de bencilo (aproximadamente 10 mg) : RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M durante 10 min., 1 ml/min) tt 11.47 min. EM: MH+ 446.

Ejemplo 180: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2- (trifluorometil) fenil] carbamato de bencilo El compuesto fue preparado de la misma manera que lo descrito para a PH454098: RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min., 1 ml/min) tt 11.47 min. EM: MH+ 446. Ejemplo 181: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-cianofenil] carbamato de bencilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que lo descrito para PH454098: RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min., 1 ml/min) tt 10.93 min. EM: MH+ 453. Ejemplo 182: 5- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-{ [benciloxi ) carbonil] amino} benzoato de metilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que lo descrito para PH454098: RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min., 1 ml/min) tt 13.28 min. EM: MH+ 486. Ejemplo 183: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metilfenil] carbamato de bencilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que lo descrito para PH454098: RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min., 1 ml/min) tt 11.25 min. EM: MH+ 442. Ejemplo 184: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) fenil] carbamato de bencilo Este compuesto fue preparado de la misma manera que lo descrito para PH454098: RP-HPLC (Hypersil HyPurity Élite C18, 5 µm, 200 A, 250 x 4.6 mm; 25%-100% acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M durante 10 min., 1 ml/min) tt 11.27 min. EM: MH+ 428. Ejemplo 185: N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] fenilmetansulfonamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) 7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (27 mg, 0.083 mmol) en diclorometano (0.8 ml) . Se agregó piridina (0.8 ml) seguido por cloruro de fenilmetansulfonilo (19 mg, 0.105 mmol) . Después de agitación durante la noche, se agregaron 19 mg adicionales de cloruro de fenilmetansulfonilo y la mezcla de la reacción fue agitada durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía de capa delgada de preparación eluído con diclorometano/metanol (95:5) para proporcionar N- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] fenilmetansulfonamida (9 mg, 0.0188 mmol). (DMS0-d6, 400 MHZ) d 1.89 (m, 6H) , 2.28 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 4.38 (s, 2H) , .23 ( , 3H), 6.08 (bs, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.33 (m, 3H) , 7.58 (d, J = 8.17 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) . LC/EM MH+ = 478. Ejemplo 186: NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2-fenilacetamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) 7-ciclopentil-7H-pirrólo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (28 mg, 0.086 mmol) en diclorometano (1 ml) . Se agregó piridina (1 ml) seguido por cloruro de 2-feniletanoilo (14 ul, 0.105 mmol). Después de agitación durante la noche, se agregaron 14 ul adicionales de cloruro de fenilmetansulfonilo y la mezcla de la reacción fue agitada durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía de capa delgada de preparación eluído con diclorometano/metanol (95:5) para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] fenilacetamida (7 mg, 0.0158 mmol). (DMS0-d6, 400 MHZ) d 1.89 (m, 6H) , 2.25 (m, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 5.21 (m, 1H) , 5.56 (bs, 2H) , 6.89 (s, 1H), 6.99 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 8.22 Hz, 1H) , 7.36 (m, 5H) , 7.81 (s, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 8.43 (d, J = 8.23 Hz, 1H) . LC/EM MH+ = 442. Ejemplo 187: NI- [ 4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pi imidin-5-il) -2-metoxifenil] -2- (2-tienilfenil) acetamida Se disolvió 5- (4-amino-3-metoxifenil) 7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-amina (31 mg, 0.096 mmol) en diclorometano (1 ml) . Se agregó piridina (1 ml) seguido por cloruro de 2- (2-tienil) etanoilo (14 ul, 0.113 mmol). Después de agitación durante la noche, se agregaron 14 ul adicionales de cloruro de (2-tienil) etanoilo y la mezcla de la reacción fue agitada durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por cromatografía de capa delgada de preparación eluído con diclorometano/metanol (95:5) para proporcionar NI- [4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil] -2- (2-tienilfenil) acetamida.

Ejemplo 182 Ej emplo 183 Ejemplo 184 Ejemplo 185 Ejemplo 186 Ejemplo 187 Procedimiento general para preparar arisulfonamidas de pirrolopirimidina: a una solución 0.225 M de 5- (4-amino-3-fluorofenil)-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina-4-amino en piridina se agregó un equivalente de cloruro de arilsulfonilo sustituido. Esta mezcla fue calentada con agitación a 45° C durante 24 horas. El producto fue purificado a partir de la mezcla de reacción mediante RP-HPLC (Hypersil BDS C18, (5um empaque; 100x21.2mm) empleando un gradiente de acetato de amonio acuoso / acetonitrilo pH 4.5, 0.05 M (0-100% durante 12.5 minutos a 25 mL/min) . Los ejemplos 188-249 fueron preparados por el método general descrito arriba. El peso molecular de conformidad fue determinado por espectrometría de masa y los tiempos de retención de HPLC (RT) en minutos aparecen en la lista con cada ejemplo.

