MXPA01000152A - Metodo para reducir los efectos daninos de la radioterapia sobre la piel y en la mucosa animal. - Google Patents

Abstract

La severidad del dano causado a la piel y en la mucosa de animales con cancer que experimentan radioterapia es mitigada mediante alimentar al animal una composicion alimenticia balanceada nutricionalmente que contiene los acidos grasos poliinsaturados omega-6 los cuales son complementados con una mezcla de un acido graso polinsaturado omega-3 y arginina.

Description

MÉTODO PARA REDUCIR LOS EFECTOS DAÑINOS DE LA RADIOTERAPIA SOBRE LA PIEL Y EN LA MUCOSA ANIMAL ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La presente invención se relaciona con un método para reducir el daño a la piel y a la mucosa en las mascotas animales tales como los perros y los gatos en donde la mascota está enferma de cáncer y se somete a la radioterapia, el método incluye una composición alimenticia para ser usada para este propósito.

Arte previo La radioterapia clínica en animales con cáncer es conocida por inducir cambios bioquímicos en los tej idos de animales normales y en las células resultando en un daño a los mismos . Existe una necesidad claramente de unos medios para mejorar el daño a los tejidos normales de un paciente durante la radioterapia. Los métodos previos para permitir tal mejora incluyen la administración de agentes químicos al paciente los cuales a menudo tienen efectos colaterales indeseables en el paciente .

SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN La presente invención está basada en la premisa del descubrimiento de que el daño por la radiación a las célula normales de los animales con cáncer que pasan por la terapia d la radiación puede ser reducido mediante el fortificar al anima con una dieta complementada con una mezcla de ácidos graso omega-3 polinsaturados y arginina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS INCORPORACIONES PREFERIDAS El método para reducir los efectos dañinos de l radioterapia en los animales con cáncer, y en particulares lo animales mascotas, conforme a la presente invención, e proporcionado mediante el alimentar al animal que está pasand por tal terapia con una composición alimenticia la cual contien ácidos grasos omega-6 como un nutriente y en la cual el contenid del nutriente del alimento es complementado para contener en un base de materia seca alrededor de 2.5 a alrededor de 7.5% d ácidos grasos omega-3, a alrededor de 2.0 y alrededor de 3.5% d arginina, la proporción por peso de omega-3 a omega-6 de ácido graso en el alimento está en el rango de alrededor de 0.3:1 a 3.5:1.

Es particularmente ventajoso en la práctica de la presente invención el que el contenido del nutriente de la composición alimenticia usado en el método contenga alrededor de 27 a alrededor de 35% sobre una base de materia seca de grasa y alrededor de 15 a alrededor de 27% sobre una materia seca de carbohidrato, el término "base de materia seca" cuando es usado aquí significa el contenido de nutriente del producto alimenticio después de que la humedad ha sido removida. Una composición alimenticia de este tipo está descrita en la solicitud de patente copendiente de los Estados Unidos de América No. 08/544,421, tal composición es efectiva para mitigar la severidad de los trastornos metabólicos en los animales con cáncer. El arte sin embargo no ha proporcionado un enlace entre el alimentar esta composición alimenticia a los animales con cáncer para reducir el trastorno metabólico y la reducción en el daño a la piel normal y a las células mucosas cuando tales animales, que han sido alimentados con tal alimento, son expuestos a la radioterapia.

La presente invención se intenta generalmente para aplicarse a todas las formas de alimento para mascotas que incluyen los productos alimenticios para mascotas secos, con humedad enlatados o intermedios, como estos términos son reconocidos por aquellos con habilidad en el arte de la formulación y fabricación de alimento para mascotas, tales alimentos convencionalmente contienen ácidos grasos omega-6 como ingredientes nutricionales esenciales .

No se intenta que la composición de alimento para mascotas de la presente invención esté restringida por cualquier listado específico de ingredientes proteinizados, grasos o de carbohidratos o forma de producto, ya que éstos podrán depender completamente del balance nutricional de la ración deseada así como de su disponibilidad al fabricante de alimentos para mascotas. Generalmente, además de los ingredientes nutricionales balanceados tales como las vitaminas, los minerales y similares, las composiciones alimenticias de la presente invención tienen contenidos de humedad de alrededor de 10 a alrededor de 90% por peso y preferiblemente de alrededor de 65 a alrededor de 75% por peso y están formulados teniendo un contenido nutriente listado en la tabla 1 dada abajo.

