MXPA00007497A - Derivados de 5'-desoxicitidina - Google Patents
Derivados de 5'-desoxicitidinaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en donde R1 es cada uno independientemente hidrógeno o un grupo fácilmente hidrolizable bajo condiciones fisio1ógicas;R2 es -(CH2)n-cicloalquilo (en donde cicloalquilo consiste de 3 a 5átomos de carbono, n es un entero de 0 a 4), heteroaril-(alquilo inferior), (alcoxi inferior)-(alquilo inferior), ariloxi-(alquilo inferior), aralquiloxi-(alquilo inferior), (alquiltio inferior)- (alquilo inferior), ariltio-(alquilo inferior), aralquiltio-(alquilo inferior), oxo-(alquilo inferior), acilamino-(alquilo inferior), amino cíclico-(alquilo inferior), (amino 2-oxicíclico)- (alquilo inferior), en donde la cadena alquileno podría sustituirse adicionalmente con uno o dos grupo alquilo inferior y R3 es yodo, un grupo vinilo o etinilo (que podrían sustituirse conátomos de ha1ógeno, alquilo Cl-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que podría tener uno o más heteroátomos), sonútiles en el tratamiento de enfermedades malignas y también pueden administrarse junto con 5-fluorouracilo o sus derivados para mejorar la actividad antitumoral de esteúltimo.
Description
Derivados de 5'-De8?xicitidina
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 5'-desoxicitidina, a composiciones farmacéuticas, a un estuche de las mismas para colaborar en el transporte de 5-fluorouracilo selectivamente a tejidos tumorales y a un proceso para elaborar los nuevos derivados de 5'-desoxicitidina.
Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos derivados de 5'-desoxi-citidina representados mediante la fórmula general (I),
en donde R es cada uno independientemente hidrógeno o un grupo fácilmente hidrolizable bajo condiciones fisiológicas; R2 es ( CH2 ) n-cicloalquilo [en REF.: 121600
donde cicloalquilo consiste de 3 a 5 átomos de carbono, n es un entero de 0 a 4], heteroaril-. (alquilo-inferior), (alcoxi-inferior)- (alquilo-inferior), ariloxi- (alquilo-inferior ) , aralquiloxi-(alquilo-inferior), ( alquiltio-inferior) -( alquilo-inferior), ariltio- (alquilo-inferior ) , aralquiltio-( alquilo-inferior), oxo- (alquilo-inferior), acilamino- ( alquilo-inferior ) , amino cíclico- ( alquilo-inferior), (amino 2-oxicíclico) - (alquilo-inferior ) , en donde la cadena alquileno podría sustituirse adicionalmente con uno o dos grupo alquilo inferior y R3 es yodo, un grupo vinilo o etinilo [que podrían sustituirse con átomo de halógeno, alquilo C?-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que podría tener uno o más heteroátomos].
Aunque el 5-fluorouraci lo (5-FU) o sus derivados son agentes antitumorales clínicamente útiles para el tratamiento de varios tumores sólidos, en general no son todavía satisfactorios en términos de eficiencia y seguridad. Estas desventajas se deben principalmente a la rápida inactivación de 5-FU por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) y/o el transporte insat ísfactorio de 5-FU a los tejidos
tumorales con respecto a la selectividad del tumor. Ya se han reportado intentos para mejorar la actividad antitumoral de 5-FU o sus derivados mediante la inhibición de DPD: la co-administración de 5-FU o su derivado con un inhibidor de DPD tales como uracilo [USP 4,328,229], 5-et iniluracilo [ O92/04901], 5-cloro-2, -dihidroxipiridina [USP 5,525,603], etc. Tal co-administración resultó en el mejoramiento de la actividad antitumoral de 5-FU o sus derivados, pero el perfil de seguridad no se ha mejorado tanto debido a la insuficiente selectividad en el transporte del inhibidor de DPD a los tejidos tumorales (como consecuencia, la concentración de 5-FU aumenta tanto en el tumor como en el plasma) .
Por el contrario, de acuerdo con la presente invención se ha encontrado que la co-administración del nuevo derivado de 5 ' -desoxicitidina representado mediante la fórmula general (I) con 5-FU o su derivado resulta en un transporte significativamente mejorado de 5-FU selectivamente a los tejidos tumorales en comparación con la combinación de 5-FU o su derivado con un inhibidor de DPD conocido tal como 5-et iniluracilo, y muestra actividad antitumoral
significativamente mejorada en modelos de xenoinjerto de cáncer humano.
Los grupos respectivos de la fórmula general (I) se explican con mayor detalle como sigue:
El término "inferior" significa una cadena de carbono que contiene preferentemente hasta e incluye 5 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario.
El término "un grupo fácilmente hidrolizable bajo condición fisiológica" significa preferentemente acetilo, propionilo, benzoilo, toluoilo, glicilo, alanilo, b-alanilo, valilo, lisilo y similares.
El grupo - ( CH2 ) n-cicloalquilo [en donde cicloalquilo consiste de 3 a 5 átomos de carbono, n es un entero de 0 a 4], significa preferentemente ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclopent ilmet ilo y similares .
Heteroaril- ( alquilo inferior) significa preferentemente piridin-3- ilmetilo , piridin-2-
ilmetilo, piridin-4-ilmetilo, 1- (piridin-4-il ) etilo, ( 6-metilpiridin-2-il ) metilo, l-(6-metilpiridin-2-iljpropilo y similares.
(Alcoxi inferior )- (alquilo inferior) significa preferentemente 2-metoxi-etilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, 3-etoxipropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 3-etoxi-3-met ilbutilo, 3-metoxi-2 , 2-dimetilpropilo, 3-etoxi-2 , 2-dimet ilpropilo, 2-etil-2-metoximetilbutilo, 2-et il-2-etoximetilbuti lo y similares .
Ariloxi- ( alquilo inferior) significa preferentemente 2-fenoxiet ilo, 1-fenoxipropilo, 3-fenoxipropilo y similares.
Aralquiloxi- ( alquilo inferior) significa preferentemente 2-benciloxietilo, 3-benciloxipropilo, 5-benciloxipent ilo y similares.
(Alquiltio inferior )- (alquilo inferior) significa preferentemente 2-metilt ioetilo, 2-etiltioetilo, 3-metiltiopropilo, 3-etiltiopropilo y similares.
Ariltio- ( alquilo inferior) significa preferentemente 2-feniltioetilo, 3-feniltiopropilo y similares .
Aralquiltio- ( alquilo inferior) significa pre erentemente 2- (benciltio) etilo, 3- (bencil tio ) propilo y similares.
Oxo-(alquilo inferior) significa preferentemente 4 -oxopenti lo, 3-oxo-2-met ilbutilo, 2-oxobutilo y similares .
Aci lamino- ( alquilo inferior) significa preferentemente 2- ( acetilamino ) -etoxi , 3-(acet ilamino) propilo, 3- (n-propionilamino ) propilo, 3-( benzoilamino ) propilo y similares.
Amino- ( alquilo inferior) cíclico significa preferentemente 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-pirrolidinoetilo, 3-pirrolidinopropilo y similares.
(Amino 2-oxo cíclico )-( alquilo inferior) significa preferentemente 2-oxopirrolidin-l-iletilo, 2-oxo-piperidin-l-iletilo y similares.
El término "un grupo vinilo o etinilo [que podría sustituirse con átomos de halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo, aralquilo o el anillo aromático que podría tener uno o más he eroátomos]" significa preferentemente vinilo, 1-clorovinilo, 2-bromovinilo, 2-bromo-l-cloro-vini lo, 2-fenilvinilo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, hex-1-inilo, 3,3-dimetil-but-1-inilo, ciclopentiletinilo, ciclohexiletinilo, feniletinilo, 3-fenilprop-1-inilo, pirid-2-ilet inilo, imidazol-2-ilet inilo y similares. Se prefieren más vinilo y etinilo.
El término "un grupo aralquilo que podría sustituirse" significa preferentemente 3-(benciloxi ) bencilo, 3-metoxibenc? lo, 3-bromobencilo, 3-met ilbencilo, 3-hidroxibencilo y similares.
