MXPA00007051A - Compuestos 4-(2-ceto-1-bencilimidazolinil)piperidina como agonistas del receptor orl1 - Google Patents
Compuestos 4-(2-ceto-1-bencilimidazolinil)piperidina como agonistas del receptor orl1Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula:(I), o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R!, R2, R3, R4 y R5 son lo definido anteriormente, los compuestos son agonistasútiles del receptor ORL1 y sonútiles como analgésicos o similares en individuos mamíferos.
Description
COMPUESTOS 4-(2-CETO-1-BENCILIMIDAZOLINIL.PIPERIDINA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR ORL1
. CAMPO TÉCNICO
Esta invención se refiere a nuevos compuestos 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina o sus sales farmacéuticamente aceptables, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos médicos. Los compuestos de esta invención tienen actividad como agonistas del receptor ORL 1 y como tales, son útiles como agentes analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos, neuroprotectores, antihipertensivos o ansiolíticos, o como agentes para el control del apetito o de la regulación de la audición.
TÉCNICA ANTERIOR
A pesar de su utilidad como analgésicos, el uso de opioides, tales como morfina y heroína, está estrictamente limitado. Esto se debe a que estos fármacos inducen efectos secundarios, tales como euforia o insuficiencia respiratoria. Asimismo, la dosificación múltiple de los fármacos causa adición. Así, existe desde hace tiempo una gran necesidad de disponer de analgésicos menos tóxicos. Se han llevado a cabo bastantes estudios farmacológicos y bioquímicos para identificar los receptores de los opioides y sus ligandos endógenos, habiéndose descubierto ligandos de opiáceos peptídicos y no peptídicos. Recientemente se han identificado y dado a conocer secuencias de aminoácidos de los subtipos de receptores opioides µ, d y K. Posteriormente, se ha identificado un nuevo subtipo de receptor y se le ha denominado receptor ORL1 , y Meunier, J. C. et al. indicaron el aislamiento y estructura del agonista endógeno del receptor (Nature, Vol. 377, págs. 532-535, 12 de octubre de 1995). Se ha sugerido que el agonista para el receptor ORL-1 es eficaz para la inflamación neurógena (Tips, Vol. 18, págs. 293-300, agosto de 1997). También se ha sugerido que el agonista es un analgésico potente que tiene menos efectos secundarios psicológicos, produciendo menos adición (D. Julius, Nature, Vol. 377, p. 476, 12 de octubre de 1995). En el documento WO 97/40035 y en la patente estadounidense n° 3,318,900 se describe una serie de bencimidazolinil piperidinas.
BREVE DESCIPCION DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula:
o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C-?-C4; o R y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo mono-, bi-, tri- o espirocíclico que tiene entre 6 y 13 átomos de carbono, en el que el grupo cíclico está opcionalmente sustituido con uno o cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C4, alquileno C2-C4, alcoxi d-C , hidroxi, oxo, =CH2 y =CH-alquilo C?-C4; R3 es alquilo C1-C7, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, fenil-alquilo-C1-C5, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, o un grupo heteroarilo seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo y piridilo, en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C_-C3, con la condición de que cuando ambos R1 y R2 son alquilo C1-C4, entonces R3 es distinto a alquilo C?-C7, alquenilo C2-C5 y alquinilo C2-C5; R4 se selecciona entre: 1) hidrógeno, 2) alquilo (C-?-C8), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquilo (CrC6)-Z-, alquilo (C?-C6)-Z-alqu??o (C?-C6), cicloalquilo (C3- C7)-Z-aIquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6)-Z-alquilo (C-i-Cß) o alquinilo (C2-Cß)-Z-alquilo (C?-C6), opcíonalmente mono o disustituido, en donde Z se selecciona entre O, S, SO, S02, CO, C02, OCO, NR, CONR y NRCO, en donde R es hidrógeno o alquilo (C-t-Cß) y los sustituyentes a unirse al radical alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo se seleccionan independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, amino, mino- o di- (alquil C?-C4)amino, hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino; o arilo, heterocíclico, arilalquilo (C1-C5), hetrocíclico alquilo (C1-C5), heterocíclico-heterocíclico alquilo (C1-C5); arilheterocíclico alquilo (C1-C5); heterocíclico-Z-alquilo (C1-C5), aril-Z-alquilo (C1-C5), arilalquilo (C?-C5)-Z-alquilo (C1-C5) o heterocíclico alquilo (C?-C5)-Z-alquilo (C1-C5), opcionalmente mono o disustituido, en el que Z se selecciona entre O, S, SO, SO2, CO, CO2, OCO, NR, CONR y NRCO, en el que R es hidrógeno o alquilo (C?-C6) y los sustituyentes a los que se une el radical arilo o heterocíclico se seleccionan independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-C4), halo alquilo (C-?-C4), alcoxi (C?-C4), alquilo (C-rC4)-CO-, alquil (C1-C4) amino-CO-, fenilo, bencilo, amino, mono- o di(alquil C?-C4)amino, hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino; R5 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo Cr C3, alcoxi C1-C3, alquil (C1-C3) sulfonilo, CF3, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, acilamino, arilcarbonilo, alquilcarbonilo e hidroxialquilo y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4. El término "alquilo", tal y como se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, incluye radicales de hidrocarburos saturados monovalentes que tienen radicales de cadena lineal, ramificada o cíclicos o combinaciones de los mismos.
El término "alcoxi", tal y como se utiliza en la presente, incluye grupos O-alquilo, en los que "alquilo" es io definido anteriormente. El término "halógeno", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a F, Cl, Br o I, preferentemente F o Cl. El término "alquileno C2-C4" indica un radical de cadena lineal o ramificada formado a partir de hidrocarburos alifáticos insaturados, tales como etenilo, propenilo o butenilo. El término "cicloalquilo", tal y como se utiliza en la presente, indica un radical carbocíclico saturado que incluye, pero no se limita a ciclopropilo, ciclobutilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo y similares. El término "arilo", tal y como se utiliza en la presente, indica un sistema de anillo carbocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 6 a 11 átomos de carbono que incluye, pero no se limita a fenilo, naftilo, indanilo, (1 ,2,3,4)-tetrahidronaftilo, indenilo, isoindenilo y similares. El término "heterocíclico" indica un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico que tiene uno o más heteroátomos en el anillo, preferentemente tienen 4 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos que incluyen, pero no se limitan a piperidino, hexametilenimino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, pirazorilo, piperazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, ¡midazolilo, imidazolinilo, pirazoiilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, quinolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, aziridinilo y azetidinilo.
