MXPA98004352A - Derivados de 5'-desoxicitidina - Google Patents
Derivados de 5'-desoxicitidinaInfo
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Abstract
Nuevos derivados de 5'-desoxicitidina representados por la fórmula general (I):(Ver Fórmula) en la que R1 es unátomo de hidrógeno o un grupo fácilmente hidrolizable en condiciones fisiológicas;R2 es unátomo de hidrógeno o un grupo -CO-OR4 [en el que R4 es un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que consiste en de uno a quinceátomos de carbono, o un grupo de fórmula -(CH2)n-Y (en el que Y es ciclohexilo o fenilo;n es un entero de 0 a 4)];R3 es unátomo de hidrógeno, bromo, yodo o ciano, un grupo alquilo C1-4 [que puede estar substituido conátomo(s) de halógeno], un grupo vinilo o etinilo [que puede estar substituido conátomo(s) de halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que puede tener uno o más heteroátomo(s)]o un grupo aralquilo que puede estar substituido, para su uso en terapia médica, especialmente en terapia antitumoral.
Description
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención SG refiere a nuevos derivados de 5' -desoxicitidina, a composiciones farmacéuticas, a un kit derivado para la asistencia en la distribución selectiva de 5-fluorouracilo a tejidos tumorales y a un proceso para la fabricación de los nuevos derivados de 5' -desoxicitidina. Más en particular, la presente invención se refiere a nuevos derivados de 5' -desoxicitidina representados por la fórmula general (I) :
en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo fácilmente hidrolizable en condiciones fisiológicas; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-OR4 [en el que R4 es un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que consiste en de uno a quince átomos de carbono, o un grupo de fórmula -(CH2)n-Y (en el que Y es ciclohexilo o fenilo; n es un entero de 0 a 4) ] ; R3 es un átomo de hidrógeno, bromo, yoco o ciano, un grupo alquilo C?-4 [que puede estar substituido con átomo (s) de ha- lógeno], un grupo vinilo o etinilo [que puede estar substituido con átomo (s) de halógeno, alquilo C?-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que puede tener uno o más heteroátomo (s) ] , o un aruoo aralsuilo que puede estar substituido; con la condición de que R2 y R3 no significan un átomo de hidrógeno simultáneamente. Aunque el 5-fluorouracilo (5-FU) o sus derivados son agentes antitumorales clínicamente útiles para el tratamiento de diversos tumores sólidos, en general no se consideran todavía satisfactorios en términos de su eficacia y seguridad. Estas desventajas se deben principalmente a la rápida inactivación del 5-FU por la dihi-dropirimidina deshidrogenasa (DPD) y/o al insatisfacto-rio transporte del 5-FU a los tejidos tumorales por lo que respecta a con la selectividad tumoral. Se han descrito ya intentos para aumentar la actividad antitumoral de 5-FU o de sus derivados mediante la inhibición de la DPD: la coadministración de 5-FU o de su derivado con un inhibidor de la DPD tal como uracilo [USP 4.328.229], 5-etiniluracilo [WO92/04901] , 5-cloro-2, 4-dihidroxi-piridina [USP 5.525.603], etc. Tal coadministración tiene como resultado un aumento de la actividad antitumoral de 5-FU o de sus derivados, si bien el perfil de seguridad no se mejoró tanto debido a la insuficiente selectividad en la distribución del inhibidor de DPD a los tejidos tumorales (como consecuencia, la concentración de 5-FU aumenta tanto en el tumor como en el plasma sanguíneo) . En contraste, de conformidad con la presente invención, se ha hallado que la co-administración de un nuevo derivado de 5' -desoxicitidina representado por la fórmula general (I) con 5-FU o su derivado tiene como resul-tado una mejora significativa en la distribución de 5-FU selectivamente a tejidos tumorales en comparación con la combinación de 5-FU o su derivado con un inhibidor de DPD conocido tal como 5-etiniluracilo, y muestra una actividad antitumoral significativamente mejorada en modelos de xenotransplante de cáncer humano. Los grupos respectivos de la fórmula general (I) se explican en mayor detalle del modo siguiente: Explicación de R1: R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo fácilmente hidrolizable en condiciones fisiológicas. En el apartado anterior, el término "un grupo fácilmente hidrolizable en condiciones fisiológicas" significa preferentemente acetilo, propionilo, benzoílo, toluoílo, glicilo, alanilo, ß-alanilo, valilo, lisilo, y similares. Explicación de R2: R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-OR4 [en el que R4 es un grupo hidrocarbonado saturado o insatura-do, lineal o ramificado, que consiste en de uno a quince átomos de carbono, o un grupo de fórmula -(CH2)n-Y (en el que Y es ciclohexilo o fenilo; n es un entero de 0 a 4)]. En el grupo anterior R4, el término "un grupo hi-drocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que consiste en de uno a quince átomos de carbono" significa preferentemente metilo, etilo, n-propilo, 1-iso-riT-rirv-i 1 — ?——._,-»- -i 1 — .-i 1.-. ->_«-— - 4 . • *.
isobutilo, 2-etilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-propilpentilo, n-hexilo, 2-etilhexilo, n-heptilo, n-octilo, alilo, 2-buten-l-ilo, 3-buten-l-ilo, 3-penten-l-ilo, 4-penten-l-ilo, 3-hexen-1-ilo, 4-hexen-l-ilo, 5-hexen-l-ilo, n-tridecilo, y similares. El término "un grupo de fórmula -(CH2)n-Y (en el que Y es ciclohexilo o fenilo; n es un entero de 0 a 4)" significa preferentemente ciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexiletilo, 3-ciclohexilpropilo, 4-ciclohexil-butilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo y similares. En el aspecto más preferido de los compuestos de conformidad con la presente invención, R4 significa n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3, 3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, feniletilo y ciclohexilmetilo. Explicación de R3: R3 es un átomo de hidrógeno, bromo, yodo o ciano, un grupo alquilo C?-4 [que puede estar substituido con átomo (s) de halógeno], un grupo vinilo o etinilo [que puede estar substituido con átomo (s) de halógeno, alquilo C?-4/ cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que puede tener uno o más heteroátomo (s) ] , o un grupo aralquilo que puede estar substituido; con la condición de que R2 y R3 no significan un átomo de hidrógeno simultáneamente. En el apartado anterior, el término "un grupo alsuilo CI-Í sue Duede estar substituido con átomo ( s ) f» halógeno" significa preferentemente metilo, trifluorometilo, etilo, propilo y similares. El término "un grupo vinilo o etinilo [que puede estar substituido con átomo (s) de halógeno, alquilo C?-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que puede tener uno o más heteroátomo (s) ] " significa preferentemente vinilo, 1-clorovinilo, 2-bromovinilo, 2-bromo-l-clorovinilo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, hex-1-inilo, 3, 3-dimetil-but-l-inilo, ciclopen-til-etinilo, ciclohexiletinilo, feniletinilo, 3-fer._lprop-l-inilo, pirid-2-iletinilo, imidazol-2-iletinilo, y similares. El grupo más preferido es etinilo y yodo. El término "un grupo aralquilo que puede estar substituido" significa preferentemente 3- (benciloxi) -bencilo, 3-metoxibencilo, 3-bromobencilo, 3-metil-bencilo, 3-hidroxibencilo, y similares.
Los derivados de 5' -desoxicitidina de la presente invención preferidos son:
' -desoxi-5-etinilcitidina, 5' -desoxi-5-prop-l-inilcitidina, 5-but-l-inil-5' -desoxicitidina, 5' -desoxi-5-pent-l-inilcitidina, 5' -desoxi-5-hex-l-inilcitidina, 5' -desoxi-5-iodocitidina, 5-bromo-5' -desoxicitidina.
- (1-clorovinil) -5' -desoxicitidina, 5' -desoxi-5-vinilcitidina, 5' -desoxi-5-trifluorometilcitidina, 5- (3-benciloxibencil) -5' -desoxicitidina, 5-ciano-5' -desoxicitidina, 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -5-prop-l-inilcitidina, 5-but-l-inil-5' -desoxi-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina, 5' -desoxi-5-pent-l-inil-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina, 5' -desoxi-5-hex-l-inil-N4- (n-pentiloxi-carbonil ) citidina, 5' -desoxi-5-iodo-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5-bromo-5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil ) citidina, 5- ( 1-clorovinil) -5' -desoxi-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina, N4- (etoxicarbonil) -5' -desoxi-5-vinilcitidina, 5' -desoxi-N4- (n-propoxicarbonil) -5-vinilcitidina, N4- (n-butoxicarbonil) -5' -desoxi-5-vinilcitidina, 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -5-vinilcitidina, N4- (benciloxicarbonil) -5' -desoxi-5-vinilcitidina, 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -5-trifluorometilcitidina, 5- (3-benciloxibencil) -5' -desox-i-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5-ciano-5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (metoxicarbonil) citidina 5' -desoxi-N4- (etoxicarbonil) -5-etinilcitidina 5' -desoxi- 5-e t ini 1-N4- (n-DroDnxirsrhíin . 1 I ri ri Hi na .
' -desoxi-5-etinil-N4- (isopropoxicarbonil) citidina, N4- (n-butoxicarbonil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (isobutoxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (2-propilpentiloxi) -carbonil] citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (isopentiloxi-carbonil) citidina,
' -desoxi-5-etinil-N4- [ (2-metilpentiloxi) -carbonil] citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (3-metilpentiloxi) -carbonil] citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-hexiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-N4- [ (2-etilbutil) oxicarbonil] -5-etinilcitidina, 5' -desoxi-N4- [ (2-etilhexil) oxicarbonil] -5-etinilcitidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (2-feniletoxi) -carbonil] citidina, N4- (ciclohexiloxicarbonil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina, N4- [ (ciclohexilmetoxi) carbonil] -5' -desoxi-5-etinilcitidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (neopentiloxi-carbonil) citidina, 5' -desoxi-N4- [ (3, 3-dimetilbutoxi) carbonil] -5-etinilcitidina, 2' , 3' -di-0-acetil-5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-propoxicarbonil) citidina, 2' ^'-di-O-acetil-d'-desoxi-S-etinil-N n-pentiloxicarbonil) citidina, 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-vinilcitidina, 2' , 3' -di-O-acetil-N4- (etoxicarbonil) -5' -desoxi-5-vini I -i T-ir-H na .
2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-N4- (n-propoxicarbonil) -5-vinilcitidina, 2' , 3' -di-O-acetil-N4- (n-butoxicarbonil) -5' -desoxi-5-vinilcitidina, 2 ' , 3' -di-0-acetil-5' -desoxi-N4- (n-pentiloxi-carbonil) -5-vinilcitidina, 2' , 3' -di-O-acetil-N4- (benciloxicarbonil) -5'-desoxi-5-vinilcitidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-deciloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (2, 6-dimetilciclohexiloxi) -carbonil] citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (benciloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (l-isopropil-2-metil-propoxi) carbonil] citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (3-metoxibenciloxi) -carbonil] citidina.
Los nuevos derivados de 5' -desoxicitidina representados por la fórmula (I) pueden producirse de confor-midad con los siguientes métodos. En los siguientes procesos A-F, P1 representa un grupo protector de hidroxi tal como acetilo, benzoílo, tpmetilsililo, ter-butil-dimetilsililo y similares.
Proceso A: Pueden prepararse compuestos representados por la fórmula (I) en la que R1, R2 y R3 son como se ha definido anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II)
[en la que P1 es un grupo protector de hidroxi, y R3 es como se ha definido anteriormente], con un compuesto representado por la fórmula general (III), ROCOX (III)
[en la que R4 es como se ha definido anteriormente; X es cloro o bromo], en presencia de un aceptor de ácido, seguido, de ser necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores .
Proceso B: Pueden prepararse asimismo compuestos representados por la fórmula (I), en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente y RJ es un grupo etinilo o vinilo [que puede estar substituido por átomo (s) de halógeno, alquilo C?-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que puede poseer uno o más heteroátomos] haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV)
[en la que P1 y R2 son como se ha definido anteriormente], con un derivado de acetileno o de vinilo en presencia de un catalizador de paladio, seguido, si es necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectora .
Proceso C: Pueden prepararse compuestos representados por la fórmula (I) en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente y R3 es un grupo ciano, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV)
[en la que P1 y R2 son como se ha definido ante-riormente], con un cianuro de metal alcalino, seguido, de ser necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores.
Proceso D: Pueden prepararse asimismo compuestos representados por la fórmula (I) en la que R1 y R3 son como se ha definido anteriormente y R2 es un átomo de hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (V)
[en la que P1 y R3 son como se ha definido anteriormente], con cloruro de fosforilo en presencia de un aceptor de ácido, seguido de tratamiento con amoníaco, y seguido, de ser necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores.
Proceso E; Pueden prepararse compuestos representados por la fórmula (I), en la que R1, R2 y R3 son como se ha definido anteriormente, acoplando un compuesto representado por la fórmula (VI)
HM'R2
o H m [en la que R2 y R3 son como se ha definido anteriormente], con un compuesto representado por la fórmula (VII)
[en la que P1 es como se ha definido anteriormente], en presencia de un catalizador de ácido de Lewis, y seguido, de ser necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores.
Proceso F: Pueden prepararse compuestos representados por la fórmula (I) en la que R3 es un radical vinilo [que puede estar substituido con átomo (s) de halógeno, alquilo C?_4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que puede tener uno o más heteroátomo (s) ] , R1 y R2 son como se ha definido anteriormente, mediante hidrogenación catalíti-ca de un compuesto representado por la fórmula (VIII)
[en la que P1 es un radical protector de hidroxi, R3 es un radical etinilo (que puede estar substituido con átomo ( S ) de halósßno. alcruilo C,-, . ri rl na l mp l n a -_ 1 _ quilo, o un anillo aromático que puede tener uno o más heteroátomo (s) ) , y R2 es como se ha definido anteriormente] , con un catalizador de Lindlar, seguido, de ser necesario, de la eliminación del radical o radicales protectores. Se explicarán a continuación con más detalle procesos para la producción de nuevos derivados de 5' -desoxicitidina representados por la fórmula (I) de conformidad con la presente invención.
. Proceso A: Ejemplos específicos de compuestos representados por la fórmula general (II) incluyen:
2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-etinilcitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildi etilsilil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina, 2' , 3' -di-0-acetil-5'-desoxi-5-prop-l-inilcitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5'-desoxi-5-prop-l-inilcitidina, 2' , 3'-di-0-acetil-5-but-l-inil-5' -desoxicitidina, 2' ,3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5-but-l-inil-5' -desoxicitidina, 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-pent-l-inilcitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-pent-l- inilcitidina, 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-hex-l-inilcitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-hex-l-inilcitidina, 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-iodocitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodocitidina, 2' , 3' -di-0-acetil-5-bromo-5' -desoxicitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5-bromo-5'-desoxicitidina, 2' , 3' -di-0-acetil-5- (1-clorovinil) -5' -desoxicitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5- (1-clorovinil) -5' -desoxicitidina, 2 ' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-vinilcitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-vinilcitidina, 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-trifluorometil-citidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-trifluorometilcitidina, 2' , 3'-di-0-acetil-5- (3-benciloxibencil) -5' -desoxicitidina, 5- (3-benciloxibencil) -2 ' , 3 ' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxicitidina, 2 ' , 3' -di-0-acetil-5-ciano-5' -desoxicitidina, 2 ' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5-ciano-5' -desoxicitidina y similares.
La reacción del compuesto de la fórmula general anterior (II) con el compuesto de la fórmula general anterior (III) puede realizarse en un solvente tal como piridina, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano y similares en presencia de un aceptor de ácido tal como trietilamina, piridina, pico-lina, 4- (N,N-dimetilamino) piridina, lutidina y simila-res. La reacción puede realizarse a una temperatura entre 0 y 30°C. El grupo o grupos protectores pueden, de ser necesario, ser eliminados tras la reacción mediante los procedimientos conocidos por los expertos en el campo, por ejemplo por hidrólisis acida o básica, o bien por trat..miento con anión fluoruro.
Proceso B: Ejemplos específicos de los compuestos representa-dos por la fórmula general (IV) incluyen:
2' , 3' -bis-0- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodo-N4- (metoxicarbonil) citidina, 2' , 3' -bis-0- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-N4- (etoxicarbonil) -5-iodocitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodo-N4- (n-propoxicarbonil) citidina, N4- (n-butoxicarbonil) -2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodocitidina, 2' ,3'-bis-0-(tert-butildimet?lsilil)-5'-desoxi-5-iodo-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodo-N4- ( i «sorii-rit- i l nvi -rarhnn i l ) f i t i d i n? .
2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodo-N4- (n-hexiloxi-carbonil) -citidina, 2 ' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-N4- [ (2-etilbutil) oxicarbonil] -5-iodocitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodo-N4- [ (2-feniletoxi) carbonil] citidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -N4- [ (ciclo-hexilmetoxi) carbonil] -5' -desoxi-5-iodocitidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodo-N4-(neopentiloxicarbonil) citidina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-N4- [(3,3-dimetilbutoxi) -carbonil] -5-iodocitidina, 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-iodo-N4- (etoxicarbonil) -citidina, 2' , 3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-iodo-N4- (n-propoxi-carbonil) citidina, 2' , 3' -di-O-acetil-N4- (n-butoxicarbonil) -5' -desoxi-5-iodo-citidina, 2 ' , 3 ' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-iodo-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina y similares.
Ejemplos específicos de -.os derivados de acetileno o vinilo empleados para esta reacción de acoplamiento son trimetilsilil acetileno, tert-butildimetilsilil acetileno, 1-butino, 1-pentmo, 1-heptino, 1-hexino, 3-metil-l-butino, 3, 3-dimetil-l-butino, ciclohexilaceti-leño, fenilacetileno, 3-fenil-l-propino, tri-n-butil (vinil) estannano y similares. La reacción de acoplamiento de un compuesto representado por la fórmula (IV) con un derivado de acetileno puede realizarse en presencia de un catalizador de pala-dio tal como bis (trifenilfosfina) paladio (II) cloruro-cobre (I) yoduro, bis (trifenilfosfina) paladio (II) acetato-cobre (I) yoduro y similares. La reacción de acoplamiento de un compuesto representado por la fórmula (IV) con un derivado de vinilo puede realizarse en presencia de un catalizador de paladio tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio, tetrakis (trifenilfosfina) paladio, bis (acetonitrilo) paladio (II) cloruro en presencia de tri-2-furilfosfina, trifenilfosfina y similares. Esta reacción puede realizarse en un solvente tal como cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, N, -dimetilformamida y similares. La reacción puede realizarse a una temperatura entre 0 y 80°C, preferentemente entre 10 y 60°C.
Proceso C: La reacción del compuesto de la fórmula general anterior (IV) con un cianuro de metal alcalino tal como cianuro sódico, cianuro potásico, etc., puede realizarse en un solvente tal como N, N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo y similares. La reacción puede realizarse a una temperatura entre O y 100°C, preferentemente entre 10 y 30°C.
Proceso D: Ejemplos específicos de los compuestos representados por la fórmula general (V) incluyen:
2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-etiniluridina, 2 ' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-prop-l-iniluridina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5-but-l-inil-5' -desoxiuridina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-pent-l-iniluridina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-hex-l-iniluridina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodouridina, 5-bromo-2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxiuridina, 2 ' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5- (1-clorovinil) - 5' -desoxiuridina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-viniluridina, 2' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-trifluorometiluridina, 5- (3-benciloxibencil) -2 ' , 3' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5' -desoxiuridina, 2' , 2' -bis-O- (tert-butildimetilsilil) -5-ciano-5' -desoxiuridina y similares.
Los materiales de partida listados anteriormente pueden prepararse a partir de los derivados conocidos de uracilo substituidos en 5 mediante un método similar al descrito en el proceso E en el que se utiliza un derívado de uracilo substituido en 5 en lugar de un derivado de citosina substituida en 5. La reacción del compuesto de la fórmula general anterior (V) con cloruro de fosforilo puede realizarse en un solvente tal como piridina, dioxano, tetrahidrofu-rano, acetonitrilo, cloroformo, diclorometano y similares en presencia de un aceptor de ácido tal como trietilamina, piridina, picolina, 4- (N,N-dimetilamino) -piridina, lutidina, imidazol, N-metilimidazol, triazol y similares, a una temperatura entre 0 y 30°C, seguido de tratamiento con amoníaco acuoso o amoníaco gas en un solvente tal como metanol, etanol, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida y similares a una temperatura entre 0°C y 30°C.
Proceso E: Ejemplos específicos de los compuestos representados por la fórmula general (VI) incluyen 5-etinil- citosina, 5-prop-l-inilcitosina, 5-prop-l-inilcitosina, 5-but-l-inil-5'-desoxicitosina, 5-pent-l-inilcitosina, 5-hex-l-inilcitosina, 5-iodocitosina, 5-bromocitosina, 5- (1-clorovinil) -citosina, 5-vinilcitosina, 5-trifluoro-metilcitosina, 5- (3-benciloxi-bencil) citosina, 5-ciano-citosina, 5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citosina y similares. Ejemplos específicos de los compuestos representados por la fórmula general (VII) incluyen 5-desoxi-1,2, 3-0-triacetil-D-ribofuranósido, 5-desoxi-l, 2, 3-0-tribenzoil-D-ribofuranósido conocidos y similares. . Un compuesto de fórmula (VI) puede ser convertido en primer lugar al derivado trimetilsililo con un agente de sililación tal como hexametildisilazano, seguido de la reacción de acoplamiento con un compuesto representa-do por la fórmula (VII) en presencia de un catalizador de ácido de Lewis tal como cloruro de estaño (IV), cloruro de titanio (IV) y similares. Esta reacción de acoplamiento tiene lugar en un solvente tal como acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, 1, 2-dicloroetano, nitrometano, tolueno y similares, a una temperatura entre 0 y 30°C, preferentemente entre 0 y 10°C.
Proceso F: Ejemplos específicos de los compuestos representa- dos por la fórmula general (VIII) incluyen:
' -desoxi-5-etinilcitidina, 5' -desoxi-N4- (etoxicarbonil) -5-etinilcitidina.