Los grupos preferidos son grupos (alcoxi inferior )- (alquilo inferior)
-*"*» •*»-
Los derivados preferidos de 5-etinil-5'-desoxicit idina de la presente invención son:
'-desoxi-5-etinil-N -[( 2-metoxietoxi ) carbonil]-citidina,
S'-desoxi-S-etinil-N'-p 3-metoxi- 3-metilbutoxi) carbonil]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[(3-etoxipropoxi)carbonil]-cit idina,
'-desoxi-5-et?nil-N4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropoxi)-carboniljcitidina,
'-desoxi-5-etinil-N'!-[[2-etil-2-(metoximetil)butoxi]-carbonil]citidina,
'-desoxi-5-etinil-N'1-[( 3-benciloxipropoxi ) carbonil]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N -(ciclobutoxicarbonil) citidina,
- ~— -•• v'-^- —
'-desoxi-5-etinil-N4-[(ciclopropilmetoxi)carbonil]-cit idina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[(ciclobutilmetoxi)carbonil]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[(ciclopentilmetoxi)carbonil]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N -[ ( 2-met ilt ioetoxi ) carboni 1]-cit idina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[(2-etiltioetoxi)carbonil]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[(2-feniltioetoxi)carbonil]-citidina,
' -desoxi-5-etinil-N -[( 2-metiltiopropoxi Jcarbonil]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N -[(4-oxopentiloxi) carboni 1]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[[2-(2-oxopirrolidin-l-il)etoxi]-carbonil]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[[3- (acetilamino) ropoxi]-carbonil]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N -[[3-(n-propionilamino)propoxi]-carbon?l]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[(2-morfolinoetoxi) carbonil]-citidma,
' -desoxi- 5-et ini l-N4-[ ( piridin- 3-ilmetoxi ) carboni 1]-citidina,
2',3'-di-0-acet?l-5'-desoxi-5-etinil-N4-[(3-metoxi-3-metilbutoxi ) carbonil]-cit idina , y similares.
Los derivados preferidos de 5'-desoxi-5-yodocitidina de la presente invención son:
' -desoxi- 5-yodo-N -[ ( 2-metoxietoxi ) carbonil]-cit idina,
'-desox?-5-yodo-N4-[(3-metoxi-3-metilbutoxi) carboni l]-citidina,
'-desoxi-N4-[(3-etoxipropoxi)car on?l]-5-yodocitidina,
'-desoxi-5-yodo-N4-[(3-me oxi-2,2-dimetilpropoxi)carbonil]-citidina,
'-desoxi-N -[[2-etil-2-(metoximetil)butoxi]carbonil]-5-yodocitidma,
' -desoxi-N4-[ ( 3-benc?loxipropoxi ) ca rbonil]- 5-yodocit idina.
'-desoxi-N -(ciclobutoxicar onil)-5-yodoc?tidina,
'-desoxi-N4-[(ciclopropilmetoxi)carbonil]-5-yodocitidina,
'-desoxi-N4-[(ciclobutilmetoxi)carbonil]-5-yodocit idina ,
'-desoxi-N4-[(ciclopentilmetoxi)carbonil]-5-yodocitidina,
'-desoxi-N4-[(2-metiltioetoxi)carbonil]-5-yodocitidina,
'-desox?-5-yodo-N4-[ (2-et ilt ioetoxi) carboniljcit idina,
'-desoxi-N4-[(2-feniltioetoxi)carbonil]-5-yodocitidina,
'-desoxi-5-yodo-N4-[(2-me i ltiopropoxi) carboni l]citidina,
' -desoxi- 5-yodo-N4-[ ( 4-oxopentiloxi) carbonil]cit idina,
' -desoxi- 5-yodo-N4-[[2- (2-oxopirrolidin-l-il ) etoxi]carbonil]citidma,
N4-[[3-( acetilamino )propoxi]carbonil]-5'-desoxi-5- odocitidina,
' -desoxi-5-yodo-N4-[[3- (n-propionilamino) propoxi]-carbonil]c?tidina,
'-desoxi-5-yodo-N4-[ (2-morfolinoetoxi ) carboni l]cit idina,
'-desoxi-5-yodo-N4-[(piridin-3-ilmetoxi) carboniljcitidina,
2',3'-di-0-acetil-5' -desoxi- 5-yodo-N4-[ ( 3-metoxi- 3-metilbutoxi ) carbonil]cit idina y similares.
Los derivados preferidos de 5'-desoxi-5-vinilcit idina de la presente invención son:
'-desoxi-N -[(2-metoxietoxi) carboni l]-5-vinilcit idina,
'-desoxi-N4-[(3-metoxi-3-metilbutoxi) carbonil]-5-vinilcitidina,
'-desoxi-N -[(3-etoxipropox?)carbonil]-5-vinilci tidina,
"~~
' -desoxi-N4-[ ( 3-metoxi-2 , 2-dimetilpropoxi ) carbonil]- 5-vinilcitidina,
' -desoxi-N4-[[2-etil-2- (metoximetil )butoxi]carbonil]-5-vinilcitidina,
N -[(3-benciloxipropoxi)carbonil]-5'-desoxi-5-vinilcitidína,
N4- (ciclobutoxicarbonil]-5'-desoxi-5-vinílcitidina,
N4- (ciclopropi lmetoxi)carbonil]-5' -desoxi- 5-vinilcit idina ,
N -[(ciclobutilmetoxi)carbonil]-5'-desoxi-5-vinilcitidina,
N -[ ( ciclopent i lmetoxi ) car onil]- 5' -desoxi -5-vinilcitidina,
'-desoxi-N4-[( 2-met ilt ioetoxi ) carbonil]-5-vini lcit idina,
_^^¡fa^^á £^^
'-desoxi-N -[(2-etiltioetoxi)carbonil]-5-vinilcitidina,
'-desoxi-N4-[( 2-fenilt ioetoxi )carbonil]-5-vinilcitidina,
'-desoxi-N4-[( 2-metiltiopropoxi) carbonil]-5-vmilcit idina ,
'-desox?-N -[(4-oxopentiloxi)carbonil]-5-vmilcit idina,
'-desoxi-N4-[[2-(2-oxopirrolidm-l-il)etoxi]carbonil]-5-vinilcitidina,
N4-[[3-( acetilamino )propoxi]carbonil]-5'-desoxi-5-vinilcit idina,
'-desoxi-N4-[3-(n-propionilamino)propoxi]-5-vmilcitidina,
'-desoxi-N4-[2-(morfolinoetoxi)carbonil]-5-vinilcit idina,
^^¡
'-desoxi-N4-[ (piridin-3-i lmetoxi ) carboni 1]- 5-vinilcitidina,
2 ' , 3 ' -di-0-acetil-5 ' -desoxi-N4-[ ( 3-rnetoxi-3-metilbutoxi ) carbonil]-5-vinilcit idina, y similares.
Los nuevos derivados de 5 ' -desoxicitidina representados mediante la fórmula (I) pueden producirse de acuerdo a los siguientes métodos. En los siguientes procesos A-D, P1 representa un grupo protector hidroxi tal como acetilo, benzoilo, trimetilsililo, ter-butildimetilsililo y similares.
Proceso A: Un compuesto representado mediante la fórmula (II),
en donde P1 es un grupo protector hidroxi y R3 es como se define anteriormente.
se hace- reaccionar con un compuesto representado mediante la fórmula general (III),
R2OCOX (III)
en donde R2 es como se define anteriormente; X es cloro o bromo, en presencia del aceptor de ácido, seguido, si es necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores.
Proceso B: Un compuesto representado mediante la fórmula (IV)
en donde P1 y R2 son como se define anteriormente, se hace reaccionar con un derivado de acetileno o vinilo en presencia de un catalizador de paladio, seguido, si es necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores.
Proceso C: Un compuesto representado mediante la fórmula (V)
en donde R y R son como se definen anteriormente, se acopla con un compuesto representado mediante la fórmula (VI)
en donde P1 es como se define anteriormente, en presencia de un catalizador de ácido de Lewis, seguido, si es necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores.
Proceso D:
Los compuestos representados mediante la fórmula (I) en donde R3 es un grupo vinilo [que podría sustituirse con átomo(s) de halógeno, alquilo C?-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que podría tener uno o más heteroátomos], R1 y R2 son como se definen anteriormente, pueden prepararse mediante hidrogenación catalítica de un compuesto representado mediante la fórmula (VII)
en donde R es un grupo etinilo (que podría sustituirse con átomo(s) de halógeno, alquilo C1- , cicloalquilo, aralquilo, o anillo aromático que podría tener uno o más heteroátomos), R2 y P1 son como se definen anteriormente, con un catalizador de
Lindlar, seguido, si es necesario de la eliminación del grupo o grupos protectores.
Proceso A:
Ejemplos específicos de los compuestos representados mediante la fórmula general (II) incluyen :
2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-etinilcitidina,
2',3'-bis-0-(ter-butildimetilsilil)-5'-desoxi-5-etinilcitidina,
2 ' , 3 ' -di-O-acetil-5 ' -desoxi-5-prop-l -inil cit idina,
2',3'-bis-0-(ter-butildimetilsilil)-5'-desoxi-5-prop-1-inilcitidina,
2',3'-di-0-acetil-5-but-l-inil-5'-desoxicitidina,
2',3'-bis-0-(ter-butildimetilsilil)-5-but-l-inil-5'-desoxicitidina.