El término "anillo bi- o tricíclico" indica grupos cíclicos de hidrocarburo de entre 6 y 16 átomos de carbono, que tienen entre dos y tres anillos, en los que se incluyen, pero no se limitan a decahidronaftaleno, bícicio[2.2.1]heptano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.3.1]nonano, adamantano y triciclo[5.2.1.02 &]decano. El término "grupo espirocíclico" indica un grupo espirocíclico de hidrocarburo de entre 6 y 13 átomos de carbono, que incluye pero no se limita a espiro [5.5]undecanilo y espiro[4.5]decanilo. El término "tratar", tal y como se utiliza en la presente, se refiere a la regresión, alivio, inhibición del progreso o prevención de la afección o trastorno a la cual se aplica el término, o uno o más síntomas de dicha afección o trastorno. El término "tratamiento", tal y como y se utiliza en la presente se refiere al acto de "tratar", tal y como se ha definido anteriormente. Un grupo preferido de los compuestos de la presente invención incluye el compuesto de fórmula (I), en la que R1 y R2 son independientemente alquilo C1-C4; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo monocíclico seleccionado entre ciclo-alquilo C3-C14 y cicloalquenilo C4-C14, un grupo bicíclico seleccionado entre decahidronaftaleno, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[4.3.0]nonano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.2.0]hepteno y biciclo[3.3.1]nonano, un grupo tricíclico seleccionado entre adamantano y triciclo[5.2.1.02'6]decano, o un grupo espirocíclico seleccionado entre espiro[5.5]undecanilo y espiro[4.5]decanilo, en el que el grupo cíclico está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C4, alquileno C2-C , alcoxi C1-C4, hidroxi y oxo; R3 es alquilo CrC. , alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, fenil-alquilo C1-C5, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, alquilo C1-C3 y alcoxi C C3, o tienilo; R4 se selecciona entre: 1) hidrógeno 2) alquilo C?-C8, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquilo-Cr
Cß-Z-alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C7-Z-alquilo (CrC6) o alquenilo C2-C6-Z-alquilo (CrCß), opcionalmente mono o disustituido, en el que Z se selecciona entre NH, O, S, SO, SO2, CO, CO2, OCO, CONH y NHCO, estando los sustituyente independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, mono o dialquil (C?-C4)amino, hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino: o arilo, heterocíclico, arilalquilo (C1-C5), heterocíclico alquilo (C-i-C5), heterocíclico-piperazin alquilo (C1-C5); heterocíclico alquil (C Cs) amino; heterocíclico-Z-alquilo (C Cs), aril-Z-alquilo (CrC5), arilalquilo (C1-C5)-Z.alquilo (C1-C5) o heterocíclico alquilo (CrC5)-Z-alquilo (C1-C5), opcionalmente mono o disustituido, en el que el grupo arilo se selecciona entre fenilo y naftilo, y el grupo heterocíclico se selecciona entre furilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, hexametilenimino, piperazino y morfolino;
Z se selecciona entre NH, O, S, SO, S02, CO, C02, OCO, CONH y NHCO; y los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4, halo alquilo CrC , alcoxi CrC4, alquilo C1-C4-CO-, fenilo, bencilo, amino, mono- o di(alquilo CrC4)amino, hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino; R5 es halógeno, CF3 o alcoxi C1-C3; y n es 0, 1 , 2 ó 3. Un grupo más preferido de esta invención incluye los compuestos de fórmula (I) en la que R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, cicloheptenilo, dimetilciclohexilo, butilciclohexilo, isopropilidenciclohexilo, biciclo[4.3.0]nonanilo y espiro[5.5]undecanilo; R3 es alquilo CrC3, alquenilo C2-C3, fenilo opcionalmente sustituido con cloro, flúor o alcoxi C2-C3, fenil alquilo (C1-C3), etenilo o tienilo; R4 es hidrógeno, alquilo (d-C6), alquilo (CrCß) sustituido con amino, guanidino, alquilamino (C1-C3), acetilamino, pirrolil-CO-NH-, piridil-CO-NH-, heterocíclico seleccionado entre piperidino, hexametilenimino, morfolino, pirrolidino, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirimidinilpiperazino; R5 es flúor, cloro, alquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3) y n es 0, 1 ó 2. Los compuestos individuales preferidos de esta invención son los siguientes: 1-{1-[1 -metil-1 -(2-t¡eniI)etil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1 ,3-dih¡dro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1-[4-piperidinil-1-(1-propilc¡clonon¡l)]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -fenilciclooctil)-4-piper¡d¡nil]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1-[1-(1-fenilciclononil)-4-piper¡d¡nil]-1 ,3-dihidro-2 - -1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -{1 -[1 -(4-fluorofenil)cicIoheptil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1-[1-(1-metilciclononil)-4-p¡per¡dinil]-1 ,3-d¡hidro-2 7-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1-[1-(1-etilciclononil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2/- -1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -metilciclooctil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2 - -1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -fenilciclohept-4-enil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2 --1 ,3-bencim¡dazol-2-ona, 1 -(2-aminoetil)-3-[1 -(1 -fenil-cicloheptil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2 -M ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -(6-aminohexil)-3-[1 -(1 -fenilcicIoheptil)-4-píperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -(2-aminoetil)-3-[1-(1-fenilciclohept-4-enil)-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2 - -bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -fenilciclohept¡l)-4-piperidinil]-3-(2-piper¡d¡noetil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, y una sal de los mismos. Los compuestos más preferidos son: 1-[1-(fen¡lcicloheptil)-4-piperidinil]-1.S-dihidro^H-l ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -met¡lciclononil)-4-piperid¡n¡l]-1 ,3-dihidro-2/- -1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1-[1-(1-metilciclooctil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2/-/-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -(6-aminohexil)-3-[1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piper¡din¡l]-3-(2-piperidinoetil)-1 ,3-dihidro-2/- -bencimidazol-2-ona, y una sal de los mismos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección o trastorno mediado por el receptor ORL1 y sus ligandos endógenos en un mamífero, incluyendo un ser humano, el cual comprende una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar una afección o trastorno, cuyo tratamiento se puede llevar a cabo o es facilitado por la unión a un receptor ORL-1 en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a un mamífero que necesite de dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden ser útiles como agentes analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos, neuroprotectores, antihipertensivos, o ansiolíticos, o como agentes para el control del apetito o de la regulación de la audición. Los compuestos de fórmula (I) de esta invención se pueden utilizar como agentes para el tratamiento de otros trastornos psiquiátricos, neurológicos y fisiológicos, tal como depresión, traumatismo, pérdida de memoria debido a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias, epilepsia y convulsiones, síntomas debidos a la privación de fármacos adjetivos, control del equilibrio hídrico, excreción de sodio y trastornos de la tensión arterial sanguínea.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 en los esquemas de reacción y descripción siguiente son lo definido anteriormente.
Síntesis general Los agonistas del ORL1 de fórmula (I) de esta invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos. El esquema de reacción 1 ilustra un procedimiento para la preparación del compuesto (I).