TABLA I El factor crítico en cuanto a que la presente invención es aplicable a paliar el daño de la célula por radioterapia es la presencia de una mezcla de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y de arginina en las proporciones especificadas en la tabla 1 dada arriba, en una composición de alimento para mascota balanceado nutricionalmente el cual incluye ácidos grasos polinsaturados omega-6 como nutrientes.

Los nutrientes grasos y carbohidratos usados para preparar las composiciones del alimento para mascotas de la presente invención pueden ser suministrados por ingredientes tales como la carne, los productos derivados de la carne, otras fuentes de proteína animal y granos como la fuente de alimentación. Por carne se quiere decir la carne de ganado, de puerco, de borrego, de cabra, de caballo, y de otros mamíferos así como de aves y pescado. Los productos derivados de la carne incluyen, pero no están limitados a los pulmones, los riñones, los sesos, los hígados, y los estómagos y los intestinos libres de sus contenidos. Adicionalmente, la carne, los productos derivados de la carne, y otras mezclas de fuentes de proteína animal son apropiados para usarse en el alimento para mascotas de esta invención. Los ingredientes nutritivos pueden también incluir cantidades de granos de cereal tales como el trigo, el maíz, cebada y arroz y materiales abultados fibrosos tales como la celulosa, la pulpa de remolacha, la vaina de cacahuates o la fibra de soya.

Un producto alimenticio para perro enlatado típico útil en la práctica del método de la presente invención es preparado de una mezcla de los siguientes ingredientes : TABLA II En la preparación de un producto alimenticio para mascota en la práctica de la presente invención, la composición de los nutrientes es ajustada para que la concentración de los ácidos grasos polinsaturados omega-3 está presente en el producto alimenticio animal de la presente invención en una concentració de alrededor de 2.5 a alrededor de 7.5% en una base de materia seca y preferiblemente de alrededor de 7.0 a alrededor de 7.5% e una base de materia seca, cuando los ácidos grasos poliinsaturados omega-6 están presentes en el producto alimenticio para mascotas en una concentración de alrededor de 2.0 a alrededor de 6.0% sobre una base de materia seca.

Los ácidos grasos polinsaturados omega-6 y omega-3 son más convenientemente suministrados por los aceites de pescado tales como el sábalo, la caballa, el arenque, la anchoa y el salmón los cuales tienen niveles significativos de ácidos grasos poliinsaturados omega-6 y omega-3. Los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 el C20.-5 el ácido eicosapentaenoico y el ácido docosahexaneoico son típicamente de aceite de pescado y juntos comprenden alrededor de 25 a 38% por peso del aceite de pescado. Los ácidos grasos poliinsaturados omega-6 incluyen el ácido linoléico y el ácido araquidonico y están presentes en los aceites de pescado en concentraciones menores generalmente de menos de alrededor de 10% por peso.

El producto alimenticio para mascotas de la presente invención es complementado con arginina que contiene alrededor de 2.0 a alrededor de 3.5% sobre una base de materia seca y preferiblemente alrededor de 3.0 a alrededor de 3.5% en una base de materia seca. Los componentes de arginina y de aceite de pescado del producto alimenticio para mascotas de la presente invención son incorporados en el producto alimenticio durante el procesamiento de la formulación, como por ejemplo, durante después del mezclado de los ingredientes del alimento para mascotas. La distribución de estos componentes puede ser lograda por medios convencionales .

Otros aditivos pueden ser incluidos en este alimento para mascotas como se requiera. Estos aditivos son agregados para propósitos nutricionales y de palatabilidad. Las cantidades apropiadas son fácilmente determinadas por una persona que tiene habilidad ordinaria en el arte. Sin embargo, hasta alrededor de 5% de estos ingredientes son habitualmente usados. Los ingredientes en esta categoría son ejemplificados por el óxido de hierro, el cloruro de sodio, el citrato de potasio, el cloruro de potasio, y otras sales comestibles, saborizantes, vitaminas, minerales y colorantes .

Los productos alimenticios para mascotas preparados de conformidad con la práctica de la presente invención son preparados mediante el mezclar tej idos proteinaceos de animales de tierra y de aves con los ingredientes restantes los cuales incluyen los aceites de pescado, la arginina, los granos de cereales y otros ingredientes balanceados nutricionales y los aditivos para propósitos especiales tales como las mezclas de vitaminas y de minerales, las sales inorgánicas, la celulosa y los agentes de abultamiento de pulpa de res y similares. También es agregada el agua suficiente para procesar. Es usado un recipiente apropiado para ser calentado mientras se unen los componentes .