2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-pent-l-inilcitidina,
2 ' , 3'-bis-0- (ter-butildimetilsilil) -5'-desoxi-5-pent- 1-inilcitidina,
2 ' , 3 '-di-0-acetil-5'-desoxi-5-hex-l-inilcitidina,
2 ',3' -bis-0-( ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-hex- 1-inilcitidina,
2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodocitidina,
2 ',3' -bis-0-( ter-butildimetilsilil) -5'-desoxi-5-yodocitidina.
2',3'-di-0-acetil-5-(l-clorovinil)-5'-desoxicitidina,
2',3'-bis-0- (ter-butildimetilsilil) -5-(l-clorovinil)-5'-desoxicitidina,
2 ' , 3 ' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5'-desoxi-5-vinilcit idina, y similares.
La reacción del compuesto de la fórmula (II) general anterior con el compuesto de la fórmula general anterior (III) puede llevarse a cabo en un disolvente tal como piridina, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano y similares en presencia de un aceptor de ácido tal como trietilamina, piridina, picolina, 4- (N, N-dimetilamino) piridina, lutidina y similares. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 0 y 30°C.
El grupo o grupos protectores podrían, si es necesario, eliminarse después de la reacción mediante los procedimientos conocidos por los expertos en el arte, e.g. mediante hidrólisis básica o acida, o tratamiento con anión fluoruro.
Proceso B:
Los ejemplos específicos de los compuestos representados mediante la fórmula general (IV) incluyen :
2' , 3 '-bis -O- (ter-butildimet?lsilil)-5'-desoxi-5-yodo-N4-[(2-metoxietoxi)carbonil]citidina,
2',3'-di-0-acet?l-5' -desoxi- 5-yodo-N4-[ ( 3-metoxi-3-met i 1 -b toxi ) carboni l]cit idina,
2' , 3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodo-N4-[(3-etoxipropoxi) carboniljcitidina,
2',3'-bis-0-(ter-butildimetilsil?l)-5'-desoxi-5-yodo-N4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropoxi)carbonil]citidina,
2 ' , 3 '-d?-O-acetil-5 ' -desoxi-5-yodo-N4-[ (3-metoxi-2, 2-dimet?lpropoxi)carbonil]citidina,
2 ' , 3 ' -di-O-acetil-5 ' -desoxi-5-yodo-N4-[ (2-etil-2-(metoxi-metil) butoxi )carbonil]citidina,
2',3'-di-0-acetil-5' -desoxi- 5 -yodo-N4-[ (3-benciloxi-propoxi ) carbonil]-cit idina,
2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodo-N4-(ciclobutoxi-carbonil) -citidina,
2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodo-N4-[(ciclopropil-metoxi)-carbonil]citidina,
2',3'-di-0-acetil-5' -desoxi- 5- yodo-N4-[ ( ciclobutil-metoxi ) -carbonil]citidina,
2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodo-N4-[(ciclopentil-metoxi) -carbonil]c?t?dina,
2 ' , 3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodo-N4-[(2-metiltioetoxi)-carbonil]citidina,
2',3'-di-0-acet?l-5 ' -desoxi -5 -yodo-N4-[ (2-etiltioetoxi)-carbonil]c?tidina.
2',3'-di-0-acetil-5 ' -desoxi -5-yodo-N4-[ ( 2-fen?ltioetoxi)-carbonil]citidina,
2',3'-di-0-acetil-5 ' -desoxi- 5 -yodo-N4-[ ( 2-metiltiopropoxi) -carbonil]citidina,
2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodo-N4-[(4-oxopentiloxi)-carbonil]citidina,
2 ' , 3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodo-N -[[(2- (2-oxopi rrol idin- 1-il )etoxi]carbonil]citidina,
2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodo-N4-[[3-( acetilamino )-propoxi]carbonil]citidina,
2',3'-di-0-acetil-5' -desoxi-5-yodo-N4-[[3- (n-propionilamino ) -propoxi]carbonil]citidina, y similares .
Los ejemplos específicos de los derivados de acetileno o vinilo empleados para esta reacción de acoplamiento son trimetilsilil acetileno, ter-butildimetil acetileno, 1-butino, 1-pentino, 1-heptino, 1-hexino, 3-metil-l-butino, 3 , 3-dimetil-1-butino, ciclohexilacetileno, fenilacetileno, 3-fenil-1-propino, tri-n-butil (vinil ) estanano y similares.
La reacción de acoplamiento de un compuesto representado mediante la fórmula (IV) con un derivado
de acetileno puede realizarse con un catalizador de paladio tal como cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (I?)-yoduro de cobre (I), acetato de bis ( trifenilfosfin ) paladio (I?)-yoduro de cobre (I) y similares. La reacción de acoplamiento de un compuesto representado mediante la fórmula (IV) con un derivado de vinilo puede realizarse en presencia de un catalizador de paladio tal como tris (dibencilidenacetona ) -dipaladio (0) ( Pd? (ciba ) 3) , tetracis ( trifenilfosfin) paladio (0), cloruro de bis (acetronitril ) paladio (II) en presencia de tri-2-furilfosfina, trifenilfosfina y similares.
Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, N,N-dimet ilformamida y similares. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura entre 0 y 80°C, preferentemente entre 10 y 60°C.
Proceso C:
Los ejemplos específicos de los compuestos representados mediante la fórmula general (V) incluyen:
-et ini 1-N4- [ ( 2 -metoxietoxi ) carbonil] citosina,
-etinil-N4- [ (3-metoxi-3-metilbutoxi) carbonil] citosina,
-etinil-N4-[(3-etoxipropoxi) carbonil] citosina,
-etinil-N4-[ ( 3-metoxi-2 , 2-dimet ilpropoxi) carbonil] citosina,
-etinil-N -[[2-etil-2- ( metoximetil) butoxi] carbonil] citosina,
-etinil-N4-[ (3-benciloxipropoxi) carbonil] citosina,
-etinil-N4- (ciclobutoxicarbonil) citosina,
-etinil-N4-((ciclopropilmetoxi) carbonil] citosina.
-etinil-N4- [ ( ciclobutilmetoxi ) carbonil] citosina,
-et ini 1-N - [ ( ciclopenti lmeto i ) carbonil] citosina,
-etinil-N4- [ (2-metiltioetoxi) carbonil] citosina,
-etinil-N -[(2-etiltioetoxi) carbonil] citosina,
-etinil-N4- [ (2-feniltioetoxi) carbonil] citosina,
-etinil-N4- [ (2-metilsulfanilpropoxi ) carbonil] citosina,
-etmil-N4- [ (4-oxopentiloxi) carbonil] citosina,
-et inil-N -[[ 2- (2-oxopirrolidin-l-il) etoxi] carbonil] -citosina,
-etinil-N4- [ [3-(acetilamino) propoxi] carbonil] citosina,
-etinil-N4- [ [3- (n-propionilamino) propoxi] carbonil] citosina.
^?^^...^
-etinil-^-N4- [ ( 2-morfolinoetoxi ) carbonil ] citosina,
-etinil-N4-[(piridin-3-ilmetoxi) carbonil] citosina,
N4-[ (3-metoxi-2,2-dimetilpropoxi) carbonil] -5-vinilcitosina, y similares.
Ejemplos específicos del compuesto representado mediante la fórmula general (VI) incluyen el compuesto conocido 5-desoxi-l , 2 , 3-tri-O-acetil-D-ribofuranosida, 5-desoxi-l,2,3-tri-0-benzoil-D-ribofuranosida y similares.
Un compuesto de la fórmula (V) puede convertirse en primer lugar al derivado t rimet ilsili lo como el reactivo de sililación tal como hexamet ildisilazano, seguido de la reacción de acoplamiento con un compuesto representado mediante la fórmula (VI) en presencia de un catalizador de ácido de Lewis, tal como cloruro de estaño (IV), cloruro de titanio (IV) y similares. Esta reacción de acoplamiento procede en un disolvente tal como acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, 1 , 2-dicloroetano, nitrometano, tolueno y
similares, a una temperatura entre O y' 30°C, preferentemente entre O y 10°C.