ESQUEMA 1
( l l ) ( IV ) Como se ve en el esquema 1 , los compuestos (I) se pueden obtener a partir del compuesto bencimidazolinilpiperidina (II) a través del intermediario (IV). En primer lugar, el compuesto (II) se puede someter a la síntesis de Strecker con la cantidad estequiométrica de la cetona (lll). En segundo lugar, el compuesto (IV) se puede someter a la reacción de Grignard con un reactivo representado por la fórmula R3MgX (X es halógeno) dando el compuesto (I). La síntesis de Strecker se puede llevar a cabo utilizando un agente dañante apropiado de acuerdo con procedimientos conocidos, dados a conocer por A. Kalir, et al., (J. Med. Chem. 1969, 12, 473). Los agentes cianantes apropiados incluyen cianuro, tal como cianuro potásico (KCN). Esta reacción se puede llevar a cabo a pH de entre aproximadamente 3 y 11 , en agua enfriada con hielo durante 30 minutos a 7 días. La reacción de Grignard se puede llevar a cabo en condiciones anhidras de acuerdo con los procedimientos conocidos (por ejemplo, O. A. Al-Deeb, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1994, 44, 1141). Más específicamente, esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano (THF), a aproximadamente entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo del disolvente entre 30 minutos y 48 horas. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar por los procedimientos ilustrados en el esquema 2.
ESQUEMA 2
Como se ve en el esquema 2, los compuestos (I) en los que R4 es hidrógeno, se pueden preparar mediante los pasos que comprenden (a) la aminación reductora de una piperidin-4-ona (V) dando la 4-aminopiperidina (VI), (b), reacción de acoplamiento del compuesto (VI) con un nitrobenceno (Vil), (c) la reducción del producto resultante del paso (b) y (d) la reacción de carbonilación del producto resultante del paso (c). Cada paso de reacción se describe más adelante. (a) La aminación reductora del compuesto (V) se puede llevar a cabo en condiciones conocidas. Por ejemplo, esta aminación reductora se puede llevar a cabo en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico (NaBH3CN) y acetato de amonio, en un disolvente apropiado, tal como metanol a aproximadamente la temperatura ambiente entre aproximadamente 1 hora y 2 días (Publicación de Patente Estadounidense n° 5,124,457). La aminación reductora también se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos informados por B. de Costa er a/., J. Chem. Soc, Perkin Trans 1, 1992, 1671. (b-d) Los pasos (b) a (d) se pueden llevar a cabo por procedimientos conocidos como los dados a conocer por ejemplo por N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Cemistry Letters, 1996, 6, 1641. Más específicamente, la reacción de acoplamiento (b) se puede llevar a cabo en presencia de carbonato potásico (K2COs) en acetonitrilo calentando. La reducción (c) se puede llevar a cabo en presencia de un agente reductor, tal como cloruro de estaño (II) en un disolvente polar, tal como etanol calentando.
La carbonilación (d) se puede llevar a cabo en presencia de un agente carboniiante, tal como carbonildiimidazol o cloroformiato de triclorometilo en un disolvente inerte para la reacción, tal como tetrahidrofurano (THF) calentando. Los compuestos (I) en los que R4 es alquilo C1-C4 se pueden obtener por alquilación del compuesto (I) en el que R4 es hidrógeno, utilizando un agente alquilante deseado. Esta alquilación se puede llevar a cabo en presencia de un disolvente inerte para la reacción, tal como DMF, en presencia de una base fuerte, tal como hidruro sódico, a una temperatura entre aproximadamente 0°C y temperatura ambiente, durante 1 minuto a 6 horas. Los agentes alquilantes apropiados son tales como haluros de alquilo o mesilato. Los compuestos (I) en los que R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo monocíclico, bicíclico o espirocíclico, se pueden preparar sometiendo un intermediario (II) a una reacción de Grignard de acuerdo con procedimientos similares ilustrados en el esquema 1. Los reactivos apropiados de Grignard son aquellos representados por la fórmula de R1R2R3CMgX, en los que R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, y X es halógeno. Los intermediarios (V) se pueden preparar mediante los procedimientos ilustrados en el esquema 3.
ESQUEMA 3
Ruta : 1
(V II I) ( IX ) (X ) oxidación Ruta : 2
Ruta
(X IV) (XV )
La ruta 1 ilustra una preparación del compuesto (V) a partir del 4-piperidinol (VIII) de acuerdo con el procedimiento presentado por A. Kalir et al., J. Med. Chem., 1969, 12, 473. En primer lugar, el compuesto (VIII) se puede condensar con el compuesto (lll) y se puede cianar dando el compuesto (IX). En segundo lugar, el compuesto (IX) obtenido se puede someter a la reacción de Grignard con R3MgX, en el que X es halógeno dando el compuesto (X). A continuación, el compuesto (X) se puede oxidar dando el compuesto (V). La ruta 2 ilustra una preparación del compuesto (V) a partir de una amina de partida (XI) que comprende la condensación de (XI) con dimetilsulfonato de 3,3-etilendioxipentano-1 ,5-diol (XII) seguido de desprotección. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en condiciones conocidas (por ejemplo, B. de Costa et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. I. 1992, 1671 ). El compuesto (V) se puede preparar directamente a partir de una amina de partida (XI) utilizando yoduro de N-etil-N-metil-4-oxopiperidinio de acuerdo con el procedimiento de D. M. Tschaen et al (J. Org. Chem. 1995, 60, 4342). La ruta 3 ilustra una preparación del compuesto (V) a partir de una piperidina-4-ona (XIV) con el oxígeno protegido. Est preparación comprende (a) la condensación de (XIV) con (lll), (b) la cianación, (c), la reacción de Grignard y, (d) la desprotección. Estas reacciones se pueden llevar a cabo en las mismas condiciones descritas en el esquema 1. Las aminas de partida (XI) se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos conocidos por una persona experta (por ejemplo, J. Weinstock, et al., OS IV 910, E. J. Cone, et al., J. Med. Chem., 1981 , 24, 1429 y la reacción de Ritter descrita en Org. React. 1969, 17, 313). El compuesto (II) se puede preparar por procedimientos conocidos como se ha ilustrado en el esquema 4.
ESQUEMA 4
a: sustitución nucleófila (XV I) (X V I I) b: reducción . c: carbonilación _
(XV I I ! )
(X IX ) ( i r )
En el esquema 4, el compuesto (II) se puede preparar mediante el procedimiento que comprende (a) ia sustitución nucleófila de (XVI) con (XVII), (b) la reducción de (XVIII), (c) la carbonilación, (d) la alquilación de (XIX) y (e) la desprotección de (II').
(a) Sustitución nucleófila de (XVI) con (XVII) Un nitrobenceno sustituido (XVI) en el que L es un grupo saliente, se puede someter a sustitución nucleófila con una aminopiperidina
(XVII) en la que Pr es un grupo protector, dando el compuesto (XVIII). Los grupos salientes apropiados incluyen halógeno, preferentemente F. Los grupos protectores de N apropiados incluyen bencilo, benciloxicarbonilo y tere- butiloxicarbonilo, preferentemente bencilo. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un catalizador metálico, tal como óxido de cobre (II) y una base débil, tal como carbonato potásico, entre aproximadamente 100°C y 300°C durante aproximadamente 30 minutos a 48 horas (preferentemente entre 150°C y 250°C durante 60 minutos a 24 horas).