El calentamiento de la mezcla de ingredientes puede ser efectuado en cualquier manera apropiada tal como, por ejemplo, mediante la inyección de vapor directo o mediante el usar un recipiente adaptado con un intercambiador de calor. Después, seguido de la adición del último ingrediente, la mezcla es calentada a una temperatura en el rango de aproximadamente de 70°F a alrededor de 140°F. Las temperaturas afuera de este rango son aceptables pero pueden no ser comercialmente prácticas sin el uso de otras ayudas de procesamiento. Cuando es calentado a la temperatura apropiada, el material está en la forma de un líquido espeso. El producto líquido espeso es entonces vaciado en latas. Una tapa es aplicada y el contenedor es herméticamente sellado. Luego, la lata sellada es colocada en el equipo convencional diseñado para esterilizar el contenido. Esto es usualmente logrado mediante el calentar a temperaturas por arriba de los 230°F por un tiempo apropiado el cual es dependiente de la temperatura exacta y de la fórmula.

Para propósitos de un entendimiento completo de la presente invención deberá de ser reconocido que el término composición alimenticia para mascotas se intenta generalmente para aplicarse al alimento para mascotas vendido y nutricionalmente balancead el cual proporciona la única ingestión de alimento para el animal mascota.

El siguiente ejemplo tiene la intención de describi incorporaciones específicas pero no limitantes de la presente invención.

EJEMPLO Preparación del producto alimenticio para mascotas Un producto alimenticio para mascotas útil en la práctica de la presente invención fue preparada mediante el mezclar los ingredientes enlistados en la tabla III dada abajo y calentar la mezcla a 135 °F por 15 minutos seguido del llenado de las latas a 110 °F para formar un líquido espeso el cual fue enlatado y esterilizado a 250 °F por 83 minutos.

* Disponible de Applied Food Biotechnologies ** Disponible de Roche Animal Health and Nutrition *** Disponible de J.M. Huber Corporation **** Comercialmente disponible de Zapata Protein, Inc. • 10 Concentraciones de ácido graso <1% no están incluidas.

El análisis del producto alimenticio para mascotas replicado preparado de los ingredientes de la tabla III indicado, como se registro en la tabla IV la presencia de los siguientes 15 constituyentes : TABLA IV # 20 Para determinar el efecto de la composición alimenticia descrita en la tabla IV en la reducción del daño en la piel normal y en las células de mucosas cuando se alimenta a los perros con cáncer que sufren una radioterapia, doce perros con histología confirmada de neoplasia maligna de la cavidad nasal fueron seleccionados secuencialmente de una población de pacientes sacados de una Unidad Oncológica Comparativa en una universidad estatal. Los perros fueron excluidos de este estudio si estos eran caquécticos o si ellos recibieron quimoterapia, esteroides exógenos, o anestesia en los 30 días antes de la selección para el estudio. Adicionalmente, los perros con enfermedades actuales tales como la falla renal, la cirrosis hepática, las enfermedades endocrinas, la obesidad, o la hipercalcemia fueron excluidos.

Todos los perros fueron metidos en un estudio de diseño al azar doble - ciego y alimentados una de dos dietas designadas "Dieta 1" y "Dieta 2". Las dietas fueron isocalóricas proporcionando 6.1 kJ metabolizables de energía por gramo. Cada perro fue exclusivamente alimentado de cantidades isocalóricas (el requerimiento de energía de mantenimiento (kcal=2 [70 de peso kg 0.75]) para una de dos dietas incluidas en el^estudio. La dieta 1 tenía una composición de ingredientes de la presente invención como está descrita en la tabla IV, la dieta 2, la dieta de control, fue idéntica a la dieta 1 excepto porque el aceite de semilla de soya fue sustituido por los ingredientes de aceite de pescado de sábalo y de arginina presentes en la dieta 1, así como porque la dieta 2 contiene niveles más bajos de ácidos grasos omega-3 y de arginina que la dieta 1. Los periodos de evaluación fueron línea básica 1 semana antes del comienzo de la radioterapia (designada "Día 0") , 7 días en la radioterapia, y 21 y 42 días después de que la radioterapia fuera completada.

Las concentraciones de suero de ácido graso de los ácidos grasos omega-3 y omega-6 en la sangre sacada de los pacientes sobre el período de evaluación fueron registradas en tabla V dada abajo .