'-desoxi-5-etinil-N4- (n-propoxicarbonil) citidina, N4- (n-butoxicarbonil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, N4- (benciloxicarbonil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina, 2' , 3' -di-0-acetil-5' -desoxi-5-etinilcitidina, 2' , 3' -di-0-acetil-5' -desoxi-5-etinil-N4- (etoxicarbonil) citidina, 2' , 3' -di-0-acetil-5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-propoxicarbonil) citidina, 2' , 3' -di-O-acetil-S'-desoxi-S-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina y similares. La hidrogenación catalítica del grupo etinilo del compuesto de fórmula (VIII) puede realizarse empleando un catalizador Lindlar de conformidad con el método conocido por los expertos en el campo (ver Synthetic Method, 1952, vol. 7, p38 (Interscience Publishers, Inc. , New York) ) . Los nuevos derivados de 5' -desoxicitidina de la presente invención pueden utilizarse como agentes anti-tumorales junto con transportadores farmacéuticos conocidos fisiológicamente aceptables. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que coporende un derivado de 5'-desoxicitidina representado por la fórmula general (I) y 5-fluorouracilo (5-FU) o un derivado del mismo. Con esta composición, el derivado de 5' -desoxicitidina potencia el efecto antitumoral del 5-fluorouracilo o de su derivado distribuyendo una cantidad significativamente mavor de 5-FU selectivamente a los tejidos tumorales sin un aumento significativo de la concentración de 5-FU en plasma. Para la combinación de un derivado de 5'-desoxicitidina representado por la fórmula general (I) con 5-FU o un derivado del mismo para el tratamiento del cáncer con una eficacia y perfil de seguridad mejorados, el derivado de 5-FU se selecciona preferentemente del grupo formado por:
-fluoro-1- (2-tetrahidrofuril) uracilo, 1- (n-hexiloxicarbonil) -5-fluorouracilo, 5' -desoxi-5-fluorouridina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (n-propoxicarbonil) citidina, N4- (n-butoxicarbonil) -5' -desoxi-5-fluorocitidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (isopentiloxicarbonil) -citidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (n-hexiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-N4- [ (2-etilbutil) oxicarbonil] -5-fluorocitidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- [ (2-feniletoxi) carbonil] -citidina, N4-[ (ciclohexilmetoxi) carbonil] -5' -desoxi-5-fluorocitidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (neopentiloxicarbonil) -citidina, 5' -desoxi-N4- [ (3, 3-dimetilbutoxi) carbonil] -5- fluorocitidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (3, 5-dimetilbenzoil) citidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (3, 5-diclorobenzoil) citidina, 2' , 3' -di-0-acetil-5'-desoxi-5-fluoro-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina y similares.
Un compuesto de la fórmula (I) puede ser adminis-trado bien solo o bien simultáneamente con 5-FU o un derivado del mismo. Correspondientemente, la composición farmacéutica de la presente invención puede obtenerse formulando un compuesto de fórmula (I) y 5-FU o un derivado del mismo en una preparación única, o puede ser proporcionada en la forma de dos preparaciones individuales separadas. Una composición farmacéutica de la fórmula (I) puede ser administrada antes de o simultáneamente a la administración de 5-FU o un derivado del mismo; prefe-rentemente, dentro de las 3 horas antes o simultáneamente a la administración de 5-FU o un derivado del mismo. En la composición farmacéutica de la presente invención que comprende 5-FU o un derivado del mismo y un derivado de 5' -desoxicitidina representado por la fórmu-la general (I), la relación molar adecuada de los dos componentes es de aproximadamente 0,001 a 10 moles, preferentemente de 0,002 a 0,5 moles de un compuesto de fórmula (I) por mol de 5-FU o su derivado. La presente invención proporciona asimismo un kit que comprende una composición farmacéutica (componente A) que contiene un compuesto de fórmula (I) y una composición farmacéutica (componente B) que contiene 5-FU o un derivado del mismo.
De este modo, la presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas de un compuesto de fórmula (I), y opcionalmente, 5-FU o un derivado del mismo y a un kit derivado para el tratamiento del cáncer colo-rectal, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer cervical, cáncer de vejiga y otras enfermedades malignas y similares. Las composiciones farmacéuticas y los componentes A y B del kit de la presente invención pueden ser admi-nistradas en cualquier forma, por ejemplo comprimidos, grageas, supositorios, cápsulas, granulos, polvos o emulsiones, etc. Transportadores y excipientes farmacéuticamente aceptables útiles en la formulación de la composición farmacéutica de la presente invención serán los utilizados normalmente. Los materiales farmacéuticamente aceptables pueden ser materiales transportadores inertes orgánicos o inorgánicos adecuados para la administración enteral, percutánea o parenteral, tal como agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, esteara- to magnésico, talco, aceites vegetales, polialquiléngli- coles y petrolato. La composición farmacéutica proporcionada por la presente invención puede ser administrada por vía oral, por ejemplo en -forma de comprimidos, cápsulas, grageas, polvos, gr nulos, soluciones, jarabes, suspensiones o elixires. La administración puede llevarse a cabo asimismo por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones estériles; o bien localmente, Dor eiemplo en forma de solucio-nes, suspensiones, bálsamos, polvos o aerosoles. La composición farmacéutica puede esterilizarse y/o puede contener adyuvantes adicionales tales como agentes conservantes, estabilizantes, emulsificantes, aromatizan-tes, sales para la variación de la presión osmótica o substancias que actúen como tampones. La composición farmacéutica puede prepararse de cualquier modo convencional. La posología para la composición farmacéutica de la presente invención depende de la ruta de administra-ciór- la edad, el peso y el estado del paciente, y de la enfermedad en particular que va ser tratada. En el caso de la administración oral, rectal o parenteral para adultos, una dosificación diaria aproximada se encuentra en el intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg de compuesto de fórmula (I) y de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 4000 mg de 5-FU o su derivado, dependiendo del tipo de derivado 5-FU utilizado. La administración oral es una ruta preferida para la administración de la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención. La distribución selectiva al tumor de 5-FU gracias a la inhibición selectiva de la DPD tumoral por un compuesto de fórmula (I) se pone de manifiesto mediante la prueba descrita a continuación.
1. Inhibición selectiva de la DPD tumoral por un Compuesto A del Ejemplo 6 La actividad del compuesto A del Ejemplo 6 para inhibir la actividad DPD se comparó con la del inhibidor de DPD ya conocido 5-etiniluracilo (5-EU) en ratones desnudos BALB/c portadores del xenoinjerto de cáncer de próstata humano PC-3. Los tejidos hepáticos y tumorales se reseccionaron de cada grupo de tres ratones a las 2 y 8 horas tras la administración del Compuesto A (0,5 mmol/kg) y 5-EU (0,05 µmol/kg). La actividad DPD en estos tejidos se midió seguidamente tal y como se describe en Naguib y cois., Cáncer Research 45, 5405-5412, 1985) . 5-EU inhibió la actividad DPD tanto en el hígado como en tejido tumoral, mientras que el Compuesto A inhibió fuertemente la actividad sólo en el tejido tumo-ral (Tabla 1) . Estos resultados sugieren que el Compuesto A del Ejemplo 6 inhibe la actividad DPD selectivamente en tejido tumoral.
Tabla 1. Inhibición de la actividad DPD por el Compuesto A del Ejemplo 6 Actividad DPD (pmol/ g proteína/min Control -5-EU Compuesto A
Tejidos 2 h 8 h 2 h 8 h 2 h 8 h
Hígado 288 162 46 83 177 326
Tumor 31 29 17 13 9 9 2. Aumento selectivo de los niveles de 5-FU en tumores por el Compuesto A del Ejemplo 6 en ratones tratados con fluoropirimidinas El experimento mostrado en la Tabla 2 demuestra que el Compuesto A del Ejemplo 6 aumenta la ABC (área bajo la curva) de 5-FU selectivamente en tumores en ratones tratados con fluoropirimidinas. En este estudio, las fluoropirimidinas tales como 5-FU, doxifluridina [5'-desoxi-5-fluorouridina] y la capecitabina [5'-desoxi-5-fluoro-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina] se administraron a ratones desnudos BALB/c portadores del xenoinjerto de cáncer gástrico humano MKN28 en combinación bien con el compuesto A o con 5-EU. A continuación, se midieron los niveles de 5-FU en el plasma y en teji-dos tumorales a las 0,25, 0,5, 2, 4, y 7 horas tras cada una de las administraciones de fluoropirimidina (n=3 ratones), y se calculó la ABC de 5-FU. El inhibidor de DPD ya conocido 5-EU aumentó en gran medida las ABCs de 5-FU tanto en el plasma como en tejidos tumorales en ratones tratados bien con 5-FU, capecitabina o doxifluridina. Puesto que el aumento de los niveles de 5-FU en el plasma tiene como resultado la toxicidad sistémica de 5-FU, 5-EU debería aumentar tanto la eficacia como la toxicidad de las fluoropirimidinas. Por el contrario, el Compuesto A aumenta mucho las ABCs de 5-FU sólo en tejidos tumorales, probablemente como resultado de una inhibición selectiva en el tumor por parte del Coprauesto A p ls ?(-?-Í-.HHÍIH non ,-.•.« --»+---boliza 5-FU. El Compuesto A del Ejemplo 6, por consiguiente, aumenta la eficacia de las fluoropirimidinas con un escaso aumento de su toxicidad.
Tabla 2. ABC de 5-FU en el plasma y en tumores en ratones tratados con fluoropirimidinas Compuestos Fluoropirimidinas ABC de 5-FU a ensayar (mmol/kg) (nmc?l- h/ml) (µmol/kg) Plasma Tumor
Exp 5 -FU (0,3) 9.3 1.3 Comp A (2) 5 -FU (0,3) 9.5 6.0 5-EU (1) 5-FU (0,3) 75 48 Capecitabina (1,5) 1.3 30 Comp A (2) Capecitabina (1,5) 3.1 67 5-EU (1) Capecitabina (1,5) 53 120
Exp Doxifluridina (0,75) 2.6 8.0 Comp A (2) Doxifluridina (0,75) 11 30 5-EU (1) Doxifluridina (0,75) 86 73 Capecitabina (1,5) 1.5 30 Comp A (2) Capecitabina (1,5) 3.8 76 5-EU (1) Capecitabina (1,5) 54 120
3. Aumento de la actividad antitumoral de Capecitabina por el Compuesto A del Ejemplo 6 El Compuesto A del Ejemplo 6 se examinó para su actividad para aumentar la eficacia de la capecitabina en ratones desnudos BALB/c portadores del xenoinjerto de cáncer de próstata humano PC-3. El Compuesto A y la capecitabina se administraron oralmente simultáneamente o secuencialmente en 5 días sucesivos por semana durante 3 semanas a partir del día 53 tras la inoculación del tumor, momento en el que el tumor es palpable. En el día 75, se calcularon la ganancia de volumen del tumor y el porcentaje de inhibición del crecimiento del tumor. Tal y como muestra la Tabla 3, la capecitabina inhibió el crecimiento del tumor en una mayor medida cuando el Compuesto A se administró en combinación, bien simultáneamente o secuencialmente. Puesto que el Compuesto A por si mismo no es citotóxico (datos no mostrados), aumenta la eficacia de la capecitabina inhibiendo la actividad DPD.
Tabla 3. Aumento de la eficacia de la capecitabina por el Compuesto A del Ejemplo 6 Cambio Inhibición volumen del crecimiento Cambio peso Supervivien¬
Capßcitabina Compuesto A tumor (mm3) t-imor (») corporal (g) tes
(mmol/l?/d) (µmol/kg/d) Día 53-75 Día 75 Día 75 Día 75 — - 981 - -3,6 5/5
1,0 - 757 23 -3,4 5/5
1,0 1,0 323* 67 -1,8 5/5
1,0 1,0# 201* 80 -0,3 4/5 * p < 0,05, en comparación con el grupo control # El Compuesto A se administró una hora antes de la administración de capecitabina Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la presente invención en mayor detalle, pero no limitar su alcance de ningún modo.
