MXPA00008022A

MXPA00008022A - Derivados de pirimidina antivirales

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Publication number: MXPA00008022A
Application number: MXPA/A/2000/008022A
Authority: MX
Inventors: Timothy D Cushing; Heather L Mellon; Juan C Jaen; John A Flygare; Shichang Miao; Xiaoqi Chen; Jay P Powers
Original assignee: Xiaoqi Chen; Timothy D Cushing; John A Flygare; Juan C Jaen; Heather L Mellon; Shichang Miao; Jay P Powers; Tularik Inc
Priority date: 1998-02-17
Filing date: 2000-08-17
Publication date: 2001-07-31

Abstract

Compuestos y composiciones que sonútiles en el tratamiento de infecciones virales, en particular, la infección del citomegalovirus humano. Los compuestos incluyen nuevos derivados en pirimidina, que tiene la fórmula (I), en donde X es un miembro seleccionado del grupo que consiste en - NR3R4, -OR3, -SR3, arilo, alquilo y arilalquilo;Y es un miembro seleccionado del grupo que consiste en un enlace covalente, N(R6)-, -O-, -S-, -C(=O)- y alquileno;R1 y R2 son miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -o-alquilo, -S-alquilo, arilo, arilalquilo, -O-arilo, -S-arilo, -NO2, -NR7R8, - C(O)R9, -CO2R10- -C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)R9, -N(R7)CO2R11, - N(R9)C(O)NR7R8, -S(O)Mnr7r8, -S(O)Nr9, -CN, halógeno y - N(R7)S(O)mR11.

Description

DERIVADOS DE PiRIMIDINA ANTIVIRALES REFERENCIA RECIPROCA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud es una continuación parcial de la solicitud de patente de E U A , No de Serie 60/075,005, presentada el 17 de febrero de 1998, cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad DECLARACIÓN RESPECTO A INVESTIGACIÓN PATROCINADA FEDERALMENTE La invención aquí descrita no se llevo a caDO con la ayuda de cualquier concesión patrocinada federalme ite CAMPO DE LA INVENCIÓN El campo de la invención esta en nove?osos compuestos de pi?midma substituidos y su empleo como agentes activos farmacológicamente, capaces de suprimir e inhibir virus (por ejemplo, el virus de herpes) Los compuestos y composiciones objetivo son particularmente útiles en tratar y suprimir Citomegalovirus humanos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Citomegalovirus (EMV) es un miembro de l? familia de virus de herpes Otros miembros, bien conocidos, de la familia de virus de herpes incluyen, por ejemplo, el virus de herpes simplex, tipos I y II, el virus de Epstein-Barr y el virus zoster de la varicela. Estos virus están relacionados taxonómicamente, pero cada uno se manifiesta de una manera clínicamente distinta. En el caso del CMV, las condiciones medicas que surgen de la infección congenita incluyen la ictericia, aflicciones respiratorias y ataques convulsivos, los cuales resultan en el retardo mental, incapacidad neurologica o muerte. La infección en adultos es frecuentemente asintomatica, pero puede manifestarse como mononucleosis, hepatitis, neumonitis o retinitis, particularmente en pacientes ínmunocomprometidos, tal como pacientes sometidos a quimioterapia, que sufren del SIDA, y pacientes con transplantes de órganos, que se someten a la terapia de rechazo de tejidos. Se han desarrollado una gran variedad de drogas, para tratar infecciones del virus de herpes, que incluyen las proteínas que ocurren naturalmente y los análogos de nucleosidos sintéticos. Por ejemplo, la interferona, proteina anti-viral natural, se ha usado en el tratamiento de infecciones del virus de herpes, ya que tiene los análogos de nucleosidos de citosina-arabinosido, adenina, arabinosido, yodoxiu?dina y aciclovir, que están actualmente en el tratamiento de selección para la infección de tipo II de herpes-simplex.

Desafortunadamente, las drogas, tal como el aciclovir, que se han probado, que son suficientemente eficaces en tratar la infección por ciertos virus de herpes, no son suficientemente eficaces en tratar el CMV. Adicionadamente, las drogas actualmente usadas para tratar la infección del CMV, tal como la 9- ( (1, 3-d?h?drox?-2-propox?)met?l) guanidina (ganciclovir, DHPG), y el acido fosfonoformico (foscarnet) , carecen de los perfiles aceptables en cuanto a efectos secundarios y seguridad de las drogas, probadas para el tratamiento de otros virus de herpes. Asimismo,, tales drogas no son eficaces en tratar ciertas cepas del CMV, que han adquirido resistencia a lasa drogas. Asi, a pesar de los avances en el desarrollo de drogas contra el virus de herpes, permanece la necesidad de agentes terapéuticos eficaces en tratar la infección del CMV con un margen de seguridad aumentado. La presente invención suministra estos agentes terapéuticos en la forma de compuestos de pirimidina substituidos, sorprendentemente eficaces. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención suministra novedosos compuestos de pirimidina. Estos compuestos tienen la formula general I : en la cual X representa -NR3R4, -OR3, -SR3, a?lo, alquilo o a?lalquilo. La letra Y representa un enlace covalente, -N(R6)-, -0- -S-, -C(=0)- o un grupo alquileno. R1 y R2 son seleccionados, independientemente, del hidrogeno, * alquilo, -0-alqu?lo, -S-alquilo, a?lo, a?lalquilo, -0-ar?lo, -S-a?lo, -N02, -NR7R8, -C(0)R9, -C02R10, -C(0)NR7R8, -N (R7) C (0) R9, -N (R7) C02Rn, -N(R9)C(0)NR7Rs, -S(0)mNR7R8, -S(0)nR9, -CN, halógeno y -N (R7) S (0)mRn. Los grupos R3 y R4 se seleccionan, independientemente, del hidrogeno, alquilo, a?lo o a?lalquilo o, cuando X es -NR3R4, R3 y R4 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un anillo aromático o no aromático, de 5, 6 o 7 miembros, que contiene de uno a tres heteroatomos en el anillo. R5 y R6 son, independientemente, hidrogeno, alquilo, arilo o a?lalquilo. R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrogeno, alquilo, a?lo o arilalquilo o, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden ser combinados con este átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4 , 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene de uno a tres heteroatomos en el anillo. R y R se seleccionan, independientemente, de hidrogeno, alquilo, arilo y arilalquilo. R11 se selecciona de alquilo, arilo y a?lalquilo. El subíndice m es un entero de 1 o 2, m y el subíndice n es un entero de 1 a 3. Ademas de las descripciones anteriores de R1 hasta R11, la formula anterior se entiende representa un numero de compuestos, en los cuales un segundo anillo se funde al anillo de pi?midina. Por ejemplo, R1 puede ser unido a R3, R1 puede ser unido a R3, R3 puede ser unido a N3 (el átomo de nitrógeno en la posición 3 del anillo de pi?midina) , R5 puede ser unido a N3, R5 puede ser unido a N1 (el átomo de nitrógeno en la posición 1 del anillo de pi?midina) o R2 puede ser unido a N1, para formar un anillo fundido de 5, 6 o 7 miembros. Finalmente, los compuestos de la presente invención tienen típicamente un peso molecular de aproximadamente 150 a 750. Los compuestos provistos en la formula anterior se entiende incluyen todas sus sales aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de la presente invención son útiles en aplicaciones terapéuticas, al igual que profilácticas y de diagnostico. Aun mas, los compuestos son útiles en el desarrollo de agentes terapéuticos adicionales, como estándares en una variedad de formatos de ensayo. Por lo tanto, la presente invención suministra composiciones que contienen los compuestos anteriores y excipientes aceptables farmacéuticamente o excipientes aceptables diagnósticamente. La invención ademas suministra métodos para inhibir o suprimir ciertos virus, y métodos para tratar a personas infectadas con estos virus, particularmente el CMV. Ademas de los tratamientos para las condiciones existentes, la presente invención también suministra métodos para tratamientos profilácticos para prevenir el inicio de una infección viral en pacientes sometidos, por ejemplo, a trasplantes de órganos. Otros objetos características y ventajas de la presente invención, llegaran a ser evidentes a las personas expertas en la materia, de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 suministra estructuras de compuestos ejemplares de la Formula lia. La Figura 2 suministra estructuras de compuestos ejemplares de la Formula llb. La Figura 3 suministra estructuras de compuestos ejemplares de la Formula lie. La Figura 4 suministra estructuras de compuestos ejemplares de la Formula lid.

La Figura 5 suministra estructuras de compuestos ejemplares de la Formula He Las Figuras 6 a 14 suministran esquemas de síntesis para compuestos ejemplares de las formulas lía-He y también las transformaciones seleccionadas para los grupos funcionales presentes en los compuestos. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Abreviaturas v Definiciones El termino de "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a no ser que se señale de otra manera, un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada o cíclico, o sus combinaciones, los cuales pueden estar completamente saturados, mono- o polunsaturados, y pueden incluir bi- y múltiples radicales, que tengan el numero de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa uno a diez átomos de carbonos). Ejemplos de radicales de hidrocarburos saturados incluyen los grupos de cadena recta o ramificada, tal como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, butilo secundario, homólogos e isómeros de, por ejemplo, el n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. Otros radicales de hidrocarburos saturados incluyen el ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y similares. Un grupo alquilo msaturado es aquel que tiene uno o mas enlaces dobles o enlaces triples. Ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen el vmilo, 2-propemlo, crotilo, 2-ísopentenilo, 2- (butadienilo) , 2, 4-pentad?emlo, 3- (1,4-pentadiemlo) , etimlo, 1- y 3-prop?n?lo, 3-but?n?lo, y sus homólogos e isómeros superiores. El termino de "alquilo", a no ser que se mencione de otra manera, también significa la inclusión de esos derivados de alquilo, definidos abajo, como heteroalquilos, alquílenos, heteroalquilenos, cicloalquilos y heterocicloalquilos . Típicamente, un grupo alquilo tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, con esos grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono siendo preferidos en la presente invención. El termino de "alquileno, por si mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente derivado de un alcano, como se ejemplifica por -CH2CH2CH2CH2- . Un "alquilo inferior" o un "alquileno inferior", es un grupo e alquilo o alquileno de cadena mas corta, que tiene generalmente ocho o menos átomos de carbono. A no ser que se indique de otra manera, los grupos alquilo pueden estar insubstituidos o substituidos por los sustituyentes indicados abajo. El termino de "heteroalquilo", por si mismo o en combinación con otros términos, significa, a no ser que se indique de otra manera, un radical estable, de cadena recta o ramificada, que consta del numero de átomos de carbono señalados y con uno a tres heteroatomos, seleccionados del grupo que consta de 0, N, Si y S, y en que los átomos de nitrógeno y de azufre pueden, opcional ente, estar oxidados y el heteroatomo de nitrógeno puede, opcionalmente, estar cuaternizado. Los heteroatomos 0, N, y S, pueden ser colocados en cualquier posición interior del grupo de heteroalquilo. El heteroatomo Si, puede ser colocado en cualquier posición del grupo de heteroalquilo, que incluye la posición en que el grupo alquilo se une al resto de la molécula. Ejemplos incluyen: -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3) , -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (0) -CH3, -CH2-CH2-S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-0-CH3, -S?(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH-NH-0CH3 y hasta dos heteroatomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-S? (CH3) 3. El termino de "heteroalquileno" por si mismo o como parte de otro constituyente, significa un radical divalente, derivado del heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2-CH2 y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Los términos de "cicloalquilo" y "hetero-cicloalquilo", por ellos mismos o en combinación con otos términos, representa, a no ser que se especifique de otra manera, las versiones cíclicas de "alquilo" y " eteroalquilo", respectivamente. Ejemplos de cicloalquilos incluyen el ciclopentilo, ciclohexilo, 1-c?clohexen?lo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen el 1- (1, 2, 5, 6-tetrah?dro-piridilo), 1-p?pe?d?n?lo, 2-p?per?dm?lo, 3-p?per?d?n?lo, 4-morfol?n?lo, 3-morfolinilo, tetrah?drofuran-2-?lo, tetrah?drofuran-3-?lo, tetrah?drot?en-2-?lo, tetrahidrotien-3-?lo, 1-p?peraz?n?lo, 2-p?peraz?n?lo, y similares. Los términos de "halo" y "halógeno", por si mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a no ser que se señale de otra manera, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Adicionalmente, los términos tal como "fluoroalquilo" se entiende incluyen el monofluoroalquilo y el polifluoro-alquilo Mas particularmente, el termino de "fluoroalquilo" también incluye el perfluoroalquilo, en que cada hidrogeno presente en el grupo alquilo se ha reemplazado por un átomo de flúor. El termino de "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, a?ltioxi, arilalquilo) significa, a no ser que se señale de otra manera, un sustituyente aromático, el cual puede ser un anillo sencillo o anillos múltiples (hasta tres anillos), que se funden juntos o enlazan covalentemente. Los anillos pueden contener cada uno de cero a cuatro heteroatomos, seleccionados de N, O y S, donde los átomos de nitrógeno y de azufre se oxidan opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Ejemplos no limitativos de grupos a?lo incluyen el fenilo, 1-naft?lo, 2-naft?lo, bifemlo, 1-p?rrol?lo, 2-p?rrol?lo, 3-p?rrol?lo, 3-pirazolilo, 2-?m?dazol?lo, 5-?m?dazol?lo, 4-?m?dazol?lo, pirazinilo, 2-oxazol?lo, 4-oxazol?lo, 5-oxazol?lo, 3-ísoxazolilo, 4-?soxazol?lo, 5-?soxazol?lo, 2-t?azol?lo, 4-tiazolilo, 5-t?azol?lo, 2-fu?lo, 3-fu?lo, 2-t?en?lo, 3-tienilo, 2-p?r?d?lo, 3-p??d?lo, 3-p??d?lo, 4-p?r?d?lo, 2-pirimidilo, 4-p?r?m?d?lo, 5-benzot?azol?lo, purinilo, 2-benzimidazolilo, 5-?ndol?lo, 1-?soqu?nol?lo, 5-?soqu?nol?lo, 2-qu?noxal?n?lo, 5-qu?noxal?n?lo, 3-qu?nol?lo y 6-qu?nol?lo. Sustituyentes para cada uno de loo sistemas de anillos de a?lo, antes mencionados, se seleccionan del grupo de los sustituyentes aceptables, descritos abajo. Según se usa aquí, el termino de "a?l-cicloalquilo fundido biciclico" se refiere a esos grupos en que uno o más anillos de a?lo se funden a un grupo cicloalquilo (que incluyen los grupos cicloheteroalquilo) El grupo puede ser unido al resto de la molécula a través de cualquiera valencia disponible o la porción arilo del grupo, o una valencia disponible en la porción de cicloalquilo del grupo. Ejemplos de tales grupos de a?l-cicloalquilo fundidos biciclicos son: el indanilo, benzotetra-hidrofuranilo, benzotetrahidropiranilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. Cada uno de los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo" y "arilo" y "a?l-cicloalquilo fundido biciclico") incluirá típicamente formas tanto substituidas como no substituidas del radical indicado. Sustituyentes preferidos para cada tipo de radical son provistos abajo. En el caso de radiales que contiene tanto porciones de arilo (que incluye el heteroarilo) como de alquilo (que incluye, por ejemplo, el heteroalquil?, cicloalquilo y cicloheteroalquilo) , cada una de las porciones puede estar substituida como se indica.