(b, c) Reducción y carbonilación de (XVIII) El compuesto (XVIII) puede ser reducido y carbonilado dando la amina (XIX). La reducción se puede llevar a cabo en presencia de un agente reductor en un disolvente polar. Los agentes reductores apropiados incluyen haluros metálicos, tales como clorhidrato de estaño (II) (SnCI2-H2O) y los disolventes polares apropiados incluyen alcohol, como etanol. Esta reacción se puede llevar a cabo hasta la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción durante 30 minutos hasta 24 horas. La posterior carbonilación se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos. Estos procedimientos se presentan por ejemplo en N. A. Meanwell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 1641 (también citado para el esquema 2) y R. lemura et al., Chem. Pharm. Bull, 1989, 37, 962.
(d) Alquilación de (XIX) El compuesto (XIX) se puede alquilar dado el compuesto (II') mediante procedimientos conocidos. Por ejemplo, esta alquilación se puede llevar a cabo por reacción del compuesto (XIX) con un agente alquilante apropiado, tal como haluro de alquilo. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como hidruro sódico (NaH) en un disolvente inerte para la reacción, tal como dimetilformamida a aproximadamente la temperatura ambiente durante 30 minutos hasta 24 horas.
(e) Desprotección de (II') El grupo protector del compuesto (II') se puede eliminar mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, por hidrogenación catalítica dando el compuesto (II). Esta hidrogenación catalítica se puede realizar en un disolvente polar, tal como un alcohol (por ejemplo, metanol y etanol), en hidrógeno a aproximadamente la temperatura ambiente, durante aproximadamente 30 a 48 horas. Los catalizadores apropiados son catalizadores de metales nobles, tal como hidróxido de paladio (II) sobre carbono. Los materiales de partida (XVI) y (XVII) son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos para una persona experta en la técnica. En la posición 3 del anillo de bencimidazol, se pueden introducir varios grupos funcionales (R4) mediante procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en el que R4 es H, pueden reaccionar con R4-L (L es un grupo saliente, tal como halógeno o MsO) en presencia de una base, tal como hidruro sódico (NaH) en un disolvente inerte para la reacción, tal como tetrahidrofurano (THF) y dimetilformamida (DMF) entre aproximadamente 0°C y 80°C durante 20 minutos a 24 horas. Cuando R4-L tiene un grupo amino terminal, éste puede protegerse mediante un grupo protector de amino, tal como terc-butoxicarbonilo durante la reacción anterior. El grupo protector de amino se puede eliminar del producto resultante mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, por tratamiento con ácido clorhídrico en metanol. Si es necesario, el grupo amino terminal resultante puede reaccionar adicionalmente con X-halógeno (X es heteroarilo, etc.) para unir el grupo X al mismo. El grupo amino terminal también puede reaccionar con un agente acilante, tal como X-CO-CI, X-COOH, o su anhídrido ácido. A menos que se indique otra cosa, la presente presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente 101.3 a aproximadamente 303.9 kPa, preferentemente a presión ambiente (aproximadamente 101 kPa). Los compuestos de fórmula (I) de esta invención son básicos, por consiguiente formarán sales acidas de adición. Todas estas sales están dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, es necesario utilizar sales acidas de adición que sean farmacéuticamente aceptables para su administración a un mamífero. Las sales acidas de adición se pueden preparar por procedimientos convencionales. Por ejemplo, las sales se pueden preparar poniendo en contacto los compuestos básicos con un ácido en proporciones sustancialmente equivalentes, en agua o en un disolvente orgánico, tal como metanol o etanol, o una mezcla de los mismos. Las sales se pueden aislar por cristalización en un disolvente o por evaporación del disolvente. Las sales típicas que se pueden formar son las sales clorhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, oxalato y pamoato (1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Se ha visto que los compuestos de fórmula (I) poseen afinidad selectiva para la actividad agonista para los receptores ORL1 y ORL2. Así, estos compuestos son útiles como agentes analgésicos, antiinflamatorios, diuréticos, anestésicos, neuroprotectores, antihipertensivos o agentes ansiolíticos, o un agente para el control del apetito o la regulación de la audición, en mamíferos, especialmente en humanos que necesiten dichos agentes. Estos compuestos son también útiles como agentes para el tratamiento de otros trastornos psiquiátricos, neurológicos y fisiológicos, tales como depresión, traumatismo, pérdida de memoria debido a la enfermedad de Alzheimer u otras demencias, epilepsia y convulsiones, síntomas de la privación de fármacos de adición, control hídrico, excreción de sodio y trastornos de la tensión sanguínea arterial. La afinidad, la actividad agonista y la actividad analgésica se pueden demostrar mediante los siguientes ensayos respectivamente.
Afinidad selectiva por los receptores ORL1
Afinidad por el receptor ORL1 La afinidad de unión al receptor ORL1 de los compuestos de esta invención se determina mediante los siguientes procedimientos. Las membranas celulares de HEK-293 transfectadas con el receptor ORL1 humano y las perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, se combinan con [3H] nociceptina 0.4 nM y los compuestos de ensayo no marcados, en 200 µl de tampón Hepes 50 mM, pH 7.4 que contiene MgCI2 10 mM y 1 EDTA 1 mM. Esta mezcla se incuba a temperatura ambiente (abreviado como TA) durante 30 a 60 minutos. La unión no específica se determina por la adición de nociceptina 1 µM. La radioactividad se mide en un Wallac 1450 MicroBeta.
Afinidad por el receptor u La afinidad de unión al receptor opioide mu (µ) de los compuestos de esta invención se determina mediante los siguientes procedimientos. Las membranas celulares de CHO-K1 transfectadas con el receptor opioide mu humano y las perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, se combinan con [3H] DAMGO 1.0 nM y los compuestos de ensayo no marcados, en 200 µl de tampón Hepes 50 mM pH 7.4 que contiene MgCI2 10 mM y EDTA 1 mM. Esa mezcla se incuba hasta durante 30 a 60 minutos. La unión no específica se determina por la adición de DAMGO 1 µM.
La radioactividad se midió en un Wallac 1450 MicroBeta.
Afinidad por el receptor K La afinidad de unión al receptor opioide kappa (k) de los compuestos de esta invención se determina mediante los siguientes procedimientos. Las membranas celulares de CHO-K1 transfectadas con el receptor opioide kappa humano y las perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, se combinan con [3H] CI-977 0.5 nM y los compuestos de ensayo no marcados, en 200 µ\ de tampón Hepes 50 mM pH 7.4 que contiene MgCI2 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incuba hasta durante 30 a 60 minutos. La unión no específica se determina por la adición de CI-977 1 µM. La radioactividad se midió en un Wallac 1450 MicroBeta.