Ejemplo de referencia 1:
a) Preparación de 2 ' , 3'-di-0-acetil-5' -desoxi-5-etinil-uridina Se suspendió 5-etiniluracilo (12 g, 88,2 mmol) en una solución de sulfato amónico (570 mg, 4,3 mmol) en hexa-etildisilazano (240 ml) . La suspensión se sometió a reflujo durante 6 horas. Tras concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, se añadió al residuo una solución de 5-desoxi-l, 2, 3-tri-O-acetil-D-ribofuranósido (27,5 g, 105,8 mmol) en acetonitrilo (300 ml) . A continuación, se añadió gota a gota una solución de tetracloruro estánnico anhidro (27,6 g, 105,8 mmol) en nitrometano (60 ml) a la mezcla, manteniendo la temperatura por debajo de 0°C. Tras agitar la mezcla a 0°C durante 4 horas adicionales, se añadió bicarbonato sódico y se añadió seguidamente agua gota a gota. Tras agitar la mezcla durante 2 horas, la mezcla de reacción se filtró para eliminar el material insoluble, que se lavó con acetato de etilo. El material filtrado y el lavado se combinaron y se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El filgrado se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (empleando n-hexano: acetato de etilo 1:2 mn oí ,, _.-.+-«.
rindió 2 ' , 3'-di-0-acetil-5' -desoxi-5-etiniluridina (13,7 g, rendimiento del 48%) . MALDI-MS: (m/z) 359[M+Na]*, 375[M+K]+ ^-RMN: (270 MHz; CDC13) : d 1,47 (3H, d, J = 6,6), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s) , 3,23 (ÍH, s), 4,19-4,28 (ÍH, ) , 5,01-5,05 (ÍH, m), 5,30-5,34 (ÍH, m) , 5,90 (ÍH, d, J = 4,95), 7,57 (ÍH, s) , 8,34 (ÍH, br.s)
b) Preparación de 2' , ' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-etiniluridina A una solución de 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-etiniluridina (13,7 g, 40,7 mmol) disuelta en metanol (100 ml) se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (3,3 g, 81,4 mmol) en agua (10 ml) con agitación a 0°C. Tras agitar a 0°C durante 30 min adicionales, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con ácido clorhídrico 1 N acuoso. Seguidamente la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DMF (250 ml) , añadiéndo-se imidazol (41,6 g, 610 mM) y ter-butildimetil-clorosilano (30,7 g, 203 mmol) a la solución bajo agitación. La mezcla se continuó agitando durante 23 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación del r?s í nn nnr 1-,t-r?tna ? -rr?--_ ?c t' a ar -»*•>. i ri? <-. < i *¡ -.-. — i . _ — hexano: acetato de etilo 3:1 como eluyente) rindió 2', 3'-bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-etiniluridina (14,9 g, rendimiento del 76%). FAB-MS: (m/z) 481 [M+H]* 'H-RMN: (270 MHz; CDC13) : d 0,10-0,13 (12H, m) , 0,91 (18H, ), 1,40 (3H, d, J = 6,6), 3,21 (ÍH, s) , 3,58 (ÍH, dd, J = 4,29, 6,6), 4,08-4,17 (2H, ) , 5,62 (ÍH, d, J = 2,64), 7,68 (ÍH, s) , 8,24 (ÍH, br.s)
Los siguientes compuestos se prepararon del mismo modo que se ha descrito anteriormente empleando los correspondientes derivados de uracilo substituidos en 5 conocidos :
2' , 3' -bis-0- (ter-butildimetilsilil) -5f -desoxi-5-iodouridina FAB-MS: (m/z) 583 [M+H] 605[M+Na]* lH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d -0,09 (3H, s), -0,03 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s) , 0,75 (9H, s) , 0,81 (1,24 (3H, d, J - 6,6), 3,75 (ÍH, dd, J = 4,6, 4,0), 3,86 (ÍH, m) , 4,36 (ÍH, dd, J - 5,3, 5,0), 5,59 (ÍH, d, J = 5,6),
7,91 (ÍH, s), 11,69 (ÍH, br.s)
2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5 -desoxi-5-trifluorometiluridina FAB-MS: (m/z) 525 [M+H]+ ^-RMN: (400 MHz; CDC13) : d 0,00 (6H, s) , 0,02 (3H, s) , 0,06 (3H, s), 0,83 (9H, s) , 0,83 (9H, s) , 1,32 (3H, d, J = 5,9), 3,47 (ÍH, m), 4,05 (ÍH, m) , 4,16 (ÍH, ) , 5,54 (ÍH, d, J = 2,2), 7,84 (ÍH, s) , 8,43 (ÍH, br.s)
2 ' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5- (3-benciloxi-bencil) -5' -desoxiuridina FAB-MS: (m/z) 653 [M+H]+ XH-RMN: (270 MHz; CDC13) : d -0,09-0,01 (12H, ) , 0,77-0,82 (18H, m), 0,90 (3H, d, J - 6,3), 3,27 (ÍH, m) , 3,31 (lH.'d, J - 16,5), 3,61 (ÍH, d, J = 16,5), 3,86 (ÍH, m) , 3,95 (ÍH, m), 4,94 (2H, s), 5,50 (ÍH, d, J = 2,0), 6,68-6,78 (4H, m) , 7,12-7,34 (6H, ) , 8,54 (ÍH, br.s)
Pueden prepararse los siguientes compuestos del mismo modo que se ha descrito anteriormente empleando los correspondientes derivados de uracilo substituidos en 5 conocidos:
2' , 3'-bis-0- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-prop-l- iniluridina, 2',3'-bis-0-(ter-butildimetils?lil)-5-but-l-inil-5'-desoxiuridina, 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-pent-l- iniluridina, 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-hex-l- iniluridina, 5-bromo-2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxiuridina, 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5- (1-clorovinil) -5' -desoxiuridina, 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-viniluridina.
Ejemplo 1 :
Preparación de 2 ' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina A una solución de dimetilaminopiridina (19,0 g, 155,5 mmol) en acetonitrilo (120 ml) y piridina (12,6 ml, 155,5 mmol), se añadió cloruro de fosforilo (14,4 g, 93,8 mM) gota a gota en un baño de hielo bajo atmósfera de Ar. Tras agitar la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió una solución de 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-etiniluridina (14,9 g, 31,1 mmol) en acetonitrilo (80 ml) a 5°C con enfriamien-to en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se añadió solución de amoníaco al 25% (10 ml) en una porción a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de los 10°C. Se añadió a la reacción una segunda porción de solución de amoníaco acuoso al 25% (65 ml) , manteniendo la temperatura por debajo de los 10°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Seguidamente la mezcla de rparri?n ßß H,IIWA ~~- -* (200 ml) a temperatura ambiente y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso ÍN, solución de bicarbonato sódico saturado y solución sali-na. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (empleando n-hexano : acetato de etilo 2:1 como eluyente) rindió 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5'-desoxi-5-etinilcitidina (14,8 g, rendimiento del 99%). MALEJ-MS: (m/z) 502[M+Na]+, 518[M+K] + XH-RMN: (400 MHz; CDC13) : d 0,05 (3H, s) , 0,06 (3H, s) , 0,12 (3H, s), 0,24 (3H, s) , 0,89 (9H, s) , 0,92 (9H, s) , 1,41 (3H, d, J - 6,35), 3,36 (ÍH, s), 3,46 (ÍH, dd, J = 3,91, 7,81), 4,19-4,26 (2H, ) , 5,57 (ÍH, s) , 5,79 (ÍH, br.s), 7,57 (ÍH, br.s), 7,80 (ÍH, s)
Los siguientes compuestos se obtuvieron de una forma análoga a la del Ejemplo 1.
Ejemplo 2: 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodocitidina FAB-MS: (m/z) 582 [M+H] + -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,00 (3H, s) , 0,02 (3H, s) , 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s) , 0,82 (9H, s), 0,88 (9H, s),
1,30 (3H, d, J - 6,6), 3,78 (ÍH, dd, J = 4,6, 4,3), 3,93
(ÍH, m), 4,33 (ÍH, dd, J = 4,9, 4,6), 5,67 (ÍH, d, J = Ejemplo 3: 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-trifluorometilcitidina FAB-MS: (m/z) 524 [M+H]+ XH-RMN: (400 MHz; CDC13) : d 0,00 (6H, s), 0,08 (3H, s), 0,19 (3H, s), 0,84 (9H, s), 0,87 (9H, s) , 1,35 (3H, d, J
= 6,6), 3,38 (ÍH, m), 4,15 (ÍH, m) , 4,21 (ÍH, m) , 5,51 (ÍH, s), 7,97 (ÍH, s)
Ejemplo 4: 5- (3-benciloxibencil) -2 ' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxicitidina FAB-MS: (m/z) 652 [M+H]+ ^-RMN: (270 MHz; CDC13) : d -0,01 (3H, s) , 0,00 (3H, s) , 0,09 (3H, s), 0,22 (3H, s) , 0,86 (9H, s), 0,90 (9H, s), 1,10 (3H, d, J - 6,6), 3,37 (ÍH, ) , 3,57 (2H, s) , 4,08-4,18 (2H, m), 5,03 (2H, s) , 5,59 (ÍH, s), 6,75-6,90 (3H, m), 7,11 (ÍH, s), 7,26 (ÍH, m) , 7,31-7,44 (5H, m)
Ejemplo 5: : 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5-ciano-5 -desoxicitidina FAB-MS: (m/z) 481 [M+H] + ^-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d -0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,76 (9H, s-, 0,82 (9H, s) , 1,21 (3H, d, J = 6,3-), 3,81 (ÍH, m) , 4,05 (ÍH, t, J * 5,0), 4,71
(ÍH, t, J = 5,0), 5,65 (ÍH, d, J = 5,3), 6,41 (ÍH, s) , 7,69 (ÍH, br.s), 7,85 (ÍH, br.s) Los siguientes compuestos pueden obtenerse de una forma análoga a la del Ejemplo 5.
2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-prop-l-inilcitidina, 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5-but-l-inil-5' -desoxicitidina, 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-pent-l-inilcitidina, 2 ' , 3 ' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-hex-l-inilcitidina, 5-bromo-2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxicitidina, 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5- (1-clorovinil) -5' -desoxicitidina, 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-vinilcitidina.
Ejemplo 6:
Preparación de 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina a) Se disolvió 2 ' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina (45 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (1 ml) y piridina (33 µl, 0,42 mM) . Se añadió a esta mezcla gota a gota n-pentil cloroformato
(42 mg, 0,28 mmol) en un baño de hielo bajo atmósfera de arsón. La mezcla de rparri?n <*.•_ -<-r. t-? a t-otn—*._,?--a .-.--=, ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (empleando n-hexano: acetato de etilo 4:1 como eluyente) rindió 2 ' , 3 ' -bis-O- (ter-butildimetil-silil) -5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxi-carbonil) -citi?fina (40 mg, rendimiento del 72%) . FAB-MS: (m/z) 594 [M+H]+ XH-RMN: (270 MHz; CDC13) : d 0,12-0,27 (12H, m) , 0,90-0,92
(21H, m), 1,26-1,42 (7H, m) , 1,64-1,74 (2H, m) , 3,25-3,51 (2H, m), 4,15-4,23 (4H, m) , 5,55-5,60 (1H, ) , 7,62
(0,5H, br.s), 7,73 (0,5H, br.s), 8,00 (0,5H, br.s), 12,3
(0,5H, br.s)
b) A una solución de 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetil-silil) -5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) -citidina (19 mg, 0,03 mmol) en tetrahidrofurano (500 µl) se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (93 µl, 0,09 mmol) [solución de tetrahidrofurano 1,0 M] a temperatura ambiente bajo atmósfera de Ar. Tras agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en gel de sílice (empleando diclorometano:metanol 20:1 como eluyente) rindió 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxi-carbonil) -citidina (Compuesto A) (9 mg, rendimiento del 81%) . FAB-MS: (m/z) 366 [M+H] + LH-RMN: (400 MHz; DMS0-d6) : d 0,88 (3H, t, J = 6,84), 1,30-1,32 (7H, m), 1,59-1,63 (2H, m) , 3,67-3,71 (ÍH, m) , 3,90-4,46 (5H, m) , 5,07 (ÍH, m) , 5,42 (ÍH, m) , 5,66 (ÍH, m) , 7,89 (0,5H, br.s), 8,14 (0,5H, br.s), 9,53 (0,5H, br.s) , 11,7 (0,5H, br.s) .
Los siguientes compuestos (Ejemplos 7-35) se obtu-vieron de una forma análoga a la del Ejemplo 6.