Sustituyentes para los grupos alquilo (que incluyen esos grupos, a menudo referidos como, alquenilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, alqumilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos, seleccionados de:-OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -halógeno, S?R'R"R"', -0C((0)R', -C02R', -CONR'R", . -OC (0) NR ' R" , NR"C(0)R', -NR"-C(0)-OR', -NH-C (NH2) =NH, -NR ' C (NH2) =NH, NH-C(NH2)=NR' , S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -CN y -N02, en un numero que varía de cero hasta (2N+1), donde N es el numero total de átomos de carbono en tal radical. R', R" y R'" se refieren cada uno, independientemente, a un hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C10) . Preferiblemente, un grupo alquilo substituido tendrá de uno a seis sustituyentes, seleccionados independientemente. Mas preferible, un grupo alquilo substituido tendrá de uno a cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente. No obstante, ciertos grupos alquilo substituidos (por ejemplo, el perfluoroalquilo) tendrá 2N+1 sustituyentes completos (donde N es el numero de átomos de carbono, en un grupo alquilo saturado) . Ejemplos de grupos alquilo substituidos incluyen: -C(0)-CH3, -C(0)CH2OH, -CH2-CH (C02H) -NH2 y Si (CH3)2-CH2-C(0)-NH2. Similarmente, sustituyentes de los grupos arilo son variados y se seleccionan de: -halógeno, -OR', -OC(0)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -N02, -C02R\ -CONR'R", -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"-C (0) -OR' , -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C (NH2) =NR' , -?(0)R', S(0)2R, -S(0)2NR'R", -N3, -CH(Ph)2 perfluoro-alcoxi (C1-C4 ) y perfluoroalquilo (C1-C4) , en un numero que varia de cero al numero total de valencias abiertas en el sistema del anillo aromático; y donde R' y R" se seleccionan, índependiente-mente, del hidrogeno, alquilo (C1-C8), a?lo, a?l-alquilo (C1-C4), y a?lox?-alqu?lo(Cl-C4) . Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de a?lo pueden, opcionalmente, estar reemplazados con un sustituyente de la formula -T-C (0) - (CH2) S-U, donde T y U son, independientemente, -NH-, -0-, -CH2- o un enlace sencillo, y el subíndice s es un entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo a?lo pueden, opcionalmente, ser reemplazados con un sustituyente de la formula -A-(CH2)P-B-donde A y B son, independientemente, -CH2-, -O-, -NH-, S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'-, o un enlace sencillo y p es un entero de 1 a 3. Uno o mas de los enlaces sencillos del nuevo anillo, así formado, pueden, opcionalmente, ser reemplazados con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de a?lo pueden, opcionalmente, ser reemplazados con un sustituyente de la fórmula - (CH2) q-Z- (CH2) t-, donde q y r son, independientemente, enteros de 1 a 3, y Z es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en .NR' y -S(0)jNR', se selecciona del hidrógeno o alqu?lo(Cl-C6) . Según se usa aquí, el término de "heteroátomo" se entiende incluye el oxígeno (0), nitrógeno (N) , azufre (S) y silicio (Si) . El término de "sales aceptables farmacéuticamente" se entiende incluye las sales de los compuestos activos, que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos aquí descritos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente acidas, las sales de adición con bases pueden ser obtenidas por el contacto de la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, o neta o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición con bases, aceptables farmacéuticamente, incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, ammo orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición con ácidos se pueden obtener por el contacto de la forma neutral de tales compuestos con una cantidad suficiente del acido deseado, o en forma neta o en un solvente inerte adecuado. Ejemplos de sales de adición con ácidos, aceptables farmacéuticamente, incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos, como el acido clorhídrico, bromhid?co, nítrico, carbónico, monohidrogen-carbonico, fosfórico, monohidrogenfosfo?co, dihidrogen-fosforico, sulfúrico, monohidrogensulfurico, yodhidrico o fosforoso, y similares, al igual que las sales derivadas de ácidos orgánicos, relativamente no tóxicos, como el acido acético, propionico, isobutirico, oxálico, maleico, malonico, benzoico, succinico, suberico, fuma?co, mandelico, itálico, bencensulfonico, p-tolilsulfonico, cítrico, tartárico, metansulfonico, y similares. También se incluyen las sales de aminoácidos, tal como el arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos, como los ácidos glucuronico o galacturnorico, y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al. en "Sales Farmacéuticas", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente invención contienen tanto funcionalidades básicas como acidas, que permiten que los compuestos sean convertidos o en una sal de adición de una base o un acido. Las formas neutrales de los compuestos pueden ser regeneradas por el contacto de la sal con una base o un acido y aislando el compuesto principal en una manera convencional. La forma principal del compuesto difiere de lasa varias formas de sal en ciertas propiedades físicas, tal como la solubilidad en solventes polares, pero, de otra manera, las sales son equivalentes a la forma principal del compuesto para los fines de la presente invención. Ademas de las formas de sal, la presente invención suministra compuestos que están en una forma de pro-droga.

Las pro-drogas de los compuestos, descritas aquí, son esos compuestos que fácilmente se someten a cambios químicos bajo condiciones fisiológicas, para suministrar un compuesto de la formula I. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada al igual que en formas solvatadas, que incluyen las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se intenta estén dentro del ámbito de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles, los racematos, diastereomeros, isómeros geométricos e isómeros individuales, se intenta estén todos dentro del ámbito de la presente invención. Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen estos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radio-etiquetados con isótopos radioactivos, tal como, por ejemplo, el tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, cuando son o no radioactivos, se intenta estén abarcados dentro del ámbito de la presente invención.

MODALIDADES DE LA INVENCIÓN Compuestos En un aspecto, la presente invención suministra compuestos de la fórmula general I: en la cual X representa -NR3R4, -OR3, alquilo o a?lalquilo. La letra Y representa un enlace covalente, -N(R6)-, -0-, -S-, -C(=0)- o un radical alquileno. Preferiblemente, Y es -N(R6)- u -0-, en donde R6 es como se define abajo. Mas preferiblemente, Y es -N(R6)-. Para esas modalidades en que Y es un radical alquileno, este radical alquileno tendrá típicamente de 1 a 8 átomos de carbono en la cadena, con los grupos alquileno teniendo de 1 a 3 átomos de carbono siendo preferidos. R1 y R2 se seleccionan, independientemente, del hidrogeno, alquilo, -0-alqu?lo, -S-alquilo, a?lo, a?lalquilo, -0-a?lo, -S-arilo, -N02, -NR7R8, -C(0)R9, -C02R10, -C(0)NR7R8, -N (R7) C (0) R9, -N (R7) C02Rn, N(R9)C(0)NR7R8, -S(0),„NR7R8, -S(0)„R9, -CN, halógeno o-N(R7)S(0)mRu, donde R7, R8, R9, R10 y R11, son como se define abajo. En un grupo de las modalidades preferidas, R1 es un grupo que retira electrones y R2 es un grupo donador de electrones. Dentro de este grupo de modalidades, R1 es preferiblemente N02, -S(0)mNR7R8, -S(0)nR9, -CN, halógeno, fluoroalquilo, -C(0)R9, -C02R10 o -C(0)NR7R8. Mas preferiblemente, R1 es -CF3, -N02, -CN, -S(0)mNR7R8 o -C02R10, con -N02 siendo el mas preferido. El grupo R2 es preferiblemente hidrogeno, alquilo inferior, -0-alqu?lo, S-alquilo, arilo, a?lalquilo, -0-ar?lo, o -S-a?lo. Mas preferiblemente, R2 sera metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, metoximetilo, metilito, etiltio o propiltio.