TABLA V Concentraciones de suero de ácido graso Los datos registrados en la tabla V muestran que los perros alimentados con la dieta 1, la dieta de la presente invención, tuvieron niveles de suero altos significativos (p<0.001) de los ácidos grasos polinsaturados omega 3, de ácido docosahexaenóico (C22:6) y de ácido eicosapentaenóico (C20:5) en comparación a la línea base (Día 0) y a los perros alimentados con la dieta 2.

Estos incrementos de suero de los niveles de ácidos grasos poliinsaturados omega-3, de docosahexaneóico (C22:5) y de eicosapentaenóico (C20:5) fueron determinados como siendo significativamente (p==significacia estadística de la diferencia de cero) asociados con las concentraciones de tejido bajo de • mediadores inflamatorios como se reportó en las tablas VI y VII las cuales siguen. El nivel de mediadores inflamatorios proporcionan evidencia bioquímica de daño disminuido a la piel y a la mucosa. 10 Los parámetros del estudio examinados para evaluar el efecto • de la dieta 1 y de la dieta 2 para mejorar el daño de radiación en donde la generación de los mediadores inflamatorios de prostaglandina E2, (PGE2) , de 11-dehidrotromboxano B2 (11 DTX B2) , así como los resultados histológicos evaluados de 6 milímetros de 15 biopsias de golpe tomadas de la piel y de la mucosa oral de áreas dosis de radiación diarias altas (300cGy) y bajas (200 cGy) están registradas en las tablas VI y VII dadas abajo.

La tabla VI dada abajo registra la presencia en un muestra 20 tomada del labio interno (mucosa oral) del paciente de los mediadores inflamatorios prostaglandina E2 y 11-dehidrotromboxano B2 los cuales son marcadores biológicos para la inflamación. 25 TABLA VI Correlación de clasificación de suero de ácidos grasos con mediadores inflamatorios de mucosa oral Los datos registrados en la tabla VI muestran una correlación negativa para los ácidos grasos polinsaturados de omega-3, de ácidos docosahexaenóico y eicosapentaenóico, que es, entre más alto el nivel de ácido graso omega-3 presente en la muestra más baja es la inflamación encontrada por el paciente. Los datos además , muestran una correlación positiva para el ácido graso omega-6, el ácido linoléico, a saber, entre más alto el nivel de ácido graso polinsaturado de omega-6, más alto el nivel mediador y más alto el nivel de inflamación encontrado por el paciente.

La tabla VII abajo registra la presencia, en una muestra tomada de la superficie de la piel del paciente, de los mediadores inflamatorios prostaglandina E2 y 11-dehidrotromboxano B2 TABLA VII Correlación de clasificación de suero de ácidos grasos con mediadores inflamatorios de piel Los datos registrados en la tabla VII muestran que las concentraciones de la piel de los mediadores inflamatorios fueron estadísticamente significativamente más bajos por correlación de clasificación en los pacientes con niveles altos de ácidos grasos omega-3 y de ácidos docosahexaenóicos . Las concentraciones más bajas de mediadores inflamatorios se cree que juegan un papel para mejorar los efectos colaterales agudos de la radioterapia.

Los datos registrados en la tabla VIII dada abajo indican que los niveles de suero docosahexaenóico y de ácido eicosapentaenóico están también significativamente asociados con la evidencia histológica del daño disminuido a la mucosa oral.

Las concentraciones de suero de ácido Eicosapentaenóico y docosahexaenóico fueron determinadas como que son positivamente correlacionado con el espesor de la célula en las áreas mucosales, el ácido eicosapentaenóico (p=0.0171) y de ácido docosahexaenóico (p=0.0241).

TABLA VIII Correlación de clasificación de suero de ácido graso con resultado histológico de células mucosas orales Los datos registrados en la tabla VIII muestra que los pacientes con el total más alto de concentraciones de suero de ácido eicosapentaenóico y docosahexaenóico tuvieron las mejores calificaciones de espesor de capa de la célula histológica en las áreas mucosales las cuales se cree que proporcionan la mucositis disminuida, por lo que se mejora la calidad de vida en los pacientes que enfrentan la radioterapia.

La calidad de vida en estos pacientes con cáncer que enfrentan la radioterapia fue además evaluada usando un esquema de registro-rendimiento clínico en donde el registro indica mejor rendimiento clínico. Como se muestra en la tabla IX, el ácido de suero eicosapentaenóico y docosahexaenóico tuvieron una correlación de calificación negativa significante con el estado de desempeño clínico, esto es, entre más alto es el nivel de ácido graso omega-3 presente en la muestra más baja es la calificación en el esquema de calificación de rendimiento clínico que indica un mejor desempeño clínico.