Ejemplo 7: 5' -desoxi-5-etil-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina FAB-MS: (m/z) 370(M+H]+ 'H-RMN: (270 MHz; CDC13) : d 0,91 (3H, t, J - 6,93), 1,16 (3H, t, J = 7,5), 1,36 (4H, m) , 1,41 (3H, d, J - 6,6), 1,72 (2H, m), 2,47 (2H, q, J - 7,5), 3,22 (ÍH, br.s), 3,93 (lH,.m), 4,16 (2H, t, J - 6,93), 4,28 (2H, m) , 4,49 (ÍH, br.s), 5,56 (ÍH, d, J - 3,63), 7,37 (ÍH, br.s), 12,46(1H, br.s)
Ejemplo 8: S'-desoxi-S-iodo-N4- (n-pentiloxicarbonil) -FAB-MS: (m/z) 468 [M+H]*, 490[M+Na] + lH-RMN: (270 MHz; DMSO-de): d 1,36 (3H, t, J = 7,0),
1,76-1,78 (7H, m) , 2,09 (2H, m) , 4,18 (ÍH, m) , 4,36 (ÍH, m) , 4,54 (2H, t, J = 5,9), 5,54 (ÍH, br.d, J = 5,0), 5,84 (ÍH, br.d, J - 5,0), 6,09 (ÍH, d, J = 4,3), 8,47
(ÍH, s), 12,24 (ÍH, br.s)
Ejemplo 9: 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -5-tri-fluorometilcitidina FAB-MS: (m/z) 410 [M+H] + :H- :IN: (270 MHz; CDC13) : d 0,88-0,94 (3H, m) , 1,32-1,39 (4H, m), 1,42 (3H, d, J - 6, 6) , 1,68-1,75 (2H, m) , 3,09-3,30 (ÍH, m), 3,92 (ÍH, m) , 4,15-4,27 (5H, m) , 5,67 (ÍH, d, J - 3,3), 8,05-8,31 (ÍH, m) , 12,6 (ÍH, br.s)
Ejemplo 10: 5- (3-benciloxibencil) -5' -desoxi-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina FAB-MS: (m/z) 538 [M+H]+ ^-RMN: (270 MHz; CDC13) : d 0,90 (3H, t, J - 6,9), 1,04 (3H, d, J - 6,6), 1,26-1,39 (4H, m) , 1,72 (2H, m) , 3,16 (ÍH, br.s), 3,67 (ÍH, d, J - 16,5), 3,71 (ÍH, m) , 3,75 (ÍH, d, J = 16,5), 4,10 (2H, m) , 4,16 (2H, t, J = 6,9), 4,40 (ÍH, -br.s), 5,04 (2H, s), 5,62 (ÍH, d, J - 3,3), 6,79 (ÍH, d, J - 7,6), 6,84-6,89 (2H, m) , 6,97 (1H, br.s), 7,22-7,43 (6H, m) , 12,41 (ÍH, br.s) Ejemplo 11: 5-ciano-5 -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina FAB-MS: (m/z) 367 [M+H] + XH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,88 (3H, t, J - 6,9), 1,30 (4H, s), 1,31 (3H, d, J - 6,3), 1,62 (2H, m) , 3,81 (ÍH, quin., J = 6,3), 3,91 (ÍH, quin., J = 6,3), 4,13 (2H, t, J = 6,6), 4,39 (ÍH, m), 5,09 (ÍH, d, J - 6,3), 5,31 (ÍH, d, J - 5,3), 5,83 (ÍH, d, J = 4,0), 7,57 (ÍH, s) , 11,23 (ÍH, br.s)
Ejemplo 12: 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-propoxi-carbonil) citidina FAB-MS: (m/z) 338 [M+H] +, 360[M+Na]* lH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,91 (3H, t, J = 7,3), 1,31 (3H, d, J - 6,3), 1,63 (2H, sexteto, J - 7,3), 3,69 (ÍH, dt, J = 5,9, 5,3), 3,91 (ÍH, quin., J = 5,9), 4,03 (2H, t, J = 6,6), 4,13 (ÍH, dt, J - 5,0, 4,3), 4,35 (ÍH, br.s), 5,05 (ÍH, d, J - 5,9), 5,41 (ÍH, d, J - 5,3),
,66 (ÍH, d, J - 4,0), 8,01 (ÍH, br.s)
Ejemplo 13: 5' -desoxi-5-etinil-N4- ( isopropoxi-carbonil) citidina FAB-MS: (m/z) 338 [M+H] + XH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,24 (6H, d, J - 5,9), 1,31 (3H, d, J - 6,6), 3,68 (1H, dt, J = 5,9, 5,6), 3,90 (ÍH, quin., J = 5,9), 4,12 (ÍH, m) , 4,30 (ÍH, s), 4,85 (ÍH, m), 5,05 (ÍH, d, J = 5,9), 5,40 (ÍH, d, J - 5,3), 5,66 (ÍH, d, J = 3,6), 8,02 (ÍH, br.s)
Ejemplo 14: N4- (isobutoxicarbonil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina FAB-MS: (m/z) 352 [M+H] + XH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,91 (6H, d, J - 6, 6) , 1,30 (3H, d, J - 6,3), 1,91 (2H, m) , 3,68 (ÍH, dt, J - 5,9, 5,3), 3,84 (2H, d, J = 6,6), 3,89 (ÍH, quin., 6,3), 4,11 (ÍH, m) , 4,30 (ÍH, s) , 5,03 (ÍH, d, J - 5,9), 5,38 (1H, d, J = 5,3), 5,66 (ÍH, d, J = 4,0), 7,96(1H, s)
Ejemplo 15: 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (2-metil-pentiloxi) carbonil] -citidina FAB-MS: (m/z) 380 [M+H] +, 402[M+Na] + XH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,85-0,93 (7H, m) , 1,31 (3H, d, J - 6,3), 1,28-1,37 (3H, m) , 1,77 (1H, m) , 3,69 (ÍH, dt, J » 5,9, 5,6), 3,88 (2H, m) , 3,92 (ÍH, m) , 4,13 (ÍH, dt, J - 4,9, 4,6), 4,37(1H, br.s), 5,06 (ÍH, d, J -5,9), 5,41 (ÍH, d, J - 5,3), 5,66 (ÍH, d, J - 4,0), 8,02 (ÍH, br.s)
Ejemplo 16: 5'-desoxi-5-etinil-N4- [ (3-metil-pentiloxi) carbonil] -citidina FAB-MS: (m/z) 380 [M+H] + XH-RMN: (270 MHz; CDC13) : d 0,86-0,98 (6H, m) , 1,15-1,80 (8H, m) , 3,25-3,26 (ÍH, m) , 3,53 (ÍH, br.s), 3,90-3,95 (1H, ), 4,25-4,37 (4H, m) , 5,33 (ÍH, br.s), 5,71 (ÍH, d, J - 4,28), 7,69 (ÍH, br.s), 8,13 (ÍH, br.s)
Ejemplo 17: 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (2-propil-pentiloxi) carbonil] -citidina MALDI-MS: (m/z) 408, 5 [M+H] +, 430, 5 [M+Na]\ 446[M+K] + 'H-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,87 (6H, br.m), 1,29 (11H, br.m), 1,66 (ÍH, br.m), 3,69 (ÍH, br.m), 3,94-4,5 (5H, br.m), 5,06 (ÍH, br.m), 5,42 (ÍH, br.m), 5,66 (ÍH, br.m), 7,90 (0,5H, br.s), 8,14 (0,5H, br.s), 9,53 (0,5H, br . i -
Ejemplo 18: 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-octiloxicarbonil) citidina FAB-MS: (m/z) 408 [M+H]*, 430[M+Na]* XH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,86 (3H, t, J = 5,0), 1,26 (10H, m) , 1,31 (3H, d, J = 6,0), 1,60 (2H, m) , 3,69 (ÍH, dt, J - 5,9, 5,6), 3,90 (ÍH, quin., J - 6,3), 4,06 (2H, t, J - 6,3), 4,13 (ÍH, m), 4,35 (ÍH, br.s), 5,05 (ÍH, d, J - 5,9), 5,41 (ÍH, d, J = 5,3), 5,66 (ÍH, d, J - 4,0), 8,02 (ÍH, br.s)
Ejemplo 19: 5' -desoxi-N4- (2-etilhexil) oxicarbonil-5- etinil-citidina FAB-MS: (m/z) 408 [M+H] + XH-RMN: (270 MHz; CDC13) : d 0,88-0,94 (6H, m) , 1,30-1,41 (12H, m) , 3,25 (ÍH, d, J - 3,63), 3,53 (ÍH, m) , 3,92-3,94 (ÍH, ), 4,15-4,37 (4H, m) , 5,32 (ÍH, m) , 5,70 (ÍH, dt, J - 4,61), 7,86 (ÍH, br.s), 8,14 (ÍH, br.s)
Ejemplo 20: 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (2-feniletoxi) -carbonil] -citidina FAB-MS: (m/z) 400 [M+H]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,31 (3H, d, J - 6,3), 2,94 (2H, t, J - 6,9), 3,69 (ÍH, dt, J - 5,9, 5,6), 3,90 (ÍH, quin., J = 6,3), 4,14 (ÍH, ) , 4,28 (2H, t, J - 6,9), 4,31 (ÍH, br.s), 5,05 (ÍH, d, J = 5,9), 5,41 (ÍH, d, J = 4,9), 5,66 (ÍH, d, J = 4,0), 7,27 (5H, m) , 8,01 (ÍH, br.s)
Ejemplo 21: N4- (ciclohexiloxicarbonil) -5'-desoxi-5-etinilcitidina FAB-MS: (m/z) 378 [M+H]* XH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,06-1,48 (9H, m) , 1,69 (2H, ) , 1,86 (2H, m) , 3,65-3,72 (ÍH, m) , 3,88-3,93 (ÍH , ), 4,13-4,61 (3H, ) , 5,06 (ÍH, d, J - 6,27), 5,42 (ÍH, d, J - 4,95), 5,66 (ÍH, d, J - 3,63), 7,9-8,1 (ÍH, m), 9,4 (0,5H, br.s), 11,8 (0,5H, br.s)
Ejemplo 22: N4- [ (ciclohexilmetoxi) carbonil] -5' -desoxi-5-etinilcitidina FAB-MS: (m/z) 392 [M+H]*, 414[M+Na]* XH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,86-1,25 (5H, m) , 1,31 (3H, d, J - 6,3), ,61-1,72 (6H, m) , 3,69 (ÍH, dt, J = 5,9, 5,6), 3,89 (2H, d, J = 6,3), 3,90 (ÍH, ) , 4,14 (ÍH, m), 4,36 (ÍH, br.s), 5,05 (ÍH, d, J = 5,9), 5,41 (ÍH, d, J - 5,3), 5,66 (ÍH, d, J = 4,0), 8,02 (ÍH, br.s)
Ejemplo 23: 5' -desoxi-5-etinil-N4- (neopentiloxi-carbonil) -citidina FAB-MS: (m/z) 366 [M+H] *, 388[M+Na] + 'H-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,93 (9H, s) , 1,30 (3H, br.d), 3,67-4,27 (5,5H, br.m), 4,47 (0,5H, br.s), 5,06 (ÍH, br.m), 5,39 (ÍH, br.m), 5,43 (ÍH, br.m), 7,88
(0 5H, br.s), 8,16 (0,5H, br.s), 9,56 (0,5H, br.s),
11,69 (0,5H, br.s)
Ejemplo 24: 5' -desoxi-N4- [ (3, 3-dimetilbutoxi) -carbonil] -5-etinilcitidina FAB-MS: (m/z) 380 [M+H]* 'H-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,01 (9H, s) , 1,39 (3H, br.d), 1,63 (2H, br.t), 3,77 (ÍH, br.m), 3,98-4,32
(4,5H, br.m), 4,56 (0,5H, br.s), 5,13 (ÍH, br.m), 5,45-5,51 (ÍH, br.m), 5,73-5,75 (ÍH, br.m), 7,96 (0,5H, br.s), 8,23 (0,5H, br.s), 9,57 (0,5H, br.s), 11,76
(0,5H, br.s)