En otro grupo de modalidades preferidas, R1 es un grupo donador de electrones y R2 es un grupo que retira electrones. Dentro de este grupo de modalidades, R1 es preferiblemente hidrogeno, alquilo inferior, -0-alqu?lo, -S-alquilo, arilo, arilalquilo, -0-ar?lo o -S-a?lo. Mas preferiblemente, R1 es metilo, etilo, n}prop?lo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, metilito, etiltio o propiltio El grupo R2 es preferiblemente -N02 -S(0)mNR7R8, -S(0)nR9, CN, halógeno, fluoroalquilo, -C(0)R9, -C02R10 o -C(0)NR7R8, -S(0)„R9, -CN, halógeno, fluoroalquilo. -C(0)R9, -C02R10 o -C(0)NR7R8.» Mas preferiblemente, R2 es -CF3, -N02, -CN, s(0)„NR7R8 o -C02R10, con -N02 siendo el mas preferido Los grupos R3 y R4 son, independientemente, hidrogeno , alquilo, arilo o arilalquilo o, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se liga, forma un anillo de 5, 6 o 7 miembros, que contiene de uno a tres heteroatomos en el anillo. En un grupo de modalidades preferidas, R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se liga, para formar un anillo de 5 o 6 miembros. Los anillos, definidos por R3 y R4 y el átomo de nitrógeno pueden ser saturados, insaturados o aromáticos, y pueden contener heteroatomos adicionales. Ejemplos de anillos adecuados incluyen: los anillos de pirrolidina, pirrol, pirazol, ímidazol, ímidazolina, tiazolma, pipe?dina, morfolma, y similares. En ciertas modalidades preferidas, R3 y R4 se combinan con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se liga, para formar un anillo de 5 miembros, que contiene dos átomos de nitrógeno, preferiblemente un anillo de ímidazol y, mas preferiblemente, un anillo de alquilimidazol, o un anillo de 5-alqu?l?m?dazol . Grupos X particularmente preferidos son el 2-met?l?m?dazol-l-?lo, 2, 4-d?met?l?m?dazol-l-?lo, 2-et?l?m?dazol-l-?lo, 2-prop?l-?m?dazol-1-?lo, 2-?soprop?l?m?dazol-l-?lo y 5-met?l?m?dazol-l-ilo. El grupo R5 es un grupo alquilo, a?lo, a?lalquilo o aril-cicloalquilo fundido, biciclico. Grupos alquilo preferidos son aquellos que tienen de uno a ocho átomos de carbono, o substituidos o insubstituidos . Grupos a?lo preferidos incluyen el fenilo substituido o msubstituido, pi idilo o naftilo. Grupos de a?lalquilo preferidos incluyen el bencilo substituido o msubstituido, fenetilo, piridilmetilo y pi?diletilo. Grupos R5 particularmente preferidos son el fenilo, 4-halofen?lo, bencilo, n-butilo, propionilo, acetilo y metilo. Otros grupos R5 preferidos son aquellos en que R5 se combina con R6 y el átomo de nitrógeno al cual cada uno se liga, para formar un anillo. Aun otros grupos R5 preferidos (que incluyen algunos de los grupos a?l-cicloalquilo biciclicos) son seleccionados de: En un grupo de modalidades particularmente preferidas, R5 es un radical seleccionado del grupo que consta de: En otro grupo de modalidades particularmente preferidas, R5 es un radical seleccionado del grupo que consta de: El grupo anterior de radicales se entiende incluyen aquellos radicales que tienen una mezcla esteroquimica, al igual que los isómeros puros y enantiomeros (aquellos que tienen menos de un 5% de otro diastereomero o enantiomero, mas particularmente menos de un 2% de otro isómero, y especialmente preferido, menor de alrededor del 1% de otro isómero) . El grupo R6 es típicamente hidrogeno, alquilo, a?lo o arilalquilo Preferiblemente, R6 es hidrogeno, un grupo alquilo inferior que tiene de uno a tres átomos de carbono, un anillo de fenilo o un grupo fenilalquilo, tala como, por ejemplo, un grupo bencilo o fenetilo. R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrogeno, alquilo, a?lo o arilalquilo, o, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman un anillo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, que contiene de uno a tres heteroátomos en el anillo Preferiblemente, R7 y R? son cada uno, independientemente, un grupo alquilo (C1-C8), o se combinan para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. R9 y R10 son, independientemente, seleccionados del hidrogeno, alquilo, arilo y alquilarilo En modalidades preferidas, R9 y R10 se seleccionan, independientemente, del hidrogeno, alquilo, arilo y arilalquilo En modalidades preferidas, R9 y R10 son seleccionados, independientemente, del hidrogeno, alquilo (C1-C8) , fenilo y feml-alquilo (C1-C4) . Rnes alquilo, arilo o arilalquilo, preferiblemente alquilo (C1-C8) , fenilo y fen?l-alqu?lo(Cl-C4) . Ademas de las descripciones anteriores de R1 hasta R11, la presente formula anterior se entiende representa un numero de compuestos en los cuales un segundo anillo se funde al anillo de pirimidina, que incluye las estructuras en que uno de los átomos de nitrógeno del anillo de pirimidina esta en la junta del anillo. Para la discusión siguiente y las reivindicaciones, los nitrógenos se refieren individualmente como sigue: N1 es el átomo de nitrógeno en la posición 1 del anillo (el cual esta entre el átomo de carbono que lleva R2 y el átomo de carbono que lleva -Y-R5) N3 es el átomo de nitrógeno en la posición 3 del anillo de piri idina (que es el átomo de nitrógeno entre el carbono que lleva -Y-R5 y el átomo de carbono que lleva -X) Ejemplos de anillos fundidos son aquellos en que R1 se une a R2, R1 esta unido a R3, R3 se une a N3, R5 se une a N3, R5 se une a N1 o R2 se une a N1 para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros. El anillo formado por estas combinaciones contendrá de 1 a 3 heteroatomos (por ejemplo, O, N o S) y puede ser aromático o no aromático. Preferiblemente, el anillo adicional formado es un anillo de 5 o 6 miembros. Cuando R1 y R2 se combinan para formar un anillo, la combinación puede ser reemplazada con un sustituyente de la formula -T-C (0) - (CH2) 5-U-, donde T y U son seleccionados, independientemente, de -NH-, -0-, -CH2- o un enlace sencillo, y el subíndice s es un entero de 0 a 2. Alternativamente, los radicales R1 y R2 pueden ser reemplazados con un sustituyente de la formula -A- (CH2) P-B-, donde A y B se seleccionan, independientemente, de -CH2-, 0-m -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'., o un enlace sencillo, y p es un entero de 1 a 3. Uno o mas de los enlaces sencillos del nuevo anillo, asi formado, pueden ser reemplazados, opcionalmente, con un enlace doble Alternativamente, los radicales R1 y R2 pueden ser reemplazados con un sustituyente de la formula -(CH2)q-Z-(CH2)r-, donde q y r son, independientemente, enteros de 1 a 3, y Z es-0-, -NR'-, -?-, -S(0), -S(0)2- o -S(0)2NR'- EL sustituyente R' en -NR'- y -S(I)2NR', se selecciona de hidrogeno o alquilo (C1-C6) . El subíndice m, en los grupos anteriores, es el entero 1 o 2, preferiblemente 2. El subíndice n en los grupos anteriores, es un entero de 1 a 3, preferiblemente 2 Finalmente, los compuestos de la presente invención tienen típicamente un peso molecular de aproximadamente 150 a 750. Los compuestos provistos' en la fórmula anterior se entiende incluyen todas sus sales aceptables farmacéuticamente. Un número de combinaciones de sustituyentes en el anillo de piridina son particularmente preferida. Por ejemplo, un grupo de las modalidades preferidas, tiene la fórmula : En compuestos de la fórmula general Ha, R1 es preferiblemente -N02-, -CF3, -C(0)NR7R8, -C02R10, ?(0)2NR7R8, S(0)2R9, -S02NH2 ó -CN, y R2 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. En modalidades más preferidas, los grupos R3 y R4 se combinan para formar un anillo de 5 miembros, el cual se funde, opcionalmente, a un grupo arilo. Ejemplos de grupos adecuados de anillos de 5 miembros (y aquéllos que están, opcionalmente, fundidos a un grupo arilo) incluyen: la pirrolidina, pirrol, ímidazol, pirazol, benci idazol, ímidazolina, 1, 2, 4-tr?azol, 1, 2, 3-tr?azol, ?m?dazol?d?n-2- ona, y similares. Mas preferiblemente, los grupos R3 y R4 se combinan para formar un anillo de ímidazol, el cual esta substituido u, opcionalmente, se funde a un grupo a?lo. Anillos de ímidazol substituidos (y fundidos) preferidos, incluyen, por ejemplo, el 2-met?l?m?dazol, 2-et?l?m?dazol, 2-?soprop?l?m?dazol, 2-am?no?m?dazol, 5-met?l?m?dazol, 5-etilimidazol, 5-?soprop?l?m?dazol, 2, 5-d?met?l?m?dazol, bencimidazol y 2-met?lbenc?m?dazol. Los grupos R5 y R6 se seleccionan, independientemente del hidrogeno alquilo, a?lo y a?lalquilo, o se pueden combinar con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, para formar un anillo, que, opcionalmente, se funde a un grupo a?lo. La Figura 1 suministra estructuras ejemplares de compuestos con este grupo preferido de modalidades. Otro grupo de modalidades preferidas, esta representado por la fórmula: (llb) En esta formula, el anillo fundido, que contiene 1 y R2 es típicamente un anillo heterociclico, en el cual el grupo -R?-R2. se selecciona de, por ejemplo, -S) 0) 2NR'C (0) -, -S(0)2NR'C(0)NR"-, -NR'S(0)2NR"C(0)-, -C (0) NR ' C (0) -, NR'C(0)NR"C(0)-, -NR' C (S) R"C (0) -, -NR ' C (S) NR"C (S) -, donde R' y R" son, independientemente, hidrogeno o alquilo (Cl-C () . Los grupos R3 y R4 se combinan preferiblemente para formar un anillo de 5 miembros, el cual se funde, opcionalmente, a un grupo a?lo. Mas preferiblemente, los grupos R3 y R4 se combinan para formar un anillo de ímidazol, el cual se funde, opciorjalmente, a un grupo a?lo. Los grupos R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del hidrogeno, alquilo, arilo y arilalquilo, o se pueden combinar para formar un anillo el cual se funde, opcionalmente, a un grupo arilo. La Figura 2 suministra estructuras ejemplares de compuestos dentro del grupo preferido de modalidades. Aún otro grupo de modalidades preferidas, se representa por la fórmula: (lie) En esta formula, el radical divalente -R'-R3-, es típicamente un grupo alquileno, -C (0) NR'C (0) -, -C(0)NR'S(0)2 o -S(0)2NR'C(0)-, en donde R' es hidrogeno o un grupo alquilo inferior. Preferiblemente, R2 y R4 serán cada uno, independientemente, un grupo alquilo, mas preferiblemente un grupo alquilo inferior. Los grupos R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del hidrogeno, alquilo, arilo y arilalquilo, o pueden ser combinados para formar un anillo, el cual se funde, opcionalmente, a un grupo a?lo. La Figura 3 suministra estructuras ejemplares de compuestos dentro de este grupo preferido de modalidades. Todavía otro grupo de modalidades preferidas, se representa por la formula: En esta fórmula, la porción del anillo fundido, definida por -R2-, es típicamente un grupo alquileno (C3-C5) , grupo alquilenamma (por ejemplo, -NHCH2CH2CH2- -NHCH2CH2-) o un grupo -NR'C(0)CH2, en donde R' es hidrogeno o un grupo alquilo inferior. R1 es típicamente -N02 , -S(0)2NR7R8, -S(0)2R9, -CN, -CF3, -C(0)R9, -COR10 o -C(0)NR7R8. Mas preferiblemente, R1 es -N02, -CN, -CF3 o -C02Rlc, con -N02 siendo el mas preferido. Los grupos R3 y R4 se combinan preferiblemente para formar un anillo de 5 miembros, el cual se funde, opcionalmente, a un grupo a?lo. Mas preferiblemente, los grupos R3 y R4 se combinan para formar un anillo de ímidazol, el cual se funde opcionalmente a un grupo arilo. Los grupos R5 y R6 se seleccionan, independientemente, del hidrogeno, alquilo, a?lo y arilalquilo, o pueden ser combinados para formar un anillo, el cual se funde, opcionalmente a un grupo a?lo. El símbolo X representa un contraion adecuado para el nitrógeno cuaternario. Contraiones preferidos son aquellos que forman sales aceptables farmacéuticamente. La Figura 4 suministra estructuras ejemplares de compuestos dentro de este grupo preferido de modalidades. Otro grupo de modalidades preferidas, se representa por la formula: En esta fórmula, R1 es preferiblemente -N02 , -S(0)2NR7R8, -S(0)2R9, -CN, -CF3, -C (O) R9, -COR10 o -C(0)NR7R8. Más preferiblemente, R1 es -NO)2, -CN, -CF3 ó -CO2R10, con -N02 siendo el mas preferido. R2 es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos R3 y R4 se combinan preferiblemente para formar un anillo de 5 miembros, el cual se funde, opcionalmente, a un grupo arilo. Más preferiblemente, los grupos R3 y R4 se combinan para formar un anillo de ímidazol, el cual se funde, opcionalmente, a un grupo arilo. R5 es preferiblemente hidrógeno, alquilo (C1-C8) , fenilo, o fenilalquilo. La porción de anillo fundida, definida por -R6-, es típicamente un grupo alqu?leno(C3-C5) o un grupo alquileno substituido (por ejemplo, -C (O) CH2CH2CH2-, -C(0)CH2CH2-) o un grupo -NR'C (O) CH) 2-, en que R' es hidrogeno o un grupo alquilo inferior. El símbolo X representa un contraion adecuado para el nitrógeno cuaternario. Contraiones preferidos son aquellos que forman sales aceptables farmacéuticamente. La Figura 5 suministra estructuras de los compuestos ejemplares de la formula He Composiciones En otro aspecto, la invención suministra composiciones que son adecuadas para el uso farmacéutico o diagnostico. Las composiciones comprenden los compuestos de la formula I, suministrados antes, n combinación con un portador o excipiente aceptable diagnostica o farmacéuticamente. En una modalidad, la invención proporciona los presentes compuestos combinados con un excipiente aceptable farmacéuticamente, tal como una solución salina estéril u otro medio, agua, gelatina, un aceite, etc., para formar composiciones aceptables farmacéuticamente Las composiciones y/o compuestos pueden ser administrados solos o en combinación con cualquier portador, diluente, etc , conveniente, y tal administración puede ser provista en dosis sencillas o múltiples. Portadores útiles incluyen los medios solidos, semi-liquidos o líquidos, que incluyen el agua y solventes orgánicos no tóxicos. En otra modalidad, la invención suministra los presentes compuestos en la forma de una pro-droga, la cual puede ser convertida, metabolica o químicamente, al compuesto presente por el anfitrión receptor. Una amplia variedad de derivados de pro-drogas se conocen en la técnica, tal como aquellas que dependen del desdoblamiento hidrolitico o la activación oxidativa de esta pro-droga. Las composiciones pueden ser provistas en cualquier forma conveniente, que incluye las tabletas, capsulas, pastillas, trociscos, dulces duros, polvos, rociados, cremas, supositorios, etc. Como tales, las composiciones, en unidades de dosis aceptables farmacológicamente, o en forma suelta, pueden ser incorporadas en una amplia variedad de recipientes. Por ejemplo, las unidades de dosis se pueden incluir en una variedad de recipientes, que incluyen las capsulas, pildoras, etc. Las composiciones pueden ser combinadas ventajosamente y/o usadas en combinación con otros agentes antivirales, que son agentes o terapéuticos o profilácticos, y diferentes de los presentes compuestos. Lasa composiciones pueden también ser combinadas venta osamente y/o usadas en combinación con agentes que tratan o inducen condiciones a menudo asociadas con las infecciones virales, que son sensibles a los presentes compuestos, tal como agentes contra el HIV o agentes inmunosupresores. En muchos casos, la administración en conjunto con las presentes se espera sufran condiciones inmunosupresoras, tal como los pacientes antes de someterse a la terapia inmunosupresora en relación con el trasplante de órganos o la quimioterapia contra el cáncer. Estos métodos implican generalmente administrar a un anfitrión una cantidad efectiva de los presentes compuestos o las composiciones aceptables armacéuticamente . Las composiciones y compuestos de la invención y sus sales aceptables farmacéuticamente, pueden ser administrados en cualquier manera efectiva, tal como las rutas orales, parenterales o tópicas. En general, los compuestos se administran en dosis que varían de aproximadamente 2 mg hasta 2,000 mg por día, aunque ocurrirán necesariamente variaciones, dependiendo de la enfermedad objetivo, el paciente y la ruta de administración. Dosis preferidas se administran oralmente, en el intervalo aproximado de 0.05 hasta 20 mg/kg, mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0.05 hasta 2 mg/kg, y especialmente preferido en el intervalo aproximado de 0.05 hasta 0.2 mg por kg de peso corpóreo por día. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS Los compuestos de la presente invención se pueden prepara usando esquemas de síntesis generales, tal como aquellos delineados en las Figuras 6 a 14. Un experto en la composiciones, aumentan la eficacia de estos agentes. Agentes antivirales ejemplares incluyen el ganciclovir, foscarnet y cidofovir. Agentes contra el HIV ejemplares incluyen el indinavir, ritonavir, AZT, lamivudma y saqumavir. Agentes inmunosupresores ejemplares incluyen la ciclosporina y el FK-506. Las composiciones pueden también ser usadas ventajosamente como un tratamiento profiláctico antiviral en combinación con protocolos inmunosupresores, tal como la destrucción de la medula del hueso (o por radiación o por quimioterapia) . Métodos de Uso En aun otro aspecto, la presente invención suministra novedosos métodos para el uso de los compuestos y composiciones anteriores. En particular, la invención suministra novedosos métodos para el tratamiento o prevención de virus de la familia del herpes, preferiblemente infecciones por citomegalovirus . Los métodos implican típicamente la administración a un paciente de una formulación efectiva de una o más de las presentes composiciones. La invención suministra métodos de uso de los presentes compuestos y composiciones, para tratar enfermedades o suministrar una profilaxis medicinal a individuos que poseen un sistema inmunologico comprometido o materia comprendera que la síntesis provista abajo se puede modificar para usar diferentes materiales de partida y reactivos alternativos para lograr las transformaciones deseadas. De acuerdo con la siguiente descripción, las cifras y los reactivos son todos expresados como modalidades no limitativas. En breve, los compuestos de la formula I, en que Y es -N(R6)-, pueden ser preparados de una variedad de pi?midindionas conocidas. Como se muestra en la Figura 6, la pi?midindiona (i) se puede convertir en el dicloruro correspondiente (n) por el tratamiento con reactivos, tal como, por ejemplo, el P0C13. El tratamiento de n con las aminas deseadas (que incluyen las aminas heterociclicas) , suministra los compuestos objetivo, típicamente como una mezcla de isómeros (m) . La separación de los isómeros puede ser lograda por métodos tradicionales, tal como la cromatografía en columna o la cromatografía HPLC.

Alternativamente, n se puede hidrolizar a un compuesto de mono-cloro (usando, por ejemplo, el acetato de sodio, acido acético, agua y etanol) para suministrar (ív) , el cual en el tratamiento con iones de una amina alcoxilato o tiolato adecuados, suministra (v) . La conversión del grupo 4-h?drox? al sustituyente de 4-cloro y el desplazamiento con una amina nucleofila adecuadamente, suministra los compuestos objetivos (vi) .