Afinidad por el receptor d La afinidad de unión al receptor opioide delta (d) de los compuestos de esta invención se determina mediante los siguientes procedimientos. Las membranas celulares de CHO-K1 transfectadas con el receptor opioide delta humano y las perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo, se combinan con [3H] DPDPE 2.0 nM y los compuestos de ensayo no marcados, en 200 µ\ de tampón Hepes 50 mM pH 7.4 que contiene MgCI2 10 mM y EDTA 1 mM. Esta mezcla se incuba hasta durante 30 a 60 minutos. La unión no específica se determina por la adición de 1 µM de cada uno de los ligandos no marcados. La radioactividad se midió en un Wallac 1450 MicroBeta. Cada porcentaje de unión no específica así obtenida se representó en una gráfica como función de la concentración del compuesto. Una curva sigmoidal se usa para determinar los valores IC5o- Todos los compuestos del ejemplo 1 al ejemplo 89 se ensayaron mediante los procedimientos anteriores, demostrando una buena afinidad por los receptores ORL-1 , o una menor afinidad por los receptores mu. En este ensayo, los compuestos preferidos anteriormente mencionados demostraron una mayor afinidad para los receptores ORL1 que para los receptores mu (es decir, la relación Cl50 para los receptores ORL1/CI50 para los receptores mu fue menor de 1.0).
Ensayo funcional La actividad funcional de los compuestos de esta invención en cada receptor opioide se puede determinar en un sistema de unión 35S-GTP?S de acuerdo con los procedimientos dados a conocer por L. J. Sim, R. Xiao y S. Childers Neuroreort Vol. 7, págs. 729-733, 1996. Se utilizan receptores ORL1 , mu, kappa y delta transfectados en membranas celulares de CHO-K1 o HEK. Las membranas se suspenden en tampón HEPES 20 mM enfriado con hielo, pH 7.4, que contiene NaCI 100 mM, MgCI2 10 mM y EDTA 1 mM. Se añaden 0.17 mg/ml de ditiotreitol (DTT) a este tampón antes de su uso. Las membranas se incuban a 25°C durante 30 minutos con la concentración apropiada de los compuestos de ensayo en presencia de GDP 5 µM, 0.4 nM de 35S-GTP?S y perlas de SPA (1.5 mg) recubiertas con aglutinina de germen de trigo (WGA) en un volumen total de 0.2 ml. Se valora la unión basal en ausencia de agonista y se determina la unión no específica con GTP?S 10 µM. La radioactividad se determina en un Wallac 1450 MicroBeta.
Ensayos analgésicos
Ensayos de la sacudida de la cola Se utilizan ratones ICR machos de 4 semanas y con un peso entre 19 y 25 g. Las sesiones de entrenamiento se llevan a cabo hasta que los ratones pueden sacudir sus colas en 4.0 seg mediante la utilización de un Analgesia Meter MK-330A (Muromachi Kikai, Japón). Se utilizan ratones seleccionados en este experimento. Se registra el tiempo de latencia dos veces a las 0.5, 1.0 y 2.0 horas después de la administración del compuesto. La intensidad del haz se ajusta hasta 80. El tiempo de corte se ajusta a 8.0 segundos. Se administra subcutáneamente un compuesto de esta invención 30 minutos antes del comienzo del ensayo. Se observa el valor DE50, definido como la dosis de los compuestos ensayados que representa la mitad de las sacudidas la cola, en el grupo control.
Ensayo de retorcimiento con ácido acético Se utilizan ratones ICR machos de 4 semanas de edad y 21-26 g de peso. El día anterior se les hace ayunar. Se diluye ácido acético con una solución salina hasta una concentración de 0.7% (v/v) y se les inyecta intraperitonealmente (0.2 mi/10 g de peso corporal) a los ratones con una aguja de calibre 26. Se disuelve un compuesto de esta invención en hipromelosa - solución salina al 0.1 % y se les administra subcutáneamente a los ratones 0.5 horas antes de la inyección de ácido acético. Después de la inyección de ácido acético, cada animal se coloca en un vaso de precipitado de 1 I y se les filma con un video. Se registra el número de retorcimientos entre los 5 y 15 minutos después de la inyección con ácido acético. Se observa el valor DE50, definido como la dosis de los compuestos ensayados a la cual se observa la mitad de las contorsiones, en el grupo control. Algunos de los compuestos de esta invención demostraron una buena actividad analgésica en este ensayo (es decir, un valor DE50 de 0.02 mg/kg a 1 mg/kg).
Ensayo del lametón con formalina Se inyectan ratas SD (80-100 g) subcutáneamente con un compuesto de ensayo disuelto en hipromelosa-solución salina al 0.1% o vehículo. Después de 30 minutos, se inyectan 50 µl de formalina al 2% en una pata trasera. Se mide el número de lametones en la pata inyectada por periodo de observación entre 15 y 30 minutos después de la inyección de formalina y se expresa como el % de inhibición en comparación con el respectivo grupo al que se le administra vehículo. Este procedimiento de ensayo se describe por ejemplo, en (1) R. L. Follenfant, et al., Br. J.
Pharmacol. 93, 85-92 (1988); (2) N. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. 106, 783-789 (1992) y (3) H. Wheeler-Aceto, et al., Psychopharmacology, 104, 35-44 (1991). Los compuestos de fórmula (I) de esta invención se pueden administrar mediante la práctica farmacéutica convencional o por vía oral, parenteral o tópica a mamíferos, para el tratamiento de las enfermedades indicadas. Para la administración a un paciente humano por cualquier ruta, la dosificación está en el intervalo de entre aproximadamente 0.001 mg/kg y aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del paciente por día, preferentemente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y 1000 mg/kg de peso corporal por día, más preferentemente entre aproximadamente 0.1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día administrado como dosis única o dosis dividida. Sin embargo, será necesario hacer variaciones dependiendo del peso y del trastorno del sujeto a ser tratado, del compuesto empleado, del estado de la enfermedad a ser tratada y de la ruta particular de administración elegida. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las rutas anteriormente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Generalmente los compuestos se pueden combinar con diversos vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas, tabletas para disolver en la boca, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones, soluciones, elixires, jarabes o similares. Dichos vehículos farmacéuticos incluyen disolventes, excipientes, agentes de revestimiento, bases, aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes solubilizantes, agentes suspensores, agentes emulsionantes, estabilizadores, agentes tamponantes, agentes que aportan tonicidad, conservantes, agentes aromatizantes, sustancias aromáticas, agentes colorantes y similares. Por ejemplo, los comprimidos pueden contener varios excipientes, como almidón, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, sulfato calcico, carbonato calcico, talco, óxido de titanio y similares, agentes de revestimiento tales como gelatina, hidroxipropilcelulosa y similares, agentes aglutinantes tales como gelatina, goma arábiga, hipromelosa y similares, y agentes disgregantes tales como almidón, agar, gelatina, hidrogenocarbonato sódico y similares. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio y talco a menudo son muy útiles para la fabricación de comprimidos. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear como agentes de relleno en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos con relación a esto también incluyen lactosa, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desea tener suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o suspensiones también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes, en dichas formas de dosificación oral, en unos niveles de concentración que oscilan entre el 5% y el 70% en peso, preferentemente entre el 10% y el 50% en peso. Los compuestos de la presente invención en forma de una solución se pueden inyectar por vía parenteral, tal como intradérmica, subcutánea, intravenosa o intramuscular. Por ejemplo, las soluciones son soluciones estériles acuosas, suspensiones acuosas y soluciones de aceites comestibles. Las soluciones acuosas pueden ser convenientemente tamponadas (preferentemente pH>8) y pueden contener suficientes sales o glucosa para que sean isotónicas con la sangre. Las soluciones acuosas son apropiadas para inyecciones intravenosas. Las suspensiones acuosas pueden contener agentes dispersantes o suspensores apropiados, tales como carboxihipromelosa sódica, hipromelosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las suspensiones acuosas se pueden usar para inyecciones subcutáneas o intramusculares. El aceite comestible, tal como el aceite de semilla de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de coco o el aceite de cacahuete, se pueden emplear para soluciones de aceites comestibles. Las soluciones oleosas son apropiadas para inyecciones intraarticulares, intramusculares y subcutáneas. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.