Ejemplo 25: 5' -desoxi-5-etinil-N4- ( trideciloxi-carbonil) citidina MALDI-MS: (m/z) 478 [M+H]*, 516 [M+K]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,85(3H, d, J - 4,6), 1 ,24(20H, m) , 1,30 (3H, d, J = 6,3), 1,60 (2H, ) , 3,68 (ÍH, dt, J = 5,9, 5,6), 3,90 (ÍH, quin., J = 6,3), 4,05 (2H, t, J = 6,6), 4,13 (ÍH, dt, J = 5,0, 4,3), 4,34 (ÍH, br.s), 5,05 (ÍH, d, J = 5,9), 5,40 (ÍH, d, J - 5,3), 5,65 (ÍH, d, J = 3,6), 8,00 (ÍH, br.s)
Ejemplo 26: N4- (n-butoxicarbonil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina FAB-MS: (m/z) 352 [M+H]*, 374 [M+Na]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,89 (3H, t, J - 7,2), 1,28-1,41 (5H, m) , 1,53-1,64 (2H, m) , 3,64-3,71 (ÍH, m) , 3,85-3,92 (ÍH, m) , 4,03-4,15 (3H, m) , 4,34 (ÍH, s), 5,04 (ÍH, d, J - 5,9), 5,39 (ÍH, d, J - 5,3), 5,64 (ÍH, d, J = 3,6) , 8,06 (ÍH, br.s)
Ejemplo 27: 5' -desoxi-5-et?n l-N4- (n-hexiloxicarbonil) citidina FAB-MS: (m/z) 380 [M+H]*, 402 [M+Na]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,95 (3H, t, J - 6,6), 1,38-1,40 (9H, m) , 1,63-1,71 (2H, m) , 3,74-3,80 (ÍH, m) , 3,94-4,03 (ÍH, m) , 4,14 (2H, t, J - 6,6), 4,19-4,24 (ÍH, m), 4,43 UH, S), 5,13 (ÍH, d, J - 5,9), 5,49 (ÍH, d, J = 5,3), 5,74 (ÍH, d, J - 4,0), 8,09 (ÍH, br.s)
Ejemplo 28: 5' -desoxi-5-et n?l-N4- (n-deciloxi-carbonil) citidina MS: FAB-MS: (m/z) 436 [M+H]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,85 (3H, t, J = 6,4), 1,15-1,42 (17H, m) , 1,60 (2H, m) , 3,69 (ÍH, m) , 3,90 (ÍH, m) , 4,05 (2H, t, J = 6,6), 4,13 (ÍH, m) , 4,34 (ÍH, br.s), 5,04 (ÍH, d, J = 5,6), 5,40 (ÍH, d, J = 4,9), 5,66 (ÍH, d, J = 3,6), 8,01 (ÍH, br.s)
Ejemplo 29: 5'-desoxi-5-etinil-N4- [ (2, 6-dimetilciclo-hexiloxi) -carbonil] -citidina MS: FAB-MS: (m/z) 406 [M+H]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,83 (36H, d, J = 6,3), 1,20 1,50 (9H, m) , 1,55-1,75 (2H, m) , 3,68 (ÍH, ) , 3,93 (ÍH, m) 4,12-4,20 (2H, m) , 4,45 (0,7H, s) , 4,86 (0,3H, s), 5,04 (ÍH, d, J = 5,6), 5,43 (ÍH, br.s), 5,67 (ÍH, br.s), 7,96 (0,3H, br.s), 8,14 (0,7H, br.s), 9,50 (0,7H, br.s), 12,00 (0,3H, br.s)
Ejemplo 30: 5' -desoxi-5-etinil-N4- (benciloxicarbonil) citidina MS: FAB-MS: (m/z) 386 [M+H]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,69 (ÍH, m), 3,89 (ÍH, m) , 4,13 (ÍH, m) , 4,35 (ÍH, br.s), 5,05 (ÍH, "d, J - 5,9), 5,14 (2H, s), 5,41 (ÍH, d, J = 5,3), 5,66 (ÍH, d, J = 3,6), 7,31-7,45 (5H, m) , 8,01 (ÍH, br.s) Ejemplo 31: 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (l-isopropil-2-metilpropoxi) carbonilcitidina MS: FAB-MS: (m/z) 394 [M+H]* 3 1H-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,93 (12H, d, J = 6,6), 1,40 (3H, d, J - 6,6), 1,97 (2H, m) , 3,33 (ÍH, d, J = 3,6), 3,55 (ÍH, s), 3,91 (ÍH, m) , 4,30 (ÍH, m) , 4,36 (ÍH, m), 4,62 (ÍH, m) , 5,40 (ÍH, s) , 5,72 (ÍH, d, J =4,3), 7,69 (ÍH, s), 8,11 (ÍH, s)
Ejemplo 32: 5' -desoxi-5-etinil-N4- (3-metil-benciloxi) carbonil] -citidina MS: FAB-MS: (m/z) 416 [M+H]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,31 (3H, d, J = 6,0), 3,70 (ÍH, m) , 3,76 (3H, s), 3,90 (ÍH, m) 4,14 (ÍH, m) , 4,26 (0,5H, br.s), 4,44 (0,5H, br.s), 5,06 (2H, s) , 5,16 (ÍH, br.s), 5,41 (ÍH, br.s), 5,66 (ÍH, m) , 6,91 (ÍH, d, J =
7,9), 7,00 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 7,9), 7,89
(0,5H, br.s), 8,14 (0,5H, br.s), 9,72 (0,5H, br.s), 11,7
(0,5H, br.s)
Ejemplo 33: 5'-desoxi-5-etinil-N4- (metoxicarbonil) -citidina MS: FAB-MS:- (m/z) 310 [M+H]* -RMN: (270 MHz; DMSÓ-d6) : d 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,66 (3H, s), 3,70 (ÍH, m) , 3,90 (ÍH, quin., J = 6,3), 4,13 (ÍH, m) , 4,34 (ÍH, 3 S) , 5,05 (ÍH, d, J = 5,9), 5,40 (ÍH, d, J = 5,3) 5,66 (ÍH, d, J = 4,0), 8,00 (ÍH, br.s) Ejemplo 34: 5' -desoxi-5-etinil-N4- (etiloxi-carbonil) citidina MS: FAB-MS: (m/z) 324 [M+H]+ ?-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,23 (3H, t, J = 6,93), 1,31 (3H, d, J = 6,27), 3,69 (ÍH, m) , 3,90 (ÍH, m) , 4,08-4,14 (3H, m) , 4,35 (ÍH, br.s), 5,05 (ÍH, d, J = 5,94), 5,40 (ÍH, d, J = 5,27), 5,66 (ÍH, d, J = 3,63), 8,02 (ÍH, br.s)
Ejemplo 35: 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -citidina FAB-MS: (m/z) 342 [M+H]* ?-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,88 (3H, t, J = 6,9), 1,31
(4H, m) , 1,32 (3H, d, J=6,3), 1,55-1,63 (2H, m) , 3,63 (ÍH, dt, J = 5,6, 5,6), 3,93 (ÍH, quin., J=6,3), 3,98
(ÍH, m) , 4,01 (2H, t, J=6,9), 5,04 (ÍH, d, J=5,9), 5,42
(ÍH, d, J=4,6), 5,73 (ÍH, d, J=3,0), 7,07 (ÍH, d, J =
7,6), 7,97 (ÍH, d, J = 7,6), 10,66 (ÍH, br.s)
Ejemplo 36: 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -5-vinilcitidina MS:LC-MS: (m/z) 368 [M+H]* ?-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,88 (3H, t, J = 7,1), 1,31
(7H, m), 1,61 (2H, m) , 3,74 (ÍH, m) , 3,91 (ÍH, m) , 4,06 (2H, t, J = 6,4), 4,22 (ÍH, m) , 5,08 (ÍH, d, J = 5,3),
,20 (ÍH, d, J = 11,3), 5,40 (ÍH, d, J = 4,9), 5,69 (ÍH, d, J = 4,0), 5,88 (ÍH, d, J = 17,9), 6,57 (ÍH, dd, J 11,3, 17,9), 7,78 (ÍH, s), 11,88 (ÍH, s)
Ejemplo 37: 5' -desoxi-N- (benciloxicarbonil) -5-vinilcitidina MS: FAB-MS: (m/z) 388 [M+H]*, 410 [M+Na]* 'H-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,30 (3H, d, J - 6,3), 3,73 (ÍH, m), 3,92 (ÍH, m) , 4,23 (ÍH, m) , 5,13 (2H, s), 5,04-5,22 (2H, m) , 5,42 (ÍH, d, J = 5,3), 5,69 (ÍH, d, J = 4,3;, 5,69 (ÍH, dd, J = 15,8, 2,0), 6,55 (ÍH, dd, J =11,2, 15,8), 7,36-7,42 (5H, m) , 7,78 (ÍH, s) , 11,87 (ÍH, s)
Ejemplo 38: N- (etoxicarbonil) -5' -desoxi-5-vinil-citidina MS: FAB-MS: (M/Z) 326 [M+H]*, 348 [M+NA]* ?-RMN: (270 MHz; DMS0-D6) : ? 1,23 (3H, T, J - 7,26), 1,32 (3H, D, J = 6,27), 3,70-3,76 (ÍH, M) , 3,89-3,94 (ÍH, M), 4,11 (2H, Q, J = 7,26), 4,22 (ÍH, M) , 5,09 (ÍH, D, J - 5,61), 5,18-5,22 (ÍH, M) , 5,42 (ÍH, D, J = 5,61), 5,69 (ÍH, D, J = 3,96), 5,85-5,92 (ÍH, M) , 6,57 (ÍH, DD, J = 11,88, 17,82), 7,79 (ÍH, S) , 11,88 (ÍH, BR.S)
Ejemplo 39: 5'-desoxi-5-iodo-N4- [ (2-feniletoxi) - carbonil] citidina MS: FAB-MS: (m/z) 502 [M+H]* LH-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,30 (3H, d, J = 6,3), 2,96
(2H, t, J = 7,1), 3,69 (1H, ) , 3,88 (ÍH, ) , 4,17 (ÍH, m) , 4,29 (2H, t, J = 7,1), 5,07 (ÍH, d, J = 5,9), 5,38
(ÍH, d, J = 5,3), 5,62 (1H, d, J = 4,6), 7,19-7,35 (5H, m), 8,01 (ÍH, s) , 11,70 (ÍH, br.s)
Ejemplo 40: 5' -desoxi-5-iodo-N4- (isopropoxi-carbonil) -citidina MS:MALDI-T0F: (m/z) 462,5 [M+Na]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,24 (6H, d, J - 6,3), 1,30 (3H, d, J = 6,3), 3,69 (ÍH, m) , 3,88 (ÍH, m) , 4,17 (ÍH, m), 4,87 (ÍH, m) , 5,07 (ÍH, d, J = 5,6), 5,38 (ÍH, d, J = 5,3), 5,62 (ÍH, d, J = 4,3), 8,02 (ÍH, s) , 11,77 (ÍH, br.s)
Ejemplo 41: N4- (ciclohexiloxicarbonil) -5 -desoxi-5-iodocitidina MS:LC-MS: (m/z) 479,9 [M+H]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,23-1,42 (6H, m) , 1,29 (3H, d, J = 6,3), 1,70 (2H, m) , 1,89 (2H, ) , 3,69 (ÍH, m) , 3,88 (ÍH, m) , 4,16 (1H, m) , 4,60 (ÍH, m) , 5,05 (ÍH, d, J = 5,9), 5,37 (ÍH, d, J = 5,3), 5,62 (ÍH, d, J = 4,3), 8,00 (ÍH, s)
Pueden obtenerse los siguientes compuestos de un modo análogo al descrito para el Ejemplo 6: 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -5-prop-l-inilcitidina, 5-but-l-inil-5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -citidina, 5' -desoxi-5-pent-l-inil-N4- (n-pentiloxicarbonil) -citidina, 5' -desoxi-5-hex-l-inil-N4- (n-pentiloxicarbonil) -citidina, 5' -desoxi-5-bromo-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5- (1-clorovinil) -N4- (n-pentiloxicarbonil) -citidina, 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -5-vinilcitidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (isopentiloxicarbonil) -citidina, y 5' -desoxi-N4- [ (2-etilbutil) oxicarbonil] -5-etinil-citidina.