TABLA IX Correlación de clasificación de suero de ácidos grasos con estado de rendimiento clínico Los procedimientos para el análisis del cual fueron obtenidos los datos registrados en las tablas V a VIII están descritos abajo.

Análisis de Ácido Graso Los ácidos grasos fueron analizados siguiendo el procedimiento de Zicker y otros como se describe en Ohta A, May MC, Kramer N, Lands WE. Análisis rápido de ácidos grasos e llpidos de plasma. Lípidos 1990; 25:742-747. Histopatologia Se hicieron biopsias de la mucosa oral y de la piel con u punzón de biopsia Baker de 6 milímetros en las áreas que reciben dosis de radiación baja (200cGy) y alta (300 cGy) como se determinó mediante el tratamiento computarizado planeado. Las biopsias fueron efectuadas una semana antes de la terapia, 1 día en la terapia, 7 días en la terapia, al final de la terapia, y 21 días después que la terapia fue completada. Los tejidos fueron evaluados histopatológicamente mediante un solo patologista para el espesor de capa de la célula.

Análisis Mediador Inflamatorio Las áreas de mucosa oral y de la piel que reciben una dosis de radiación baja y alta fueron obtenidas de la misma forma como para la histopatología y congeladas a -80 °C. Las muestras congeladas fueron colocadas en un portaobjetos de cristal limpio y fueron cortadas en piezas pequeñas antes de que ocurriera el derretido. Las piezas cortadas fueron transferidas en un tubo de cultivo plástico de 4 mililitros y 2 mililitros de acetato de etilo frío fueron agregados. La muestra fue entonces homogenizada en la posición de velocidad más alta por un minuto mientras la muestra y el tubo de cultivo fueron colocados en un baño de hielo. La muestra y los tubos de cultivo fueron entonces removidos del homogenizador y la punto del homogenizador fueron enjaguados con un mililitro de acetato de etilo frío. El enjuague y la muestra fueron combinados. Los tubos de cultivo fueron tapados con papel aluminio y colocados en un baño de hielo por 30 minutos. Después de 30 minutos en el baño de hielo, los tubos fueron tapados y centrifugados a 500g por diez minutos a cinco grados C. Todo el sobrenadante fue removido y puesto en un tubo de cultivo de plástico nuevo de cuatro mililitros. El acetato de etilo fue evaporado de la muestra con una corriente lenta de gas nitrógeno. Un baño de agua caliente (30°C) fue usado para facilitar el secado. El residuo de la muestra fue resuspendido en un amortiguador EIA de 500 ul (Caymen, Ann Arbor, MI) . La muestra fue tapada con gas nitrógeno y fue almacenado a -80 °C. Las muestras fueron analizadas respecto de prostaglandina E2 y, 11-dehidro-tro boxano B2 con juegos de Enzima Immunoensaye (Caymen, .Ann Arbor, MI) .

Claims (5)

REIVINDICACIONES

1. Un método para mitigar los efectos dañinos a las células normales de un animal mascota con cáncer que experimentan la radioterapia que comprende un alimento para mascota balanceado nutricionalmente, que contiene ácidos grasos polinsaturados omega-6, que complementan el alimento con una mezcla de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y arginina y después alimentar el alimento al animal por lo menos durante el periodo de tiempo durante el cual el animal es expuesto a la radiación.

2. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque los ácidos grasos polinsaturados omega-3 están presente en la composición alimenticia en una concentración de alrededor de 2.5 a alrededor de 7.5% sobre una base de materia seca.

3. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque la arginina está presente en la composición alimenticia en una concentración de alrededor de 2.0 a alrededor de 3.5% sobre una base de materia seca.

4. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque la proporción por peso de los ácidos grasos polinsaturados omega-3 a los ácidos grasos omega-6 presentes en el alimento es de alrededor de 0.3:1 a 3.5:1.

5. El método tal y como se reivindica en la cláusula 1, caracterizado porque el alimento balanceado nutricionalmente tiene un contenido graso de alrededor de 27 a 25% soen una materia seca base, un contenido de carbohidrato de alrededor de 15 a alrededor de 27% sobre una base de materia seca y la proporción por peso de ácidos grasos polinsaturados omega-3 a omega-6 está en el rango de alrededor de 0.3:1 a 3.5:1.