MXPA00008092A - Compuestos heterociclicos, su produccion y su uso como antagonistas de taquicinina - Google Patents
Compuestos heterociclicos, su produccion y su uso como antagonistas de taquicininaInfo
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Abstract
Un compuesto presentado por la formula:en donde el anillo M es un anillo heterocíclico en donde -x=y? es uno de -N=C?, -Co-N?ó-CS-N?;Ra y Rb están enlazados cada uno con el otro para formar el Anillo A,óson igualesío diferentes y representan, independientemente, unátomo de hidrógenoóun substituyente sobre el Anillo M;los Anillos A y B representan independientemente;un anillo homocíclicoóheterocíclico opcionalmente substituido, con la condición de que al menos uno de ellos sea un anillo heterocíclico opcionalmente substituido;El Anillo C es un anillo homocíclicoóheterocíclico opcionalmente substituido;El Anillo Z es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente substituido;y n es un entero de 1 a 6,óuna sal deéste que tiene una actividad antagonísticaal receptor de taquicinina in vitro, y esútil para prevenirótratar depresión, ansiedad, enfermedades aníaco- depresivasópsicopatía.
Description
COMPUESTOS HETEROCICLICOS , SU PRODUCCIÓN Y USO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE TAQUICININA
Campo Técnico
La presente invención concierne a una nueva utilidad de compuestos heterociclicos que tienen una acción antagonistica receptora de taquicinina, y nuevos compuestos heterociclicos que tienen tal acción, un método para producirlos, asi como también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos heterociclicos anteriormente mencionados.
Antecedentes
EP- A- 0733632 describe que un compuesto heterociclico representado por la fórmula:
REF. 121295
en donde el anillo M es un anillo heterociclico en el que
-X=Y<
es uno de -N=C<, -CO-N< ó -CS-N<; Ra y Rb son enlazados cada uno con el otro para formar el Anillo A, ó son los mismos ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno ó un substituyente sobre el anillo M; el anillo A y el anillo B representan, independientemente, un anillo homociclico ó heterocíclico opcionalmente substituido, con la condición de que al menos uno de ellos sea anillo heterocíclico opcionalmente substituido; el Anillo C es un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido; el Anillo Z es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente substituido; y n es un entero de 1 a 6, y un método para producir el compuesto, y además el compuesto tiene una acción antagonística receptora de taquicinina, una acción antagonística receptora de la substancia P y una acción antagonística receptora de la neurocinina A.
La presente invención intenta proporcionar una nueva utilidad del compuesto heterocíclico (I) ó una sal del mismo.
Descripción de la Invención
Los inventores de la presente han estudiado asiduamente en consideración de la situación anteriormente mencionada y, como un resultado, han encontrado que el compuesto heterociclico (I) demuestra un efecto de tratamiento contra la depresión, ansiedad, enfermedades maníaco- depresivas o psicopatías. Sobre la base de estos encuentros, los inventores de la presente han completado la presente invención.
Específicamente, la presente invención concierne a:
(I) Una composición farmacéutica para prevenir o tratar la depresión, ansiedad, enfermedades maníaco depresivas o psicopatías que comprenden un compuesto representado por la formula:
en la que en anillo M es un anillo heterocíclico en el que
-X=Y<
es uno de -N=C<, -C0-N< ó -CS-N<;
Ra y Rb están enlazados cada uno al otro para formar el Anillo A, ó son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno ó un substituyente sobre el anillo M;
El Anillo A y El Anillo B representan, independientemente, un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido, con la condición de que al menos uno de ellos sea un anillo heterocíclico opcionalmente substituido;
El Anillo C es un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido;
El anillo Z es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente substituido; y
N es un entero de 1 a 6, ó una sal del mismo,
(II) La composición farmacéutica como se definió en (I), en donde Ra y Rb son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno ó un substituyente seleccionado del grupo que consiste de
(1) un átomo de halógeno,
( ) un grupo C__6 alquilo opcionalmente que tiene de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo C__6 alcoxi,
(c) un grupo C?-6 alquiltio,
(d) un grupo C__. acilamino,
(e) un grupo C1-7 acilamino,
(f) un grupo carboxilo,
(g) un grupo nitro,
(h) un grupo mono- ó di- C1-6 alquilamino,
(i) un grupo mono- ó di- C3-8 cicloalquilamino,
(j) un grupo C6-_o arilamino,
( ) un grupo ciclicamino de 5 a 9 miembros
que puede tener 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno en el grupo amino y que puede ser substituido por un grupo C_-6 alquilo,
(1) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6
miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de átomos de carbono,
( ) un anillo heterocíclico no- aromático de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de átomos de carbono,
(n) un grupo C?-_ alquilsulfonilamino,
(o) un grupo C_-6 alquil- carboniloxi y
(p) un átomo de halógeno,
(3) un grupo C_-6 alcoxi opcionalmente halogenado,
(4) un grupo C_-6 alquiltio opcionalmente halogenado,
(5) un grupo C3-10 cicloalquilo
(6) un grupo Cß-io arilo,
(7) un grupo C1-7 acilamino,
(8) un grupo C_-3 aciloxi,
(9) un grupo hidroxi,
(10) un grupo nitro,
(11) un grupo ciano,
(12) un grupo amino,
(13) un grupo mono- ó di- C_-6 alquilamino,
(14) un grupo ciclicamino de 5 a 9 miembros que puede tener de 1 a 3 heteroátomoss seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno en el grupo amino y que puede ser substituido por un grupo C_-6 alquilo,
(15) un grupo C_-6 alquil-carbonilamino,
(16) un grupo C?-6 alquil- sulfonilamino,
(17) un grupo C_-6 alcoxicarbonilo,
(18) un grupo carboxilo,
(19) un grupo C_-6 alquilcarbonilo,
(20) un grupo carbamoilo,
(21) un grupo mono- ó di- Ci-e alquilcarbamoilo y
(22) grupo C_.6 alquilsulfonilo, ó
Ra y Rb son enlazados cada uno al otro para formar el Anillo A, y el Anillo A es
(i) un heterociclo aromático de 5 a 9 miembros que tiene 1 a 3 de los heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de átomos de carbono,
(ii) un heterociclo no aromático de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de átomos de carbono, ó
(iii) un hidrocarburo cíclico de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales puede tener 1 a 4 substituyentes
seleccionados de
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo C?_6 alquilo opcionalmente que tiene de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo amino,
(c) un grupo carboxilo,
(d) un grupo nitro,
(e) un grupo mono- ó di- C_-6 alquilamíno,
(f) un grupo C_-6 alquilcarboniloxi y
(g) un átomo de halógeno,
(3) un grupo C_-6 alcoxi opcionalmente halogenado,
(4) un grupo C_-6 alquiltio opcionalmente
halogenado,
(5) un grupo C6-_o arilo,
(6) un grupo C2-? acilamino,
(7) un grupo C1-3 aciloxi,
(8) un grupo hidroxi,
(9) un grupo nitro,
(10) un grupo ciano,
(11) un grupo amino,
(12) un grupo mono- ó di- Ci-ß alquilammo,
(13) un grupo ciclicamino de 5 a 9 miembros que puede tener 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de átomo de nitrógeno en el grupo amino,
(14) un grupo C_-6 alquil-carbonilamino,
(15) un grupo C_-6 alquil- sulfonilamino,
(16) un grupo C_-6 alcoxi- carbonilo,
(17) un grupo carboxilo,
(18) un grupo C_-6 alquilcarbonilo,
(19) un grupo carbamoilo,
(20) un grupo mono- ó di- C_-6 alquilcarbamoilo,
(21) un grupo C_-6 alquilsulfonilo, ó
(22) un grupo oxo;
el Anillo B es un
(i) heterociclo aromático de 5 a 9 miembros que tiene l a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de átomos de carbono,
(ii) un heterociclo de 5 a 9 miembros que tienee 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste
de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de átomos de carbono, ó
(iii) un hidrocarburo cíclico de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales puede tener 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo C_-6 alquilo opcionalmente que tienen de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo amino,
(c) un grupo carboxilo,
(d) un grupo nitro,
(e) un grupo mono- ó di- C_.6 alquilamino
(f) un grupo C_-6 alquil-carboniloxi y
(g) un átomo de halógeno,
(3) un grupo C_-6 alcoxi opcionalmente halogenado,
(4) un grupo C_-6 alquiltio opcionalmente halogenado,
(5) un grupo C6-?o arilo,
(6) un grupo C_--? acilamino,
(7) un grupo C_-3 aciloxi,
(8) un grupo hidroxi,
(9) un grupo nitro,
(10) un grupo ciano,
(11) un grupo amino,
(12) un grupo mono- ó di- C?._ alquilamino,
(13) un grupo ciclicamino de 5 a 9 miembros que puede tener 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo
que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno en el grupo amino,
(14) un grupo C_-6 alquil- carbonilamino,
(15) un grupo Ci-e alquil-sulfonilamino,
(16) un grupo Ci-ß alcoxi-carbonilo,
(17) un grupo carboxilo,
(18) un grupo C_-6 alquilcarbonilo,
(19) un grupo carbamoilo,
(20) un grupo mono- ó di- Ci-ß alquilcarbamoilo,
(21) un grupo C?-6 alquilsulfonilo, y
(22) un grupo oxo;
el anillo C es
(i) un heterociclo de 5 a 9 miembros que puede tener 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre los cuales que tienen opcionalmente 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo (_-_. alquilo opcionalmente halogenado,
(3) un grupo C_-_ alquilo amino- substituido,
(4) un grupo mono- ó di- C_-a alquilamino- C_-alquilo substituido,
(5) un grupo carboxil- C_-_ alquilo substituido,
(6) un grupo C_-_ alcoxi- carbonil- C_-< alquilo substituido
(7) un grupo hidroxi- C_-_ alquilo substituido,
(8) un grupo C3-10 cicloalquilo,
(9) un grupo nitro,
(10) un grupo ciano,
(11) un grupo hidroxi,
(12) un grupo C_-?. alcoxi opcionalmente halogenado,
(13) un grupo C_-. alquiltio opcionalmente hañlogenado,
(14) un grupo amino,
(15) un grupo mono- ó di- C_- alquilamino,
(16) un grupo amino cíclico de 5 a 9 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno en el grupo amino,
(17) un grupo C_-4 alquil- carbonilamino,
(18) un grupo aminocarboniloxi,
(19) un grupo mono- ó di-
alquilaminocarboniloxi,
(20) un grupo C_- alquilsulfonilamino,
(21) un grupo C_-4 alcoxi-carbonilo,
(22) un grupo aralquiloxicarbonilo,
(23) un grupo carboxilo,
(24) un grupo C_-6 alquilcarbonilo,
(25) un grupo C3-6 cicloalquil- carbonilo,
(26) un grupo carbamoilo,
(27) un grupo mono- ó di- C_- alquilcarbamoilo,
(28) un grupo C_-6 alquilsulfonilo y
(29) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de los átomos de carbono, que puede ser substituido por 1 a 3 C_-
alquilos opcionalmente halogenados; ó,
(ii) un hidrocarburo cíclico de 3 a 10 miembros que tienen opcionalmente 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo C?-_. alquilo opcionalmente halogenado,
(3) un grupo C?-4 alquilo amino-substituído,
(4) un grupo mono- ó di- C_.4 alquilammo- C_-4 alquilo substituido,
(5) un grupo C_-4 alquilo carboxilo substituido.
(6) un grupo C_.4 alquilo hidroxi substituido,
(7) un grupo C_-4 alquilo - C?-4 alcoxi- carbonilo substituido,
(8) un grupo C3-10 cicloalquilo,
(9) un grupo nitro,
(10) un grupo ciano,
(11) un grupo hidroxi,
(12) un grupo C_-_. alcoxi opcionalmente halogenado,
(13) un grupo C_- alquiltio opcionalmente halogenado,
(14) un grupo ammo,
(15) un grupo mono- ó di- C_- alquilamino,
(16) un grupo ammo cíclico de 5 a 9 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno en el grupo auno,
( 17 ) un grupo C_-4 alquil-carbonilamino,
( 18 ) un grupo ammocarboniloxi,
M __,_¿ _.
(19) un grupo mono- ó di- Ci alquilaminocarboniloxi,
(20) un grupo C_-4 alquilsulfonilamino,
(21) un grupo C_-. alcoxicarbonilo,
(22) un grupo aralquiloxicarbonilo,
(23) un grupo carboxilo,
(24) un grupo C.-6 alquilcarbonilo,
(25) un grupo C3-6 cicloalquil-carbonilo,
(26) un grupo carbamoilo,
(27) un grupo mono- ó di- C_-_ alquilcarbamoilo,
(28) un grupo C1-6 alquilsulfonilo y
(29) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de
nitrógeno, oxígeno y azufre además de átomos de carbono, que pueden ser substituidos por 1 a 3 C_-4 alquilos opcionalmente halogenados;
el Anillo Z es un heterociclo de 5 a 2 miembros que tiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de Y y el átomo de nitrógeno, y que tiene opcionalmente 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de
(1) un grupo C_-6 alquilo,
(2) un grupo C2-6 alquenilo,
(3) un grupo C2-6 alqumilo,
(4) un grupo C3-8 cicloalquilo,
(5) un grupo C3-8 cicloalquilo- C_-4 alquilo,
(6) un grupo C6-?4 arilo,
(7) un grupo nitro,
ffl_§_fc__—&_
(8) un grupo ciano,
(9) un grupo hidroxi,
(10) un grupo C?- alcoxi,
(11) un grupo C_-_ alquiltio,
(12) un grupo amino.
(13) un grupo mono- ó di- C_ 4 alquilamino,
(14) un grupo amino cíclico de 5 a 9 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomoss seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno en el grupo amino,
(15) un grupo C_- alquil- carbonilamino,
(16) un grupo C?- alquilsulfonilamino,
(17) un grupo C_-4 alcoxi- carbonilo,
(18) un grupo carbonilo,
(19) un grupo C_._ alquilcarbonilo,
(20) un grupo carbamoilo,
(21) un grupo mono- ó di- C?-4 alquilcarbamoilo,
(22) un grupo C_-6 alquilsulfonilo,
(23) un grupo oxo, y
(24) un grupo tioxo,
(III) La composición farmacéutica como se definió en (I), en donde Ra y Rb son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno ó un substituyente seleccionado del grupo que consiste de (l)un átomo de halógeno,
(2) un grupo C__6 alquilo que tiene opcionalmente de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo C?-6 alcoxi,
(c) un grupo C_-6 alquiltio,
(d) un grupo amino,
(e) un grupo C_-. acilamino,
(f) un grupo mono- ó di- C_-6 alquilamino,
(g) un grupo mono- ó di- C3-8 cicloalquilammo,
(h) un grupo ciclicamino de 5 a 9 miembros el cual puede tener 1 a 3 heteroétomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno en el grupo amino y,
(i) un grupo C_-4 alquilsulfonilamino,
(3) un grupo C_-6 alquil-carboniloxi y
(k) un átomo de halógeno,
(3) un grupo ciclicamino de 5 a 9 miembros (preferiblemente 6 miembros) el cual puede tener 1 a 3
heteroátomos (preferiblemente 1 ó 2) seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, además del átomo de nitrógeno en el grupo ammo y el cual puede estar substituido por un grupo C_-6 alquilo,
(4) un grupo carboxilo,
(5) un grupo carbamoilo,
(6) un grupo mono- ó di- C?-6 alquilcarbamoílo; ó Ra y Rb están enlazados cada uno al otro para formar un Anillo A, y el Anillo A es un anillo heterocíclico aromático de 5 a 9 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de átomos de carbono (preferiblemente anillo piridina) , el cual puede ser substituido por un grupo C_- 6 alquilo;
El anillo B es un grupo C6-? arilo (preferiblemente anillo benceno) que puede ser substituido por substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un grupo C_-6 alquilo opcionalmente substituido por un grupo hidroxi, (ii) un grupo C__6 alquilcarbonilo (que incluye formilo) y (iii) un grupo
carboxilo;
El anillo C es un grupo C6-?. arilo (preferiblemente anillo benceno) que puede ser substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (ii)un grupo Ci-io alquilo opcionalmente halogenado y (iii) un grupo C?-?o alcoxi;
El Anillo Z es un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de Y y el átomo de nitrógeno, el cual puede ser substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un grupo C__6 alquilo, (ii) un grupo hidroxi y (iii) un grupo oxo,
(IV) La composición farmacéutica como se definió en (I), que comprende un compuesto representado por la fórmula:
En donde R_ es un grupo C?-6 alquilo, R; es un grupo C?_ 6 alcoxi, grupo Ci- 6 alquilo opcionalmente halogenado, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi ó C._ 15 aralquiloxi, X es 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo Ci- 6 alquilo y un átomo de halógeno, a condición de que (1) cuando Ri es un grupo metilo y R? es un grupo trifluorometilo, X es un átomo de halógeno, y (2) cuando Ri es un grupo metilo y R2 es un grupo metoxi, X es un átomo de hidrógeno ó un átomo halógeno,
(V) La composición farmacéutica como se definió en (I), que comprende (9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocino [2,
1" _] [1/ _ naftiridina ó una sal de ésta.
(VI) La composición farmacéutica como se definió en (I) que comprende (9R)- 7- [3, 5- dimetoxibencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5- (4-
metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocino [2, 1-g] [1, 7] naftiridina ó una sal de éste,
(VII) La composición farmacéutica como se definió en (I), que comprende (9R)- 7- [3, 5- dimetoxibencil]- 5- (4- fluorofenil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9-metil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocino [2, 1- g] [1,
7] naftiridina ó una sal de éste,
(VIII) (9S)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 12- hexahidro- 9- metil- 5-(4- metil) fenil- 6, 12- dioxo- [1, 4] diazepino [2, 1-g] [1, 7] naftiridina ó una sal de éste
(IX) Un compuesto representado por la fórmula: ,
En donde Ri es un grupo C_. 6 alquilo, R2 es un grupo C__ 6 alcoxi, grupo C_. 6 alquilo opcionalmente
halogenado, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi ó un grupo C.-15 arlaquiloxi, X es 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo Ci- 6 alquilo y un átomo de halógeno, a condición de que (1) cuando Ri es un grupo metilo y R2 es un grupo trifluorometilo, X es un átomo de halógeno y (2) cuando Ri es un grupo metilo y R2 es un grupo metoxi, X es un átomo de hidrógeno ó un átomo de halógeno, ó una sal de éstos,
(X) Un compuesto como se definió en (IX), en donde Ri es un grupo Ci- 3 alquilo, R2 es un grupo Ci- 3 alcoxi, grupo Ci- 3 alquilo opcionalmente halogenado, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi ó un grupo benciloxi , X es un átomo de hidrógeno, ó 1 ó 2 grupos seleccionados del grupo que consiste de un grupo Ci- 3 alquilo y un átomo de halógeno,
(XI) Un compuesto como se definió en (IX) , en donde R? es un grupo metilo, R2 es un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de cloro, un grupo hidroxi ó un grupo benciloxi, X es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, ó 1 ó 2 átomos de cloro ó flúor,
(XII) Un compuesto como se definió en (IX) el cual es (9R)- 7- (3, 5- dimetoxibencil) - 5- (4-fluorofenil) - 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil-6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocmo [2, 1- g] [1, 7] naftipdma,
(XIII) Un pro-fármaco de un compuesto como se definió en (IX) ,
(XIV) Un método para producir un compuesto como se definió en (IX), caracterizado por ciclizar un compuesto de una fórmula:
En donde D y E representan grupos de los cuales un grupo representado por la formula:
Es formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a E, L representa un grupo desplazable, y los otros símbolos tienen los mismos significados que los de la reivindicación (IX), ó una sal de éstos,
(XV) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se definió en (IX) ,
(XVI) Una composición para antagonizar un receptor de taquicinina que comprende un compuesto como se definió en (IX) ,
(XVII) Una composición para antagonizar un receptor de la Substancia P, que comprende un compuesto como se definió en (IX),
(XVIII) Una composición para antagonizar un receptor de neurocinina A que comprende un compuesto como se definió en (IX),
(XIX) Una composición farmacéutica para prevenir ó
tratar transtornos de desnutrición que comprende un compuesto como se definió en (IX),
(XX) Una composición farmacéutica para prevenir ó tratar transtornos de asma, artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, tos, síndrome de irritación de 1 intestino ó emesis, que comprende un compuesto como se definió en (IX) ,
(XXI) Uso de un compuesto representado por la fórmula:
En donde el anillo M es un anillo heterocíclico en el que
-X=Y<
es uno de -N=C<, -CO-N< ó -CS-N<;
Ra y Rb están unidos cada uno al otro para formar el Anillo A, ó son iguales ó diferentes y representan, independientemente un átomo de hidrógeno ó un substituyente sobre el Anillo M; El Anillo A y el Anillo B representan, independientemente, un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido, con la condición de que al menos uno de ellos sea un anillo heterocíclico opcionalmente substituido;
El anillo C es un anillo homocíclico ó heterociclico opcionalmente substituido;
El Anillo Z es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente substituido; y
n es un entero de 1 a 6, ó una sal de éstas para manufacturar una composición para prevenir ó tratar depresión, ansiedad, enfermedades maníaco- depresivas ó psicopatías,
(XXII) Un método para prevenir ó tratar transtornos de desnutrición en mamíferos que comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula:
en donde el Anillo M es un anillo heterocíclico en el que
-X=Y<
es uno de -N=C<, -C0-N< ó -CS-N<;
Ra y Rb sestán unidos cada uno con el otro para formar el Anillo A, ó son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno ó un substituyente sobre el Anillo M;
El Anillo A y el Anillo B representan, independientemente, un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido, con la condición de que al menos uno de ellos sea un anillo heterocíclico opcionalmente substituido;
aü?aX
El Anillo C es un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido;
El anillo Z es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente substituido; y
N es un entero de 1 a 6, ó una sal de éste,
(XXIII) Uso de un compuesto como se definió en (IX) para manufacturar una composición para antagonizar un receptor de taquicinina,
(XXIV) Uso de un compuesto como se definió en (IX) para manufacturar una composición farmacéutica para antagonizar un receptor de Substancia P,
(XXV) Uso de un compuesto como se definió en (IX) para manufacturar una composición farmacéutica para antagonizar un receptor de neurocinina A,
(XXVI) Uso de un compuesto como se definió en (IX) para manufacturar una composición farmacéutica para tratar transtornos de desnutrición,
(XXVII) Uso de un compuesto como se definió en
(IX) para manufacturar una composición farmacéutica para tratar transtornos de asma, artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, tos, síndrome de intestino irritable ó emesis, que comprende un compuesto como se definió en (IX) ,
(XXVIII) Un método para antagonizar un receptor de taquicinina en mamíferos que comprende administrar a un sujeto en necesidad, una cantidad efectiva de un compuesto como se definió en (IX) ,
(XXIX) Un método para antagonizar un receptor de Substancia P en mamíferos que comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto como se definió en (IX),
(XXX) Un método para antagonizar un receptor de neurocinina A en mamíferos que comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto como se definió en (IX),
(XXXI) Un método para prevenir ó tratar transtornos de desnutrición en mamíferos que comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto como se definió en (IX), y
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(XXXII) Un método para prevenir ó tratar transtornos de asma, artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, tos, síndrome de intestino irritable ó emesis en mamíferos que comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto como se definió en (IX) .
Un compuesto como se definió en el (I) arriba mencionado incluye un compuesto de una fórmula (la) :
En donde el anillo A está formado por Ra y Rb que están unidos ada uno al otro para formar el Anillo A, y los otros símbolos tienen igual significado que se mencionó anteriormente, ó una sal de los mismos.
Los compuestos heterocíclicos (I) usados para la composición de la presente invención son compuestos expuestos en EP- A- 0733632.
En las fórmulas (I) y (la) antes mencionadas, el
anillo M es una anillo heterocíclico que tiene -N=C<, -CO-N<, ó -CS-N< como la estructura parcial:
-X=Y< .
Preferiblemente, el Anillo M tiene -CO-N< ó -N=C-como la estructura parcial:
-X=Y<.
En las fórmulas antes (I) y (la) mencionadas, Ra y
Rb están enlazados cada uno al otro para formar el
Anillo A, ó éstos son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno ó un susbtituyente sobre el Anillo M.
Los substituyentes Ra y Rb sobre el anillo M incluyen, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente substituido, un grupo alcoxi opcionalmente halogenado, un grupo alquiltio opcionalmente halogenado, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo acilamino, un grupo aciloxi, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- ó di- alquilamino, un grupo amino cíclico (por ejemplo, un grupo aminocíclico que
contiene opcionalmente heteroátomos de átomos de oxígeno, átomo de azufre, etc., además del átomo de nitrógeno) , un grupo alquilcarbonilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- ó di- alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo oxo, etc.
El "átomo de halógeno" anteriormente mencionado incluye, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo y yodo .
Preferiblemente, el átomo de halógeno incluye, por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo.
El grupo "alquilo opcionalmente substituido" incluye, por ejemplo, grupos C:_ 6 alquilo (por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, etc) que tienen opcionalmente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo Ci- 6 alcoxi, (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ísobutoxi, sec- butoxi, ter- butoxi, etc.), un grupo C_- e alquiltio (por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, butiltio, ísobutiltio, sec- butiltio, ter-butiltio, etc.) un
grupo amino, un grupo Ci- i acilamino (por ejemplo formilammo, acetilammo, propionilammo, butilil ammo, benzoil ammo, etc.) un grupo N- alquilammo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, ín grupo mono- di-Ci- 6 alquilamino (por ejemplo, grupos metilammo, etilamino, dimetilamino y dietilammo, etc.), un grupo amino opcionalmente N- substituido, substituido por uno o dos grupos homociclicos (por ejemplo grupos mono- o di- C_-s cicloalquilammo, por ejemplo, ciclopropilamino, ciclociclobutilammo, ciclohexilammo; grupos Ce-n aplammo, por ejemplo, fenilammo, etc.), unos grupos heterociclicos opcionalmente substituidos (por ejemplo, grupos cicloammo de 5 a 9 miembros que pueden tener 1 a 3 heteroatomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre (por ejemplo grupos cicloammo no aromáticos de 5 a 6 miembros, por ejemplo, piperidmo, 4- metilpiperodmo, morfolmo, ttiomorfolmo, piperadmilo, 4- metilpiperadmilo, 4-etilpiperadmilo, pirrolidinilo, ímidazzolidmilo, pirazolidmilo; grupos cicloamino aromáticos de 5 o 6 miembros, por ejemplo pipdilo, piradilo, pipmidimlo, piridazmilo, pirrolilo, ímidazolilo, pirazolilo, etc.) anillos heterociclicos aromáticos (por ejemplo, tiofenilo, furanilo, tiazolilo, ísotiazolilo,
oxazolilo, etc.), anillos heterociclicos aromáticos (por ejemplo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, tetrahidropi idazmilo, dihidropiranilo, dihidropirrolilo, dihidroimidazolilo, dihidropirazolilo, dihidrotiofenilo, dihidrofuranilo, dih drooxazolilo, dihidroisooxazolilo, hexahidropirimidunilo, hexahidropiridazmilo, tetrahidropiranilo, pirazolidmil, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, etc.)], unos grupos alquilsulfomlammo (por ejemplo grupos C?_ alquilsulfonilammo, por ejemplo, metilsulfonilammo, etilsulfonilammo, etc.), un grupo C?_ ß alquilcarboniloxi (por ejemplo grupos acetoxi y etilcarboniloxi, etc.) y un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo, etc.), etc.
Preferiblemente, el "grupo alquilo opcionalmente substituido" incluye grupos Ci- G alquilo opcionalmente substituidos por desde 1 a 4 átomos de halógeno, especialmente opcionalmente grupos Ci- 4 opcionaimente halogenados (por ejemplo grupos Ci- 4 alquilo y grupos C - , alquilo substituido por desde 1 a 3 átomos de halógenos, etc., tales como grupos metilo, clorometilo,
fluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2- bromoetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, 2, 2, 2- trifluorroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3, 3, 3- trifluoropropilo, isopropilo, 1- (trifluorometil) etilo, butilo, 4, 4, 4-trifluorobutilo, isobutilo, sec- butilo y ter- butilo, etc.), grupos C?_ 6 alcoxi- Ci- 6 alquilo (por ejemplo grupos Ci- ß alcoxi- C?_ 4 alquilo, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, isopropilmetilo, butoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, etc.), grupos Ci- alquiltio- C?_ 6 alquilo (por ejemplo grupos C?_ -alquiltio- Ci- , alquilo, por ejemplo, metiltiometil, etiltiometil, butiltiometil, metiltioetil, etiltioetil, etc.), grupos amino- C?-4 alquilo (preferiblemente, grupos amino- C?-4 alquilo), por ejemplo, grupos aminoetilo, 2- aminoetilo, 2- aminopropilo, 3-aminopropilo, 2- aminobutilo, 3- aminobutilo y 4-aminobutilo grupos C?_ 7 acilamino- C?_6 alquilo (por ejemplo grupos C1-7 acilamino- C?-4 alquilo, por ejemplo, formilaminometilo, acetilaminometilo, propionilaminometilo, butilaminoetilo, benzoilaminometilo, etc.), grupos mono- C?_4 alquilamino-C?-6 alquilo (por ejemplo mono- C?-4 alquilamino- C?-4 alquilo, por ejemplo, grupos metilaminometilo, etilaminometilo, butilaminometilo,
dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2- (N-metilammo) etilo, 2- (N- etilamino) etilo, 2- (N-metilammo) propilo, 3- (N- metilammo) propilo, 3- (N-metilammo) butilo, 4- (N- metilammo) butilo, 2- (N-dimetila mo) e1 ilo, 2- (N- dimetilammo) etilo, grupos C o cicloalquilammo- C?-6 (por ejemplo grupos C3-10 cicloalquilammo- Ci- 4 alquilo, por ejemplo, grupos ciclopropílamino am?nomet?l-C?-4-alquilo, ciclobutilaminómetilo, ciclohexilammometilo, ciclopropilammometilo, ciclobutilammometil, ciclohexilammometil, fenilammo etilo, etc.) cicloammo no aromáticos de 5 o 6 miembros que tienen opcionalnente 1 a 3 heteroatomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre ademas de átomos de carbono - grupos Ci. „ alquilo (por ejemplo grupos ciclocammo- C_. 4 alquilo no aromáticos de 5 o 6 miembros, por ejemplo, piperidmometilo, 4- etilpiperidmometilo, morfolmometilo, tiomorfolmometilo, piperadmilmetilo, 4-metilpiperadmilmetilo, pipepdmoetilo, morfolmoetilo, piperadmiletilo; grupos cicloammo-C - alquilo aromáticos de 5 o 6 miembros, por ejemplo, pipdilmetilo, pirimidmilmetilo, ímidazolilmetilo, piridiletilo, etc.), grupos C1-6 alqu?lsulfon?lammo-C?-6 alquilo (por ejemplo grupos C -r. alquilsulfonilammo- Ci-
i alquilo, por ejemplo, metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminoetlio, metilsulfonilaminobutilo, etilsulfonilaminoetilo, etc.), grupos C?-6 alquilo-carboniloxi-Ci-ó alquilo (por ejemplo grupos C?_4 alquilo- carboniloxi-C].4 alquilo, por ejemplo, metilarboniloximetilo, etilcarboniloximetilo, butilcarboniloximetilo, metilcarboniloxietilo, etilcarboniloxietilo, etc.), etc.
El "grupo alcoxi opcionalmente halogenado" incluye, por ejemplo, grupos C?-6 alcoxi ó grupos C?-6 alcoxi substituidos por desde 1 a 5 ó átomos de halógeno, etc. Tales grupos alcoxi ó grupos alcoxi halogenados incluyen, por ejemplo, grupos metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, etoxi, 2, 2, 2- trifluoroetoxi, 2, 2, 2- tricloroetoxi, pentafluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4- trifluorobutoxi, isobutoxi, sec- butoxi, pentoxi y hexiloxi, etc. Preferiblemente, el "grupo alcoxi opcionalmente halogenado" incluye grupos C?_ 4 alcoxi ó grupo C_-4 alcoxi por desde 1 a 3 ó átomos de halógeno, por ejemplo, grupos metoxi, dicluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-tpfluorobutoxi, ísobutoxi y sec- butoxi, etc.
El grupo "alquiltio opcionalmente halogenado" incluye, por ejemplo, grupos Ci-ß alquiltio, y grupos Ci-6 alquiltio que tienen desde 1 a 5 ó átomos de halógeno, etc. Tales grupos alquiltio y alquiltio halogenados incluyen, por ejemplo, grupos metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio, etc. Preferiblemente, los "grupos alquiltio opcionalmente halogenados" incluyen grupos C?-4 alquiltio, ó grupos Ci-s alquiltio substituidos por desde 1 a 3 ó más ó menos átomos de halógeno, por ejemplo, grupos metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y 4,4,4-trifluorobutiltio, etc.
Además, el "grupo cicloalquilo" incluye grupos C3-ic icloalquilo (por ejemplo, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y ciclooctilo, etc.); el "grupo arilo" incluye grupos Cß-io arilo (por ejemplo grupo fenilo, etc.); el "grupo acilamino" incluye, por ejemplo, grupos Ci-, acilamino (por ejemplo, grupos formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino y benzoilamino, etc.). El
"grupoaciloxi" incluye, por ejemplo, grupos C1-3 aciloxi (por ejemplo, grupos formiloxi acetoxi y propioniloxi, etc.), etc. El "grupo mono- ó di- alquilamino" incluye, por ejemplo, grupos mono- ó di- C?-4 alquilamino (por ejemplo, grupos metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino, etc.), etc. El grupo "amino cíclico" incluye, por ejemplo, grupos amino cíclicos de 5 a 9 miembros opcionalmente que tienen de 1 a 3 heteroátomos, tales como átomo de oxígeno, átomo de azufre, etc., además de átomo de nitrógeno (por ejemplo, grupos pirrolidino, piperidmo, morfolmo y tiomorfolino, etc.) etc. El "grupo alquilcarbonilamino" mcluyee, por ejemplo, grupos C1-4 alquil-carbonilamino (por ejemplo, grupos acetilamino, propionilamino y butiplamins etc.); El "grupo alquilsulfonilamino" incluye, por ejemplo, grupos C?_4 alquilsulfonilamino (por ejemplo, grupos metilsulfonilamino y etilsulfonilamino, etc.); el "grupo alcoxicarbonilo" incluye, por ejemplo, grupos C?- alcoxi-carbonilo (por ejemplo grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y butoxicarbonilo, etc.); el "grupo alquilcarbonilo" incluye, por ejemplo, grupos C?-6 alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos formilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo, etc.); el grupo "mono- ó di- alquilcarbamoilo", mcluyee por
ejemplo, grupos mono- ó di- C?-_ alquilcarbamoílo (por ejemplo, grupos metilcarbamoilo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo y dietilcarbamoílo, etc.) el "grupo alquilsulfonilo" incluye, por ejemplo, grupos Ci-ß alquilsulfonilo (por ejemplo, grupos metiisulfonilo, etiisulfonilo y propilsulfonilo, etc.), etc.
En las fórmulas (I) y (la) anteriormente mencionadas, los anillos A y B representan, independientemente, un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido, y al menos uno de estos es un anillo heterocíclico opcionalmente substituido .
El "anillo homocíclico ó heterociclico" incluye, por ejemplo, (i) una anillo heterocíclico aromático ó anillo heterocíclico no aromático que tiene un heteroátomo igual ó diferente seleccionado desde los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, preferiblemente desde 1 a 3 heteroátomos tales, además de átomos de carbono, ó (ii) un anillo hidrocarburo cíclico ( anillo homocíclico) que consiste de átomos de carbono, etc.
Ei "anillo heterocíclico aromático" incluye, por ejemplo, anillos heterocíclicos aromáticos de 5 a 6
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miembros que tienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de los átomos de carbono (por ejemplo, anillos piridina, pirazina, pipmidina, piridazina, pirrólo, imidazol, pirazol, triazol, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isooxazol, etc.). Preferiblemente, el anillo heterocíclico aromático incluye, por ejemplo, anillos piridina, pirazma, y tiofeno, etc., así como también anillos pirrol y tiazol, etc. Especialmente preferidos son (i) anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno de g miembros que tienen uno ó dos átomos de nitrógeno además de los átomos de carbono (por ejemplo, anillos piridina y pirazina, etc.) ó (ii) anillos heterocíclicos aromáticos de 5 miembros que tienen un átomo de azufre además de los átomos de carbono (por ejemplo (anillo tiofeno, etc.).
El "anillo heterocíclico no aromático" incluye, por ejemplo, anillos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 9 miembros, preferiblemente anillos heterocíclicos no aromáticos de 5 '6 miembros, que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de los átomos de carbono, etc.
Por ejemplo, el anillo A incluye anillos
tetrahidropiridina, r dihidropiridina, tetrahidropirazina, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, dihidropirrol, dihidroimidazol, dihidropirazol, dihidrotiofeno, dihidrofurano, dihidrotiazol, dihidroisotiazzol, dihidroxazol y dihidroisoxazol, etc.); u el anillo B incluye, además de los anillos arriba mencionados, anillos piperidina, piperazina, hexahidropirimidina, hexahidropiridazina, tetrahidropirano, morfolina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, tetra idrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidrotiazol, tetrahidroisotiazol, tetrahidroxazol y tetrahidroisoxazol, etc. Preferiblemente, el Anillo A incluye por ejemplo, anillos heterocíclicos no aromáticos de 6 miembros que tienen uno ó dos átomos de nitrógeno además de átomos de carbono (por ejemplo, anillos tetrahidropiridina, tetrahidropirimidina y tetrahidropiridazina, etc.), etc., y es especialmente preferible un anillo tetrahidropiridina, etc. Preferiblemente, el anillo B incluye, por ejemplo, anillos heterocíclicos no aromáticos, de 6 miembros que
- tienen uno ó 2 átomos de nitrógeno además de átomos de carbono (por ejemplo anillos piperidina, y piperazina, etc.), etc., y es especialmente preferible un anillo piperazina, etc.
El "anillo hidrocarburo cíclico (anillo homocíclico)" incluye, por ejemplo, anillos hidrocarburos cíclicos de 3 a 10 miembros (por ejemplo de 5 a 9 miembros), preferiblemente anillos hidrocarburos cíclicos de 5 a 6 miebros, etc. Por ejemplo, el Anillo a incluye benceno, C3-10 cicloalquenos (por ejemplo ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, etc.), etc. Los cicloalquenos son preferiblemente C5.6 cicloalquenos (por ejemplo, ciclopenteno, ciclohexeno, etc.), etc. El anillo B incluye, además de los anillos anteriormente mencionados, C3-10 cicloalcanos (por ejemplo ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano, ciclooctano, etc.) etc. Los cicloalcanos son preferiblemente C5-6 cicloalcanos (por ejemplo, ciclohexano, ciclopentano, etc.). etc. Preferiblemente, el Anillo a incluye, por ejemplo, anillos homocíclicos de 6 miembros tales como anillos benceno y ciclohexeno, etc.
Especialmente preferidos son un anillo benceno, etc. El Anillo B preferiblemente incluye, por ejemplo, anillos homocíclicos de 6 miembros tales como anillos benceno y ciciohexano, etc. Especialmente preferido es
un anillo benceno.
Al menos uno de los Anillos A y B es un anillo heterocíclico opcionalmente substituido. Ambos el Anillo A y el Anillo B pueden ser anillos heterocíclicos opcionalmente substituidos.
Preferiblemente, uno de los Anillos A y B es l)un anillo aromático opcionalmente substituido y el otro es 2) un anillo heterocíclico aromático opcionalmente substituido (preferiblemente, anillo heterocíclico aromático) .
El 1) "anillo aromático anteriormente mencionado, incluye, por ejemplo, (i) los "anillos heterocíclicos aromáticos anteriormente mencionados, es decir, opcionalmente substituidos , anillos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen uno igual ó dos diferentes heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, preferiblemente de 1 a 3 de tales heteroátomos además de los átomos de carbono
(por ejemplo, anillos piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tiofeno, furano, tiazol, isotiazol, oxazol e isooxazol, etc.), ó (ii) anillos benceno opcionalmente
substituidos .
Para los substituyentes para el 1) "anillo aromático opcionalmente substituido" antriormente mencionado, por ejemplo, que se menciona siendo el mismo substituyente como los di Anillo A y Anillo B que son mencionados a continuación. El "anillo heterocíclico aromático" del mencionado anteriormente 2) "anillo heterocíclico aromático opcionalmente substituido" incluye, por ejemplo, los mismos anillos heterocíclicos aromáticos que los mencionados anteriormente "anillo heterocíclico aromático, de 6 miembros". Para los substituyentes para el 2) "anillo heterocíclico aromático opcionalmente substituido", por ejemlo, mencionado como siendo los mismos substituyentes que los del Anillo A y Anillo B que son mencionados a continuación.
El "anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros" preferiblemente incluye los mismos anillos heterocíclicos que los mencionados anteriormente para el "anillo heterocíclico aromático" anterior.
Más preferiblemente, uno de los anillos A y B es un anillo heterocíclico aromático substituido
opcionalmente (por ejemplo, un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros) y el otro es un anillo benceno opcionalmente substituido.
Los substituyentes para el "anillo heterocíclico u homocíclico", "anillo heterocíclico aromático", "anillo heterocíclico no- aromático", "anillo hidrocarburo cíclico", "anillo aromático" y "anillo benceno" opcionalmente substituidos, para ser representados por el Anillo A y el Anillo B incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente substituido, un grupo alcoxi opcionalmente halogenado, un grupo alquiltio opcionalmente haloegnado, un grupo arilo, un grupo acilamino, un grupo aciloxi, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo mono- ó di- alquilamino, un grupo cíclico amino (por ejemplo un grupo amino cíclico que tiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del átomo de oxígeno, átomo de azufre, etc., además del átomo de nitrógeno) un grupo alquilcarbonilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carboxilo, un grupo alquilcarbonilo, un grupo carbamoilo, "un grupo mono- ó di- alquilcarbamoílo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo oxo, etc.
El "átomo de halógeno", el cual el anillo A y el Anillo B pueden tener, incluye, por ejemplo, átomos de cloro, flúor. Cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, el átomo de halógeno incluye, por ejemplo átomos de flúor, cloro y bromo (especialmente átomos de flúor y cloro, etc.) .
El "grupo alquilo opcionalmente substituido", el cual el anillo A y el Anillo B pueden tener, incluye, por ejemplo, grupos C?-6 alquilo (por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo y ter- butilo, etc.) que tienen opcionalmente de 1 a 5 substituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo mono- ó di- C?-6 alquilamino
(por ejemplo, grupos metilamino, etilamino, dimetilammo y dietilammo, etc.), un grupo C?_6 alquilcarboniloxi (por ejemplo, acetoxi y etilcarboniloxi, etc.) y un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo, etc.), etc.
Especialmente preferidos son grupos alquilo opcionalmente halogenados, por ejemplo grupos C?-6 alquilo, y grupos C?-6 alquilo substituidos por de 1 a 4
ó más ó menos átomoSde halógeno, etc. Tales grupos alquilo y grupos alquilo halogenados incluyen, por ejemplo, grupos metilo, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, tpclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2- bro oetilo, 2,2,2- tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, 1- (trifluorometi) etilo, butilo, 4,4,4- trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, ter- butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5, 5, 5-trifluoropentilo, 4- trifluorometilbutilo, hexilo, 6, 6, 6- tpfluorohexilo y 5-trifluorometilpentilo, etc.
Más preferiblemente, el "grupo alquilo opcionalmente substituido" incluye opcionalmente grupos
C_-4 alquilo halogenados, por ejemplo, grupos C?-4 alquilo y grupos C?_4 alquilo substituidos por 1 a 3 ó más ó menos átomos de halógeno, etc. Tales como grupos metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2- bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, 2- trifluorometiletilo, butilo, 4,4,4- trifluorobutilo, isobutilo, sec- butilo y ter- butilo, etc.
______ _,_.
El grupo "alcoxi opcionalmente halogenado", el cual el Anillo A y el anillo B pueden tener, incluye, por ejemplo, grupos C.-6 alcoxi ó grupos Ci- _ alcoxi substituidos por de 1 a 5 ó más ó menos átomos de halógeno como los mencionados anteriormente, etc.
Tales grupos alcoxi ó grupos alcoxi halogenados incluyen, por ejemplo, grupos metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2,2,2- tricloroetoxi, pentafluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4- trifluorobutoxi, isobutoxi, sec- butoxi, pentoxi y hexiloxi, etc. Preferiblemente, el "grupo alcoxi opcionalmente halogenado" incluye grupos C?-4 alcoxi ó grupos C_-4 alcoxi substituidos por 1 a 3 ó más ó menos átomos de halógeno, por ejemplo, grupos metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4- trifluorobutoxi, isobutoxi y sec- butoxi, etc.
El "grupo alquiltio opcionalmente halogenado", el cual el Anillo A y el anillo B pueden tener, incluye, por ejemplo, grupos C?-6 alquiltio, y grupos C?_6 alquiltio que tienen de 1 a 5 ó más ó menos átomos de halógeno tal como los mencionadose anteriormente, etc.
Tales grupos alquiltio • . grupos alquiltio halogenados incluyen, por ejemplo, grupos metilito, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio, etc.
Preferiblemente, el "grupo alquiltio opcionalmente halogenado" incluye grupos C?_6 alquiltio, ó grupos C?-6 alquiltio substituido por de 1 a 3 átomos de halógeno, por ejemplo, grupos metiltio, difluorometiltio, tpfluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y 4, , 4-trifluorobutiltio, etc.
El grupo arilo como el susbtituyente incluye grupos C_-?_ arilo (por ejemplo grupo fenilo, etc.); el grupo acilamino incluye, por ejemplo, grupos C1-7 acilamino (por ejemplo, grupos formilamino, acetilamino, popionilamino, butirilammo y benzoilamino, etc.). El grupo aciloxi incluye por ejemplo, grupos C1-3 aciloxi (por ejemplo, grupos formiloxi, acetoxi y propioniloxi, etc.), etc. El grupo mono- ó di- C?-4 alquilamino (por ejemplo, grupos meilamino, etilamino, propilemaino, dimetilamino y dietilamino, etc.), etc. El grupo amino cíclico incluye, por ejemplo, grupos amino cíclicos de 5 a 9
miembros que tienen opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos de oxígeno, átomo de azufre, etc., además del átomo de nitrógeno (por ejemplo, grupos pirrolidino, piperidino y morfolino, etc.), etcc. El grupo alquilcarbonilamino incluye, por ejemplo, grupos C?-_ alquil-carbonilamino (por ejemplo, grupos acetilamino, propionilamino y butirilamino, etc.); el grupo alquilsulfonilammo incluye, por ejemplo, grupos C1-4 alquilsulfonilamino (por ejemplo, grupos metilsulfonilammo y etilsulfonilamino, etc.); el grupo alcoxicarbonilo incluye, por ejemplo, grupos C?-4 alcoxi- carbonilo (por ejemplo, grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y butoxicarbonilo, etc.); el grupo alquilcarbonilo incluye, por ejemplo, grupos C__6 alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos formilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo, etc.); el grupo mono- ó di-alquilcarbaoilo incluye, por ejemplo, grupos mono- ó di- C?-4-alqu?lcarbamoílo (por ejemplo, grupos metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo y dietilcarbamoílo, etc.); el grupo alquilsulfonilo incluye, por ejemplo, grupos Ci-ß alquilsulfonilo (por ejemplo, grupos metiisulfonilo, etiisulfonilo y propilsulfonilo, etc., ) etc.
La terminología »pcionalmente halogenado" como se menciona en la presente significa que el número de átomos de halógeno, si es substituido, es de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3 ó más ó menos.
Substituyentes preferidos para el Anillo A y el Anillo B opcionalmente substituidos incluyen un átomo de halógeno, un grupo C... alquilo opcionaimente halogenado, un grupo C_-, alcoxi opcionalmente halogenado, un grupo C?-_ alquiltio opcionalmente halogenado, un grupo C1-3 aciloxi, un grupomhidroxi, un grupo amino, un grupom mono- di- C¡.4 alquilamino, un grupo carboxilo, grupo C?- alcoxi-carbonilo, un grupo oxo, etc.