Ejemplo 18f Ejemplo 189 MH+ 469.9 MH+ 469.92 RT 3.03 RT 2.99 Ejemplo 190 Ejemplo 191 MH+ 485.89 MH+ 465.9 RT 3.12 RT 3.11 Ejemplo 192 Ejemplo 193 MH+ 501.97 MH+ 519.88 RT 3.22 RT 3.15 Ejemplo 194 Ejemplo 195 MH+ 519.84 MH+ 561.73 RT 3.19 RT 3.2 Ejemplo 196 Ejemplo 197 MH+ 555.77 MH+ 476.89 RT 3.45 RT 2.85 Ejemplo 198 Ejemplo 199 MH+ 469.9 MH+ 496.93 RT 2.92 RT 3.65 Ejemplo 200 Ejemplo 201 MH+ 496.94 MH+ 485.87 RT 3.66 RT 3.79 Ejemplo 202 Ejemplo 203 MH+ 496.9 MH+ 487.9 RT 3.65 RT 3.55 Ejemplo 204 Ejemplo 205 MH+ 535.9 MH+ 530.92 RT 3.82 RT 3.43 Ejemplo 206 Ejemplo 207 MH+ 541.95 MH+ 465.89 RT 3.35 RT 3.45 Ejemplo 208 Ejemplo 209 MH+ 602.99 MH+ 503.85 RT 3.56 RT 3.48 Ejemplo 210 Ejemplo 211 MH+ 503.88 MH+ 483.9 RT 5.53 RT 3.47 Ejemplo 212 Ejemplo 213 Mñ+ 567.74 MH+ 577.88 RT 3.53 RT 3.65 Ejemplo 215 Ejemplo 214 MH+ 501.93 MH+ 603.05 RT 3.4 RT 3.16 Ejemplo 217 Ejemplo 216 MH+ 577.88 MH+ 564.96 RT 3.5 RT 3.34 Ejemplo 218 Ejemplo 219 MH+ 545.01 MH+ 545.04 RT 3.5 3.58 Ejemplo 220 Ejemplo 221 MH+ 487.9 MH+ 499.92 RT 3.43 RT 3.46 Ejemplo 222 Ejemplo 223 MH+ 510.88 MH+ 505.93 RT 3.41 RT 3.46 Ejemplo 224 Ejemplo 225 MH+ 553.93 MH+ 587.97 RT 3.55 RT 3.6 Ejemplo 226 Ejemplo 227 MH+ 553.9 MH+ 487.9 RT 3.88 RT 3.6 Ejemplo 228 Ejemplo 229 MH+ 587.9 MH+ 545.8 RT 3.9 RT 3.93 Ejemplo 230 Ejemplo 231 MH+ 615.8 MH+ 487.9 RT 4.02 RT 3.6 Ejemplo 232 Ejemplo 233 MH+ 549.8 MH+ 533.8 RT 3.82 RT 3.89 Ejemplo 234 Ejemplo 235 MH+ 519.9 MH+ 555.8 RT 3.74 RT 3.93 Ejemplo 236 Ejemplo 237 MH+ 496 MH+ 514 RT 3.49 RT 3.92 Ejemplo 238 Ejemplo 239 MH+ 519.9 MH+ 528 RT 3.78 RT 3.84 Ejemplo 240 Ejemplo 241 MH+ 502 MH+ 532 RT 3.66 RT 3.85 Ejemplo 242 Ejemplo 243 MH+ 4.16 MH+ 3.97 RT 4.16 RT 3.97 Ejemplo 244 Ejemplo 245 MH+ 547.9 MH+ 503 RT 2.72 RT 3.64 Ej emplo 246 Ej emplo 247 Ejemplo 248 Ejemplo 249 Síntesis general para los ejemplos 250-269 A una solución de 0.225 M de 5- (4-amino-3-metoxifenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3d] pirimidina-4-amina o bien 5- (4-amino-3-fluorofenil) -7-ciclopentil-7h-pirrolo [2, 3d] pirimidina-4-amina o bien 5-(4-amino-3 clorofenil) -7-ciclopentil-7H-pirrolo [2,3d] pirimidina-4-amina) en piridina se agregó un equivalente de cloruro de arisulfonilo sustituido. Esta mezcla fue calentada con agitación a 45° C durante 24 horas. El producto fue purificado a partir de la mezcla de la reacción por C18 RP-HPLC de preparación. Se obtuvieron los RT RP-HPLC presentados en la tabla en una columna Hypersil HyPurity Élite C18 ( (5µm, 200A) 250 x 4.6 mm) empleando un gradiente lineal de 25-100% acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 25 minutos a lml/min. Obsérvese que se puede requerir de la manipulación de grupo de protección apropiada cuando se introducen sustituyentes reactivos. Los compuestos 250-269 fueron preparados por el método general descrito arriba. El peso molecular de conformidad fue determinado por espectrometría de masa (MK-<- ) y los tiempos de retención (RT) de HPLC en minutos aparecen con cada ejemplo.