Proceso D:
Los ejemplos específicos de los compuestos representados mediante la fórmula general (VII) incluyen :
'-desoxi-5-etinil-N4- [ (2-metoxietoxi ) carbonil] citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4- [ (3-metoxi-3-metilbutoxi) carbonil] citidina,
'-desoxi- 5-et ini 1-N4- [ (3-etoxipropoxi) carbonil] citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4- [ ( 3-metoxi-2, 2-dimetilpropoxi ) -carbonil ] cit ídina ,
'-desoxi-5-etinil-N4-[[(2-etil-2- (metoximet il ) butoxi] -carbonil] citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4- [ ( 3-benciloxipropoxi (carbonil ] -citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4- (ciclobutoxicar onil) citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4- [ ( ciclopropilmetoxi ) carbonil] -citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4- [ (ciclobutilmetoxi) carbonil] -citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4- [ (ciclopentilmetoxi) carbonil] -citidina ,
'-desoxi-5-etinil-N4- [(2-metiltioetoxi) carbonil ] -cit idína,
'-desoxi-5-etinil-N4- [(2-etiltioetoxi) carbonil 1-cit idina,
'-desoxi-5-etinil-N -[(2-fenilt ioetoxi) carbonil]-citidina ,
'-desoxi-5-etinil-N4- [ (2-metiltiopropoxi Jcarbonil]-citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[ (4-oxopentiloxi) carbonil ] -citidina,
'-desoxi-5-etinil-N -[ [ (2-(oxopirrolidin-l-il)etoxiJ-carbonil] citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[ [3- (acetilamino) propoxi ]-carbonil] citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4-[ [3- (n-propionilamino) propoxi ]-carbonil] citidina,
'-desoxi-5-etinil-N4- [(2-morfolinoetoxi) carbonil ] -citidina ,
'-desoxi-5-etinil-N4- [(p?ridin-3-ilmetoxi (carbonil ]-citidina,
2',3'-di-0-acetil-5 ' -desoxi- 5-etini l-N4-[ ( 3-metoxi-3-metilbutoxi ) carbonil]cit idina, y similares.
La hidrogenación catalítica del grupo etinilo del compuesto de la fórmula (VII) puede realizarse usando un catalizador de Lindlar de acuerdo al método conocido por los expertos en el arte [cf. Synthetic Method, 1952, Vol.7, p. 38 ( Interscience Publishers, Ine . , New York) ] .
Los nuevos derivados de 5' -desoxicitidina de la presente invención pueden utilizarse como un agente antitumoral junto con vehículos farmacéuticos fisiológicamente aceptables conocidos. De acuerdo a un aspecto preferido la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de 5 ' -desoxi-citidina representado mediante la fórmula general (I) y 5-FU o su derivado. Con esta composición, el derivado de 5'-desoxi-citidina potencializa el efecto antitumoral de 5-fluorouracilo o su derivado transportando una cantidad significativamente mayor de 5-FU de forma selectiva a los tejidos tumorales, sin aumento significativo de la concentración de 5-FU en el plasma .
Para la combinación efectiva de los derivados de 5 ' -desoxicitidina representados mediante la fórmula general (I) con 5-FU o su derivado para el tratamiento de cáncer con una eficiencia y perfil de seguridad mejorados, un derivado de 5-FU puede seleccionarse del grupo que consiste de:
-fluoro-l-(2-tetrahidrofuril) uracilo,
l-(n-hexiloxicarbonil)-5-fluorouracilo,
'-desox?-5-fluorouridina, 5 '-desox?-5-fluoro-N4- (n-propoxica rbonil) citidina,
N -(n-butoxicarbonil)-5'-desoxi-5-fluorocitidina
'-desoxi-5-fluoro-N4-(n-pentiloxicarbonil) citidina,
' -desoxi-5-fluoro-N4-(isopentiloxicarbonil) citidina,
'-desoxi-5-fluoro-N4-(n-hex?loxicarbonil) citidina,
'-desoxi-N4-[(2-etilbutil)oxicarbonil]-5-fluorocitidina,
'-desoxi-5-fluoro-N4-[ (2-feniletoxi ) carbonil ] cit idina,
N4- [(ciciohexilmetoxi (carbonil ] -5' -desoxi-5-fluorocit idina,
'-desoxi-5-fluoro-N4-(neo?entiloxicarbonil) citidina,
'-desoxi-N -[(3,3-dimetilbutoxi)carbonil]-5-fluorocitidina,
'-desoxi-5-fluoro-N4-( 3, 5-dimetilbenzoil) citidina,
'-desoxi-5-fluoro-N4-( 3, 5-diclorobenzoil) citidina,
2',3'-di-0-acetil-5' -desoxi- 5-fluoro-N4- (n-pent iloxicarbonil ) cit idina , y similares.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede obtenerse formulando un compuesto de la fórmula (I) y 5-FU o su derivado en una
UtSilS.
preparación simple o en dos preparaciones separadas correspondientes.
Un compuesto de la fórmula (I) en una forma de dosificación óptima puede administrarse ya sea independiente o simultáneamente con 5-FU o su derivado, que se formula en una forma de dosificación óptima .
Una composición farmacéutica de la fórmula (I) puede administrarse en cualquier momento antes o simultáneamente con la administración de 5-FU o su derivado; preferentemente, 3 horas antes o simultáneamente con la administración de 5-FU o su derivado.
En la composición farmacéutica de la presente invención que contiene 5-FU o su derivado y un derivado de 5 ' -desoxicitidina representado mediante la fórmula general (I), la relación molar adecuada de dos componentes es de aproximadamente 0.001-10 moles, preferentemente de 0.002-0.5 mol de un compuesto de la fórmula (I) por mol de 5-FU o su derivado.
La presente invención también proporciona un estuche que comprende un componente A que contiene una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y un componente B que contiene una cantidad efectiva de 5-FU o su derivado. En los estuches de la presente invención, los componentes podrían administrarse simultáneamente o en cualquier tiempo antes de la administración del otro; de preferencia, los componentes pueden administrarse simultáneamente, o la composición farmacéutica de un compuesto de la fórmula (I) podría administrarse dentro de 3 horas antes de la administración de la composición farmacéutica de 5-FU o su derivado.
Asi, la presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas de 5-FU o su derivado y a un estuche del mismo para el tratamiento de enfermedades malignas, en particular cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer cervical o cáncer de vejiga.
Las composiciones farmacéuticas y los componentes A y B del estuche de la presente invención pueden administrarse en cualquier forma, por ejemplo, como
tabletas, pildoras, supositorios, cápsulas, granulos, polvos o emulsiones, etc. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables útiles en la formulación de la composición farmacéutica de la presente invención son los utilizados normalmente. Los materiales farmacéuticamente aceptables pueden ser un material de vehículo inerte orgánico o inorgánico apropiado para la administración entérica, percutánea o parenteral, tal como agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilen glicoles y gelatina de petróleo. La composición farmacéutica proporcionada por la presente invención puede administrarse oralmente, e.g. en forma de tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, soluciones, jarabes, suspensiones o elíxires. La administración puede llevarse a cabo también parenteralmente, e.g. en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones estériles; o localmente, e.g. en la forma de soluciones, suspensiones, pomadas, polvos o aerosoles. La composición farmacéutica puede esterilizarse y/o puede contener adyuvantes adicionales tal como conservadores, estabilizadores, agentes emulsificantes, mejoradores del sabor, sales
para la variación de la presión osmótica o sustancias que actúan como amortiguadores.
La composición farmacéutica puede prepararse de una manera convencional.
Los intervalos de dosificación para la composición farmacéutica de la presente invención pueden depender de la ruta de administración, la edad, peso y condición del paciente y de la enfermedad en particular que va a tratarse. En el caso de la administración oral, rectal o parenteral para adultos, un rango aproximado es de aproximadamente 1 mg/cuerpo/día a aproximadamente 2,000 mg/cuerpo/día de un compuesto de la fórmula (I) y aproximadamente 10 mg/cuerpo/día a aproximadamente 4,000 mg/cuerpo/día de 5-FU o su derivado, dependiendo del tipo de derivado de 5-FU utilizado. La administración oral es una ruta preferida de administración de la composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención en mayor detalle, pero no intentan limitar su alcance en cualquier manera.
Ejemplo de referencia 1:
Preparación de 2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodocit idina
Se suspendieron 5-yodocitosina (1.0 g; 4.22 mmol) y una cantidad catalítica de (NH4)2??4 en una solución de tolueno (10 ml ) y hexametildisilazano (20 ml ) . La suspensión se calentó a 110° C durante 18 horas hasta llegar a ser una solución clara. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, se adicionaron acetonitrilo (25 ml ) y 5-desoxi-1 , 2 , 3-tri-0-acetil-D-ribofuranosida (1.32 g; 5.06 mmol) al residuo. Después, se adicionó gota a gota cloruro esténico anhidro (0.58 ml; 5.06 mmol) en nitrometano (5 ml ) a la mezcla durante 5 minutos. Durante la adición, la mezcla se mantuvo por debajo de 0°C por enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla a 0~5°C durante 2 horas, se adicionó 2 g de bicarbonato de sodio seguido por la adición gota a
gota de - agua (0.7 ml ) . Después de la adición, la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el material insoluble, que se lavó con CH2C12. Se combinaron el filtrado y el lavado, se lavaron con agua y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se secaron con a2S? y se filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en Si02 (eluyente: MeOH/CH2Cl2 al 5%) para dar 5 ' -desoxi-2 ' , 3 ' -di-O-acetil-5-yodocitídina como un sólido incoloro. (1.22 g, rendimiento 66%) .