Substituyentes más preferidos para el anillo A y el Anillo B opcionalmenrte substituidos incluyen un átomo de halógeno, un grupo Ci-. alquilo opcionalmente halogenao, un grupo C?-4 alcoxi opcionalment4e halogenado, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono- ó di- C?_4 alquilammo, un grupo C1-3 aciloxi, un grupo oxo, etc. Especialmente preferidos son un átomo de halógeno, un grupo C_-4 alquilo opcionalmente halogenado, un grupo C?-_ alcoxi opcionalmente halogenado, etc.
Los substituyentes para el Anillo A y el Anillo B, si hay alguno pueden estar en cualquier posiciónsubstituíble. Si los anillos son substituidos por dos ó más substituyentes, los substituyentes pueden ser iguales ó diferentes. El número de los susbtituyentes puede ser de 1 a 4 ó más ó menos, preferiblemente de 1 a 3 ó más ó menos.
Si el anillo A y/ó el anillo B tienen átomos de nitrógeno, el anillo puede formar una sal cuaternaria. Por ejemplo, puede formar una sal conn iones haluro (por ejemplo, Cl-, Br-, I-, etc.) u otros aniones tales como ion sulfato, ion hidroxi, etc. Considerando el "Anillo A":
Anillos homocíclicos preferidos para Anillo A son anillos homociclicos opcionalmente substituidos compuestos de átomos de carbono, por ejemplo, que incluyen los de una fórmula (A-l):
(A-l)
En la que = indica un enlace simple ó un doble enlace e igualmente aplicará a los posteripores; y Al representa un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor y cloro, etc.), un grupo C?- alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo grupos metilo, isopropilo, trifluorometilo, triclorometilo, etilo, 2,2,2- trifluoroetilo y pentafluoroetilo, etc.)., ó un grupo C?-4 alcoxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, etoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi, etoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi, etc.): ó los de una fórmula (A-2) :
En donde - y AJ son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor y cloro, etc.), un grupo C?-4 alqquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metilo, isopropilo, trifluorometilo, triclorometilo, etilo, 2,2,2- trifluoroetilo y pentafluoroetilo, etc.) ó un grupo C?-4 alcoxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metoxi, tpfluorometoxi, tpclorometoxi, etoxi, 2,2,2-
trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi, etc.).
Anillos homocíclicos más preferidos incluyen, por ejemplo, anillos benceno de una fórmula (A-3) :
En la que Ad y A5 son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor y cloro, etc., ó un grupo C?-4 alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metilo, tpfluorometilo, triclorometilo, etilo, 2,2,2- trifluoroetilo, pentafluoroetilo e isopropilo, etc.).
También preferidos son anillos benceno opcionalmente substituidos de una fórmula (A-4) :
.£__.
particularmente,
en donde los símbolos tienen el mismo significado que se mencionó anteriormente.
De los anillos homocíclicos de las fórmulas anteriormente mencionadas, especialmente preferidas son las substituidas por los siguientes substituyentes :
(1) Anillos homocíclicos en donde A1 es un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor y cloro, etc.), ó un grupo C1- alquilo opcionalmente substituido (por ejemplo, grupos metilo, trifluorometilo, etilo e isopropilo, etc.) .
(2) Anillos homocíclicos en donde A2 y A3 son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un grupo C?-4 alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metilo, trifluorometilo, etilo e isopropilo, etc.), ó un grupo C;-4 alcoxi opcionalmente halogenado (por ejemplo,
grupos metoxi, trifluorometoxi y etoxi, etc.).
(3) Anillos homocíclicos en donde A4 y A5 son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un grupo C_-_ alquilo (por ejemplo, grupos metilo, etilo e isopropilo, etc.)
(4) Anillos homocíclicos en donde A1 es un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor y cloro, etc. ) .
(5) Anillos homocíclicos en donde A2 y A3 son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un grupo Ci- 4 alcoxi (por ejemplo, grupos metoxi y etoxi, etc. ) .
Anillos heterocíclicos no aromáticos ó heterocíclicos aromáticos preferidos para Anillo A son anillos heterocíclicos no aromáticos ó heterociclicos aromáticos de 5 ó de 6 miembros que incluyen, por ejemplo, anillos piridina, pirazina, tiofeno, tetrahidropiridina, pirrol y tlazol, etc.
Concretamente, por ejemplo, son preferidos anillos heterocíclicos de una fórmula (A-5) :
Como ejemplos preferidos de anillos heterocíclicos aromáticos ó no- aromáticos opcionalmente substituidos para Anillo A, mencionados son anillos piridina, pirazina, tiofeno, tetrahidropindma, pirrol y tiazol, etc, que tienen opcionalmente uno ó dos substituyentes seleccionados de un grupo oxo, un grupo alquilo opcionalmente substituido (éste tiene el mismo significado que el substituyente para el anillo A y el Anillo B opcionalmente substituido) , un grupo C6-?o arilo )por ejemplo, grupo fenilo, etc.) y un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo, etc.). concretamente, por ejemplo, son preferidos anillos heterocíclicos aromáticos ó no aromáticos de una fórmula (A-6) ;
<•> D „D,XC - ÓC.AC. A A
En donde D1 representa un átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro
y bromo, etc.); E1 representa un grupo C?_4 alquilo (por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo, etc.); los compuestos que tienen la estructura parcial de (ii) forman sales de amonio cuaternarias a lo largo con un ion haluro (por ejemplo, Cl-, Br-, I-, etc.), un ion sulfato, un ion hidroxi, ó similares; G representa un átomo de hidrógeno ó un grupo C?_4 alquilo (por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo, etc.); J, representa un átomo de hidrógeno, un grupo C?-_ alquilo (por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo, etc.) ó un grupo Có-ip arilo (por ejemplo, grupo fenilo, etc.).
El Anillo A es preferiblemente un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, de 6 miembros, por ejemplo, (i) un anillo hterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 6 miembros que tiene uno ó dos átomos de nitrógeno además de los átomos de carbono
(por ejemplo, anillos piridma y pirazina, etc.), (ii) un anillo heterocíclico no aromático de 6 miembros que tiene uno ó más átomos de nitrógeno admá de los átomos de carbono (por ejemplo, anillos tetrahidropiridma, tetrahidropimidina y tetrahidropiridazma, etc.), ó los similares. Especialmente preferiblemente, el Anillo A es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno,
aromático, particulamente, un anillo piridina ó los similares .
Más preferiblemente, el anillo A es un anillo piridina que puede ser substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno ó grupo C?- alquilo. Anillos homocíclicos preferidos para Anillo B son anillos homocíclicos opcionalmente substituidos que consisten de átomos de carbono, por ejemplo, que incluyen los de una fórmula (B-l) :
En donde B1 representa un átomo de halógeno, un grupo C?-4 alquilo opcionalmente subnstituído por grupo hidroxi ó opcionalmente hidrogenado, un grupo C1-alcoxi opcionalmente halogenado, un grupo Ci-e alquilcarbonilo ó un grupo carboxilo: los de una fórmula (B-2)
(B-2)
En donde B2 y BJ son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de halógeno, un grupo C?_4 alquilo opcionalmente halogenado ó un grupo C1-4 alcoxi opcionalmente halogenado; y los de una formula (B-3) :
En donde B", B y B son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de halógeno, un grupo Ci.,, alquilo opcionalmente halogenado ó un grupo j-4 alcoxi opcionalmente halogenado.
Mas preferidos son anillos homocíclicos de una formula (B-4) :
(B-4)
representabn independientemente, un átomo de halógeno, un grupo C?-4 alquilo opcionalmente halogenado ó un grupo C1-4 alcoxi opcionalmente halogenado.
Aún más preferidos ons anillos homocíclicos de una fórmula (B-5) .
En donde B representa, un átomo de halógeno, un grupo C?_4 alquilo opcionalmente substituido por hidroxi u opcionamente halogenado, un grupo C?-4 alcoxi opcionalmente halogenado, un grupo Ci-ß alcoxxicarbonilo ó un grupo carboxilo.
En las fórmulas anteriormente mencionadas, el átomo de halógeno para cualquiera de B1 a B10 incluye, por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo, etc.; el grupo C?-4 alquilo opcionalmente halogenado incluye, por ejemplo, grupos metilo, trifluorometilo, triclorometilo, etilo, 2,2,2- trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1,1,2,2- tetrafluoroetilo,
pentafluoroetilo, propilo, 2,2,3,3- tetrafluoropropilo e isopropilo, etc.; y el grupo Ci-. alcoxi opcionalmente halogenado incluye, por ejemplo, grupos metoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, etoxi, 2,2,2-tpfluoroetoxi, 2,2,2- triclorroetoxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, pentafluoroetoxi, propoxi, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxi e isopropoxi, etc.
En las fórmulas anteriormente mencionadas, el grupo C;-. alquilcarbonilo incluye, por ejemplo, grupos formilo, acetilo.
El anillo B es también preferiblemente un anillo benceno opcionalmente substituido, que incluye, por ejemplo, anillos benceno de una fórmula (B-6) :
Más preferidos son anillos benceno de una fórmula -7 ) :
(B-7
Especialmente preferidos son anillos benceno de una fórmula (B-8):
En estas fórmulas, los símbolos tienen el mismo significado que se mencionó anteriormente.
De los substituyentes en las fórmulas anteriormente mencionadas, por ejemplo, especialmente preferidas son las siguientes:
(1) B1, B2, B3, B4, B5 y B6 son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de halógeno
(por ejemplo, átomos de flúor y cloro, etc.) ó un grupo Cj- alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metilo, tpfluorometilo, etilo e isopropilo, etc.) .
(2) B1, B2, B3, B4, B5 y Bd son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un grupo C_-4 alcoxi
opcionalmente halogertado (por ejemplo, grupos metoxi, trifluorometoxi y etoxi, etc.) .
(3) B7, B9 y Bs representan átomos de halógenos (por ejemplo átomos de flúor y cloro, etc.) .
(4) B10 representa un átomo de flúor.
(5) B10 representa un grupo C?-4 alquilo (por ejemplo, grupo metilo, etc.) .
(6) B1 ó B10 representa un grupo alquilo C?-6 que puede ser substituido por hidroxi (por ejemplo hidroximetilo, etc.), un grupo Cx-. alquilcarbonilo (por ejemplo, formilo, acetilo, etc.), un grupo carboxilo.
Anillos benceno opcionalmente substituidos más preferidos son grupos fenilo de una fórmula (B-9) .
(B-9)
Como ejemplos preferidos de anillos heterocíclicos aromáticos ó anillos heterocíclicos no aromáticos para Anillo B, mencionado son anillos heterocíclicos aromáticos de 5 ó de 6 miembros ó anillos heterocíclicos no aromáticos como anillos piridina, tiofeno y piperidina, etc. Estos anilloss pueden opcionalmente ser substituidos por substituyentes tales como los mencionados anteriormente como substituyentes preferidos para el Anillo A.
Donde el Anillo B es un anillo heterocíclico aromático ó un anillo heterocíclico no aromático, especialmente preferiblee incluye, por ejemplo, anillos heterocíclicos de una fórmula (B-10) .
Donde uno ó ambos de los Anillos A y B es (son) anillo (s) heterocíclicos, el (los) anillo (s) es (son) también preferiblemente uno(s) no substituido (s) .
Combinaciones preferidas de Anillo A y anillo B (1) son como sigue:
(1) Uno de los Anillo A y Anillo B es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno ó dos heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno y azufre además de los átomos de carbono (por ejemplo, anillos pipdina, pirazina, tiofeno, tetrahidropipdina, piperidina y piperazina, etc.) que pueden ser opcionalmente substituidos por grupos C?-4 alquilo) (por ejemplo, grupos metilo, etilo e isopropilo, etc.).
El otro de Is anillos A y B es un anillo benceno opcionalmente substituido por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo, etc.), un grupo C?-4 alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metilo, trifluorometilo, triclorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-triclorroetilo, propilo e isopropilo, etc.) y un grupo alcoxi C?-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metoxi, tpfluorometoxi, triclorometoxi, etoxxi, 2,2,2- trifluoproetoxi, pentafluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, propoxi e isopropoxi, etc.).
Combinaciones más preferidas de aanillo A y Anillo
B (2) son como sigue:
(2) Uno de los anillo a y anillo B es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene uno ó dos heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno y azufre además de átomos de carbono (por ejemplo, anillos piridina, pirazina y tiofeno, etc.).
El otro de los anillo A y anillo B es un anillo benceno opcionalmente substituido por de 1 a 3 substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno
(por ejemplo, átomos de flúorr, cloro y bromo, etc.), un grupo Ci- 4 alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metilo, trifluorometilo, triclorometilo, etilo, 2, 2, 2- trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2, 2, 2- tricloroetilo, propilo e isopropilo, etc.) y un grupo C?- alcoxi opcionalmente haloge4nado (por ejemplo, grupos metoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, etoxi, 2, 2, 2-tridfluorometoxi, pentafluorometoxi, 2, 2, 2-t icloroetoxi, propoxi e ísopropoxi, etc.).
Especialmente preferiblemente, el Anillo A es un anillo heterocíclico aromático opcionalmente substituido tal como se mencionó anteriormente (por
ejemplo, un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, especialmente anillo piridina, etc.), mientras que el Anillo B es un anillo benceno opcionalmente substituido.
En las fórmulas mencionadas (I) y (la), el anillo C representa un anillo homocíclicco opcionalmente substituido ó un anillo heterocíclico opcionalmente substituido. El anillo homocíclicco ó el anillo heterocíclico pueden tener de 1 a 5 más ó menos, preferiblemente de 1 a 3 más ó menos substituyentes, que pueden ser iguales ó diferentes. Los substituyentes pueden estar posicionados en cualquier posición del anillo homocíclico ó heterocíclico.
El anillo homocíclico incluye "anillos de hidrocarburos cíclicos (homocíclico) " tales como los mencionados precedentemente para "Anillo A y Anillo B", por ejemplo, anillo hidrocarbonado cíclico de 3 a 10 miembros tales como benceno, C3-10 cicloalquenos (por ejemplo, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, etc.), C3-10 cicloálcanos (por ejemplo ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano, ciclooctano, etc.), etc., preferiblemente anillos hidrocarbonados cíclicos de 5 ó 6 miembros. De
éstos, los preferidos son anillos de 6 miembros, tales como anillos benceno, ciclohexeno y ciciohexano, etc. Especialmente preferido es el anillo benceno.
Los substituyentes para los anillos homocíclicos tales como el anillo benceno anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo y yodo), un grupo Ci-?o alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo grupos metilo, clorometilo, difluorometil triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2- bromoetilo, 2, 2, 2- trifluoroetilo, perfluoroetilo, propilo, isopropilo, 3, 3, 3- trifluoropropilo, butilo, isobutilo, t- butilo, perfluorobutilo, pentilo, hexilo, octilo y decilo, etc.), un grupo C?-4 alquilo amino-substituido (por ejemplo, grupos aminometilo y 2-aminoetilo, etc.), un grupo C?-_ alquilo alquilamino substituido (por ejemplo, grupos metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2- aminoetilo y 2-dimetilaminoetilo, etc.), un grupo C?-4 alquilo carboxilo substituido (por ejemplo, grupos carboximetilo y carboxietilo, etc.), grupos metoxicarboniletilo y etoxicarboniletilo, etc.), un grupo C?- alquilo hidroxi substituido (por ejemplo, grupos hidroximetilo e hidroxietilo, etc.), un grupo
C?-4 alquilo alcoxicarbonilo substituido (por ejemplo, grupos metoximetilo, etoxietilo y etoxietilo, etc.), un grupo C3-10 cicloalquilo, (por ejemplo, grupos ciclopropilo, ciclopbutilo, ciclopentilo, ciclohexxilo, cicloheptilo y ciclooctilo, etc.), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo C?-?. alcoxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metoxi, difluorometoxi, triclorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t- butoxi, perfluorobutoxi, pentiloxi, hexiloxi, octiloxi y deciloxi, etc.), un grupo C1-4 alquiltio opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio y butiltio, etc.), un grupo amino, un grupo mono- ó di- Ci- 4 alquilamino (por ejemplo, grupos metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino, etc.), un grupo aminocíclico (por ejemplo, un grupo amino cíclico de 5 a 9 miembros que tiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos tales cómo átomos de oxígeno y azufre,
- etc., además de los átomos de nitrógeno, croncretamentee por ejemplo, grupos pirrolidino, piperidino y morfolino, etc.), un grupo C?-4 alquil- carbonilamino (por ejemplo, grupos acetilamino.
propionilamino y butirilamino, etc.), un grupo aminocarboniloxxi, un grupo mono- ó di- C?-4 alquilamiriocarboniloxi (por ejemplo grupos metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, dimettilaminocarboniloxi y dietilaminocarboniloxi, etc.), un grupo C?-4 alquilsulfonilamino (por ejemplo, grupos metilsulfonilamino, etilsulfonilammo y propilsulfonilamino, etc.), un grupo C?_4 alcoxicarbonilo (por ejemplo, grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo, etc.), un grupo aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, grupo benciloxicarbonilo, etc.), un grupo carboxilo, un grupo C?-6 alquilcarbonilo (por ejemplo, grupos metilcarbonilo, etilcarbonilo y butilcarbonilo, etc.), un grupo C3-6 cicloalquil- carbonilo (por ejemplo, grupo ciclohexilcarbonilo, etc.), un grupo carbamoílo, un grupo mono- ó di- C1-4 alquilcarbamoílo (por ejemplo, grupos metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, butilcarbamoílo, dietilcarbamoílo y dibutilcarbamoílo, etc.), un grupo C_- 6 alquilsulfonilo (por ejemplo, grupos metiisulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo, etc.), etc.
El Anillo C homocíclico puede opcionalmente ser
substituido, por ejemplo por un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, grupos furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3- tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4- tiaziazzoliio, 1,2,3-tpazolilo, 1, 2, 4- triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pipmidinilo, pirazinilo y tpazinilo, etc.), etc., y el grupo heterocíclico monocíclico aromático puede opcionalmente ser substituido por de 1 a 3 más ó menos grupos C1-4 alquilo opcionalmente halogenados (por ejemplo, grupos metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, tpfluorometilo, etilo e isopropilo, etc.).
Como substituyentes preferidos para el Anillo C homocíclico (por ejemplo, anillo benceno, etc.), por ejemplo, mencionado son un átomo de halógeno (por ejemplo, átomo de flúor, cloro y bromo, etc.), un grupo C?_ _ opcionalmente halogenado (por ejemplo grupos metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2- bromoetilo, 2,2,2-tpfluoroetilo, perfluoroetilo, propilo, isopropilo, 3,3,3- trifluoropropilo, butilo, s- butilo, t- butilo y
perfluorobutilo, etc.), un grupo nitro, un grupo hidroxi, un grupo Cl-6 alcoxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metoxi, difluorometoxi, tpfluorometoxi, etoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi y butoxi, etc.), un grupo amino, un grupo mono- ó di- C?-4 alquilamino C?-4- C?-4 alquilo substituido (por ejemplo, grupos metilaminometilo, dimetilaminometilo, 2- metilammoetilo y 2-dimetilaminoetilo, etc.), un grupo mono- ó di- C?_4 alquilamino (por ejemplo, grupos metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino, etc.), un grupo Ci-4 alcoxi-carbonilo (por ejemplo, grupos metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, etc.), un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, etc.
Más preferidos son un átomo de halógerno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo, etc.), un grupo C?-4 alquilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2- bromoetilo, 2,2,2- tricloroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, perfluoroetilo, propilo, isopropilo y t- butilo, etc.), un grupo C?.4 alcoxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos metoxi, tpfluorometoxi, etoxi, 2,2,2-
tpcloroetoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, perfluoroetoxi y propoxi, etc.), un grupo di- C1-4 alquilamino (por ejemplo, grupos dimetilamino y dietilaamino, etcc), un grupo C;-3 aciloxi (por ejemplo, grupo acetoxi, etc.) un grupo hidroxi, etc. Preferiblemente, el número de los substituyentes es, por ejemplo, de 1 a 3 más ó menos.
Especialmente, preferidos son un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo, etc.), un grupo C?-4 alquilo halogenado (por ejemplo, grupos metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, tpfluorometilo, etilo, 2- bromoetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, perfluoroetilo, propilo, isopropilo y t- butilo, etc.), un grupo C?-4 alcoxi opcionalmente halogenado (por ejemplo, grupos etoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2- tricloroetoxi, 2,2,2- trifluoroetoxi, perfluoroetoxi y propoxi, etc.)
El "anillo heterocíclico" del "anillo heterocíclico opcionalmente substituido" incluye, por ejemplo, anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros que tienen 1 a 4 heteroátomos del mismo tipo ó de dos tipos diferentes, tales como átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre, etc., además de los átomos de carbono, etc. Concretamente, el anillo heterocíclico incluye, por
ejemplo;
(1) anillos heterociclicos monociclicos aromáticos de 5 o 6 miembros, tales como furilo, tiemlo, pirrolilo, oxazolilo, ísoxazolilo, tiazolilo, ísotiazolilo, ímidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,4- oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3- tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,,4- tiadiazzolilo, 1,2,3- tpazolilo, 1,2,4- tpazolilo, tetrazolilo, pipdilo, piridazmilo, pirimidmilo, pirazmilo, triazimlo, etc, ;
(2) anillos heterociclicos condensados aromáticos de 9 o 10 miembros, tales como benzofuranilo, ísobenzofuranilo, benzo[b]t?n?lo, mdolilo, ísomdolilo, 1H- mdazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1,2- benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2- benzoisotiazolilo, 1H- benzotpazolilo, qumolilo, isoqumolilo, cinolmilo, quinazolmilo, qumoxalinilo, ftalazmilo, naftiridmilo, purmilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolmilo, ß-carbolmilo, ?-carbolinilo, acpdinilo, fenoxazmilo, fenotiazmilo, fenazmilo, fenoxatmilo, tiantrenilo, fenantridmilo, fenantrolmilo, mdolizinilo, p?rrolo[l,2-4]p?r?daz?n?lo, pirazolo 1, 5- a$p?pd?lo, ?m?dazo[l, 2-
b]piridazmilo, imidazo[l, 2- ajpirimidinilo, 1, 2, 4-triazolo[4, 3- ajpiridilo, 1, 2, 4- triazolo [4, 3-b]piridazinilo, etc.;
(3) anillos heterocíclicos no aromáticos de 5 a 10 miembros, tales como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazmilo, etc.
De los anillos heterocíclicos anteriormente mencionados (1) a (3), por ejemplo, aanillos heterocíclicos de 5 ó 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos, tales como átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, etc., además de átomos de carbono, son ampliamente utilizados. Tales anillos heterocíclicos incluyen, por ejemplo fuplo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, etc.
Como los substituyentes para los anillos heterocíclicos opcionalmente substituidos, mencionados son substituyentes tales como los mencionados anteriormente para los "anillos homocíclicos
opcionalmente substituidos anteriores".
Más preferiblemente, el anillo C incluyee opcionalmente anillos benceno opcionalmente substituidos (especialmente, anillos bencenos substituidos) , por ejemplo, anillos benceno opcionalmente substituidos por 1 a 3 substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo C?-4 alquilo opcionalmente halogenado, un grupo di- C?_ alquilamino, un grupo C1-3 aciloxi y un grupo hidroxi (especialmente, anillos benceno substituidos por tales substituyentes . Concretamente, el Anillo C preferido incluye, por ejemplo, anillos benceno opcionalmente substituidos de una fórmula (C-l):
En donde C", C~ y C1 son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo C1-4 alquilo opcionalmente halogenado, un grupo C1-4 alcoxi opcionalmente halogenado, un grupo mono- ó di- C1-4 alquilamino, un grupo C1-3 aciloxi ó un grupo hidroxi; y
a_____ _ -. ~
anillos benceno opcinonalmente substituidos de una fórmula (C-2) :
~G£ (C-2)
En donde C y CJ son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo C?- alquilo opcionalmente halogenado ó un grupo C?- alcoxi opcionalmente halogenado.
El átomo de halógeno, el grupo Ci-. alquiulomopcionalmente halogenado, el grupo C?-_ alcoxi opcionalmente halogenado y el grupo mono- ó di- C?_4 alquilammo para ser representados por cualquiera de los C", C2, CJ, C4 y C5 pueden ser iguales como los átomos de halógeno anteriormente mencionados, grupo Ci-4 alquilo opcionalmente halogenado, grupo C?-4 alcoxi opcionalmente halogenado y grupo mono- ó di- C?_4 alquilammo, respectivamente.
Aún más preferiblemente, Anillo C incluye, por ejemplo, anillos benceno de las fórmulas anteriormente mencionadas (C-l) y (C-2) en donde C1 a C5 son como
sigue :
(1) C, C2 y C3 son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de halógeno, un grupo ?-6 alquilo opcionalmente halogenado ó un grupo C.-4 alcoxi opcionalmente halogenado;
(2) C1, C2 y CJ son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de halógeno ó un grupo C_-4 alquilo opcionalmente halogenado;
(3) C1, C" y C3 son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de halógeno;
(4) C1 , C2 y C3 son iguales ó diferentes y representan, indepndientemente, un grupo C?-4 alquilo opcionalmente halogenado;
(5) X C: representan independientemente un grupo C?- alcoxi opcionalmente halogenado;
(6) C y C5 sson iguales ó diferentes y representan, indepndientemente, un átomo de halógeno;
•t*^^ 'i¡^-
(7) C4 y C= son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un grupo C1-4 alquilo opcionalmente halogenado; ó
(8) C4 y C5 son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un grupo C?-4 alcoxi opcionalmente halogenado.
Como ejemplos de "grupo C?- alquilo opcionalmente halogenado", el grupo C_-4 alcoxi opcionalmente halogenado" y el "átomo de halógeno" en las modalidades anteriormente mencionadas (1) a (8), son la mismas que las mencionadas anteriormente.
Adicionalmente más preferible, el Anillo C incluye, por ejemplo, anillos benceno de la fórmula anteriormente mencionada (C-2) en donde C4 y C= son como sigue:
(a) uno de C4 y C= es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo metoxi;
(b) C4 y C= son ambos átomos de cloro;
(c) uno de los C4 y CD es un grupo metoxi y el otro
es un grupo isopropilo;
(d) uno de los C4 y C5 es un grupo metoxi y el otro es un grupo 1- metoxi- 1- metiletil; ó
(e) C4 y C5 son ambos grupos trifluorometilo .
En las fórmulas anteriormente mencionadas, el anillo Z representa un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente substituido. Varios substituyentes son mencionados como substituyentes para el Anillo Z, que incluye, por ejemplo, un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo lineal ó ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- butilo y ter-butilo, etc.), un grupo alquenilo (por ejemplo, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tales grupos como etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenil sec-butenilo, etc.), un grupo alquinilo (por ejemplo, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquinilo que tiene 2 a 4 átomos de carbono, tales como grupos etinilo, propinilo, isopropmilo, butinilo, isobutinilo y sec-
butinilo, etc.), un grupo cicloalquilo (por ejemplo un grupo C3-8 cicloalquilo, preferiblemente un grupor C3-6 cicloalquilo, tal como grupos ciclopropilo, ciclobutilo y ciciohexilo, etc.), un grupo alquilo- cicloalquilo y (por ejemplo, un grupo C3-6 cicloalquilo- C?-4 alquilo, tales como grupos ciclopropilmetil, ciclopropiletil y ciclohexilmetil, etc.), un grupo arilo (por ejemplo, un grupo arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, tales como grupos fenilo, 1-naftilo, 2- naftilo, antrilo y fenantrilo, etc., especialmente, grupos fenilo) , un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo C1-4 alcoxi (por ejemplo, grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi, etc.), un grupo alquiltio (por ejemplo, grupos metiltio, etiltio y propiltio, etc.), un grupo amino, un grupo mono- ó di- C1-4 alquilamino (por ejemplo, grupos metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino, etc.), un grupo amino cíclico (por ejemplo, un grupo amino cíclico de 5 a 9 miembros que tiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomoss, tales como átomos de oxígeno y azufre, etc., además de átomo de nitrógeno, concretamente, por ejemplo grupos pirrolidino, piperidino, morfolino y tiomorfolino, etc.), un grupo C?_4 alquil- carbonilamino (por ejemplo,
grupos acetilamino, propionilamino y butirilamino, etc.), un grupo Cl-4 alquilsulfonilamino (por ejemplo, grupos metilsulfonilammo y etilsulfonilamino, etc.), un grupo C?-4 alcoxi- carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo, etc.), un grupo carboxilo, un grupo C1-4 carbonilo (por ejemplo grupos metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo, etc.), un grupo carbamoílo, un grupo mono- ó di- 1-4 alquilcarbamoílo (por ejemplo, grupos metilcarbamoílo y etilcarbamoílo, etc.), un grupo C?-_ alquilsulfonilo (por ejemplo, grupos metiisulfonilo, etiisulfonilo y propilsulfonilo, etc.), un grupo oxo, un grupo tioxo, etc. El número de los substituyentes es, por ejemplo, de 1 a 5 más ó menos, preferiblemente 1, 2 más ó menos, dependiendo de la talla del Anillo Z.
El Anillo Z puede ser anillo heterocíclico que tiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado de los átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de Y y el átomo de nitrñótgeno N, y es preferiblemente, un anillo opcionalmente oxoado.
El Anillo Z incluye anillos de una fórmula (Z-l) :
V N— . V (Z-l)
En donde D y E representan grupos de los cuales el Anillo Z como se mencionó anteriormente está formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a E.
Preferiblemente, D y E los cuales forman el Anillo Z representan, independientemente, un grupo alquileno que tiene opcionalmente un grupo oxo, grupo oxialquileno, ó grupo iminoalquileno . Los grupos alquileno que tienen opcionalmente un grupo oxo son representados por D y E preferiblemente tienen átomos de carbono de los cuales el Anillo Z está formado para se un anillo de 5 a 12 miembros. Los números de los átomos de carbono que constituyelos grupos alquileno de D y E pueden ser iguales ó diferentes.
Preferiblemente, D incluye, por ejemplo, grupo Cl-7 alquileno que tiene opcionalmente un grupo oxo, especialmente grupo C-.__ alquileno que tiene opcionalmente un grupo oxo grupos C?-7 oxialquielno, especialmente grupos Ci-s oxialquileno, grupos C?-7 iminoalquileno, especialmente grupos C1-5 iminoalquileno. Más preferiblemente, D incluye un grupo
alquileno de una fórmula -(CH2)m- (en donde m es de 1 a 7), un grupo oxialquileno de una fórmula -0-(CH_)p (en donde p es dee 1 a 7), grupo iminoalquileno de una fórmula -NH-(CH2)q (en donde q es de 1 a 7. En esta fórmula m es preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente de 2 a 5.
Preferiblemente, E incluye, por ejemplo, el grupo
Ci-j alquileno que tiene opcionalmente un grupo oxo, más preferiblemente un grupo alquileno que tiene uno ó dos átomos de carbono, aún más preferiblemente un grupo metileno que tiene opcionalmente un grupo oxo.
El número de los grupos oxo que son substituibles en el Anillo Z no está específicamente limitado pero puede ser seleccionado de 1 a 3 más ó menos dependiendo del tamaño del Anillo Z. En donde el Anillo Z es un anillo de 5 a 10 miembros, el número de los grupos oxo substituibles es 1, 2 6 más ó menos. Los grupos oxo pueden ser substituidos en al menos ya sea uno de D y/ó E. Preferiblemente, el (los) grupo (s) oxo es (son9 substituidos en E en el Anillo Z.
Preferiblemente, en el Anillo Z, está un grupo alquileno? ó un grupo oxialquileno que tiene 1 a 5
átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 5 átomos de carbono especialmente, un grupo alquileno que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, mientras que E es un grupo alquileno que tiene un grupo oxo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, especialmente >C=0. Especialmente preferiblemente, el Anillo Z incluye, por ejemplo, de anillos de 5 a 9 miembros de una fórmula (Z-2) :
En donde cada m y p, independientemente, representa un entero de 1 a 5.
En las fórmulas anteriormente mencionadas, n representa un entero de 1 a 6, preferiblemente un entero de 1 a 3, especialmente preferiblemente 1 ó 2. Más preferiblemente, n es 1.
En los compuestos representados por las fórmulas generales anteriores (I) y (la), la combinación de "Anillo M",
-X=Y<,
"Ra", "R°", "Anillo A", "Anillo B", "Anillo C", "Anillo Z" y "n" no está específicamente limitado. Essto puede ser combinado adecuadamente para construir los compuestos (I) y (la). Compuestos preferidos (I) y (la) son construidos por combinación la modalidade preferida anteriormente mencionada de "Anillo M",
-X=Y<,
"Ra", "Rb", "Aillo A", "Anillo B", "Anillo C", "Anillo C" y "n".
De compuestos de las fórmulas generales anteriormente mencionadas (I), especialmente los de la fórmula general anteriormente mencionada (la), preferidos son (1) los siguientes compuestos de sales de éstos farmacéuticamente aceptables.
Compuestos de fórmula (I) ó (la) en donde;
Uno de los anillo A y Anillo B es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que tiene uno ó dos hetero?átomos seleccionados de los átomos de nitrógeno y oxígeno, además de los átomos de carbono, mientras
que el otro es un anillo benzo, y los Anillo A y B pueden opcionalmente tener uno ó dos substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo Ci-. alquilo opcionalmente halogenado;
El Anillo C es un anillo benceno que tiene opcionalmente de 1 a 3 substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo Ci _ alquiulo opcionalmente halogenado (preferiblemente, grupo C?-4 alquilo) y un grupo C?_6 alcoxi opcionalmente halogenado (preferiblemente, grupo C?-_ alcoxi) ;
D que constituye el Anillo Z es -(CH2)m- (en donde m es un entero de 1 a 7) ó -0-(CH2)p- (en donde p es un entero de 1 a 7) ;
E que constituye el Anillo Z es >C=0;
-X=Y<
es -C0-N< ó -N=C<;
n es 1, ó sales de éstos farmacéuticamente aceptables .
El "anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros" anteriormente mencionado incluye, por ejemplo, piridina, pirazina, pirrólo, tiofeno, tiazol, tetrahidropirazina, piperidina, etc. Concretamente, el Anillo A incluye anillos heterocíclicos de la fórmula (A-5) anteriormente mencionada, etc., y el Anillo B incluye anillos benceno de las fórmulas anteriormente mencionada (B-7) y (B-8), especialmente la fórmula (B-10) anteriormente mencionada, etc.
El "átomo de halógeno anteriormente mencionado incluye, por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo, etc.; el grupo Cl-4 alquilo opcionalmente halogenado" incluye, por ejemplo, grupos metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2- bromoetilo, 2, 2, 2- trifluoroetilo, perfluoroetílo, propilo, 3, 3, 3- trifluoropropilo, isopropilo, 2- trifluorometiletilo, butilo, 4, 4, 4-trifluorobuttilo, isobutilo, sec- butilo y ter- butilo, etc., el "grupo C:-_ alquilo opcionalmente halogenado" incluyee grupos pentilo y hexilo, etc., además de los grupos alquilo anteriormente mencionados y grupos alquilo halogenados .
El "grupo C,-4 alcoxi opcionalmente halogenado"
incluye, por ejemplo, grupos metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2, 2, 2- trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4, 4, 4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec- butoxi y ter- butoxi, etc; y el "grupo C?-6 alcoxi opcionalmente halogenado" incluye los grupos pentiloxi y hexiloxi, etc., además de los grupos alcoxi anteriormente mencionados y grupos alcoxi .
De los compuestos de la fórmula general anteriormente mencionada (I), especialmente los de la fórmula general anteriormente mencionada (la), también preferida son (2) los siguientes compuestos ó sales de éstos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) ó (la) en donde; el anillo A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno ó un átomo de azufre, además de átomos de carbono, por ejemplo, un anillo heterocíclico de fórmula (A-7) :
(A-7)
El Anillo B es un anillo benceno que tiene opcionalmente 1 a _ substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo C?-4 alquilo opcionalmente halogenado;
El Anillo C es un anillo benceno que tiene opcionalmente 1 a 3 sucstituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo C?-4 alquilo opcionalmente halogenado y un C?- alcoxi opcionalmente halogenado;
D que constituye el Anillo Z es -(Cl.).- (en donde m es un entero de 1 a 5) ó -0-(C _)p- (en donde p es entero de 1 a 7) ;
E que constituye el Anillo Z es >C=0;
-X=Y< ;
n es 1,
ó sales de éstos farmacéuticamente aceptables.
Como ejemplos del "átomo halogenado", el "grupo Ci- 4 alquilo opcionalmente halogenado" y el "grupo Ci-. alcoxi opcionalmente halogenado", mencionados son los
que se mencionaron anteriormente para los compuestos anteriores (1) .
Más preferiblemente, compuestos de fórmula (I) ó (la) en donde; Ra y Rb son iguales ó diferentes y representan independientemente, un átomo de hidrógeno, grupos Ci-. alquilo opcionalmente halogenados, grupos Ci-d alcoxi- C?-6 alquilo, grupos Ci-ß alquiltio- Ci-ß alquilo, grupos amino- C?_6 alquilo, grupos C1-7 acilamino- C?_6 alquilo, grupos mono- ó di- Cl-6 alquilamino- C1-4 alquilo, grupos C3-10 cicloalquilamino-C1-6 alquilo, grupos Ci-e alquilo que tienen ciclicamino de 5 ó 6 miembros los cuales opcicnalmentee substituidos por grupos C?-6 alquilo, C_-6 alquilsulfonilamino- C?-6 alquilo ó grupos Ci-. alquilcarboniloxi- Ci-e alquilo; ó Ra y Rb son enlazados cada uno al otro para formar anillo piridina que es opcionalmente substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y un grupo C1-4 alquilo;
El Anillo B es un anillo benceno que tiene opcionalmente 1 a 3 substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo C1-4 alquilo opcionalmente halogenado y un grupo C?_4 alcoxi opcionalmente
halogenado; El Anillo C es n anillo benceno que tiene opcionalmentee 1 a 3 substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo C1-4 alquilo opcionalmente halogenado, un grupo C?_4 alcoxi opcionalmente halogenado, un grupo amino opcionalmente substituido por el grupo C?_4 alquilo, un grupo C1-3 aciloxi y un grupo hidroxi;
El Anillo Z es un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene nitrógeno que tiene opcionalmente un grupo oxo y grupo Ci-. alquilo opcionalmente substituido ó un grupo hidroxi;
-X=Y<
es -CO-N< ó -N=C< y n es un entero de 1; y n es 1, ó sales de éstos.
Compuestos preferidos de fórmulas (I) y (la) incluyen, por ejemplo, compiuestoss de la siguiente fórmula general:
En donde D y E represenbtan grupos alquileno que tienen opcionalmente un grupo oxo y los otros símbolos tienen los mismos significados anteriores, ó sales de éstos .
Preferiblemente, D y E representan, independientemente, un grupo C_-3 alquileno opcionalmente substituido por un grupo oxo.
Compuestos más preferidos de fórmulas (I) y (la) incluyen por ejemplo, compuestos de la siguidente fórmula general:
En donde m repr4esenta un entero de 1 a 7, y los
otros símbolos tienen los mismos significados anteriores ó sales de éstos.
M, es preferiblemente un entero de 2 a 5.
En las fórmulas anteriormente mencionadas, preferiblemente Ra y Rb son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno ó un substituyente seleccionado del grupo que consiste de
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo C?-6 alquilo que tiene opcionalmente de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de
(a) un grupo hidroxi,
(b) un grupo C?-_ alcoxi,
(c) un grupo C?_. alquiltio,
(d) un grupo ammo,
(e) un grupo Ci-, acilamino,
(f) un grupo mono- ó di- C_-6 alquilamino,
(g) un grupo mono- ó di- C3-e cicloalquilamino,
(h) un grupo ciclicamino de 5 a 9 miembros que puede tener de 1 a 3 heteroátomoss seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azzufre además del átomo de nitrógeno en el grupo amino y»
(i) un grupo C?_4 alquilsulfonilammo,
(j¡ un grupo C?-6 alquilcarboniloxi y
(k) un átomo de halógeno,
(3) un grupo ciclicamino de 5 a 9 miembros (preferiblemente 6 miembros) que puede tener de 1 a 3 heteroátomos (preferiblemente 1 ó 2) seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, además del átomo de nitrógeno en el grupo amino y que puede ser substituido por el grupo C?-6 alquilo,
(4) un grupo carboxilo,
(5) un grupo mono- ó di- C?-6 alquilcarbamoílo; ó
Ra y Rb están enlazados cada uno al otro para for5mar el Anillo A, y el Anillo A es un anillo heterocíclico aromático de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consistee de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de átomos e carbono (preferiblemente anillo piridina) , que puede ser substituido por el grupo C?-6 alquilo;
El Anillo B es un grupo C5-14 arilo (preferiblemente anillo benceno) que puede ser substituido por substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un grupo C¡.-6 alquilo opcionalmente substituido por un grupo hidroxi, (ii) un grupo carboxilo y (iii) un grupo C?_. alquilcarbonilo (que incluye formilo) ; el Anillo C es un grupo Ce-i. arilo
(preferiblemente anillo benceno) que puede ser substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i)un átomo de halógeno, (ii) grupo C?-_c alquilo opcionalmente halogenado (iii) grupo Ci-io alcoxi;
El Anillo Z es un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tiene opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de Y y el átomo de nitrógeno ya sobre al Anillo Z, que puede ser substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un grupo C?_6 alquilo, (ii) un grupo hidroxi y (iii) un grupo oxo.
Particularmente, (i) (9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13- dioxo-13H- [1, 4] diazoccino [2, 1- g][l, 7] naftiridina, (ii) (9R)- 1- (3, 5- dimetoxibencil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidrro- - meil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13- dioxo-13H- [1,4] diazocino [2, 1- g] naftiridina, (iii) (9R)-7- (33, 5- dimetoxibencil)- 5- (4- fluorofenil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 6, 13- dioxo- 13H-[11, 4] diazocinmo [2, 1- g] [1, 7] baftiridina, (iv) (9S)- [3, 5- bis ( trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 12- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metil) fenil- 6, 12- dioxo- [1, 4] diazepino [2, 1- g] [1, 7] naftaridina, etc. Son preferidos.
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter- butilo y así sucesivamente, y preferiblemente un grupo C?-3 alquilo tal como metilo, etilo y así sucesivamente, y más preferiblemente metilo.
El "átomo de halógeno" que son substituyentes del grupo C?-6 alquilo" representado por R incluye, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Preferiblemente el átomo de halógeno incluye, por ejemplo, átomo de cloro.
El "grupo C?-6 alquilo opcionalomente halogenado" incluye, por ejemplo, triclorometilo, trifluorometilo y así sucesivamente, y preferiblemente el "grupo C?-6 alquilo opcionalmente halogenado" incluye, por ejemplo, trifluorometilo .
El "grupo C _?5 aralquiloxi" representado por R2 incluye, por ejemplo, benciloxi, feniloxi y así sucesivamente, ypreferiblemente el "grupo C.-15 aralquiloxi" incluye, por ejemplo, feniletiloxi .
El "átomo de halógeno" representado por R2 ó X incluye, por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo y yodo .
Preferiblemente el átomo de halógeno incluye, por ejemplo, átomo de cloro.
El "grupo C?-6 alcoxi" repr4esentado por R-incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec- butoxi, ter-butoxi, etc., preferiblemente el "grupo C?-6 alcoxi" incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi, etc., y más preferiblemente el "grupo C?-6 alcoxi" incluye, por ejemplo metoxi.
El número de X que substituye un grupo fenilo es 1 a 5. cuando X es un grupo Ci- e alquilo ó un átomo de halógeno, el número de ellos es usualmente 1 a 3, preferiblemente 1 ó 2.
Aunque la posición de substitución de X no está limitada cuando X es un grupo C?.6 alquilo ó un átomo de halógeno, por ejemplo, cuando el número está en posición 1- 4 del fenilo es preferido. Preferiblemente, cuando el número es 2, ejemplos preferibles de de X son un átomo de halógeno (particularmente, un átomo de cloro y así sucesivamente.
En los anteriormente mencionados, ejemplos preferibles de Rl son un grupo C?_ alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc., y ejemplos más preferibles son metilo, etc., ejemplos preferibles de R2 son un grupo C1-3 alcoxi tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, etc., un grupo C1-3 alquilo opcionalmente halogenado tal como metilo, trifluorometilo, etc., un átomo de halógeno tal como átomo de cloro, etc., un grupo hidroxi ó un grupo benciloxi. Ejemplos preferibles de X son un átomo de hidrógeno, un grupo C1-3 alquilo tal como metilo, etc. Ó 1 ó 2 átomos de halógeno tal como átomos de cloro, un átomo de flúor, etc. Particularmente, (9R)- 7- (3, 5- dimetoxibencil) -5- (4- fluorofenil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9-metil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocino [2, 1- g][]l, 7- naftaridina es preferido.
En donde los compuestos heterocíclicos (I) forman sales y son usados en medicinas, es preferible que que las sales sean sales farmacéuticamente acepotables.
Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con ácidos orgánicos, tales comoácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido difosfórico, ácido bromhídrico, ácido
nítrico, etc., ó sales con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido málico, ácido maleíco, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido metansulfónico, ácido esteárico, etcc.
Compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos incluyen estereoisómeros tales como isómeros cis- y trans-, etc., racematos, así como también formas ópticamente activas tales como formas- R, formas- S, etc. Dependiendo del tamaño del Anillo Z, los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos pueden incluir isómeros de conformación dependiente. Todos los isómeros tales están en el alcance de los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos. Y, hidratos y no-hidratos están en el alcance de los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos.
Los pro-fármacos de los compuestos (I) ó sales de éstos significan compuestos heterocíclicos que son convertidos a los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstoss bajo la condición fisiológica ó con una reacción debida a una enzima, un ácido gástrico, etc. En el cuerpo viviente, esto es, (i) compuestos que son convertidos a los compuestos (I) ó sales de éstos con
oxidación, reducción hidrólisis heterocíclica, etc. Cconforme a una enzima; (ii) compuestos que son convertidos en los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos con ácido gástrico, etc.
Ejemplos de pro-fármacos de los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos incluyen compuestos en los que los grupos amino de los compuestos heterocíclicos (I) son substituidos con acilo, alquilo, ácido fosfórico, etc. (por ejemplo, compuestos en los que los grupos amino de los compuestos (I) son substituidos con eicosanoílo, alanilo, pentilaminocarbonilo, (5- metil- 2- oxo- 1, 3-dioxolen- 4- ilo) meoxicarbonilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidilmetilo, pivaloíloximetilo, ter- butilo, etc.); compuestos en los que los grupos de los compuestos heterocícucos (I) son substituidos con acilo, alquilo, ácido fosfóricco, ácido bórico, etc. (por ejemplo compuestos en los que grupos hidroxi de los compuestos heterocíclicos (I) son substituidos con acetilo, palmitoílo, propanoílo, pivaloílo, succinilo, fumarilo, alanilo, dimetilaminometilcarbonilo, etc.); compuestos en los que los grupos carboxilo de los compuestos heterocíclicos (I) son modificados con éter, amida, etc. (por ejemplo, compuestos en los que grupos
carboxilo del compuesto (I) son modificados con etil éster, fenil éster, carboximetil éster, dimetilaminometil éster, pivaloiloximetil éster, etoxicarboniloxietilo éster, ftalidil éster, (5- metil-2- oxo- 1, 3- dioxolen- 4- il) metil éster, ciclohexiloxicarboniletil éster, metil amida, etc.); etc. Estos pro-fármacos pueden ser producidos por métodos conocidosn per se de los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos.
Los pro-fármacos de los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos pueden ser compuestos que son convertidos en los compuestos heterocíclicos (I) bajo condiciones fisiológicas como se describió en "Pharmaceutical Research and Developementee", Vol. 7 (Drugs Design) , páginas 163- 198 publicado en 1990 por Hirokawa Publisshing Co. (Tokio, Japón).