Ejemplo 42:
Preparación de 2 ' , 3 ' -di-0-acetil-5'-desoxi-5-iodocitidina Se suspendió 5-iodocitosina (1,0 g, 4,22 mmol) y una cantidad catalítica de (NH4)2S04 en una solución de to-lueno (10 ml) y hexa etildisilazano (20 ml) . La suspensión se calentó a 110°C durante 18 horas hasta obtener una solución transparente. Tras concentrar la solución de reacción bajo presión reducida, se añadieron al residuo acetonitrilo (25 ml) y 5-desoxi-l,2, 3-tri-O-acetil-D-ribofuranósido (1,32 g, 5,06 mmol). A continuación se añadió gota a gota cloruro estánnico anhidro (0,58 ml, 5,06 mmol) en nitrometano (5 ml) durante 5 minutos. Durante la adición, la m 7fia «o ma-.+--.-",-. ~- -J-I—-- ->-0°C con enfriamiento en hielo. Tras agitar la mezcla a 0-5°C durante 2 horas, se añadieron 2 g de bicarbonato sódico, seguido por la adición gota a gota de agua (0,7 ml) . Tras la adición, la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el material insoluble, que se lavó con CH2C12. El filtrado y el lavado se combinaron, y se lavaron con agua y solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en Si02 (eluyente: MetOH 5% / CH2C12) para rendir 2',3'-di-0-acetil-5'-desoxi-5-iodocitidina en forma de sólido incoloro (1,22 g, rendimiento del 66%). FAB-MS: (m/z) 438 [M+H]*, 460 [M+Na]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,32 (3H, d, J = 6,3), 2,04 (3H, s), 2,06 (3H, s) , 4,02 (ÍH, quin., J = 6,3), 5,14 (ÍH, t, J = 6,6), 5,48 (ÍH, dd, J = 6,6, 4,3), 5,69 (ÍH, d, J - 4,0), 6,78 (ÍH, br.s), 8,01 (ÍH, br.s), 8,11 (ÍH, s)
Ejemplo 43:
Preparación de 2' , ' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodo-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina a) Se disolvió 5' -desoxi-2' , 3' -di-0-acetil-5- iodocitidina (200 mg, 0,46 mmol) en metanol (5 ml) . A solución de hidróxido sódico. Tras agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se ajustó a pH 7 con solución de ácido clorhídrico ÍN. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. Se añadió una mezcla de imidazol (467 mg, 6,9 mmol) en DMF (5 ml) al residuo. A continuación se añadió ter-butildimetilclorosilano (345 mg, 2,29 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 hora. La mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash sobre Si02 (eluyente: EtOAc 70% / n-hexano hasta EtOAc 100%) para rendir 5'-desoxi-2' , 3' -di-O-ter-butildimetilsilil-5-iodocitidina en forma de un sólido incoloro (176,5 mg, rendimiento del 66%) . FAB-MS: (m/z) 582 [M+H]* ?-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,00 (3H, s) , 0,02 (3H, s) ,
0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s) , 0,82 (9H, s) , 0,88 (9H, s) , 1,30 (3H, d, J = 6,6), 3,78 (ÍH, dd, J - 4,6, 4,3), 3,93
(ÍH, m) , 4,33 (ÍH, dd, J = 4,9, 4,6), 5,67 (ÍH, d, J =
,0), 6,67 (ÍH, br.s), 7,87 (2H, br.s)
b) A una solución agitada de 5'-desoxi-2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5-iodocitidina (116 mg, 0,200 mmol) en CH2C12 (2 ml), se añadieron a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón piridina (84 µl, 1,00 mmol),
XT T -J- ___ T „ _ • • i • ' — cloroformato (95 µl, 0,600 mmol). Tras agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se repartió con diclorometano y agua y la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (15 ml x 4) . Las fases orgánicas com-binadas se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía flash en Si02 (eluyente: EtOAc 20% / n-hexano) para rendir 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodo-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina en forma de sólido amorfo e incoloro (132,4 mg, rendimiento del 91%) . FAB-MS: (m/z) 696 [M+H]* ?-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 0,00 (3H, s) , 0,03 (3H, s) , 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s) , 0,77 (9H, s) , 0,81 (9H, s) , 1,20-1,27 (10H, m), 1,46-1,55 (2H, m) , 3,74 (ÍH, dd, J = 4,6, 4,6), 3,89-4,01 (3H, m) , 4,37 (ÍH, dd, J = 4,5, 4,6), 5,55 (ÍH, d, J = 4,6), 7,92 (ÍH, s) , 11,70 (ÍH, br.s)
Ejemplo 44:
Preparación de 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5- [ (trimetilsilil) -etinil] -N4- (n-pentiloxi- carbonil) citidina A una solución de 2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5-iodo-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina añadieron Cul (10,7 mg, 0,1056 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (2,6 mg, 0,0036 mmol), y tri etilsililacetileno (58,6 µl, 0,40 mmol), y se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de Argón en la oscuridad. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (25 ml x 3) , se lavó con EDTAo2Na 2% acuoso (10 ml x 2), agua y solución salina, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El producto sin refinar se puri-ficó por cromatografía flash en Si02 (eluyente: EtOAc 10% / n-hexano) para rendir 2' , 3' -bis-0- (ter-butildimetilsilil) -5' -desoxi-5- [ (trimetilsilil) -etinil] -N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina en forma de sólido amorfo incoloro. (30,2 mg, rendimiento del 26%). FAB-MS: (m/z) 666 [M+H]*, 688 [M+Na]* -RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d -0,18 (3H, s) , -0,16 (3H, s), -0,14 (3H, s), -0,12 (3H, s) , 0,00 (9H, s) , 0,64 (9H, s), 0,65 (3H, s) , 0,67 (9H, s) , 1,01 (4H, m) , 1,14 (3H, d, J = 6, 6) , 1,40 (2H, m) , 3,58 (ÍH, t, J = 4,9), 3,79 (ÍH, m), 3,87 (2H, m) , 4,20 (ÍH, m) , 5,43 (ÍH, d, J = 3,6), 7,88 (1H, br.s)
Ejemplo 45:
'-desoxi-2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5- cianocitidina A una solución agitada de 5' -desoxi-2' , 3'-bis-0- ( t-?—- ??<- "i 1 r 1-?T.J 1 ~ i < ¿ i -= > v mmol) en DMF (5 ml) se añadió NaCN (34,3 mg, 0,70 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 día, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto crudo se disolvió en EtOAc y seguidamente se lavó con agua y solución salina. El extracto se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto sin refinar se purificó por cromatografía flash sobre Si02 (eluyente: EtOAc) para rendir 5' -desoxi-2' , 3' -bis-O- (ter-butildimetilsilil) -5-cianocitidina en forma de un sólido amarillo pálido. (71,1 mg, rendimiento del 56%) FAB-MS: (m/z) 481 [M+H]* ?-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d -0,04 (3H, s) , 0,00 (3H, s), 0,02 (3H, s), 0,76 (9H, s) , 0,82 (9H, s) , 1,21 (3H, d, J = 6,3), 3,81 (ÍH, m) , 4,05 (ÍH, t, J = 5,0), 4,71 (ÍH, t J - 5,0), 5,65 (ÍH, d, J - 5,3), 6,41 (ÍH, s) , 7,69 (ÍH, br.s), 7,85 (ÍH, br.s)
Ejemplo 46
Preparación de 2 ' , ' -di-0-acetil-5'-desoxi-5-vinilcitidina A una solución de 2' , 3' -di-0-acetil-5' -desoxi-5- iodocitidina, Ro 09-4620, (1,6 g, 3,66 mmol) en 10 ml de DMF se añadieron Pd2 (dba) 3 67 mg, 0,073 mmol) y tri-2- furilfosfina (85 mg, 0,366 mmol) y tri-n-butil (vinil) estannano (2,1 ml, 7,318 mmol) bajo at ósfe- m—._ a?ÍÍ.a?^ durante 19 h, se añadió a la mezcla de reacción tri-n-butil (vínil) estannano (2,1 ml, 7,318 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C con agitación durante 24 h. El solvente se eliminó al vacío, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (eluyente : acetato de etilo - CH2C12 : MeOH 95:5), para rendir 2' , 3' -di-0-acetil-5' -desoxi-5-vinilcitidina (1,13 g, 92%), en forma de un sólido incoloro: FAB-MS: (m/z) 338 [M+H]* ?-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,33 (3H, d, J = 6,3), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s) , 4,05 (ÍH, quin., J = 6,3), 5,14 (ÍH, d, J = 10,8), 5,16 (ÍH, t, J = 6,6), 5,54 (ÍH, d, J = 17,2), 5,53 (ÍH, dd, J = 6,9, 5,9), 5,73 (ÍH, d, J = 4,3), 6,55 (ÍH, dd, J = 17,2, 10,8), 7,20 (ÍH, br.s), 7,57 (ÍH, br.s), 7,88 (ÍH, s)
Ejemplo 47:
Preparación de 5'-desoxi-5-vinilcitidina A una solución de 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-vinilcitidina (111 mg, 3,29 mmol) en 5 ml de metanol se añadió NaOH ÍN (0,32 ml, 0,32 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 h, se añadió HCl ÍN (aproximadamente 0,3 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por extracción en fase sólida (MEGA Bond Elute LRC, eluyente: H20 - H20 : MeOH 1:1, gradiente) para rendir 5'-desoxi-5-vinilcitidina (82 mg, rendimiento del 98%) MS:LC-MS: (m/z) 253,9 [M+H]* ?-RMN: (270 MHz; DMS0-d6) : d 1,29 (3H, d, J = 6,3), 3,68 (ÍH, m) , 3,86 (ÍH, m) , 4,08 (ÍH, m) , 4,97 (ÍH, d, J = 5,9), 5,12 (ÍH, d, J = 11,1), 5,28 (ÍH, d, J = 5,3), 5,50 (ÍH, d, J = 17,2), 5,70 (ÍH, d, J = 3,6), 6,58 (ÍH, dd, J = 11,1, 17,2), 7,10 (ÍH, br.s), 7,42 (ÍH, br.s), 7,64 (ÍH, s)
Los siguientes ejemplos ilustran preparaciones farmacéuticas que contienen un compuesto proporcionado por la presente invención.
Ejemplo A: Se fabricaron cápsulas encajadas de gelatina conteniendo cada una los siguientes ingredientes en una forma conocida per se:
' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina 40 mg Lactosa 70 mg Almidón de maíz 25 mg Estearato magnésico 1 mg Crospovidona 4 mg 140 mg Ejemplo B Se fabricaron cápsulas encajadas de gelatina conteniendo cada una los siguientes ingredientes en una forma conocida per se:
' -desoxi-5-fluoro-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina 100 mg 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina 10 mg Lactosa 70 mg Al?r_dón de maíz 25 mg Estearato magnésico 1 mg
Crospovidona 4 mg 210 mg.