Un numero de pi?midmdionas están disponibles comercialmente y se pueden usar como los materiales de partida para las transformaciones anteriores, que incluyen, por ejemplo, la 5-c?ano-6-met?l-2, 4-p?r?m?dmd?ona (vil), 6-met?l-2, 4-???m?d?nd?on-5-carboxam?da (x) , acido 6-met?l-2, 4-p?r?m?d?nd?on-5-sulfomco (xv) y la 6-met?l-5-n?tro-2, 4-pi?midindiona. Cada uno de estos compuestos puede ser convertido a los compuestos objetivo de la formula (Ha), como se ilustra en la Figura 7. Por ejemplo, la 5-c?ano-6-met?l-2, 4-p??m?d?nd?ona (vn) se puede convertir en un dicloruro (vm), usando reactivos, tal como el P0C13, entonces después se convierten a los compuestos objetivo (por ejemplo íx) , en el tratamiento con aminas, R3-NH-R4 (por ejemplo, el 2-met?l?m?dazol) y R5-NH-R6 (N-metilbencilamma) El grupo de carboxamida de la 6-met?l-2,4-p??m?d?nd?on-5-carboxam?da (x) puede ser hidrolizado a un acido carboxilico (xi) con una base acuosa y luego convertirse a un cloruro de acido (xn) con el P0C13 (que forma un t?cloruro) . La adición escalonada de aminas u otros nucleofilos adecuados, suministra los compuestos objetivo (por ejemplo, xiv) . Similarmente, un t?cloruro (xvi) es formado por el tratamiento del acido 6-form?l-2, -p??m?d?nd?on-5-sulfon?co (xv) con agentes de cloracion, tal como el POCl . De nuevo, la adición escalonada de aminas u otros nucleófilos adecuados produce las especies de los objetivos deseadas (xvn) . Aún otro método para la preparación de los compuestos de la fórmula Ha se muestra en la Figura 8. El tratamiento de cualquiera de un ?-cetoéster (xix) o un ester de ?-metileno (xxi) con una base (por ejemplo el alcoxido de sodio) y un electrófilo (por ejemplo, un agente de alquilación, agente de acilación, agente de sulfonilación y similar) suministra un ?-cetoéster (xx) derivado adecuadamente, el cual se puede convertir a una pi?midinona (xxn) en el tratamiento con una guanidina substituida (xxn) , típicamente en ácido (ácido acético) , con calentamiento. Los sustituyentes en las posiciones 5 y 6 (R1 y R2' respectivamente) se determinan por los presentes grupos en el ?-cetoester derivado. La cloración de la pirimidinona para producir (xxiv) y el tratamiento subsiguiente con un heterociclo de nitrógeno nucleófilo (por ejemplo, el ímidazol, 2-alqu?l?m?dazol, pirrolidina, piperidina y similares) al igual que otras aminas, suministra los compuestos objetivo de la formula Ha. Las guanidinas substituidas, usadas en este método de preparación pueden ser obtenidas de fuentes comerciales o se pueden preparar por el tratamiento de una amina secundaria con la cianamida. Métodos adicionales en la literatura para la preparación de las guanidmas substituidas se conocen por los expertos en la materia. Un numero de transformaciones se pueden llevar a cabo para unir grupos a una posición no substituida en el anillo de pi?midma, o para modificar los grupos existentes (véase la Figura 9) . Por ejemplo, un sustituyente de 4-cloro (presente, por ejemplo, en xxv) puede ser desplazado con amoníaco para producir una 4-am?nop?r?m?d?na (por ejemplo, xxvi) . El tratamiento de la amina primaria con el anhídrido succínico suministra (xxvn) el cual, en el tratamiento con el anhídrido acético, produce el compuesto de succinimida xxvm (Figura 9A) . Los grupos amino exociclicos pueden también ser acetilados usando agentes aciladores estándar, como se muestra en la Figura 9B. Las reacciones de metalación se pueden llevar a cabo en las pirimidinas, que están insubstituidas en la posición 6 (Figura 9C) . Por ejemplo, un derivado de 5-n?trop??m?d?na (xxxi) puede ser reducido catalíticamente (H2) o químicamente (por ejemplo, Fe/HCl), a un derivado de 5-am?nop??m?d?na (xxxn), el cual luego se protege como un carbamato de t-butilo (xxxm). El tratamiento del derivado de 5-am?nop?r?m?d?na con un agente de metalación, tal como el butil-litio secundario, suministra un intermedio metalado (xxxiv) , el cual se puede acilar (xxxv) , sulfonilar (xxxvi) o alquilar (xxxvn) como se muestra. Similarmente (véase la Figura 9D) , el derivado de pirimidma (xxxvm) puede ser metalado para producir el intermedio (xxxix) , luego acilado (xl), sulfonilado (xli) o alquilado (xln) . La introducción de los grupos funcionales en la posición 5, puede ser lograda usando una química de metalacion similar en, por ejemplo, el derivado de pi?midina (xlm) , para producir un intermedio (xliv) el cual se puede acilar (xlv) , sulfonilar (xliv) y alquilar (xlvn) La Figura 10A-10D suministra esquemas de síntesis para varios compuestos, los cuales siguen los métodos generales "mostrados en las Figuras 6 a 8. Por ejemplo, la Figura 10A ilustra la preparación de una guanidina substituida (1) de una amina secundaria (xlv??)y un cloroimidato (xlix) y la conversión del cianoacetato de etilo (li) al cetoester (ln) . La condensación de 1 y ln produce la pirimidinona (lm) , la cual puede ser clorada para suministrar liv y luego tratar con un nucleofilo de amina (por ejemplo, el 2-met?l?m?dazol) para suministrar el lv objetivo. La Figura 10B ilustra una ruta similar en la cual el acetoacetato de etilo (lvi) se acila para suministrar el compuesto de tricarbonilo (lvn). La condensación del lvn con la guanidina substituida (lvm) suministra la pirimidinona (lix) , la cual se convierte al objetivo (lx) usando los protocolos estándar La Figura 10C ilustra la metodología en la cual un grupo de sulfonamida esta presente en el material de partida (Ixi) y la guanidma substituida (lxn) contiene un heterociclo de nitrógeno. Por lo tanto, la condensación de lxn y lxm suministra la pi?midinona (lxiv) , la cual se convierte al objetivo (lxv) usando el P0C13 (u otro agente de cloracion) seguido por la reacción con un nucleofilo de amina (por ejemplo, el 1, 2, 4-t?azol) . Adicionalmente, la metodología general permite la preparación de compuestos que tienen los grupos de -O-Ar, -S-Ar, -0-alqu?lo y -S-alquilo, en la posición 2 del anillo de la pi?midma (Figura 10D9. Por ejemplo, el tratamiento del cetoester (xx) con la guanidina substituida (lxvi) suministra la pirimidmona (Ixvi) , la cual puede ser clorada y condensada con R3-NH-R4, para suministrar lxix. La remoción de los grupos protectores suministra el compuesto de 2-am?nop?r?m?d?na (lxx) . La diazotizacion y la cloracion subsiguiente pueden ser llevados a cabo usando procedimientos estándar para suministrar Ixxi . El desplazamiento del cloro con cualquier nucleofilo que contenga oxigeno o un nucleofilo que contenga azufre, suministra los compuestos objetivo lxxn o lxxm, respectivamente . La Figura 11 ilustra la preparación de varios compuestos de la formula Hb. EN un grupo de modalidades, las pi?midmas substituidas, que tienen una sulfonamida en la posición 5 y un grupo de ester en la posición 6 (lxxiv) pueden ser saponificadas para suministrar lxxv, el cual luego se cicliza con agentes deshidratadores (por ejemplo el ácido sulfúrico o el anhídrido acético) al heterociclo fundido, mostrado como lxxvi (véase la Figura HA) . En otras modalidades, los diésteres (Ixxvn) se saponifican al diácido (lxxvm) y se convierten a una mezcla de amidas (lxxix, por el tratamiento en secuencia con el anhídrido acético y la metilamina) , la cual luego se cicliza por el tratamiento con un agente deshidratados (por ejemplo el anhídrido acético) como se indica, para suministrar un sistema bicíclico (lxxx, véase la Figura 11B) . Aun otro sistema bicíclico fundido (lxxxi) puede ser preparado comenzando con el 2-oxoc?clopentancarbox?lato de etilo, usando los métodos delineados anteriormente, para la conversión de un ?. cetoéster a una pi?midma substituida (véase la Figura 11C) . Aun otro grupo de modalidades se pueden preparar por la manipulación de los sustituyentes de nitrilo y éster (véase la Figura 11D) . Brevemente, el cianoacetato de etilo primero se condena con el cloruro de oxalilo de etilo y el producto resultante se trata con una guanidina substituida (ejemplificada aquí con la N,N-dietilguanidina) , para suministrar la pi?midinona substituida (lxxxn) . El tratamiento del lxxxn con el P0C13 (u otro agente de cloración) , seguido por una amina apropiada (por ejemplo, el ímidazol, 2-alqu?l?m?dazol, isopropiletilamina, pirrolidma) suministra la pi?midma substituida (lxxxm) . La hidrólisis del ester y el rearreglo de Curtitus (usando, por ejemplo, la azida del difemlfosfo?lo) suministra el nit?lo de ammo (lxxxiv) La conversión del grupo nit?lo a una amida por la hidrólisis acida, y el tratamiento subsiguiente con el fosgeno (o un equivalente del fosgeno, tal como el difosgeno o dimetilcarbonato) suministra el sistema biciclico fundido, lxxxv, el cual puede ser convertido ulteriormente en lxxxvi en el tratamiento con una base fuerte (por ejemplo, el NaH) y un agente de alquilacion (por ejemplo, el Mel). Ciertos intermedios a lo largo de estas rutas sintéticas pueden ser convertidos en otros derivados útiles (Figura HE) . Por ejemplo, el lxxxvn puede ser tratado con el reactivo de Lawesson, para suministrar la tioamida Ixxxvm, la cual en el tratamiento con el fosgeno (o un equivalente del fosgeno) suministra el sistema biciclico fundido Ixxxix. Alternativamente, lxxxvn puede ser tratado con el cloruro de sulfu?lo en la presencia de una base de amina terciaria, para suministrar un sistema biciclico fundido xc. Las Figuras 11F y 11G ilustran otros métodos para preparar compuestos dentro del ámbito de la Formula Hb. En la Figura HF, una pirimidina substituida (xci) que tiene una sulfonamida en la posición 5 y un acido carboxilico en la posición 6, se preparan usando métodos análogos a aquellos descritos antes. El rearreglo de Curtius del grupo de acido carboxílico en xci a un grupo auno, suministra xcn, que luego se cicliza a xcm, usando el fosgeno o un equivalente del fosgeno. La Figura 11G muestra la preparación de un diester de pi?midina (xciv) y su conversión al sistema bicíclico fundido xcvn. En breve, el ester de sililo presente en xciv es hidrolizado al acido, el cual se somete al rearreglo de Curtius para suministrar xcv. La conversión del grupo de éster restante a una amida, puede ser lograda usando procedimientos estándar para suministrar xcvi . La ciclización de xcvi a xcvn puede ser llevada a cabo usando el fosgeno o un equivalente del fosgeno. Los compuestos de la Fórmula He se pueden preparar por los métodos delineados en la Figura 12. EN un grupo de modalidades (en la Figura 12A) , un derivado de 4-cloropi?midina (xcvm, preparado por los métodos descritos anteriormente) , se trata con una amina (por ejemplo una alilamma) para suministrar xcix. EL grupo de éster luego se convierte a una N-metil-amida (c) en el tratamiento con la metilamina en un solvente de alcohol. La ciclización de c a ci ocurre en el tratamiento con el fosgeno o un equivalente. Similarmente, los compuestos que tienen grupos mas electronegativos en la posición 6, se pueden preparar como se muestra en la Figura 12B. Por ejemplo, la cloropinmidina cu puede ser producida usando los métodos delineados anteriormente y luego convertidos al compuesto biciclico cm, usando los procedimientos descritos para xcix. Aun otros sistemas fundidos de la Formula He se pueden preparar como se muestra en la Figura 12C. Aquí, un derivado de cloropirimidina (civ) se trata con una amina primaria (por ejemplo, la alilamina) para suministrar una parte de amino en la posición 4 del anillo de pirimidina. La ciclizacion de la parte de amino en una sulfonamida (presente en la posición 5) puede ser lograda con el fosgeno o un equivalente, para suministrar el objetivo (cv) . La preparación de los compuestos de la Formula Hd, puede ser lograda, en una modalidad, como es delineado en la Figura 13. Brevemente, el nitroacetato de etilo puede ser condensado con un anhídrido mixto (cv?( para suministrar un nitrocetoester (cvn) el cual puede luego ser convertido a una pi?midina (cvn) en el tratamiento con una guanidma substituida adecuadamente. La remoción del grupo protector, seguido por el tratamiento con el P0C13 efectúa la cloracion del anillo de pirimidina y la ciclizacion, para formar una sal de pirimidinio (cix) . El tratamiento del cix con un nucleofilo de amina produce el compuesto objetivo (ex) . Otros compuestos en este grupo se pueden preparar partiendo con el 3, 3, 3-tr?fluoropropionato de etilo o el cianoacetato de etilo, y variando tanto la guanidina substituida como el nucleofilo de auno que se usan.

La preparación de ciertos compuestos de la formula He puede ser lograda siguiendo los procedimientos delineados en la Figura 14. De acuerdo con el esquema ilustrado en la Figura 14, una guanidina substituida adecuadamente (cxi, preparada de una hidroxipropilamina protegida) se condensa con el 2-n?troacetoacetato de etilo (o similarmente, el 2-tr?fluorometilacetoacetato de etilo) para suministrar la pirimidmona (cxn) . La remoción del grupo protector, cloración y ciclización usando procedimientos similares a los mostrados en la Figura 13, produce la sal (cxm) . El tratamiento subsiguiente de cxm con una amina nucleófila produce el objetivo (cxiv) . Los compuestos usados como materiales de partida iniciales en esta invención, pueden ser comprados de fuentes comerciales o alternativamente se sintetizan fácilmente por procedimientos estándar, que son bien conocidos por los expertos ordinarios en la materia. Algunos de los compuestos de la presente invención existirán como estéreo isómeros y la invención incluye todas las formas de estéreo isómeros activas de estos compuestos. En el caso de los isómeros activos ópticamente, tales compuestos se pueden obtener de los precursores activos ópticamente, correspondientes, usando los procedimientos antes descritos o resolviendo las mezclas racemicas. La resolución puede ser llevada a cabo usando varias técnicas, tal como la cromatografía, con un soporte solido quiral o un solvente quiral, la recristalizacion repetida de las sales asimétricas derivadas, o la derivatizacion, estas técnicas son bien conocidas por los expertos ordinarios en la materia. Los compuestos de la invención se pueden rotular de una variedad de maneras. Por ejemplo, los compuestos pueden contener isótopos radioactivos tal como, por ejemplo, el 3H (tritio), 125I (yodo-125) y 1C (carbono 14). Similarmente, los compuestos pueden ser unidos ventajosamente, en forma covalente o no covalente, en forma directa o a través de una molécula de enlace, a una amplia variedad de otros compuestos, que pueden suministrar prodrogas o funcionar como portadores, etiquetas, auxiliares, coactivadores, estabilizadores, etc. Tales compuestos rotulados y unidos se consideran dentro de la presente invención.

ANÁLISIS DE COMPUESTOS Los presentes compuestos y composiciones se demuestra tienen una actividad farmacológica en los ensayos m vivo e m vi tro, por ejemplo, ellos son capaces de modular específicamente una fisiología celular para reducir una patología asociada o suministrar o aumentar la profilaxis.

Ciertos compuestos preferidos y composiciones son capaces de inhibir o suprimir específicamente las infecciones por citomegalovirus. Para la evaluación de la actividad contra el CMV humano, se usó un método, el cual es similar al descrito en Kohier et al., J. Virol . 68_6589-6597. En breve, un citomegalovirus humano recombinante (HCMV) se obtuvo, el cual contiene un gene marcador (luciferasa) bajo el control del promotor para los últimos 28 kDa de la fosfoproteína estructural viral pp28. Las células de fibroblastos del prepucio humano (HFF) se infectaron con el virus de HCMV recombinante (MOI 5), colocado en las placas de 96 cavidades, y cultivado bajo las condiciones estándar del cultivo celular. Los compuestos que se evaluaron para la actividad anti-HCMV se agregaron a las células infectadas 1 hora después. El nivel de la expresión de la luciferaza se midió 24 horas después del tratamiento con los compuestos de prueba. La actividad biológica de los compuestos de prueba se describe por los valores de IC5o, la concentración del compuesto de prueba, que reduce la expresión última de gene del HCMV recombinante (representada por la expresión de la luciferaza en el cultivo de HFF) por el 50% relativo a las células infectadas de control (tratadas con el vehículo) . Como un control adicional, la citotoxicidad de los compuestos de prueba en las células de HFF sin tratar también se evaluaron en experimentos del crecimiento de células cultivadas. La Tabla 1 suministra los datos biológicos para los compuestos seleccionados de los siguientes ejemplos. TABLA 1 EJEMPLOS Los espectros de XH-NMR se registraron en un espectrómetro Vanan Gemini, 400 MHz NMR. Las crestas o picos significantes se tabularon en el orden: numero de protones, multiplicidad (s, singlete; d doblete; t t?plete; q, cuadruplete; m, multiplete; br s, singlete amplio) y las constantes de acoplamiento en Hertz. Los espectros de masa de Ionización de Electrones (El) se registraron en un espectrómetro de masa 5989A de Hewlett Packard. Los resultadosr de la espectrometría de masa se presentan como la relación de masa sobre la carga, seguido por la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis) . Todos los reactivos, materiales de partida e intermedios utilizados en estos ejemplos, están disponibles fácilmente de fuentes comerciales o se prepararon fácilmente por métodos conocidos por los expertos en la materia.

EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2-(N-metilanilmo) -4- (2-met?l?m?dazol-l-?l) -6-met?l-5-n?tro-pi?midina (a) y un isómero de la 4- (N-metilamino) -2- (2-met?l?m?dazol-1-?l) -6-met?l-5-n?trop?r?m?dma (b) .

A una solución fría (-79°C), agitada, de la 2,4- dicloro-6-metil-5-nitropirimidina (2.25 g, 10.8 mmoles, 1.0 eq. ) en THF (15 mi), se agregó el 2-metilimidazol (977 mg, 11.9 mmoles, 1.1 eq. ) en una solución de THF (15 mi), en gotas. Después de 1 hora, el baño de hielo seco se reemplazó con un baño de hielo en agua y se continuó agitando durante 2 horas y 15 minutos adicionales. En este tiempo, ge agregó la N-metilanilina (4.6 mi, 43.2 mmoles, 4.0 eq. ) . La solución de reacción se agitó por 1 hora y 15 minutos a - 78°C y a la temperatura ambiente durante la noche. En este tiempo, se removió el solvente y el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó tres veces con HCl 0.1M y tres veces con una solución saturada y acuosa de NaCl. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1 hexano/éter dietílico, 1% de AcOH como eluente) , para suministrar 209 mg del compuesto objetivo a (6%) junto con un isómero (400 mg) y b (104.8 mg) . (a) 1H NMR (400 MHz) CD3OD) - ? 2.26 (3H, br s); 2.58 (3H, br s) ; 3.61 (3H, s); 6.88 (1H, s) ; 7.02 (2H, d) ; 7.31-7.34 (3H, m) ; 7.43-7.48 (2H, m) . Análisis, calculado para C16H16N602: C, 59.24; H, 4.97; N, 25.91. Encontrado C, 59.16; H, 4.95; N, 25.85. (b) ÍH NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 2.40 (3H, s) ; 2.80 (3H, s); 3.55 (3H, s) ; 6.95 (ÍH, s) ; 7.13 (2H, m) ; 7.30-7.39 (3H, m) ; 7.86 (2H, s) .

EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2-(N-metilanilino) -4- (2-metil?m?dazol-l-?l) -6-et?l-5-n?tro-pirimidina (c) .