También es posible administrar los compuestos de la presente invención tópicamente cuando se tratan trastornos inflamatorios de la piel, haciéndolo en este caso mediante cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
EJEMPLOS Y PREPARACIONES
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos y preparaciones. Sin embargo, debería entenderse que la invención no está limitada a detalles específicos de estos ejemplos y preparaciones. Los puntos de fusión se registran en un microaparato de punto de fusión Buchi y no están corregidos. Los espectros de absorción infrarrojo (IR) se midieron mediante un espectrofotómetro infrarrojo Shimadzu (IR-470). Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H y 13C se midieron en CDCI3 mediante un espectrómetro de RMN JEOL (JNM-GX270, 270 MHz), a menos que se indique de otra manera, y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Las formas de los picos se designan de ia siguiente forma: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; a, ancho.
PREPARACIÓN 1 1 -r4-(2-oxo-2.3-dihidro-1 H-1 ,3-bencimidazol-1 -il)piperid¡nl-1 - ciclohexanocarbonitrilo
A una suspensión agitada de 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidina (500 mg, 2.3 mmoles) en HCl 2N (1.15 ml, 2.3 mmoles) y agua (0.5 ml), se añadió ciclohexano (0.24 ml, 2.3 mmoles) a 0°C. A esta mezcla se añadió una solución de KCN (156 mg, 2.4 mmoles) en agua (0.3 ml) de una vez a temperatura ambiente. Después de 17 h de agitación a temperatura ambiente, el sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 50°C durante 1 h, dando 605 mg de un polvo blanco. A esto se incluyó una pequeña cantidad de amina de material de partida, ésta se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice: 130 mg, CH2CI2/MeOH:30/1 a 20/1) dando 293 mg (39.3%) de un polvo blanco, pf 199-201 °C. EM m/z (IE directo): 324 (M+), 298 (M+-CN) RMN de 1H (270 MHz, CDCI3) d 9.41 (1 H, sa), 7.24-7.18 (1 H, m), 7.13-7.03 (3H, m), 4.42-4.29 (1 H, m), 3.36-3.27 (2H, m), 2.58-2.31 (4H, m), 2.24-2.12 (2H, m), 1.97-1.88 (2H, m), 1.86-1.75 (2H, m), 1.70-1.50 (5H, m), 1.40-1.24 (1H, m).
EJEMPLO 1 1 -H -(1 -fenilciclohexil)-4-piperidmip-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2- ona
A una disolución de bromuro de fenil magnesio (disolución 3M en éter dietílico, 0.75 ml, 2.25 mmoles) en THF (1 ml), se añadió una suspensión de 1-[4-(2-oxo-2,3-d¡hidro-1 H-1 ,3-bencimidazol-1-il)piperidino]-1-ciclohexanocarbonitrilo (230 mg, 0.71 mmoles) en THF (2 ml) a 0°C. A continuación la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A la mezcla de reacción se añadió una disolución de NH CI saturada (1 ml) seguido de la adición de agua (5 ml). El precipitado blanco se recogió por filtración, se lavó con agua y CH2CI2 y se secó dando 75 mg (28.1%) del compuesto del título. El filtrado del lavado con CH2CI2 se concentró dando 171 mg del compuesto del título y la mezcla del material de partida, la cual se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice: 30 g, CH2CI2/MeOH:50/1 a 15/1) dando 60 mg (22.5%) del compuesto del título como un polvo blanco. EM m/z (IE directo): 375 (M+), 332, 297, 240, 216, 198, 91. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.20 (1 H, sa), 7.40-7.20 (5H, m),
7.11-7.00 (4H, m), 4.10-4.00 (1 H, m), 3.27-3.15 (2H, m), 2.39-2.25 (2H, m), 2.14-2.05 (4H, m), 1.82-1.69 (6H, m), 1.62-1.24 (4H, m). Esta amina libre (130 mg, 0.35 mmoles) se convirtió en la sal HCl por tratamiento con HCl gaseoso disuelto en metanol (2 ml). Después de la evaporación del disolvente, el sólido amorfo blanco resultante se solidificó añadiendo acetona dando un polvo blanco, el cual se recogió por filtración dando 110 mg de polvo blanco, pf 240.5-242°C. Análisis calculado para C24H29N3O?Ci«1.6H20: C, 65.40; H, 7.59; N, 9.53. Encontrado: C, 65.63; H, 7.81 ; N, 9.12.
EJEMPLO 2 1 -pl -(bencilc¡clohexiP-4-piperidinil1-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando bromuro de bencilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 60%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.96 (1 H, sa), 7.30-7.04 (9H, m), 4.43-4.28 (1 H, m), 3.30-3.15 (2H, m), 2.66 (2H, s), 2.50-2.30 (4H, m), 1.92-1.55 (8H, m), 1.44-1.00 (4H, m). IR (KBr): 1676 crtf1 Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 225-258°C. EM (ESI) m/z: 390 (m+H)+. Análisis calculado para C25H3?CIN30«HCI*4H20: C, 60.29; H, 8.09; N, 8.44. Encontrado: C, 59.99; H, 7.51 ; N, 8.51.
EJEMPLO 3 1 -F1 -(met¡lc¡clohex¡l)-4-piper¡din¡n-1 ,3-d¡hidro-2f/-1 ,3-bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando bromuro de metilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 73%. IR (KBr): 3454, 3382, 1708 cm-1 Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 266-269°C. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 10.91 (1 H, sa), 9.95-9.80 (1 H, m), 7.70-7.60 (1H, m), 7.05-6.97 (3H, m), 4.70-4.55 (1H, m), 3.73-3.65 (2H, m), 3.25-3.10 (2H, m), 2.95-2.75 (2H, m), 2.00-1.60 (9H, m), 1.50-1.35 (2H, m), 1.32 (3H, s), 1.25-1.03 (1 H, m). Análisis calculado para C?9H27N27N3O?CI'2H2O: C, 61.43; H, 8.25; N, 11.31. Encontrado: C, 61.47; H, 8.61 ; N, 11.08.