El compuesto heterocíclico (I), el compuesto heterociclico (I') ó una sal de éste puede ser producido conforme al método expuesto en EP-A- 073363., particularmente trabajando ejemplos de ésta, ó métodos análogos a éstos.
Específicamente, el compuesto heterocíclico (I') ó
sales de éste pueden ser producidos , por ejemplo, por ciclización de un compuesto de la siguiente fórmula general (II) :
En donde D y E representan grupos de los cuales un grupo representado por la fórmula:
es formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a E, L representa un grupo desplazable, y los otros símbolos tienen el mismo significado anterior, ó una sal de éstos.
D, E y R1 tienen el mismo significado que se definió anteriormente. E' grupo desplazable L en el
compuesto (II) incluye, por ejemplo, un átomo d ehalógeno (por ejemplo, átomos de cloro, bromo y yodo, etc.), un grupo sulfoniloxi substituido (por ejemplo, grupos metansulfoniloxi, etansulfoniloxi, bencensulfoniloxi y p-toluensulfoniloxi, etc.), etc. Eel compuesto (II) puede ser aplicado a la reacción como un compuesto libre pero puede también ser aplicado a éste como su sal (por ejemplo, como una sal de metal alcalino, tal como litio, sodio, potasio ó sales similares, del compuesto) . En general la reacción es conducida en un solvente que es inertee en la reacción. Como el solvente, por ejemplo, preferiblemente usado es aguno de los hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, etc., nitrilos tales compo acetonitrilo, etc., solventes apróticos polares tales como dimetilformamida, dimetilsulfoxida, hexametilfosforamida, etc.
La adición de una base al sistema de reacción ventajosamente promueve la reacción. Como la base, por ejemplo, ventajosamente empleada es cualquiera de las bases inorgánicas (hidróxidos de metales alcalino tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.; bicarbonatos de metales alcalinos, etc.; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, etc; hidruros de metales alcalinos tales comon hidruro de potasio, hidruro de sodio, etc., amida de sodio; alcoxidos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etc.), y bases orgánicas (aminas tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropilamina, etc.; aminas cíclicas tales como piridina, etc.) .
En la ciclización anteriormente mencionada, es 5tambien posible convertir el compuesto (II) en su sal con una base (por ejemplo, cualquiera de las sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos, anteriormente mencionadas, etc.) Antes de la reacción, en lugar de usar la base. La cantidad de la base, si es usada, varía, dependiendo de la clase del solventee a ser usado y de las condiciones de reacción, y es, en general, de 1 a 10 moles más ó mjenos, preferiblemente de 1 a 5 moles más ó menos, por mol de compuesto (II) usado .
La temperatura de reacción cae, por ejemplo, en el rango entre aproximadamente -50 °C y aproximadamente 200 °C, preferiblemente entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 150 °C. El tiempo de reacción varía, dependiendo de la clase del compuesto (II) usado ó de
la clase de su sal usada y también de la temperatura de reacción, etc., y es, por ejemplo, de 1 a 72 horas más ó menos, preferiblemente de 1 a 24 horas más ó menos.
Los compuestos iniciales (II) pueden ser producidos conforme a los métodos expuestos en EP- A-0733632.
Los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de los mismos tienen actividad antagonística ín vitro de receptor de taquicimna (especialmente SP yb /ó receptores de NKA) , y tienen la función de inhibir la extravasación inducida por capsaicina (in vivo) . La capsaicina (un ingrediente principal del sabor quemante de la pimienta roja) es conocida como una substancia que libera neuropéptidos endógenos, tales como péptidos SP, NKA y el relacionado con el gen calcitonina por estímulo del nervio sensorial primario d ela fibra C que contiene tales neuropéptidos . Asi, la acción inhibitoria de la extravasación del plasma de los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de los mismos es considerada que está basada en la actividad antagonistica hacia el receptor de taquicmina. Además, los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos son confiables como que tienen ba a toxicidad.
Por consiguiente, los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos, que tienen tal modo un excelente efecto antagonístico de receptor de taquicinina, son utilizables como medicinas seguras para prevenir y tratar depresión, ansiedad, enfermedades maníaco-depresivas ó psicopatías en mamíferos (por ejemplo, ratones, ratas, hamsters, conejos, gatos, perros, bovinos, ovejas, monos, hombre, etc.) . Y, los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de los mismos son también utilizables como medicinas confiables para prevenir y tratar Sínrome de Down, arterieesclerosis lateral amiotrófica (ALS; enfermedad de Lou Gehrmg) , neuropatía diabética, neuropatía periférica, broncoconvulsiones, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , reacciones inmunológicas adversas tales como rechazo de tejidos trasplantados, extravasación de plasma inducida por citocinas en quimioterapia, disturbios del flujo sanguíneo por vasodilatación y angina, inflamación de tejido fibroso, conjuntivitis vernal, miosis inducida por estímulo, síndrome de sequedad ocular, vitreoretinopatía proliferativa, eczema, urticaria, quemaduras de sol, dermatitis atópicas, transtornos por adicción tales como alcoholismo, ataxia alimentaria (inhibición de la
ingesta de alimentos) , transtornos somáticos relacionados con el stress, distrofia simpática refleja tales como síndrome de hombros/manos, lupus eptematoso sistémico, fibrosis y enfermedad de colágeno tales como escleroderma y enfermedad hepática facióla eosinofílica, carcinoma de células pequeñas rtales como cáncer de las células pequeñas del pulmón, síndrome de Sjogren, hiperlipoprotememias IV y V, hemocromatosis, sarcoidosis, amiloidosis, incontinencia y reflexia hyper dextrusora de la vejiga, arterieesclerosis, síntomas irritativos de hipertrofia prostética benigna, dolor asociado con cáncer, dolor en la espalda inferior crónico, jaquecas frecuente, neuralgia en herpes, dolor del miembro plantom, dolor dental, dolor neuropático, dolor resostante opiode, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor resultante de quemaduras, dolor post partum, dolor de angina, dolor relacionado con el tracto genitourinario que incluye cistitis, trauma de la médula espinal, golpes, apoplejía cerebral, falla renal, corea de Huntington y así sucesivamente.
El compuesto heterocíclico (I') es también utilizable como medicinas confiables paea prevenir y tratar inflamaciones ó transtornos alérgicos (por
eje po, atopía, dermatitis, herpes, psoriasis, asma bronquitis, expectoración, rinitis, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, esclerosis múltiple, conjuntivitis, cistitis, etc.), dolor, migraña, neuralgia, priritus, tos, y adicionalmente transtornos deí sistema nervioso central (por ejemplo, esquizofrenia, enfermedad de Parkmson, transtornos psicosomáticos, demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, etc.), etc.), enfermedades digestivas (por ejemplo, síndrome de intestino irritable (por ejemplo, transtornos de abatimiento tales como diarrea, constipación y diarrea mucosa; dolor de vientree, distención del abdomen, etc.), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedades causadas por una bacteria gram negativa ureasa positivas espiral tal como Helicobacter pylori, etc.), emesis (por ejemplo, náusea, vómitos, vómitos agudos, vómitos desplazados, arcadas, vómitos epidémicos, vómito fecal, vómito matutino, vómito perniciosos, vómito de embarazo, vómito en proyectil, vómito psicogénico, retención de vómito, etc.), transtornos de desnutrición (por ejemplo, incontinencia urinaria, polaquisuria, etc.), transtornos circulatorios (por ejemplo, angina pectoris, hipertensión, insuficiencia cardíaca, trombosis, etc.) e inmunopatía, etc. Más
particularmente, los compuestos (I' ) ó sales de estos son utilizables como antagonistas receptores de taquicinina y como una preparación mej oradora para transtornos de desnutrición tales como incontinencia urinaria polaquisuria, etc., e igualmente como medicinas para tratar tales transtornos de desnutrición.
Preparaciones farmacéuticas que comprenden compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos de la presente invención pueden estar en cualquier forma, polvos, granulos, tabletas, cápsulas, etc., y en cualquier forma líquida de jarabes, emulsiones, inyecciones, etc.
Las composiciones preventivas y curativas de la presente invención pueden ser producidas por cualquier método convencional de, por ejemplo, mezcla, amasamiento, granulado, tableteado, recubierta, esterilización, emulsificación, etc., en conformidad con las formas de las preparaciones a ser producidas.
Para la producción de tales preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, mencionadas para ser ítems particulares en las observaciones generales para
preparaciones farmacéuticas en la Farmacopea Japonesa.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el contenido de los compuestos ó sales d eéstos es, aunque variable dependiente de las formas de las preparaciones, generalmente desde 0.01 hasta 100 . en peso más ó menos, preferiblemente desde 0.1 hasta 50 % en peso más ó menos, más preferiblemente desde 0.5 hasta 20 % en peso más ó menos, en relación al peso total de cada preparación.
En donde los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos de la presente invención son usados en medicinas tales como las mencionadas anteriormente, son ya sea directamente ó después de haber sido mezcladas con vehículos adecuados farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, vehículos (por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio, etc.), blindadores (por ejemplo almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, ácido algínico, gelatina, polivinil pirrolidona, etc,), lubricantes, (por ejemplo, ácido esteáricio, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, etc.), desintegradores (por ejemplo (carboximetilcelulosa de calcio, talco, etc.),
diluyentes (por ejemplo, agua para inyecciones, solución salina fisiológica, etc.) y opcionalmente con aditivos (por ejemplo, estabilizadores, conservdores, colorantes, fragancias, ayudantes de disolución, e ulsificadores, reguladores, agente isotónico, etc.), etc., por métodos ordinarios, formulados en preparaciones 'solidads corono polvos, granulos finos, granulos, tabletas, cápsulas, etc,, ó en preparaciones líquidas tales como inyecciones, etc., para administración oral ó parenteral. La dosis de la composición farmacéutica de la presente invención varía, dependiendo de la clase de los compuestos heterocíclicos (I) ó sales d eéstos farmacéuticamente aceptables, la vía de administración, la condición y la edad de los pacientes, etc. Por ejemplo, la dosis para administración oral de la preparación farmacéutica para un paciente adulto que padece de depresión es, en general, desde aproximadamente 0.005 hasta 50 mg/kg/día, preferiblemente desde aproximadamente 0.05 hasta 10 mg/kg/día, más preferiblemente desde aproximadamente 0.2 hasta 4 mg/kg/día, en términos del
- compuesto heterocíclico (I) ó sus sales, que pueden ser administradas una vez al día ó en dos ó tres porciones en un día.
Otros agentes antidepresivos, agentes antiansiedad, anti- enfermedades maníaco depresivas, agente anti- psicopatía pueden ser añadidos a las composiciones farmacéuticas de la presente invención ó pueden ser usadas junto con los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de los mismos.
Ejemplos de agente anti- depresión son fluoxerina, sertralina, paroxetina y así sucesivamente.
Ejemplos de agente antiansiedad son diazepam, busspirona, lorazepam, alprazolam y así sucesivamente.
Ejemplos de anti- enfermedades maníaco depresivas son carbonato de litio, sultoprida, carbamazepina, levomepromazina y así sucesivamente.
Ejemplos de agente anti- psicopatía son reispe idona, olanzapina, quetiapina y así sucesivamente.
Los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de éstos pueden ser opcionalmente mezclados con cualquier cantidad deseada de cualquier otro ingredientee activo farmacéuticamente para formular composiciones
farmacéuticas. Tales ingredientes activos incluyen, por ejemplo, fármacos para el sistema nervioso central (por ejemplo, imipramina, etc.), fármacos anticolinérgicos (por ejemplo, oxibutinina, etc.), fármacos que bloquean al receptor al (por ejemplo, tamsulosina, etc.), relajantes musculares (por ejemplo, baclofen, etc.), f?ármacos que abren el canal de potasio (por ejemplo, nicorandilo, etc.), fármacos que bloquean el canal de calcio (por ejemplo, nifedipina, etc.), etc.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el contenido de fármacos diferentes de los compuestos heterocíclicos (I) ó sales d elos mismos es, aunque varia depdniente de las formas de las preparaciones, generalmente desde 0.01 hasta 80 % en peso más ó menso, preferiblemente desde 0.1 hasta 50 % en peso más ó menos, más preferiblemente desde 0.5 hasta 20 _ en pso más ó menos, en relación al peso total de cada preparación.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
La presente invención será descrita en más detalle a continuación, con referencia a Ejemplos y Ejemplos de Referencia. Sin embargo, la presente invención no está
restringida por estos ejemplos, y pueden ser hechos cambios y modificaciones en el rango en el que no se desvíe del alcance de la presente invención.
En los siguientes Ejemplos de Referencia se condujo elusión en la columna cromatográfica bajo observación por TLC (Cromatogrtafía en Capa Fina) , a menos que sea especificado de otra manera. En la observación por TLC, 6OF254 producido por Merck Co. Fue usado como placa de TLC, y el solvente empleado en la cromatografía de columna fue usado como el eluyente de desarrollo. Para la detección, un detector UV fue utilizado. Como sílica gel para la cromatografía de columna, Sílica Gel 60 (malla 70- 230 ) producida por Merck Co . Fue usada. La temperatura ambiente como se menciona a continuación generalmente significa temperaturas que caen entre 10 °C y aproximadamente 35 °C. Para secar los extractos de las soluciones, sulfato de sodio ó sulfato de magnesio fue usado.
Los significados de las abreviaciones usadas en los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Referencia son como sigue:
NMR: espectro de Resonancia Magnética Nuclear
EI-MS: Impacto de Electron- Espectro de Masa
SI-MS: Ionización Secundarla- Espectro de Masa
DMF: Dimetilformamida THF: Tetrahidrofurano DMSO: Dimetilsulfoxido Hz: Herz J: Constante de acoplamiento m: multiplete cuartete t: tpplete d: doblete s: simple
_^¡^^^^^
b: amplio
similar: aproximado
Ejemplos de Trabajo
Ejemplo de Referencia 1:
N- [3, 5- Bis (trrifluorometil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (2- hidroxietil)- 5- (4- metilfenil)- 8-oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
(Paso 1)
Yodo (cantidad catalítica) fue añadido a una suspensión de THF (30 ml) de magnesio (2.4 g) en una atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiente con agitación, y luego una solución de THF (20 ml) de 4-bromotolueno (17.1 g) gué gota a gota añadido a éste y agitado por 1 hora. La mezcla resultante fue añadida a una solución de THF (50 ml) de anhídrido del ácido 2, 3- piridincarboxílico (12.7 g) a 0- 5 °C con agitación, y ésta fue agitada por 30 minutos adicionales como lo fue anteriormente y luego por 1 hora a la temperatura ambiente. El solvente fue removido de la mezcla de
reacción por destilación, y se añadió agua (30 ml) al residuo, el cual fue entonces ajustado a pH de 1.0 con ácido clorhídrico. La mezcla fue extraída con diclorometano, lavada con agua y secada. Entonces, el solvente fue removido por destilación. El diclorometano (aproximadamente 10 ml) fue añadido al residuo, y luego isopropil ñéter (aproximadamente 70 ml) fue añadido á este. Esta fue agitada por 16 horas a la temperatura ambien5te, y se obtuvo ácidom 3- (4- metilbenzoii) - 2-piridm carboxílico como cristales incoloros (5.0 g) .
p.f. 168- 170 °C (recristalizado de acetato de diclorometano- etilo)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.41 (3H, s) , 7.24 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.70 (1H, dd,
J= 8.0, 4.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J= 8.0, 1.5 Hz) , 8.77 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz) .
(Paso 2)
Una mezcla del compuesto (6.0 g) como se obtuvo en el Paso 1, DMF (cantidad catalítica), cloruro de tienilo (10 ml) , THF (50 ml) y diclorometano (50 ml) fue reflujada por 3 horas.
Después de que el solvente fue removido por destilación, el residuo fue disuelto en diclorometano (100 ml) .
Iminodiacetonitrilo (3.0 g) y trietilamina (10 ml) fueron añadidos a la solución resultante y agitada por 16 horas a la temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción fue lavada con agua, diluida con ácido clorhídrico, solución acuosa de bicarbonato de sodio y agua en ese orden, y secada. Después de que el solvente fue removido por destilación, se obtuvo N, N-bis (cianometil) - 3- (4- metilbenzoil) - 2-pipdincarboxamida como cristales marrón pálido (4.3 g) .
p.f. 166- 168 °C (recristalizado de acetato de etilo- etil éter)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.44 (3H, s) , 4.55 (2H,
?), 4.69 (2H, s), 7.31 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J= 7.9 Hz), 7.69 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.94 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 8.78 (1H, dd, J= 4.9, 1.6 Hz)
Análisis Elemental para C?8H?4N40; :
Calculado (%): C, 67.92; H, 4.43; N, 17.60
Encontrado (%) : C, 67.76; H, 4.54; N, 17.62
(Paso 3)
Una mezcla del compuesto (0.86 g) como se obtuvieron en el Paso 2, 1, 8- diazabiciclo [5.4.0]- 7-undeceno (DBU) (1 ml) y tolueno (40 ml) fue calentada a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, luego lavada con agua, ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de bicarbonato de sodio y agua en ese orden, y secada. Después de que el solvente fue retirado por destilación, se obtuvo 7-cianometil- 7, 8- dihidro- 5- (4- metilfenil)- 8- oxo-6- pirido [3, 4- b] piridincarbonitrilo como cristales marrón pálidos (765 mg) .
p.f. 229- 231 °C (recpstalizado de acetato de etilo)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.48 (3H, s) , 5.28 (2H, s), 7.31 (2H, d, J= 8.2 Hz) , 7.40 (2H, d, J= 8.2 Hz) , 7.64 (1H, dd, J= 8.2, 4.4 Hz) , 7.80 (1H, dd, J = 8.2,
1 . 4 Hz) , 9. 06 ( 1H, dd, J= 4 . 4 , 1 . 4 Hz )
Análisis elemental para C18H12 4O . O .2H2O :
Calculado .): C, 71.14; H, 4.11; N, 18.43
Encontrado (.): C, 71.20; H, 4.26; N, 18.20
(Paso 4)
Una mezcla del compuesto (2.35 g) como se obtuvo en el Paso 3, ácido clorhídrico (25 ml) y ácido acético (25 ml) fue calentada bajo reflujo por 1.5 horas. Después de que el solvente fue removido por destilación, se añadió agua al residuo, y la mezcla resultante fue extraída con acetato de etilo.
El extracto resultante fue lavado con slolución salina saturada y luego secada. Después de que el solvente fue removido por destilación, se obtuvo 7-carboximetil- 7, 8- dihidro- 5- (4- metilfenil)- 8-oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridin carbonitrilo como cristales incoloros (1.62 g) .
p.f. 253- 254 °C (recristalizado de acetato de
etilo)
NMR (200 MHz) , CDC13) ppm; 2.46 (3H, s) , 5.22 (2H, s) , 6.64 (1H, bs, -C02H) , 7.32 (2H, d, J= 8.2 Hz) , 7.37 (2H, d, J= 8.2 Hz) , 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.82 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 9.09 (1H, d, J = 4.4 Hz)
Análisis Elemental para Ci8Ha3N303.0.1H20:
Calculado).) : C, 67.33; H, 4.14; N, 13.09
Encontrado (.) : C, 67.28; H, 4.19; N, 13.00
(Paso 5)
Hidroxibenzotriazol (770 mg) y 1, 3-dicilohexilcarbodumida (1.23 g) fueron añadidos a una solución de THF (50 ml) del compuesto (1.54 g) como se obtuvo en el Paso4, y agitado por 3 horas a la temperatura ambiente. Después se añadió borohidruro de sodio (550 mg) a la mezcla de reacción y se agitó por 20 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante fue diluida con acetato de etilo, luego lavada con agua y secada, y el solvente fue removido por destilación. Se añadió diclorometano al
residuo, las substancias msolubles fueron removidas por filtración, y el solvente fue removido por destilación. El acido clorhídrico (50 ml) fue añadido al residuo y calentado bajo reflujo por 16 horas. El solvente fue removido por dstilacion, y se añadió agua helada al residuo. Luego, esta fue hecha alcalina con solución acuosa de carbonato de potasio, y después extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y secado, y el solventee fue removido por destilación.
Asi, se obtuvo 6, 8, 9, 11- tetrahidro- 5- (4-metilfeml)- 6, 11- dioxo [1, 4] oxazmo [3, 4- g] [1, 7] naftipdma como cristales incoloros (0.86 g) .
p.f. 247- 249 °C (recristalizado de acetato de etilo)
NMR (200 MHz, CDC1 ) ppm: 2.45 (3H, s), 4.48- 4.72 (4H, m) , 7..12 (2H, d, J = 8, 0 Hz) , 7.32 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 9.01 (1H, dd, J= 4.4, 1.6 Hz)
Análisis Elemental para C »H ,N O .0.2H-0:
Calculado (%): C, 69.76; H, 4.68; N, 9.04
Encontrado (%(: C, 69.64; H, 4.86; N, 8.95
(Paso 6)
Una mezcla del compuesto (410 mg) como s eobtuvo en el Paso 5 y 3, 5- bis (tpfluoro etil) bencilamma (1.2 g) fue calentada en una atmosfera de argón a 150 °C por 2.5 horas. Después de esto fue enfriada a la temperatura ambiente, se añadió a esto éter ísopropilico y el compuesto del titulo fue obtenido como cristales incoloros (441 mg) .
p.f. 123- 125 °C (recpstalizado de acetato de etilo)
NMR (200 MHz, CDC1 ) ppm: 2.28 (3H, s), 3.71 (2H, m) , 3.97 (2H, m) , 4.46 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.00- 7.20 (4H, ) , 7.37 (1H, dd, J= 8.4, 4.2 Hz) , 7.52 (1H, dd,
J= 8.4, 1.6 Hz) , 7.66 (2H, s), 7.76 (1H, s), 8.51 (1H, bs), 8.61 (1H, dd, J= 4.2, 1.6 hz)
Análisis Elemental para C H N.O.F,:
Calculado (%): C, 59.02; H, 3.85; N, 7.65
Encontrado (%) : C, 58.95; H, 3.95; N, 7.52
Ejemplo de Referencia 2:
N- [3, 5- B?s](tr?cloromet?l) bencil]- 7- (3-clpropropil) - 7, 8- dihidro- 5- (4- metilfenil) - 8-oxo- 6- pindó [3, 4- b] piridmcarboxamida
(Paso 1)
Una mezcla de acido 3- (4- metilbenzoil) - 2-piridin carboxilico (1.9 g) , dietil bromomalonato (15.4 g) , tpetilamma (9.1 ml) y THF (120 ml) fue calentada bajo reflujo por 6 horas. El solvente fue removido por destilación, y se añadió acetato de etilo al residuo, que fue lavado con agua, acido clorhídrico diluido y una solución salina saturada en ese orden y luego secada. Después de que el solvente fue removido por destilación, el residuo oleoso (20.5 g) fue disuelto en THF (10 ml) . DBU (4.2 ml) fue añadido a la solución a - 78 °C. La mezcla fue agitada a 0 °C por 15 minutos y luego el solvente fue concentrado. El concentrado resultantee fue vertido en HCl 2N y luego ajustado el
pH a aproximadamente 10 con bicarbonato de sodio.
Luego, esto fue extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y secado, y luego el solvente fue removido por destilación. Así, se obtuvo dietil- 5, 6- dihidro- 5- hidroxi- 5- (4- metilfenil) -8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] piridina- 6, 6-dicarboxilato como cristales incoloros (14.1 g) .
p.f. 148- 149 °C (recristalizado de acetato de etilo- . ísopropil éter)
NMR (200 MHz, CDClj! ppm: 1.06 (3H, t, J= 7.1 Hz),
1.21 (3H, t, J= 7.1 Hz), 2.31 (3H, s), 3.95- 4.30 (4H, m) , 4.65 (1H, s), 7.15 (2H, d, J= 8.3 Hz) , 7.55 (1H, dd, J= 8.0, 4.8 Hz), 7.65 (2H, d, J= 8.3 Hz) , 8.47 (1H, dd, J= 8.9, 1.4 Hz), 8.86 (1H, dd, J= 4.8, 1.4 Hz)
Análisis Elemental para CnHíi C :
Calculado ( . ) : C, 63 . 15; H, 5 . 30 ; N, 3 . 51
Encontrado (%): C, 63.09; H, 5.16; N, 3-47
El mismo compuesto fue alternativamente obtenido
por el método descrito a continuación.
Una mezcla de ácido 3- (4- metilbenzoil) - 2-piridincarboxílico (3.0 g) , DMF (1 gota), cloruro de tiomlo (4.5 ml) y THF (30 ml) fue calentada bajo reflujo por 2 horas. El solvente fue evaporado, y el residuo cristalino fue disuelto en THF (50 ml) . A la solución se añadió dietil hidroximalonato (4.1 g) , y se añadió en porciones por goteo hidruro de sodio (60 % oleoso) (646 mg) con agitación y enfriamiento a -10 °C. Después de que fue agitada por 30 minutos a - 10 °c, la mezcla de reacción fue añadida a una solución de acetato de etilo (100 ml)- agua (100 ml). La capa orgánica fue separada, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica y el extracto fueron combinados, lavados con agua y solución acuosa de cloruro de sodio, secada y evaporada para dar el compuesto anteriormente descrito como cristales incoloros (4.0 g) .
(Paso 2)
Una mezcla del compuesto (14.1 g) como se obtuvo en el Paso 1, ácido acético (100 ml) y ácido clorhídrico (100 ml) fue calentada bajo reeflujo por 3
.«^y» - • -
horas. El solvente fue removido por destilación, y se añadió agua al residuo. Así, se obtuvo ácido 5- (4-metilfenil)- 8- oxo- 8H- piranol [3, 4- b] piridina- 6-carboxílico como cristales incoloros (8.45 g) .
p.f. 274- 277 °C (obscurecido a aproximadamente 240 °C) /recristalizado de THF- isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDC1_- DMSO-d6) ppm: 2.43 (3H, s) , 6.10 (1H, bs, -CO;H) , 7.16 (2H, d, J= 8.0 Hz) , 7.29 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.50- 7.70 (2H, m) , 8.94 (1H, m)
Análisis Elemental para CieHuNOi .0. 1H20:
Calculado ! * ) : C, 67 . 89 ; H, 3 . 99; N, 4 . 95
Encontrado (?,): C, 67.70; H, 4.06; N, 4.83
(Paso 3)
Una solución de THF (5 ml) de ácido 5- (4-metilfenil)- 8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] piridina- 6-carboxílico (150 mg) fue añadida gota a gota a una mezcla de 3- bromopropilamina bromhidrato (1.5 g) , trietilamina (2.0 ml) y metanol (5 ml), y agitada a la
temperatura ambiente por 2 horas. Luego, el solvente fue removido por destilación, ácido clorhídrico (10 ml) fue añadido al residuo, agitado por 14 horas a temperatura ambiente y luego concentrado. El concentrado resultante fue ajustado a pH de 1 con NaOH ÍN. Los ristales así preciptados fueron separados por filtración y lavados con agua para obtener ácido 7-(3- bromopropil) - 7, 8- dihidro- 5- (4- metilfenil)- 8-oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxílico como cristales incoloros (131 mg) .
p.f. 194- 196 °C (recristalizado de THF- isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDC13- DMSO-d6) ppm: 2.30- 2.60 (2H, m) , 2.42 (3H, s), 3.54 (2H, t, J= 6.8 Hz) , 4.29 (2H, t, J= 7.2 Hz), 5.42 (1H, bs, -CO.H) , 7.20- 7.40 (4H, m) , 7.50 (1H, m) , 7.64 (1H, d, H= 8.0 Hz), 8.88 (1H, m) .
(Paso 4)
Una mezcla del compuesto (110 mg) como es obtenido en el Paso 3, FMF (cantidad catalítica) , cloruro de tionilo (0.3 ml), 1, 2- dicloroetano (3 ml) y THF (3 ml) fue calentada bajo reeflujo por 40 minutos, y luego
el solvente fue remodivo por destilación. Una mezcla de THF (5 ml), 3, 5- bis (trifluorometil) bencilamina (82 mg) , trietilamma (0.12 ml) y THF (2 ml) fue añadida al residuo y agitada por 2 horas a la temperatura ambiente. Acetato de etilo fue añadido a la mezcla de reacción, el cual fue lavado con agua, ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de bicarbonato de sodio y agua en ese orden, y luego secada. Después de que el solvente fue rmovido por destilación, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (79 mg) .
p.f. 227- 229 °C ( reci istalizado de acetato de etilo- isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.110- 2.40 (2H, m) ,
2.27 (3H, s), 3.4- 3.7 (4H, m) , 4.49 (2H, d, J= 5.8
Hz), 7.07 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.24 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J= 8.4, 4.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J= 8.4, 1.4 Hz), 7.67 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.06 (1H, bt), 8.70 (1H, dd, J= 4.2, 1.4 Hz)
Análisis Elemental para C2.H22N202C1F6.0. 2H20 :
Calculado _ ) : C, 57 . 43 ; H, 3 . 86; N, 7 . 18
Encontrado (%): C, 57.29; H, 3.98; N, 7.07
Ejemplo de Referencia 3:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 5- (4-metilfenil)- 8- oxo- 8h- pirano [3, 4- b] pipdina- 6-carboxamida
El compuesto como es obtenido en el Paso 2 en el Ejemplo de Referencia 2 fue hecho reaccionar con 3, 5-(bistrifiuorometil) bencila ma y tratado de la misma maneraa que en el Paso 4 en el Ejemplo de Referencia 2, para obtener el compuesto del titulo como cristales mcolorsos.
p.f. 182- 183 °C (recpstalizado de acetato de etilo- éter)
NMR (200 MHz, CDC1 ) ppm: 2.44 (3H, si, 4.63 (2H, d, J= 6.4 Hz), 7.17 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J=
8.1 Hz), 7.50- 7.65 (3H, m) , 7.73 (2H, s), 7.80 (1H, s) , 8.96 (1H, m)
Análisis Elemental para C__H 6N203Fo :
.__. ..*___..
Calculado (%): C, 59.30; H, 2.18; N, 5.53
Encontrado (%) : C, 59.42; H, 3.30; N, 5.45
Ejemplo de Referencia 4:
N- (2- metoxibencil) - 5- (4- metilfenil)- 8- oxo-3H- pirano [3, 4- b] piridina- 6- carbocxamida
El compuesto como se obtuvo en el Paso 2 en el
Ejemplo de Referencia 2 fue hecho reaccionar con 2-metoxibencilamina y tratado de la misma manera como en el Paso 4 en el Ejemplo de Referencia 2, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 189- 190 °C (recristalizado de acetato de etilo)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.44 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.48 (2H, d, J= 5.8 Hz), 6.85- 6.95 (2H, m) , 7.10- 7.35 (6H, m) , 7.43 (1H, bt), 7.50- 7.63 (2H, m) , 8.93 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 5:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (4- hidroxibutil) - 5- (4- metilfenil)- 8-oxo- 6- pirido [3, 4- b] pn idincarboxamida
4- aniño- 1- butanol (0.5 ml) fue añadido a una solución de THF (5 ml)- metanol (10 ml) del compuesto (200 mg) como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 3, a 0 °C, y agitado a la temperatura ambiente por 1 hora. El solvente fue removido desde la mezcla de reacción por destilación, y ácido clorh?ídrico (15 ml) fue añadido al residuo y agitado por 14 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en solución acuosa de carbonato de potasio con hielo y luego extraída con agua y secada, y el solvente fue removido por destilación. Asi, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (144 mg) .
p.f. 187- 188 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDC1_) ppm: 1.3- 1.5 (2H, m) , 1.6- 1.9 (2H, m) , 2.29 (3H, s), 2.82 (1H, bs), 3.55 (2H, t,
J= 5.7 Hz), 3.69 (2H, m) , 4.48 (2H, d, J= 5.8 Hz), 7.08 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.29 (1H,
dd, J= 8.4, 4.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J= 8.4, 1.4 Hz) , 7.68 (2H, 2); 7.78 (1H, s), 8.39 (1H, bt), 8.61 (1H, dd, J= 4.2, 1.4 Hz) .
Ejemplo de Referencia 6:
7, 8- dihidro- 7- (3- hidroxipropil)- N- (2-metoxibencil) - 5- ¡4- metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 4 fue hecho reaccionar con 3- amino- 1-propanol y tratado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 5, para obtener el compuesto del título. Este compuesto fue usado en el Ejemplo 4 si ser purificado.
Ejemplo de Referencia 7:
7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxibutil) - N- (2-metoxibencil) - 5- (4- metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 4 fue hecho reaccionar con 4- amino- 1-
butanol y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5, para obtener el compuesto del titulo como crsistales incoloros.
p.f. 205- 206 °C (recristalizado desde etanol-etil éter)
NMR (200 MHz, CDC1.) ppm: 1.57 (2H, m) , 1.95 (2H, ) , 2.33 (3H, s) , 2.71 (1H, bs) , 3.66 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.75 (3H, s) , 4.00- 4.15 (2H, m) , 4.29 (2H, d, J= 6.2 Hz), 6.59 (1H, bt ) , 6.71- 6.92 (3H, m) , 7.04- 7.30 (5H, m) , 7.41 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J= 8.4, 1.4 Hz) , 8.82 (1H, dd, J= 4.4, 1.4 Hz).
Ejemplo de Referencia 8
N- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (5- hidroxipentil) - 5- (4- metilfenil)- 8-oxo- 6- pindó [3, 4- b] piridmcarboxamida
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de
Referencia 3 fue hecho reaccionar con 5- auno- 1-pentanol y tratado de la misma manera como en el
Ejemplo de Referencia 5, para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros.
p.f. 136- 137 °C (recristalizado desde acetato de etilo- etil éter)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.10- 1.35 (2H, m) ,
1.35- 1.55 (2H, m) , 1.6- 1.9 (2H, m) , 2.28 (3H, s), 3.50- 3.70 (4H, m) , 4.47 (2H, d, J= 5.8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J= 8.3, 4.4 Hz), 7.50 (1H, d, J= 8.3, 1.4 Hz), 7.69 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.29 (1H, bt), 8.64 (1H, dd, J= 4.4, 1.4 Hz) .
Ejemplo de Referencia 9:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (3- hidroxipropil)- 8- oxo- 5- fenil- 6-pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
(Paso _ )
Acido 3- benxoil- 2- piridincarboxílico fue usado en lugar del ácido 3- (4- metilbenzoil) - 2-piridincarboxilico en l Paso 1 en el Ejemplo de
Referencia 2, hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Paso 1 en el Ejemplo de Referencia 2,
para obtener d_.et?l 5, 6- dihidro- 5- hidroxi- 8- oxo-5- fenil- 8H- pirano [3, 4- b] pipdma- 6, 6-dicarboxilato corro cristales mcoloroso.
p.f. 146- 147 °C (recristalizado desde acetato de etilo- isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDC1 ) ppm: 1.07 (3H, t, J= 7.2 Hz),
1.118 (3H, t, J= 7.2 Hz), 4.00- 4.25 (4H, m) , 4.70 (3H, s), 7.30- 7.40 (3H, m) , 7.56 (1H, dd, J= 8.0, 4.8 Hz),
7.74 - 7.85 (2H, ) , 8.48 (1H, da, J= 8.0, 1.5 Hz),
8.87 (1H, dd, J= 4.8, 1.5 Hz) .
(Paso 2)
El compuesto como se obtuvo em el Paso 1 fue hecho reaccionar con acido acético y acido clorhídrico y tratado de la misma manera que en el Paso 2 en el Ejemplo de referencia 2, para obtener el acido 8- oxo-5- fenil- 8H- pirano [3, 4- b] piridma- 6- carboxilico como cristales incoloros.
p.f. 288- 290 °C (recristalizado desde THF-metanol- éter)
NMR (200 MHz, DMSO- d6) ppm: 7.28- 7.60 (6H, m) , 7.81 (1H, dd, J= 8.2, 2.4 Hz) , 8.95 (1H, dd, J= 4.4, 1.6 Hz) .
(Paso 3)
El compuesto como se obtuvo en el Paso 2 fue hecho reaccionar con 3, 5- bis (trifluorooometil) bencilamina y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3, para obtener N- [3, 5- bis ( tpfluorometil) bencil]- 8- oxo- 5- fenil- 8H- pirano [3, 4- b] piridma- 6- carboxamida como cristales incoloros .
p.f. 182- 183 °C (recristalizado desde acetato de etilo- ísopropil éter)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 4.61 (2H, t, J= 6.2 Hz) , 7.24- 7.34 (2H, m) , 7.49- 78.67 (6H, m) , 7.72 (2H, s), 7.79 (1H, ?), 8.96 (1H, dd, J= 4.2, 1.6 Hz).
(Paso 4)
El compuesto como se obtuvo en el Paso 3 fue hecho reaccionar con 3- ammo- 1- propanol y tratado de la
misma manera que en el ejemplo de Referencia 5, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 129- 130 °C (recristalizado desde acetato de etilo- etil éter)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.91 (2H, m) , 3.45 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.70 (2H, ) , 4.45 (2H, d, J= 6.0 Hz), 7.2- 7.4 (5H, m) , 7.44 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 7.59
(1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.61 (2H, s) , 7.78 (1H, s),
8.25 (1H, bt), 8.70 (1H, dd, J= 4.4, 1.6 Hz) .
Ejemplo de Referencia 10:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (4- hidroxibutil) - 8- oxo- 5- fenil- 6-pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
El compuesto como s eobtuvo en el Paso 3 en el ejemplo de Referencia 9 fue hecho reaccionar con 4-amino- 1- butanol y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 5, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 155- 157 °C (recristalizado desde acetato de etilo- isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.45 (2H, m) , 1.83 (2H, m) , 33.58 (2H, t, J= 55.8 Hz) , 3.73 (2H, m) , 4.44 (2H, d, J= 5.8 Hz), 7.2- 7.4 (6H, m) , 7.54 ( 1H, dd, J= 8.1,
1.1 Hz), 7.60 (2H, s), 7.77 (1H, s), 8.05 (1H, bt) ,
8.66 (1H, dd, J= 4.1, 1.1 Hz) .
Ejemplo de referencia 11:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 1, 2-dihidro- 2- (4- hidroxibutil) - 4- (4- metilfenil)- 1-oxo- 3- pirido [3, 4- c] piridincarboxamida
(Paso 1)
El ácido 4- (4- metilbenzoil)- 3- piridin carboxílico fue usado en lugar del ácido 3- (4-metilbenzoil)- 2- piridincarboxílico en el Paso 1 en el ejemplo de referencia 2, hecho reaccionaar y tratado de la misma manera que en el Paso 1 en el ejemplo de Referencia 2, para obtener dietil 3, 4- dihidro- 4-hidroxi- 4- (4- metilfenil)- 1- oxo- 1H- pirano [3, 4-c] piridina- 3, 3- dicarboxilatto como un aceite
amarillo.
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 1.08 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.21 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.31 (3H, s) , 4.00- 4.40 (4H, m) , 4.72 (1H, bs), 7.14 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.64 (2h, D, j= 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.85 (1H, d, J= 5.3 Hz) , 9.12 (1H, s) .
(Paso 2)
El compuesto como se obtuvo en el paso 1 fue hecho reaccionar con ácido acético y ácido clorhídrico y tratado de la misma manera que en el Paso 2 en el Ejemplo de Referencia 2, para obtener el ácido 4- (4-metilfenil)- 1- oxo- 1H- pirano [3, 4- c] piridina- 3-carboxílico como cristales incoloros.
p.f. 254- 256 °CC (recristalizado desde THF-isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDClj+d.-DMSO) ppm: 2.43 (3H, s) , 5.31 (1H, bs, COOH), 7.04 (1H, d, J= 5.5 Hz), 7.16 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=7.8 Hz) , 8.81 (1H, d, J= 5.5 Hz) , 9.54 (1H, s) .
(Paso 3)
El compuesto como se obtuvo en el Paso 2 fue hecho reaccionar con 3, 5- bis (trifluorometil) bencilamma y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 3, para obtener N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 4- (4- metilfenil)- 1- oxo-1H- pirano [3, 4- c] piridma- 3- carboxamida como cristales incoloros.
p.f. 188- 189 °C (rec istalizado desde acetato de etilo- isopropil éter)
NMR (200 Mhz, CDClj) ppm: 2.44 (3H, s), 4.61 (2H, d, J= 6.2 Hz), 7.05 (1H, d, J= 5.3 Hz) , 7.15 (2H, d, J=
8.1 Hz), 7.32 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.43 (1H, bt), 7.70
(2H, s) , 7.80 (1H, s), 8.85 (1H, d, J= 5.3 Hz), 9.56
(1H, si .
(Paso 4)
El compuesto como se obtuvo en el Paso 3 fue hecho reaccionaer con 4- arrimo- 1- butanol y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 5, para obtener el compuesto del titulo como cristales
incoloros .
p.f. 128-131 °C (recristalizado desde acetato de etilo- isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.45- 1.70 (2H, m) , 1.75- 2.05 (2H, m) , 2.31 (3H, s), 3.65 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.98 (2H, m) , 4.36 (2H, d, J= 6.0 Hz), 7.00 (1H, d, J= 5.7 Hz), 7.12 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.18 (2H, d, J= 8.1 Hz), 7.56 (2h, S), 7.80 (lh, S) , 8.47 (lh, D, j = 5.7 Hz) , 9.41 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 12:
N- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 2- cloro- N- (2- hidroxietil) - 4- fenil- 3- piridincarboxamida
(Paso 1)
El Bromuro de 3, 5- Bis (trifluorometil) bencilo
(1.1 ml) fue añadido a una solución de THF (30 ml) de 2- aminoetanol (3.6 ml) mientras que se enfría con hielo. La mezcla resultante fue agitada por 1 hora a la temperatura ambiente, acetato de etilo (30 ml) fue añadido al mismo, y éste fue lavado con agua y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica fue secada y el solvente fue removido por destilación.
Asi, se obtuvo N- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- N- (2- hidroxietil) amina como cristales incoloros (1.38 g) .
p.f. 107- 108 °C 8recr?stal?zado desde etanol-etil éter)
NMR (200 MHz, CDC1 ) ppm: 2.83 (2H, t, J= 5.4 Hz) , 3.72 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.96 (2H, s), 7.78 (1H, s), 7.82 (2H, s) .
(Paso 2)
Cloruro de tionilo (0.7 ml) y DMF (cantidad catalítica) fueron añadidos a una solución de THF (10 ml) de acido 2- cloro- 4- fenil- 3- piridmcarboxilico (318 mg) y calentada bajo reflujo por 4 horas. El solvente fue removido por dstilacion, y el residuo fue disuelto en THF (5 ml). La solución resultante fue añadida a una mezcla de N- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- N- (2- hidroxietil) amina (391 mg) que han
sido obtenidos en el paso 1, trietilamina (0.57 ml) y THF (10 ml) , mientras que se enfría con hielo, y luego agitado por 2 horas a la temperatura ambiente. El solvente fue removido por destilación, y agua fue añadida al residuo, el cual fue entonces extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y secado, y entonces el solvente fue removido por destilaciónm. El residuo fue separado y purificado por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo = 1: 1) utilizando sílica gel, y el compuesto del título fue obtenido como un aceite (551 mg) ( la proporción de isómeros cis- trans con respecto al enlace amida = aproximadamente 2: 1) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.82- 3.92 (4H, m) , 4.16
(1H X 1/3, d, J = 16.0 Hz), 4.41 (1HX 1/3, d, J= 16.0 Hz), 4.73 (1HX2/3, d, J= 15.0 Hz) , 4.87 (IX 2/3, d, J= 15.0 Hz), 7.20- 8.85 (9H, m) , 8.43 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 13:
(S)- N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (3- hidroxi- 2- metilpropil) - 5- (4-metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
(S)- 3- amino- 2- metil- 1- propanol (307 mg) fue añadido a una solución de THF (10 ml)- metanol (7.5 ml) del compuesto (1.0 g) como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 3, y se agitó por 14 horas a la temperatura ambiente. Acido clorhídrico diluido fue añadido a la mezcla de reacción, la cual fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con una solución salina saturada y luego secada, y el solvente fue removido por destilación. Acetonitrilo (3 ml) , tolueno (21 ml) y DBU (0.42 ml ) fueron añadidos al residuo y calentado bajo reflujo por i hora. Después de eenfríada, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y luego lavada con agua, ácido clorhídrico diluido y una solución salina saturada en ese orden. La capa orgcánica fue secada, y el solvente fue removido por destilación. Así, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros.
p.f. 123- 125 °C (después de fundir una vez, es otra vez solidificado), 215- 216 °C (re- fundido) (recristalizado desde acetato de etilo- isopropil éter)
[a]:-: +11.1" (C= 0.350, CHClj)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0.79 (3H, d, J= 7.0 Hz) , 2.13 (1H, m) , 2.28 (3H, s) , 3.10- 3.70 (4H, m) , 4.48 (2H, d, J= 6.2 Hz) , 7.00- 7.25 (4H, m) , 7.43 (1H, dd, J= 8.4, 4.2 Hz) , 7.59 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz) , 7.69 (2H, ?) , 7.79 (1H, s) , 8.38 (1H, bt) , 8.70 (1H, dd, J= 4.2, 1.6 Hz)
Análisis Elemental para C_.H_5N,0 F..0.5H.O:
Calculado).) : C, 59.39; H, 4.47; N, 7.16
Encontrado (_): C, 59.64; H, 4.31; N, 7.01
Ejemplo de Referencia 14:
(R)-N-[3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (3- hidroxi- 2- metilpropil) - 8- oxo- 5-fenil- 6- pindó [3, 4- b] piridmcarboxamida
El compuesto como se obtuvo en el Paso 3 en el ejemplo de Referencia 9 fue hecho reaccionar con (R)- 3- arrimo- 2- metil- 1- propanol y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 13, para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros.
p.f. 101- 103 °C (recristalizado desde etil éter- isopropil éter) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0.77 (3H, d, J= 6.6 Hz) , 2.14 (1H, m) , 3.10- 3.70 (4H, m) , 4.47 (2H, d, J= 5.8 Hz), 7.1- 7.4 (5H, m) , 7.45 (1H, dd, J= 8.4, 4.2 Hz) , 7.60 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.65 (2h, S) , 7.78 (lh, S) , 8.60 (Ih, bt), 8.69 (lh, D, j= 4.2 Hz)
[a] : -5.4° (C= 0.512, CHC13) .
Ejemplo de Referencia 15.
(R)- N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8- dihidro- 7- (3- hidroxi- 2- metilpropil) - 5- (4- metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 3 fue hecho reaccionar con (R)- 3- amino- 2- - metil- 1- propanol y tratado de la misma manera que en
Ejemplo d eReferencia 13, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
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p.f. 123- 125 °C después de fundir una vez, es otra vez solidificado), 215- 216 °C (refundido) (recristalizado desde acetato de etilo- isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: igual que el espectro del compuesto del Ejemplo de Referencia 13.
[a]D: -9.0° (C = 0.346, CHC13) .
Ejemplo de Referencia 16:
( +/-)- N- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3- metilbutil) - 8- oxo- 5-fenil- 6- pindó [3, 4- b] piridincarboxamida
El compuesto obtenido en el Paso 3 del Ejemplo de referencia 9 fue hecho reaccionar con 4- amino- 2-metil- 1- butanol y tratadode la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 13, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 217- 219 °C (recristalizado desde acetato de etilo- isopropil éter) .
Ejemplo de Referencia 17:
( +/-)- N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3- metilbutil) - 5- (4-metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de referencia 3 fue hecho reaccionar con 4- amino- 2-metil- 1- butanol y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 13, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 129- 130 °C (después de fundir una vez, es de nuevo solidificado) , 188- 190 °C (re-fundido) (recristalizado desde acetato de etilo- isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0.79 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.4- 1.8 (3H, m) , 2.28 (3H, s), 3.03 (1H, t, J= 6.6 Hz, -OH), 3.2- 3.7 (4H, m) , 4.49 (2H, d, J= 5.8 Hz), 7.0-7.3 (4H, m) , 7.30 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz) , 7.53 (1H, dd, J= 8.4, 111.4 Hz) , 7.68 (2H, s) , 7.78 (1H, s), 8.48 (1H, t, J= 6.0 Hz), 8.61 (1H, dd, J= 4.4, 1.4 Hz).