FAB-MS: (m/z) 438 [M+H]+, 460 [M+Na]+
^-RMN: (270 MHz; DMS0-d6): d 1.32 (3H, d, J = 6.3), 2.04 (3H, s), 2.06 (3H, s), 4.02 (ÍH, quin., J = 6.3), 5.14 (ÍH, t, J = 6.6), 5.48 (ÍH, dd, J = 6.6, 4.3), 5.69 (ÍH, d, J = 4.0), 6.78 (ÍH, br.s), 8.01 (ÍH, br.s) , 8.11 (ÍH, s) .
Ejemplo de referencia 2:
Preparación de 2 ', 3 ' -di-0-acetil-5 ' -desoxi-5- [2- ( trimetilsilil ) e inil ] citidina
A una solución agitada de 5 ' -desoxi-2 ' , 3 ' -di-O-acetil-5-yodocitidina (1.35 g, 3.087 mmol) en CH2C12 (15 ml ) se adicionó N, N-diisopropiletilamina (0.537 ml, 3.087 mmol), Cul (58 mg, 0.309 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (60 mg, 0.085 mmol), y trimetilsililacet ileno (0.523 ml, 3.704 mmol) a temperatura ambiente bajo Ar . La mezcla de reacción después se calentó a 60°C. Después de agitar durante 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó con EDTA»2Na acuoso al 2%, agua y salmuera, se secó con Na2S? y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en Si02 (f2.2X25cm, eluyente: EtOAc) para dar 2',3'-di-0-aceti 1-5 '-desoxi-5-[ 2- (tri-metilsilil) etinil] citidina como un sólido amarillo pálido (1.20 g, rendimiento 95%) .
FAB-MS: (m/z) 408 [M+H]+,
1H-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 0.23 (9H, s), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s), 4.05 (ÍH, quin., J = 6.3 Hz), 5.13 (ÍH, dd, J = 6.9, 6.6), 5.48
(ÍH, t, J = 6.6 Hz), 5.75 (ÍH, d, J = 4.3 Hz), 6.83 (1H, br.s), 7.99 (ÍH, br.s), 8.13 (ÍH, s).
Ejemplo de referencia 3:
Preparación de 2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-vinilcit idina
A una solución de 2 ' , 3 ' -di-O-acet il-5 ' -desoxi-5-yodocitidina (1.6 g, 3.66 mmol) en 10 ml de DMF se adicionaron Pd2(dba)3 (67 mg, 0.073 mmol) y tri-2-furilfosfina (85 mg, 0.366 mmol) y tri-n-butil ( vinil ) estanano (2.1 ml, 7.318 mmol) bajo atmósfera de Ar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 19 h, se adicionó a la mezcla de reacción tri-n-butil- (vinil ) estanano (2.1 ml , 7.318 mmol), que después se calentó hasta 40°C con agitación durante 24 h. El disolvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó mediante
cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo~CH2Cl2 :MeOH = 95:5) para dar 2', 3'-di-0-acetil-5 ' -desoxi-5-vinilcitidina (1.13 g, 92%) como un sólido incoloro.
FAB-MS: (m/z) 338 [M+H]+,
XH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6): d 1.33 (3H, d, J = 6.3), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 4.05 (ÍH, quin., J = 6.3), 5.14 (ÍH, d, J = 10.8), 5.16 (ÍH, t, J = 6.6), 5.54 (1H, d, J = 17.2), 5.53 (ÍH, dd, J = 6.9, 5.9), 5.73 (ÍH, d, J = 4.3), 6.55 (ÍH, dd, J = 17.2, 10.8), 7.20 (ÍH, br.s), 7.57 (ÍH, br.s), 7.88 (ÍH, s).
Ejemplo 1
Preparación de 5 ' -desoxi-5-etinil-N4- [ ( 3-metoxi-2 , 2-dimeti lpropoxi) carbonil] citidina
a) A una solución de 2 ' , 3 ' -di-O-acetil-5 ' -desoxi-5- [2- (trimetilsilil) etinil] citidina (100 mg, 0.25 mmol) y trifosgeno (73 mg, 0.25 mmol) en diclorometano seco (3 ml ) se adicionó una solución de 3-metoxi-2, 2-dimet ilpropanol (77 mg, 0.65 mmol) [ref.
Tetrahedron Asymmetry, 1995, 6, 271-282] y diisopropiletilamina (182 ml, 1.3 mmol) en diclorometano seco (2 ml ) . Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente bajo Ar, se adicionó gota a gota a la mezcla de reacción metanol (0.5 ml ) y agua (0.5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 minutos adicionales, la mezcla de reacción se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgS0 anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a presión reducida.
La purificación de residuo mediante cromatografía de capa fina preparativa en gel de sílice (usando n-hexano : acetato de etilo = 1:1 como un disolvente de revelado) dio 2 ', 3 ' -di-O-acetil-5 ' -desoxi-N4- [( 3-metoxi-2, 2-dimetilpropoxi ) carbonil] -5- [2-( trimetilsilil ) etinil] -cíti ina (107 mg 79%).
b) Se disolvió 2 ', 3 ' -di-O-acet il-5 ' -desoxi-N4-[ ( 3 -metoxi -2 , 2-dimet ilpropoxi ) carbonil] -5- [2-( trimetilsilil ) etinil ] -cit idina (100 mg, 0.18 mmol)
en metanol (4 ml ) seguido de la adición de K2C03 (38 mg, 0.27 mmol ) .
Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida .
La purificación del residuo mediante cromatografía de capa fina preparativa en gel de sílice (usando diclorometano :metanol = 20:1 como disolvente de revelado) dio 5 ' -desoxi-5-etinil-N4- [ ( 3-metox?-2, 2-dimetilpropoxi ) carbonil] citidina (43 mg, 60%) .
FAB-MS: (m/z) 396 [M+H]+,
^-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 0.90 (6H, s), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 3.13 (3H, s), 3.32 (2H, s), 3.69 (ÍH, m), 3.80-3.97 (3H, m) , 4.13 (ÍH, m), 4.40 (ÍH, br.s), 5.05 (ÍH, d, J = 5.9), 5.41 (ÍH, d, J = 4.6), 5.66 (1H, d, J = 3.6), 8.10 (ÍH, m) , 9.55 (ÍH, br.s).
Los siguientes compuestos (ejemplos 2-23) se obtuvieron de una manera análoga al Ejemplo 1.
E emplo 2
'-desoxi-5-etinil-N4-(ciclobutoxicarbonil) citidina
FAB-MS: (m/z) 396 [M+H]+,
^-RMN: (270 MHz; DMSO-d6) : d 1.31 (3H, d, J = 5.9) , 1.61 (ÍH, m) , 1.75 (ÍH, m) , 1.95-2.15 (2H, m) , 2.22-2.38 (2H, m) , 3.70 (ÍH, m), 3.90 (ÍH, m) , 4.12 (ÍH, m) , 4.24 (0.5H, br.s) , 4.47 (0.5H, br.s) , 4.89 (ÍH, m) , 5.06 (1H, br.s) , 5.42 (ÍH, br.s) , 5.66 (ÍH, br.s) , 7.90 (0.5, br.s) , 8.15 (0.5H, br.s) , 9.49 (0.5, br.s) , 11.74 (0.5H, br.s) .
Ejemplo 3
'-desoxi-5-etinil-N4- (ciclopropilmetoxicarbonil) citidina
FAB-MS: (m/z) 350 [M+H]+,
^-RMN: (270 MHz; DMSO-d6) : d 0.31 (2H, m) , 0.53 (2H, m) , 1.15 (ÍH, m) , 1.31 (3H, d, J = 5.9) , 3.70 (ÍH, m) , 3.80-4.00 (3H, m) , 4.14 (ÍH, m) , 4.25 (0.5H,
^ ^já^^^jgá^^
br.s), 4.46 (0.5H, br.s), 5.06 (ÍH, br.s), 5.41 (ÍH, br.s), 5.67 (ÍH, br.s), 7.89 (0.5, br.s), 8.15 (0.5H, br.s), 9.54 (0.5, br.s), 11.69 (0.5H, br.s).
Ejemplo 4
'-desoxi-5-etinil-N4-(c clobutilmetoxicarbonil)c tidina
FAB-MS: (m/z) 364 [M+H]+,
XH-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 1.31 (3H, d, J = 6.6), 1.70-2.10 (6H, m), 2.61 (ÍH, m) , 3.69 (ÍH, m) , 3.90 (ÍH, m), 4.05 (2H, d, J = 6.6), 4.14 (1H, m) , 4.36 (1H, br.s), 5.05 (ÍH, d, J = 5.9), 5.41 (ÍH, d, J = 5.3), 5.66 (ÍH, d, J = 4.0), 8.01 (1H, br.s) .