-Me A una solución fría (-79°C), agitada, de a (54.4 mg, 0.168 mmoles, 1.0 eq.) en THF (1.0 mi), se agrego el L?N(S?Me3)2, (0.20 mmol, 0.20 mi, de una solución 1.0M/THF) , en gotas. Después de agitar durante 10 minutos, se agrego en gotas el Mel (0.105 mi, 1.68 mmol, 10 eq.) La reacción se mantuvo en -78 °C durante 40 minutos y se agito durante 4 horas adicionales a 0°C. Una pequeña porción de acido acético (0.25 mi) se vacio dentro del matraz y el residuo de color castaño se evaporo a sequedad. El residuo luego se disolvió en diclorometano y se lavo tres veces con una solución acuosa y saturada de NaCl, y la fase orgánica se evaporo a sequedad para suministrar un aceite crudo de color amarillo. La purificación se llevo a cabo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, con 1:1 de hexano/eter dietilico, 1% de AcOH, 3% de MeOH como eluente, para suministrar 21.4 mg del producto deseado (37%). (c) ÍH NMR (400 MHz) CD30D) : ? 1.29 (3H, br s) ; 2.28 (3H, br s) ; 2.86 (2H, br s) ; 3.63 (3H s) ; 6.89 (1H, s) ; 7.02 (ÍH, s); 7.30-7.39 (3H, m) ; 7.42-7.49 (2H, m) .

EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2-(N-bencil-N-metilamino) -4- (2-met?l?m?dazol-l-?l) -6-met?l-5- nitropi?midina (d) , 2. 4-b?s- (N-bencil-N-metilammo) -6- met?l-5-n?trop?r?m?d?na (e) y 4- (N-benc?l-N-met?lam?no-2- (2- met?l?m?dazol-1-?l ) -6-met?l-5-n?trop??m?d?na (f) .

A una solución fría (-78°C), agitada, de la 2,4- d?cloro-6-met?l-5-n?trop??m?d?na (187.7 mg, 0.9 mmol, 1.0 eq.) en THF (2.25 mi) y EtOH (2,25 mi), se agrego el 2- metilimidazol (148 mg, 1.8 mmol, 2.0 eq.) en solución de EtOH (2.25 mi), en gotas. Después de 45 minutos, el baño de hielo seco se reemplazó con un baño de hielo en agua y se continuó agitando durante 2.2 horas adicionales. En este tiempo, se agregó la N-metilbencilamina (0.465 mi, 3.6 mmoles, 4.0 eq.). Después de agitar durante 2.7 horas, los solventes se removieron por evaporación. El residuo se diluyo con diclorometano y se lavó tres veces con HCl 0. ÍM y tres veces con una solución saturada y acuosa de NaCl. El solvente se removió de la fase orgánica y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:1, hexano/éter dietílico, 1% de AcOH, como eluente) para suministrar d (32 mg) , e (116.3 mg) y f (104.8 mg) . (d) ?H NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 2.30 (1.5H, s) ; 2.53 (1.5, s); 2.57 (1.5H, s), 2.59 (1.5H, s), 3.15 (1.5H, s) ; 3.27 (1,5H, s); 4.97 (ÍH, s) ; 6.87 (0.5H, s) ; 6.90 (0.5H, s); 6.96 (0.5H, s); 6.99 (0.5H, s) ; 7.16 (1H, d) ; 7.24-7.37 (4H, m) . M/S ESI m/z (intensidad relativa): M + H, 339.2 (100) ; M + Na, 361.1 (8) . (?) *H NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 2.49 (3H, s) ; 2.79 (3H, s); 2.90-3.20 (3H, br m) ; 4.70-4.88 (4H, br m) ; 7.12-7.35 (10H br m) , MS ESI m/z (intensidad relativa): M + H, 378.2 (100); M + Na, 400 (15). (f) 1H NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 2.52 (3H, s) ; 2.67 (3H, s); 2.90 (3H, s) ; 4.92 (2H, s) ; 6.89 (ÍH, s) ; 7.20 (2H, d) ; 7.28-7.35 (3H, m) ; 7.74 (ÍH, s) . MS ESI m/z (intensidad relativa): M + H, 339.2 (100).

EJEMPLO4 Este Ejemplo ilustra la síntesis de la 2-(N-metil- 4-cloroanilino) 4- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil-5-nitropirimidina (g) .

A una solución fría (-78°C), agitada, de la 2,4- d?cloro-6-met?l-5-n?trop??m?d?na (2.07.5 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) en THF (2.25 mi), se agrego el 2-met?l?m?dazol (164 mg, 2.0 mmol, 2.0 eq.) en una solución de EtOH (2.25 mi) en gotas. Después de 45 minutos, el baño de hielo seco se reemplazó con un baño de hielo en agua y se continuó agitando durante 2.25 horas adicionales. Luego se agrego la 4-cloro-N-met?lan?lma (0.485 mi, 4.0 mmol, 4.0 eq.) y la solución de reacción se agitó durante 2.7 horas. El solvente se removió por evaporación y el residuo se diluyo con diclorotnetano, se lavó tres veces con HCl 0.1M, tres veces con una solución acuosa y saturada de NaCl y se secó sobre MgS04. El solvente se removió de la fase orgánica y el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (1:1 hexano/éter dietílico, 1% de AcOH como eluente) para suministrar g (55.9 mg, 15.6%). (g) ÍH NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 2.30 (3H, br' s) ; 3.59 (3H, s); 6.91 (ÍH, s); 7.02 (ÍH, s) ; 7.36 (2H, d) ; 7.44 (2H, d) . MS ESI m/z (intensidad relativa: M + H, 359.1 (100) .

EJEMPLO 5 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2-(N- metilanilino) -4 (2-metilimidazol-l-il) -6-isopropil-5-nitro- pirimidina (h) .

A una solución fría (-78°C), agitada, de a (38.6 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq.) en THF (0.5 mi) se agregó el NaH (9,.5 mg, 60% en aceite, 0.24 mmol, 2.0 eq. ) . Después de agitar durante 15 minutos, se agregó el Mel (0.074 mi, 1.19 mmol, 10 eq. ) La reacción se mantuvo en -78 °C durante 2 horas, luego se agitó durante 2.5 horas a 0°C. Una pequeña porción de ácido acético (0.25 mi) se vació dentro del matraz y la mezcla de color castaño se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó tres veces con agua y tres veces con una solución acuosa y saturada de NaCl. El solvente se removió de la fase orgánica y el producto se purificó por cromatografía de gel de sílice (1:1 hexano/éter dietílico, 1% de AcOH como eluente) para suministrar el compuesto objetivo (13.3 mg, 3%). (h) ÍH NMR (400 MHz) CD3OD) : 5 1.20- 1.35 (6H, m) ; 2.29 (3H nr s) ; 3.24 (1H, m) ; 3.62 (3H, s); 4.92 (2H, s) ; 6.89 (ÍH, br s) ; 7.03 (ÍH, br s) ; 7.30-7.40 (3H, m) ; 7.71- 7:48 (2H, m) . MS ESI m/z (intensidad relativa): M+H, 353.1 (100).

EJEMPLO 6 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2-(N-bencil-N-metilanilino) -4 (2-metilimidazol-l-il) -6-etil-5-nitro-pirimidina (j) .

A una solución fría (-78°C), agitada, de d (57.7 mg, 0.170 mmol) en THF (0.5 mi) se agregó el L?N(S?Me3)2, (0.17 mi, 0.17 mmol, 1.0 eq.) en gotas. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó el Mel (0.106 mi, 1.70 mmol, 10 eq.) en gotas. La reacción se mantuvo en -78°C durante 2 horas, luego se agitó durante 3 horas más a 0°C. Una pequeña porción de acido acético (0.25 mi) se vacio dentro del matraz y la mezcla de color castaño se evaporo a sequedad.

El residuo se disolvió en diclorometano, se lavo tres veces con agua y tres veces con una solución acuosa y saturada de NaCl y la fase? orgánica se evaporó a sequedad. Se obtuvo el compuesto objetivo en seguida de la cromatografía de gel de sílice (1:1 hexano/éter dietílico, 1% de AcOH como eluente) .

Rendimiento: 30.3 mg (50.4%). (j) H NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 1.26-1.41 (3H, m) ; 2.21 (1.5H, s), 2.45 (1.5H, s) ; 2.86-2.94 (2H, m) ; 3.22 (1.5H, s); 3.35(1.5H, s) ; 3.35 (1.5H, s; 4.93(1H, s); 5.05 (ÍH, s); 6.91 (0.5H, s); 6.94 (0.5H, s) ; 7.07 (0.5H, s) ; 7.12 (0.5H, s); 7.23-7.38 (5H, m) . MS ESI m/z (intensidad relativa): M+H, 353.1 (100).

EJEMPLO 7 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2- (N, N- dietilamino) -4- ( 2-met?l?m?dazol-l-?l ) -6-et?l-5-n?tro- pi?midina ( ) .

A una solución enfriada (-78°C) de la 2,4-d?cloro- 6-met?l-5-n?trop??m?d?na (108 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq. en 2 mi de cada uno del EtOH y THF), se agregó el 2-met?l?m?dazol (154 mg, 2.0 mmol, 2.0 eq.) en 2 mi de EtOH. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a -78 °C, luego por 2 horas a 0°C. Se agregó la dietilamma (0.413 mi, 4.0 eq. ) en gotas y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl 0.1N, NaCl saturado, se secó (MgS04) y se filtró. El solvente se removió por evaporación y el residuo se purifico por cromatografía de gel de sílice para suministrar 35 mg del compuesto k objetivo, como un aceite. (k) 1 NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 1.15-1.23 (3H, m) ,- 2.48 (3H, s); 2.53 (3H, s); 3.59-3.60 (2H, q) ; 3.68-3.70 (2H, q) ; 6.86(1H, s) ; 6.95 (ÍH, s) . MS ESI m/z (intensidad relativa): M+H, 291.2 (100). De una manera similar, se prepararon los siguientes compuestos, usando la amina indicada en lugar de la dietilamina. Cada uno se obtuvo como un aceite de color amarillo.

La 2- (N-bencilbutilamino) -4- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil-5-nitropiriraidina. Compuesto m (N-butil-bencilamina) - 40 mg. H NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 0.86-0.95 (3H, m); 1.23-1.38 (2H, m) ; 1.51-1.68 (2H, m) ; 2.52 (3H, m) ; 3.52 (2H, t); 4.83 (ÍH, s) ; 6.80 (ÍH, s); 6.92 (ÍH, s); 7.13 (2H, d) ; 7.26-7.31 (3H, m) . MS ESI m/z (intensidad relativa): M+H, 381.2 (100).

La 2- (N-metillbutilamino) -4- (2-met?l?m?daz'ol-l- íl) -6-met?l-5-n?trop?r?m?d?na. Compuesto n (N-metil- bencilamina) - 68 mg. JH NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 0.95 (3H, t); 1.32 (2H, m) ; 2.51 (3H, br s); 2.55 (3H, s) ; 3.15-3.24 (3H, d) ; 3.58-3.72 (2H, t) ; 6.85 (ÍH, s) ; 6.95 (ÍH, s) . MS ESI m/z (intensidad relativa): M+H, 305.4 (100) . La 2- (N,N-d?benc? lamino) -4- (2-met?l?m?dazol-l-?l) - 6-met?l-5-n?trop??m?d?na. Compuesto o (dibencilamina) - 20 mg. XH NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 2.53 (3H br s) ; 2.55 (3H, br s); 4.81 (2H, s) ; 4.96 (2H, s) ; 6.85 (1H, s) ; 6.95 (ÍH, s) .

MS ESI m/z (intensidad relativa): M+H, 415.6 (100).

Compuesto p (4-met?lp?pe?d?na) - 45 mg. H NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 1.12-1.16 (3H, m) ; 2.46 (3H, s); 2.51 (3H, s); 3.40-3.47 (8H, m) ; 6.84(1H, s) ; 6.99 (ÍH, s) . MS SI m/z (intensidad relativa): M+H, 317.1 (100).

Compuesto q (N-ciclopropilmetil) butilamir.a- 41 mg.

:H NMR (400 MHz) CD3OD) : ? 0.23-0.64 (4H, m) ; 0.890.93 (3H, m) ; 1.18 (ÍH, t); 1.59-1.73 (2H, m) ; 2.49-2.51 (3H, d) ; 2.54-2.55 (3H, d) ; 3.46-3.58 (2H, m) . MS ESI m/z (intensidad relativa): M+H, 331.2 (100).

EJEMPLO 8 Este Ejemplo ilustra la síntesis de la 2-(N- metilanilino) -4-pirrolidino-6-reetil-5-nitropirimidina (r) . i n A una solución enfriada (-78°C) de la 2,4-dicloro- 6-metil-5-nitropirimidina (208 mg, 2.0 mmol, 1.0 eq.) en 2 mi de cada uno de EtOH y THF) se agregó la pirrolidina (78 0 mg, 1.1 eq.) en 1.0 mi de EtOH. La solución resultante se agitó durante 1 hora a -78°C, luego por 2 horas a 0°C. Se agregó, en gotas, la N-metilanilina (0.432 mi, 4.0 eq.) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano, se lavó con HCl 0.1N, NaCl saturado, se seco (MgS04) y se filtro. El solvente se removió por evaporación y el residuo se purifico por cromatografía, para suministrar el compuesto objetivo (r) .

EJEMPLO 9 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2-(N-met?l- N-bencilamino) -4- (2-met?l?m?dazol-l-?lo) -5-n?trop?r?m?dma (s) .

A una solución de la 2, 4-d?cloro-5-n?trop?r?m?d?na (200 mg, 1.0 mmol) en dioxano (5 mi) a 80°C se agrego la 2-metilimidazol (85 mg, 1.0 mmol) y la N-metil-N-bencilamina (133 ?l, 1 mmol) . La solución se agito durante la noche a 80°C, se enfrió y se sometió directamente a cromatografía (1:1 hexano/éter dietílico) para suministrar el compuesto del título. (s) :H NMR (400 MHz) (CD3OD) : ? 3.09 (s, 1.5H), 3.17 (s, 1.5H), 3.18 (s, 1.5H), 4.5-4.9 (m, 2H) , 7.2-7.5 (m, 8H) .

EJEMPLO 10 Este ejemplo ilustra la sintesis de la 2-(N-metil- anilino) -4- (2-metilimidazol-l-ilo) -5-nitropirimidina (t) . t A una solución de la 2, 4-dicloro-6-metil-5-nitropirimidina (150 mg, 0.72 mmol) en dioxano (5 mi) a 80°C se agregó el 5-metilimidazol (60 mg, 0.72 mmol) y la N-metilanilina (0.77 mg, 0.72 mmol). La solución se agitó durante la noche a 80°C, se enfrió y se sometió directamente a cromatografía (1:1 hexano/éter dietílico) para suministrar el compuesto (t) . (t) XH NMR (400 MHz) (CD3OD) : ? 2.37 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 7.25-7.55 (m, 5H), 7.75 (s, ÍH) , 9.31 (s, ÍH) .

EJEMPLO 11 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2- (4- benc?lp?peraz?n-1-?lo) -4- (2-met?l?m?dazol-l-?lo) -6-met?l-5- mtropi?midina (u) .

A una solución de la 2, 4-d?cloro—6-met?l-5-nitropirimidina (175 mg, 0.84 mmol) en dioxano (5 mi) a 80°C se agregó el 2-met?l?m?dazol (85 mg, 0.84 mmol) y la 1-bencilpiperazina (148 ?l, 0.84 mmol). Esta solución se agitó durante la noche a 80°C, se enfrió y se sometió directamente a cromatografía (1:1 hexano/éter dietílico) para suministrar el compuesto (u) (u) *H NMR (400 MHz) (CD3OD) : ? 2.42 (s, 3H),A.60 (s, 3H), 3.39 (br s, 4H) , 3.80 (br s, 4H) , 4.38 (s, 2H) , 7.30-7.55 (m, 7H) . M ESI 347 m/e (intensidad relativa) : M+H, 348.0 (100).