Ejemplo de referencia 18:
(R)- N- [33, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (4- hidroxi- 3- metilbutil)- 8- oxo- 5-fenil- 6- piriddo [3, 4- b] piridincarboxamida
El compuesto como se obtuvo en el Paaso 3 en el Ejemplo de Referencia 9 fue hecho reaccionar con (R)-4- auno- 2- metil- 1- butanol tetrahidropropiranil (THP) éter y tratado de la misma maneraque en el Ejemplo de Referencia 13, para obtener THP éter del compuesto del título como un aceite amarillo pálido. Este compuesto fue hecho reaccionar con ácido p-toluensulfónico en metanol a la temperatura ambiente para remover de ese modo el grupo THP, y el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros.
p.f. 213- 215 °C (recristalizado desde acetato de tilo- etil éter)
NMR (200 MHz, CDClj ppm: igual al espectro del compuesto del Ejemplo de Referencia 16.
[a]z : + 1.0° (C= 0.519, CHC13) ,
(R)- 4- amino- 2- metil- 1- butanol THP éter fue preparado conforme al siguiente método.
Utilizando metil éster del ácido (S)- (-)- 3-hidroxi- 2- metil propiónico como un material inicial, (R)- 4- hidroxi- 3- etilbutano nitrilo THP éter fue preparado por reacción conforme a los métodos descritos en las Referencias [Kenjimop, Tetrahedron, Vol. 39, 3107- 3109 (1983) que describe un métodom para sintetizar enantiómeros; H. Mattes y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 30, 1948- 1951, 1987]. [substancias oleosas incoloras, NMR (200 MHz, CDClj ppm: 1.09 (3H X _, d, J= 6.8 Hz), 1.10 (3H X _, d, J= 6.8 Hz), 1.5 - 1.9 (6H, m) , 2.1- 2.6 (3H, m) , 3.17- 3.88 (4H, m) , 4.60 (1H, b).]
Soluciones (100 ml) de éter etílico de este compuesto (22.7 g) fue añadida a las suspensiones (200 ml) de éter etílico de aluminio y litio hidrogenado (3.7 g) a 0 °C con agitación enérgica y gradual. Y, la mezcla de reacción fue agitada por 1 hora a la temperatura ambiente y fue enfriada en agua helada otra vez hasta que el agua (3 ml), 15 % de solución acuosa de NaOH y agua (10 ml) fueron añadidos con agitación. Los precipitados resultantes fueron separados por
filtración con Celita y fueron lavados con acetato de etilo. La solución filtrada y la solución d elavaddo fueron desgasificadas y fueron lavadas con solución acuosa de carbonato de potasio y solución salina saturada y sefcaa. El solvente fue destilado por medio del cual (R)- 4- ammo- 2- metil- 1- butanol THP éter fue obtenido como substancias oleosas incoloras (21.7 g) •
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0.94 (3H X _, d, J= 6.8
Hz), 0.95 (3H X 1/3, d, J= 6.8 Hz), 1.2- 1.9 (11H, m) , 3.13- 3.90 (6H, m) , 4.57 (1H, b) .
Ejemplo de Referencia 19:
(R)- N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8-dihidrro- 7- (4- hidroxi- 3- etilbutil)- 5- (4-metilfe il)- 8- oxo- 6- pindó [3, 4- b] pipddm carboxamida
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de refeencia 3 fue hecho reaccionar con (R)- 4- aiino- 2-metil- 1- butanol THP éter y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 13, para obtener THP éter del compuesto del titulo como un aceite naranja
pálido. Este compuesto fue hecho reaccionar con ácido p- toluensulfónico en metanol a la temperatura ambiente para remover de esta manera el grupo THP, y el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros.
p.f. 123- 125 °C 8después de fundir una vez, es otra vez solidificado), 205- 206 . (re- fundido) (recristalizado desde acetato de etilo. Isopropil éter)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: igual al espectro del compuesto del Ejemplo d eReferencia 17.
[a]2: + 1.2 ° (C= 0.471, CHCI .
Ejemplo de Referencia 20:
(s)- N- [33, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8-dihidrro- 7- (4- hidroxi- 3- metilbutil) - 8- oxo- 5-fenil- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
(S)- 4- amino- 2- .metil- 1- butanol THP éter fue usado en lugar de (R)- 4- amino- 2- metil- 1- butanol THP éter en el Ejemplo de referenciaq 18 y hecho
reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 18, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 213- 214 . (recristalizado desde acetato de etilo- etil éter)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: igual al espectro del compuesto del ejemplo de Referencia 16.
[a]_: -1.5 ° (C= 0.492, CHC13) .
Ejemplo de Referencia 21:
(S)- N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (4- hidroxi- 3- metilbutil)- 5- (4-metilfenil) - 8- oxo- 6- piriddo [3, 4- b] piridincarboxamida
(S)- 4- amino- 2- metil- 1- butanol THP éter fue usado en lugar de _- 4- amino- 2- metil- 1- butanol THP éter en el ejemplo de Referencia 19 y hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de referencia 19, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 213- 215 °C (después de fundir una vez, es otra vez solidificado) , 207- 208 °C (re- fundido) (recpstalizado desde acetato de etilo- éter ísopropílico)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: igual que el espectro del compuesto del Ejemplo de Referencia 17.
[a]2: - 2.7 ° (C= 0.391, CHC13) .
Ej emplo de Referencia 22 :
N- ( 2- ammoetil ) - N- [3, 5- bis ( tpf luorometil ) bencil]- 2- cloro- 4- fenil- 3- piridmcarboxamida
( Paso 1 )
Cloruro de tionilo (0.15 ml) y DMF (cantidad catalítica) fueron añadidos a una solución de THF (5 ml) de acido 2- cloro- 4- fenil- 3- piridmcarboxilico (145 mg) y calentada ba o reeflujo por 2 horas. El solvente fue removido por destilación, y el residuo fue disuelto en THF (5 ml). La solución resultante fue añadida a una mezcla de N- [3, 5- bis (tpfluorometil)
bencil]- N' - ter- butoxicarbonilletilendiamina (240 mg) , trietilamina (0.26 ml) y THF (10 ml), mientras se enfria con hielo, y agitado por 3 horas a la temperatura ambiente. El N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- N'- ter- butoxicarboniletilendiamina usado en la presente fue preparado como un compuesto oleoso, por reacción del etilendiamina con 3. 5- bis (trifluorometil) bencil metansulfonatto en THF para dar un compuesto oleoso de N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil] etilemdiamina, seguido porreacción adicional del compuesto con di- ter- butil dicarbonatto en presencia de trietilamina en THF.
El solvente fue removido de la mezcla de reacción, y se añadió agua al residuo, el cual fue extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y secado, y el solvente fue removido por destilación. Así, se obtuvo N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]-N- [2- (ter- butoxicarbonilamino) etil]- 2- cloro- 4-fenil- 3- piridincarboxamida como un aceite amarillo pálido.
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 1.20- 1.60 (total 9H, m) , 2.70- 4.90 (total 7H, m) , 7.20- 8.00 (total 9H, m) , 8.46 (1H, d, J= 5.20 Hz) .
(Paso 2)
Una solución de acetato de etilo/ HCl 4N (10 ml) fue añadida al compuesto que se obtuvo en el Paso 1 y agitado por 30 minutos a la temperatura ambiente. El solvente fue removido por destilación, y se añadió solución acuosa de bicarbonato de sodio al residuo, el cual fue entonces extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y luego secado, y el solvente fue removido por destilación. Así, el compuesto del título fue obtenido como un aceite amarillo pálido (349 mg) .
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 22.30- 3.70 (4H, m) ,
4.15 (1H X 2/5, d, J= 16.2 Hz), 4.38 (IX 2/5, d, J= 16.2 Hz), 4.65 (1H X 3/5, d, J= 15.2 Hz), 4.84 (1H X 3/5, d, J= 15.2 Hz), 7.20- 7.60 (6H, m) , 7.65- 7.80 (6H, m) , 8.47 (1H, m) .
Ejemplo de referencia 23:
N- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 2- cloro-N- (3- hidroxipropil) - 4- fenil- 3- piridin carboxamida
(Paso 1)
3- amino- 1- propanol fue usado en lugar de 2-aminoetanol en el Paso 1 en el Ejemplo de referencia 12, hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Paso 1 del Ejemplo de Referencia 12, para obtener N- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- N- (3-hidroxipropil) amina como cristales incoloros.
p.f. 57- 58 °C (recpstalizado de éter etilico-hexano)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.77 (2H, quinteto, J= 5.8 Hz), 2.89 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.82 (2H, t, J= 5.8 Hz), 3.93 (2H, s), 7.89 (3H, s)
Análisis Elemental para Cx Hx N0Fo:
Calculado (%) : C, 47.85, 4.35; N, 4.65
Encontrado (.) C, 47.76; H, 4.32; N, 4.65
(Paso 2)
La amina como se obtuvo en el Paso 1 fue usada en
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lugar de N- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- N- (2-(2- hidroxxietil) amina en el Paso 2 en el Ejemplo de Referencia 12, hecha reaccionar y tratada de la misma manera que en el Paso 2 del ejemplo de Referencia 12, para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros (la proporción de isómeros cis-trans con respecto al enalce amida fue aproximadamente 3: 1).
p.f. 121- 122 °C (recristalizado de acetato de etilo- éter ísopropilico)
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 1.00- 1.70 (2H, m) ,
2.75- 3.20 (2H, . M) , 3.35- 3.55 (3H, m) , 4.06 (IX H, d,
J = 16.2 Hz), 4.76 ( 1HX 3-3, d, J= 15.2 Hz), 7.20- 7.55 (6H, m) , 7.72 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=
.2 Hz)
Análisis elemental pala C „H?»N_0 F.C1 :
Calculado (*): C, 55.77; H, 3.71; N, 5.42
Encontrado (*): C, 55.65; H, 3.70; N, 5.57
Ejemplo de Referencia 24:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2- cloro-N- (2- hidroxietil)- 5- metil- 4- fenil- 3-pipdmcarboxamida
Acido 2- cloro- 5- metil- 4- feml- 3- pipdm carboxilico fue usado en lugar del acido 2- cloro- 4-fenil- 3- piridincarboxi lico en el Paso 2 del Ejemplo de Referencia 12, hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el paso 2 del Ejemplo de referencia 12, para obtener el compuesto del t?itulo como cristales incoloros.
p.f. 146- 148 °C (recpstalizado de acetato de etilo- éter isopropilico)
NMR ?200 MHz, CDCl ) ppm: 2.09: 2.09 (3H, s) , 3.02
(1H, dt, J= 15.0, 5.6 Hz), 3.25 (1H, dt, J= 155.0, 5.6
Hz), 33.60 (2H, m) , 44.57 (1H, d, J= 15.2 Hz), 4.79
(1H, d, J = 15.2 Hz), 7.05- 7.50 (5H, m) , 7.62 (2H, s), 7.76 (1H, s) , 8.33 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 25:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2- cloro-N- (3- hidroxipropil) - 5- metil- 4- fenil- 3-
piridincarboxamida
El ácido 2- cloro- 5- metil- 4- fenil- 3- piridin carboxílico fue usado en lugar del ácido 2- cloro- 4-fenil- 3- piridincarboxílico en el Paso 2 del Ejemplo de Referencia 12, hecho reaccionar con N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- N- (3- hidroxip" ropil) amina que ha sido obtenido en el paso 1 en el ejemplo de Referenciaa 23, en lugar de N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- N- (2- hidroxietil) amina, y tratado de la misma manera que en el Paso 2 del Ejemplo de Referencia 12, para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
NMP (200 MHz, CDCl.) ppm: 1.10- 1.80 (2H, m) , 2.06
(3HX1/2, s), 2.08 (3HX1/2, s), 2.80- 3.30 (3H, m) ,
3.35- 3.70 (1H, m) , 4.08 (1HX1/2, d, J= 16.4 Hz), 4.39
(1X1/2, d, J=15.0 Hz), 4.47 (1X1/2, d, J= 16.4 Hz),
4.70 (1X1/2, d, J=15.0 Hz), 6.90- 7.62 (7H, m) , 7.72 (1HX1/2, s), 7.77 (1HX1/2, s) , 8.28 (1X1/2, s) , 8.31 (1X1/2, s),
Ejemplo de Referencia 26:
(+/-)- N- [3, 5- Bis (trifluorrometil) bencil]- 7,
8- dihidro- 7- (2, 3- dihidrroxipropil) - 5- (4-metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
El compuesto como s eobtuvo en el ejemplo de Referencia 3 fue hecho reaccionar con (+/-)- 3- a ino-1, 2- propanodiol y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 13, para obtener el compuesto del título como una espuma amarillo pálido.
NMR (200 MHz, CDClj! ppm: 2.20 (3H, s) , 3.50 (2H, m) , 4.02- 4.30 (5H, m) , 4.75 (1H, b! , 5.35 (1H, b) ,
6.92- 7.46 (6H, m) , 7.55 (2H, s), 7.70 (1H, s), 8.63 (1H, m) , 8.83 (1H, b! .
Ejemplo de Referencia 27:
N- bencil- 8- oxo- 5- fenil- 8H- pirano [3, 4- b] piridina- 6- carboxamida
El compuesto como se obtuvo en el Paso 2 en el ejemplo de Referencia 9 fue hecho reaccionar con bencilamina y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 3, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 188- 189 °C (recpstalizado de acetona- éter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 4.48 (2H, d, J= 5.4 Hz) ,
7.2- 7.4 (8H, m) , 7.49- 7.65 (5H, m) , 8.95 (1H, dd, J= 4.4, 2.0 Hzl
Ejemplo de Referencia 28:
N- (3, 4- diclorobencil)- 8- oxo- 5- fenil- 8H-pirano [3, 4- b] piridma- 6- carboxamida
El compuesto como se obtuvo en el Paso 2 del ejemplo de Referencia fue hecho reaccionar con 3, 4-dicloroobencilamina y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 3, para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros.
p.f. 198- 200 °c (recristalizado desde acetona-eter etílico)
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm: 4.44 (2H, d, J= 6.0 Hz) , 7.10 (1H, dd, J= 8.2, 2.0 Hz), 7.25- 7.70 (110H, m) , 8.96 (1H, dd, J= 4.3, 1.7 Hz>
Ejemplo de Referencia 29:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2- cloro-N- [ÍS)- 3- hidrpxi- 2- etilpropil]- 5- metil- 4-feml- 3- piridmcarboxamida
El mismo proceso como en el Paso 2 en el ejemplo de Referencia 12 fue repetido, excepto que el acido 2-cloro- 5- metil- 4- fenil- 3- piridmcarboxilico fue hecho reaccionar con N- [3, 5- bis (tpgfluorometil) bencil]- N- [(SI- 3- hidroxi- 2- metilpropil] amina [ esta fue preparada por reacción de 3, 5- bis ' tpfluorometil) bencil metansulfonato con (S)- 3-aramo- 2- metilpropanol en THF, y esta es una substancia oleosa incolora y fue identificada por NMR (200 MHz, CDClj ppm: 0.86 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 1.98 (1H, m), 2.63 ílH, dd, J= 9.4, 11.8 Hz), 2.70- 2.90 (3H, m) , 3.56 (1H, dd, J= 8.6, 10.6 Hz), 3.71 (1H, ddd, J= 1.4, 4.0, 10.6 Hzl, 3.87 QH, d, J= 13.8 Hz), 33.98 (1H, d, J= 13.8 Hz), 7.79 (3H, s)]
En lugar del acido 2- cloro- 4- feml- 3-piridmcarboxilico y N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- N- (2- hidroxietil) amina en el Paso 2 en el
ejemplo de Referencia 12, el acido 2- clorro- 5- metil-4- fenil- 3- pipdmcarboxilico fue hecho reaccionar con la N- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- N(S)- 3-hidroxxi- 2- metilpropil] amina antes mencionada y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 12, para obtener el compuesto del titulo como una substancia oleosa incolora.
NMR (200 MHz, CDC131 ppm: 0.60- 0.82 (3H, m) , 1.50- 2.00 Í1H, m) , 2.00- 2.15 (3H, m) , 2.15- 3.92 (4H, m) , 4.05- 4.92 (2H, m) , 7.00- 7.85 (8H, m) , 8.34 (1H, m)
Ejemplo de Referencia 30;
N- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 2- cloro-N- [(R)- 3- hidroxi- 2- me ilpropil]- 5- etil- 4-fenil- 3- piridincarbo^amida
El N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2-cloro- N- [(R)- 3- hidroxi- 2- metilpropil] amina fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 29, en lugar de N- [3, 5- bis (trifluorometill bencil]- N- [(S1- 3- hidroxi- 2-metilpropil] amina en el Ejemplo de Referencia 29, para
obtener el compuesto del título como una substancia oleosa incolora. El espectro de NMR (200 MHz, CDC13) del compuesto obtenido en la presente fue el mismo que el del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 29.
Ejemplo de Referencia 31:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2- cloróN- (2- hidroxietil)- 6- metil- 4- fenil- 3-piridincarboxamida
(Paso 1)
Una mezcla de 2- cloro- 6- etil- 4- fenil- 3-piridincarboxilato de etilo (15.43 g) , etanol (70 ml) y solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio (70 ml) fue calentada bajo reflujo por 2.5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada, y el concentrado resultanmte fue acidificado (pH 3) por adición de ácido clorhídrico al mismo y luego extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secada, y el solvente fue removido por destilación. Así, se obtuvo ácido 2-cloro- 6- metil- 4- fenil- 3- piridincarboxílico como
cristales incoloros (11.2 g) .
p.f. 191- 194 °C (recristalizado de acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.59 (3H, s), 7.16 (1H. s), 7.45 (5H, s), 9.53 (1H, b)
(Paso 2)
En lugar del ácido 2- cloro- 4- frnil- 3-piridincarboxílico en el Paso 2 en el Ejemplo de Referencia 12, el ácido 2- cloro- 6- metil- 4- fenil-3- piridincarboxílico (como se obtuvo en el Paso 1 anterior) fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Paso 2 en el Ejemplo de Referencia 12, para obtener el compuesto del título como una substancia oleosa, amarillo pálido.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.95- 3.80 (4H, mm) ,
2.58 (3H, s), 4.15 (1HX.2/5, d, J= 16.2 Hz) , 4.41
(1HX2/5, dd, J= 16.2 Hz), 4.75 (1HX3/5, d, J= 15.0 Hz),
4.85 (1HX3/5, d, J= 15.0 hz), 7.15 (1HX3/5, s) , 7.17
(1HX2/5, d, J= 15.0 Hz) , 7.23- 7.58 (5H, m) , 7.74 (2H, s), 7.78 (1H, s)
- '**'
Ejemplo de Referencia 32:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2- cioro-N- (3- hidroxipropil)- 6- metil- 4- fenil- 3-piridincarboxamida
El mismo proceso que en el paso 2 del ejemplo de Referencia 12 fue rpetido, excepto que el ácido 2-cloro- 6- metil- 4- fenil- 3- piridincarboxílico fue hecho reaccionar con N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- N- (3- hidroxipropil) amina en lugar de hacer reaccionar el ácido 2- cloro- 4- fenil- 3-piridincarboxílico con N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- N- (2- hidroximetil) amina, para obtener el compuesto del título como una substancia oleosa amarillo pálido.
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 1.15- 1.65 (2H, m) , 2.59 (3H, s), 2.75- 3.20 (2H, m) , 4.06 (1HX2/5, d, J= 15.4
Hz), 4.31 (1HX2/5, d, J= 15.4 Hz), 4.65 (1HX3/5, d, J=
.2 Hz), 4.74 (1HX3/5, d, J= 15.2 Hz), 7.16 (1H, s) ,
7.20- 7.60 (5H, m) , 7.72 (2H, s), 7.78 (1H, s)
Ejemplo de Referencia 33:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- N- (2-hidroxietil) - 5- metil- 2- metilaminocarbon.il- 4-fenil- 3- piridincarboxamida
(Paso 1)
Una mezcla de 5- metil- 4- fenil- 2, 3-piridincarboxilato de dietilo (13.0 g) [Esta fue preparada de acuerdo con el método descrito rn la Patente Japonesa Registro abierto No. 62-106081, y ésta tuvo un punto de fusión de 73- 74 °C (después de recristalizado de éter etílico- éter isopropílico)], hidróxido de potasio (20 g) y 70 %- etanol (200 ml) fue calentado bajo reflujo por 3 horas. El solvente fue removido por destilación, y el residuo fue diluido con agua y luego lavado con éter etílico. El pH de la capa acuosa fue ajustado hasta 2- 3 por adición de ácido clorhídrico 2N, y luego extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución salina saturada y secado, y el solvente fue removido por destilación. Así, se obtuvo el ácido 5- metil- 4- fenil- 2, 3-piridincarboxílico como cristales amarillo pálido (3.06 Q) -
o.f. 187- 188 °C cristalizado de THF- éter etílico)
NMR (200 MHz, DMSO- d6) ppm: 2.10 (3H, si, 7.20-7.30 (2H, m), 7.40- 7.55 (3H, m) , 8.65 (1H, s)
(Paso 2)
Eel compuesto (2.9 g) como se obtuvvo en el Paso 1 anterior fue calentado en anhídrido acético (50 ml) bajo reflujo por 2 horas. El solvente fue removido por destilación, yetanol (50 ml) fue añadido al residuo y agitado por 4 horas a la temperatura ambiente. Luego, el solvente fue removido por destilación, y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La solución resultante fue lavada con solución salina saturada y secada, y el solvente fue removido por destilación.
Asi, se obtuvo una mezcla de 2- etil .ester y 3- etil ester (aproximadamente 3: 2) de acido 5- metil- 4-fenil- 2, 3- pipdincarboxilico como una substancia oleosa marrón pálido (3.39 g) .
(Paso 3)
(3 gotas) y cloruro de oxalilo (2.0 mil fueron
añadidos a una solución de THF de la substancia oleosa (1.94 g) como s eobtuvo en el Paso 2, y agitada por 30 minutos a la temperatura ambiente. El solventee fue removido por destilación, y el residuo fue disueltc en THF (40 ml) . N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- N-(2- hidroxietil) amina (2.2 g) y trietilamina (2.0 ml) fueron añadidos a la solución resulyante y agitada por 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, luego lavada con agua, diluida con ácido clorhídrico, solución acuosa de carbonato de potasio y solución salina saturada, y secada.
El solvente fue removido por destilación, y el residuo fue purificado por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo = 1: 2! utilizando sílica gel para obtener N- [3, 5- bis µtrifluorometil) bencil]- 2-etoxicarbonil- N- (2- hidroxietil) - 5- metil- 4- fenil-3- piridincarboxamida como cristales incoloros (1.31 g) .
p.f. 138- 139 e°C cristalizado de acetato de etilo- éter ísopropílico!
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 1.45 (3HX1/4, t, J= 7.1
Hz), 1.46 (3HX3/4, t, J= 7.1 Hz), 2.18 (3HX3/4, s), 2.19 (3X1/4, s), 2.82 (1H, m) , 3.2- 3.7 (3H, i.) , 4.15-4.62 (4H, m), 7.05- 7.80 (8H, m) , 8.65 (1HX3/4, s), 8.68 (1HX1/4, S)
'Paso 4)
Solución al 40 % metilamma- metanol (15 ml) fue añadida a una solución de THF del compuesto (377 mg) como se obtuvo en el paso 3 y agitada por 16 horas a la temperatura ambiente. El solvente fue removido por destilación, y el compuesto del titulo fue obtenido como una substancia oleosa amarillo pálido (370 mg) .
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 2.12 (3HX2/3, s), 2.14
'3HX1//3, ?), 2.83 (1H, m) , 33.03 (3HX1/3, d, J= 5.2 Hz), 3.04 (3HX2/3, d, J= 4.8 Hz), 3.25- 3.80 (3H, m) , 4.30 (1HX2/3, dd, J= 15 Hz) , 4.36 (1HX1/3, d, J= 15 Hz), 4.59 (1HX1/3, d, J= 15 Hz), 4.86 (1HX2/3, d, J= 15 Hz), 7.0- 7.9 (8H, mj , 8.02 (1H, 22/3, bd) , 8.17 '1HX1/3, bd) , 8.46 (1H, si
Ejemplo de Referencia 34:
N- [3, 5- Bis ( trifluorometil) bencil]- N- (2-
hidroxietil ) - 2- metilaminocarbonil- 4- fenil- 3-piridmcarboxamida (paso 1 )
En lugar de 5- metil- 4- fenil- 2, 3-pipdmcarboxilato de dietilo en el Paso 1 del ejemplo de Referencia 33, el 4- fenil- 2, 3-piridincarboxilato de dietilo (ver Patente Japonesa con No. de registro abierto. 62- 106081) fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el paso 1 en el ejemplo de Referencia 33, para obtener el ácido 4- fenil- 2, 3- piridincarboxílico como cristales amarillo pálido.
p.f. 146- 148 °C (recristalizado de THF- éter ísopropílico)
NMR (200 MKz, CDCl, + DMSO-de) ppm: 7.3- 7.6 (6H, m) , 8.69 (1H, d, J= 5.0 Hz)
(Paso 2)
El compuesto como se obtuvo en el Paso 1 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Paso
2 del Ejemplo de Referencia 33, para obtener una mezcla de 2- etil ester y 3- etil ester (aproximadamente 3: 2) de acido 4- fenil- 2, 3- piridmcarboxilico como una substancia oleosa, marrón pálido.
(Paso 3)
La substancia oleosa como se obtuvo en el Paso 2 fue hecha reaccionar y tratada de la misma manera que en el paso 3 del Ejemplo de Referencia 33, para obtener N- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- 2-etoxicarbonil- N- (2- hidroxietil) - 4- fenil- 3-piridmcarboxamida ccomo una substancia oleosa amarillo oalido .
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 1.48 (3H, t, J= 7.1 Hz) , 2.71 (1H, m), 3.1- 3.7 (3H, m) , 4.1- 4.9 (4H, m) , 7.18-7.52 (6H, m) , 7.65- 7.82 (3H, in) , 8.78 (1HX3.4, d, J= 44.8 Hz), 8.80 (1HX1/4, d, J= 4.8 Hz)
(paso 4)
El compuesto como se obtuvo en el Paso 3 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Paso 4 en el ejemplo de Referencia 33, para obtener el
___ ,,,.*.».__
compuesto del título como una substancia oleosa, amarillo pálido.
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.73 (1H, m) , 3.05 (3HXX1/3, d, J= 5.0 Hz), 3.06 (3HX2/3, d, J= 5.0 Hz) , 3.1- 3.9 (3H, m) , 4.29 (1HX1/3, d, J= 16 Hz), 4.52 (1HX2/3, d, J= 15 Hz), 4.54 (1HX1/3, d, J= 16 Hz), 4.93 (1HX 2/3, d, J= 15 Hz), 7.0- 7.9 (9H, m) , 7.95 (lHx2/3, bd) , 8.19 (1HX1/3, bd) , 8.59 (1H, d, J= 5.2 Hz)
Ejemplo de Referencia 35:
N- bencil- 2- etoxicarbonil- N- (2- hidroxietil) -5- metil- 4- fenil- 3- piridmcarboxamida
La substancia oleosa como se obtuvo en el Paso 2 en el ejemplo de Referencia 33 fue hecha reaccionar con N- bencil- N- (2- hidroxietil) amina y tratada de la misma manera que en el Paso 3 del ejemplo de Referencia 33, para obtener el compuesto del título como una substancia oleosa amarillo pálido.
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 1.44 (3Hxl/4, t, J= 7.2
Hz), 1.46 (3HX3/4, t, J= 7.1 Hz) , 2.15 (3Hx ., s) , 2.19 (3Hxl/4, s), 2.6- 3.7 (4H, m) , 3.96 (lHx3/4, d, J= 15
Hz),4.00 (lH.xl/4, d, J= 15 Hz) , 4.4 - 4.6 (2H+ IHx ., m) , 5.37 (1HX3/4, d, J= 15 Hz), 6.48 (2Hx3/4, m) , 6.82 (2HX1/4, m) , 7.0- 7.6 (8H, m) , 8.65 (1HX3.4, s) , 8.66 (lHxl/4, s)
Ejemplo de Referencia 36:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- N- (3-hidroxipropil) - 5- metil- 2- metilaminocarbonil- 4-fenil- 3- pipdincarboxamida
(Paso 1)
La substancia oleosa como se obtuvo en el Paso 2 del Ejemplo de Referencia 33 fue hecha reaccionar con N- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- N- (3-hidroxipropil) amina ytratada de la misma manera que en el Paso 3 del ejemplo de Referencia 33 para obtnere N-[3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- 2- etoxicarbonil-N- (3- hidroxipropil) - 5- metil- 4- fenil- 3-piridincarboxamida como una substancia oleosa, amarillo pálido .
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 1.44 (3Hx ., t, J= 7.1 Hz), 1.45 (3Hx3/4, t, J= 7.1 Hz), 1.60 (2H, m) , 2.17
(3Hx3/4, s), 2.18 (3Hxl/4, s), 2.7- 3.7 (4H, m) , 3.96 (lHxl/4, d, J= 16 Hz), 4.35- 4.60 ( 3H+ l.Hx.3/4, m) , 7.10- 7.80 (8H, m) , 8.64 (lHx.3/4, s), 8.68 (IHxl , s)
(paso 2)
El compuesto como se obtuvo en el Paso 1 fue hecho reaccionar y tratado d ela misma manera que en el Paso
4 del ejemplo de Referencia 33 para obtener el compuesto del titulo como una substancia oleosa, amarillo pálido.
NMP (200 MHz, CDC13) ppm: 1.3- 1.9 (2H, m) , 2.11 (3Hx3/5, s), 2.14 (3Hx2/5, si, 2.7- 3.8 (4H, m) , 3.02 (3Hx3/5, d, J= 5.2 Hz), 3.03 (3Hx2/5, d, J= 5.2 Hz), 4.04 (lHx.2/5, d, J= 16 Hz), 4.28 (1HX3/5, d, J= 15 Hz), 4.46 (1H.X2/5, d, J= 16 Hz), 4.82 (1HX3/5, d, J= 15 Hz), 7.0- 7.6 (5H, m) , 7.63 (2H3/5, s), 7.67 (2Hx2/5, s), 7.73 (1H, s), 7.96 (1HX3/5, bd) , 8.06 (1HX2/5, bd) , 8.45 (IHx 3/5, s), 8.48 (1HX2/5, s).
Los compuestos como se desribieron el Ejemplo de
Referencia 37- 45 fueron obtenidos como substancias oleosas amarillo pálido utilizando acido 2- cloro- 4-fenil- 3- piridmcarboxílico y N- bencilaminas
(substituidas) N- substituidas {N- (2- hidroxietil) - N-(3, 4, 5- trimetoxibencil) amina, N- (3, 4-diclorobencil) - N- (2- hidroxietil) amina, N- (3, 4-dimetoxibencil) - N- (2- hidroxietilamina, N- bencil- N-[2- hidroxietil] amina, N- (2- hidroxip' ropil) - N- (3, 4, 5- tpmetoxibencil) amina, N- bencil- N- [(SI- 33-hidroxi- 2- metilpropilamina, N- bencil- N- [(R)- 3-hidroxi- 2- metilpropil] amina, N- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- N- [(S)- 3- hidroxi- 2-metilpropila] amina y N- [3, 5- (bis (trifluorometil) bencil]- N- [(R)- 3- hidroxi- 2- metilpropil] amina, respectivamente) por substancialmente la misma reacción y tratamiento que en el ejemplo de Referencia 12- Paso 2. Los datos físico-químicos son descritos a continuación.
Ejemplo de Referencia 37;
2- cloro- N- (2- hidroxietil) - 4- fenil- N- (3, 4, 5- trimetoxibencil) - 3- piridmcarboxamida
NMR (200 MHz, CDC1.J ppm: 2.05- 2.5 (2H, m) ,
22.80- 4.00 (12H, m) , 4.00- 4.40 (l.Hx3/2, m) , 4.93
(lHx.1/2, d, J= 14.2 Hz), 6.22 (2Hxl/2, s) , 6.55 (2Hxl/2, s), 7.25- 7.70 (6H, m) , 8.42 (lHxl/2, d, J=
6.2 Hz), 8.48 (lHxl/2, J= 5.8 Hz) (una mezcla 1:1 de los rota meros de la amida) .
Ejemplo de Referencia 38:
2- cloro- N- (3, 4- diclorobencill - N- (2-hidroxietil) - 4- fenil- 3- piridmcarboxamid*
NMR (200 MHz, CDClj pom: 1.80- 3.85 (5H, m) , 3.96 QHx4/9, d, J= 16.0 Hz) , 4.24 (lH?4/9, d, J= 16.0 Hz) ,
4.44 (1H 5/9, d, J= 15.2 Hz), 4.92 (1HX5/9, d, J= 15
Hz), 6.50- 6.85 (2H, m) , 7.10- 7.70 (7H, m) , 8.46 (1H, m9
(Una mezcla 5-4 de los rotameros de la amida) .
Ejemplo de Referencia 39.
2- cloro- N- (3, 4- di etoxibencil) - N- (2-hidroxietil) - 4- fenil- 3- piridmcarboxamida
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm: 2.70- 4.330 (12H, m) ,
4.53 (lHxl/2, d, J= 14.8 Hz) , 4.74 (lHxl/2, d, J= 14.8
Hz), 6.30- 7.00 (3H, m) , 7.20- 7.65 (6H, m) , 8.39 (lHxl/2, d, J= 5.0 Hz), 8.46 (lHxl/2, d, J= 5.2 Hz)
(Una mezcla 1: 1 de los rotámeros de la amida) .
Ejemplo de Referencia 40:
N- bencil- 2- cloro- N- (2- hidroxietil) - 4-fenil- 3- piridmcarboxamida
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 2.27 (lHxl/2, b) , 2.60 (IHx _, b), 2.75- 3.115 (1H, ) , 3.25- 3.65 (3H, m) , 3.90 (lHxl/2, d, J= 15.4 Hz), 4.26 (lHxl/2, d, J= 15.4 Hz), 4.49 (lHxl/2, d, J= 15.0 Hz),4.95 (lHx _, d, J= 15.0 Hz), 6.74 (2HX1/2, m) , 6.92 (2Hxl/2, m) , 7.10-7.65 (9H, m) , 8.42 (1H, m)
(Una mezcla de los rotámeros de la amida) .
Ejemplo de Referencia 41:
2- cloro- N- (3- hidroxipropil) - 4- fenil- N- (3,
4, 5- trimetoxibencil) - 3- pipdincarboxamida
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm: 1-10- 2.30 (3H, m) ,
2.70- 4.30 (14H+1HX.3/7, m) , 44.88 (lHx.4/7, d, J= 14.8 Hz), 6.18 (2HX4/7, s), 6.52 (2Hx3/7, s), 7.20- 7.60
(6H, m) , 8.47 (1H, m)
(Una mezcla 4: 3 de los rotámeros de la amida)
Ejemplo de Referencia 42:
N- bencil- 2- cloro- N- [(S)- 3- hidroxi- 2-metilpropil]- 4- fenil- 3- piridincarboxamida
NMF (200 MHz, CDC13) ppm: 0.550- 0.85 (3H, m) ,
1.40- 1.85 (1H, m) , 2.20- 3.75 (5H, m) , 3.80- 5.15 (2H, m) , 6.60- 7.65 (11H, m) , 8.42 (1H, m)
(Una mezcla 2 : 1 de los rotámeros de la amida).
Ejemplo de Referencia 43:
N- bencil- 2- cloro- N- [(R)- 3- hidroxi- 2-metilpropil]- 4- fenil- 3- piridincarboxamida
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: igual al espectro del compuesto del Ejemplo de Refeencia 42.
Ejemplo de Referencia 44:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2- cloro-N- [(S)- 3- hidroxi- 2- metilpropil]- 4- fenil- 3-piridincarboxamida
NMR (200 MHz, CDC15) ppm: 0.53 (3Hxl/4, d, J= 7.0 Hz), 0.63 (3Hxl/4, d, J= 7.0 Hz), 0.75 (3H.X1/4, d, J= 6.8 Hz), 0.81 (3Hxl/4, d, J= 6.8 Hz), 1.50- 11.90 (1H, m) , 2.42- 3.80 (5H, m) , 4.00- 4.95 (2H, m) , 7.10- 7.90 (9H, m) , 8.42 (1H, m)
(Una mezcla de los rotámeros de la amida) .
Ejemplo de Referencia 45:
N- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 2- cloro- N- [(R)- 3- hidroxi- 2- metilpropil]- 4- fenil- 3-piridincarboxamida
NMR (200 MHzz, CDClj) ppm: igual que el espectro del compuesto del ejemplo de Referencia 44.
Ejemplo de Referencia 46:
N- bencil- 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxibutil) - 5-(4- metilfeml)- 8- oxo- pirido [3, 4- b]
piridmcarboxamida
(Paso 1)
Utilizando el compuesto que se obtuvo en el ejemplo de Referencia 2 -Paso 2 y bencilamma, substancialmente la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo de refeencia 2- Paso 4 fue conducido para dar N- bencil- 5- (4- metilfenil)- 8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] piridma- 6- carboxamida como cristales incoloros .
p.f. 208- 209 °C (recpstalizado de acetona- éter ísopropilico)
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm: 2.45 (3H, s) , 4.48 (2H, d, J= 5.6 Hz), 7.10- 7.40 (10H, ) , 7.58 (2H, m) , 8.94 (1H, dd, J= 3.6 2.2 Hz) .
(Paso 2)
Utilizando el compuesto como s eobtuvo en el Paaso
1 y 4- aammo- 1- butanol, substancialmente la misma reacción y tratamiento que en el ejemplo de Referencia 143 fue conduciddo para dar el compuesto del título
como cristales incoloros.
p.f. 205- 207 °C (recristalizado de acetona-ísopropil éter)
NMR (200 MHz, CDC1_) ppm: 1.48 (2H, m) , 1.83 (2H, m) , 2.45 (3H, s), 2.86 (1H, b) , 3.57 (2H, t, J= 5.9
Hz), 3.85 (2H, m) , 4.34 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.8- 7.1
(2H, m) , 7.10- 7.35 (8H, m) , 7.50 (1H, m) , 7.55 (1H, dd, J= 8.4 _ 1.4 Hz), 8.60 (1H, dd, J= 44.0 . 11.4 Hz) .
Ejemplo de Referencia 47:
(R)- N- Bencil- 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3-metilbutil) - 5- (4- metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
Partiendo del compuesto como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 46- Paso 1 y THP-éter de (R) - 4-amino- 2- metil- 1- butanol, substancialmente la misma reacción y tratamiento que en Ejemplo de Referencia 19 fue conducido para darel compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 226- 227 °C (recristalizado de acetona- éter
etílico)
NMR (200 MHz, CDCl,) ppm: 0.81 (3H, d, J= 6.6 Hz),
11.5- 2.0 (3H, m) , 2.44 (3H, s) , 3.20- 3.55 (3H, m) , 3.93 (2H, m) , 4.31 (2H, d, J= 5.4 Hz) , 6.75 - 6.90 (2H, m), 7.1- 7.3 (8H, ) , 7.39 (1H, dd, J= 8.2 _ 4.2 Hz),
7.61 (1H, d, J= 8.2 Hz), 8.68 (1H, d, J= 4.2 Hz).
Ejemplo de referencia 48:
(S)- N- Bencil- 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxxi- 3-metilbutil)- 5- (4- metilfenil) - 8- oxo- 6- pindó [3, 4- b] piridincarboxamida
Partiendo del compuesto como s eobtuvo en el ejemplo de Referencia 46- Paso 1 y THP- éter de (DS)-4- auno- 2- metil- 1- butanol, substancialmente la misma reacción y tratamiento que en el ejemplo de Refeeencia 19 conducido para dar el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 226- 227 °c (recristalizado de acetona- éter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: igual que el espectro
del compuesto del ejemplo de Referencia 47.
Ejemplo de Referencia 49:
(R)- 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3- etilbutil) - 5- (4- metilfenil)- 8- oxo- N- (3, 4, 5-trimetoxibencil) - 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
(Paso 1)
Utilizando el compuesto como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 2- Paso 2 y 3, 4, 5-trimetoxibenciiamina, substancialmente la misma reacción y tratamiento que en el ejemplo d eReferencia 2- Paso 4 fue conducido para dar 5- (4- metilfenil)- 8-oxo- N- (3, 4, 5- trimetoxibenccil)- 8H- pirano [3, 4-b] piridina- 6- carboxamida como cristales incoloros.
p.f. 195- 196 °C (recristalizado de acetona- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDCl.) ppm: 2.45 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (6H, s), 4.440 (2H, d, J= 5.8 Hz), 6.50 (2H,
S), 7.17 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.27 (1H, b) , 7.32 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.58 (2H, m) , 8.94 (1H, dd, J= 4.0 _ 2.2
Hz)
(Paso 2)
Partiendo del compuesto como se obtuvo en el paso 1 y THP- éter de (R) - 4- airuno- 2- metil- 1- butanol, substancialmente la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo de Referencia 19 fue conducido para dar el compuesto del título como cristales incoloros.
NMR (200 MHzz, CDClj) ppm: 0.84 (3H, d, J= 6.8 Hz) , 11.5- 2.0 (3H, m) , 2.38 (3H, s), 3.2- 3.6 (3H, m) , 3.65- 3.95 (2H, m) , 3.80 ( 6H, s), 3.82 (3H, s), 4.23 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.40 (2H, s) , 7.05- 7.40 (4H, m) , 7.32 (1H, dd, J= 8-2 _ 4.2 Hz) , 7.56 (1H, dd, J= 8.2 _ 1.6 Hz), 7.80 (1H, m) , 8.63 (1H, dd, J= 4.2 & 1.6 Hz) .
Ejemplo de Referencia 50:
(S)- 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3-metilbutil)- 5- (4- metilfenil) - 8- oxo- N- (3, 4, 5-tpmetoxibencil) - 6- pirido [3, 4- b] piridmcarboxamida
Partiendo del compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 49- Paso 1 y THP- éter de (S)- 4-
amano- 2- metil- 1- butanol, substancialmente la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo de Referencia 19 fue conduciddo para dar el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 194- 195 °C (recristalizado de acetona- éter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: igual que el espectro del compuesto del Ejemplo de Referencia 49.
Ejemplo de Referencia 51:
(R)- N- (3, 5- dimetoxibencil)- 7, 8- dihidro- 7-(4- hidroxi- 3- metilbutil)- 5- (4- metilfenii)- oxo-6- pirido [3, 4- b] piridmcarboxamida
(Paso 1)
Utilizando el compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 2- Paso 2 y 3, 5-dimetoxibencilamina, substancialmente la misma reacción y tratamiento como en el Ejemplo de Referencia 2- Paso 4 fue conducido para dar N- (3, 5- dimetoxibencil)- 5-(4- metilfenil)- 8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] piridin-
6- carboxamida como cristales incoloros.
o.f. 154- 155 . (recpstalizado de acetato de etilo- éter isopropilico)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.45 (3H, s), 3.78 (6H, s), 4.41 (2H, d, J= 5.4 Hz), 6.41 (3H, m) , 7.17 (2H, d, J= R.O «z), 7.23 (1H, b), 7.33 (2H, d, J= 8.0 Hz) , 7.58 (2H, m) , 8.94 (1H, dd, J= 4.0 2.2 Hz) .
(Paso 2)
Partiendo del compuesto como se obtuvo en el Paso
1 yTHP- éter de (R) - 4- amano- 2- metil- 1- butanol, substancialmente la misma reacción y tratamiento que en el Ejemolo de referencia 18 fue conducido para dar el compuesto del titulo como cristales incoloros.
p.f. 169- 172 °C (recristalizado de acetona- éter isopropilico)
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm: 0.85 (3H, d, J= 6.8 Hz) ,
1.62 (1H, m) , 1.79 (2H, m) , 2.40 (3H, s), 3.11 (1H, b) ,
3.25- 3.60 (2H, m) , 3.76 (6H, s), 3.86 (2H, m) , 4.23 (2H, d, J= 5.6 Hz) . 6.25 (2H, d, J= 2.2 Hz), 6.35 (1H,
^asa.*. -
t, J= 2.2 Hz), 7.15 - 7.35 (4H, m) , 7.30 (1H, dd, J= 8.4 & 4.2 Hz), 7.44 (1H, m) , 7.56 (1H, dd, J= 8.4 . 1.6 Hz), 8.65 (1H, dd, J= 4.2 _ 1.6 Hz).
Los compuestos como se describieron en el Ejemplo de Referencia 52- 54 y 144 fueron obtenidos como substancias oleosas amarillo páñlido utilizando el ácido . 2- cloro- 4- (4- metilfenil)- 3-piridincarboxílico [preparado desde el etil éster del ácido 2- ciano- 3- metil- 3- (4- metilfenil) propenoico por condensación con N, N- dimetilacetamida dimetil acetal, seguido por ciclización utilizando cloruro de hidrógeno e hidrólisis alcalinadel grupo éster. P.f. 205- 208 °C (descompuesto)] y N- bencilaminas (substituidas) N- substituidas (por ejemplo, N-bencil- N- 82- hidroxietil) amina, N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- N- (2- hidroxietil) amina, N-bencil- N- [(S)- 3- hidroxi- 2- metilpropil] amina, y N-[3, 5- bis (trifluorometil) bencil] 3- N- [(S)- 3-hidroxi- 2- metilpropil] amina, respectivamente] por substancialmente la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo de Referencia 12- Paso 2.
Los datos físico-químicos son descritos a continuación:
Ejemplo de Referencia 52:
N- bencil- 2- cloro- N- (2- hidroxietil)- 4- (4-metilfenil)- 3- piridincarboxamida
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.43 (3Hx _, s), 2.46 (3Hxl/2, s), 2.70- 3.80 (total 4H, m) , 3.90 (lHx _, d, J= 15.4 Hz), 4.24 (lHxl/2, d, J= 15.4 Hz), 4.51 (lHxl/2, d, J= 15.2 Hz), 4.94 (lHxl/2, d, J= 15.2 Hz) , 6.74 (1H, m) , 6.97 (1H, m) , 7.10- 7.55 (8H, m) , 8.40 (1H, ) (Una mezcla 1: 1 de los rotámeros de la amida) .
Ejemplo de Referencia 53:
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2- cloro-N- (2- hidroxietil)- 4- (4- metilfenil)- 3-piridincarboxarrtida
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.36 (3Hx7/ll, s), 2.44
(3Hx4/ll, s), 2.80- 3.80 (total 4H, m) , 4.16 (lHx 4/11, d, J= 16.2 Hz), 4.41 (1HX4/11, d, J= 16.2 Hz) , 4.77 (1HX7/11, d, J= 15.0 Hz), 4.90 (1x7/11, d, J= 15.0 Hz), 7.10 - 7.50 (6H, m) , 7.76 (2H, m) , 8.42 (1H, m) (Una mezcla 7 : 4 de los rotámeros de la amida) .
Ejemplo de Referencia 54:
N- bencil- 2- cloro- N- [(S)- 3- hidroxi- 2-metilpropil] 4- (4- metilfenil) 3- piridincarboxamida
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0.59 (3Hxl/4, d, J= 7.0 Hz), 0.66 (3Hxl/4, d, J= 7.0 Hz), 0.77 (3Hx ., d, J= 3.8 Hz), 0.80 (3HX.1//4, d, J= 3.8 Hz) , 1.40 - 1.90 (1H, m) , 2.30- 2.50 (3H, m) , 2.50 - 3.80 (total 5H, m) , 3.80- 4.42 (2Hx3/4, m) , 5.05 (2Hxl/4, m) , 6.60- 7.50 (total 10H, m) , 8.40 (1H, m) ( Una mezcla 1: 1 de los rotámeros de la amida) .