Ejemplo 5
'-desoxi-5-etinil-N4- ( ciclopent ilmetoxi ) carbonil] citidina
FAB-MS: (m/z) 378 [M+H]"
1H-RMN: (270 MHz; DM?O-d6): d 1.17-1.39 (5H, m) , 1.44-1.80 (6H, m) , 2.19 (ÍH, m) , 3.69 (ÍH, m) , 3.84-4.04 (3H, m) , 4.13 (ÍH, m) , 4.25 (0.5H, br.s), 4.46 (0.5H, br.s), 5.06 (ÍH, br.s), 5.40 (1H, br.s), 5.66 (ÍH, br.s), 7.88 (0.5H, br.s), 8.15 (0.5H, br.s), 9.52 (0.5H, br.s), 11.68 (0.5H, br.s).
Ejemplo 6
'-desoxi-5-etinil-N4-[(2-metoxietoxi) carbonil] citidina
FAB-MS: (m/z) 354 [M+H]+,
'H-RMN: (270 MHz; DMSO-d6) : d 1.31 (3H, d, J = 6.3), 3.27 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 4.6), 3.69 (ÍH, m) , 3.89 (ÍH, m), 4.14 (ÍH, m) , 4.19 (2H, t, J = 4.6), 4.34 (ÍH, br.s), 5.05 (ÍH, d, J = 5.9), 5.41 (ÍH, d, J = 5.3), 5.66 (ÍH, d, J = 4.0), 8.01 (ÍH, br.s).
E emplo 7
'-desoxi-5-etinil-N -[(3-metoxi-3-metilbutoxi) carbonil] citidina
FAB-MS: (m/z) 396 [M+H]\
^-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 1.13 (6H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.3), 1.81 (2H, t, J = 7.6), 3.10 (3H, s), 3.69 (ÍH, m) , 3.90 (ÍH, m) , 4.12 (2H, t, J = 7.6), 4.13 (ÍH, m) , 4.34 (ÍH, s), 5.06 (ÍH, br.s), 5.40 (ÍH, br.s), 5.66 (ÍH, d, J = 4.0), 8.00 (ÍH, s).
Ejemplo 8
'-desox?-5-etinil-N4- [ ( 3-etoxipropoxi) carbonil] citidina
FAB-MS: (m/z) 382 [M+H]+,
^-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 1.10 (3H, t, J = 6.9), 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.84 (2H, tt, J = 6.3, 6.3), 3.38-3.46 (4H, m), 3.69 (1H, m) , 3.90 (ÍH, m), 4.07-4.20 (3H, m), 4.34 (ÍH, br.s), 5.05 (ÍH, d, J = 5.9), 5.41 (ÍH, d, J = 5.3), 5.66 (ÍH, d, J = 3.6), 8.00 (ÍH, br.s) .
Ejemplo 9
'-desoxi-5-etinil-N4-[(2-etinil-2-metoximetilbutoxi) carbonil] -citidina
FAB-MS: (m/z) 424 [M+H]+,
1H-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 0.78 (6H, t, J = 7.6), 1.27 (4H, m) , 1.31 (3H, d, J = 6.3), 3.14 (2H, s), 3.24 (3H, s), 3.68 (ÍH, m), 3.85-3.98 (3H, m), 4.12 (ÍH, m), 4.41 (ÍH, br.s), 5.05 (ÍH, d, J = 5.9), 5.41 (ÍH, d, J = 4.9), 5.66 (ÍH, d, J = 3.3), 8.07 (ÍH, br. s) , 9.50 (ÍH, br.s) .
Ejemplo 10
'-desoxi -5-et ini l-N4-[ ( 3-benciloxipropoxi) carboni 1] citidina
FAB-MS: (m/z) 444 [M+H]+,
1H-RMN: (270 MHz; DMS0-d6): d 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.90 (2H, tt, J = 6.3, 6.3), 3.53 (2H, t, J = 6.3), 3.69 (ÍH, m) , 3.90 (1H, m) , 4.09-4.19 (3H, m) , 4.35
(ÍH, br.s), 4.47 (2H, s), 5.06 (ÍH, d, J = 5.9), 5.42 (ÍH, d, J = 5.0), 5.66 (ÍH, d, J = 3.6), 7.27-7.38 (5H, m) , 8.02 (ÍH, br.s), 9.50 (ÍH, br.s).
Ejemplo 11
' -desoxi- 5-et ini 1-N4- [ (2-met i Itioetoxi) carbonil] citidina
FAB-MS: (m/z) 370 [M+H]+,
^-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 1.51 (3H, d, J = 6.3),
2.23 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 6.9), 3.4 (ÍH, m) ,
3.80 (ÍH, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.42 (2H, m) , 5.79 (ÍH, br.s) , 8.22 (ÍH, br.s) .
Ejemplo 12
'-desox?-5-etinil-N4[ (2-eti Itioetoxi) carboni 1] citidina
FAB-MS: (m/z) 383.7 [M+H]+,
1H-RMN: (270 MHz; DM?O-d6): d 1.19 (3H, d, J = 6.6), 1.30 (3H, d, J = 6.3), 2.58 (2H, q, J = 6.6), 2.77 (2H, t, J = 6.9), 3.68 (ÍH, m) , 3.90 (ÍH, m) , 4.10-4.20 (3H, m) , 4.30 (ÍH, br.s), 5.04 (ÍH, d, J = 5.9), 5.39 (ÍH, d, J = 5.0), 5.65 (ÍH, d, J = 3.6), 7.97 (ÍH, s).
Ejemplo 13
'-des oxi- 5-et ini 1-N4- [ (2-feniltioetoxi) carbonil] citidina
FAB-MS: (m/z) 432 [M+H]+,
^-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.27 (2H, t, J = 6.5), 3.70 (ÍH, m) , 3.90 (ÍH, m), 4.10-4.54 (4H, m), 5.05 (ÍH, d, J = 5.7), 5.41 (ÍH, br.s), 5.66 (ÍH, br.d, J = 3.3), 7.18-7.41 (5H, m), 7.91 (0.5H, br.s), 8.15 (0.5H, br.s), 9.50 (ÍH, br.s) .
Ejemplo 14
'-desoxi-5-etinil-N4-[ ( 3-metiltiopropoxi) carbonil] citidina
FAB-MS: (m/z) 384 [M+H]+,
1H-RMN: (270 MHz; DMS0-d6): d 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.88 (2H, m) , 2.05 (3H, s), 2.55 (2H, m) , 3.71 (ÍH, m), 3.90 (ÍH, m) , 4.13 (3H, m), 4.24 (0.5H, br.s), 4.46 (0.5H, br.s), 5.06 (ÍH, br.s), 5.40 (ÍH, br.s), 5.66 (ÍH, br.s), 7.89 (0.5H, br.s), 8.15 (0.5H, br.s), 9.53 (0.5H, br.s), 11.69 (0.5H, br.s) .
Ejemplo 15
'-desoxi-5-etinil-N4-[(4-oxopent iloxi) carbon l] cit idina
FAB-MS: (m/z) 380 [M+H]+,
1H-RMN: (270 MHz; DMS0-d6): d 1.31 (3H, br.s), 1.79 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.51-2.57 (2H, m) , 3.70 (ÍH, m), 3.88-4.16 (4H, m) , 4.23 (0.5H, br.s), 4.47 (0.5H,
br.s), 5.04 (ÍH, br.s), 5.40 (ÍH, m) , 5.67 (ÍH, br.s), 7.89 (0.5H, br.s), -£.15 (0.5H, br.s), 9.48 (0.5H, br.s), 11.68 (0.5H, br.s).
Ejemplo 16
'-desoxi-5-etinil-N4-[[(2-(2-oxopirrolidin-l-il ) etoxi] carbonil] -citidina
FAB-MS: (m/z) 407 [M+H]+,
^-RMN: (270 MHz; DMS0-d6): d 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.92 (2H, m) , 2.20 (2H, t, J = 8.1), 3.42 (4H, m), 3.70 (ÍH, m) , 3.91 (ÍH, ) , 4.09 (ÍH, m), 4.16 (2H, m) , 4.34 (ÍH, br.s), 5.07 (ÍH, d, J = 5.9), 5.42 (ÍH, d, J = 5.3), 5.66 (ÍH, d, J = 3.6), 8.01 (ÍH, br.s).
Ejemplo 17
'-desoxi-5-etinil-N4-[ (3-acetilaminopropoxi)carbon?l] citidina
FAB-MS: (m/z) 395 [M+H]+,
^-RM : (270 MHz; DMS0-d6) : d 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.74 (2H, m) , 1.80 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.69 (ÍH, . m) , 3.90 (ÍH, m), 4.08 (2H, m) , 4.10 (ÍH, m) , 4.36 (1H, br.s), 5.05 (ÍH, d, J = 5.6), 5.40 (ÍH, d, J = 4.3), 5.66 (ÍH, d, J = 3.6), 7.88 (ÍH, m) , 8.15 (ÍH, br.s) , 9.45 (ÍH, br.s) .