Ejemplo 250 Ejemplo 251 MH+ 478.1 MH+ 494.1 RT 13.9 RT 15.68 Ejemplo 253 Ejemplo 252 MH+ 498.0 MH+ 514.0 RT 15.12 RT 17.7 Ejemplo 254 Ejemplo 255 MH+ 464.1 MH+ 480.1 RT 10.4 RT 11.2 Elaborado a partir del ejemplo 251 por tratamiento con BBr3 en cloruro de metileno Ejemplo 256 Ejemplo 257 MH+ 482.1 MH+ 542.1, 544.0 RT 15.65 RT 17.45 Ejemplo 258 Ejemplo 259 MH+ 509.2 MH+ 557.2 RT 15.8 RT 19.55 Ejemplo 260 Ejemplo 261 MH+ 477.1 MH+ 512.0 RT 11.6 RT 17.62 Elaborado por hidrogenación Del ejemplo 258 en Pd-C Ejemplo 262 Ejemplo 263 MH+ 506.0 MH+ 502.0 RT 9.93 RT 18.23 Ejemplo 264 Ejemplo 265 MH+ 502.0 MH+ 502.0 RT 18.02 RT 17.6 Ejemplo 266 Ejemplo 267 MH+ 507.1 MH+ 486.1 RT 12.2 RT 15.68 Elaborado por tratamiento del ejemplo 262 con EDC, HOAt, ME2NH en DMF.

Ejemplo 268 Ejemplo 269 MH+ 486.1 MH+ 486.1 RT 16.35 RT 16.7 Los compuestos 270 a 282 fueron sintetizados empleando los siguientes métodos. Ruta 1. a)Una mezcla de bromoarisulfonamida (0.735 mmol), bispinacolatodiborano (0.225 g, 0.88 mmol), complejo [1.1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (2 mg, 0.002 moles) y acetato de potasio (0.216 g, 2.205 moles) en N, N-dimetilformamida (5 mL) fue calentada a una temperatura de 100° C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregó diclorometano (20 mL) al residuo y el sólido resultante fue removido por filtración a través de un cojín de Celite. El filtrado fue concentrado para dejar un aceite amarillo que fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar el borato de sulfonamidoarilo . b) Una mezcla de 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7Hpirrolo [2,3-d] pirimidina (0.35 g, 1.0 mml), el borato de sulfonamidoarilo (1.5 mmoles; a partir de 1 (a) arriba), tetraquis trifenilfosfina) paladio (0.07 g, 0.06 mmoles) y carbonato de sodio (0.265 g, 2.5 mmoles) fue calentada en una mezcla de éter dimetílico de etileno glicol (10 mL) y agua (5 mL) a una temperatura de 80° C durante 18 horas bajo una atmósfera* de nitrógeno. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y los solventes fueron removidos bajo presión reducida. El residuo fue divido entre agua (15 L) y acetato etilo (25 ml) , la capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída inicialmente con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (3 x 20 ml) y después secados en sulfato de magnesio, filtrados y el resultado fue concentrado en un residuo aceitoso bajo presión reducida que fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice para proporcionar la 4-cloro - pirrolo-[2, 3-d]pirimidina de sulfonamidoarilo correspondiente . c) La 4-cloro-pirrolo-[2, 3-d]pirimidina (típicamente de 10-20 mmoles; del 1 (b) arriba) fue mezclada con dioxano (100 ml) e hidrógeno de amonio concentrado (100 ml) en un recipiente de presión. La mezcla fue calentada a 120° C durante la noche. El solvente fue removido y los residuos fueron purificados por RP-HPLC para proporcionar el producto de 4-amino-pirrolo-[2, 3-d]pirimidina final deseado. Ruta 2. a) Una mezcla de bromoanilina (2.4 mmoles), bispinacolatodiborano (0.735 g, 2,88 mmoles), complejo [!•!' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (59 mg, 0.072 moles) y acetato de potasio (0.707 g, 7.205 moles) en N, N-dimetilformamida (15 mL) fue calentada a una temperatura de 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregó Tolueno (20 mL) y la mezcla fue lavada con agua (x 15 ml) . Las fases orgánicas fueron secadas en MgS04(s) concentradas en vacío, y purificadas por cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar el borato de anilino. b) Una mezcla de borato de anilino (1.01 mmoles; de 2 (a) arriba) , 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodo-7H-pirrolo-[2, 3-d]pirimidina (0.24 g, 0.67 mmoles), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.04 g, 0.033 mmoles) y carbonato de sodio (0.215 g, 2.03 mmoles) fue calentada en una mezcla de éter dimetilico de etileno glicol (10 mL) y agua (5 mL) a una temperatura de 80° C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se removieron los solventes bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre agua (15 mL) y acetato de etilo (25 mL) , la capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con acetato de etilo (2 x 25 ml) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (3 x 20 ml) , después secados en sulfato de magnesio, filtrados. El filtrado fue concentrado hasta obtener un residuo aceitoso bajo una presión reducida, que fue purificado por cromatografía instantánea en columna en gel de sílice para proporcionar la 4-cloro-7-ciclopentil-5- (4-aminofenil) -7H-pirrolo-[2, 3-d]pirimidina deseada. Una mezcla de 4-cloro-7-ciclopentil-5- (4- aminofenil) -7H-pirrolo-[2, 3-d]pirimidina (0.201 mmoles; de 2 (b) arriba), el cloruro de arisulfonilo (0.402 mmoles) y piridina (1.005 mmoles) en cloruro de metileno fue mezclada a temperatura ambiente durante 16 horas. Los solventes fueron removidos por filtración y el producto de 4-cloro- pirrolopirimidina de sulfonamida fue purificado por RP-HPLC . d) La 4-cloro-pirrolo[2, 3-d]pirimidina de sulfonamida (típicamente 10-20 mmoles; de 2 (c) arriba) fue mezclada con dioxano (100 ml) e hidrógeno de amonio concentrado (100 ml) en un recipiente de presión. La mezcla fue calentada a 120° C durante la noche. El solvente fue removido y el residuo fue purificado por RP-HPLC para proporcionar el producto de 4- amino-pirrolo[2, 3-d]pirimidina de sulfonamida final deseado. Se obtuvieron lo RT RP-HPLC analítica presentadas en la tabla en una columna Hypersil HyPurity Élite C18 ( (5 um, 200A)250 x 4.6 mm) empleando un gradiente lineal de 25- 100% de acetonitrilo/acetato de amonio 0. ÍM durante 25 minutos a lml/1000. Obsérvese que puede ser necesario manipular grupos de protección apropiados cuando se introducen sustituyentes reactivos.

Ejemplo 270 Ejemplo 271 MH+ 422.2 MH+ 452 RT 14.03 RT 16.28 Ejemplo 272 Ejemplo 273 MH+ 468.1 MH+ 448.2 RT 17.12 RT 18.37 Ejemplo 274 Ejemplo 275 MH+ 477.1 MH+ 432.1 RT 20.53 RT 18.85 Ejemplo 276 Ejemplo 277 MH+ 476 MH+ 488.2 RT 13.26 RT 17.7 Ejemplo 278 Ejemplo 279 MH+ 477.1 MH+ 492.1 RT 13.45 RT 17.52 Ejemplo 280 Ejemplo 281 MH+ 470.1 MH+ 464.2 RT 15.08 RT 14.82 Ejemplo 282 MH+ 464.2 RT 14.15 Los siguientes compuestos fueron también preparados empleando el método general de conformidad con lo descrito en los ejemplos 188-249.