Ejemplo de Referencia 55:
7- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9-tetrahidro- 5- (4- metilfenil)- 6, 11, dioxo- 11H-pirazino [2, 1- g] [1, 7] naftiridina
Una mezcla del compuesto (200 mg) como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 1, trietilamina (0.20 ml) , cloruro de metansulfonilo (09.10 ml) y diclorometano (10 ml) fue agitada a 0 °C por 2 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, la cual fué
entonces lavada con agua y secada. El solvente fue evaporado para dar N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8- dihidro- 7- (2- metansulfoniloxietil) -5- (4- metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida. Este compuesto fue disuelto en DMF (5 ml), e hidruro de sodio (60 % oleoso) (30 mg) fueron añadidos a éste y agitado por 1.5 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, lavada sucesivamente con agua, diluida con ácido clorhídrico y aguas, y secada. Después de que el solvente fue removido por destilación, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (109 mg) .
p.f. 270- 271 °C (recristalizado de acetato de etilo- éte etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.46 (3H, s) , 3.67 (2H, t similat, J= 5.4 Hz) , 4.51 (2H, t similar, J= 5.4 Hz) , 4.81 (2H, s), 7.13 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.33 (2H, d, J= 8.1 Hz) , 7.52 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz) , 7.70 (2H, s), 7.84 (1H, s), 8.97 (1H, dd, J= 4.4, 1.6 Hz)
Análisis Elemental cara C27H:.- 30_F6:
Calculado (%): C, 61.02; H, 3.60; N, 7.91
Encontrado (%) C, 61.07; H, 3.50; N, 7.85
Ejemplo de referencia 56:
7- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 12- hexahidro- 5- (4- metilfenil)- 6, 12- dioxo [1, 4] diazepino [2, 1- g] [1, 7] naftiridina
Una mezcla de N- [3, 5- bis (trifluorometil! bencil]- 7- (3- cloropropil ) - 7, 8- dihidro- 5- (4-metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida (66 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, hidruro de sodio (60 % oleoso) (84 mg) y THF (3 ml) fueron agitados a la temperatura ambiente por 14 horas. Se añadió HCl 2N a la mezcla de reacción, la cual fue luego basificada con solución acuosa de carbonato d epotasio y a partir de ahí extraída cion acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y secado, y el solvente fue removido por destilación.
Así, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (35 mg! .
p.f. 194- 195 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter ísopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.16 (2H, m) , 2.42 (3H, s), 3.25- 3.70 (3H, ) , 4.12 (1H, d, J= 15 Hz) , 5.34 (1H, d, J= 15 Hz), 5.52 (1H, m) , 6.93 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.2 Hz) , 7.30- 7.45 <2H, m) , 7.51 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 7.62 (2H, s) , 7.70 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.84 (1H, s), 8.93 (1H, dd, J= 4.4, 1.6 Hz)
Análisis Elemental para C_»H2N3?2Fs:
Calculado (*): C, 61.65; H, 3.88; N, 7.70
Encontrado (I): C, 61.29; H, 4.06; N, 7.61
Ejemplo de Referencia 57:
7- [3, 5- Bis (tpfluorometil bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 5- (4- metilfenil)- 6, 13- dioxo-13H- [1, 4] diazocmo [2, 1- g] [1, 7] naftiridma
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de
P.eferencia 5 fue hecho reacionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 55 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 192- 103 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter ísopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 1.7- 2.5 (4H, m) , 2.37 (3H, s), 3.25 (1H, m) , 3.40- 3.72 (2H, m) , 4.01 (1H, d, J= 15 Hz), 5.13 (1H, dd, J= 14.5, 5.4 Hz), 5.46 (1H, d, J= 15 Hz), 6.85 (1H, d, J= 7.9 Hz) , 7.05 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J= 7.8 Hz) , 7.34 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.42- 7.60 (2H, m) , 7.47 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.92 (1H, m)
Ejemplo de Referencia 5.
6, 7, 8, 9, 10, 12- hexahidro- 7- (2-metoxibencil) - 5- (4- metilfenil)- 6, 12- dioxo [1, 4] diazepino [2, 1- g][l, 7] naftiridma
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 6 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 55 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 264- 266 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico)
NMP (200 MHz, CDClj ppm: 1.7- 2.1 (2H, m) , 2.43
(3H, si, 3.25- 3.52 (3H, m) , 3.84 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.39 (1H, dd, J= 14.5, 5.8 Hz), 6.85 - 7.00 (3H, m) , 7.10- 7.22 (2H, m) , 7.22- 7.44 (3H, ml , 7.48 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 8.4, 1.4 Hz), 8.90 (1H, dd, J= 4.4, 11.4 Hz)
Ejemplo de Referencia 59:
6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 7- (2- _to _benc?l)- 5- (4- metilfenil) - 6, 13- dioxo- 13H-[1, 4] diazocmo [2, 1- g] [1, 7] naftiridma
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 7 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 55 para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros.
p.f. 235- 235 °C (recpstalizado desde acetato de etilo)
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 1.6- 2.3 (4H, m) , 2.46 (3H, s) , 3.15-3.330 (1H, m) , 3.38- 3.65 (2H, m) , 3.80 (3H, s), 4.24 (1H, d, J= 15 Hz) , 5.04 Í1H, d, J= 15 Hz), 5.13 (1H, dd, J= 15, 6.4 Hz), 6.25 (1H, dd, J= 7.7, 1.4 Hz), 6.63 (1H, dt, Jd= 0.5 Hz, Jt = 7.6 Hz) , 6.82 (1H, d, J= 7.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J= 7.6, 2.0 Hz) , 7.11- 7.34 (3H, m) , 7.38- 7.47 (1H, m) , 7.47 (1H, dd, J= 8.3, 4.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J= 8.3, 1.7 Hz) , 8.90 (1H, dd, J= 4.3, 1.7 Hz)
Ejemplo de Referencia 60:
7- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 14- octahidro- 5- (4- metilfenil)- 6, 14-dioxxo [1, 4] diazocino [2, 1- g] [I, 7] naftitidina
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de referencia 8 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 55 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 177- 179 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDC1-.) ppm: 1.45- 1.95 (4H, m) , 2.10
(2H, ) , 2.33 (3H, s) , 3.06- 3.24 (1H, m) , 3.32- 3.56 (2H, m) , 3.86 (1H, d, J= 15 Hz) , 4.95 (1H, dt, Jd= 15 Hz, Jt= 4.8 Hz), 5.38 (1H, d, J= 15 Hz), 6.86 (1H, dd, J= 8.0, 1.5 Hz), 7.00 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J= 8.2, 1.5 Hz), 7.40- 7.54 (2H, m) , 7.44 (2H, s), 7.79 (1H, s), 8.89 (1H, dd, J= 3.8, 2.0 Hz)
Ejemplo de Referencia 61:
7- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 12- hexahidro- 6, 12- dioxo- 5- fenil [1, 4] diazepino [2, 1- g][l, 7] naftiridina
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 9 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 55 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 244- 245 °C (recristalizado de acetato de etilo- THF- éter etílico)
NMR (200 MHz, CDC1.J ppm: 2.00- 2.25 (2H, m) ,
3.25- 3.70 (3H, m) , 4.15 (1H, d, J= 15 Hz), 5.30 (1H, d, J= 15 Hz), 5.52 (1H, m) , 7.05 (1H, d, J= 7.4 Hz),
7.3- 7.7 (6H, m) , 7.62 (2H, s), 7.84 (1H, s), 8.93 (1H, dd, J= 4.2, 1.6 hz)
Ejemplo de Referencia 62:
7- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 6, 13- dioxo- 5- fenil- 13H- [1, 4] diazocino [2, 1- g] -1, 7] naftiridina
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 10 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 55 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros .
p.f. 205- 206 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 1.70- 2.35 (4H, m) , 3.18- 3.36 (1H, m) , 3.4- 3.7 (2H, m) , 3.98 (1H, d, J= 15 Hz), 5.14 (1H, dd, J= 14, 5.8 Hz) , 5.43 (1H, d, J= 15 Hz), 6.94 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.19 (1H, t, J= 7.3 Hz), 7.3- 7.6 (5H, m) , 7.44 (2H, s), 7.79 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J= 4.0, 1.8 Hz)
Ejemplo de Referencia 63:
7- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 10, 11- hexahidro- 5- (4- metilfenil) - 6, 13- dioxo-13H- [1, 4] diazocino [1, 2- b][2, 7] naftiridina
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de
Referencia 11 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 55 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros .
p.f. 231- 233 °C (recristalizado desde THF- éter isopropílico =
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 1.7- 2.3 (4H, m) , 2.37
(3H, s), 3.2- 3.7 (3H, m) , 4.00 (1H, d, J= 15 Hz) , 5.05
(1H, dd, J= 15, 6.2 Hz),5.44 (1H, d, J= 15 Hz), 6.83
(1H, dd, J= 7.8, 1.6 Hz), 6.98 (1H, d, J= 5.4 Hz), 7.04 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.25 (1H, d, J= 7.8 Hz) , 7.33 (1H, dd, J= 7.8, 1.6 Hz), 7.46 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.64 (1H, d, J= 5.4 Hz), 9.68 (1H, s)
Ejemplo de referencia 64.
7- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 1, 2, 3, 4,
6, 7,8, 9, 110, 11- decahidro- 2- etil- 5- (4-metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocmo [1, 2-b] [2, 7] naftiridma
Una mezcla del compuesto (250 mg) como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 63, íodometano (3 ml) y acetato de etilo (6 ml) fueron calentados bajo reflujo por 1.5 horas. Después de que el solvente fue removido por destiulación, el residuo fue disuelto en metanol (15 ml). bromohidruro de sodio (50 mg) fueron añadidos a la solución resultante a 0 °C con agitación, y la mezcla fue entonces adicionalmente agitada a 0 °C por una hora y después de eso concentrada. Se añadió acetato de etilo al concentrado resultante. El cual fue entonces lavado con agua y secado. Luego, el solvente fue removido por destilación. El residuo fue disuelto en metanol (15 ml), y paladio- carbón al 10 . (50 % hidrato) (100 mg) fue añadido a éste y agitado en una atmosfera de hidrogeno a la temperatura ambiente por 3 horas. El catalizador fue removido del filtrado por destilación.
El residuo fue ssujeto a cromatografía de columna (acetato de etilo ® acetato de etilo: metanol = 4: 1 )
utilizando sílica gel, y el compuesto del título fue obtenido como cristales amarillo pálido (150 mg) .
p.f. 233- 235 °C (recristalizado desde THF-acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.7 - 2.6 (8H, m) , 2.31
(3H, s), 2.47 (3H, s), 3.1- 3.8 (5H, m) , 3.95 (1H, d,
J= 15 Hz), 4.93 (1H, dd, J= 14.6, 6.2 Hz), 5.41 (1H, d, J= 15 Hz), 6.72 (1H, d, J= 7.8 Hz) , 6.98 (1H, d, J= 7.8
Hz), 7.19 (2H, s), 7.42 (2H, s), 7.78 (1H, s)
Ejemplo de Referencia 65:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- 5- oxo- 6- fenilpirido [3, 2- f]-l, 4] oxazepina
Hidruro de sodio (60 % oleoso) (60 mg) fueron añadidos a una solución de THF (15 ml) de N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 2- cloro- N- (2-hidroxietil) - 4- fenil- 3- piridincarboxamida (Ejemplo d eReferencia 12) (348 mg) y la mezcla fue agitada por 2 horas mientras calentamiento bajo reflujo.
Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, la cual fue entonces lavada con agua y secada. Después de que el solvente fue removido por destilación, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (278 mg) .
p.f. 200- 201 °C (recpstalizado desde etanol-hexano)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 3.70 (2H, t, J= 5.8 Hz) ,
4.47 (2H, t, J= 5.8 Hz) , 4.88 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=
.2 Hz),7.25 - 7.55 (5H, m) , 7.80 (2H, s), 7.86 (1H, s) , 8.44 (1H, d, J= 5.2 Hz)
El- MS m/z: 466 (MJ [ (C____6N_02F6) t]
Ejemplo de Referencia 66:
(9R)- 7- [3, 5- Bis ( trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 12- hexahidrro- 9- metil- 5- (4- metilfenil) - 6, 12- dioxo [1, 4] diazepmo [2, 1- g] [1, 7] naftiridina
Una meacla del compuesto (700 mg) como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 13, tpetilamina (0.41 ml), cloruro de metansulfonilo (0.224 ml) y THF (15 ml) fue
agitada a la temperatura ambiente por 30 minutos, y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) fue añadida a ésta y otra vez agitada por 30 minutos a la temperatura ambiente.
La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo, el extracto fue lavado con ácido clorhídrico diluido y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secada. Y el solvente fue removido por destilación. El residuo fue disuelto en THF (15 ml), y luego hidruro de sodio (60 % oleoso) (76 mg) fue añadido a éste y agitado a la temperatura ambiente por 1.5 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo, lavada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego secada, y el solvente fue removido por destilación. El residuo fue sujeto a cromatografía de columna (acetato de etilo: metanol= 9: 1) utilizando silica gel, y el compuesto del titulo fue obtenido como cristales incoloros (408 mg) .
p.f. 179- 180 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 1.05 (2Hx2/3, d, J= 7.0 Hz) , 11.22 (3HX11/3, d, J= 7.0 Hz) , 2.39 (3H X 1/3, s) , 2.42 (3Hx2/3, s) , 2.52 (1H, m) , 3.0- 3.3 (2H, m) , 3.48 (1HX2/3, dd, J= 14.4, 4.6 Hz) , 3.71 (lHxl/3, dd, J= 16.5, 5.2 Hz) , 4.06 (lHxl/3, d, J= 15 Hz) , 4.12
(1HX2/3, d, J= 15 Hz) , 5.28 - 5.65 (2H, m) , 6.83 (lHxl/3, d, J= 7.4 Hz) , 6.96 (1HX2/3, d, J= 7.6 hz) , 7.09 (lHxl/3, d, J= 7.4 Hz) , 7.20 (1HX2/3, d, J= 7.6 Hz) , 7.35 (2H, m) , 7.42- 7.75 (4H, m) , 7.83 (1H, s) , 8.92 (1H, d, J= 3.6 Hz)
Análisis elemental para C_rH__N_0_F6:
Calculado (»): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
Encontrado (.): C, 62.00; H, 4.08; N, 7.24
[a].: -60.2 ° (c= 0.348, MeOH)
Ejemplo de Referencia 67:
(9S)- 7- 7- [3, 5- bis ( trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 12- hexahidro- 9- metil- 6, 12, dioxo- 5-fenil [1, 4] diazepmo [2, 1- g] [1, 7] naftiridma
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 14 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Eeferencia 66 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 150- 152 °C (recpstalizado desde acetato de tilo- éter ísopropilico)
NMR (200 Mhz, CDCl.) ppm: 1.06 (3Hx2/3, d, J= 7.0
Hz), 1.21 (3Hxl/3, d, J= 1.0 Hz) , 2.50 (1H, m) , 3.05- 3.30 (2H, m),3.49 (1HX2/3, dd, J= 14.4, 6 Hz) , 3.72 (lHxl/3, dd, J= 16, 5.4 Hz) , 4.07 /lHxl/3, d, J= 15
Hz), 4.14 (lHx2/3, d, J= 15 Hz) , 5.25- 5.62 (2H, m) , 6.94 (lHxl/3, d, J= 7.6 Hz) , 7.08 (lHx.2/, d, J= 7.4
Hz), 7.2- 7.7 (8H, m) , 7.83 (1H, s), 8.93 (1H, dd, J=
4.3, 1.7 hz)
Análisis elemental para :
Calculado (%) C, 61.65; H, 3.Í N, 7.70
Encontrado (í): C, 61.33; H, 3.89; N, 7.51
[a]D : + 69.8 ° (c= 0.353, MeOH)
Ejemplo de Referencia 68:
(9S)- 7- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 12- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfenil) -fi, 12- dioxa [1, 4] diazepino [2, 1- g][l, 7] naftiridina
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de
Referencia 15 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 66 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros .
p.f. 179- 180 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: igual que el espectro del compuesto del Ejemplo de Referencia 66
Análisis elemental para C2.H23Nj02F6 :
Calculado (%): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
Encontrado (*): C, 61.94; H, 4.16; N, 7.24
[a]D: + 58.2 ° (c=0.353, MeOH)
Ejemplo de Referencia 69:
(+/-)- 7- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 6,
7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 6, 13- dioxo- 5-fenil- 13H- [1, 4] diazocino [2, 1- g] [1, 7] naftipdina
Cloruro de metansulfonilo (0.29 ml) fue añadido a una solución de THF (15 ml) del compuesto (830 mg) como se obtuvo en el ejemplo de referencia 16 y trietilamina (0.56 ml) con agitación y enfriamiento con hielo. La mezcla resultante fue agitada por 50 minutos, mientras que aún estaba enfriando con hielo, y luego una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) fue añadida a ésta y otra vez agitada por 40 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con ácido clorhídrico diluido y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y secada, y luego el solvente fue removido por estilación. El residuo fue disuelto en THF (25 ml), e hidruro de sodio (60 % oleosos) 90 mg) fue añadido al mismo y agitado por 1 hora con calentamiento al reflujo. La mezcla de reación fue diluida con acetato de etilo, lavada con ácido
clorhídrico diluido, solución acuosa de carbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego secada. Después de que el solvente fue removido por destilación, el compuesto del titulo fue obtenido como cristales incoloros 8460 mg) .
p.t. 257- 258 °C (recpstalizado de acetato de etilo- éter etílico!
NMR 8200 MHz, CDCl ) ppm: 0.92 (3H, d, J= 6.6 Hz) ,
1.73 (1H, m) , 1.95- 2.40 (2H, ) , 2.98 (1H, d, J= 15
Hz), 3.30 - 3.65 (2H, m) , 3.97 (1H, d, J= 15 Hz) , 5.11
(1H, dd, J= 14, 5.9 Hz) , 5.43 (1H, d, J= 15 Hz) , 6.93
(1H, d, J= 7.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J= 7.6, 7.0 Hz), 7.3-7.6 (7H, m) , 7.81 (1H, s) , 8.91 (1H, dd, J= 4.0, 2.0 Hz)
Análisis Elemental para C H N 0-.Fo:
Calculado ( ) : C, 62.25; ?, 4.14; N, 7.51
Encontrado (°): C, 61 93; H, 4.05; N, 7.57
Ejemplo de Referencia 70:
(+/-)- 7- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 110, 11- hexahidro- 9- metil- 5- (4-metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocmo [2, 1-g] [1, 7] naftiridma
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 17 fue hecho reaccionar y tratado de la misma amnera que en el Ejemplo de Referencia 69 para obtener el compuesto del titulo ccomo cristales incoloros.
p.f. 280- 281 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- THF- éter isopropilico)
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm: 0.91 (3H, d, J= 6.8 Hz) ,
1.73 (1H, m) , 1.95 - 22.40 (2H, m) , 2.37 (3H, s), 2.97 (1H, d, J= 15 Hz), 3.35- 3.62 (2H, m) , 3.99 (1H, d, J= 15 Hz), 5.10 (1H, dd, J= 14, 5.3 Hz), 5.46 (1H, d, J= 15 Hz), 6.R3 (1H, dd, J= 7.8, 11.6 Hz),7.05 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.25 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J= 7.8, 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J= 8.4, 4.2 Hz) , 7.47 (2H, s) , 7.55 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.81 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J= 4.2, l.R Hz)
Análisis Elemetal para C H NjO Fs:
Calculado (%): C, 62.83; H, 4.39; N, 7.33
Encontrado (.): C, 62.61; H, 4.21; N, 7.12.
Ejemplo de eferencia 71:
(9R)- 7- [3, 5- b?s(tpfluoromet?l) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 6, 13- dioxo- 5-feml- 13H- [1, 4] diazocmo [2, 1- g] [1, 7] naftaridma
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 18 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69 para obtener el compuesto del t titulo como cristales incoloros
p.f. 245- 247 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter ísopropilicol
NMR (200 Mhz, CDCl.) ppm: igual quue el espectro del compuesto del Ejemplo de Referencia 69
[a].: + 133.8 ° (c=0.51, MeOHl
Análisis elemental para C2cH2oNjO_F_:
Calculado (%): C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
Encontrado (%) : C, 62.13; H, 4.13; N, 7.40
Ejemplo de Referencia 72:
(9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5- (4- etilfenil) - 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocino [2, 1- g] [1, 7] naftiridma
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 19 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 69 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros .
p.f. 226- 228 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR 8200 Mhz, CDClj ppm: Igual que el espectro delcompuesto del ejemplo de Referencia 70
[a]D: + 109.4 ° (c= 0.541, MeOH) .
Análisis Elemental para C3eH2. 3O-.Fc:
Calculado (%) : C, 62.83; H, 4.39; N, 7.33
Encontrado (°-): C, 62.55; H, 4.56; N, 7.10
Ejemplo de Referencia 73:
(9S)- 7- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidrro- 9- metil- 6, 13- dioxo- 5-fenil- 13H- [1, 4] diazocmo [2, 1- g] [1, 7] naftipdma
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de referencia 20 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 69 para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros .
p.f. 242- 244 °c (recpstalizado desde acetato de etilo- éter isopropilico)
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm: igual que el espectro del compuesto del Ejemplo de Referencia 69
[a]D: -130.4 ° (c=0.496, MeOH) .
Análisis Elemental para C2.H23Nj02F6:
Calculado (%) : C, 62.25; H, 4.14; N, 7.51
Encontrado (_): C, 62.07; H, 4.15; N, 7.36
Ejemplo de Referencia 74:
(9S)- 7- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metll- 5- (4- metilfeml) -6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocino [2, 1- g] [1, 7] naftiridma
El compuesto que se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 21 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de referencia 69 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros .
p.f. 227- 228 °c (recpstalizado desde acetato de etilo- éter ísopropílico)
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm: igual que el espectro del compuesto del ejemplo de Referencia 70
[a]D: -107.1 ° (c= 0.521, MeOH).
Calculado (-): C, 62.83; H, 4.39; N, 7.33
Encontrado (°): C, 62.55; H, 4.40; N, 7.13
Ejemplo de Referencia 75:
4- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- 5- oxo- 6- fenil- 1H- pindó [2, 3- 2] [1, 4] diazepma
Una mezcla del compuesto (370 mg) como se obtuvo en el ejemplo de Refgerencia 22, carbonato de potasio anhidro (200 mg) y xileno (10 ml) fue agitada por 9 horas con calentamiento ba o reeflujo. Después de que la mezcla de reacción fue enfriada, se añadió agua a la misma. Luego, la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y secado, y el solvente fue removido por destilación. Asi, el compuesto del titulo fue obtenido como cristales mcoloroso.
p.f. 242- 243 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter ísopropílico)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3.60- 3.80 (4H, m) , 4.81
(2H, s) , 4.86 (1H, s), 6.87 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.330- 7.50 (6H, m) , 7.79 (2H, s), 7.85 (1H, s), 8.21 (1H, d, J= 5.2 Hz)
Análisis Elemental para C23H.-NjOF_:
Calculado (_): C, 59.36; H, 3.68; N, 9.03
Encontrado (%): C, 59.24; H, 3.66; N, 9.06
Ejemplo de referencia 76:
- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- 6- oxo- 7- fenil- 6H- pirido [2, 3- b] -1, 5] oxazocina
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de referencia 23 fue hecho reaccionar y tratado de la
misma manera que en el Ejemplo de Referencia 65 para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros .
p.f. 188- 189 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter isoprooilico)
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 1.65- 1.88 (1H, m) ,
2.18- 2.45 (1H, m) , 3.36 (1H, dd, J= 15.2 Hz), 3.73 (1H, m), 4.17 (1H, d, J= 15.2 Hz), 4.32 (1H, dt, J=
12.6, 3.6 Hz), 4.67 (1H, ddd, J= 12.6, 5.6, 2.4 Hz),
.50 (1H, d, J= 15.2 Hz) , 7.16 (1H, d, J= 5.2 Hz),
7.20- 7.45 (5H, m) , 7.71 (2H, s) , 7.83 (1H, s), 8.41 '1H, d, J- 5.2)
Análisis elemental para C ,H .N . Fr :
Calculado (c): C, 60.00; H, 3.78; N, 5.83
Eencontrado ( ) : C, 59.92; H, 3.76; N, 5.89
Ejemolo de Referencia 77:
4- [33, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 7- metil- 5- oxo- 6- fenilpipdo [3, 2-
f] [1, 4] oxazepina
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 34 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 65 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros .
p.f. 179- 181 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter ísopropílico)
NMR (200 MHz, CDCl ppm: 2.13 (3H, s) , 3.57 (2H, tt, J= 5.8 Hz), 4.42 (2H, t, J= 5.8 Hz), 4.8 (2H, s), 7.16 (2H, m) , 7.47 (3H, m) , 7.65 (2H, s) , 7.81 (1H, s), 8.32 (1H, s)
Ejemplo de Referencia 78:
- [3, 5- bis (tpfluorometal) bencil]- 2, 3, 4, 5-tetrahidro- 8- metil- 6- oxo- 7- fenil- 6H- pindó [2, 3- b] [1, 5] oxazocina
El compuesto que se obtuvo en el ejemplo de referencia 25 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de referencia 65 para
obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros .
p.f. 180- 182 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter ísopropilico)
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm: 1.71 (1H, m) , 2.07 (3H, ID), 2.28 (1H, m) , 3.24 (1H, dd, J= 15.2, 3.8 Hz) , 3.64 (1H, dd, J= 15.2, 12.0 Hz), 4.05 (1H, d, J= 15.6 Hz), 4.27 (1H, dt, J- 12.6, 3.8 Hz), 4.63 (1H, ddd, J= 12.6, 5.4, 1.0 Hz), 5.45 (1H, d, J= 15.6 Hz), 7.38 (5H, ) , 7.54 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.29 (1H, s)
Ejemplo de Referencia 79:
(+/-)- 7- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 12- hexahidro- 9- hidroxi- 5- (4-metilfeml) - 6, 12- dioxo [1, 4] diazepmo [2, 1- g] [1, 7] naftipdma
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 26 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 56 para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros .
p.f. 282- 283 °C (recnstalizado desde acetona-eter etílico)
NMP (200 MHz, CDClj ppm: 2.43 (3H, s) , 3.35- 3.63
(3H, m) , 4.02 (1HX3/8, d, J= 3.5 Hz, -OH), 4.21 (1HX3/8, d, J= 15 Hz), 4.30 (1HX5/8, d, J= 3.5 Hz, -OH), 4.38 (1HX5/8, d, J= 15 Hz), 44.60 (1H, m) , 5.24 (1HX3/8, d, J= 15 Hz), 5.65 (1HX5/8, d, J= 15 Hz), 5.68 (1H, m) , 6.92 (1H, t-similar, J= 3.8 Hz) , 7.19- 7.86 (8H, m) , 8.95 (1H, d, J= 4 Hz)
Análisis Elemental para C..H:.N.O F..1/4 H0:
Calculado (%): C, 59.42; H, 3.83; N, 7.42
Encontrado ("): C, 59.45; H, 3.74; N, 7.39
EI-MS m/z: 561 (M ) [ (C2 H--N.O-FJ *]
Ejemplo de referencia 80:
7- bencil- 6, 7, 8, 9,, 10, 12- hexahidro- 6, 12-dioxo- 5- femí [1, 4] diazepmo [2, 1- g] [1, 7] naftiridina
7- bencil- 7, 8- dihidro- 7- (3- hidroxipropil ) -8- oxo- 5- fenil- 6- piriddo [3, 4- b] piridmcarboxamida ( éste fue obtenido por reacción del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 27 con 3- arrimo- 1- propanol y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 12 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 210- 212 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 1.7- 2.2 (2H, m) , 3.2- 3.6 (3H, m) , 4.30 (1H, d, J= 14 Hz), 4.89 (1H, d, J= 14 Hz), 5.43 (1H, dd, J= 14, 5.7 Hz) , 7.0- 7.7 (11H, m) ,
7.70 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.92 (1H, dd, J= 4.4,
1.6 Hz)
Ejemplo de Referencia 81:
7- bencil- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 6, 13-dioxo- 5- fenii- 13H- [11, 4] diazocino [2, 1- g] [1, 7] naftipdma
7- bencil- i , 8- dihidro- 7- (5- hidroxibutil) -
oxo- 5- fenil- 6- pirido [3, 4- b] pirid carboxamida éste fue obtenido por reacción del compuesto que se obtuvo en el Ejemplo de referencia 21 con 4- amino- 1-butanol y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16) fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros .
p.f- 243- 244 °C (recristalizado desde acetona-eter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 1.6- 2.3 (4H, m) , 3.15
(1H, ml , 3.35- 3.65 (2H, m) , 3.76 (1H, d, J= 15 Hz), 5.15 (1H, dd, J= 14.5, i Hz) , 5.42 (1H, d, J= 15 Hz) ,
6.64 (2H, d, J= 6.2 Hz), 7.0- 7.3 (4H, m) , 7.3- 7.7
(6H, m) , 8.91 (1H, dd, J= 4.2, 1.8 Hz)
Ejemplo de Referencia 82:
7- bencil- 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14- octahidro-6, 14- dioxo- 5- fenil- [1, 4] diazocmo [2, 1- g] [1, 7] naftiridma
7- bencil- , 8- dihidro- 7- (5- hidroxipéntil) -
-*"*1" "'-- "^
8- oxo- 5- fenií- 6- pindó [3, 4- b] piradincarboxamada (este fue obtenido por reacción del compuesto como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 27 con 5- am o- 1-pentanol y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16) fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69 para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros .
p.f. 224- 226 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter etílico)
NMP (200 MHz, CDCLj) ppm: 1.3- 1.9 (4H, m) , 2.09 (2H, m) , 2.85- 3.05 (1H, m) , 3.15- 3.40 (1H, m) , 3.50 (1H, dt, Jd=I5Hz, Jt=6.4Hz), 3.64 (1H, d, J=15Hz) , 4.9~> (1H, dt, Jd=15Hz, Jt=4.8Hz) , 5.48 ( 1H, d, J=15Hzl , 6.43 (2H, d, J= 1 . 2 Hz), -7.05- 7.25(4H, m) , 1 . 3-1 . 1 (6H, m) , 8.91 (1H, dd, J=4.2, 1.8Hz)
Ejemplo de Referencia 83:
7- (3, 4- diclorobencil)- 6, 7, 8, 9, 10, 12-hexahidro- 6, 12- dioxo- 5- fenil [1, 4] diazepmo [2, 1- g][l, 7] naftipd a
_j^^¿.
7- (3, 4- diclorobencil- 8- oxo- 5- fenil- 6-pirido [3, b] piridincarboxamida (ésta fue obtenida por reacción del compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 28 con 3- amino- 1- propanol y tratado de la misma manrea que en el Ejemplo de Referencia 13) fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 66 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros .
p.f. 224-226 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 1.9- 2.3 (2H, m) , 3.2- 3.6 (3H, m) , 4.01 (1H, d, J=15 Hz), 5.05 (1H, d, J=15 Hz),
.49 (1H, dd, J= 13, 5.0 Hz) , 6.9- 7.1(2H, m) , 7.25
Í1H, m) , 7.38 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.3- 7.8 (6H, m) ,
8.93 (1H, d, J= 4.0 Hz)
Ejemplo de Referencia 84:
7- (3, 4-Diclorobencil) - 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro- 6, 13- dioxo- 5-fenil-13H- [1, 4] diazocino [2, 1- g] [1, 7]naftiridina
7- (3, 4- Diclorobencil)- 7, 8- dihidro- 7- (5-hidroxibutil) - 8- oxo- 5- fenil- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida (éter fue obtenido por reacción del compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 28 con 4- amino- i- butano! y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 16) fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de referencia 15 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 236-238 °C (recristalizado de acetona- éter etílico)
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm: 1.7- 2.3 (4H, m) , 3.14 (1H, m) , 3.39- 3.60 (2H, m) , 3.70 (1H, d, J= 15 Hz) , 5.14 (1H, dd, J= 15, 5.9 Hz) , 5.35 (1H, d, J= 15 Hz), 6.35 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz) , 7.02 (2H, m) , 7.18 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 7.3- 7.6 (6H, m) , 8.91 (1H, dd, J=4.0, 1.8 Hz)
Ejemplo de Referencia 85:
(SI- 5-[3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 3, 8- dimetil- 6- oxo- 7- fenyl- 6H-pirido [2, 3- b][l, 5]oxazocina
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 29 fue hecho reaccionar y tratado de ía misma manera que en el Ejemplo de Referencia 65 para obtener el compuesto del título como cristales
p.f. 147-148 °C (recristalizado de acetato de etilo- hexano)
NMP (200 MHz, CDClj ppm: 0.83 (3H, d, J= 1 . 4 Hz), 2.07 (3H, s) , 2.39 (1H, m) , 2.97 (1H, d, J= 15.4 Hz), 3.48 (1H, ) , 3.87 (1H, dd, J= 10.4, 12.4 Hz) , 4.06 (1H, d, J= 15.6 Hz) , 4.59 (1H, dd, J= 5.2, 12.4 Hz) , 5.44 (1H, d, J= 15.4 Hz), 7.37 (2H, s), 7.53 (2H, s), l . i Q (1H, s) 8.29 (1H s!
Análisis elemental para CH:N 0_F. :
Calculado!.) . C, 61.42; H, 4.36; N 5.51
Encontrado ( : C, 61.30; H, 4.52; N, 5.70
[al -106.8 °C(C = 0.257, CHClj
Ejemplo de Referencia 86: (R)- 5- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 3, 8-dimetil- 6- oxo- 7- fenil- 6H- pirido [2, 3- b] [1, 5] oxazocina
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 30 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 65 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 147-149 °C (recristalizado de acetato de etilo- hexano)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: igual que el espectro del compuesto del Ejemplo de Referencia 85.
Análisis elemental para: C2:,H2N-0 F¡;
Calculado (.): C, 61.42; H, 4.36; N, 5.51
Encontrado (_): C, 61.26; H, 4.33; N, 5.69;
IX + 102 . 5 ° C ( C = 0 . 573 , CHClj
Ejemplo de Referencia 87:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrah dro- 8- metal- 5- oxo- 6- fenilpirido [3, 2-f] [1, 4¡oxazepma
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 31 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 65 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros .
p.f. 151-153 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter asopropilaco)
NMP (200 MHz, CDClj ppm: 2.58 (3H, s) , 3.69 (2H, t, J= 5.4 Hz) , 4.47 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.87 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.17- 7.56 (5H, m) , 7.80 (2H, s), 7.86 (lH,s)
Análisis Elemental para C_.H?nN_0 F..1/4 H 0:
Calculado (c-l: C, 59.44; H, 3.85; N, 5.78
Encontrado (_) : C, 59.42; H 3.82; N 5.Í
Ejemplo de P.eferencia 88:
- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 9- metil- 6- oxo- 7- fenil- 6H- pirido (2, 3- b] [1, 5]oxazocina
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo 32 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 65 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 164-165 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 1.79 (1H, ) , 2.30 (1H, m) , 2.56 (3H, s) , 3.35 (1H, m) , 3.77 (1H, m) , 4.14 (1H, d, J= 15.2 Hz), 4.31 (1H, m) , 4.65 (1H, m) , 5.49 (1H, d, J= 15.2 Hz), 7.02 (1H, s), 7.20- 7.50 (5H, m) , 7.72 (2H, s) , 7.83 (1H, s) .
Análisis elemental para C..H. N20_F_:
Calculado (*): c, 60.73; H, 4.08; N, 5.68
Encontrado (%): C, 60.43; H, 4.04; N, 5.74
Ejemplo de Referencia 89:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4,
- tetrahidro- 8- metil- 5- oxo- 6- fenilpirido [3, 2-f] [1, 4]oxazepma 9-oxido
Acido -Cloroperbenzoico (870 mg) fué añadido a una solución de cloroformo (30 ml) del compuesto (1.20 g) como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 87 y agitado a la temperatura ambiente por 20 horas. El solvente fue removido por destilación, y solución acuosa de carbonato de potasio fue añadida al residuo, el cual fue entonces extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución acuosa de carbonato de potasio y secada, y el solvente fue removido por destilación. De ese modo, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (1.10 g) .
p.f. 181-183 °C (recristalizado desde TFH- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.62 (3H, s) , 3.72 (2H, m) , 4.65 (2H, m) , 4.89 Í2H, s) , 7.18 (1H, s) , 7.20-7.50 (5H, m) , 7.79 (2H, ?), 7.87 (1H, s)
Análisis Elemental para C .H?SN20_Fo.1/2 HO:
Calculado (.) : C, 57.03; H, 3.79; N, 5.54
Encontrado (-): C, 57.15; H, 3.77; N, 5.16
Ejemplo de Referencia 90:
- [3, 5- Bis ítpfluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 9- metil- 6- oxo- 7- fenil- 6H- pindó [2, 3- b] (1, 5] oxazocma 10-ox?do
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 88 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 89 para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros (727 mg) .
p.f. 116-118 °C (recristalizado desde etanol- éter etílico)
NMP (200 MHz, CDCI3) ppm: 1.60- 1.82 (1H, ) , 2.42 (1H, m) , 2.61 (3H, s) , 3.43 (1H, dd, J= 6.0, 17.0 Hz) , 3.81 (1H, m) , 4.18 (1H, d, J= 15.4 Hz) , 4.25 (1H, m) , 4.78 (1H, dd, J= 5.2, 12.6 Hz), 5.52 (1H, d, J= 15.4 Hz), 7.16 (1H, ?), 7.18- 7.50 (5H, m) , 7.72 (2H, s), 7.84 (1H, s)
Análisis elemental para: C 5H-.-N-.O3.1/2 H20.
Calculado (.): C, 58.31; H, 4.01; N, 5.44
:rado( .) : C, 58.17; 4.38 N, 5.31
Ejemplo de Referencia 91:
8- Acetoximetal- 4- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6-fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazep a
Una mezcla del compuesto '939 mg) como se obtuvvo en el ejemplo de Referencaa 89 y anhídrido acético (25 ml) fue calentada ba o reflujo por 20 minutos. El solvente fue removido por destilación, y solución acuosa de carbonato de potasio fue añadida al residuo, el cual fue entonces extraído con acetato de etilo. El
extracto fue lavado con agua y secado, y eel solvente fue removido por destilación. De ese modo, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (740 g) .
p.f. 122-124 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.18 (3H, s) , 3.71 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.50 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.88 (2H, si,
.21 (2H, s), 7.18- 7.50 (6H, m) , 7.79 (2H, s) , 7.87 (1H, s)
Análisis Elemental para C-.H2CN04F„:
Calculado (*): C, 58.00; H, 3.74; N, 5.20
Encontrado íe):C, 57.60; H, 4.02; N, 5.09
Ejemplo de Referencia 92:
9- Acetoximetil- 5- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 6- oxo- 7- fenil- 6H-pipdo [2, 3- b] [1, 5] oxazoc a
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de
Referencia 90 fué hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 91 para obtener el compuesto del titulo como cristales incoloros (479 mg) .
p.f. 156-157 °c (recpstalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDC1 ) ppm: 1.60- 1.95 (1H, m) ,
2.00- 2.20 (1H, m) , 2.17 (3H, s), 3.36 (1H, m) , 3.75 (1H, m) , 4.14 (1H, d, J= 15.2 Hz), 4.31 (1H, m) , 4.61 (1H, m) , 5.20 (2H, s), 5.48 (1H, d, J= 15.2 Hz), 7.18 (1H, s), 7.20- 7.50 (5H, m) , 7.70 (2H, s), 7.83 (1H, s)
lanálisis Elemental para C2^H_ N 04F5 :
Calculado ( í ) : C, 58 . 70 ; H, 4 . 01 ; N, 5. 07
Encontrado (-):C, 58.81; H, 4.11; N, 5.17
Ejemplo de Referencia 93:
4- (3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 8-clorometil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6-fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina
Oxicloruro de fósforo (1.24 ml) y trietilamina (1.85 mi) fueron añadidos gota a gota al mismo tiempo a una solución de diclorometano (100 ml) del compuesto (4.40 g) como se obtuvo en el ejemplo de P.eferencia 89, mientras que se agitó a la temperatiura ambiente.
La mezcla resultante fué calentada bajo reflujo por 1 hora, y luego el solvente fué removido por destilación. Se añadió solución acuosa de carbonato de potasio al residuo, el cual fué entonces extraído con acetato de etilo- THF. El extracto fué lavado con agua y secado, y el solvente fué removido por destilación. De ese modo, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (1.44 gl
p.f. 183-184 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 3.73 (2H, t, J= 5.4 Hz), 4.51 (2H, t, J= 5.4 Hz), 4.66 (2H, s), 4.89 (2H, s),
7.27 (1H, s) , 7.30- 7.55 (5H, m) , 7.81 (2H, s), 7.88 (1H, s)
Análisis Elemental para C H17 2?2F6Cl :
Calculado!») : C, 55.99; H, 3.33; N, 5.44
Encontrado (_): C, 55.75; H, 3.53; N, 5.27
Ejemplo de Referencia 94:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 8- methoximetil- 5- oxo- 6- fenilpirido [3, 2- f] [1, 4]oxazepina
Una mezcla del compuesto (151 mal como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 93, THF (2 mi), metanol (1 mi) y 28 . de ssolución de metó.xido de sodio- metanol
(1 mi) fué agitada por 2 horas a la temperatura ambiente. El solvente fue removido poor destilación, y se añadió agua al residuo, el cuaal fue entonces
- extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y secado, y . el solvente fue removido por destilación. De ese modo, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (118 mg) .
p.f. 139-140 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter isopropilico)
NMR (200 MHz, CDCl;) ppm: 3.51 (3H, s) , 3.71 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.49 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.58 Í2H, s),
4.89 (2H, s), 7.27 ^IH, s), 7.3C- 7.52 (5H, r>) , 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s)
Análisis Elemental para C-_H2. OjF :
Calculado) :C, 58.83; H, 3.95; N, 5.49
Encontrado!:): C, 58.73; H, 3.95; N, 5.57
Ejemplo de Referer 95:
4- [3, 5- Bis (tpfluoro etil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 8- (1- metiletil)- 5- oxo- 6-fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepma
Una mezcla del compuesto (150 mg) como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 93, THF (1 ml) , isopropanol
'10 ml) e hidruro de sodio (60 » oleoso) (120 mg) fue agitado por 3 horas a la temperatura ambiente. El
y
solvente fue removido por destilación, y se añadió agua al residuo, el cual fue entonces extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y secado, y el solvente fue removido por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (hexano: acetato de etilo = 1: 1) utilizando sílica gel para obtener el compuesto del título como cristales incoloros (74 mg) .
p.f- 134-136 °C (recristalizado desde acetato de etilo- hexano)
NMR (200 MHz, CDCl;.) ppm: 1.26 ( 6H, d, J= 6.0 Hz), 3.60- 3.90 (3H, m) , 4.48 (2H, t, J= 5.4 Hz), 4.63 (2H, s), 4.89 (2H, s) , 7.27 (1H, s), 7.30- 7.55 (5H, m) , 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s)
Aanálisis Elemental para C27H24 2O3F :
Calculado (%) .C, 60.22; H, 4.49; N, 5.20
Encontrado ( .) :C, 60.00; H, 4.61; N, 5.07
Ejemplo de Referencia 96:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 8- metiltiometil- 5- oxo- 6- fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina
Una mezcla del compuesto (125 mg) como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 93, metanol (5 mi) y solución acuosa al 15 % de metilmercaptano de sodio (1 ml) fue agitada por 10 minutos a la temperatura ambiente. El solvente fue removido por destilación, y se añadió agua al residuo, el cual fue entonces extraído ccn acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y secado, y el solvente fue removido por destilación. De ese modo el compuesto del título fue obtenido ccomo cristales incoloros (103 mg) .
p.f. 165-160 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isapropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.14 (3H, s), 3.72 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.79 (2H, s), 4.49 (2H, t, J= 5.4 Hz),
4.89 (2H, s), 7.30- 7.50 (5H, m) , 7.34 (1H, s), 7.81 (2H, s) , 7.87 (1H, s)
Aanáíisis Elemental para C25H;. N20_SFj.1/6 H_0:
Calculado (%):C, 56.71; H, 3.87; N, 5.29
Encontrado (%):C, 56.67; H, 3.87; N, 5.23
Ejemplo de Referencia 97:
8- Aminometil- 4- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6- fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina
Una mezcla del compuesto (500 mg) como se obtuvo en el ejemplo de P.eferencia 93, THF (10 mi) y solución acuosa al 25 . de amoníaco (10 mi) fué calentada en un tubo sellado a 120 °C por 1 hora. Después de enfriado, el solvente fué removido por destilación, y se añadió agua al residuo, el cual fue entonces extraído con acetato de etilo. El extracto, fue lavado con agua y secado, y el solvente fué removido por destilación. De ese modo, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (443 mg} .
p.f. 188-191 °C (recristalizado desde THF- éter etílico)
NMP (200 MHz, CDClj ppm: 3.71 (2H, t, J= 5.6 Hz) , 4.00 (2H, s) , 4.50 (2H, t, J= 5.6 Hz) , 4.89 (2H, si, 7.20- 7.60 (6H, m) , 7.81 (2H, s) , 7.87 (? , s)
Análisis Elemental para F6:
Calculado!.) :C, 58.19; H, 3.87; N, 8.48
Encontrado! :C, 58.36; H, 3.81; N, 8.00
Ejemplo de Referencia 98:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 8- etilammor"etil- 5- oxo- 6-femlpipdo [3, 2-f][l, 4]oxazepma
Una mezcla del compuesto (150 mg) como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 93 y solución al 0 * metilamma- metanol fue agitada por 30 minutos a la temepratura ambiente. El sol"* _nte fue removido por destilación, y se añadió agua al residuo, el cual fue entonces extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y secado, y el solvente fue removido por destilación. De ese modo, el compuesto del titulo fue obtenido como cristales incoloros (115 mg) .
p.f. 152-154 °C (recristalizado desde acetato de tilo- éter isopropílico!
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.50 (3H, s!, 3.70 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.89 (2H, s), 4.48 (2H, t, J= 5.6 Hz),
4.88 (2H, s), 7.22- 7.50 (6H, m) , 7.80 (2H, s), 7.86
(1H, s)
Análisis Elemental para C26H23N302F_ :
Calculado ( _ ) : C, 58 . 94 ; H, 4 . 15; N, 8 .25
Encontrado (a ) : C, 58.71; H, 4.25; N, 8.35
Ejemplo de Referencia 99:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 8-dimetilaminometil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6-fenilpirido [3, 2- f] [1, 4]oxazepina
Dimetilamina (1 ml) fué añadida a una solución de
THF (3 ml) del compuesto (150 mg) como se obtuvo en el
Ejemplo de Referencia 93, y luego agitado por 30 minutos a la temperatura ambiente.
El solvente fue removido por destilación, y se añadió agua al residuo, el cual fue entonces extraído
_a _w uc ?. _^
El extracto fue lavado con agua y secado, y el solvente dué removido por destilación. De ese modo, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (128 mg) .
p.f. 186-188 °C (recpstalizado desde acetato de etilo— éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.33 (6H, s), 3.60 (2H, s), 3.71 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.49 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.89 (2H, s), 7.261 1H, s), 7.30- 7.50 (5H, m) , 7.81 (2H, s), 7.86 (1H, s)
Aanálisis elemental Dará C_-,H_jNjO-F-
Calculado (=):C, 59.66; H, 4.43; 8.03
Encontrado (.) :C, 59.43; H, 4.49; N 7.84
Ejemplo de Referencia 100:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 8-ciclopropilaminometil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo-6- fenilpirido [3, 2- f][l, 4] oxazepina
Ciclopropilamma (0.5 ml) fué añadida a una solución de THF (10 ml) del compuesto (155 mg) como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 93, y luego fue calentado bajo reflujo por 15 horas. El solvente fue removido por destilación, y se añadió agua al residuo, el cual fue extraído con acetato de etilo.
El extracto fue lavado con agua y secado, y el solvente fue removido por destilación. El residuo fue sometido a cromatografía de columna (acetato de etilo: metanolm = 9: 1) utilizando sílica gel, para assí separar y purificar el producto.