Ejemplo 18
' -desoxi- 5-et in 1-N4- [ ( 3-n-propionilaminopropoxi ) -carbonil] citidina
FAB-MS: (m/z) 409 [M+H]+,
XH-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 0.99 (3H, d, J = 7.6), 1.30 (3H, d, J = 6.3), 1.74 (2H, m), 2.06 (2H, q, J = 7.6), 3.12 (2H, m) , 3.70 (ÍH, m) , 3.90 (ÍH, m) , 4.07 (2H, m) , 4.11 (1H, m) , 4.34 (ÍH, br.s), 5.05 (ÍH, d, J = 5.6), 5.40 (ÍH, d, J = 5.3), 5.66 (ÍH, d, J = 4.0), 7.80 (ÍH, m) , 8.00 (ÍH, br.s).
Ejemplo 19
' -desoxi-5-etinil-N4- [ (3-benzoilaminopropoxi)carbonii] citidina
FAB-MS: (m/z) 457 [M+H]+,
JH-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 1.31 (3H, d, J = 6.3), 1.89 (2H, m) , 3.36 (2H, m) , 3.69 (ÍH, m) , 3.91 (ÍH, m), 4.12 (ÍH, m) , 4.14 (2H, m) , 4.34 (ÍH, br.s), 5.06 (ÍH, d, J = 5.9), 5.41 (ÍH, d, J = 5.0), 5.66 (ÍH, d, J = 4.0), 7.48 (3H, m) , 7.84 (2H, d, J = 6.6), 8.00 (ÍH, br.s), 8.52 (ÍH, t, J = 5.6), 9.45 (ÍH, br.s).
Ejemplo 20
'-desoxi-5-etinil-N4-[ [ (2-(morfol?n-4-il) etoxi] carbonil] -citidina
FAB-MS: (m/z) 409 [M+H]+,
1H-RMN: (270 MHz; DMSO-d6): d 1.31 (3H, d, J = 6.3), 2.43 (4H, t, J = 4.6), 2.58 (2H, t, J = 5.8), 3.57 (4H, t, J = 4.6), 3.69 (1H, m), 3.91 (ÍH, m), 4.14-
4.21 (3H, m), 4.35 (ÍH, s), 5.06 (ÍH, br.s), 5.41 (ÍH, br.s), 5.66 (ÍH, d, J = 4.0), 8.01 (1H, s).
Ejemplo 21
'-desoxi-5-etinil-N4-[(piridin-3-i lmet oxi carbonil] citidina
FAB-MS: (m/z) 387 [M+H]+,
aH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6): d 1.30 (3H, d, J = 6.3), 3.68 (ÍH, m), 3.88 (ÍH, m) , 4.11 (ÍH, m) , 4.29 (ÍH, s), 5.04 (ÍH, d, J = 5.6), 5.16 (2H, s), 5.39 (ÍH, d, J = 5.0), 5.66 (ÍH, d, J = 4.0), 7.42 (ÍH, dd, J = 3.3, 7.6), 7.86 (ÍH, d, J = 7.6), 7.96 (lh, br.s), 8.55 (ÍH, d, J = 3.3), 8.64 (ÍH, s) .
Ejemplo 22
'-desoxi-5-yodo-N4-[(2,2-dimetil-3-metoxi?ropoxi)-carbonil] citidina
FAB-MS: (m/z) 498 [M+H]+, 520 [M+Na]+,
JH-RMN: .'270 MHz; DM?O-d6) : d 0.90 (6H, s) , 1.29 (3H, d, J = 5.9) , 3.12 (2H, s) , 3.26 (3H, s) , 3.66-3.72 (ÍH, m) , 3.88-3.90 (3H, m) , 4.16-4.21 (ÍH, m) , 5.08 (ÍH, d, J = 5.6) , 5.38 (ÍH, d, J = 5.3) , 5.61 (ÍH, d, J = 4.6) , 7.99 (0.8H, br.s) , 8.17 (0.2H,br.s) , 9.46 (0.2H, br.s) , 11.76 (0.8H, br.s) .
Ejemplo 23
'-desoxi-5-yodo-N4-[ (2,2-dimetil-3-metoxipropoxi)-carbonil] 5-vin?lcit?dina
FAB-MS: (m/z) 398 [M+H]+, 420 [M+Na]+,
1H-RMN: (270 MHz; DMSO-d6) : d 0.90 (6H, s) , 1.32 (3H, d, J = 5.9) , 3.13 (2H, s) , 3.25 (3H, s) , 3.7-3.8 (ÍH, m) , 3.87 (2H, s) , 3.87-3.92 (1H, m) , 4.22 (ÍH, m) ,
.09 (ÍH, d, J = 4.4) , 5.20-5.23 (1H, m) , 5.41 (ÍH, d, J = 4.4) , 5.69 (ÍH, d, J = 4.4) , 5.85-5.90 (ÍH, m) , 6.59 (ÍH, dd, J = 11, 17.6) , 7.79 (ÍH, br.s) , 7.95 (ÍH, br.s) .
-"«•*» -J-to..
Los siguientes ejemplos ilustran preparaciones farmacéuticas que contienen un compuesto proporcionado por la presente invención.
Ejemplo A:
Se fabricaron cápsulas de gelatina cerradas que contuvieron cada una los siguientes ingredientes de una manera conocida per se:
' -desoxi -5-et ini 1-N4 [ ( 3-metoxi-2, 2-dimetilpropoxi) -carbonil] citidina 40 mg Lactosa 70 mg
Almidón de maíz 25 mg Estearato de magnesio 1 mg Crospovidona 4 mg 140 mg
Ejemplo B:
Se fabricaron cápsulas de gelatina cerradas que contuvieron cada una los siguientes ingredientes de una manera conocida per se:
'-desoxi-5-fluoro-N4-(n-pentiloxicarbonil) -citidina 100 mg 5'-desoxi-5-etinil-N4[ ( 3-metoxi-2, 2-dimetilpropoxi ) -carbonil] citidina 10 mg Lactosa 70 mg
Almidón de maíz 25 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Crospovidona 4 mg 210 mg
Ejemplo C:
Se fabricaron de una manera conocida per comprimidos conteniendo los siguientes ingredientes:
'-desoxi-5-etinil-N -[ ( 3-metoxi-2, 2-dimetilpropoxi) -carbonil] citidina 40 mg Lactosa 70 mg
Estearato de magnesio 3 mg Crospovidona 7 mg Povidona 10 mg 130 mg
Si es necesario, puede aplicarse un recubrimiento de película sobre la tableta de hidroxipropilmetil. celulosa, talco y colorante.
Ejemplo D:
Se fabricaron tabletas que contuvieron los siguientes ingredientes cada una de una manera conocida per se:
' -desoxi-5-fluoro-N - (n-pentiloxicarbonil) -citidina 300 mg 5' -desoxi-5-etinil-N4 [ (3-metoxi-2, 2-dimet ilpropoxi ) -carbonil ] cit idina 20 mg Lactosa 70 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Crospovidona 7 mg
Povidona 10 mg 186 mg
Si es necesario, puede aplicarse un recubrimiento de película sobre la tableta de hidroxipropilmetil celulosa, talco y colorante.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.
Claims (16)
1. Un compuesto representado mediante la fórmula general (I) caracterizado porque R1 es cada uno independientemente hidrógeno o un grupo fácilmente hidrolizable bajo condiciones fisiológicas; R2 es ( CH2) n-cicloalquilo [en donde cicloalquilo consiste de 3 a 5 átomos de carbono, n es un entero de 0 a 4], heteroaril- ( alquilo inferior), (alcoxi inferior)-(alquilo inferior), ariloxi- ( alquilo inferior), aralquiloxi- (alquilo inferior), (alquiltio inferior)-(alquilo inferior), aril tio- ( alquilo inferior), aralquiltio- (alquilo inferior), oxo-(alquilo inferior), acilamino- ( alquilo inferior), amino cíclico- ( alquilo inferior), (amino 2-oxicíclico ) - (alquilo- inferior), en donde la cadena alquileno podría sustituirse adicionalmente con uno o dos grupo alquilo inferior y R3 es yodo, un grupo vinilo o etinilo [que podrían sustituirse con átomo de halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que podría tener uno o más heteroátomos] .
2. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es etinilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es vinilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es yodo.
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R2 es (alcoxi inferior)-(alquilo inferior).