Ejemplo 283 MH+ 645.8 RT 3.66 Ejemplo 284 MH+ 673.1 RT 3.73 Ejemplo 285 MH+ 524 RT 3.52 Ejemplo 286 MH+ 516.1 RT 3.42 Ejemplo 287 Ejemplo 288 Ejemplo 289 Ejemplo 290 Ejemplo 291 Ejemplo 292 Ejemplo 293 Ejemplo Estructura RT HPLC MH+ MS 20 25

Claims (45)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: el anillo A es un anillo aromático de seis miembros o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de un grupo alifático sustituido o insustituido, un halógeno, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, cicloalquilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, aralquilo sustituido o insustituido, heteroaralquilo sustituido o insustituido, ciano, nitro, -NR4R5, -C(0)2H, -OH, un alcoxicarbonilo sustituido o insustituido, -C(0)2-haloalquilo, un alquiltio éter sustituido o insustituido, un alquilsulfóxido sustituido o insustituido, una alquilsulfona sustituida o insustituida, un ariltio éter sustituido o insustituido, un arilsulfóxido sustituido o insustituido, una arilsulfona sustituida o insustituida, un alquilcarbonilo sustituido o insustituido, -C (0) -haloalquilo, un éter alifático sustituido o insustituido, un éter aromático sustituido o insustituido, un carboxamido sustituido o insustituido, tetrazolilo, trifluorometilsulfonamido, trifluorometilcarbonilamino, un alquinilo sustituido o insustituido, un alquilamido o alquilcarboxamido sustituido o insustituido, un arilamido o arilcarboxamido sustituido o insustituido, un estirilo sustituido o insustituido o un aralquilamido o aralquilcarboxamido sustituido o insustituido; L es -0-; -S-; -S(0)-; -S(0)2-; -N(R)-; N(C(0)0R)-; -N(C(0)R)-; -N(S02R)-; -CH20-; -CH2S-; -CH2N(R)-; -CH(NR)-; -CH2N(C(0)R) )-; CH2N(C(0)0R)-; -CH2N (S02R) -; -CH(NHR)-; CH(NHC(0)R)-; -CH(NHS02R)-; -CH (NHC (0) OR) -; -CH (OC (0)R) -; -CH( (OC(O)NHR)-; -CH=CH-; -C(=NOR)-; -C(0)-; -CH(OR)-;
2. C(0)N(R)-; -N(R)C(0)-; -N(R)S(0)-; -N (R) S (0) 2-; -OC (O) N (R) -; -N(R)C(0)N(R)-; -NRC (0)0-; -S(0)N(R)-; -S(0)2N(R)-; N(C(0)R)S(0)-; N(C(0)R)S(0)2-; -N (R) S (0) N (R) -; -N (R) S (0) 2N (R) -; C(0)N(R)C(0)-; -S (0)N(R) C (0) -; -S (0) 2N(R) C (0) -; -0S(0)N(R)-; -0S(0)2N(R)-; -N(R)S(0)0-; -N(R) S (0) 20-; -N(R) S (0)C(0) -; -N(R)S(0)2C(0)-; -SON(C(0)R)-; S02N (C (O) R) -; -N(R) SON(R) -; -N(R)S02N(R)-; -C(0)0-; -N (R) P (OR' ) 0-; -N(R) P (OR' ) -; N(R)P(0) (OR')O-; -N(R) P (O) (OR' ) -; -N (C (O) R) P (OR' ) O-; N(C(0)R)P(OR')-; -N(C(0)R)P(0) (OR')O-; o bien N(C(0)R) P(OR' )-, en donde R y R' son cada uno, independientemente, -H, un grupo acilo, un grupo alifático sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, o un grupo cicloalquilo sustituido o insustituido; o bien L es -RbN(R)S(0)2-, -RbN (R) P (0) -, o bien -RbN (R) P (0) O-, en donde R es un grupo alquileno con el cual, conjuntamente con el grupo sulfonamida, fosfinamida o fosfonamida al cual está unido forma un anillo de cinco o seis miembros fusionado sobre el anillo A; o bien L está representado por una de las siguientes fórmulas estructurales : en donde Res conjuntamente con la fosfinamida o fosfonamida es un sistema de anillo aromático, heteroaromático o heterocicloalquilo de 5, 6, o 7 miembros; R: es, -H, 2-fenil-1, 3-dioxan-5-ilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquenilo C5-C7 o bien un grupo fen (alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo, son opcionalmente sustituidos por uno o varios grupos de la fórmula -ORa, a condición que -0Ra, no este localizado en el carbono fijado sobre el nitrógeno; R3 es -H, o un grupo alquilo C1-C6 o un cicloalquilo C3-C6;
3. R2 es -H, un grupo alifático sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un halógeno, -OH, ciano, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un heteroalquilo sustituido o insustituido, -NR4R5, o -C(0)NR4R5; R3 es un cicloalquilo sustituido o insustituido, un grupo aromático sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, o un heterocicloalquilo sustituido o insustituido; o bien L es NRS02-, NRC (O)-, -NRC (O) O-, -S(0)2NR-, -C(0)NR-, o -OC(0)NR-, y R3 es alquilo sustituido o insustituido, alquenilo sustituido o insustituido o bien aralquilo sustituido o insustituido; a condición que j sea 0 cuando L es -CH2NR-, -C(0)NR- o bien -NRC(O)- y R3 es azacicloalquilo o azaheteroarilo; y a condición que j sea 0 cuando L es -O- y Rj es fenilo; R4 y R5 y el átomo de nitrógeno juntos forman un heterocicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, heterobicicloalquilo sustituido o insustituido o un heteroaromático sustituido o insustituido; o bien R4 y R5 son cada uno, independientemente, -H, azabicicloalquilo, un grupo alquilo sustituido o insustituido o bien Y-Z; Y se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)-, - (CH2)P-, -S(0)2-, -C(0)0-, -S02NH-, -CONH-, (CH2) P0-, (CH2)PNH-, -(CH2)PS-, -(CH2)PS(0)- y - (CH2) PS (O) 2-; p es un número entero de 0 a 6; Z es un alquilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, heteroarilo sustituido o insustituido o bien un grupo heterocicloalquilo sustituido o insustituido; y j es un número entero de 0 a 6. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de un fenilo sustituido o insustituido, un naftilo sustituido o insustituido, un piridilo sustituido o insustituido, un tienilo sustituido o insustituido, un benzotriazol sustituido o insustituido, un tetrahidropiranilo sustituido o insustituido, un tetrahidrofuranilo sustituido o insustituido, un dioxano sustituido o insustituido, un dioxolano sustituido o insustituido, una quinolina sustituida o insustituida, un tiazol sustituido o insustituido, un isoxazol sustituido o insustituido, un ciclopentanilo sustituido o insustituido, un benzofurano sustituido o insustituido, un benzotiofeno sustituido o insustituido, un benzisoxazol sustituido o insustituido, un benzisotiazol sustituido o insustituido, un benzotiazol sustituido o insustituido, un benzoxazol sustituido o insustituido, un bencimidazol sustituido o insustituido, un benzoxadiazol sustituido o insustituido, un benzotiadiazol sustituido o insustituido, una isoquinolinila sustituida o insustituida, una quinoxalina sustituida o insustituida, un indol sustituido o insustituido y un pirazol sustituido o insustituido. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 donde R3 está sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3, N02, OCF3, OCH3, CN, C02CH3, CF3, t-butilo, piridilo, oxazolilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido, bencensulfonilo sustituido o insustituido, fenoxi sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido o insustituido, estirilo, -S- (arilo sustituido o insustituido) , -S- (heteroarilo sustituido o insustituido), heteroarilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, alquinilo, C(0)NRfRg,Rc y CH2ORc; Rf/Rg Y l átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 0 7 miembros, un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido o un heteroaromático sustituido o insustituido, Rf y Rg son cada uno independientemente, -H, un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido; y Rc es hidrógeno, o bien alquilo sustituido o insustituido o arilo sustituido o insustituido, W- (CH2) t-NRdRe, -W- (CH2) t-0-alquilo, -W-(CH2)t-S-alquilo, -W- (CH2) t-0H; t es un número entero de 0 a 6; es un enlace o bien o -0-, -S-, -S(0)-, S(0)2-, o bien NRk-
4. Rk es -H o alquilo; y Rd, Re y el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos conjuntamente forman un heterocicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bien un grupo heterobiciclico sustituido o insustituido; o bien R y Re son cada uno, independientemente, -H, alquilo, alcanoilo o bien -K-D; K es -S(0)2-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)2-, o bien un enlace directo; D es un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un aminoalquilo sustituido o insustituido, un aminocicloalquilo sustituido o insustituido, COORi, o bien alquilo sustituido o insustituido; y Ri es un grupo alifático sustituido o insustituido o bien un grupo aromático sustituido o insustituido. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, donde R3 es fenilo, trenilo, benzoxadiazolilo, o benzotiadiazolilo sustituido o insustituido. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el anillo A se selecciona dentro del grupo que consiste de fenilo sustituido o insustituido, un naftilo sustituido o insustituido, un piridilo sustituido o insustituido, y un indol sustituido o insustituido. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5 en donde A está sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados dentro del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, CH3/ N02, OCF3, OCH3, CN, C02CH3, CF3, t-butilo, piridilo, oxazolilo sustituido o insustituido, bencilo sustituido o insustituido, bencensulfonilo sustituido o insustituido, fenoxi sustituido o insustituido, fenilo sustituido o insustituido, amino sustituido o insustituido, carboxilo, tetrazolilo sustituido o insustituido, estirilo, -S- (arilo sustituido o insustituido) , -S- (heteroarilo sustituido o insustituido) , heteroarilo sustituido o insustituido, heterocicloalquilo sustituido o insustituido, alquinilo, C(0)NRfRg,Rc y CH20Rc; Rf.Rg Y el átomo de nitrógeno forman conjuntamente un heterocicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, un heterobicicloalquilo sustituido o insustituido o bien un heteroaromático sustituido o insustituido; o bien
5. Rf y Rg son cada uno independientemente, -H, un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido; y Rc es hidrógeno, alquilo sustituido o insustituido, arilo sustituido o insustituido, - (CH2) t_NRdRe, - - (CH2) t_0-alquilo,
6. -W- (CH2) t-S-alquilo, -W- (CH2) t~0H; t es un número entero de 0 a 6; W es un enlace o bien o -O-, -S-, -S (O) -, S(0):-, o bien NRk-
7. Ríe es -H o alquilo; y Rd, Re y el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos conjuntamente forman un heterocicloalquilo sustituido o insustituido de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, heterobiciclico sustituido o insustituido o un heteroaromático sustituido o insustituido; o bien Rd y Re son cada uno, independientemente, -H, alquilo, alcanoilo o bien -K-D; K es -S(0)2-, -C(0)-, -C(0)NH-, -C(0)2-, o bien un enlace directo; D es un arilo sustituido o insustituido, un heteroarilo sustituido o insustituido, un aralquilo sustituido o insustituido, un grupo heteroaromático sustituido o insustituido, un heteroaralquilo sustituido o insustituido, un cicloalquilo sustituido o insustituido, un heterocicloalquilo sustituido o insustituido, un amino sustituido o insustituido, un aminoalquilo sustituido o insustituido, un aminocicloalquilo sustituido o insustituido, COORi, o bien alquilo sustituido o insustituido; y Ri es un grupo alifático sustituido o insustituido o un grupo aromático sustituido o insustituido. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, donde el anillo A es un fenilo sustituido o insustituido.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde R1 es un grupo ciclopentilo, un hidroxiciclopentilo o un isopropilo .