De ese modo, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (127 mg) .
p.f. 129-131 °C (recristalizado desde acetato de etilo- hexano)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0.44 (4H, m) , 2.19 (1H, ) , 3.69 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.97 (2H, s) , 4.48 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.87 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.26- 7.55 (5H, ID), 7.79 (2H, s), 7.86 (1H, s)
Aanálisis elemental para C—H~3.3?;F_ .1/6 H20:
Calculado (*):C, 60.22; H, 4.37; N, 7.80
Encontrado (_):C, 59.98; H, 4.40; N, 7.85
Ejemplo de Referencia 101:
4- [3, 5- Bis (trifiuorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 8- (N- metilpiperaz ometil) - 5- oxo- 6-fenilpirido [3, 2- f][l, 4] oxazepira
N-Metilpiperazma (1 mi) fue añadida a una solución de THF (1 ml) del compuesto (150 mg) como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 93, y luego agitado por 15 horas a la temperatura ambiente.
El solvente fue removido por destilación, y se añadió agua al residuo, el cual fue entonces extraído con acetato de etilo.
El extracto fue lavado con agua y secado, y el solvente fue removado por destaíacaón. De ese modo, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (105 mg) .
p.f. 181-182 °C (recrastalazado desde acetato de etalo-eter asopropalico)
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 2.30 (3H, s) , 2.48 (4H, br) , 2.59 (4H, br) , 3.68 (2H, s) , 3.71 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.48 (2H, t, J= 5.6 HZ ) , 4.89 (2H, s), 7.27 (1H, si, 7.30- 7.50 (5H, m) , 7.81 (2H, ) , 7.87 (1H, s)
Análisis Elemental para C_~H._eN4O_.F_:
Calculado (í): C, 60.20; H, 4.88; N, 9.68
Encontrado ("-): C, 59.96; H, 5.00; N, 9.51
Ejemplo de Referencia 102:
8-AcetilaF.no_.etil- 4- [3, 5- bis ' trafluorometal) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5-oxo- 6- fenilpipdo [3, 2- f][l, 4] oxazepma
Anhídrido acético (1 ml) fué añadido a una solución de piridina del compuesto (150 mg! como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 97, y luego agitada por 20 minutos a la temperatura ambiente. El solvente fue removido por destilación, y se añadió acetato de etilo al residuo. La mezcla resultanmte fue lavada con ácido clorhídrico 1N y agua y secada, y luego el solvente fue removido por destilación.
De ese modo, el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (113 mg) .
p.f. 223-224 °C (recristalizado desde THF- éter .tilico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.07 (3H, s) , 3.72 (2H, t, J= 5.4 Hz) , 4.49 (2H, t, J= 5.4 Hz) , 4.56 (2H, d, J= 5.4 Hz) , 4.88 (2H, s) , 6.62 (1H, br) , 7.21 (1H, s) , 7.22- 7.55 (5H, m) , 7.80 (2H, s) , 7.87 (1H, s)
Análisis Elemental para C2. H2?NJ0JF_ :
Calculado (Í) :C, 58.10; H, 3.94; N, 7.82
_^^
Encontrado (*):C, 58.06; H, 3.97; N, 7.99
Ejemplo de Referencia 103:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4,
- tetrahidro- B- metansulfonilaminometil- 5- oxo- 6- feniipirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina
Trietilamine (0.085 mi) y cloruro de metansulfonilo (0-050 ml) fueron añadidos a una solución de THF (5 mi) del compuesto (150 mg) como se obtuvo en eí Ejemplo de Referencia 97, y luego agitada por 1 hora a la temperatura ambiente. El solvente fue removido por destilación, y acetato de etilo fue añadido al residuo. La mezcla resultante fue lavada con solución acuosa de carbonato de potasio y agua y secada, y luego el solvente fue removido por destilación. Así, se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros (108 mg)
p.f. 194-195 . (recristalizado desde THF- éter - isopropílico) )
NMP. (200 MHz, CDC1..) ppm: 2.99 (3H, s), 3.72 (2H, t, J= 5.4 Hz), 4.44 (2H, d, J= 6.0 Hz), 4.48 (2H, t, J=
.4 Hz), 4.88 (2H , s), 5.55 (1H, t, J= 6.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.27- 7.50 (5H, m) , 7.80 (2H, s) , 7.87 (IH, ?)
Análisis Elemental para C2;H22N304SF6.1/2 H20:
Calculado (%) : C, 51.55; H, 3.80; N, 7.21
Encontrado (%):C, 51.43; H, 3.78; N, 7.07
Ejemplo de Referencia 104:
6- [3, 5- Bis (trifíuorometil) bencil]- 5, 6, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 3, 9- dimetil- 5, 10- dioxo- 4-fenilpirido [2, 3- f] [1, 4] diazocina
Trietilamina (0.42 ml) y cloruro de metansulfonilo (0.24 ml) fueron añadidos a una solución de THF (15 ml) del compuesto (370 mg) como se obtuvo en eí Ejemplo de Referencia 22, y luego agitada por 1 hora a la temperatura ambiente. Solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) fue añadida a la mezcla de reacción y adicionalmente agitada por 40 minutos a la temperatura ambiente. Entonces, la mezxcía fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con ácido clorhídrico diluido y solución salina saturada y
secada, y luego el solvente fue removido por destilación. El residuo fue disuelto en THF (30 ml) , e hadruro de sodio (60 % oleoso) (84 mgl fue añadado a éste y calentado bajo reflujo por 40 minutos. La mezcla de reaccaón resultante fue diluida con acetato de etaío, luego lavada con ácido clorhídrico diluido, solución acuosa de carbonato de sodio y solución salina saturada, después de eso el solvente fue removido por destilación. A.sí se obtuvo eí compuesto dei título como cristales incoloros (213 mg) .
p.f. 203-205 °C (recristalizado desde acetato de ?tilo- étsi isopiropí1ico )
NMR (200 MHz, CDClj ppm. 1.72 (1H, dd, J= 15, 7.2
Hz), 2.18 (3H, s), 2.75 (1H, m) , 3.04 (3H, s), 3.54 (3H, m) , 4.09 (1H, dd, J= 14, 7.2 Hz), 7.2- 7.6 (5H, m) , 7.48 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.69 (1H, s)
Aanálisis Elemental para C2GH2?N;02Fc . 0 . 2 H20 :
Calculado ( _ ) : C, 59. 48 ; H, 4 . 11 ; N, 8 . 00
Encontrado (*): C, 59.39; H, 4.13; N, 7.83
EI-MS m/z: 521 (M") I (C_6H2;Nj0;F6! "]
Ejemplo de Referencia 105:
6- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]-5, 6, 7, 8,
9, 10- hexahidro- 9- metil- 5, 10- dioxo- 4-fenilpirido [2, 3- f] [1, 4] diazocma
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 34 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 104 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros .
p.f. 167-169 °C (recristalizado desde acetato de etilo éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm. 2.05 (1H, m) , 2.87 (1H, ml , 3.10 (3H, s), 3.36 (1H, d, J= 14 Hz), 3.48 (1H, d, J= 14 Hz), 3.97 (1H, m) , 4.26 (1H, dd, J= 15,7.1 Hz),
7.35 (3H, m) , 7.53 (5H, m) , 7.71 (1H, s), 8.81 (1H, d,
,t— -. n u- \
Análisis Elemental Dará C::,H-_t.Nj0-Fr. :
_^H¡
Calculado ( _ ) . C, 59. 18 ; H, 3. 77 ; M, g . 28
Encontrado (%): C, 58.90; H, 3.81; N, 8.05
Ejemplo de Referencia 106:
6- Bencil- 5, 6, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 3, 9-dametal- 5, 10- dioxo- 4- fenilpirado [2, 3-f] [1,4] diazoc a
N- Bencil- N- (2- hidroxietil ) - 5- metil- 2-metilammocarboml- 4- feml- 3- pip mecarbo _. ide (este fue preparado por reacción del compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 35 con . etilamina y tratado de la PISP. manera que en el Paso 4 del Ejemplo de Referencia 33) fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 104 para obtener el compuesto del titulo como cristales _ncoloros
p.f. 183-184 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter asopropalaco)
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm. 1.46 (1H, dd, J= 15, 8.1 Hz), 2.17 (3H, s), 2.69 (1H, m) , 3.02 (3H, e), 3.27
(1H, d, J= 13 Hz), 3.44 (1H, d, J= 13 Hz), 3.56 (1H, m) , 4.00 (1H, m) , 7.01 (2H, m) , 7.2- 7.6 (8H, ) , 8.68 (1H, s)
Análisis Elemental para C24H23N302:
Calculado (%):C, 74.78; H, 6.01; N, 10.09
Encontrado („): C, 74.52; H, 6.13; N, 10.82
Ejemplo de Referencia 107:
6- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 9- etil-5, 6, 7, 8, 9, 10- hexahidro- 3- metil- 5, 10- dioxo-4- fenilpirido [2, 3- f] (1, 4] diazocina
N- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2-etilaminocarbonil- N- (2- hidroxietil!- 5- metil- 4-fenil- 3- piridinecarboxamida (éste fué preparado por reacción del compuesto como se obtuvo en el Paso 3 del ejemplo de Referecnia 33 con etilamina y tratado de la misma manera que en el Paso 4 del Ejemplo de Referecnia 33) fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Refeecnia 104 para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 228-229 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj ppm. 1.33 Í3H, t, J= 7.0 Hz),
1.51 (1H, dd, J- 15, 7.6 Hz), 2.18 (3H, s), 2.72 (1H, m) , 3.39 (1H, m) , 3.42 (1H, d, J= 14 Hz), 3.57 (1H, d, J= 14 Hz) , 3,57 (lh, m) , 3.77 (IH, I. ) , 4.03 (1H, dd, J= 15, 7.6 Hz), 7.2- 7.6 (5H, m) , 7.48 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.69 (1H, s)
Análisis Elemental para C H__,Nj0 F :
Calculado (-): C, 60.56; H, 4.33; N, 7.85
Encontrado 60.28; H, 4.51; N, 7.65
Pefer?nc? Ex3i_ple 108 ;
6- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 6, 7, 8,
9, 10, 11- hexahidro- 3, 10- dimetil- 5, 11- dioxo- 4-fenil- 5H- pindó [2, 3- g] [1,5] diazonma
Eí compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 36 fue hecho reaccionar de la misma manera
que en el Ejemplo de Referencia 104, para obtener el compuesto del título como cristales incoloros.
p.f. 247-24g °C (recristalizado desde THF- acetato de etilo- éter isopropílico)
NMP (200 MHz, CDClj) ppm: 1.2- 1.4 (1H, m) , 1.8-2.3 (1H, m) , 2.15 (3H, s) , 3.0- 3.6 (4H, m) , 3.04 (3H, s), 3.91 (1H, d, J= 15 Hz) , 5.32 (1H, d, J= 15 Hz) , 7.0- 7.5 (7H, ml , 7.75 (1H, s), 8.59 (1H, s)
Análisis Elemental para C2 H2jNjO_Fc:
Calculado (s): C, 60.56; H, 4.33; N, 7.85
Encontrado (%): C, 60.41; H, 4.46; N, 7.87
EI-MS m/z: 535 (M [ (C H-N_0;F )*]
Ejemplo de Referencia 109:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 8-hiaroximetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6-fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazep a
Una mezcla de 8- acetoximetil- 4- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5-oxo- 6- fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina (Ejemplo de Referencia 91) (4,51 g) , etanol (50 ml) , y NaOH 4N (50 ml) fue agitada por 1.5 horas a la temperatura ambiente. Después de evaporación del solvente, se añadió agua al residuo. El pH de la mezcla fue ajustado a aproximadamente 8 utilizando ácido clorhídrico diluido, y extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua, secado y evaporado para dar el compuesto del título como cristales incoloros (4.10 g) .
p.f. 199-201 °C (recristalizado desde acetato de ertilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm. 3.10 (1H, b) , 3.71 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.50 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.78 (2H, s), 4.88 (2H, s), 7.20- 7.50 (6H, m) , 7.80 (2H, m) , 7.87 (1H, ?) .
Ejemplo de Referencia 110:
Acido 4- [3, 5- Bis (triflucrometil) benzyl]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6- fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina-8- carboxylico
Una mezcla de 4- [3, 5-bis (trifluorometil) bencil]- 8- hidroximetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5-oxo- 6- fenilpirido [3, 2- f ] [1, 4] oxazepina (Ejemplo de Referencia 109) (3.49 g) , NaOH 2N (100 ml) y permanganato de potasio (2.22 g) fué agitada por 45 horas a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (10 mi) . Después de que el pH de la mezcla fue ajustado a aproximadamente 3 utilizando ácido clorhídrico. La mezcla fue extraída con acetato de etilo- THF (1: 2). El extracto fue lavado con solución acuosa de cloruro de sodio, secada y evaporada para dar el compuesto del título como cristales incoloros (2.74 g) .
p.f. 119-123 °C (recristalizado desde metanol-éter etílico)
NMR (200 MHz, DMSO-d.) ppm: 3.94 (2H, b) , 4.46
(2H, b) , 4.91 (2H, ?), 7.25- 7.55 (5H, m) , 7.90 (1H, s) , 8.06 (2H, s) , 8.12 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 111:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) benccil]- 2, 3, 4, 5- tetrahadro- 5- oxo- 6- fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina- 5- carboxamida
Una mezcla de ácido 4- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6- fenilparado [3, 2- f ] [1, 4] oxazepana- 8-carboxylico (Ejemplo de Referencia 110) (220 mg) , THF (15 ml) , DMF (cantidad catalítaca) cloruro de tionilo (0.087 ml) fué agatadaq por 2.5 horas con calentamiento bajo reflujo. Eí solvente fue evaporado, y el residuo fue disuelto en THF (10 ml) . a la solución se añadió solución acuosa de amoníaco (2 mí) . Después de que fue agitada por 1 hora a la temperatura ambiente, la mezcla fue concentrada. Al concentrado se añadió agua, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua, secado y evaporado para dar el compuesto del título como cristales incoloros (163 mg) .
p.f. 221-222 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj ppm. 3.74 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.50 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.92 (2H, s), 5.80 (1H, b) ,
7.30- 7.55 (6H, m) , 7.83 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.20 (1H, s) .
Los compuestos de los ejemplos de Referencia 112 a 117 fueron preparados similarmente por reacción y tratamiento como se describió en el Ejemplo de Referencia 111 utilizando ácido 4- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5-ox.o- 6- fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina- 8-carboxylico (Ejemplo de Referencia 110) (vvía el cloruro ácido) yaminas substituidas (metilamina, dimetilamina, n- butilamina, piperidina, morfolina, y 1- metilpiperazina) . Los datos físico-químicos son descritos a continuación
Ejemplo de Referencia
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) benzcil]- N- metil-2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6- fenilpirido [3, 2- f ][1, 4] oxazepina-8-carboxamida
p.f. 145 °C (descompuesto) (recristalizado desde THF- éter isopropílico!
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3.04 (3H, d, J= 5.2 Hz) , 3.73 (2H, t, J= 5.4 Hz) , 4.48 (2H, t, J= 5.4 Hzl, 4.90 (2H, s), 7.25- 7.60 (5H, m) , 7.65- 7.95 (1H, b) , 7.81 (2H, ?), 7.87 (1H, ?), 8.17 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 113:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- N, N-dimetil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6-fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepma-8- carboxamida
p.f. 235-236 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm. 3.11 (3H, s), 3.15 (3H, s! , 3.72 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.47 (2H, t, J= 5.6 Hz) ,
4.90 (2H, si, 7.25- 7.50 (5H, m) , 7.60 (1H, s), 7.82
(2H, s) , 7.88 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 114:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- N- n-butil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6-fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepma- 8-carboxamida
p.f. 194-196 . (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropilico)
NMR (200 MHz, CDCl,) ppm: 0.96 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.20- 1.80 (6H, m) , 4.78 (2H, m) , 3.73 (2H, t, J= 5.6 Hzl, 4.49 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.91 (2H, s), 7.30-7.58 (5H, m) , 7.82 (2H, s), 7.88 (1H, s), 8.18 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 115:
4- [3, 5- Bis (tpfluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6- fenil- 8-pipepdmocarbonilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazep a
p.f. 218-220 °C (recpstalizado desde THF- éter isopropilicoi
NMR (200 MHz, CDCl > ppm: 1.60 (2H, b) , 1.69 (4H, b),- 3.44 (2H, t, J= 5.6 Hz) , 3.72 (4H, m) , 4.46 (2H, t, J= 5.6 Hz) , 4.89 <2H, s), 7.20- 7.60 ( 6H, m) , 7.81 (2H, s) , 7.87 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 116:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 8- morfolinocarbonil- 5- oxo- 6-feniípirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina
p.f. 265-266 C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 3.55- 3.90 (lOH, m) , 4.46 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.89 (2H, s) , 7.25- 7.52 (5H, m) , 7.59 (1H, s) , 7.81 (2H, s) , 7.88 (1H, s) .
Ejemplo de referencia 117:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 8- [1- (4- metilpiperazinil) carbonil]-5- oxo- 6- fenil- pirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina-8- carboxamida
p.f. 196-198 °C (reecristalizado de acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDCljlppm: 2.35 (3H, s) , 2.45 (2H, m) , 2.54 (2H ,m), 3.61 (2H, m) , 3.72 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.84 (2H, m) , 4.46 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.89 (2H,
s), 7.25- 7.50 (5H, m) , 7.54 (1H, s) , 7.81 (2H, s), 7.88 '1H, s) .
Los compuestos co . se describieron en los Ejemplos ae Referencia 118- 126 fueron obtenidos como cristales incoloros desde los compuestos de los ejemplos de Referencia 37- 45, respectiamente, por substancial, ente la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo de Referencaa 65 (por ejemplo, por cicliczacion en presencia de hidruro de sodio en THF) .
Los datos fisico-quimicos son dados a continuación.
Ejemplo de Referencia 118:
2, 3, 4, 5- Tetrahidro- 5- oxo- 6- fenil- 4- (3, 4, 5- trimetoxibencil) pindó [3, 2- f] [1, 4] oxazepma
p.f. 177-179 °C (recristalizado desde acetona-eter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 3.70 (2H, t, J= 5.6 Hz) , 3.85 (6H, s) , 3.87 (3H, s), 4.34 (2H, t, J= 5.6 Hz),
4.72 (2H, ?), 6.60 (2H, s), 7.24 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.30- 7.55 (5H, m) , 8.42 (1H, d, J= 5.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 119:
4- (3, 4- Diclorobencil) - 2, 3, 4, 5-tetrahidro-5- oxo- 6- feniípirido [3, 2- f] [1, 4]oxazepina
p.f. 189-192 °C (recristalizado desde THF- éter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 3.67 (2H, t, J= 5.4 Hz), 4.42 (2H, t, J= 5.4 Hz), 4.71 (2H, s), 7.10- 7.70 (9H, m) , 8.43 (1H, d, J= 5.2 Hz).
Ejemplo de Referencia 120:
4- (3, 4- Dametoxibencil) - 2, 3, 4, 5- tetrahidro-5- oxo- 6- fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina
p.f. 175-176 . (recristalizado desde THF- éter etí li co)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm. 3.67 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.29 (2H, t, J= 5.4 Hz),
4.72 (2H, s), 6.80- 7.00 (3H, m) , 7.22 ( 1H, d, J= 5.2 Hz), 7.30- 7.50 (5H, m) , 8.40 (1H, d, J= 5.2 Hz).
Ejemplo de Referencia 121:
4- Bencil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6-fenilpirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina
p.f. 209-211 °C (recpstalizado desde metanolo-eter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 3.64 (2H, t, J= 5.6 Hz) ,4.33 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.77 (2H, s), 7.22 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.30- 7.55 (5H, m) , 8.39 (1H, d, J= 5.2 Hz).
Ejemplo de Referencia 122:
2, 3, 4, 5- Tetrahidro- 6- oxo- 7- fenil- 5- (3, 4, 5- trimetoxibencil) - 6H- pirado [2, 3- b] [1, 5]oxazocma
p.f. 155-156 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropilico)
NMR (200MHz, CDClj ppm: 1.65- 1.85 (1H, m) , 2.29
(1H, m) , 3.40- 3.75 (2H, m) , 3.77 (6H, s), 3.87 (3H, s), 4.07 (1H, d, J= 14.2 Hz), 4.27 (1H, m) , 4.66 (1H, m) , 5.22 (1H, d, J= 14.2 Hz) , 6.53 (2H, s), 7.15 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.35 (5H, m) , 8.40 (1H, d, J= 5.2 Hz).
Ejemplo de Referencia 123:
(S)- 5- Bencil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 3-met?l-6- oxo- 7- fenal- 6H- pindó [2, 3- b] fl, 5] oxazocma
139-111 °C 'recnstalizado desde acetato de etilo- éter isopropilico)
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 0.84 (3H, d, J= 7.0 Hz) ,
2.43 (1H, m) , 3.12 (1H, d, J= 14.8 Hz), 3.39 (1H, dd, J= 15.4 _ 10.2 Hz), 3.72- 4. 00 (2H, m) , 4.60 (1H, dd, J= 12.4 5. 5.2 Hz), 5.51 (1H, d, J= 14.8 Hz) 7.16 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.20- 7.50 (10H, m) , 8.39 (1H, d, J= 5.0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 124:
(R)- 5- Bencil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 3- metil-6- oxo- 7- fenil- 6H- pindó [2, 3- b] [1, 5] oxazocma
p.f. 139-140 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: El mismo espectro del compuesto del Ejemplo de Referencia 123.
Ejemplo de Referencia 125:
(S)- 5- [3, 5- Bis (trifluorometil) benc?l]-2, 3,
4, 5- tetrahidro- 3- metií- 6- oxo- 7- fenil- 6H-pirido [2, 3- b] [1, 5] oxazocma
p.f. 142-143 °C (recristalizado desde acetato de etilo-éter isopropílico)
NMR (200 MHz. CDClj) PPM: 0.87 (3H, d, J= 7. O Hz), 2.46 (1H, m) 3.10 (1H, d, J= 15.4 Hz) , 3.59 (1H, dd, J= 15.0 _ 10.6 Hz), 3.92 (1H, dd, J= 12.6 _ 10.4 Hz), 4.20 (1H, d, J= 15.4 Hz), 4.63 (1H, dd, J= 12.6 í, 5.2 Hz), 5.50 (1H, d, J= 15.4 Hz), 7.18 (1H, d, J= 5.0 HZ), 7.20- 7.50 (5H, m) , 7.72 (2H, s) , 7.84 (1H, s), 8.43 (1H, d, J= 5.0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 126:
(R)- 5- [3, 5- Bis (trifluorometil) benzyl]- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 3-metil- 6- oxo- 7- fenil- 6H- pirido [2, 3- b] [1,5] oxazocina
p.f. 142-143 °C (recristalizado desde ascetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHZ, CDCI3) PPM: El mismo espectro que el del compuesto del Ejemplo de Referencia 125.
Ejemplo de Referencia 127:
7- Bencil- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 5- (4-metilfenil!- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocina [2, 1-g] [1, 7] naftiridina
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 46 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69.
p.f. 239-241 C (recristalizado desde aetato de etilo- éter isoorooílico)
NMP. (200 MHz, CDC13) ppm: 1.6- 2.1 (4H, m) , 2.50
(3H, s), 3.14 (1H, dd, J= 15 & 3.8 Hz), 3.3- 3.7 (2H, m) , 3.77 (1H, d, J= 15Hz) , 5.14 (1H, dd, J= 14 _ 5.9
Hz), 5.42 (1H, d, J= 15Hz), 6.67 (2H, d, J= 7.0 Hz) ,
6.92 (1H, dd, J= 7.6 _ 1.8 Hz), 7.1- 7.5 (6H, m) , 7.46 (1H, dd, J= 8.4 & 4.4 Hz) , 7.60 (1H, dd, J= 8.4 _ 1.8 Hz), 8.90 (1H, dd, J= 4.4 _ 1.8 Hz).
Ejemplo de Referencia 128:
(9R,?- 7- Bencil- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9-metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocina [2, 1- 9] (1, 7] naftiridina
Eí compuesto como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 47 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69.
p.f. 218-220 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0.85 (3H, d, J= 7.0 Hz) ,
1.50- 1.75 (1H, m) , 1.90- 2.35 (2H, m) , 2.50 (3H, s) ,
2.89 (1H, d, J= 15 Hz), 3.26 (1H, dd, J= 14 . Io Hz), 3.59 (1H, dd, J= 14 _ 11Hz), 3.75 (1H, d, J= 15 Hz) ,
.10 (1H, dd, J= 14 _ 6.1 Hz), 5.42 (1H, d, J= 15 Hz) , 6.69 (2H, d, J= 6.8 Hz) , 6.91 (1H, dd, J= 7.8 _ 1.8 Hz), 7.1- 7.5 (6H, m) , 7.46 (1H, dd, J= 8.4 _ 4.2 Hz), 7.60(lH,dd, =8.4_1.8Hz) , 8.90 ( 1H, dd, J=4.2.1.8Hz) .
Ejemplo de Referencia 129:
(9S)- 7- Bencil- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9-metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocina [2, 1- gl [1, 7] naftiridina.
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 4 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69.
p.f. 218-220 °C (recrastalazado desde acetato de etaío9- éter asopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm. Mismo espectro que el del compuesto del Ejemplo de Referencia 74.
Ejemplo de Referencia 130:
(9R)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- Hexahadro- 9- metil- 5-(4- metilfenil)- 6, 13- dioxo- 7- (3, 4, 5-
trimetoxibencil! 13H- [1, 4] diazocina [2, 1-g] [1, 7] naftiridina
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 49 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69.
Un polvo blanco.
NMR (200 MHz. CDClj) ppm. 0.90 (3H, d, J= 6.6 Hz)
, 1.5- 1.8 (1H, m) , 1.9- 2.5 (2H, m) , 2.41 (3H, s), 3.11 (1H, d, J= 15 Hz), 3.35 (1H, dd, J= 15 _ 11 Hz), 3.56 (1H, dd, J= 14 & 11 Hz) , 3.7- 3.9 (1H, ) , 3. 75 (6H, s) , 3.87 (3H, s) , 5.07 ¡1H, dd, J= 14 _ 5. 9 Hz) , 5.19 (1H, d, J= 15 Hz), 6.30 (2H, s), 6.77 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.97 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.37 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 8.4 & 4.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J= 8.4 . 1.4 Hz), 8.89 (1H, dd, J= 4.0 _ 1.4 Hzl .
Ejemplo de Referencia 131:
(9S)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- Hexahidro- 9- etil- 5-(4- metilfenill- 6, 13- dioxo- 7- (3, 4, 5-
_______^__*__. M_a__
trimetoxibencil)- 13H- [1, 4] diazocina [2, 1-g] [1, 7] naftiridina
El compuesto como se obtuvo en el ejemplo de Referencia 50 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69.
Un polvo blanco.
NMR (200 MHz, CDClj) ppm. Mismo espectro que en el compuesto del Ejemplo de Referencia 76.
Ejemplo de Referencia 132:
(9R)- 7- (3, 5- Dimetoxibencil)- 6, 7, 8, 9, 10,
11- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4]diazocina [2, 1- g] [1, 7] naftiridma
El compuesto como se obtuvo en el Ejemplo de Referencia 51 fue hecho reaccionar y tratado de la - misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69.
p.f. 206-208 °C (recristaíizado desde etanol- éter isopropílico!
NMR (200 MHz. CDCI3) ppm: 0.87 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.67 (1H, m) , 1.9- 2.4 (2H, m) , 2.42 (3H, s), 3.05 (1H, d, J= 15 Hz), 3.24- 3.40 (1H, m) , 3.45- 3.85 (2H, m) , 3.74 (6H, s), 5.08 (1H, dd, J= 14 S 5.8 Hz), 5.26 (1H, d, J= 14 Hz), 6.12 (2H, d, J= 2.0 Hz) , 6.38 (1H, t, J= 2.0 Hz), 6.84 (1H, d, J= 7.0 Hz) , 7.09 (1H, d, J= 7.0 Hz), 7.29 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.38 (1H, d, J= 9.2 Hz) , 7.46 (1H, dd, J= 8.2 _ 4.2 Hzl, 7.62 (1H, dd, J= 8.2 & 1.6 Hz), 8.89 (1H, dd, J= 4.2 _ 1.6 Hz) .
Los compuestos como de describen en el Ejemplo de Referencia 133- 136 fueron obtenidos como cristales incoloros desde los compuestos de los Ejemplos de Referencia 52- 54 y 144, respectivamente, por substancialmente la misma reacción y tratamiento que en el Ejemplo de referencia 65 (por ejemplo, por ciclización en presencia de hidruro de sodio en THF) . Los datos físico- químicos son descritos a continuación.
Ejemplo de Referencia 133:
4- Bencil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 5- oxo- 6- (4-metilfenil) pirido [3, 2- f] [1, 4] oxazepina
p.f. 203-204 °C (recristalizado desde metanol-éter etílico)
NMR (200 MHz, CDC15) ppm: 2.41 (3H, s) , 3.64 (2H, t, J= 5.4 HZ), 4.32 (2H, t, J= 5.4 Hz), 4.78 (2H, s),
7.21 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.25 (4H, s), 7.38 (5H, s), 8.37 (1H, d, J= 5.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 134:
4- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil] 2, 3, 4, 5-tetrahidro- 5- oxo- 6- (4- metilfenil) pirido [3, 2-f] [1, 4] oxazepina
p.f. 212-213 °C (recristaiizado desde acetona-éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDCl;.) ppm. 2.40 (3H, s), 3.70 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.47 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.89 (2H, s),
7.24 (5H total, m) , 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.41 (1H, d, J= 5.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 135:
(S)- 5- Bencil- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 3- metil-7- (4- metilfenil)- 6- oxo- 6H- pirido [2, 3- b] [1, 5] oxazocina
p.f. 148-149 °C (recristalizado desde acetona-éter etílico)
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0.83 (3H, d, J= 7.4 Hz), 2.30- 2.60 (1H, b! , 2.42 (3H, s), 3.11 (1H, d, J= 15.4 Hz) , 3.40 (1H, dd, J= 15.4, 10.4 Hz), 3.75- 4.00 (2H, m) , 4.59 (1H, dd, J= 12.4, 4.8 Hz) , 5.50 (1H, d, J= 15.0 Hzl, 7.15 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.20- 7.40 ( 9H total, m) , 8.37 (1H, d, J= 4.8 Hz) .
Ejemplo de Referencia 136:
(S)- 5- [3, 5- Bis (trifluorometil) bencil] 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 3- metil- 7- (4- metilfenil)- 6-oxo- 6H- pirido [2, 3- b] [1, 5) oxazocina
p.f. 159-160 °C (recristalizado desde acetona-éter isopropílico)
NMR (200 MHz, CDClj PPM: 0.86 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.20- 2.60 (1H, b! , 2.37 (3H, s), 3.09 (1H, d, J= 15.4
Hz), 3.58 (1H, dd, J= 15.4, 10.4 Hz), 3.89 (1H, t, J=11.6 Hz), 4.18 (1H, d, J= 15.4 Hz), 4.62 (1H, dd, J= 12.2, 5.2 Hz), 5.53 (1H, d, J= 15.4 Hz) , 7.17 (5H totaal, m) , 7.72 (2H, s) , 7.84 (1H, s) , 8.40 (1H, d, J= 5.2 Hz) .
Ejemplo de Referencia 137
(9R)- 7- [3. 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 5- (4- hidroximetilfenil) -9- metil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1-g] [1, 7] naftilidína
Streptomyces subtutilus IFO 13388 fué cultivada a 28 °C por 14 días sobre un cultivo de agar inclinado, pH 7.3, que contenía 0.4 . de extracto de levadura, 1 % de extracto de malta, 0.4 l de glucosa y 2 % de agar
(medio ISP No. 2). Separadamente, un medio que contenía
0.5 _ de glucosa, 5 = de dextrina, 3.5 % de ssoya triturada y 0.7 * de carbonato de calcio fué preparado, y 40 mí del medio fue introducido en matraz
Erlenmeyer de 200 ml y esterilizado con vapor a 120 °C por 20 minutos. Los microorganismos cultivados fueron inoculados vía aza de platino en este medio y cultivados a 28 °C por 48 horas bajo agitación. 1 ml
del cultivo resultante fué transferido a cada uno de los 13 matraces que contenían el mismo medio y cultivado a 28 48 horas bajo agitación. Una solución de DMSO (5.2 ml) de (9R)- 7- [3, 5-b?s (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5-(4- metilfenil)- 6, 13-d?oxo-13H- [1, 4] diazosina 12, 1-g] [1, 7] naftilidma (104 mg) obtenido en el ejemplo de Referencia 72 fue añadido en una cantidad de 0.4 ml a cada cultivo y hecho reaccionar a 28 °C por 48 horas bajo agitación. Después de la reacción, cada cultivo fue ajustado a pH 4 con ácido sulfúrico 2 N y extraíddo con 500 ml de acetato de etilo.
El extracto fue concentrado, y el concentrado fue separado y purificado por cromatografía de columna sobre sílica gel (acetato de etilo- metanol = 9:1) con lo que el compuesto del título fue obtenido como cristales incoloros (30 mg). Punto de fusión: 240-241 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 0. 91 (3H, d, J = 6.6
Hz) , 1.5 - 1.9 (2H, m) , 1.95 - 2.40 (2H, m) , 2.98
(1H, d, J = 15 Hz) , 3.35 - 3.65 (2H, m) , 4.02 (1H, d,
J = 15 Hz) , 4. 75 (2H, s) , 5. 10 (1H, dd, J = 15, 5.5 Hz) , 5.46 (1H, d, J = 15 Hz) 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz) ,
7.26 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.4- 7.6 (6H, m) , 7.81 (1H, si, 8.93 (1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz)
Análisis elemental : C3c.H35 3O.Fc.
Teórico ( .) : C, 61.12; H, 4.27; N, 7.13
Encontrado (%) : C, 61.15; H, 4.21; N, 7.03 EI-MS m/z- 589(MJ [ !Cj_H;5N303F6)t].
Ejemplo de referencia 138
(9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil! bencil]- 5- (4- formilfer.il) - 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- m.etil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocina [2, 1- g] [1, 7]naftilidina
Streptomyces tanashiensis subsp. cephalomyceticus IFO 13929 fué cultivada a 28 14 días sobre un medio de agar inclinado, pH 7.3, que contiene 0.4 _ de extracto
- de levadura, 1 % de extracto de malta, 0.4 % de glucosa y 2 ?-. de agar (medio .ISP no. 2) . Separadamente, un medio que contiene 0.5 . de glucosa, 5 % de dextrina, 3.5 '•> de triturado de soya y 0.7 % de carbonato de
calcio fué preparado, y 40 ml del medio fué introducido en matraces erlen meyer de 200ml y estiplizado con vapor a 10 °C por 20 minutos. Los microorganismos cultivados fueron inoculados vía aza de platino en este medio y cultivados a 28 °C por 48 horas bajo agitación. 1 ml del cultivo resultante fué transferido a cada uno de los matraces que contenían el mismo medio y cultivados a 28 °C por 48 horas bajo agitación. Una solución de DM?O (10 ml) de (9R)- 7- [3, 5-b?s (tpfluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro- 9- met?l-5- (4- metilfenill- 6, 13- dioxo-13H- [1, 4] diazosina [2, 1-g] [1, 7] naftilid a (200 mg) obtenido en el ejemplo de Referencia 72 fue añaido en una cantidadf de 0.4 ml a cada cultivo y hecho reacc?o9nar a 28 °C t_ 48 horas bajo agitación. Después de la reacción, cada cultivo fue ajustado a pH 4 con ácido sulfúrico 2N y extraído con 1 L de acetato
El extracto fue concentrado, y el concentrado fue separado y purificado por cromatografía de columna sobre sílica gel (acetato de etilo- metanol = 8 : 1) de loe ual cristales incoloros que contenían el compuesto del t' titulo fueron obtenidos. La estructura de este producto fue determinada por comparar su espectro NMP.
con eí del producto separadamente preparado en el ejemplo de Referencia 139.
Ejemplo de Referencia 139
(9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 5-(4- formilfenil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro-9-m.etil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, l-g][l, ] naftilidina
Una mezcla de (9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro- 5- (4- hidroximetilfenil) - 9- metil- 6, 13-dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1-g] [ 1, 7] naftilidina (109 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 137, dióxido de manganeso (1.3 g) y diclorometano (13 ml) fue agitado a la temperatura ambiente por 2 horas y el preci 'pitado resultante fue separado por filtración con Celite. El filtrado fué concentrado con lo que el compuesto del titulo fue obtenido co o cristal incoloro (79 mg) .
Punto de Fusión: 213-214 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDC13) ppm. 0. 95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1. 60 - 1.85 (1H, m) , 1.95 - 2.40 (2H, ml , 3.05 (1H, d, J = 15 Hz) , 3.35 - 3.65 (2H, m) , 4. 00 (1H, d, J = 15 Hz), 5. 11 (1H, dd, J = 14, 5.7 Hz), 5.38 (1H, d, J = 15 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40 -7.55 (4H, m) , 7.60 - 7.75 (2H, ml , 7. 78 (1H, s) , 7.96 (1H, d, J = 8. 0 Hz) , 8.94 (1H, m) , 10. 03 (1H, S !
Valor analizado del elemento: C33H23N.O3F..
Valor calculado: (_): C, 61.33; H, 3.95; N, 7.15
Valor medido (_): C, 61.25; H, 4.04; N, 7.11
EL-MS m/ z . 587 ¡ J [ ( Cj-H23N3C03FJ *]
E emplo de Referencia 140
(9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 5-(4- carboxifer.il)- 6, 1 , 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9-metil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazos a [2, 1-g] [1, 7]naft?l?dma
Streptomyces lavenduligriseus IFO 13405 fué cultivado a 28 °C por 14 días sobre un medio de agar
inclinado, pH 7.3/ que contiene 0.4 % de extracto de levadura, 1% de extracto de malta, 0.4 % de glucosa y2 % de agar (medio ISP no. 2). Separadamente, un medio que contiene 0.5 % de glucosa, 5 % de dextrina, 3.5 % de soya trirurada y 0.7 % de carbonato de calcio fue preparado, y 40 ml del medio fue introducido en un matraz Erlen meyer de 200 ml y esterilizado con vapor a 120 °C por 20 minutos. Los microorganismos cultivados fueron inoculados vía aza de platino en este medio y cultivados a 28 "C por 48 horas bajo agitación. 1 ml del cultivo resultante fué transferido a cada uno de los 25 matraces que contenían el mismo medio de cultivo y cultivados a 28 °C por 48 horas bajo agitación. Una solución de DMSO (10 ml) de (9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13- dioxo-13H- [1, 4] diazosino [2, 1-g] [1, 7] naftilidina (200 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 72 fue andido en una cantidad de 0.4 ml a cada cultivo y hecho reaccionar a 28 °C por 48 horas bajo agitación. Después de la reacción, cada cultivo fue ajustado a pH de 4 con ácado sulfúrico 2N y extraído con 1 L de acetato de etalo.
El extracto fue concentrado y el concentrado fue extraído con solución acuosa de hidroxido de sodio 1 N. El extracto fue ajustado con solución salina saturada y secada, y el solvente fue retirado del destilado. El residuo fue separado y purificado por cromatografía de columna sobre silica gei (acetato de etilo- metanol = 9: 11 co^ lo que el compuesto del titulo fue obtenido comocpstales incoloros (58 mg) .
Punto de fusión: 300-301 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMP '200 MHz, CDClj ppm : 0. 96 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1. 76 (1H, m) , 1. 95 - 2.40 (2H, m) , 3. 09 (1H, d, J= 15 Hz) , 3. 40- 3.65 (2H, m) , 4.02 (1H, d, J = 15 Hz), 5.12 (1H, dd, J= 14, 5.6 Hz) , 5.36 (1H, d, J = 15 Hz) , 7.04 (1H, dd, J = 8.0, 1. 6 Hz) , 7.45 - 7. 65 (5H, m) , 7. 83 (1H, s) , 7. 91 (1H, d, J= 8.4 Hz) , 8.20 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 8.97 (1H, dd, J= 3.6, 2.2 Hz )
EI-MS m/z. 603(M ) [ (C_ H _N_0„F.) '].
Ejemplo de Referencia 141
N- óxido de (9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencill- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5-(4-metilfer.il)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1-g] [1, 7]naftilidina
Una mezcla de (9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5-(4- metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1-g] [1, 7] naftilidina (1.60 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 72, ácido m- clorobenzoicco (1.2 g) y diclorometano (20 mi) fue agitada a la temperatura ambiente por 3 horas, y el solvente fue retirado del desdtilado. El residuo fue disuelto en acetawto de etilo, lavado con solución acuosa de carbonato de potasio y solución salina saturada, y secado. El solvente fue retirado con lo que el compuesto del título fue obtenido como cristal amarillo pálido (0.73
Punto de fusión: 237-239 °C (reecristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico) .
NMR (200 MHz, CDCl.) ppm: 0.91 (3H, d, J= 6.6 Hz),
1.73 (1H, m) , 1.9- 2.4 (2H, m) , 2.36 (3H, s), 2.97 (1H, d, J = 15 Hz), 3.3- 3.5 (2H, m) , 3.97 (1H, d, J =
Hz), 4.97 (1H, dd, J = 14, 5.2 Hz) , 5.41 (1H, d. J = 15 Hz), 6.82 (2H, ) , 7.04 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7.15 - 7.35 (3H, m) , 7.44 (2H, s), 7.81 (1H, s),
8.31 (1H, dd, J = 5.4, 0.8 Hz)
Valor analizado del elemento: C30H25 3O3F6
Valor calculado (%): C, 61.12; H, 4.27; N, 7.13
Valor medido (_): C, 60.77; H, 4.55; N, 7.00
Ejemplo de Referencia 142
N- óxido de (9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro- 5- (4-hidroximetilfenil)- 9- metil- 6, 13 -dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1- g] [1, 7] naftilidma
Una mezcla de (9R)- 7- [3, 5- b?s( trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 5- (4-hidroximetilfenil) - 9- metil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4]d?azosina [2, 1-g] [1, 7] naftilidina (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 137, 4-dimetyilaminopiridina (cantidad catalítica) , anhídrido acético (0.1 ml) y piridina (3 ml) fue agitada a la
temepratura ambiente por 16 horas, y el solvente fue retirado del destilado. Después se añadió acetato de etilo, el residuo fue lavado con ácido clorhídrico diluido y solución salina saturada y secado, y el solvente fue retirado del destilado, y el residuo fue disuelto en diclorometano (10 ml). .Acido m-clorobenzoico (102 mg) fue añadido a esta solución, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción fue diluida con diclorometano, lavada con solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y secada, y el solvente fue retirado del destilado. Metancl (10 mi) y solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (2 ml) fueron añadidos al residuo, luego la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 30 minutos, se le añadió agua y el producto fue extraído con acetato de etilo. El extracto fue lavasdo con solución salina saturada y secado, y el solvente fue retirado del destilado con ío que el compuesto del título fue obtenido como cristal amarillo pálido (28 mg) .
Punto de fusión: 240-243 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico! .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0. 91 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.5 - 2.4 (4H, m) , 2.98 (1H, d, J = 15 Hz) , 3.44 (2H, m) , 4.00 (H, d. J = 15 Hz) , 4.74 (2H, s) , 4.98 (1H, m) , 5.40 (1H, d, J = 15 Hz) , 6.88 (H, m) , 7. 26 (1H, d, J = 7. 4 Hz) , 7. 45 (6H, m) , 7.81 (1H, S), 8.32 (1H, m)
Ejemplo de Referencia 143
N- óxido de (9R)- 7- [3 5- bis (trifluorometil) benzcil]- 5- (4- carboxifenil) - 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro- 9-met?l- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1-g] [1, 7] naftilidina
Éter etílico (10 ml) que contienen diazometano
(preparado utiliz=nddo N- nitrosometil urea e hidróxido de potasio) fue añadido a una solución de THF (20 ml) de (9R)- 7- [3, 5- bis (tpfluoro etil) bencil]- 5- (4-carboxifenil) - 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil-6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina (2, 1-g] [1, 7] naftilidina (200 mg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 140, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 30 minutos. Después de que el solvente fue retirado del destilado, el residuo fue disueltto en diclorometano (20 ml) . Acido m-
clorobenzoico (0.6 g) fue añadido poco a poco a esta solución, y la mezcla fue agitada a la temepratura ambiente por 2 horas. La solución de reacción fue diluida con diclorometano, lavada con solución acuosa 1N de hidroxido de sodio y agua y secada, y el solvente fue retirado del destilado. Metanol (20 mi) y solución acuosa de hidróxido de sodio ÍN (5 ml) fueron añadidos al residuo, y la mezcla fue calentada por 30 minutos bajo reflujo. Después de que el solvente fue añadido al residuo, y el extracto fue ajustado a pH 2- 3 con acido clorhídrico 2N. Esta solución fue extraída con acetato de etilo, y el extracto fue lavado con solución salina saturada y secada, y el solvente fue retirado del destilado con lo que el compuesto del titutlo fue obtenido como cristal amarillo pálido (88 mg) .
NMP (200 MHz, CDCl ! ppm: 0. 95 (3H, d, J= 6. 6 Hzl , 1. 75 (1H, m) , 1.9 - 2.4 (2H, m) , 3.08 (1H, d, J= 15 Hz), 3.47 (2H, m) , 4.00 (1H, d, J = 15 Hz) , 5.00 (1H, dd, J = 14, 6.0 Hz) , 5.29 (1H, d, J = 15 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.0, 6.6 Hz) , 7.46 (2H, s) , 7. 54 (1H, d, J = 7. 0 Hz) , 7. 81 ( 1H, s) , 7. 88 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 6.6 Hz) .
Jßáfa_Mk_a___
Ejemplo de Referencia 144
N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 2- cloro-N- [(S)- 3-hidroxi- 2- metilpropyl]- 4- (4-metilfenil) -3- piridinecarboxamida
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0.54 (3H x 1/4, d, J =
7.0 Hz) 0.63 (3H x 1/4, d, J = 7. 0 Hz) , 0. 79 (3H x 1/4, d, J = 7. 0 Hz), 0.84 (3H x 1/4, d, J= 7.0 Hz),
1.50 - 1.90 (1H, m) , 2.25 - 2. 45 (3H, ) , 2. 45- 3.
90 (5H total, m) , 4. 05 - 4.45 (1H, m) , 4.50 - 4.95 (1H, m) , 7.00 - 7.20 (1H, m) , 7.20 - 7.50 ( 5H total, m) , 7.7Q - 7.85 (2H, m),.8.42 (1H, m) .
(Mezcla de los isómeros rotacionales de la amida
(1 : 1
Ejemplo de Referencia 145
(9R) - [10, 10, 11, 11- X ]- 7- [3, 5- bis (triflurometil! bencil]- 8, 9, 10, 11- tetrahidro- 9-metil- 5- (4- metilfenil)- 7H- [1,4] diazosina [2, 1-g] [1, 7] naftilidina- 6, 13-dicetona (d4 derivado del compuesto del Ejemplo de Referencia 72) (Paso 1)
Metil éster del ácido (S) - (+) -3-hidroxi-2-metil propionico
Una solución de éter etílico (60 ml) de THP- éter
(39.5 g) (preparada conforme a un métoddo descrito en la literatura [Joji Mori, Tetrahedron, 39, 3107- 3109 (1983): un processo de sintetizar enantiómeros es descrito[) fue añadido gradualmente a una suspensión de litio y aluminio deuterado (5.8 g) en éterv etílico (200 ml) a 0 °C bajo agitación vigorosa. Lueggo, la mezcla de reacción fue agitada a la temperatura ambiente por 1 hora y enfriada otra vez sobre agua helada y una solución mezclada de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (24 ml) y THF (24 ml) le fue añadida bajo agitación. Los precipitados resultantes fueron removidos por filtración a través de Celite, y el filtrado fue secado, y el solvente fue retirado del destilado con lo que (S)- [1, 1- X]- 2- metil- 1, 3-propanodiol mono- THP éter fue obtenido como materia oleosa incolora (35.6 g) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0.90 (3H x 1/2, d, J = 7.0 Hz), 0.91 (3H x 1/2, d, J = 7.0 Hz), 1.4 - 1.9 (6H,
m) , 2.01 (1H, ) , 2.74 (1H, bs) , 3.3 - 3.6 (3H, ) , 3.89+ (1H, m) , 4.58 (1H, b) . (Psso 2)
Cloruro de p-Toluenesulfonilo (39 g) fué añadido bajo enfriamiento y agitación a una solución de piridina (150 ml) del compuesto (35.6 g) obtenido en el Paso 1. Esta mezcla fue agitada a la temperatura ambiente toda la noche, luego diluida con éter etílico, lavada con agua, ácido clorhídrico diluido y solución salina y secada, y el solvente fue retirado de destilación.