6. Un compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque se selecciona de: 5'-desoxi-5-etinil-N4-[ (2-metoxietoxi ) carbonil]-citidina, 5'-desoxi-5-etinil-N4-[(3-metoxi-3-metilbutoxi) carbonilj-citidina, 5'-desox?-5-etinil-N4-[( 3-etoxipropo i Icarbonil]-citidina, 5'-desoxi-5-etinil-N4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropox?) carbonil]citid?na, 5'-desox?-5-etinil-N -[[2-etil-2-(metoximetíl)butoxi]-carbon?l]cit idina, 5' -desoxi- 5-et ini l-N4-[(3-benci loxipropoxi) carboni 1]-cit idina, 5 '-desox?-5-etinil-N -(ciclobutoxicarbonil) citidina, 5'-desoxi-5-etinil-N4-[(ciclopropilmetoxi)carbonil]-cit idina, 5'-desoxi-5-etinil-N4-[ (ciclobutilmetoxi ) carbonil]-citidina, 5'-desoxi-5-etinil-N4-[(ciclopentilmetoxi)carbonil]-citidina, 5 '-desoxi- 5-et in?l-N4-[( 2-meti Itioetoxi ) carboni 1]-cit idina, 5'-desoxi-5-etinil-N -[(2-etiltioetoxi)carbonil]-cit idina , 5'-desoxi-5-etinil-N4-[(2-feniltioetoxi)carbonil]-citidina. 5'-desoxi-5-etinil-N -[(2-metiltiopropoxi)carbonil]-cit idina, 5'-desoxi-5-etinil-N -[(4-oxopentiloxi)carbonil]-citidina, 5'-desoxi-5-etin?l-N -[[2-(2-oxopirrolidin-l-il)etoxi]-carbonilj-citidina, 5 '-de soxi-5-etinil-N -[[3-( acetil amino )pr opoxi]-carbonil]-citidina, 5'-desoxi-5-etinil-N4-[[3-(n-propionilamino) propoxi]-carbonil]-citidina, 5 ?-desoxi-5-etinil-N -[(2-morfolinoetoxi) carboni] ]-citidma, 5'-desox?-5-etinil-N4-[(piridin-3-ilmetoxi)carbonil]-citidina, 2 ' , 3 ' -di-O-acet i 1-5' -desoxi- 5-et ini l-N4-[( 3-metoxi- 3-met ilbutoxi ) carbonilj-cit idina.
7. Un compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque se selecciona de: 5'-desoxi-N4-[( 2-metoxietoxi ) carboni l]-5-vinilcitidina, 5'-desoxi-N4-[(3-metoxi-3-metilbutoxi)carbonil]-5-vinilcit idina , 5'-desoxi-N -[(3-etoxi?ropoxi)car onil]-5-vinilcitidina, 5'-desoxi-N4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropoxi)carbonil]-5-vinilcitidina, 5'-desoxi-N -[[2-etil-2-(metoximetíl)butoxi]carbonil]-5-vinilcitidina, N4-[(3-benciloxipropoxi)carbonil]-5'-desoxi-5-vinilcit idina , N4-( ciclobutoxica rbonil]-5'-desoxi-5-vinilcitidina, N4- (ciclopropilme toxi) carb onil]-5'-desoxi-5-vinilcitidina, N -[ (ciclobutilm toxi (carboni l]-5'-desoxi-5-vinilcit idina, N -[ ( ciclopentilmetoxi )carbonil]-5'-desoxi-5-vinilcitidina, 5'-desoxi-N4-[(2-metiltioetoxi)carbonil]-5-vinilcitidina, 5'-desoxi-N4-[(2-etiltioetoxi)carbonil]-5-vinilcit idina, 5'-desoxi-N4-[(2-feniltioetoxi)car onil]-5-vinilcit idina , 5'-desoxi-N4-[(2-metiltiopropoxí)carbonil]-5-vini leí t idina , 5'-desoxi-N4-[(4-oxopentiloxi)carbonil]-5-vini lcit idina, 5'-desoxi-N4-[[2-(2-oxopirrolidin-l-il)etoxi]carbonil]-5-vinilcitidina, N4-[[3-( acetilamino )propoxi]carbonil]-5'-desoxi-5-vinilcitidina, 5 '-desoxi-N4-[3-( n-propionil amino) propoxi]-5-vinilcit idina , 5'-desox-i-N -[2- (morfolinoetoxi) carbonil]-5-vinilcit idina, 5'-desoxi-N -[(piridin-3-ili?ietoxi)carbonil]-5-vinilcitidina, 2',3'-di-0-acet?l-5 ' -desoxi-N4-[ (3-metox?-3-metilbutoxi)carbonil]-5-vinilcitidina.
8. Un compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque se selecciona de: 5'-desoxi-5-yodo-N4-[(2-metox?etox?)carbonil]-ci t idina, 5'-desoxi-5-yodo-N4-[(3-metoxi-3-metilbutoxi) carboni l]-citidina, 5'-desoxi-N4-[(3-etox?propoxi)carbonil]-5-yodocitidina. 5 ' -desoxi-5-yodo-N4-[ ( 3-metoxi-2 , 2-dimetilpropoxi) carboni l]-citidina. 5 '-desoxi-N -[[2-etil-2-(metoximetil )butoxi]car onil]-5-yodocitidina, 5'-desoxi-N -[(3-benciloxipropoxi)carbonil]-5-yodocitidina, 5 '-desox?-N4-( ciclobutoxicarbonil )-5-yodocitidina, 5 '-desox?-N -[( ciclopropi lmetoxi) carbonil]- 5-yodocitidma , 5'-desoxi-N4-[(ciclobutilmetoxi)carbonil]-5-yodocit idina, 5 ' -desox?-N -[ ( ciclopentilmetoxi ) carboni 1]- 5-yodocit idina , 5 '-desox?-N -[(2-metiltioetox?) carbonil]-5-yodocitidina, 5'-desoxi-5-yodo-N -[(2-etiltioetoxi) carboni l]cit idina. 5'-desoxi-N -[(2-feniltioetoxi)carbonil]-5-yodocitidina, 5 ' -desoxi- 5-yodo-N4-[( 2-metiltiopropoxi) carboniljcitidina, 5'-desoxi-5-yodo-N -[(4-oxopentiloxi)carbonil]citidina, 5'-desoxi-5-yodo-N -[[2-(2-oxopirrolidin-l-il) etoxi]carbonil]citidina, N4-[[3- (acet i lamino )pro?oxi]carbonil]- 5 '-desoxi- 5-yodocí tidina , 5 '-desoxi-5-yodo-N -[[3-(n-propioni lamino )propoxi]-carbonil]citidina, 5 ' -desoxi-5-yodo-N -[ (2-morfolinoetoxi) carbonil]cit idina, 5 ' -desoxi -5-yodo-N4-[ (piridin-3-ilmetoxi ) carbonil]citidina, 2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-yodo-N4-[ ( 3-metoxi-3-metilbutoxi ) carbonil]citidina .
9. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque se usa en terapia médica.
10. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque se usa en el tratamiento de enfermedades malignas, en particular cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de cérvix o cáncer de vejiga.
11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 como un ingrediente activo.
12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, y 5-fluorouracilo o un derivado del mismo.
13. Una composición de la reivindicación 12, caracterizada porque el derivado del 5-fluorouracilo se selecciona de: 5-fluoro-l-(2-tetrahidrofuril) uracilo, 1- (n-hexiloxicarbonil) -5-fluorouracilo, 5'-desoxi-5-fluorouridina, 5 '-desox?-5-fluoro-N4- (n-propoxicarbonil) citidina, N4-(n-butoxicarbonil)-5'-desoxi-5-fluorocitidina 5 '-desoxi-5-fluoro-N4-(n-pentiloxicarbonil) citidina, 5 '-desoxi-5-fluoro-N -(isopentiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi- 5-fluoro-N4-( n-hexiloxicarbonil (citidina, 5'-desoxi-N4-[(2-etilbutil)oxicarbonil]-5-fluorocitidina, 5 '-desoxi-5-fluoro-N4-[(2feniletoxi) carbonil] citidina, N4- [(ciciohexilmetoxi) carbonil] -5' -desoxi-5-fluorocitidina, 5 '-desoxi-5-fluoro-N4-(neopentiloxicarbonil) citidina, 5'-desoxi-N'!-[(3,3-dimetilbutoxi)carbonil]-5-fluorocitidina, 5'-desoxi-5-fluoro-N -(3,5-dimetilbenzoil)citidina, 2 ' , 3 ' -di-O-acetil-5 ' -desoxi-5-fluoro-N4- (n-pentiloxicarbonil) histidina.
14. Una composición farmacéutica de la reivindicación 13, caracterizada porque para el tratamiento de enfermedades malignas, en particular cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de estómagc-, cáncer de pulmón, cáncer de cérvix o cáncer de vejiga.
15. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1-8, caracterizado porque se usa en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades malignas, en particular cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer de cérvix o cáncer de vejiga.
16. Un estuche, caracterizado porque comprende una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contiene un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como ingrediente activo, y una composición farmacéutica adicional en forma de dosificación unitaria que contiene 5-fluorouracilo o un derivado del mismo como ingrediente activo.
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