9. 9. Un compuesto seleccionado dentro del grupo que consiste de: NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2- (trifluorometoxi) -1-bencensulfonamida; ?l- (4- ( 4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -2-cloro-l-bencensulfonamida; ?l- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -2-fluoro-1-bencensulfonamida; ?l-4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-cloro-l-bencensulfonamida; ?l- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -3-fluoro-1-bencensulfonamida; ?l- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -1-bencensulfonamida; I- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-nitrofenil) -1-bencensulfonamida; I- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -3- (trifluorometil) -1-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -4-cloro-l-bencensulfonamida; I- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-clorofenil) -2-ciano-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-nitro-l-bencensulfonamida; Ni- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 6-difluoro-1-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-metoxifenil) -1-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 3, 4-trifluoro-1-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -4-bromo-2-fluoro-1-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 5-difluoro-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -3, 4-difluoro-1-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-bromo-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 6-dicloro-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2,4, 6-tricloro-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 4-dicloro-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-cloro-fluoro-1-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 4-difluoro-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-yodo-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] piri?aidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 3-dicloro-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -4-bromo-2, 5-difluoro-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-cloro-4-ciano-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2-cloro-6-metil-l-bencensulfonamida; NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -3-cloro-2-metil-l-bencensulfona?rtida; N2- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -4, 5-dibromo-2-tiofensulfonamida; N2- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -5-bromo-2-tiofensulfonamida; N2- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -3-bromo-5-cloro-tiofensulfonamida; N3- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluor'ofenil) -2, 5-dicloro-3-tiofensulfonamida; N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2,1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida; N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida; N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -7-cloro-2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida; N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -7-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida; N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -5-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida; N4- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -5-cloro-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida; N- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2 , 3-d] pirimidin-5-il) - 2-fluorofenil) - (2-nitrofenil) metansulfonamida; y NI- (4- (4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-5-il) -2-fluorofenil) -2, 5-dibromo-3, 6-difluoro-bencensulfonamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 es -H.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde L es -O-, -NHS02R-, -NHC (0)0-, o bien NHC(0)R-.
12. 12. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente aceptable, profármaco o metabolitos biológicamente activos del mismo para la fabricación de un fármaco para inhibir actividad de proteinquinasa .
13. 13. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 12 en donde dicha proteinquinasa se selecciona dentro del grupo que consiste de KDR, FGFR-1, PDGFRß, PDGFR , IGF-1R, c-Met, Flt-1, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk, y yes.
14. 14. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 12 en donde la actividad de dicha proteinquinasa afecta trastornos hiperproliferativos .
15. 15. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 12 en donde la actividad de dicha proteinquinasa afecta la angiogénesis, permeabilidad vascular, respuestas inmunes o inflamación.
16. 16. El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo definido en la reivindicación 1 o una sal fisiológicamente aceptable, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo para la fabricación de un fármaco para el tratamiento de un paciente que tiene una condición que es mediada por una actividad de proteinquinasa.