El residuo fue disuelto en DMSO (150 ml), y se le añadió cianuro de sodio (13 g) , y la mezcla fu're agitada a la temperatura ambiente por 6 horas. Después de dilución con hexano, la solución fue lavada con agua' y secada, y el solvente fue retirado de la destilación con lo que (R)- [2, 2- H2]- 4- hidroxi- 3-metilbutanonitplo THP éter fue obtenido como materia oleosa amarillo pálido (19.2 g) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm. 1.09 (3H x 1/2, d, J =
6.0 Hz) 1.10 (3H x 1/2, d, J = 6.8 Hz), 1.5 - 1.9 ( 6H, m) , 2.16 (1H, m) , 3.16 - 3.88 (4H, m) , 4.60 (1H, b) . (Paso 3)
Una solución de éter etílico (80 ml) del compuesto (19.1 g) obtenido en el Paso 2 fue añadida gradualmente a 0 °C bajo agitación vigorosa a una suspensión de aluminio y litio deuterado (4.85 g) en éter etílico (200 mí) . Luego, la mezcla de reacción fue agitada a la temperatura ambiente por 1 hora y enfriada otra vez sobre agua helada, y una solución mezclada de hidróxido de sodio acuoso 1N (20 ml) y THF (20 ml) le fue añadida bajo agitación. Los precipitados resultantes fueron removidos por filtración a través de Celite, y el filtrado fue secado y el solvente fue retirado del destilado con lo que (R) - [ 3, 3, 4, 4-2H, ] -4- amino-2-metil-l- butanol THP ether fue obtenido como materia oleosa amarillo pálido (19.3 g) .
NMR (200 MHz, CDClj! PPM: 0. 93 (3H x 1/2, d, J =
6. 8 Hz) , 0.94 (3H x 1/2, d, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.9
(9H, m) , 3.13 - 3.27 (1H, m) , 3.45 - 3.64 (2H, m) , 3.86 (1H, m) , 4.57 (1H, b! . (Paso 4)
El compuesto obtenido en el Paso 3 y el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 3 fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5 con lo que (R)- N- [3, 5-
(bistrifluorometil) bencil) -7, 8- dihidro- 7- ( [ 1, 1, 2, 2- 2H„] -4 -hidroxi- 3- metilbutil) -5- (4-metiifenil)- 8- oxo- 1, 7- naftilidina- 6- carboxamida fue obtenido como cristales incoloros.
Punto de fusión: 205-207 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDClj ppm. 0.78 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.55 (1H, m) , 2.28 (3H, s) , 3.14 (1H, b, OH) , 3.2 -3.5 (2H, m) , 4.50, . (2H. d, J = 6.0 Hz) , 7.0 - 7.3, (4H, m) , 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz) , 7.54 (1H, dd, J -8.4, 1.6 Hz) , 7.69 (2H. s), 7.78 (1H, s), 8.55 (1H, t, J- 6.0 Hz!, 8.61 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) .
Valor analizado deí elemento :C3oH23D,F6N3?3. 1/2H20
Valor calculado (_): C, 59.60; H, 4.00; D 1.33, N, 6.95
Valor medido ( ): C, 59.94; H, 3.82; D 1.29; N, 7.13. (Paso 5)
El compuesto obtenido en el Paso 4 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el
_a_ _»_ -___&__
Ejemplo de Referencia 69 con lo que el compuesto del titulo fue obtenido como cristal incoloro.
Punto de fusión: 227-229 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- mertanol- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDCl.) ppm. 0.91 (3H, d, J = 7.0 Hz) , 2.08 (1H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.97 (1H, dd, J = 15, 1.4 Hz) , 3.45 (1H, dd, J = 15, 11 Hz) , 3.99 (1H, d, J = 15 Hz) , 5.46 (1H, d, J = 15 Hz) , 6.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7. 8 Hz) , 7. 26 (1H, d, J= 7.8 Hz) , 7. 34 { IH, dd, J 7.8, 1.8 Hz), 7.4-7 (iH, dd, J= 8.6, 4.4 Hz), 7.48 (2H, , 7. 56 (1H, dd, J = 8. 6, 1. 8 Hz) , 7. 82 (1H, s) , 8. 91 ( 1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz) .
Valor analizado del elemento: CJ1H;:_D.|FoNo0;
Valor calculado (_): C, 62.39; H, 3.66; D 1.39; N, 7.28
Valor medido (.): C, 62.41; H, 3.65; D 1.35; N, 7.21.
EI-MS m/z: 577 (M , 559, 350. 313
[a]D: +116.6° (c = 0.541, MEOH).
Ejemplo de Referencia 146
(9R)- [110, 10, 11, 11- H4]- 7- [3, 5-bis (trifluorometil) bencil]- 8, 9, 10, 11- tetrahidro-5- (4- hidroxi etilfenil)- 9- metil- 7H-[1, 4] diazosina [2, 1- g] [1, 7] naftilidina- 6, 13-dicetona (derivado d4 del compuesto del Ejemplo de Referencia 137)
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia
145 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 137 con lo que el compuesto del título fue obtenido como cristal incoloro .
Punto de fusión: 241-242 °C (recristalizado desde acetato de etilo- metanol- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0.91 (3H, d, J = 7. 0
Hz) , 1. 85 (1H, ) , 2.09 (1H, m) , 2.98 (1H, dd, J =
, 1.4 Hz) , 3.47 (1H, dd, J = 15, 11 Hz) , 4.02 (1H, d, J = 15 Hz) , 4.75 (2H, d, J = 4.4 Hz), 5.45 (1H, d,
J = 15 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.4 - 7.6 (6H, m) , 7.81 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J = 4.0, 2.2 Hz) .
Valor analizado del elemento: C3C>H;ÍD.F6NJ03.1/2H20
Valor calculado (_; : C, 59.80; H, 3.68; D 1.34; N,
6.97
Valor medido (_): C, 5g.76; H, 3.78; D 1.40; N,
6.73.
EI-MS m/z. 593 (Mj , 554, 519, 366, 313
[a]_. +94.2° (c = 0.538, MEOH).
Ejemplo de Referencia 147
(9R)-[10, 10, 11, 11- 2H4]- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 5- (4- formilfenil) - 8, 9,
, 11- tetrahidro- 9- metil- 7H- [1, 4] diazosma [2,
1- g] [1, 7] naftilidina- 6, 13- dicetona (derivado d4, del compuesto del Ejemplo de referencia 138)
El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia
146 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 138 ó 139 con lo que el compuesto del título fue obtenido como cristal incoloro.
Punto de fusión: 215-216 °C (recristaiizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0.95 (3H, d, J = 7.0
Hz), 2.10 (1H, m) , 3.05 (1H, dd, J = 15, 1.4 Hz) , 3.47 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 4.00 (1H, d, J = 15 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz) , 7.40 - 7.55 (4H, m) , 7.62 - 7.74 (2H, m) , 7.79 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz) , 8.94 (1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz) , 10.04 (1H, s) .
Valor analizado del elemento: C;nH__D4F6N30j
Valor calculado (.) : C, 60.91; H, 3.24; D 1.36; N,
7.10
Valor medido (%): C, 60.89; H, 3.31; D 1.36; N, 6.99.
EI-MS m/z: 591 (MJ , 572, 517, 364, 313
[a]_: +106.1° (c = 0.510, MEOH).
Ejemplo de Referencia 148
(9R)- [10, 10, 11, 11- 2H,]- 7- [3, 5- bis
(trifluorometil) bencil]- 5- (4- carboxi fenil ) - 8, 9,
, 11- tetrahidro- 9- metil- 7H- [1, 4] diazosina [2, 1- g] [1, 7] naftilidina- 6, 13- dicetona (derivado d4 del compuesto dei Ejemplo de referencia 140)
Permanganato de potasio (1.7 g) fué añadido poco a poco a una mezcla del compuesto (2.0 g) obtenido en el Ejemplo de referencia 146, t- butanol (80 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 0.3 N (55 ml) a 0 °C bajo agitación. Loa mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 1 hora, y se le añadió etanol (10 ml) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 30 minutos. Los precipitados resultantes fueron removidos por filtración a través de Celite y lavados con etanol. El filtrado y el lavado fueron combinados, luego el solvente fue retirado de destilación, y el residuo fue disuelto en solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. Esta solución fue
lavada con una solución mezclada de éter etílico y THF, luego acidificada con ácido clorhídrico 2N, y extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado ccon solución salina y secado, y el solvente fue retirado de destilación con , lo que se obtuvo el compuesto del título como crital incoloro (1. 71 g) .
Punto de fusión: 302-303 °C (recristalizado desde acetato de etilo- metanol- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm. 0.95 (3H, d, J = 6. 6 Hz) , 2. 09 (1H, m) , 3.09 (1H, d, J = 14 Hz) , 3.49 ( 1H, dd, J = 14, 9.4 Hz) , 4.02 (1H, d, J = 15 Hz) , 5.36 (1H, d, J = 15 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.50 (4H, m) , 7.5g (IH, d, J = 8.4 Hz) , 7.82 ( 1H, s) , 7.91 (1H, d, J
= 8.4 Hz) , 8.20 (1H, d, J 8.0 Hz) , 8.97 (1H, dd, J = 3.6, 2.2 Hz) .
Valor analizado del elemento:
Valor calculado (s) : C, 58.44; H, 3.27; D 1.31; N, 6.82
Valor medido ( .) : C, 58.47; H, 3.21; D 1.32; N, 6.89.
EI-MS m/z : 607 (MJ , 568 , 533, 380, 313
[a] n. +123 .2 ° (c = 0 . 545, MEOH) .
Ejemplo de Referencia 149
(R)- N- [3, 5- di (benciloxi) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (4- hidroxi- 3- metilbutil)- 5- (4-metilfenil!- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida (Paso 1)
El compuesto obtenido en el Paso 2 en el Eejemplo de referencia 2 y 3, 5- di- (benciloxi) bencilamina fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Paso 4 en el Ejemplo de Referencia 2 con lo que se obtuvo N- [3, 5- di (benciloxi) bencil]- 5- (4-metilfenil)- 8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] piridin- 6-carboxamida como cristal incoloro.
Punto de fusión: 177-179 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz,, CDClj ppm- 2.43 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.8 Hz ), 5.01 ( 4H, S ) , 6.51 (3H, m) , 7. i - 7.5 (15H, m) 7.57 (2H, m) , 8.94 (1H, dd, J = 3.6, 2.2 Hz)
Valor analazado del elemento: C37H3-N;05
Valor calculado (%): C, 76.27; H, 5.19; N, 4.81
Valor medado (%): C, 76.36; H, 5.11; N, 4.78.
(Paso 2)
El compuesto obtenado en el Paso 1 y (R)- 4-amino- 2- metil- 1- butanol THP éter fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el
Ejemplo de referencia 19 con lo que el compuesto del título fue obtenido como cristal incoloro.
Punto de fusión : 168-170 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDClj PPM: 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.5 - 1.9 (3H, m) , 2.30 (3H. s), 2.99 (1H, m) , 3.2 - 3.6 (2H, m) , 3. 75 - 3. 95 (2H, m) , 4. 21 (2H, d. J = 6. 0 Hz) 4. 98 (4H, s) , 6. 33 (2H, d, J = 1. 8 Hz) ,
6. 50 (1H, bt) , 7. 1 - 7. 5 (16H, m) , 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (1H, dd, J=4.4, 1.2 HZ)
Valor analizado del elemento :C.H4: 3?5.0.3H:0
Valor calculado (%): C. 74.93; H, 6.23; N, 6.24
Valor medido (%): C, 74.80, H, 6.25; N, 6.28;
Ejemplo de Referencia 150
(R)- N- (3, 5- dimetoxibencil)- 7, 8- dihidro- 7-(4- hidroxi- 3- metilbutil)- 8- oxo- 5- fenil- 6-pirido (3, 4- b] piridincarboxamida (Paso 1)
El compuesto obtenido en el Paso 2 en el Ejemplo de Referencia 9 y 3, 5- dimetoxibencilamina fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Paso 4 del Ejemplo de referencia 2 con lo que N-(3, 5- dimetoxibencil)- 8- oxo- 5- fenil- 8H- pirano [3, 4-b] piridin- 6- carboxamidafué obtenido como cristal incoloro .
Punto de fusión: 126-127 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDC13) ppm- 3.78 (6H, s), 4.40 (2H, d, J= 5.8 Hz) , 6.41 (3H, m) , 7.20 - 7.35 (3H, m) , 7.45 - 7.65 (5H, m) , 8.95 (1H, dd, J = 4.0, 1.4 Hz)
Valor analizado del elemento: C;4H N,05
Valor calculado (%): C, 69.22; H, 4.84; N, 6.73;
Valor medido (%): C, 69.27; H, 4.72; N, 6.83.
(Paso 2)
El compuesto obtenido en el Paso 1 y (R)- 4-ammo- 2- metil- 1- butanol THP éter fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el ejemplo 19 con lo que el compuesto del título fue obtenido como cristal incoloro.
Punto de fusión: 150-151 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDC13) ppm- 0. 83 (3H, d, J = 6.6
Hz) , 1. 5 - 1.9 (3H, m) , 3.09 (1H, m) , 3.2 - 3.6 (2H, m) , 3.6 - 3.9 (2H, m) , 3.76 (6H. s) , 4.20 (2H, d, J =
.8 Hz) , 6.27 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.35 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.2 - 7.7 (BH, m) , 8.61. (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz)
Valor analizado del elemento: C2.H3_ 3?5
Valor calculado : C, 69.44; H, 6.23; N, 8.38
Valor medido (%): C, 69.11; H, 6.04; N 8.51.
Ejemplo de referencia 151
(R)- N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 5- (4-clorofenil)- 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3-metilbutil) - 8- oxo- 6- pirido [3, 4-b] piridincarboxamida
(Paso 1)
En lugar del ácido 3- (4- metilbenzoil)- 2-piridincarboxilico en el Paso 1 del Ejemplo de
Referencia 2, el ácido 3- (4- clorobenzoil) - 2-piridincarboxílico fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en los pasos 1 y 2 en el Ejemplo de Referencia 2, en el que 5- (4- clorofenil)- 8- H-
pirano [3, 4- b] piridma- 6- carboxilico fue obtenido como un cristal incoloro.
NMR (200 MHz, CDC13 + DMSO-dd) ppm. 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J =
8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 4.4 Hz), 8.96 (1H, d, J
= 4.4 Hz) .
El compuesto obtenido en el Paso 1 y 3, 5- bis (tpfluorometil) bencilamma fué hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Paso 4 del Ejemplo de Peferencia 2 en el que N- [3, 5-b?s (tpfluorometil) bencil] -5- (4-clorofenil) - 8 -oxo- 8H-p?rano [ 3, 4 -b 1 piradana- 6 -carbcxamida fue obtenido como un cristal incoloro .
Punto de fusión: 217-219 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter isopropilico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm. 4. 63 (2H, d, J = 6.2 H ! . 7. 23 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz) , 7.65 (1H, dd, J =
8.4, 4.4 Hz), 7.6 - 7.8 (1H, m) , 7.73 (2H, si, 7.80 (1H, s), 8.98 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) .
(Paso 3)
El compuesto obtenido en el Paso 2 y (R) - 4-a ino- 2- metil- 1- butanol THP éter fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el
Ejemplo de Referencia 19 con lo que el compuesto del título fue obtenido como cristal incoloro.
Punto de fusión: 259-261 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico) .
NMR (200 MHz, CDC13) ppm. 0. 78 (3H, d, J = 6. 2
Hz) , 1. 4 - 1.8 (3H, m) , 3.02 (1H, m) , 3.2 - 3.7 (4H, m) , 4.48 (2H, m) , 7.1 - 7.4 (SH, m) , 7.46 ¡1H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (2H, s), 7.85 (1H, s), 8.60 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 152
(R)- N- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- 5-(3, 4- diclorofenil)- 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3-metiíbutil) - 8- oxo- 6- pirido [3, 4- bjpiridin carboxamida
(Paso 1)
En lugar del acido 3- (4- metilbenzoil) - 2-piridmcarboxylico en el Paso 1 del Ejemplo de referencia 2, acido 3- (3, 4- diclorobenzoil) - 2 -pipdmcarboxylico fué hecho reaccionar y tratado de la masma manera que en el Paso 1 y 2 en el Ejemplo de Referencia 2 con lo que se obtuvo el ácido 5- (3, 4-dilcorofenil) - 8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] pipdma- 6-carboxilicc como cristales incoloros.
NMP (200 MHz, DMSO-dJ ppm: 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4. 1.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72 - 7.85 (2H, m) , 8.96 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz) .
(Paso 2)
El compuesto obtenido en el Paso 1 y 3, 5- bis (trifluorometil) bencilamma fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que el compuesto del Paso 4 del Ejemplo de Referencia 2 con lo que se obtuvo N-[3, 5- bis (trifluorometil! bencil]- 5- (3, 4-
diclorofenil) - 8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] pipdme-6- carboxamidacomo cristales incoloros.
Punto de fusión: 220-221 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 4. 64 (2H, d, J = 6 -2 Hz) , 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.5 - 7.8 (4H, m) , 7.75 (2H, s), 7.81 (IH, s), 8.99 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz) .
(Paso 3)
El compuesto obtenido en el Paso 2 y (R)- 4-amino- 2- met?l-1-butanol THP éter fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 19con lo que fue obtenido el compuesto del título. Este compuesto fue sometido sin purificación a la reacción del Ejemplo 7.
Ejemplo de Referencia 153 (R)- 5- (3, 4-diclorofenil) - N- (3, 5- dimetoxibencil) - 7, 8-d?h?dro- 7- (4-h?drox?- 3- metilbutil) - 8- oxo- 6- parido [3, 4-b] pirad carboxamida
(Paso 1)
El compuesto obtenido en el Paso 1 en el Ejemplo de Referencia 152 y 3, 5-dimetoxibencilamina fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Paso 4 del Ejemplo de Referencia 2 con lo cual se obtuvo 5-( 3, 4- diclorofenil)- N- (3, 5-dimetooxibencil) - 8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] p?r?dina-6-carboxam?dacomo cristai incoloro.
Punto de fusión: 220-221 °C (recristalizado desde acetato de etilo— éter etílico)
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 3.78 (6H, s) , 4.41 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.38 - 6.48 (3H, m) , 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.34 - 7.82 (SH, m) , 8.96 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)
Vaalor anali zado de elemento : C;jHi8N205Cl2
Valor calculado C, 59.40; H, 3.74; N, 5.77
Valor medido ( ): C, 59.13; H, 3.81; N, 5.77.
(Pasom 21
El compuesto obtenido en el Paso 1 y (R)- 4-amir.o- 2- metil- 1- butanol THP éter fueron hechos reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Refeencia 19 con lo cual se obtuvo el compuesto del título. Este compuesto fue sometido sin purificación a la reacción del Ejmplo 8.
Ejemplo de Referencia 154 (R) - N- (3, 5-dimetilbencil)- 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3-metilbutil)- 5- (4- metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
(Paso 1)
El compuesto obtenido en el Paso 2 en el Ejemplo de Referencvia 2 y 3, 5- dimetilbencilamina fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Paso 4 del Ejemplo de Referencia 2 con lo cual se obtuvo N- (3, 5- dimetilbencil)- 5- (4- metilfenil)- 8-oxo- 8H- pirano [3, 4- b] piridin- 6- carboxamidacomo cristal incoloro.
Punto de fusión: 201-202 _ (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico) .
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2.30 (6H, s) , 2.45 (3H, s) 4. 39 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 6.88 (2H, s) , 6. 93
(1H, s) , 7. 17 (2H, d, J = 8. 0 Hz) , 7.19 (1H, m) , 7. 33 (2H, d, J = 8. 0 Hz) , 7.57 (2H, ) , 8.93 (1H, dd, J = 4.0, 2.2 Hzl
Valor analizado de elemento: C;5H2;N;03
Valor calculado (?) : C, 75.36; H, 5.57; N, 7.03
Valor medido (%): C, 74.93; H, 5.58; N 7.00.
(Paso 2)
El compuesto obtenido en el Paso 1 y (R) - 4-ammo- 2- metil- 1- butanol THP éter fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en Ejemplo de referencia 19con lo cual se obtuvo el compuesto del título como cristal incoloro.
Punto de fusión: 193-194 °C (recpstalizado desde acetato de tilo- éter ísopropílico) .
NMR (200 MHz, CDC1J ppm-. 0. 86 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1. 5 - 2.0 (3H, m) , 2.25 (6H, s), 2.42 (3H, s), 3.14 (1H, m) , 3.2 - 3. 4 (2H, m) , 3.89 (2H, m) , 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 6.61 (2H, s) , 6.87 (IH, s), 7.1 -7.4 (6H, m) , 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz)
Valor analizado de elemento: C3oH33Nj03.0.3 H20
Valor calculado (.) : C, 73.69; H, 6.93; M, 8.5
Valor medido (%) : C, 73.85; H, 6.95; N, 8.52.
Ejemplo de Referencia 155 (R) - N- (3, 5-diclorobencil) - 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3- etilbutil)- S- (4- metilfenil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4-b] piridincarboxamida
(Paso 1)
El compuesto obtenido en ei paso 2 en el ejemplo de Referencia 2 y 3, 5- diclorobencilamina fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el paso 4 del Ejemplo de referencia 2 con lo cual se obtuvo N- (3, 5- diclorobencil)- 5- (4- metilfenil)- 8-
oxo- 8H- parano [3, 4- b] paradan- 6- carboxamadacomo crastal ancoioro.
Punto de fusaon: 232-233 °C (recrastalazado desde THF- éter asopropalaco) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2. 45 (3H, s) , 4. 44 Í2H, d, J 6.4 Hzi , 7. 1 - 7.3 (5H, m) , 7.34 (2H, d, J = 7. 6 Hz) ,7.43 (lh, bt), 7.59 (2H, m) , 8.95 (1H, dd, J = 4.0, 2.2 Hz)
Valor analizado de elemnto: C__H?ON_0_C12
Valor calculado (*): C, 62.89; H, 3.67; N, 6.38
Valor medido ( ) : C, 62.62; H, 3.70; N, 6.36.
¡Paso 2)
El compuesto obtenido en el Paso 1 y (R)- 4-am_.no- 2- metil- 1- butanol THP éter fueron hechos reaccionar y tratao de la misma manera que en el Ejemplo de Referencaa 19 con lo que el compuesto del tatulo fue obtenado como crastal ancoioro.
Punto de fusión: 123-125 . (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico) .
NMR (200 MHz, CDC13) ppm. 0. 81 (3H, d, J = 7. o Hz) , 1. 5 - 2.0 (3H, m) , 2.39 (3H, s), 3.17 (1H, m) , 3.2 - 3.8 (4H, m) , 4.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.1 - 7.4 (SH, m) , 7.31 ( 1H, dd, J = 8.2, 4.4 Hz) , 7.56 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz) , 8.31 (1H, bt), 8.62 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)
Valor analizado de elemento : C2eH2iN303Cl2
Valor calculado (%): C, 64.13; H, 5.19; N, 8.01
Valor medido (%): C, 63.82; H, 5.01; N, 7.96.
Ejemplo de Referencia 156 (R)- 5- (3, 4-diclorofenil) - N- (3, 5- dimetilbencil)- 7, 8- dihidro-7- (4- hidroxi- 3- metilbutil)- 8- ox.o- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
(Paso 1)
El compuesto obtenido en el Paso 1 en el ejemplo de Rteferecnia 152 y 3, 5- dimetiibencilamina fueron
hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el paso 4 del Ejemplo de referencia 2 con lo 5- (3, 4-diclorofenil)- N- (3, 5- dimetilfenil)- 8- oxo- 8H-pirano [3, 4- b] piridma- 6- carboxamida fué obtenido como cristal incoloro.
Punto de fusión: 210-211 °C (recristaiizado desde acetato de etilo- éter isopriopílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 2.30 (6H, s), 4.40 (2H, d, J 5.6 Hz), 6.89 (2H, s), 6.94 (1H, s) , 7.16 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz) , 7.30 (1H, bt) , 7.39 (1H, d, J 2. 2 Hz) , 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.60 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz) , 8.97 (1H, dd, J= 4.4, 1.6 Hz)
Valor analizado de elemento:. C2,H?SN203Cl2.0.2 H20
Valor calculado!.) : C, 63.09; H, 4.06; N 6.13
Valor medido (I): C, 63.13; H, 3.94; N, 6.14
(Paso 2)
El compuesto obtenido en el Paso 1 y (R)- 4-amino- 2- metil- 1- butanol THP éter fueron hechos re4accionar y tratados de la misma manera que en el
Ejemplo de Referencia 19con lo que fue obtenido el compuesto del título como espuma incolora.
NMR (200 MHz, CDClj ppm. 0.86 (3H, d, J = S. 8
Hz) , 1. 4 - 1.9 (3H, m) , 2.29 (6H. =) , 2.90 (1H, m) ,
3.25 - 3.85 (4H, m) , 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.25 - 7.55 (5H, m) , 7.75 (1H,- ) , 8.60 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 157
(R)- N- (3, 5- dimetoxibencil)- 5- (4-fluorofenil) - 7, 8- dihidro- 7- (hidroxi- 3-metilbutil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridmcarboxamida
(Paso 1)
En lugar del ácido 3- (4- metilbenzoil) - 2-piridmcarboxilico en el Paso 1 del Ejemplo de
Referencia 2, el áciido 3- (4- fluorobenzoil) - 2-piridincarboxilico fue hecho reaccionar y tratado de la
misma manera que en los Pasos 1 y 2 del ejemplo de Referencia 2 con lo cual se obtuvo el acido 5- (4-fíuorofenil) - 8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] p?r?dma-6-carboxilicocomo cristal incoloro.
NMP (200 MHz, DMSO-d.) ppm: 7.25 - 7.50 (5H, m) , 7.81 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz) , 8.95 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz) .
(Paso 2)
El compuesto obtenido en el Paso 1 y 3, 5-dimetoxibencilam a fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Paso 4 del Ejemplo de Peferencia 2 con lo cual se obtuvo N- (3, 5-dimetoxibencil) - 5- (4- fluorofenil) - 8- oxo- 8H-pirano [3, 4-b] pipdma- 6- carboxa ida como cristal incoloro .
Punto de fusión: 193-194 °C (recristalizado desde acetato de etilo- erter isopropilico) .
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 3. 78 (6H, s) , 4.41
(2H, d, J 6.0 Hz), 6.42 (3H, m) , 7.2 - 7.4 (5H, m) , 7.52 (1H, dd, J = S. 4, 1.6 Hz) , 7.64 (1H, dd, J =
¡ . 4 , 4 . 4 Hz ) , 97 ( 1H, dd, J = 4 . 4 , 1 . 6 Hz
Vaalor analizado de elemento : C2 HIQ 205F
Valor calculado (%): C, 66.36; H, 4.41; N, 6.45
Valor medido (%): C, 66.07; H, 4.55; N, 6.27.
_o 3)
El compuesto obtenido en el Paso 2 y (R) -4 -amino- 2- metil- 1- butanol THP éter fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el
Ejemplo de Referencia 19 con lo cual fue obtenido el compuesto del título como cristal incoloro.
Punto de fusión: 170-171 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0.82 (3H, d, J = 6.6
Hz), 1.5 - 1. 9 (3H, m) , 3.06 (1H, m) , 3.2 - 3.6 (2H. m) , 3.65 - 3.85 (2H, m) , 3.78 (6H, s) , 4.27 (2H, d, J = 6.2 Hz) , 6.26 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.36 (1H, t, J =,2.2 Hz), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.28 (1H, dd, J = 8.4, 4. 0 Hz), 7.35 - 7.50 (2H, m) , 7.46 (1H, dd, J =
8.4, 1.4 Hz),, 7. 91 (1H, bt) , 8.59 (1H, dd, J = 4.0,
1.4 Hz) Valor analizado de elemento: C2_H3oN3?5F
Valor calculadof %) : C 67.04, H 5.82, N 8.09
Valor medido (%) : C 66.87, H 5.73, N 8.04.
Ejemplo de Referencia 158
(R)- 5- (4- clorofenil)- N- (3, 5-dimetoxibencil) - 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3-metilbutii)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] pipdincarboxamida
(Paso 1)
El compuesto obtenido en el Paso 1 del Ejemplo de referencia 151 y 3, 5- dimetoxibencilamine fueron hehcos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Paso 4 del Ejemplo de Referencia 2 con lo cual se obtuvo 5- (4- clorofenil)- N- (3, 5- dimetoxibencil) -8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] piridina-6-carboxamidacomo cristales incoloros.
Punto de fusión: 179-180 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) PPM: 3.78 (6H, s), 4.41 (2H, d, J= 5.8 Hz) , 6. 42 (3H, m) , 7. 23 (2H, d, J = 8. 4 Hz) , 7. 34 ( 1H, bt), 7.51 (2H, d, J= 8.4 Hz) , 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz) , 7. 63 (1H, dd, J= 8. 2, 4. 4 Hz) , 8. 97 (1H, dd, J = 4. 4, 1.6 Hz)
Valor analizado de elemento: C2,H1aN20_Cl
Valor calculado (*): C 63.93, H 4.25, N 6.21
Valor medido (_): C 63.70, H 4.37, N 6.11.
(Paso 2)
El compuesto obtenido en el paso 1 y (R)- 4-ammo- 2- etil- 1- butanol THP éter fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el
Ejemplo de Referencia 19 con lo cual fue obtenido el compuesto del título como cristal incoloro.
Punto de fusión : 181-182 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0. 83 (3H, d, J = 6. 6 Hz) , 1. 4 - 1.8 (3H, ml , 2.98 (1H, m) , 3.2 - 3.4 (2H, m) , 3.60 - 3.85 (2H, m) , 3.78 (6H, s) , 4.27 (2H, d. J = 5.8 Hz) , 6.29 (2H, d, J = 2.2 Hz) , 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.22 - 7.45 (5H, m) , 7. 4 5 ( 1H, dd, J = 8. 4, 1. 8 Hz) ,8 2 ( 1H, bt) , 8. 6 0 ( 1H. dd, J = 4.0, 1.8 Hz)
Valor analizado de elemento: C?oH30 3?5Cl
Valor calculado: C 64.98 H 5.64, N 7.84
Valor medido (.): C 64.79, H 5.58, N 7.73.
Ejemplo de Referencia 159
(Ri- N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 5- (4-fluorofenil) - 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3-metilbutil)- 8- oxo- 6- pindó [3, 4- b] piridmcarboxa ida
(Paso 1)
El compuesto obtenido en el Paso 1 del Ejemplo de Referencia 157 y 3, 5- bis (trifluorometil) bencilamina fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en ei Paso 4 del Ejemplo de Referencia 2 con lo cual se obtuvo N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]-5- (4- fluorofenil)- 8- oxo- 8H- pirano [3, 4- b] pyridina- 6- carboxamidacomo cristal incoloro.
Punto de fusión: 166-167 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isoprapílico) .
NMP. (200 MHz, CDClj ppm- 4.63 (2H, d, J = 6.2
Hz), 7.1 - 7.3 (4H, m) , 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz) , 7.6 - 7.8 (1H, m) , 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz) ,
7.73 (2H, s) , 7.80 (1H, s), 8.98 (1H, dd, J = 4.4, 1.6
Hz)
Valor analizado de elemento: C;.H?3N;?3F7
Valor calculado (.): C 56.48, H 2.57, N 5.49
Valor medido (*) C 56.52, H 2.68, N 5.47.
El compuesto obtenido en el Paso 1 y (R) - 4-ammo- 2- metil- 1- butanol THP éter fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 19con lo que el compuesto del título fue obtenido como cristal incoloro.
Punto de fusión: 212-213 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm. 0. 77 (3H, d, J = 7. 0
Hz) , 1. 4 - 1.8 (3H, m) , 3.1 - 3.7 (5H, m) , 4.51 (2H, m) , 6.84 - 7.00 (2H, m) , 7.25 - 7.48 (3H, m) , 7.48 ( 1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz) , 7.69 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.60 (1H, dd, J= 4.2, 1.8 Hz) , 8.76 (1H, bt)
Valor anali zado de elemento : C2oH24N3C3Ft
Valor calculado (%): C 58.49, H 4.06, N 7.06
Valor medido (4): C 58.28, H 4.06, N 7.02.
Ejemplo de Referencia 160
(+)- N- [3, 5- bis (tpfluoromßtil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- (4- hidroxi- 3- etilbutil)- 5- (4-metilfen±l- 8- oxo- 6- pirado [3, 4- b] paradancarboxamada
El compuesto obtenado en el Ejemplo de Referencaa 3 y (±)- 4- amano- 2- etai- 1- butano! fueron hechos reaccaonar y tratados de la masma manera que en el
Ejemplo de Peferencaa 5 con lo que el compuesto del tatulo fue obtenado como materaa oleosa incolora.
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm. 0. 86 (3H, t, J = 7. 0
Hzll. 0 - 1.4 (3H, m) , 1.5 - 1.9 (2H, m) , 2.28 (3H, s), 3.0- 3.6 (5H, m) , 4.50 (2H, d, J = 6.2 Hz) , 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 7.1 - 7.3 (2H, m) , 7. 31 (1H, dd, J = 8.0, 4.2 Hz) , 7.55 (1H, dd, J = 8. 0, 1. 4 Hz) , 7. 68 (2H, ?) , 7 -78 (1H, s) , 8. 43 ( 1H, bt), 8.65 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 161
(±)- N- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 7, 8-dihidro- 7- [4- hidroxi- 3- (1-metiiet?l) butil)- 5-(4- metilfenil!- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia
3 y (±l- 4- auno- 2- (1- metiletil)- 1- butanol fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5con lo cual se obtuvo el compuesto del título como una materia olesosa incolora.
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 0.82 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.3 - 2.0 (4H, m) , 2.27 (3H, s), 3.30 (1H, m) , 3.52 (4H, m) , 4.50 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 7.07 (2H, d. J = 8.6 Hz), 7.20 - 7.35 (3H, m) , 7.54 ( 1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.67 (2H, s) , 7. 78 (1H, s) , 8. 51 (1H, bt) , 8.63 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 HZ ) .
En siripio CÍT RTfTGT?CÍS 162
(+)- 5- (3, 4- diclorofenil)- N- (3, 5-dimetoxibencil) - 7, 8- dihidro- 7- (4- hidroxi- 3-etilbutil)- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b]
piridincarboxamida
El compusto obtenido en el Paso 1 del ejemplo de Referencia 153 y (±) -4-amino-2-ethyl-l-butanol fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5con lo cual se obtuvo el compuesto del título como una materia oleosa incolora. Este compuesto fue sometido sin purificación a la reacción del ejemplo 17.
Ejemplo de Referencia 163
(±)- 5- (3, 4- diclorofenil)- N- (3, 5-dimetoxibenccil) - 7, 8- dihidro- 7- [4- hidroxi- 3- (1-metiletil) butil]- 8- oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridincarboxamida
El compuesto obtenido en el Paso 1 del ejemplo de Referencia 153 y (+ )- 4- amino- 2- (1- metiletil)- 1-butanol fueron hechos reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 5 con lo que el compuesto del título fue obtenido como una materia olesosa incolora. Este compuesto fue sometido sin purificación a la reacción del Ejemplo 18.
Ejemplo de Referencia 164
(±)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 10- metil-5- (4- metilfenil) -6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1- g] [1, 7] naftilidina .
(Paso 1)
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 y (±) - 4 - amino- 3 -metil - 1 -butanol fueron yhechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Ejemplo de Refeencia 5 con lo cual se obtuvo (+)- N-[3, 5- bis (trifluorometil) bencil] -7, 8- dihidro- 7-(4- hidroxi- 2- metilbutil)- 5- (4- metilfenil)- 8-oxo- 6- pirido [3, 4- b] piridinacarboxamida como espuma incolora.
NMR (200 MHz, CDClj) ppm- 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.3 - 2.4 (3H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.95 (1H, m) , 3.4
- 3.9 (4H, m) 4.46 (2H, m) , 7.0 - 7.4 (5H, m) , 7.52
(1H, d, J= 7.0 Hz), 7.71 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.56
(1H, bt), 8.64 (1H, d, J = 3.0 Hz) .
(Paso 2)
El compuesto del Paso 1 fué hehco reaccionar de la misma manera que en ei Ejemplo de Referencia 69 con lo cual se obtuvo el compuesto del título como polvo incoloro.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.4 - 2.5 (3H, ) , 2.37 (3H, s), 3.1 - 3.8 (3H, m) , 4.02 (1H, d, J = 15 Hz) , 4.81 (IH, d, J = 14 Hz) , 5.46 (1H, d, J = 15 Hz) , 6.84 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.2 - 7.6 (4H, m) , 7.48 (2H, s), 7.81 (1H, ?) , 8.90. (1H, m) .
Ejemplo 1
(9R)- 7- [3, 5- di (benciloxi) bencil]-6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13-dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, i- g] [1, 7] naftilidina
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 149 fue hecho reaccionar y tratawdo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69 con lo cual se obtuvo el compuesto del título como polvo incoloro.
NMR (200 MHz, CDClj) PPM: 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.65 (1H, m) , 1.8 - 2.4 (2H, m) , 2.15 (3H, s) , 3.02 (1H, d, J = 15 Hz) , 3.32 (1H, dd, J= 15, 10 Hz) , 3.52 (1H, dd, J = 14, 10 Hz) , 3.81 (1H, d, J= 14 Hz) , 4.97 (4H, ?) , 5.04 (1H, dd, J = 14, 5.6 Hz) , 5.24 (1H, d, 7 = 14 Hz) , 6.28 (2H, d, J = 2.2 Hz) , 6.55 (1H, bt) , 6.86 (1H, d, J = 8. 0 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.2 - 7.5 (13H, m) , 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz) , 8.88 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz) .
Valor analizado de elemento: C42H3 N3?4.0.5 H,0
Valor calculado (%): C 76.57, H 6.12, N 6.38
Valor medido (_): C 76.19, ri 6.33, N 6.25.
Ejemplo 2
(9R)- 7- (3, 5- dihidroxibencil)- 6, 7, 8, 9, 10,
11- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13-dioxo- 13H- [1, 4]d?azosma [2, 1- g] [1, 7] naftilidma
Una mezcla del compuesto (2.3 g) obtenido en el Ejemplo 1, paladio carbono al 10 % (50 % de contenido de agua) (3.0 g) y metanol (70 ml) fue calentada bajo reflujo en una atmósfera de hidrógeno por 15 horas. Después el catalizador fue retirado por filtración a través de Celite, el filtrado fue concentrado con lo que se obtuvo el compuesto del título como polvo incoloro (1.08 g) .
NMR (200 MHz, DMSO- de) ppm: 0. 78 (3H, d, J = 6.2
Hz) , 1.1 - 1.6 (1H, m) , 1.9 - 2.5 (2H, m) , 2.38 (3H, s), 2.90 (1H, d, J- 15 Hz) , 3.0 - 3.6 (2H, m) , 3.87 (1H, d, J = 14 Hz) , 4. 7 4. 9 (1H, m) , 4.84 (1H, d, J = 14 Hz) 5. 88 (2H, d, J = 1. 8 Hz) , 6. 17 (1H, bt) , 6. 9 - 7. 3 (4H, m) 7.5 - 1 . 1 (2H, m) , 8.84 (1H, m) , 9.21 (2H, s) .
Ejemplo 3
(9R)- 7- (3, 5- dietoxibencil) - 6, 7, 8, 9, 10,
11- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13-dioxo- 13H- [1, 4] diazosína [2, 1- g] [1, 7] naftilidina
Una mezcla del compuesto (200 mg) obtenida en el ejemplo 1, hidruro de sodio (60 % oleoso) (70 mg) y DMF (7 ml) fue agitada a la temperatura ambiente por 30 minutos, luego se le añadió yoduro de etilo bajo enfriamiento sobre hielo, y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente por 1 hora. La solución de reacción fue diluida con acetato de tilo y lavada sucesivamente con agua, ácido clorhídrico diluido, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada. Después de que la capa orgánica fue secada, el solvente fue retirado de destilación, y el residuo fue purificado por cromatografia de columna sobre sílica gel (acetato de tilo: metanol = 9: 1) con lo cual el compuesto del título fue obtenido como polvo incoloro (66.5 mg) .
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 0. 86 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1. 43 (6H, t, J = 6.9 Hz) , 1. 66 (1H, m) , 1. 9 - 2.4 (2H, m) , 2.42 (3H, s), 3.06 (1H, d, J = 15 Hz), 3.33 (1H, dd, J= 15,, 11 Hz) , 3.56 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.81 (1H, d, J= 14 Hz) , 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 5.06 (1H, dd, J = 14, 5.6 Hz) , 5.23 (1H, d, J = 14 Hz), 6.17 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz) , 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J 7.8,
1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz) , 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4-4, 1.4 Hz) .
Ejemplo 4
(9R)- 7- [3, 5- di (1- metiletiloxi) bencil)- 6,
7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5- (4 -metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1-g] [1, 7] naftilidma
El compuesto obtenido en el Ejemplo 2 y 2-íodopropano fueron hechos reaccionar y tratados de la misma manera que en el Ejemplo 3 con lo cual se obtuvo el compuesto del título como polvo incoloro.
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 0. 84 (3H, d, J = 7. 0 Hz) , 1. 34 (12H, d, J = 6. 0 Hz) , 1. 65 (1H, m) , 1. 9 - 2. 4 (2H, m) , 2. 44 (3H, s) , 3.06 (1H, d, J = 15 Hz) , 3.35 (1H, dd, J = 15, 10 Hz) , 3. 55 (1H, dd, J = 14, 11 Hz) , 3.88 (1H, d, J = 14 Hz) , 4.48 (2H, m) , 5.05 (1H, dd, J = 14, 5.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 14 Hz), 6.18 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.4 HZ), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.47
( 1H, dd, J = 8. 4, 4. 2 Hz ) , 7. 6 5 ( 1H, dd, J 8 . 4, 1. 6 Hz 8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz) .
Ejemplo 5
(9R)- 7- (3, 5- dimetoxiDencil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 6, 13- dioxo- 5- fenil- 13H-[1, 4] diazosmo [2, 1- g] [1, 7] naftilidma
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 150 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de referencia 69 con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo como cristales incoloros .
Punto de fusión: 199-201 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm. 0.87 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.70 (1H, m) , 1. 90 - 2.29 (2H, m) , 3.05 (1H, d, J= 15 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 15, 10 Hz) , 3.56 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.73 (6H, s) , 3. 80 (1H, d, J = 14 Hz) , S. 08 (1H, dd, J = 14, 5.7 Hz) , 5.23 (1H, d, J = 14 Hz) , 6. 12 (2H, d, J = 2.2 Hz) , 6.37 (1H, t, J = 2.2 Hz) , 6.97 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.23 - 7.55 (5H, m) , 7.59
(1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz) , 8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.4
Hz)
Valor analizado de elemento: C.oH.aN.O,
Valor calculado (°): C 72.03, H 6.04, N 8.69
Valor medido (*) : C 71.94, H 6.09, N 8.93.
Ejemplo 6
(9R)- 7- [3, 5- bis (tpfluorometil) bencil]- 5- (4- clorofeml)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9-metil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazos a [2, 1- g] [1, 7] naftilidina
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 151 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69 con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo como cristal incoloro.
Punto de fusión: 226-227 °C (recpstalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 0. 92 (3H, d, J= 6. 6
Hz) , 1. 73 m) , 1.9 - 2.4 (2H, ) , 3.02 (1H, d, J= 16
Hz), 3.35 3.65 (2H, m) , 4.01 (1H, d, J= 15 Hz), 5.10
(1H, dd, J 14, 5.2 Hz) , 5.39 (1H, d, J= 15 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8. 4 Hz) , 7. 19 (1H, d, J= 8. 4 Hz) , 7. 4
- 7. 6 (6H, m) , 7. 85 (1H, s) , 8.93 ¡1H, t, J 3.0 Hz) .
Ejemplo 7
(9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 5-(3, 4- diclorofenil)- (6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro -9- metil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1- g] ] [1, 7]naftilidina
El compuesto obtenido en el ejemplo de Referencia 152 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69 con lo que el compuesto del título se obtuvo como cristal incoloro.
Punto de fusión: 280-282 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm.- 0. 93 (3H x 519, d, J= 6. 6 Hz) , 0. 96 (3H x 419, d, J = 6.2 Hz) , 1. 67 (1H,
m) , 1. 9- 2.4 (2H, m) , 3.02 (1H x 5/9, d, J = 1. 5 Hz) 3.13 (1H x 4/9, d, J = 15 Hz) , 3.35 - 3.65 (2H. m) , 4.04 (1H x 5/9, d, J = 15 Hz) , 4.05 (1H x 4/9, d, J = 15 Hz), 5.00 - 5.18 (1H, m) , 5.26 ( 1H X 4/9, d, J = 15 Hz) , 5.41 (1H x 5/9, d, J = 15 Hz) , 6.79 (1H x 5/9, dd, J = 8.2, 2. 0 Hz) , 6.98 (1H x 419, d, J = 2. 0 Hz), 7.25 - 7.65 (6H, m) , 7.85 (1H, s) , 8.94 (1H, m) .
Ejemplo 8
(9R)- 7- (3, 5- dimetoxibencil)- 5- (3, 4-diclorofenii) - 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- etil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina (2, 1-g] [1, 7] naftilidina
El compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 153 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 69 con lo cual se obtuvo el compuesto del título como cristal incoloro.
Punto de fusión: 207-208 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0. 88 (3H x 1/2, d, J = 6. 8 Hz) 0. 89 (3H x 1/2, d, J = 6. 8 Hz), 1. 65 (1H,
) , 1. 9 - 2. 4 (2H, m) , 3. 00 - 3.38 (2H, m) , 3. 44 3. 90 (2H, m) , 3. 75 (3H, s) , 3. 77 (3H, s) , 5. 07 (1H, dd, J= 14, 6.2 Hz) , 5. 25 ( 1H, dd, J= 15, 7.4 Hz), 5.99 (1H, d, J= 2.2 Hz) , 6.12 (1H, d, J = 2. 2 Hz) , 6. 36 (1H X 112, t, J= 2. 2 Hz), 6. 40 (1H x 1/2, t, J = 2. 2 Hz) , 6. 79 (1H x 1/2, dd, J = 8.0, 2. 2 Hz) , 7 . 11 (1H x 1/2, d, J = 1. 8 Hz) , 7.25 - 7. 65 (4H, m) , 8. 91 (1H, m) .
Valor analizado de elemento: C «H
Valor calculado (_) C 63.05, H 4.93, N 7.61
Valor mediao (.): C 62.73, H 5.07, N 7.64.
Ejemplo 9
v9R)- 7- (3, 5- dimetilbencil) - 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfeml)- 6, 13-dioxo- 13H- [1,4] diazosma (2, 1-g] [1, 7] naftilidina
El compuesto obtenido en el ejemplo de Referencia 154 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que el Ejemplo de Referencia 69 con lo que se obtuvo el compuesto del titulo como cristal incoloro.
Punto de fusión: 200-202 °C (recristalizado desde THF- éter ísopropilico) .