EJEMPLO 4 1 -.1 -vinilciciclohexil)-4-piperidinill-1 ,3-dihidro-2tf-1 ,3-bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando bromuro de vinilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 43%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.73 (1H, sa), 7.30-7.25 (1 H, m), 7.11-7.03 (3H, m), 5.71 (1 H, dd, J = 10.9, 17.8 Hz), 5.23 (1 H, d, J = 11.0 Hz), 5.01 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.35-4.20 (1 H, m), 3.23-3.12 (2H, m), 2.45-2.15 (4H, m), 1.88-1.35 (12H, m). IR (KBr): 3339, 1705 cm-1 Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 196-200°C. Análisis calculado para C20H27N3O?CI»1.2H2O: C, 61.20; H,
8.06; N, 10.70. Encontrado: C, 60.99; H, 8.31 ; N, 10.31.
EJEMPLO 5 1 -f 1 -H -(2-tienil)ciclohexip-4-PÍperidinil,-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol- 2 -ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando bromuro de 2-tienilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 60%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.11 (1 H, sa), 7.26-7.20 (2H, m),
7.10-7.00 (4H, m), 6.86 (1 H, dd, J = 1.1 , 3.5 Hz), 4.20-4.05 (1H, m), 3.25-3.15 (2H, m), 2.48-2.30 (2H, m), 2.20-1.70 (10H, m), 1.60-1.37 (4H, m). IR (KBr): 3175, 1699 cm'1 Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 162-166°C. Análisis calculado para C22H27N3OS?CI«0.3 CH3OH: C, 62.64;
H, 6.88; N, 9.83. Encontrado: C, 62.47; H, 6.49; N, 9.91.
EJEMPLO 6 1 -{1 -H -(1 -etinil)ciclohex¡n-4-piperidinil>-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol- 2 -ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando bromuro de etilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 29%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.69 (1 H, sa), 7.33-7.25 (1 H, m), 7.10-7.00 (3H, m), 4.42-4.30 (1 H, m), 3.29-3.20 (2H, m), 2.51-2.30 (4H, m), 2.36 (1 H, s), 2.05-1.20 (12H, m). IR (KBr): 3200, 2110, 1693 crrT1 Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 97-101 °C. Análisis calculado para C20H25N3OS?CI*0.5 CH3OH: C, 65.50; H, 7.51 ; N, 11.18. Encontrado: C, 65.67; H, 7.52; N, 11.32.
EJEMPLO 7 1 -l -(1 -propilc8clohexil)-4-piperidinip-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando bromuro de propilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 53.3%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.25 (1 H, sa), 7.30-7.23 (1 H, m), 7.12-7.00 (3H, m), 4.40-4.25 (1 H, m), 3.20-3.05 (2H, m), 2.41-2.22 (4H, m), 1.85-1.55 (8H, m), 1.45-1.20 (8H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.5 Hz). IR (KBr): 3175, 1686 cm"1 Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 185-189°C. Análisis calculado para C2?H31N3O?CI»0.8 CH3OH: C, 62.11 ; H, 8.89; N, 9.97. Encontrado: C, 61.86; H, 8.54; N, 10.20.
EJEMPLO 8 1 -f 1 -p -,4-clorofenil)ciclohexip-4-p¡peridin¡I .3-d¡hidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando bromuro de 4-clorofenil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 3.6%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.55 (1 H, sa), 7.33 (2H, d, J = 8.7
Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.18 (1 H, m), 7.10-7.02 (3H, m), 4.14-3.99 (1 H, m), 3.24-3.14 (2H, m), 2.43-2.26 (2H, m), 2.10-2.00 (4H, m), 1.83-1.25 (10H, m). IR (KBr): 3350, 1690 cm"1 Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 237-241 °C. Análisis calculado para C24H28CIN30?CI'3.2H20: C, 57.19; H, 7.08; N, 8.34. Encontrado: C, 56.85; H, 6.62; N, 7.94.
EJEMPLO 9 1 -f 1 -(1 -_4-metoxifeniDciclohexiD-4-piperidinil}-1.ß-dihidro^ y-l ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando bromuro de 4-metoxifenil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 77%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.03 (1 H, sa), 7.30-7.20 (3H, m), 7.10.-7.00 (3H, m), 6.90 (2H, dd, J = 8.1 Hz), 4.15-4.00 (1 H, m), 3.84 (3H, s), 3.27-3.15 (2H, m), 2.45-2.25 (2H, m), 2.20-1.96 (4H, m), 1.90-1.25 (10H, m). IR (KBr): 1693 cm"1 Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 193-197°C. Análisis calculado para C25H3tN3O2«HCI»0.9 CH2CI2: C, 60.00; H, 6.57; N, 8.11. Encontrado: C, 59.73; H, 6.91 ; N, 7.83.
PREPARACIÓN 2 Cianuro de 1 -metil-1 -r4-(2-oxo-2,3-dihidro-7A? .3-benc¡midazol-1 - ¡Dpiperidinletilo
Este se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 1 utilizando acetona en lugar de ciclohexano. El rendimiento fue del 63%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.16 (1H, sa), 7.25-7.18 (1 H, m), 7.13-7.03 (3H, m), 4.43-4.29 (1 H, m), 3.33-3.24 (2H, m), 2.60-2.31 (4H, m), 1.98-1.87 (2H, m), 1.57 (6H, s). IR (KBr): 3124, 2216, 1682 crrf1 Análisis calculado para C16H20N4O«HCI*1.5H2O: C, 55.25; H, 6.95; N, 16.11. Encontrado: C, 55.13; H, 6.71 ; N, 15.94.
EJEMPLO 10 1 -H -(1 -metil-1 -feniletil -piperidinilH ,3-dihidro-2fí-1.3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando 2,2-d¡metil-2-[4-(2-ceto-1-bencimidazol¡nil)-piperidin¡l]-acetonitrilo y bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 59%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.40 (1 H, sa), 7.63-7.58 (1 H, m), 7.37-7.19 (4H, m), 7.14-7.06 (3H, m), 4.35-4.25 (1 H, m), 3.05-2.95 (2H, m), 2.50-2.24 (4H, m), 1.83-1.75 (2H, m), 1.39 (6H, s). IR (KBr): 3449, 1686 crrf1 EM m/z (IE directo): 335 (M+), 320 (M+-CH3), 2.58, 216. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 219-222°C. Análisis calculado para C21H25N3??CI*CH3COCH3; C, 64.31 ; H, 7.31; N, 9.37. Encontrado: C, 64.52; H, 7.21 ; N, 9.16.