EJEMPLO 12 Este ejemplo ilustra la sintesis de la 2- (4- trifluorometilbencilamino) -4- (2-metilimidazol-l-il) -6-metil- 5-nitropirimidina (v) . c A una mezcla agitada de la 2-cloro-4-hidroxi-6-metil-5-nitropirimidina (300 mg, 1.58 mmol, 1.0 eq.) en etanol absoluto (20 mi) se agregó la 4- (trifluorometil) -bencilamina (540 mg, 3.1 mmol, 2.0 eq.) y acetato de sodio (130 mg, 1.58 mmol, 1.0 eq.).La mezcla se calentó lentamente y la solución resultante se sometió a reflujo durante 22 horas. La mezcla luego se enfrió y el etanol se removió al vacío. El residuo aceitoso se disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con HCl 1M, tres veces con una solución saturada de NaCl, luego se seco sobre MgS04. La remoción del solvente suministró un producto sólido crudo intermedio de color amarillo, el cual se seco bajo vacío y luego se disolvió en 4 mi de P0C13, con calentamiento C9D-100°C) durante 0.5 horas. Se removió el POCl3 por evaporación rotatoria y el producto crudo de color castaño se purifico usando la cromatografía (1:1 hexano/diclorometano) para suministrar el producto intermedio de cloropi?midina (313 mg) que se transportó directamente sin purificación adicional . A una solución agitada de la cloropirimidma anterior (150 mg, 0.4 mmol, 1.0 eq.) en acetonit?lo (2.5 mi) se agregó el 2-met?l?m?dazol (142 mg, 1.7 mmol, 4.0 eq.). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y el solvente se removió por evaporación rotatoria. El residuos e disolvió en acetato de etilo, se lavo con HCl 0.1M, agua, salmuera y se seco sobre MgS04, para dar un sólido crudo de color amarillo en seguida de remover el solvente. El sólido se purificó usando cromatografía con 2.5% de MeOH/diclorometano, para dar un aceite de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del titulo por precipitación de diclorometano y hexano. Rendimiento: 152.3 mg, 51% de la 2-cloro-4-hidroxi-6-metil-5- nitropirimidina de partida. (v) H NMR (400 MHz) CDC13 ? 2.28 (1.5H, x),__2..42 (1.5H, s), 2.55 (1.5H, s); 2.58 (1.5H, s) ; 4.71 (ÍH, d) ; 4.80 (ÍH, d); 6.67 (0.5 H, br s); 6.80 (0.5H, br s); 6.88 (lH,d); 6.96 (ÍH, s); 7.41 (1H, d) ; 7.49 (ÍH, s) ; 7.62 (2H, d) . MS ESI m/z (intensidad relativa) : M+H 392 . 9 (100) .

EJEMPLO 13 Este ejemplo ilustra la preparación de la 2-((l- fenil-l-propil}-amino) -4- (imidazol-1-il) -6-metil-5-nitropirimidina (w) , usando un procedimiento alternativo para la adición de un grupo de imidazol al núcleo de pirimidina .

A una solución agitada de la 2-((l-fenilpropil) amino) -4-hidrox?-6-metil-5-nitropirimidina (78 mg, 0.27 mmol, 1.0 eq. , preparada de una manera similar a aquella en el Ejemplo 12 anterior) en pi?dina (1 mi), se agrego el anhídrido trifluoroacético (115 ?l, 0.81 mmol, 3.0 eq.). La mezcla se agito durante 15 minutos, luego se agrego el ímidazol (184 mg, 2.7 mmol, 10 eq.) y la mezcla se agito durante la noche. La pi?dina se removió por evaporación rotatoria y el residuo de color oscuro se disolvió en acetato de etilo y se lavo con HCl 0.1M, seguido por salmuera. El solido crudo obtenido después de la remoción del solvente, se purifico por cromatografía sobre gel de sílice (2.5% de MeOH/CH2Cl2) para dar 36.1 mg (42%) del compuesto del titulo. (w) H NMR (400 MHz, CDC13 ? 0.99(3H, m) ; 1.73-2.02 (2H, m) ; 2.48 (3H, s) ; 4.81 (0.66H, dd) ; 5.07 (0.33H, dd) ; 6.16 (0.66H, d) ; 7.02 (0.33H, d) ; 7.08-7.12 (2H, m) ; 7.25-7.38 (5H, m) ; 7.89 (0.66H, s) ; 8.18 (0.33H, s) . MS ESI (intensidad relativa); M+H 339.2 (100) .

EJEMPLO 14 Este ejemplo ilustra la síntesis de los derivados de pi?midma que tienen un grupo alcoxi en la posición 2, ejemplificado por la 2- (1-prop?lox?) -4- (2-met?l?m?dazol-l-ílo) -6-met?l-5-n?trop?r?m?d?na (x) .

A un matraz cargado con n-propanol (5 mi) se agrego el NaH (128 mg, 60% en aceite 3.19 mmol, 2.0 eq.) y la mezcla se agito bajo nitrógeno durante 10 minutos. La solución resultante se transfirió por una cánula dentro de un matraz que contiene una solución de la 2-cloro-4-h?drox?- 6-met?l-5-n?trop?r?m?d?na (302 mg, 1.6 mmol, 1.0 eq.) en n-propanol (5 mi) . La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 1 hora se vació en un embudo de separación que contiene HCl diluido y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó y lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgS04, para dar un solido crudo (rendimiento de 297 mg) después de remover el solvente. El sólido crudo se calentó en POCI3 neto (3 mi) durante 6 minutos a 85-90°C, se enfrió con hielo, y el POCI3 se removió al vacío. El producto intermedio de cloropirimidina se purificó por cromatografía para suministrar 117 g del producto intermedio el cual se convirtió al compuesto del titulo usando los métodos descritos en el Ejemplo 12. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (191 mg, 43% de la 2-cloro-4-h?drox?-6-met?l-5-n?trop??m?d?na) . (x) *H NMR (400MHz) CDC13 ? 1.04 (3H, t); 1.86 (2H, 5 dq) ; 2.52 (3H, s) ; 2.61 (3H, s); 4.38 (2H, t); 6.90 (ÍH, d) ; 6.98 (ÍH, d) . MS ESI m/z (intensidad relativa): M+H 278.1 (100) .

EJEMPLO 15 10 Los compuestos listados en la tabla 2 se prepararon usando los procedimientos delineados en los Ejemplos 12-13. Los compuestos se probaron en el ensayo de CMV descrito anteriormente, y exhibieron los siguientes niveles de actividad: +, CI50 > 500 nM; ++ 100 nM < CI50 < 500 nm; +++, CI50< 100 nM.

TABLA 2 (Cont.; TABLA 2 (Cont.¡ .

TABLA 2 (Cont.; EJEMPLO 16 Los compuestos listados en la Tabla 3 se prepararon usando procedimientos similares a aquéllos delineados en los Ejemplos 112- 14. Los compuestos se probaron en el ensayo de CMV, antes descrito, y exhibieron los siguientes niveles de actividad; +, CI50 < 500 nM.

TABLA 3 EJEMPLO 17 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2- (2- índanamma) -4- (2-met?l?m?dazol-l-?lo) -6-met?l-5- nitropirimidina.

La 2- (2-?ndanam?na) -4-cloro-6-met?l-5-n?tro- pirirnidina, preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12, pero usando la 2-?ndanamma como el nucleofilo (56 mg, 1.8 mmol), se disolvió en 2.0 mi de EtOH, seguido por la adición del 2-met?l?m?dazol (38 mg, 0.46 mmol, 2.5 eq. ) . La solución amarilla resultante se colocó en un baño a 80°C y se de ó agitar durante 24 horas. La solución luego se concentró ba o presión reducida. La purificación por cromatografía evaporativa (S?02, 2% de MeOH/CH2Cl2) dio 34 mg del compuesto del título (52%), como un sólido amarillo amorfo; p.f. 203-204°C. H NMR (CDC13, 400 MHz, mezcla de rotámeros) ? 7.28-7.13 (m, 5H) , 6.99 (s, 9.5H), 6.96 (s, 0.5H), 6.17 (d, J= 7.9Hz, 0.5H), 6.06 (d, J= 7.3 Hz, 0.5 H) , 4.93 (m, 0.5 H) , 4.73 (m, 0.5H), 3.45-3.34 (m, 2H) , 2.94 (dcf, J= 4.8, 16.2 Hz, ÍH), 2.89 (dd, J=4.3, 15.0 Hz, ÍH) , 2.71 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H), 2.63, s, 1.5H), 2.53 (s, 1.5H); MS ESI m/z (intensidad relativa) : 351.1 (M + H, 100). Análisis, calculado para C?8H?8N602: C, 61.70; H, 5.18; N, 23.99. Encontrado: C, 61.08; H, 5.22; N, 23.57.

EJEMPLO 18 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2- (2- indanamino) -4-?m?dazol-l-?l-6-met?l-5-n?tro??nm?d?na.

La 2- (2-mdanam?no) -4-cloro-6-met?l-5-n?tro-pirimidina (66.8 mg, 0.22 mmol) se disolvió en 2.0 mi de EtOH, seguido por la adición del imidazol (37 mg, 0.65 mmol, 2.5 equiv. ) La solución amarilla se calentó a 80°C durante 18 horas. La solución luego se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía evaporativa (S?02, 2% de Me0H/CH2Cl2) para dar 52.1 mg (71%) del producto como un solido amarillo amorfo (0.155 mmol); p.f. 177-176°C.

H NMR (CDCI3, 400 MHz, mezcla de rotameros) ? 8.23 (s, 0.5H), 8.16 (s, 0.5 H) , 7.28-7.11 (m, 6H) , 6.09 (s amplio, 0.5 H), 5.91 (d, J=7.2 Hz, 0.5H), 4.93 (m, 0.5H), 4.79 (m, 0.5 H) , 3.40 (d, J=7.0, 15.9 Hz, 2H) , 2.91 (dd, J= 4.1, 15.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 1.5H), 2.46 (s, 1.5H); MS ESI (abundancia relativa) 337.1 (M + H, 100). Análisis, calculado para C?H16N602; C, 60.71; H, 4.79; N, 224.99. Encontrado: C 60.29; H, 4.89; N, 24.69.

EJEMPL019 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2- ( 4 , 6- d?fluoro-1-?ndanam?na) -4- ( ?m?dazol-1-?l ) -5-met?l-5- mtropi?midina .

La 2- (4, 6-d?fluoro-l-?ndanam?na-4-cloro-6-met?l-5-nitropi?midina, preparada de acuerdo con el procedimiento del Ejemplol2, usando la 4, 6-d?fluoro-l-?ndanam?na, como el nucleófilo (56 mg, 0.16 mmol) se disolvió en 2.0 mi de EtOH, seguido por la adición del ímidazol (28 mg, 0.411 mmol, 2.5 equiv.). La solución se calentó a 80°C durante 23 horas. En seguida la solución se concentró bajo presión reducida y se purifico por cromatografía evaporativa (S?02, 2% de MeOH/CH2Cl2) para dar 35.5 mg (58% de rendimiento) del producto como un solido amarillo amorfo. Punto de fusión de 175-176°C. 2H NMR (CDC13, 400 MHz, mezcla de rotameros) ? 8.05 (s, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 7.26-7.10 (m, 2H) , 6.82 (dd, J=7.6, 11.6Hz, ÍH), 6.72 (dd, J=8.8, 8.8Hz, 1H) , 5.95 (s amplio, 0.5H), 5.82 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 5.72 (m, 0.5H), .56 ( , 0 5 H) , 3.05 (m, ÍH) , 2.87 (m, ÍH) , 2.73 (m, ÍH) , 2.55 (s 1.5H), 2.49 (s, 1.5H), 1.98 (m, ÍH) ; MS ESI (abundancia relativa 373.1 (M+H, 100). Análisis, calculado para C?H?F2N602: C, 54.84; H 3.79; N, . 22.57. Encontrado; C, 54.95; H 3.76; N, 22.32. EJEMPLO 20 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2- (4, 6-d?fluoro-1-mdanam?na) -4- (2-met?l?m?dazol-l-?l) -6-met?l-5-nitropirimidma .

La 2- (4, 6-d?fluoro-1-mdanamma) -4-cloro-6-met?l-5-n?trop?r?m?d?na (56 mg, 0.16 mmol) se disolvió en 2.0 mi de EtOH, seguido por la adición del 2-met?l?m?dazol (34 mg, 0.41 mmol, 2.5 equiv. ) y la solución se calentó a 80°C con agitación, durante 26 horas. La solución luego se concentro ba o presión reducida y se purifico por cromatografía evaporativa (S?02, 2% de MeOH/CH2Cl2) para dar 42.6 mg (67% de rendimiento) de un solido amarillo amorfo, p.f.: 164-165°C. *H NMR (CDC13, 400 MHz, mezcla de rotameros) ? 6.98 (s, ÍH), 6.90 (s, ÍH) , 6.81 (m, ÍH) , 6.71 (m, ÍH) , 5.87-5.81 (m, ÍH), 5.73 (m, 0.5H), 5.54 (m, 0.5H), 3.05 (m, ÍH) , 2.82 (m, ÍH), 2.70 (m, ÍH) , 2.60 (s, 1.5H), 2.53 (s, 1.5H), 2.51 (s, 1.5H), 2.-46 (s, 1.5H), 1.98 (m, ÍH) ; MS ESI (abundancia relativa) 387.1 (M + H) , 100). Análisis, calculado para C18H?6N602; C, 55.96; H 4.17; N 21.75. Encontrado: C 56.15; H 4.59; N, 20.71.

EJEMPLO 21 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2- (4, 6-difluoro-1-?ndanam?na) -4- (2-et?l?m?dazol-l-?l) -6-met?l-5-nitropi?midma .

La 2- (4, 6-d?fluoro-1-?ndanamma) -4-cloro-6-met?l- 5-n?trop?r?m?dma (56 mg, 0.16 mmol) se disolvió en 2 0 mi de EtOH, seguido por la adición del 2-et?l?m?dazol (39 mg, 0.41 mmol, 2.5 equiv.) y la solución se calentó a 80°C con agitación, durante 23.5 horas. La solución luego se concentró ba o presión reducida y se purifico por cromatografía evaporativa (S?0, 2% de MeOH/CH2Cl ) para dar 39.6 mg (60% de rendimiento) de un solido amarillo amorfo, p.f.: 88-89°C. *H NMR (CDC1 , 400 MHz, (mezcla de rotameros) ? 7.02 (s, ÍH), 6.88 (s, ÍH) , 6.81 (m, ÍH) , 6.72 (m, ÍH) , 5.85 (d, J = 9.0 Ha, 0.5H), 5.81-5.70 (m, ÍH) , 5.55 (m, 0.5H), 3.04 (m, ÍH), 2.86-2.64 (m, 4H) , 2.60 (s, 1.5H), 2.53 (s, 1.5H), 1.98 (m, ÍH), 1.29 (t, J=7.5 Hz, 3H) ; M? ESI (abundancia relativa) 401.1 (M + H, 100). Análisis, calculado para C?9H18F2N602; C, 57.00; H, 4.53; N, 20.99. Encontrado; C, 56.93; H 4.50; N, 20.71.