17. 17. El uso de conformidad con la reivindicación 15 en donde dicha proteinquinasa se selecciona dentro del grupo que consiste de KDR, Flt-1, PDGFRß, PDGFa, IGF-1R, c-Met, TIE-2, Lck, Src, fyn, Lyn, Blk, y yes.
18. 18. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por una actividad de proteinquinasa es un trastorno hiperproliferativo .
19. 19. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la actividad de dicha proteinquinasa afecta la angiogenesis, permeabilidad vascular, respuestas inmunes o inflamación.
20. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la actividad de dicha proteinquinasa afecta la angiogenesis o permeabilidad vascular.
21. 21. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la proteinquinasa es una proteina serin/treoninquinasa o una proteina tirosinquinasa.
22. 22. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es una o varias úlceras.
23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 22 en donde la úlcera o las úlceras son provocadas por una infección bacteriana o fungal; o la úlcera o las úlceras son úlceras de Moren; o bien la úlcera o las úlceras son un síntoma de colitis ulcerativa.
24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es enfermedad de Lyme, sepsis o infección por Herpes simples, Herpes Zoster, virus de la inmunodeficiencia humana, parapoxvirus, protozoarios o toxoplasmosis .
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es la enfermedad de von Hippel Lindau, penfigoide, psoriasis, enfermedad de Paget o bien enfermedad renal poliquistica.
26. 26. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma, exudados, ascitis, efusiones pleurales, efusiones pericardiacas, edema pulmonar, edema cerebral, o bien edema después de quemaduras, trauma, radiación, apoplejía, hipoxia o isquemia.
27. 27. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es el síndrome de hiperestimulación de ovarios, preeclampsia, menometrorragia o endometriosis.
28. 28. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es inflamación crónica, lupus sistémico, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad de inflamación intestinal, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis, artritis reumatoide y osteoartritis, esclerosis múltiple o rechazo de injerto.
29. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es anemia de células falciformes.
30. 30. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es una condición ocular.
31. 31. El uso de conformidad con la reivindicación 30 en donde la condición ocular es edema ocular o macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomia radial, uveitis, vitritis, miopía, hoyos ópticos, desprendimiento crónico de retina, complicaciones después de tratamiento láser, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt, enfermedad de Eales, retinopatia o degeneración macular.
32. 32. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es una condición cardiovascular.
33. 33. El uso de conformidad con la reivindicación 32 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es aterosclerosis, restenosis, isquemia/lesión por reperfusión, oclusión vascular, malformación venosa o bien enfermedad obstructiva de la carótida.
34. 34. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por la actividad de proteinquinasa es cáncer.
35. 35. El uso de conformidad con la reivindicación 34 en donde el cáncer es un tumor sólido, un sarcoma, fibrosarcoma, osteoma, melanoma, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, glioblastoma, neuroblastoma, teratocarcinoma, una malignidad hematopoyética asi como ascitis maligna.
36. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 34 en donde el cáncer es sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hodgkin, linfoma, mieloma o leucemia.
37. 37. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la condición mediada por actividad de proteinquinasa es síndrome ' de Crow-Fukase (POEMS) o bien una condición diabética.
38. 38. El uso de conformidad con la reivindicación 37 en donde la condición diabética es diabetes mellitus insulinodependiente, glaucoma, retinopatia diabética o microangiopatía.
39. 39. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo definido en la reivindicación 1 o de una sal fisiológicamente aceptable, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo para la fabricación de un fármaco para disminuir la fertilidad en un paciente.
40. 40. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde el compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo se administra en un cantidad efectiva para promover la angiogenesis o vasculogenesis .
41. 41. El uso de conformidad con la reivindicación 40 en donde la proteinquinasa es Tie-2.
42. 42. El uso de conformidad con la reivindicación 40 en donde el compuesto de la fórmula I, o una sal fisiológicamente aceptable, profármaco o metabolito biológicamente activo del mismo es administrado en combinación con un factor de crecimiento pro-angiogénico .
43. 43. El uso de conformidad con la reivindicación 42 en donde el factor de crecimiento pro-angiogénico se selecciona dentro del grupo que consiste de VEGF, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF-2, derivados de los mismos y anticuerpos antiidiotipicos .
44. 44. El uso de conformidad con la reivindicación 40 en donde la condición mediada por proteinquinasa es anemia, isquemia, infarto, rechazo de trasplante, herida, gangrena o necrosis.
45. 45. El uso de conformidad con la reivindicación 16 en donde la actividad proteinquinasa está involucrada en la activación de células T, activación de células B, desgranulación de células de mástil, activación de monocitos, potenciación de una respuesta inflamatoria o una combinación de los mismos.