Ejemplo C: Se fabricaron comprimidos de gelatina conteniendo cada uno los siguientes ingredientes en una forma cono-cida per se:
' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina 40 mg Lactosa 70 mg Estearato magnésico 3 mg Crospovidona 7 mg
Povidona 10 mg _____ De ser necesario, los comprimidos se recubren con una película de hidroxipropilmetilcelulosa, talco y colorante.
Ejemplo D: Se fabricaron comprimidos de gelatina conteniendo cada uno los siguientes ingredientes en una forma conocida per se:
' -desoxi-5-fluoro-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina 300 mg 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina 20 mg Lactosa 70 mg Estearato magnésico 3 mg Crospovidona 7 mg
Povidona 10 mg ________
De ser necesario, los comprimidos se recubren con una película de hidroxipropilmetilcelulosa, talco y colorante . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para -llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. «Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (14)
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I) c-te-Aariza-D papcµe R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo fácilmente hidrolizable en condiciones fisiológicas; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-OR4 [en el que R4 es un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que consiste en de uno a quince átomos de carbono, o un grupo de fórmula -(CH2)n-Y (en el que Y es ciclohexilo o fenilo; n es un entero de 0 a 4)]; R3 es un átomo de hidrógeno, bromo, yodo o ciano, un grupo alquilo C?-4 [que puede estar substituido con átomo (s) de ha- lógeno], un grupo vinilo o etinilo [que puede estar substituido con átomo (s) de halógeno, alquilo C?-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que puede tener uno o más heteroátomo (s) ] , o un grupo aralquilo que puede estar substituido; con la condición de que R2 y R3 no significan un átomo de hidrógeno simultáneamente.
2. Un compuesto de la reivindi ación 1, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno, bromo, vodo. trifluornm^+i -lo, etilo, propilo, ciano, vinilo, 1-clorovinilo, etinilo, prop-1-inilo, but-1-inilo, pent-1-inilo, hex-1-inilo o bromoetínilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 seleccionado del grupo consistente en: 5' -desoxi-5-etinilcitidina, 5' -desoxi-5-prop-l-inilcitidina, 5-but-l-inil-5' -desoxicitidina, 5' -desoxi-5-pent-l-inilcitidina, 5' -desoxi-5-hex-l-inilcitidina, 5' -desoxi-5-iodocitidina, 5-bromo-5' -desoxicitidina, 5- (1-clorovinil) -5' -desoxicitidina, 5' -desoxi-5-vinilcitidina, 5' -desoxi-5-trifluorometilcitidina, 5- (3-benciloxibencil) -5' -desoxicitidina, 5-ciano-5' -desoxicitidina, 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -5-prop-l-inilcitidina, 5-but-l-inil-5' -desoxi-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina, 5' -desoxi-5-pent-l-inil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-hex-l-inil-N4- (n-pentiloxi-carbonil) citidina, 5' -desoxi-5-iodo-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5-bromo-5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5- (1-clorovinil) -5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, N4- (etoxicarbonil) -5' -desoxi-5-vinilcitidina, 5' -desoxi-N4- (n-propoxicarbonil) -5-vinilcitidina, N4- (n-butoxicarbonil) -5' -desoxi-5-vinilcitidina, 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -5-vinilcitidina, N4- (benciloxicarbonil) -5'-desoxi-5-vinilcitidina, 5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) -5-trifluorometilcitidina, 5- (3-benciloxibencil) -5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5-ciano-5' -desoxi-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (metoxicarbonil) citidina 5' -desoxi-N4- (etoxicarbonil) -5-etinilcitidina 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-propoxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (isopropoxicarbonil) citidina, N4- (n-butoxicarbonil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (isobutoxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5'-desoxi-5-etinil-N4- [ (2-propilpentiloxi) -carbonil] citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (isopentiloxi-carbonil) citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (2-metilpentiloxi) -carbonil] citidina, 5'-desoxi-5-etinil-N4- [ (3-metilpentiloxi) -carbonil] citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-hexiloxicarbonil) citidina, 5' -des?XÍ-N4- f (2-etilbpti 1. nvi rarhnni 11 -•••.__,+- -i r-.-¡ i -•; »- -¡ -J -i -5' -desoxi-N4- [ (2-etilhexil) oxicarbonil] -5-etinilcitidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (2-feniletoxi) -carbonil] citidina, N4- (ciclohexiloxicarbonil) -5' -desoxi-5-etinilcitidina, N4- [ (ciclohexilmetoxi) carbonil] -5' -desoxi-5-etinilcitidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (neopentiloxi-carbonil) citidina, 5' -desoxi-N4- [ (3, 3-dimetilbutoxi) carbonil] -5-etinilcitidina, 2' , 3' -di-0-acetil-5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-propoxicarbonil) citidina, 2' ,-.«' -di-0-acetil-5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-vinilcitidina, 2' ,3' -di-O-acetil-N4- (etoxicarbonil) -5'-desoxi-5-vinilcitidina, 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-N4- (n-propoxicarbonil) -5-vinilcitidina, 2' , 3' -di-O-acetil-N4- (n-butoxicarbonil) -5'-desoxi-5-vinilcitidina, 2 ' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-N4- (n-pentiloxi-carbonil) -5-vinilcitidina, 2 ' , 3 ' -di-O-acetil-N4- (benciloxicarbonil) -5' -desoxi-5-vinilcitidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- (n-deciloxicarbonil) citidina, 5'-desoxi-5-etinil-N-[ (2, 6-dimetilciclohexiloxi) - carbonil] citidina, 5'-desoxi-5-etinil-N4- (benciloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (l-isopropil-2-metil-propoxi) carbonil] citidina, 5' -desoxi-5-etinil-N4- [ (3-metoxibenciloxi) -carbonil ] citidina .
4. Un compuesto como se define en las reivindicaciones 1, 2 ó 3 para su uso en terapia médica.
5. Un compuesto como se define en las reivindícaciones 1, 2 ó 3 para su uso en el tratamiento de tumores .
6* Una composición farmacéutica, caracterizada porque cxxifrende n compuesto como se define en las reivindicaciones 1, 2 ó 3 como un ingrediente activo.
7. Una composición farmacéutica para el tratamiento de turares, c_a:acterizada po_xi__oapfxendeuncc«qDuesto en las reivindicaciones 1, 2 ó 3 y un ingrediente acti-vo.
8 • una composición farmacéutica, caracterizada parque ccmp__nde un compuesto como se define en -las reivindicaciones 1, 2 ó 3 y 5- fluorouracilo o un derivado del mismo.
9- Una cnmposición déla t«eivindLic_ción 8, caracterizada porque el 5-fluorouracilo o su derivado se selecciona del grupo consistente en: 5-fluoro-l- (2-tetrahidrofuril) uracilo, 1- (n-hexiloxicarbonil) -5-fluorouracilo, 5' -desoxi-5-fluorouridina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (n-propoxicarbonil) citidina, N4- (n-butoxicarbonil) -5' -desoxi-5-fluorocitidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (n-pentiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (isopentiloxicarbonil) -citidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (n-hexiloxicarbonil) citidina, 5' -desoxi-N4- [ (2-etilbutil) oxicarbonil] -5-fluorocitidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- [ (2-feniletoxi) carbonil] -citidina, N4- [ (ciclohexilmetoxi) carbonil] -5' -desoxi-5-fluorocitidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (neopentiloxicarbonil) -citidina, 5' -desoxi-N4- [ (3, 3-dimetilbutoxi) carbonil] -5-fluorocitidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (3, 5-dimetilbenzoil) citidina, 5' -desoxi-5-fluoro-N4- (3, 5-diclorobenzoil) citidina, 2' , 3' -di-O-acetil-5' -desoxi-5-fluoro-N4- (n-pentil-oxicarbonil) citidina y similares.
10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para el tratamiento de tumores.
11. El uso de un compuesto como se define en las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores.
12 . Un kit, carrrt ri f-t) pctfe cpfrerd- una rp^pmcipr» fprmrén-tica que contiene un compuesto como se define en las reivindicaciones 1, 2 ó 3 como un ingrediente activo y una composición farmacéutica que contiene 5-fluorouracilo o un derivado del mismo como un ingrediente activo.
13. Un proceso para la fabricación de un compuesto representado por la fórmula general (I), en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo fácilmente hidrolizable en condiciones fisiológicas; R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo -CO-OR4 [en el que R4 es un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, que consiste en de uno a quince átomos de carbono, o un grupo de fórmula -(CH2)n-Y (en el que Y es ciclohexilo o fenilo; n es un entero de 0 a 4)]; R3 es un átomo de hidrógeno, bromo, yodo o ciano, un grupo alquilo C?-4 [que puede estar substituido con átomo (s) de ha-lógeno], un grupo vinilo o etinilo [que puede estar substituido con átomo (s) de halógeno, alquilo C?_4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que puede tener uno o más heteroátomo (s) 1. o nn rp-p-,.-. =-»?-"i-que puede estar substituido; con la condición de que R2 y R3 no significan un átomo de hidrógeno simultáneamente, caracterizado porque comprende: (A) para un compuesto de la fórmula general (I) en la que R1, R2 y R3 son como se ha definido anteriormente, hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II) en la que P1 es un grupo protector de hidroxi, y R3 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula general (III), ROCOX (III) en la que R4 es como se ha definido anteriormente; X es cloro o bromo, en presencia de un aceptor de ácido, seguido, de ser necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores, (B) para un compuesto representado por la fórmula (I), en la que R1 y R2 son como se ha definido anterinrmpni-P v R3 es un grupo etinilo o vinilo [que puede estar substituido por átomo (s) de halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que puede poseer uno o más heteroátomos], hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV) en la que P1 y R2 son como se ha definido anteriormente, con un derivado de acetileno o de vinilo en pre-sencia de un catalizador de paladio, seguido, si es necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores, (C) para un compuesto representado por la fórmula (I) en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente y R3 es un grupo ciano, hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV) en la que P1 y R2 son como se ha definido anteriormente, con un cianuro de metal alcalino, seguido, de ser necesario, de la eliminación del grupo o grupos protec-tores, (D) para un compuesto representado por la fórmula (I) en la que R1 y R3 son como se ha definido anteriormente y R2 es un átomo de hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (V) en la que P1 y R3 son como se ha definido anteriormente, con cloruro de fosforilo en presencia de un aceptor de ácido, seguido de tratamiento con amoníaco, y seguido, de ser necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores, (E) para un compuesto representado por la fórmula (I), en la que R1, R2 y R3 son CGFG.O se ha definido anteriormente, acoplar un compuesto representado por la fórmula (VI) R2 HN 3 en la que R2 y R3 son como se ha definido anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula (VII) en la que P1 es como se ha definido anteriormente, en presencia de un catalizador de ácido de Lewis, y seguido, de ser necesario, de la eliminación del grupo o grupos protectores, (F) para un compuesto representado por la fórmula (I) en la que R3 es un radical vinilo [que puede estar substi-tuido con átomo (s) de halógeno, alquilo C1-, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático que puede tener uno o más heteroátomo (s) ] , R1 y R2 son como se ha definido anteriormente, la hidrogenación catalítica de un compuesto representado por la fórmula (VIII) en la que P1 es un radical protector de hidroxi, R3 es un radical etinilo (que puede estar substituido con átomo (s) de halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo, aralquilo, o un anillo aromático sue mied.*-- te or- pn- n. _s heteroátomo (s) ) , y R2 es como se ha definido anteriormente, con un catalizador de Lindlar, seguido, de ser necesario, de la eliminación del radical o radicales pro-tectores.
14. Un compuesto de la reivindicación 1 siempre que esté preparado mediante un proceso de la reivindicación 13.
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| EP97108791.1 | 1997-06-02 |
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