EJEMPLO 22 Este ejemplo ilustra la síntesis de la sal de monoclorhidrato de la 2- (2-?ndanam?no) -4- (2-met?l?m?dazol-l- íl) -6-met?l-5-n?trop?r?m?d?na La 2- (2-?ndanamma) -4-cloro-6-met?l-5-n?tro-pirimidina (310 mg, 1.02 mmol), preparada en el Ejemplo 17, se disolvió en 7 mi de EtOH, seguido por la adición del 2-metil-imidazol (600 mg, 7.3 mmol, 7.2 equiv.). La solución amarilla resultante luego se calentó a 80°C, con agitación magnética. Después de 24 horas, la solución se concentro bajo presión reducida y se purifico por cromatografía evaporativa (S?02, 2% de MeOH/CH2Cl2) para dar 303.6 mg de la base libre como un solido amarillo (0.867 mmol). El solido amarillo luego se disolvió en 3 mi de THF anhidro, seguido por la adición d 2 mi (8.0 mmol, 9.2 equiv. ) de una solución 4.0 M de HCl, en 1,4-d?oxano. Se formo inmediatamente un precipitado y la pasta acuosa resultante se permitió agitar durante 10 minutos. Esta pasta acuosa luego se concentro bajo presión reducida, se tomó en 3 mi de THF y se concentró de nuevo. El sólido amarillo resultante se recrístalizó de EtOAc caliente, para dar 179 mg (rendimiento del 45%) de la sal de clorhidrato, como agujas amarillas incoloras; p.f.: 184-185°C. H NMR (CDC13, 400 MHz, mezcla de rotámeros) ? 7.76 (d, J= 2.2Hz, 0.05H), 7.71 (d, J = 2.2 Hz, 0.5 H) , 7.64 (d, J= 2.2Hz, 0.5H), 7.61 (d, J= 2.2 Hz, 0.5H), 7.22 (m, 2H) , 7.15 (m, 2H), 4.92 (m, 0.5 H) , 4.72 (m, 0.5 H) , 3.41-3.31 (m, ÍH), 1.97 (m, 2H) , 2.73 (s, 1.5H), 2.72(s, 1.5H), 2.48 (s, 1.5H), 2.65 (s, 1.5H). Análisis, calculado para C?8H?8N602- HCl: C, 55.89; H, 4.95; N, 21.73; Cl, 9.16. Encontrado: C, 55.89; H, 5.00; N, 21.56 Cl, 9.14.

EJEMPLO 23 Este ejemplo ilustra la síntesis de la 2-(cis-2-etilciclohexilamino) -4-?midazol-l-il-6-metil-5-nitropirimidina .

La 2- (c?s-2-et?lc?clohex?lam?no) -4-cloro-6-met?l- 5-n?trop??m?dma (58.6 mg, 0.196 mmol) se disolvió en 2.0 mi de EtOH, seguido por la adición del ímidazol (53 mg, 0.78 mmol, 4 0 equiv) La solución amarilla resultante luego se 5 calentó a 80°C, con agitación magnética. Después de 20 horas, la solución se concentro bajo presión reducida y se purifico por cromatografía evaporativa (S?02, 2% de Me0H/CH2Cl2) para dar 39.5 mg (61% de rendimiento) del compuesto del titulo, como un solido amarillo amorfo: p.f.: 123-124°C. rlH NMR (CDC13 400 MHz (mezcla de rotameros) ? 8.22(s, 0.5H), 8.17 (s, 0.5H), 7.39-7.27 (m, 2H) , 5.92 (d, J=7.8 Hz, ÍH) , 4.57 (m, 0.5H), 4.42 (m, 0.5H), 2.65 (s, 1.5H), 2.61 (m, 1.5H), 2.02 (m, 1.5H), 1.87-1.34 (m, 10H) , 1.02 (t, J=7.0 Hz, 3H); MS ESI (abundancia relativa): 331 2 (M+H, 100). Análisis, calculado para C?6H22N602: C, 58.17; H, 6.71; N, 25.44. Encontrado: C, 58.01; H, 6.79; N, 25.30.

EJEMPLO 24 0 Los compuestos listados en la Tabla 4 se prepararon usando los procedimientos delineados en los Ejemplos 17 a 23. Los compuestos se probaron en el ensayo CV, descrito antes, y exhibieron los siguientes niveles de actividad: +, CI5o > 500 nm; ++, 100 nM < CI5o£ 500 nM; +++, 5 CI50 < 100 nM.

TABLA 4 (Cont.) TABLA 4 (Cont.) BLA 4 (Cont.) TABLA 4 (Co?t.) EJEMPLO 24 Los compuestos provistos en este ejemplo se prepararon usando los procedimientos antes delineados. Los materiales de partida están disponible, como se describió antes, o de fuentes comerciales. 24.1 2- (N-trans-2-metilciclohex?l) amino) -4- (2-metil- imidazol-1-il) -6-metil-5-nitropirimidina y NMR (400 MHz, CDC13) ? 0.92 (1.5H, d, J=7.2Hz), 0.94 (1.5H, d, J=7.2Hz); 1.00-1.30 (5H, m) ; 1.31-1.41 (ÍH, m) ; 1.74-1.82 (2H, m) ; 1.94-1.96 (ÍH, m) ; 2.39(1.5H, s) ; 2.47 (1.5H, s); 2.48 (1.5H, s) ; 2.53(1.5H, s) ; 3.52(0.5H, dq, J=4.0, 9.8Hz); 3.69(0.5HJ, dq, J=4.0, 9.8Hz), 5.86(0.5H, d, J=9.2Hz), 5.98(0.5H, d, J=9.2 Hz) ; 6.86(1H, s) ; 5.93 (0.5 H, s); 6.95 (0.5, s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, 331.2 (100). 24.2 2- (N-c?s-2-met?lc?clohexil) amino) -4- (2-met?l- ímida zol- 1-il) -6-metil-5-n?tropi?mid?na XH NMR (400 MHz, CDC13) ? 0.93 (3H, d, J=7.2Hz); 1.22-1.4H3H, m); 1.48-1.68 (H, m) ; 1.71-1.78 (ÍH, m) ; 1.95(1H, m) ; 2.44 (1.5GH, s); 2.51 (3H, s) ; 2.57 (1.5H, s); 4.13 (0.5H,, ra); 4.28(0.5H, m) ; 5.68(0.5H, d, J=9.0Hz), 5.5S (0.5H, d, J=9.0 Hz); 6.87(1H, s); 6.94(0.5H, s) , 6.96 (0.5H, s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, 331.2 (100) . 24.3 2- (N- (trans-2-metilciclohexil) amino) -4- (imidazol- 1-il) -6-metil-5-nitropirimidina 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ? 0.96 (3H, d, J=6.5Hz), 1.11-1.29 (3H, m) ; 1.33-1.38 (2H, m) ; 1.70(1H, m) ; 1.75-1.83 (2H, m) ; 2.05(1H, dd, J=2.8, 13.3 Hz) ; 2.45 (1.5H, s) ; 2.50 (1.5H, s); 3.54{0.5H, dq, J=4.0, 9.8Hz); 3.70(0.5 dq, J=4.0, 9.8Hz); 5.43 (0.5H, s) , 5.46(0.5H, s) ; 7.12(0.5H, s) ; 7.15(0.5H, s); 7.17(0.4H, s) ; 7.18(0.5H, s) ; 5.43(0.5H, s) , 5.46(0.5H, s); 7.12 (0.5H, s); 7.15(0.5H, s); 7.17(0.5H, s) ; 7.18(0.5H, s); 8.04 (0.5H, s); 8.08 (0.5H, s) , MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, 317.2 (100). 24.4 2- (N-cis-2-metilciclohexil) amino) -4- (imidazol-1-il) -6-metil-5-nitropirimidina. 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ? 0.93 (3H, d, J=7.2Hz), 1.22-1.4K3H, m) ; 1.48-1.68 (4H, m) ; 1.76-1.82 (ÍH, m) ; 1.94-1.99(1H, m); 2.48(1.5H, s) ; 2.52(1.5H, s) ; 4.15(0.5H, m) ; 4.29(0.5H, m) ; 5.65(0.5H, d, J=7.6Hz), 5.73 (0.5, d, J=7.6Hz); 7.16(1H, s) ; 7.21 (ÍH, s) ; 8.04 (0.5H, s) ; 8.10(0.5H, s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, '317.2 (100). 24.5 2- (N- (trans-2-met?l-4-ciclohexenil) amino) -4- (imidazol-1-il) -6-met?l-5-n?tropirimidina 'H NMR (400 MHz, CDC13) ? 0.93 (1.5H, d, J=6.8Hz); 1.00 (1.5H, d, J=6.8Hz); 1.22 (ÍH, m) ; 1.83-1.88 (ÍH, m) ; 1.93-2.00(1H, m); 2.12(1H, m) , 2.27- (ÍH, mM) ; 2.44 (1.5H, s); 2.49 (1.5H, s) ; 3.93 (0.5H, dq, J=1.2, 7.2Hz); 4.08 (0.5H, dq, J=1.2, 7.2Hz);5.51 (0.5H, d, J=7.0Hz); 5.60(1.5H, m) ; 5.68(0.5, m) ; 7.13(1H, s) ; 7.16(1H, s) ; 8.00(0.5H, s) ; 8.07(0.5H, s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, 315.2 (100). 24.6 2- (N- (cis-2-metil-4-ciclohexenil) amin) -4-(imidazol-1-il) -6-met?l-5-n?tropirimidina lH NMR (400 MHz, CDC13) ? 0.96 (3H, d, J=6.8Hz), 1.25(1H, m) ; 1.84-1.92 (ÍH, m) ; 2.10-2.18 (ÍH, m) ; 2.27 (ÍH, m) , 2.42(1H, m) , 2.47 (1.5H, s) ; 2.5K1.5H, s) ; 5.32(0.5H, m) ; 4.47(0.5H, m) , 5.63(1H, s) 5.72(1H, s) , 5.79(0.5H, d, J=9.0Hz); 5.88 (0.5H, d, J=9.0Hz); 7.13(0.5, s) ; 7.15(0.5H, s); 7.17 (0.5H, s); 7.21(0.5H, s); 8.03(0.5H, s) , 8.08(0.5H, s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, 315.2 (100). 24 .7 2- (N- (trans-3-metilcicl'ohex?l ) amino-4- (imidazol-1-il ) -6-metil-5-nitropirimidina 1H NMR (400 MHz, CDC13) ? 0.93 (1.5H, d, J=6.5Hz); 0.96(0.5J, d, J=6.5Hz); 1.01-1.12 (ÍH, m) ; 1.33-1. 1 (ÍH, m) ; 1.45-1.54(1H, m) ; 1.60-1.83 (5H, m) ; 2.40(1.5, s); 2.48 (1.5H, s); 2.50 (1.5H,, s) ; 2.56(1.5H, s) ; 4.19 (0.5H, m) ; 4.32(0.5H, m);; 5.-98(0.5H, d, J=6.0Hz), 6.03(0.5H, d, J=6.0Hz); 6.88 (ÍH, s) ; 6.96(1H, s) , MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, 331.2 (100). 24.8 2- (N- (cis-3-metilciclohexil) amino) -4- (imidazol-1- íl) -6-metil-5-nitropirimid?na 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ? 0.90(3H, d, J=6.5Hz); 1.08(1H, m) ; 1.29-1-38 (ÍH, m) ; 1.42-1.52 (ÍH, m) ; 1.60-1.70(1H, m); 1.76(1H, m) ; 1.92-2.03 (4H, m) ; 2.36(1.5H, s) ; 2.46 (1.5H, s); 2.49 (1.5H, s; 2.54(1.5H, s) , 3.73 (0.5H, m); 3.91 (0.5H, m) ; 6.06(0.5H, ns), 6.22(0.5H, bs) ; 6.85(1H, s); 6.93(1H, s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, 331.2 (100). 24.9 2-ciclohexilamino-4- (2-metilimidazol-l-il) -6- met?l-5-nitropirimidina 1 H NMR (400 MHz, CDC13) ? 1.39(2H, m) , 1.53 (2H, m) , 1.74 (2H, m) , 1.90 (2H, m) , 2.15 (2H, m) ; 2.58(1.5H, s), 2.65 (1.5H, s); 2.67 (1.5H, s) ; 2.72(1.5H, ), 3.95 (0.5H,, m) ; 4.10 (0.5H, m) ; 5.68(0.5H, d, J=4.0Hz), 5.79 (0.5H, d, J=4.0Hz); 7.03 (ÍH, s) ; 7.12 (ÍH, s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, 317.2 (100). 24.10 2-ciclohexilmetilamino-4- (imidazol-1-il) -6-metil-5-nitropirimidina QAi x "'c CH3° ' ? NMR (400 MHz, CDC13) ? 0.93-1.03 (2H, m) , 1.?2- 1.28 (3H, m) ; 1.50-1.61 (ÍH, m) , 1.53-1.80 (5H, m) ; 2.44(1.5H, s), 2.50(1.5H, s), 3.31(2H, dt, J=6.5, 24Hz), 5.88 (0.5H, bs), 6.40(0.5H, bs), 7.10 (0.5H, s), 7.13(1.5H, s), 7.19(0.5H, s), 8.07(1H, s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, 317.2 (100). 24.11 2-ciclohexilmetilamino-4- (2-metilimidazol-l-ilo) - 6-metil-5-nitropirimidina *H NMR (400 MHz, CDC13) ? 0.96(2H, m) , 1.14-1.30) (4H; m), 1.55(1H, m) , 1.67(1H, m) , 1.67-1.80 (5H, m) , 2.39(1.5H, s), 2.47(1.5H, s), 2.49(1.5H, s) , 2.54 (1.5H, ), 3.25 (0.5 H, t, J=6.3Hz), 3.35 (0.5H, t, J=6.3Hz), 6.02(1H, bs), 6.86(1H, s); 6.95(lh; s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa): M+H, 331.2 (100). 24.12 2-ciclopentilamino-4- (2-metilimidazol-l-il) -6- metil-5-nitropirimidina JH NMR (400 MHz, CDC13) ? 1.21(1H, m) , 1.49(1H, m) , 1.60-1.78(4H, m), 2.38(1.5H, s) , 2.47(1.5H, s) , 2.55(1.5H, S), 4.2H0.5H, m), 4.37(0.5H, m) , 5.86(0.5H, d, J=4.2Hz), 5.98(0.5H, d, J=4.2Hz), 6.86(1H, s), 6.95(1H, s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa) : M+H, 303.2 (100). 24.13 ' 2- (N- (4-metilciclohexil) amino) -4- (imidazol-1-il) -6-metil-5-nitropirimidina * H NMR (400 MHz, CDC13) ? 1.0 (1.5H, d, J=6.2Hz), 1.06 (1.5H, d, J=6.2Hz), 1.08(1H, m) , 1.15-1.26 (1H, m) , 1.30-1.42 (2H, m) , 1.43-1.55 (ÍH, m) , 1.70-1.84 (4H, m) , 1 85-1.96(2H, m) , 2.18(1H, m) , 2.54(1.5H, s) , 2.64(3H, s), 2.69(1.5H, s), 3.84(0.5H, m) , 4.02(0.5H, m) , 5.97(0.5H, bs), 6.1K0.5H, bs), 7.0K1H, s), 7.10(1H, s) . MS ESI: m/z (intensidad relativa) : M+H, 331.1 (100).