NMR (200 MHz, CDClj) PPM: 0. 85 (3H, d, J = 6. 6
Hz) , 1.67 (1H, m) , 1. 9 - 2. 4 (2H, m) , 2. 25 (6H, s) , 2. 44 (3H, s) , 2.97 (1H, d, J = 15 Hz) , 3.27 (1H,- dd, J= 15, 10 Hz) , 3.58 (1H, dd, J = 14, 11 Hz) , 3. 73 (1H, d, J= 15 Hz) , 5. 08 (1H, dd, J = 14, 5. 7 Hz) , 5. 38 (1K, d, J = 15 Hz) , 6.50 (2H, s) , 6. 92 (2H, m) , 7. 15 (1H, d, J = S . 0 Hz) , 7.35 (1H, d, J = 7. 6 Hz) , 7.45 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J= 8. 2, 1. 6 Hz) , 8. 90 (1H, dd, J = 4. 2. 1. 6 HZ)
Valor anali zado de elemento : CjjH3lN3?_
Valor calculado (.): C 77.39, H 6.71, N 9.03
Valor medido (_): C 77.01, H 6.75, N 8.95.
Ejemplo 10
(9R)- 7- (3, 5- diclorobencil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13-
daoxo- 13H- [1, 4] diazosma [2, 1- g] [1, 7] naftiladana
El compuesto obtenado en el ejemplo de Referencaa
155 fue hecho reaccaonar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencaa 69 con lo que el compuesto del tatulo fue obtenado como crastal ancoioro .
Punto de fusaon. 139-141 °C (recrastalazado desde acetato de etalo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.70 (1H, m) , 1.9 - 2.4 (2H, m) , 2.43 (3H, s), 2.95 (1H, d, J = 15 Hz) , 3.38 (1H, dd, J= 15, 11 Hz) , 3.52 (1H, dd, J = 15, 11 HZ) , 3.74 (1H, d, J= 15 Hz) , 5.08 (1H, dd, J = 15, 5.6 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15 Hz) , 6.79 (2H, d, J= 1. 8 Hz) , 6.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J= 7.6 Hz) , 7.29 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz) , 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz) , 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz)
Valor de elemento analizado: C_8H_0NjO Cl -0.3H-0
Valor calculado ( ): C 65.71, H 5.04, N 8.21
Valor medido (%) : C 65. 40, H 4. 90, N 8. 17.
Ejemplo 11
(9R)- 5- (3, 4- diclorofenil)- 7- (3, 5-dimetilbencil) - 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9-metil-6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazos a [2, 1-g] [1, 7] naftilidma
El producto obtenido en el ejemplo de Referencia 156 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 69 con lo cual el compuesto del título fue obtenido como polvo incoloro.
Punto de fusión: 137-139 °C
NMR (200 MHz, CDClj) ppm.: 0. 86 (3H x 1/2, d, J = 6. 2 Hz), 0. 89 (3H x 1/2, d, J = 6. 0 Hz) , 1. 5 - 2. 3 (3H, m) , 2. 25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.90 - 3.84 (4H, m) , 5.07 (1H, dd, J = 14, 5.8 Hz) , 5.31 (1H, dd, J = 14, 9.2 Hz), 6.50 (1H, s), 6. 57 1H, s) , 6. 78 ( 1H x 1/2, dd, J = 8.0, 1. 8 Hz) , 6. 93 (1H, d, J= 6. 0 Hz) , 7. 12 (1H x 1/2, d, J = 1. 8 Hz) , 7. 30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.4 - 7.7 (3H, m) , 8.92 (1H, m)
Valor analizado de elemento: C_.H NjO.Cl .0.3H 0
Valor calculado (i C 66.24, H 5.29, N 7.99
Valor medido (*): C 66.21, H 5.49, N 7.70.
Ejemplo 12
(9R)- 7- (3, 5- dimetoxibencil)- 5- (4-fluorofenil) - 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil-6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1-g] [1, 7] naftilidma
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 157 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 60 con lo cual se obtuvo el compuesto del titulo como cristal incoloro.
Punto de fusión : 192-193 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm- 0. 88 (3H, d, J = 6.8
Hz) 1. 5 - 1. 8 (1H, m) , 1. 9 - 2.4 (2H, m) , 3.03 (1H, d, J = 15 Hz) , 3.36 (1H, dd, J= 15, 10 Hz) , 3.56
(1H, dd, J = 14, 11 Hz) , 3.75 (1H, d, J= 15 Hz) , 3.76 (6H, s), 5.08 '1H, dd, J = 14, 5.6 Hz) , 5.27 (1H, d, J = 5 Hz), 6.03 (2H, d, J = 2.2 Hz) , 6.37 (1H, t, J = 2.2 Hz) , 6.9 - 7.1 (2H, m) , 7.19 (1H, m) , 7.45 - 7.60 (3H, m) , 8.91 (IH, dd, J = 4.2, 2.0 Hz)
[a] = +109.4° (c = 0.497%, methanol)
Valor de elemento analizado: C oH N 0,F
Valor calculado ( ): C 69.45, H 5.63, N 8.38
Valor medido (_) C 69.32, H 5.57, N 8.31.
Ejemplo 13
(9R)- 5- (4- clorofeml)- 7- (3, 5-dimetoxibencil) - 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9-metil- 6, 13- dioxo- 13F- [1, 4] diazosma [2, 1-g] [1, 7] naftilidma
El compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 158 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 60 con lo cual el
compuesto del título fue obtenido como cristal incoloro .
Punto de fusión: 229-230 . (recristalizado desde acetato de etilo- éter etílico)
NMR (200 MHz, CDC13) PPM 0.88 (3H, d, J = 7. 0 Hz)
, 1. 5 - 1.8 (1H, m) , 1.9 - 2.4 (2H, ) , 3.06 (1H, d, J
= 15 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 15, 9.8 HZ) , 3.56 (1H, dd, J = 14, 11 Hz) , 3.76 (1H, d, J = 15 Hz), 3.77 (6H, s),
.07 (1H, dd, J = 14, 5.6 Kz), 5.27 (1H, d, J = 15 Hz),
6.08 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.39 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, m) , 7.48 ( 1H, dd, J = 8. 4, 4. 0 Hz) , 7.55 (1H, dd, J= 8. 4, 1.8 Hz) . 8. 91 (1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz)
Valor analizado de elemento: C;.He 3?4Cl .0.2H20
Valor calculado (%): C 66.78, H 5.49, N 7.99
Valor medido (_): C 66.78, H 5.54, N 7.88.
Ejemplo 14
(9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 5-(4- fluorofenil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9-metil- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1-g] [1, 7] naftilidina
El compuesto obtenido en el ejemplo de Referencia 159 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69 con lo cual se obtuvo el compuesto del título como cristal incoloro.
Punto de fusión : 234-236 °C (recpstalizado desde acertato de etilo- éter etílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0. 93 (3H, d, J= 6. 8 Hz) , 1. 73 (1H, m) , 2.0 - 2.4 (2H, m) , 3.00 (1H, d, J= 15 Hz), 3.34- 3.62 (2H, m) , 3.97 (1H, d, J= 15 Hz), 5.10 (1H, dd, J= 15, 5.2 Hz) , 5.42 (1H, d, J= 15 Hz) , 6.85 - 6.95 (2H, m) , 7. 13 (1H, dt, Jd = 2. 2, J= 9. 0 Hz) , 7. 40 - 7. 52 -(3H, m) , 7.45 (2H, s) , 7.83 (1H, s) , 8.92 (1H, t, J = 2.9 Hz)
Valor analizado de elemento:
Valor calculado (.): C 60.31, H 3.84, N 7.28
Valor medido (%): C 60.43, H 3.98, N 7.13.
Ejemplo 15
(±)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 9-etil- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 5- (4-metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2 , 1-g] [1, 7] naftilidina
El compuesto obtenido en el ejemplo de Referencia 160 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 69 con lo que el compuesto del titulo fue obtenido como cristal incoloro .
Punto de fusión: 258-260 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter ísopropilico) .
NMR (200 MHz, CDCl.) PPM - 0.90 (3H, t, J = 7. 1 Hz) , 1. 0 - 1.4 (2H, m) , 1.5 - 1.9 (2H, m) , 2.28 (1H, m) , 2.39 (3H, s) , 3.04 (1H, d, J= 15 Hz) , 3.39 (1H, dd, J = 15, 9.6 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 15, 11 Hz) , 3.97 (1H, d, J = 15 ?z) , 5.11 (1H, dd, J = 15, 6.6 Hz) , 5.48 (1H, d, J = 15 Hz) , 6.82 (1H, d, J = 7.6
Hz) , 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.2 - 7.6 (4H. m) , 7.48 (2H, ?) , 7.82 (1H, ?) , 8.91 (1H, dd, J = 4.0, 1.8 HZ)
Valor analizado de elemento: C3iH; 30;F6
Valor calculado ( ): C 63.37, H 4.63, N 7.15
Valor medido (%): C 63.24, H 4.67, N 7.29.
Ejemplo 16
(±)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- (1-metiletil) - 5- (4-metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosina [2, 1-g] [1, 7] naftilidina
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 161 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 69 con lo cual se obtuvo el compuesto del título como cristal incoloro.
Punto de fusión : 228-229 . (recristalizado desde aetato de etilo- éter isopropílico) .
NMR (200 MHz, CDClj) ppm: 0. 82 (3H, d, J = 6. 6 Hz) , 0. 87 (3H, d, J= 7.0 Hz), 1.5 - 2.4 (4H, m) , 2.39 (3H, s), 3.06 (1H, d, J 15 Hz), 3.38 (1H, dd, J 15, 9.0 Hz), 3.50 ( 1H, dd, J = 14, 10 Hz), 3. 95 (1H, d, J= 15 Hz) , 5.14 (1H, dd, J = 14, 5.6 Hz), 5.49 (1H, d, J= 15 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.07 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.28 (1F, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz) , 1. 48 (2H, s), 7.56 (H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) , 7.82 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz)
Valor analizado de elemento: C3;H_qN30 F5
Valor calculado C): C 63.89, H 4.86, N 6.98
Valor medido (_): C 63.82, H 4.70, N 7.13.
Ejemplo 17
(±)- 5- (3, 4- diclorofenil)- 7- (3, 5-dimetoxibencil)- 9- etil- 6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidro- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazosma [2, 1-g] [1, 7] naftilidma
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia
162 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 69 con lo cual el compuesto del titulo fue obtenido como cristal incoloro.
Punto de fusión: 260-262 °C (recristalizado desde acetato de etilo- éter isopropilico) .
NMR (200 MHz, CDClj ppm: 0. 85 - 1.00 (3H, m) . 1.
0 - 1. 4 (2H, m) , 1.5 - 1.9 (2H, m) . 2.23 (1H, m) , 3.19 (2H, m) , 3.47 - 3.80 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.77 (3H, s) , 5.09- (1H, dd, J = 14, 6.2 Hz), 5.28 (1H, dd, J =-14, 7.6 Hz), 5.99 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 6. 13 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 6.36 (1H x 1/2, t, J = 2.2 Hz) , 6.40 (1H X 1/2, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1H x 1/2, dd, J = 8.2, 2.2 Hz) , 7.09 (1H x 1/2, d, J = 2.2 Hz) , 7.25 - 7.62 (4H, m) , 8.91 (1H, m)
Valor anali zado de elemento : CjjH CNJO,C1
Valor calculado ( ): C 63.61, H 5.16, N 7.42
Valor medido (°): C 63.20. H 5.15, N 7.58.
Ejemplo 18
(+)- S- (3, 4- diclorofenil)- 7- (3, 5-dimetoxibencil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- (1-metiletil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1,4] diazosma [2, 1-g] [1, 7] naftilidma
El compuesto obtenido en el ejemplo de Referencia
163 fue hecho reaccionar y tratado de la misma manera que en el ejemplo de Referencia 69 con lo cual el compuesto del titulo fue obtenido como cristal incoloro.
Punto de fusión : 202-205 °C (recristalizado desde aetato de etilo- éter isopropilico) .
NMR (200 MHz, CDCl ) ppm.- 0. 85 (6H, m) , 1. 4 - 2.0 (3H, m) , 2. 15 (1H, m) , 3.18 (2H, m) , 3.4 3.8
(2H, m) , 3. 75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.11 (1H, dd, J 14, 6.4 Hz) , 5.28 (1H, dd, J = 14, 6.2 Hz) , 5. 9 - 6.8
(3.5H, m) 7. 0 - 7. 6 (4. 5H, m) , 8.91 (1H, m) .
Ejemplo 19
(1) Compuesto del Ejemplo de Referencia 72 10.0 mg
(2) Lactosa 60.0 mg
(3) Almidón de maíz 35.0 mg
(4) Hidroxipropilmetil celulosa 3.0 mg
(5) Estearato de magnesio 2.0 mg
Una mezcla que consiste de 10.0 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 72, 60.0 mg de lactosa 6 35.0 mg de almidón de maíz fue granulada con 0.03 ml de 10 _ en peso de solución acuosa de hidroxipropilmetil celulosa (3.0 mg de hidroxipropilmetilcelulosa) , secado a 40 °C y pasado a través d eun tamiz. Los granulos resultantes fueron mezclados con 2.0 mg de estearato de magnesio y comprimidos. Las tabletas crudas resultantes fueron recubiertas con una capa de azúcar que consiste de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Las tabletas recubiertas fueron lubricadas con molasas para dar tabletas recubiertas.
Ejemplo 20
(1) Compuesto del ejemplo de Referencia 72 10.0 mg
(2) Lactosa 70.0 mg
(3) Almidón de maíz 50.0 mg
(4) Almidón soluble 7.0 mg
(5) Estearato de magnesio 3.0 mg
.0 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 72 y 3.0 mg de estearato de magnesio fueron granulados con 0.07 ml de solución acuosa de almidón soluble en agua (7. mg de almidón soluble), luego secado y mezclado con 70.0 mg de lactosa y 50.0 mg de almidón de maíz. La mezcla fue comprimida para dar tabletas.
Ejemplo 21
(1) Compuesto del Ejemplo 12 10,0 mg
(2) Lactosa 60.0 mg
(3) Almidón de maíz 35.0 mg
(4) Hidroxipropilmetil celulosa 3.0 mg
(5) Estearato de magnesio 2.0 mg
Una mezcla que consiste de 10.0 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 12, 60.0 mg de lactosa y 35.0 mg de almidón de maíz fueron granulados con 0.03 ml de solución acuosa al 10 » en peso de hidroxipropilmetil celulosa (3.0 mg de hidroxipropilmetilcelulosa) , secado a 40 °C y pasado a través de una malla. Los granulos resultantes fueron mezclados con 2.0 mg de estearato de magnesio y comprimidos.
Las tabletas crudas resultantes fueron recubiertas con una recubierta de azúcar que consiste de una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Las tabletas recubiertas fueron lubricadas con molasas para dar tabletas recubiertas.
Ejemplo 22
(1) Compuesto del Ejemplo 12 10.0 mg
(2) Lactosa 70.0 mg
(3) Almidón de maíz 50.0 mg
(4) Almidón soluble 7.0 mg
(5) Estearato de magnesio 3.0 mg
,0, mg del compuesto obtenido en el ejemplo 12 y 3.0 mg de estearato de magnesio fueron granulados con 0.070 ml de una solución acuosa de almidón soluble en agua (7.0 mg de almidón soluble), luego secado y mezclado con 70.0 ,g de lactosa y 50 mg de almidón de maíz. La mezcla fue comprimida para dar tabletas.
Ejemplo Experimental 1
La actividad inhibidora que enlaza a la actividad inhibidora enlazante del receptor de radioligando utilizando el receptor de células de linfobiastos humano ( IM-9) .
El método de M.A. Cascieri y colaboradores,
"Molecular Pharmacology 42, p. 458 (1992)" fue modificado y usado. El receptor fue preparado desde células de linfoblastos humanos (IM- 9) . Las células IM- 9 (2 X 10 células / ml) fueron inoculadas e incubadas por 3 días (un litro) , las cuales fueron entonces sujetas a centrifuga por 5 minutos a 500 x g para obtener pasta de células.
Las pastas fueron lavadas una vez con regulador de fosfato (Flow Laboratories, CAT. No. 28-103-05), las cuales fueron entonces aplastadas utilizando el homogenei zador Polytron "Kmematika, Alemania" en 30 ml de regulador Tris- HCl 50 mM, 5 mM de cloruro de potasio, 2 mg/ml de quimostatina, 40 mg/ml de bacitracina, 5 mg/ml de fosforamidon, 0.5 mM de fluoruro de fenilmetil sulfonilo, 1 mM de acido etilendiam o tetracetico, que fue sometido a centrifuga a 40,000 x g por 20 minutos. El residuo fue lavado dos veces con 30 ml del regulador antes mencionado, el cual fue entonces preservado congelado
(- 80 °C) como un espécimen del receptor.
El espécimen fue suspendido en un regulador de reacción (50 mM de regulador Tri- HCl (pH 7.4, suero de albúmina bovina al 2 , fluoruro de
fenilmetilsulfonilo 1 mM, 2 mg/ quimostatina, 40 mg/nml de bacitracina, 3 mM de cloruro de manganeso) y una porción de 100 µl de la suspensión fue usada en la reacción. Después de adición de la muestra y "X-BHSP (0.46 KBq) , la reacción fue mantenida para proceder en 0.2 ml de regulador de reacción a 25 °C por 30 minutos .
La cantidad de enlace no específico fue determinante por adición de la substancia P hasta una concentración final de 2 X 10~° M. Después de la reacción utilizando un cosechador celular (290 PHD, Cambridge Technology, Inc. U.S.A.), se llevó a cabo filtración rápida a través de filtro de fibra de vidrio (GF/E, Whatman, USA) para detener la reacción. Después de lavar tres veces con 250 µl de 50 mM de regulador Tris- HCl (pH 7.4) que contiene albúmina de suero bovino al 2 %, la radioactividad restante del filtro fue determinada con un contador gama. Antes de uso, el filtro fue sumergido en polietilenimina al 0.1 % por 24 horas y secado al aire. La actividad antagonística de
- cada compuesto de prueba obtenido en los Ejemplos de
Referencia y Ejemplos, en términos de la concentración necesaria para causar 50 % de inhbición (IC__) bajo las condiciones anteriormente descritas, fue expresada en
nM (Tabla I) . Radioligando significa substancia P marcada con "=I.) (Tabla 1) Ejemplo de Referencia No. Valor de IC.o (nM)
56 0.28 57 0.76 62 1.2 64 0.66 67 0.17 68 0.28 69 0.88 70 0.17 71 0.23 72 0.43 77 1.1 78 1.6 79 0.1 85 0.36 89 0.44 91 0.28 92 0.74
Tabla 1 (Continuación)
Ejemplo de Referencia No. Valor de IC50 (nM)
93 0.42 94 0.17 99 0.12 101 0.2 137 0.84
Ejemplo No. Valor de IC50 (nM)
3 0.69 4 0.17 5 0.48 6 0.13 7 0.83 8 0.05 9 0.86 10 1.0 11 0.81 12 1.5 13 1.1 14 0.37 Ejemplo No. Valor de IC5C (nM)
1.1
De la Tabla 1, se sobeentiende que los compuestos heterocíclicos (I) ó sales de los mismos tienen un excelente efecto antagonístico del receptor de la substancia P
Ejemplo Experimental 2
La actividad inhibidora enlazante hacia el cDNA de un solo filamento del receptor NK2 humano sintetizado por transcripción inversa a 48 °C por 1 hora desde 2 mg de poli A+ RNA de estómago humano (Clontech Laboratories, Inc., USA) con transcriptasa inversa Superscppt Rnasa H- (GIBCO BRL Life Technologies, Inc., USA) y un 3'- cebador gen específico (5'CTAACCCCTACCTCCAACACTGCCACATTGGG-3' ) el cual fue desigando conforme a la secuencia de nucleótidos publicada que codifica para el receptor NK2 humano reportada por A. Graham, B. Hopkins, S. J. Powell, P. Danks, e I. Bpggs (Biochemical and Biophysical Research Communications 177, pp 8- 16 (1991)]. Se efectuó la Reacción de la Cadena Polimerasa (PCR) a 95 °C por 1 min., 55 °C por 2 min., 72 °C por 3 minutos por 50 ciclos utilizando DNA polimerasa taq (Takara
Shuzoh, Siga, Japan) , el cebador 3' anteriormente mencionado y un 5'- cebador gen específico (5'-GAGCCAGGTCCTTTGTTCCAGACCCAGAAGCAG-3' ) el cual fue también designado conforme a la secuencia de nucleótidos publicada del cCNA del receptor NK2 humano reportado por A. Graham y colaboradores, descrito anteriormente. El producto de PCR resultante, un fragmento de DNA de 1.3 kilobase-par fue clonado en el sitio Hinll de pBluescript II SK+ (Stratagene, USA) .
La identidad del clon obtenido fue confirmada por análisis de la secuencia de nucleótidos. A fin de obtener un vector de expresión, ei fragmento de DNA de 1.3 kilobase - par del cDNA del receptor de NK2 humano fue colocado corriente abajo del promotor SRa [Y. Takebe, M. Seiki, J. Fujisawa, P. Hoy, K. Yokota, K-Araai, M. Yoshída, y N. Arai "Molecular and Cellular Biology 8, p. 466- 472 (1988)"].
Células Cos- 7 fueron cultivadas en medio DMEM (ICN Biomedicals, Inc., USA) suplementado con albúmina de suero fetal bovino al 10 % a densidad de 3 x 106 por matraz de 175 -crr. (Nunc, Denmark) por 1 día. Las células fueron transíectadas con 30 mg del vector de expresión anteriormente mencionado y 150 mg de
transfectam (BioSepra, Inc., USA) a 37 °C por 5 horas. Después de 3 días, las células fueron lavadas con regulador de fosfato (ICN Biomedicals Inc., Cat. No. 2810305, USA) que contiene ácido etilendiamino tetracético, separado desde un matraz y centrifugado a 170 X g por 5 minutos para obtener la pasta de células. La pasta de células fueron suspendidas en regulados Tris- HCl 50 mM (pH 7.4) (conteniendo 120 mM de cloruro de sodio, 5 mM de cloruro de potasio, 2 mg/ ml de quimostatina, 40 mg/ml de bacitracina, 5 mg/ml de fosforalmidón, 0.5 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo y 1 mM de ácido etilendiamino tetracético) , y fueron entonces disruptados por un micro homogeneizador manual Physicotron NS-210E (Nicchi-on-i Rikakiki Seisakusho, Chiba, Japón) , el cual fue sometido a centrífuga a 40,000 x g por 60 minutos. La pasta resultante fue lavada dos veces con el regulador anteriormente mencionado, el cual fue entonces preservado congelado a - 80 °C como un espécimen del receptor.
El espécimen fue suspendido en regulador de reacción (50 mM de regulador Tris-HCl (pH 7.4) que contiene albúmina de suero bovino al 2 %, 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 mg/ml de
quimostatina, 40 mg/ml de bacitracina y 3 mM de cloruro de manganeso) para dar una concentración de proteína de 0.6 mg/ml, yO.l ml de la porción de de la suspensión fue empleada en la reacción. Después de adición de un compuesto de prueba y (2- [~~5I] iodohistidilJ Neurocinina A (Amersham, UK) (74 TBq/mmol, 1..48 kBq, concentración final de 0.1 nM) hasta un volumen final de 0.2 ml, la mezcla fue incubada a la temperatura ambiente por 60 minutos en una placa de 98 pocilios. Luego la mezcla fue filtrada a través de un filtro de fibra de vidrio (Unifilter- 96, GF/B, Packard Instrument, Inc., USA) bajo presión reducida sobre un filtro Mate Cell Harvester (Packard Instrument, Inc. USA) . Después de lavar el filtro tres veces con 0.3 ml del regulador de reacción anteriormente mencionado, la radioactividad remanente sobre en filtro fue determinada sobre un TopCound Micro Scintillation Counter (Packard Instrument, Inc., USA). El enlace no específico fue determinado como la actividad de enlace en presencia de 10 x 10~d M de neurocinina A (Peptide Instituted, Osaka, Japón) . Los
- filtros fueron preimpregnados toda la noche en albúmina de suero bovino al 0.5 .. La actividad antagonística de los compuestos de prueba obtenidos en los Ejemplos de Referencia fue expresada en nM en términos de la
concentración necesaria para causar 50 % de inhibición (IC_J bajo las condiciones anteriormente descritas [Tabla 2].
Tabla 2
Ejemplo de Referencia No. Valor de IC.i (nM)
76 7.5 81 6.2 87 9.5
Desde la Tabla 2 es obvio que los compuestos heterociclicos (I) o sales de los mismos tienen excelente actividad inhibidora hacia el receptor NK2 humano .
Ejemplo Experimental 3
El efecto inhibidor sobre la extravasación del plasma inducida por capsaicina en traquea de covayos.
Los covayos (covayos machos blancos tipo Hartley)
, (n= 6) fueron anestesiados con 35 mg/kg de pentobarbital inyectado traperitonealmente (?,p,),
luego compuestos de prueba fueron administrados intravenosamente (i.v.). Después de 5 minutos, una solución mezclada de capsaicina (150 mg/kg) y tintura azul de Evans (20 mg/kg) fue administrada intravenosamente para causar reacción. 10 minutos después, los animales de prueba fueron sacrificados por corte en la aorta, luego prefusionados a través de arteria pulmonar con 50 ml de solución fisiológica salina. La tráquea fue escisada, y su peso neto fue medido. La tráquea fue incubada a la temperatura ambiente en 1 ml de ' acetona- sulfato de sodio al 3 % (7: 3) toda la noche y la tintura azul de Evans fue extraída desde la tráquea. La solución extraída fue centrifugada a 2800 rpm por 5 minutos. La cantidad de la tintura azul de Evans en el sobrenadante fue cuantificada por medición de la absorbencia a 620 nm.
La reacción de acelerar la permeabilidad de los vasos sanguíneos es expresada en términos de la cantidad de tintura azul de Evans (µg) por peso unitario de tráquea 8g) y el efecto del fármaco fue evaluado por cálculo del grado de inhibición (_ de inhibición) conforme a la siguiente ecuación:
% de Inhbición = {1- [(permeabilidad de los vasos sanguíneos en un grupo de administración de fármaco menos la permeabilidad de vasos sanguíneos en un grupo no tratado con capsaicina) / (permeabilidad de vasos sanguíneos en un grupo de control menos permeabilidad de los vasos sanguíneos en un grupo no tratado con capsaicina) ]}X 100.
[Tabla 3]
Compuesto de Dosis (í.v.) ID50;µg/kg, Grado de
Prueba µg/kg i.v.) inhibición Ejemplo de (%)
Referencia No:
56 (7.2) 57 (4.2) 60 (11) 61 (2.6) 62 (3.2) 66 (41) 67 (1.6) 68 (3.2) 69 10 68.4*** 70 10 60.5***
[Tabla 3] (continuación)
Compuesto de Dosis (í.v.) ID50;µg/kg, Grado de Prueba µg/kg í.v.) inhibición Ejemplo de (%)
Referencia No:
71 (1.9) 72 (2.6) 76 100 41.2*
77 100 64.0*
78 100 53.1*
137 (2.5)
a) prueba de Dunnett's: * p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
b) Valores de ID son dados entre paréntesis.
Desde la Tabla 3, es obvio que los compuestos heterociclicos (I) o las sales de los mismos tienen excelente acción inhibidora sobre la extravasación del plasma inducida por capsaicma.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Los compuestos heterocíclicos (I) ó las sales de los mismos tienen una actividad antagonística al receptor taquicinina in vi tro, y son utilizables como medicinas confiables para prevenir y tratar depresión, ansiedad, enfermedades maníaco- depresivas ó psicopatías en mamíferos. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad en las siguientes:
Claims (32)
1 .Una composición farmacéutica para prevenir o tratar depresión, ansiedad, enfermedades maniaco-depresivas o psicopatía que esta caracterizada porque comprende un compuesto representado por la formula: en donde el anillo M es un anillo heterociclico en el cual -X=Y< es uno de -N=C<, -CO-N< o -CS-N<; R" y Rc están enlazados cada uno al otro para formar el Anillo A, o son iguales diferentes y representa, independientemente, un átomo de hidrogeno o un substituyente sobre el Anillo M; el Anillo A y el anillo B representan, independientemente, un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente subtituído, con la condición de que al menos uno de ellos es un anillo heterocíclico opcionalmente substituido; el Anillo C es un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido; el Anillo Z es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, opcionalmente substituido; y n es un entero de 1 a 6, ó una sal de éstos.
2. La composición farmacéutica como la reclamada en la reivindicación 1, que está caracterizada porque Ra y RD son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno ó un substituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo Ci-ß alquilo que tiene opcionalmente desde 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo C?-6 alcoxi, (c) un grupo C?-6 alquiltio, (d) un grupo auno, (e) un grupo C?_7 acilamino, (f) un grupo carboxilo, (g) un grupo nitro, (h) un grupo mono- o di- C?-6 alquilammo, (i) un grupo mono- o di- C3-e cicloalquilammo, (j) un grupo Cß-io aplamino, (k) un grupo ciclicamino de 6 a 9 miembtos que puede tener 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno en el grupo amino y que puede ser substituido por un grupo Ci- 6 alquilo, (1) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de los átomos de carbono, (m) un anillo heterocíciico no- aromático de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de los átomos de carbono, (n) un grupo C?_4 alquilsulfonilammo, (o) un grupo Ci-ß alquil- carboniloxi y (p) un átomo de halógeno, (3) un grupo C_-e alcoxi opcionalmente halogenado, (4) un grupo C__Ó alquiltio opcionalmente halogenado, (5) un grupo C_-?. cicloalquilo, (6) un grupo Cß-ic arilo, (7) un grupo C?_- acilamino (8) un grupo C __ aciloxi, (9) un grupo hidroxi, (10) un grupo nitro, (11) un grupo ciano ( 12 ) un grupo arrimo, ( 13 ) un grupo mono- ó di- C;_ ,5 alquilamino, (14) un grupo ciclicamino de 5 a 9 miembros que está caracterizado porque puede tener de 1 a 3 hetero átomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno del grupo amino y que puede ser substituido por un grupo C.-c alquilo, (15) un grupo Ci-c- carbonilamino, (16) un grupo Ci-. alquil- sulfonilamino, (17) un grupo C?._ alcoxi-carbonilo, (18) un grupo carboxilo, (19) un grupo C?-c alquil- carbonilo, (20) un grupo carbamoílo, (21) un grupo mono- ó di- C?__ alquilcarbamoílo y (22) un grupo C_-c- alquilsulfonilo, R° y RD están enlazados cada uno al otro para formar un Anillo A, y el anillo a es (i) un heterociclo aromático de 5 a 9 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de los átomos de carbono, (li) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre, además de los átomos de carbono, ó (m) un hidrocarburo cíclico de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales tiene 1 a 4 substituyentes seleccionados de (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo C--- alquilo que tiene opcionalmente de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de ( a ) un grupo hidroxi, (b) un grupo am o, (c) un grupo carboxilo, (d) un grupo nitro, (e) un grupo mono- o di- C -ß alquilammo, (f) un grupo C _ alquil- carboniloxi y (g) un átomo de halógeno, (3) un grupo C _. alcoxi opcionalmente halogenado, (4) un grupo C __ alquiltio opcionalmente halogenado, (5) un grupo C arilo, (6) un grupo C .- acilammo, (7) un grupo C_- aciloxi, ?) un grupo hidroxi, (9) un grupo nitro, (10) un grupo ciano, (11) un grupo auno, (12) un grupo mono- o di- C_-„ alquilamino, (13) un grupo ciclicam o de 5 a 9 miembros que puede tener 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre ademas del átomo de nitrógeno en el grupo aniño, (14) un grupo C -r alquil- carbonilammo, (15) un grupo C - alquil- sulfonilammo, (16) un grupo C. alcoxi-carbonilo, (17) un grupo carboxilo, (18) un grupo C 6 alquil-carbonilo, (19) un grupo carbamoilo, (20) un grupo mono- o di- C -6 alquilcarbamoilo, (21) un grupo C _c alquilsulfonilo, (22) un grupo oxo; el Anillo B es un (i) heterociclo aromático de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, ademas de los átomos de carbono, (n) un grupo heterociclico no aromático de 5 a 9 miembros que tienen de 1 a 3 átomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, ademas de átomos de carbono, o (íii) un grupo hidrocarburo cíclico de 3 a 10 miembros cada uno de los cuales puede tener de 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo C_-6 alquilo que tiene opcionalmente de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo amino. (c) un grupo carboxilo, (d) un grupo nitro, (e) un grupo mono- ó di- C?-_ alquilamino, (f) un grupo C.-„ alquil- carboniloxi y (g) un átomo de halógeno, (3) un grupo C -. alcoxi opcionalmente halogenado, (4) un grupo Ci 6 alquiltio opcionalmente halogenado, (5) un grupo Cß-io arilo, (6) un grupo C1-7 acilammo, (7) un grupo C _ aciloxi, un grupo hidroxi, (9) un grupo nitro, (10) un grupo ciano, (11) un grupo amino, (12) un grupo mono- o di- C alquilamino, (13) un grupo ciclicamino de 5 a 9 miembros que puede tener 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre ademas del átomo de nitrógeno en el grupo amino, (14) un grupo C _. alquil- carbonilam o, (15) un grupo C „ alquil- sulfonilamino. (16) un grupo C _ alcoxi- carbonilo, (17) un grupo carboxilo, (18) un grupo C „ alquil- carbonilo, (19) un grupo carbamoilo, (20) un grupo mono- o di- C _- alquilcarbamoilo, (21) un grupo C _ alquilsulfonilo, (22) un grupo oxo; el Anillo C es (i) un heterociclo de 5 a 9 miembros que puede tener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre que puede tener opcicnalmente 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo C.-io alquilo opcaonalmente halogenado, (3) un grupo C_-_ alqualo amano-substatuado, (4) un grupo mono- ó da- C -4 alqualamano C._. alqualo substituido, (5) un grupo carboxilo- d-_ alquilo substituido, (6) un grupo C -„ alcoxl- carbonil- C__4 alquilo substituido, (7) un grupo hidroxi- C?-_ alquilo substituido, ?) un grupo C3-10 cicloalquiio, (9) un grupo nitro, (10) un grupo ciano, (11) un grupo hidroxi, (12) un grupo C_-?o alcoxi opcionalmente halogenado, (13) un grupo C?-4 alquiltio opcionalmente halogenado, (14) un grupo amino, (15) un grupo mono- ó di- C;-4 alquilamino, (16) un grupo animo cíclico de 5 a 9 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno . mr .__. y azufre ademas del átomo de nitrógeno en el grupo amino, (17) un grupo C _„ alquil- carbonilammo, (18) un grupo ammocarboniloxi, (19) un grupo mono- o di- C± 4 alquilammocarboniloxi, (20) un grupo C alquilsulfonilammo, (21) un grupo C _ alcoxi- carbonilo, (22) un grupo aralquiloxicarbonilo, (23) un grupo carboxilo, (24) un grupo C . alquil- carbonilo, (25) un grupo C _ cicloalquil-carbonilo, (26) un grupo carbamoilo, (27) un grupo mono- ó di- C?-4 alquilcarbamoilo, (28) un grupo C?-6 alquilsulfonilo y (29) un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 átomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de los átomos de carbono, que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados de un Cl-4 alquilo opcionalmente halogenado; ó (íi) un hidrocarburo cíclico de 3 a 10 miembros que tiene 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo C-.-i alquilo opcionalmente halogenado, (3) un grupo C_-4 alquilo amino- substituido, (4) un grupo mono- ó di- C;-_ alquilamino, C?_4 alquilo substituido, (5) un grupo C?-4 alquilo- carboxi substituido, (6) un grupo C?- alquilo- hidroxi substituido, (7) un grupo C1-4 alquilo C;_4 alcoxi-carbonilo substituido, (8) un grupo C;._. cicloalquilo, (9) un grupo nitro, (10) un grupo ciano, (11) un grupo hidroxi, (12) un grupo C?-? alcoxi opcionalmente halogenado, (13) un grupo C?-4 alquiltio opcionalmente halogenado, (14) un grupo amano, (15) un grupo mono- o da- C __, alqualamano, (16) un grupo amano caclaco de 5 a 9 miembros que tiene opcaonalmente 1 a 3 heteroatomos seleccaonados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre ademas del átomo de nitrógeno en el grupo ammo, (17) un grupo C alquil- carbonilammo, (18) un grupo ammocarbonilox , (19) un grupo mono- o di- Ci alquilammocarboniloxi, (20) un grupo C alcoxi- carbonilo, (21) un grupo C alcoxi-carbonilo, (22) un grupo aralquiloxicarbonil, (23) un grupo carboxilo, (24) un grupo C_-c alquil- carbonilo, (25) un grupo C,_c ciclcalquil- carbonilo, (26) un grupo carbamoilo, (27) un grupo mono- o di- Ci-, alquilcarbamoílo, (28) un grupo C -i- alquilsulfonilo y (29) un grupo heterociclico monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre además de los átomos de carbono, que puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados de un C _- alquilo opcionalmente halogenado; el Anillo Z es un heterociclo de 5 a 12 miembros que tienen opcionalmente al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, ademas de Y y el átomo de nitrógeno ya sobre el Anillo Z y que tiene opcionaimente 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (1) un grupo C_ _ alquilo, (2) un grupo C -,. alquenilo, (3) un grupo C - alqu ilo, (4) un grupo C- cicloalquilo, (5) un grupo C - cicloalquilo- d-., alquilo, (6) un grupo C _ arilo, (7) un grupo nitro, (8) un grupo clano, (9) un grupo hidroxi, (10) un grupo C?-4 alcoxi, (11) un grupo C?-_ alquiltio, (12) un grupo amino, (13) un grupo mono- ó di- C?. alquilamino, (14) un grupo amino cíclico de 5 a 9 miembros que tiene opcionalmente 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno en el grupo amino, (15) un grupo C?-4 alqui- carbonilamino, (16) un grupo C._4 alquilsulfonilamino, (17) un grupo d-, alcoxi- carbonilo, (18) un grupo carboxilo, (19) un grupo C._6 alquil- carbonilo, (20) un grupo carbamoílo, (21) un grupo mono- ó di- C?- alquilcarbamoílo, (22) un grupo C.-s alquilsulfonilo, (23) un grupo oxo, y (24) un grupo tioxo,
3. La composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 1 que está caracterizada porque Ra y Rc son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno ó un substituyente seleccionado del grupo que consiste de (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo C_. alquilo que tiene opcionalmente de 1 a 5 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (a) un grupo hidroxi, (b) un grupo d~. alcoxi, (c) un grupo C - alquiltio, (d) un grupo arrimo, ( e ) un grupo C?_- acilammo, ( f ) un grupo mono- ó di- d-_ alquilammo, (g) un grupo mono- ó di- C3-1 cicloalquilam o, (h) un grupo ciclicam o de 5 a 9 miembros que puede tener 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre ademas del átomo de nitrógeno en el grupo arrimo y, (i) un grupo C - alquilsulfonilammo, (j) un grupo C._ alquil-carboniloxi y (k) un átomo de halógeno, (3) un grupo ciciicamino de 5 a 9 miembros que puede tener 1 a 3 hetero átomos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxígeno y azufre además del átomo de nitrógeno en el grupo amino y que puede ser subtituído por grupo C?.6 alquilo, (4) un grupo carboxilo, ( 5) un grupo carbamoílo, ( 6 ) un grupo mono- ó di- C?-6 .alquilcarbamoílo ; ó R* y Rc están enlazadas cada una a la otra para formar el Anillo A, y el Anillo A es un anillo heterocíclico aromático de 5 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste - de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de los átomos de carbono, que puede ser substituido por un grupo C-.., alquilo; el Anillo B es un grupo Ce-:, arilo que puede estar substituido por substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un grupo Ci-6 alquilo opcionalmente substituido por un grupo hidroxi, (íi) un grupo C?-6 aiquilcarbonilo y (ili) un grupo carboxilo; el Anillo C es un grupo Ce-u arilo que puede estar substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un átomo de halógeno, (il) un grupo C?-?o alquilo opcionalmente halogenado y (iii) un grupo Ci-?o alcoxi; el Anillo Z es un anillo heterocíclico de 5 a 12 miembros que tienen opcionalmente al menos un hetero átomo seleccionado del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre además de Y y el 'átomo de nitrógeno, que puede ser substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de (i) un grupo C?-6 alquilo, (??) un grupo hidroxi y (m)un grupo oxo;
4. La composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 1, caracterizados porque comprende un compuesto representado por la fórmula: en donde R es un grupo Ci-ß alquilo, R es un grupo C?-6 alcoxi, in grupo C?_6 alquilo opcionalmente halogenado, un átomo de halógeno, un grupo hídroxi ó d-xs aralquiloxi, X es 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo Cl-6 alquilo y un átomo de halógeno, a condición de que (1) cuando R1 es un grupo metilo y R2 es un grupo trifluorometilo, X es un átomo de halógeno, y (2) cuando R1 es un un grupo metilo y R2 es un grupo metoxi, X es un átomo de hidrógeno ó un átomo de halógeno.
5. La composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 1, que está caracterizada porque comprende (9R)- 7- [3, 5- bis (trifluorometil) bencil]-6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5- (4-metilfenil)- 6, 13- dioxo- 13H- [1, 4] diazocina [2, 1-g] [1, 7] naftiridina ó una sal de éste.
6. La composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 1, que esté caracterizada porque comprende (9R)- 7- (3, 5- dimetoxibencil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metilfenil)- 6, 13-dioxo- 13H- [1, 4] diazocino [2, 1- g] [1, 7] naftiridina ó una sal de éste.
7. La composición farmacéutica como se reclamó en la reivindicación 1, que está caracterizada porque comprende (9R)- 7- (3, 5- dimetoxibencil)- 5- (4-fluorofenil) - 6, 7, 8, 9, 20, 22- hexahidro- 9- metil-6, 13- dioxo- 13H [1,4] diazocina [2, 1 - g] [1, 7] naftiridina ó una sal de éste.
8. (9S)- 7- [3, 5- bis (trifluoromettil ) bencil]-6, 7, 8, 9, 110, 12- hexahidro- 9- metil- 5- (4- metil) fenil- 6, 12- dioxo- [1, 4] diazepino [2, 1- g] [1, 7] naftiridina ó una sal de éste.
9. Un compuesto representado por la fórmula: en donde R~ es un grupo Ci-e alquilo, R~ es un grupo C-._._ alcoxi, un grupo d__ alquilo opcionalmente halogenado, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi ó un grupo C--?. arlaquiloxi, X es 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un grupo d-_ alquilo y un átomo de halógeno, a condición de que (1) cuando R" es un grupo metilo y R" es un grupo trifluorometilo, X es un átomo de halógeno y (2) cuando R- es un grupo metilo y R" es un grupo metoxi, X es un átomo de hidrógeno ó átomo de halógeno, ó una sal de éste.
10. Un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9, que está caracterizado porque R1 es un grupo C-_j alquilo, R- es un grupo C?_ alcoxi, un grupo C--_ alquilo opcionalmente halogenado, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi ó un grupo benciloxi, X es un átomo de hidrógeno, ó 1 ó 2 grupos seleccionados del grupo que consiste de in grupo C?-3 alquilo y un átomo de halógeno.
11. Un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9, gue está caracterizado porque R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un átomo de cloro, un grupo hidroxi ó un grupo benciloxi, X es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, ó 1 ó 2 átomos de cloro ó flúor.
12. Un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9 que está caracterizado porque es (9R)-7- (3, 5- dimetoxibencil)- 5- (4- fluorofenil)- 6, 7, 8, 9, 10, 11- hexahidro- 9- metil- 6, 13- dioxo- 13H-[1, 4] díazocino [2, 1- g] [1, 7] naftiridina.
13. Un pro-fármaco de un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9.
14. Un método para producir un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9, que está caracterizado por ciclizar un compuesto de una formula en donde D y E representan grupos de los cuales un grupo representado por la formula: es formado junto con el átomo de nitrógeno adyacente a E, L representa un grupo desplazable, y los otros símbolos tienen el mismo significado que en la reivindicación 9, o una sal de este.
15. Una composición farmacéutica que está caracterizada porque comprende un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9.
16. Una composición para antagonizar un receptor de taquicimna que está caracterizada porque comprende un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9.
17. Una composición para antagonizar un receptor de Substancia P que está caracterizada porque comprende un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9.
18. Una composición para antagonizar un receptor de neurocinina A que está caracterizada porque comprende un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9.
19. Una composición farmacéutica para prevenir ó tratar transtornos de desnutrición que está caracterizada porque comprende un compuesto como ei reclamado en la reivindicación 9.
20. Una composición farmacéutica para prevenir ó tratar transtornos de asma, artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, tos, síndrome de intestino irritable ó emesis, que está caracterizada porque comprende un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9.
21. Uso de un compuesto representado por la fórmula: en donde el Anillo M es un anillo heterocíclico en donde -X=Y< es uno de -N=C<, -CO-N< ó -CS-N<; lÜ Ra y Rb están enlazadas cada una a la otra para formar el Anillo A, ó son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno ó un substituyente sobre ei Anillo M; los Anillos A y B representan, independientemente, un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido, con la condición de que al menos uno de ellos sea un anillo heterocíclico opcionalmente substituido; el Anillo C es un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido; el anillo C es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente substituido; y n es un entero de 1 a 6, ó una sal de éste para elaborar una composición para prevenir ó tratar depresión, ansiedad, enfermedades maníaco- depresivas ó psicopatía.
22. Un método para prevenir ó tratar transtornos de desnutrición en mamíferos que está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula: en donde el anillo M es un anillo heterocíclico en el cual -X=Y< es uno de -N=C<, -C0-N< ó -CS-N<; Ra y R° están enlazados cada uno al otro para formar el Anillo A, ó son iguales ó diferentes y representan independientemente, un átomo de hidrógeno ó un substituyente sobre el Anillo M; Los Anillos A y B representan independientemente, un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido, con la condición de que al menos uno de ellos sea un anillo heterocíclico opcionalmente substituido; el anillo C es un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido; el Anillo Z es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, opcionalmente substituido; y n es un entero de 1 a 6 ó una sal de éste.
23. Uso de un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9 para elaborar una composición para antagonizar a un receptor de taquicinina.
24. Uso de un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9 para elaborar una composición farmacéutica para antagonizar a un receptor de Substancia P.
25. Uso de un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9 para elaborar una composición farmacéutica para antagonizar a un receptor de neurocinina A.
26. Uso de un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9 para elaborar una composición farmacéutica para tratar transtornos de desnutrición.
27. Uso de un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9 para elaborar una composición farmacéutica para tratar transtornos de asma, artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, tos, síndrome de intestino irritable ó emesis, que está caracterizada porque comprende un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9.
28. Un método para antagonizar un receptor de taquicinina en mamíferos que está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad, una cantidad efectiva de un compuesto como el reivindicado - en la reivindicación 9.
29. Un método para antagonizar un receptor de Substancia P en mamíferos que está caracterizado porque ____. -. ___._-** comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9.
30. Un método para antagonizar un receptor de neurocinina A en mamíferos que está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9.
31. Un método para prevenir ó tratar transtornos de desnutrición en mamíferos que está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva de un compuesto como el reclamado en la reivindicación 9.
32. Un método para prevenir ó tratar transtornos de asma, artritis reumatoide, osteoartritis, dolor, tos, síndrome de intestino irritable ó emesis en mamíferos que está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad una cantidad efectiva del compuesto como el reclamado en la reivindicación 9. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Un compuesto representado por la fórmula: en donde el Anillo M es un anillo heterocíclico en donde -X=Y< es uno de -N=C<, -C0-N< ó -CS-N<; R' y R° están enlazados cada uno con el otro para formar el Anillo A, ó son iguales ó diferentes y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un substituyente sobre el Anillo M; Los anillos A y B representan independientemente, un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido, con la condición de que al menos uno de ellos sea un anillo heterocíclico opcionalmente substituido; El Anillo C es un anillo homocíclico ó heterocíclico opcionalmente substituido; El Anillo Z es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente substituido; y n es un entero de 1 a 6, ó una sal de éste que tiene una actividad antagonística al receptor de taquicinina in vi tro, y es útil para prevenir ó tratar depresión, ansiedad, enfermedades maníaco- depresivas ó psicopatía.
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