Todas las publicaciones y solicitudes de patente citadas en esta especificación se incorporan aquí como referencia c?iío si cada publicación o solicitud de patente individuales se indicara especifica e individualmente incorporadas como referencia. Aunque la invención anterior se ha descrito en algún detalle en forma de ilustración y ejemplo para fines de claridad de entendimiento, sera fácilmente evidente a los expertos ordinarios en la materia, a la luz de las enseñanzas de esta invención, que se pueden hacer ciertos cambios y modificaciones en la misma, sin apartarse del espíritu o ámbito de las reivindicaciones anexas.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un compuesto, que tiene la fórmula: en la cual X es un miembro seleccionado del grupo que consta de -NR3R4, -OR3, -SR3, a?lo, alquilo o a?lalquilo; Y es un miembro seleccionado del grupo que consta de un enlace covalente, -N(R6)-, -0-, -S-, -C(=0)- y alquileno; R1 y R2 son miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, -0- alquilo, -S-alquilo, a?lo, arilalquilo, -0-ar?lo, -S-a?lo, -N02, -NR7R8, -C(0)R9, -C02R10, -C(0)NR7R8, -N(R7)C(0)R9, -N (R7) C02Rn, N(R9)C(0)NR7R8, -S(0)mNRR8, -S(0)nR9, -CN, halógeno y -N (R7) S (0)mRu; R3 y R4 son miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, a?lo y a?lalquilo, o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene de uno a tres heteroatomos en el anillo; R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de alquilo, a?lo, a?lalquilo y aril-cicloalquilo fundido, biciclico; R6 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrogeno, alquilo, a?lo y a?lalquilo; o se combina con R5 y el átomo de nitrógeno al cual R5 y R6 se unen, para formar un anillo de 5, 6 7 u 8 miembros; R7 y R8 son miembros, seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, a?lo y a?lalquilo; o , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos en el anillo; R9 y R10 son miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, a?lo y a?lalquilo; R11 es un miembro seleccionado del grupo que consta de alquilo, arilo y arilalquilo; m es el entero 1 ó 2; n es un entero de 1 a 3; y. opcionalmente, un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros se forma uniendo R1 a R2, R1 a R3, R3 a N3, R5 a N3, R5 a N1, o R2 a N1; estos compuestos tienen un peso molecular de aproximadamente 150 a 750, con la condición que cuando Y sea un enlace, entonces R5 es diferente de un anillo de ímidazol .
2. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en que R1 se selecciona del grupo que consta de -N02, -S(0)mNR7R8, -S(0)nR9, -CN, fluoroalquilo, -C(0)E9, -C0R10 y -S-alquilo, arilo, a?lalquilo, -0-ar?lo y -S-a?lo.
3. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 2, en que X es -NR3R4, Y se selecciona del grupo que consta de -N(R6)-, -O-, y -S-; y R2 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, -S-alquilo, alquilo y halógeno.
4. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 3, en que R1 se selecciona del grupo que consta de -CF3, S(0)mNR7R8, -C02R10, -CN y -N02; y R2 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (inferior) , -0-alquilo (inferior) , y -S-alquilo (inferior.
5. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 4, en que Y es -N(R6) o -0-; R1 es -N02 y R2 es hidrogeno o alquilo (C1-C4) .
6. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 5, en que R3 se une a R4 para formar un anillo de 5 miembros, junto con el nitrógeno al cual ambos radicales se unen.
7. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 6, en que el anillo de 5 miembros contiene dos átomos de nitrógeno.
8. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 7, en que el anillo de 5 miembros es un anillo de ímidazol substituido o insubstituido.
9 Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 8, en que Y es -N(R6)-, donde R? es hidrogeno o alquilo inferior, y R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de alquilo, arilo, a?lalquilo y aril-cicloalquilo fundido, biciclico.
10. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 9, en que R5 se selecciona del grupo que consta de cicloalquilo, heterocicloalquilo, a?lo, arilalquilo y a?l-cicloalquilo fundido, , biciclico; R6 se selecciona del grupo que consta de hidrogeno, metilo, etilo y propilo, y -NR3R4 se selecciona del grupo que consta de ?m?dazol-1-?lo, 2- met?l?m?dazol-1-?lo, 2, 4-d?met?l?m?dazol-l-?lo, 2-et?l-?m?dazol-1-?lo, 2- (1-prop?l) ?m?dazol-1-?lo, 2-et?l-4-met?l?m?dazol-1-?lo y 2- (2-prop?l) ?m?dazol-1-?lo.
11. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 10, en que R6 se selecciona del grupo que consta de hidrogeno, metilo y etilo, -NR3R4 se selecciona del grupo que consta de ?m?dazol-1-?lo, 2-met?l?m?dazol-l-?lo, 2,4-d?met?l?m?dazol-1-?lo y 2-et?l?m?dazol-l-?lo; y R5 es un radical, opcionalmente substituido, seleccionado del grupo que consta d§- 12. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 11, en que R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de: 13. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 12, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 14. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 12, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 15. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 12, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 16. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 12, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 17. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en que el compuesto tiene la fórmula: en que R12 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, metilo y etilo; y R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de: OH 18. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 7, en que R12 es metilo. 19. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación , en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 20. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación , en que R5 se- selecciona del grupo que • consta de: 21. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación , en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 22. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 18, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 23. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 18, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 24. Una composición farmacéutica, que comprende un excipiente aceptable, de tipo farmacéutico o de diagnóstico, y un compuesto, que tiene la fórmula: en la cual X es un miembro seleccionado del grupo que consta de -NR3R4, -OR3, -SR3, a?lo, alquilo o arilalquilo; Y es un miembro seleccionado del grupo que consta de un enlace covalente, -N(R6)-, -0-, -S-, -C(=0)- y alquileno; R1 y R2 son miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de hidrogeno, alquilo, -0- alquilo, -S-alquilo, a?lo, a?lalquilo, -0-ar?lo, -S-arilo, -N02, -NR7R8, -C(0)R9, -C02R10, -C(0)NR7R8, -N(R7)C(0)R9, -N (R7) C02RU, N(R9)C(0)NR7R8, -S (O) mNR7R8, -S(0)nR9, -CN, halógeno y -N (R7) S (OJmR11; R3 y R4 son miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de hidrogeno, alquilo, a?lo y a?lalquilo, o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, que contiene de uno a tres heteroatomos en el anillo; R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de alquilo, arilo, a?lalquilo y a?l-cicloalquilo fundido, biciclico; R6 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrogeno, alquilo, arilo y arilalquilo; o se combina con R5 y el átomo de nitrógeno al cual R5 y R6 se unen, para formar un anillo de 5, 6 7 u 8 miembros; R7 y R8 son miembros, seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrogeno, alquilo, a?lo y a?lalquilo; o , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros, que contienen de uno a tres heteroatomos en el anillo; R9 y R10 son miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de hidrogeno, alquilo, arilo y arilalquilo; R11 es un miembro seleccionado del grupo que consta de alquilo, arilo y arilalquilo; m es el entero 1 o 2; n es un entero de 1 a 3; y opcionalmente, un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros se forma uniendo R1 a R2, R1 a R3, R3 a N3, R5 a N3, R5 a N1, o R2 a N1; estos compuestos tienen un peso molecular de aproximadamente 150 a 750, con la condición que cuando Y sea un enlace, entonces R5 es diferente de un anillo de ímidazol. 25. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 24, en que Rl se selecciona del grupo que consta de -N02, -S(0)mNR7R8, -S(0)„R9, -CN, fluoroalquilo, -C(0)E9, -COJAA -S-alquilo, arilo, arilalquilo, -O-arilo y -S-arilo. 26. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 25, en que X es -NR3R4, Y se selecciona del grupo que consta de -N(R6)-, -O-, y -S-; y R2 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, -S-alquilo, -O-alquilo y halógeno. 27. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 26, en que R1 se selecciona del grupo que consta de -CF3, -S(0)mNR7R8, -C02R10, -CN y -N02; y R2 se selecciona del grupo que consta de hidrogeno, alquilo (inferior) , -O-alquilo (inferior) , y -S-alquilo (inferior. 28. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 27, en que Y es -N(R6) ó -0-; R1 es -N02 y R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) . 29. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 28, en que R3 se une a R4 para formar un anillo de 5 miembros, junto con el nitrógeno al cual ambos radicales se unen. 30. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 29, en que el anillo de 5 miembros contiene dos átomos de nitrógeno. 31. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 29, en que el anillo de 5 miembros es un anillo de ímidazol substituido o msubstituido. 32 Una composición, de acuerdo con la reivindicación 31, en que Y es -N(R6)-, donde R6 es hidrogeno o alquilo inferior, y R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de alquilo, a?lo, a ilalquilo y aril-cicloalquilo fundido, biciclico. 33. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 32, en que R5 se selecciona del grupo que consta de cicloalquilo, heterocicloalquilo, a?lo, a?lalquilo y a?l-cicloalquilo fundido, , biciclico; R6 se selecciona del grupo que consta de hidrogeno, metilo, etilo y propilo, y -NR3R4 se selecciona del grupo que consta de ?m?dazol-1-?lo, 2-met?l?m?dazol-l-?lo, 2, 4-d?met?l?m?dazol-l-ilo, 2-et?l-?m?dazol-l-?lo, 2- (1-prop?l) ?m?dazol-1-?lo, 2-et?l-4-met?l?m?dazol-l-?lo y 2- (2-prop?l) ?m?dazol-1-?lo. 34. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 33, en que R6 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, metilo y etilo, -NR3R4 se selecciona del grupo que consta de imidazol-1-ilo, 2-metil?midazol-l-ilo, 2, 4-dimetilimidazol-l-ilo y 2-etilimidazol-l-ilo; y R5 es un radical, opcionalmente substituido, seleccionado del grupo que consta de: 35. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 34, en que R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de: 36. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 35, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 37. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 35, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 38. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 35, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 39. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 35, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: CH3 Y' ' °YAH3 " ^^CH,' 40. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 1, en que el compuesto tiene la fórmula: en que R12 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, metilo y etilo; y R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de: 41. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 40, en que R12 es metilo. 42. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 41, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 43. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 42, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 44. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 41, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 45. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 41 , en que R5 se selecciona del grupo que consta de : 46. Una composición, de acuerdo con la reivindicación 41, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 47. Un método para prevenir o suprimir una infección viral en un mamífero, este método comprende administrar al mamífero una cantidad que suprima esta infección viral, de un compuesto que tiene la fórmula: en la cual X es un miembro seleccionado del grupo que consta de -NR3R4, -OR3, -SR3, arilo, alquilo o arilalquilo; Y es un miembro seleccionado del grupo que consta de un enlace covalente, -N(R6)-, -0-, -S-, -C(=0)- y alquileno; R1 y R2 son miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de hidrogeno, alquilo, -0- alquilo, -S-alquilo, arilo, arilalquilo, -0-ar?lo, -S-arilo, -N02, -NR7R8, -C(0)R9, -C02R1C, -C(0)NR7R?, -N(R7)C(0)R9, -N (R7) C02Ru, (R9)C(0)NR7R8, -S(0) halógeno y -N (R7) S (0)mRu; R3 y R4 son miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, a?lo y arilalquilo, o tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros, que contiene de uno a tres heteroatomos en el anillo; R es un miembro seleccionado del grupo que consta de alquilo, a?lo, arilalquilo y a?l-cicloalquilo fundido, bicíclico; R? es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, arilo y a?lalquilo; o se combina con R5 y el átomo de nitrógeno al cual R5 y R6 se unen, para formar un anillo de 5, 6 7 u 8 miembros; R7 y R8 son miembros, seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, a?lo y a?lalquilo; o , tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno se une, forman un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos en el anillo; R9 y R10 son miembros seleccionados, independientemente, del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, a?lo y arilalquilo; R11 es un miembro seleccionado del grupo que consta de alquilo, a?lo y arilalquilo; m es el entero 1 ó 2; n es un entero de 1 a 3; y. opcionalmente, un anillo de 5, 6, 7 u 8 miembros se forma uniendo R1 a R2, R1 a R3, R3 a N3, R5 a N3, R5 a N1, o R2 a N1; estos compuestos tienen un peso molecular de aproximadamente 150 a 750. 48. Un método, de acuerdo con la reivindicación 47, en que el compuesto se administra en conjunto con un compuesto antiviral auxiliar, seleccionado del grupo que consta del ganciclovir, foscarnet y cidofovir. 49. Un método, de acuerdo con la reivindicación 47, en que el compuesto se administra en conjunto con un compuesto anti-HIV. 50. Un método, de acuerdo con la reivindicación 47, en que el mamífero esta en una condición inmunocomprometida . 51. Un método, de acuerdo con la reivindicación 47, en que la administración es oral. 52. Un método, de acuerdo con la reivindicación 47, en que la administración es tópica. 53. Un método, de acuerdo con la reivindicación 47, en que la administración es profiláctica, para prevenir el ataque de la infección viral en pacientes que sufren de trasplantes de órganos. 54. Un método, de acuerdo con la reivindicación 47, en que la infección viral produce una enfermedad seleccionada del grupo que consta de la CMV-retimtis, CMV- mononucleosis, CMV-neumonitis y CV-hepatitis . 55. Un método, de acuerdo con la reivindicación 47, en que la administración es parenteral. 5 56. Un método, de acuerdo con la reivindicación 1, en que R1 se selecciona del grupo que consta de -N02, -S(0)mNR7R8, -S(0)nR9, -CN, fluoroalquilo, -C(0)E9, -C02R10 y -S-alquilo, a?lo, arilalquilo, -0-ar?l? y -S-arilo. 57. Un método, de acuerdo con la reivindicación 10 56, en que rX es -NR3R4, Y se selecciona del grupo que consta de -N(R6)-, -O-, y -S-; y R2 es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, -S- alquilo, --alquilo y halógeno. 58. Un método, de acuerdo con la reivindicación 15 57, en que R1 se selecciona del grupo que consta de -CF3, S(0)mNR7R9, -C02R10, -CN y -N02; y R2 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo (inferior) , -0- alquilo (inferior), y -S-alquilo (inferior. 59. Un método, de acuerdo con la reivindicación 20 58, en que Y es -N(R6) ó -0-; R1 es -N02 y R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) . 60. Un método, de acuerdo con la reivindicación 59, en que R3 se une a R4 para formar un anillo de 5 miembros, junto con el nitrógeno al cual ambos radicales se unen. 61. Un método, de acuerdo con la reivindicación 60, en que el anillo de 5 miembros contiene dos átomos de nitrógeno. 62. Un método, de acuerdo con la reivindicación 60, en que el anillo de 5 miembros es un anillo de ímidazol substituido o msubstituido. 63. Un método, de acuerdo con la reivindicación 61, en que Y es -N(R6)-, donde R6 es hidrogeno o alquilo inferior, y R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de alquilo, a?lo, a?lalquilo y aril-cicloalquilo fundido, biciclico. 64. Un método, de acuerdo con la reivindicación 62, en que R5 se selecciona del grupo que consta de cicloalquilo, heterocicloalquilo, a?lo, arilalquilo y a?l-cicloalquilo fundido, , biciclico; R6 se selecciona del grupo que consta de hidrogeno, metilo, etilo y propilo, y -NR3R4 se selecciona del grupo que consta de ?m?dazol-1-?lo, 2-met?l?m?dazol-1-?lo, 2, 4-d?met?l?m?dazol-l-?lo, 2-et?l-?m?dazol-1-?lo, 2- (1-prop?l) ?m?dazol-1-?lo, 2-et?l-4-met?l?m?dazol-1-?lo y 2- (2-prop?l) ?m?dazol-1-?lo. 65. Un método, de acuerdo con la reivindicación 64, en que R? se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, metilo y etilo, -NR3R4 se selecciona del grupo que consta de imidazol-1-ilo, 2-metilimidazol-l-ilo, 2,4-dimetilimidazol-1-ilo y 2-etilimidazol-l-ilo; y R5 es un radical, opcionalmente substituido, seleccionado del grupo que consta de: 66. Un método, de acuerdo con la reivindicación 65, en que R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de: 67. Un método, de acuerdo con la reivindicación 66, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 68. Un método, de acuerdo con la reivindicación 66, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 69. Un método, de acuerdo con la reivindicación 66, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 70. Un método, de acuerdo con la reivindicación 66, en que el compuesto se selecciona del grupo que consta de: 72. Un método, de acuerdo con la reivindicación 71, en que R12 es metilo. 73. Un método, de acuerdo con la reivindicación 72, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 74. Un método, de acuerdo con la reivindicación 2, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 75. Un método, de acuerdo con la reivindicación 2, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 71. Un método, de acuerdo con la reivindicación 1 , en que el compuesto tiene la fórmula : en que R es un miembro seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, metilo y etilo; y R5 es un miembro seleccionado del grupo que consta de: 76. Un método, de acuerdo con la reivindicación 72, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 77. Un método, de acuerdo con la reivindicación 72, en que R5 se selecciona del grupo que consta de: 78. Un método, de acuerdo con la reivindicación 47, en que la infección viral es una infección citomegaloviral .