EJEMPLO 11 1 -p -(1 A -dimetil-2-feniletin-4-piperidinin-1 ,3-dihidro-2fl-1 ,3-bencimidazol- 2 -ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10 utilizando bromuro de bencilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 73%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.71 (1 H, sa), 7.34-7.19 (6H, m), 7.15-7.04 (3H, m), 4.48-4.32 (1 H, m), 3.40-3.25 (2H, m), 2.77 (2H, s), 2.50-2.32 (4H, m), 1.94-1.82 (2H, m), 1.06 (6H, s). IR (KBr): 3387, 1701 cm"1 EM m/z (IE directo): 349 (M+), 334 (M+-CH3), 2.58, 201. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 287-290°C. Análisis calculado para C22H27N3??CI*H2O'CH3COCH3; C, 64.99; H, 7.85; N, 9.09. Encontrado: C, 65.30; H, 8.07; N, 9.01.
EJEMPLO 12 1 - 1 -M -metil-1 -(2-tienil)et¡p-4-píperidin¡l_ -1 ,3-dihidro-2/- -1 ,3-bencimidazol- 2 -ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10 utilizando bromuro de tienilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 100%.
1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.10 (1H, brs), 7.35-7.30 (1 H, m), 7.20 (1H, dd, J = 1.2, 5.1 Hz), 7.13-7.01 (3H, m), 6.91 (1H, dd, J = 3.6, 5.1 Hz), 6.87 (1 H, dd, J = 1.2, 3.6 Hz), 4.42-4.28 (1H, m), 3.18-3.09 (2H, m), 2.50-2.22 (4H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.49 (6H, s). EM m/z (IE directo): 341 (M+), 326 (M+-CH3), 2.58, 216. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 274°C. IR (KBr): 1686 cp,-1 Análisis calculado para C?9H23N3o.HCI.0.7H20: C, 58.43; H, 6.56; N, 10.76. Encontrado: C, 58.12; H, 6.82; N, 10.56.
EJEMPLO 13 1 -(1 -p -(4-fluorofenil)-1 -metm-4-piperidinilM ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10 utilizando bromuro de 4-fluorofenil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 60%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.96 (1 H, sa), 7.56 (2H, dd, J = 5.6, 8.7 Hz), 7.32-7.27 (1 H, m), 7.14-6.97 (5H, m, incluyendo 2H, dd, J = 8.7, 8. 7Hz a 7.01 ppm), 4.35-4.25 (1 H, m), 3.02-2.93 (2H, m), 2.43-2.23 (4H, m), 1.83-1.74 (2H, m), 1.37 (6H, s). IR (KBr): 1724 crrf1 EM m/z (IE directo): 353 (M+), 338 (M+-CH3), 2.58, 216.
Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 246°C. Análisis calculado para C21H24FN3O.HCI.H2O.I/6 C6H6: C, 62.78; H, 6.70; N, 9.98. Encontrado: C, 63.07; H, 6.58; N, 9.81.
EJEMPLO 14 1 -{1 -rmetil-1 -.4-metilfen¡l)etip-4-piperidinil)-1 ,3-dihidro-2/Y-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10 utilizando bromuro de 4-tolilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 29%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 10.34 (1H, sa), 7.48 ( 2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.29 (1H, m), 7.19-7.05 (5H, m), 4.40-4.25 (1H, m), 3.05-2.95 (2H, m), 2.49-2.23 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.83-1.73 (2H, m), 1.38 (6H, s). IR (KBr): 3230, 1682 cm"1 EM (IE directo): 349 (M+), 334 (M+-CH3), 2.58, 216. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 224-227°C. Análisis calculado para C22H27N3O.HCI.1.5H20.1/3C6H6: C, 65.66; H, 7.58; N, 9.57. Encontrado: C, 65.32; H, 7.55; N, 9.78.
EJEMPLO 15 1 -r-(1 ,1 -dimetil-3-fenilpropil)-4-piperid¡nilH ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10 utilizando bromuro de feniletilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue de 34%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 10.44 (1 H, sa), 7.32-7.00 (9H, m), 4.42-4.28 (1 H, m), 3.23-3.14 (2H, m), 2.76-2.66 (2H, m), 2.52-2.26 (4H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.80-1.70 (2H, m), 1.13 (6H, s). IR (KBr): 3125, 1697 cm'1. EM m/z (IE directo): 363 (M+), 348 (M+-CH3), 258. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 290°C. Análisis calculado para C23H29N3O.HCI.0.5H2O: C, 67.55; H, 7.64; N, 10.27. Encontrado: C, 67.74; H, 7.82; N, 10.07.
EJEMPLO 16 1 -f 1 -p -(4-metoxifenil)-1 -metiletill-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-1.3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 10 utilizando bromuro de metoxifenil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 69%.
1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.86 (1 H, sa), 7.50 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.33-7.28 (1 H, m), 7.13-7.04 (3H, m), 6.87 (2H, d, J=8.9 Hz), 4.35-4.25 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.04-2.95 (2H, m), 2.42-2.21 (4H, m), 1.82-1.73 (2H, m), 1.37 (6H, s). IR (KBr): 3105, 1699 cm"1 EM m/z (IE directo): 365 (M+), 350 (M+-CH3). 216. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 208-212°C. Análisis calculado para C23H29N3O.HCI.0.5H2?: C, 64.30; H, 7.11 ; N, 10.23. Encontrado: C, 64.49; H, 7.34; N, 9.97.
PREPARACIÓN 3 1 -r4-.2-oxo-2,3-dihidro-1 H-1 ,3-bencimidazol-1 -il)piperidino1-1 - cicloheptanocarbonitrilo
Este se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 utilizando ciclopentanona en lugar de ciclohexanona. El rendimiento fue del 99%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.32 (1 H, sa), 7.25-7.00 (4H, m), 4.45-4.25 (1H, m), 3.28-3.16 (2H, m), 2.60-2.28 (4H, m), 2.26-2.10 (2H, m), 2.05-1.85 (4H, m), 1.80-1.40 (8H, m). EM m/z (IE directo): 338 (M+), 311, 283, 177. IR (KBr): 3375, 2214, 1697 cm"1 EJEMPLO 17 1 -f1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-p¡per¡dinim ,3-dihidro-2A/-1 ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando bromuro de fenil magnesio y 1-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-1 ,3-bencimidazol-1-il)piperidino]-1-cicloheptanocarbonitrilo. El rendimiento fue del 56%. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 10.80 (1 H, sa), 7.55-7.45 (2H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 7.25-7.15 (2H, m), 7.02-6.92 (3H, m), 4.10-3.95 (1 H, m), 2.95-2.80 (2H, m), 2.30-1.90 (8H, m), 1.80-1.35 (10H, m). MS m/z (IE directo): 389 (M+), 332, 312, 304, 254, 216. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 184°C. IR (KBr): 3394, 1697 cm"1 Análisis calculado para C25H31N3O.HCI.1.3H20: C, 66.81; H,
7.76; N, 9.35. Encontrado: C, 66.92; H, 7.59; N, 9.29.
EJEMPLO 18 1 -.1 -H -(2-tienil)cicloheptin-4-p¡peridinil>-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol- 2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 21 utilizando bromuro de tienilmagnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 81%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.77 (1 H, sa), 7.26-7.19 (2H, m), 7.10-7.00 (3H, m), 6.97-6.88 (2H, m), 4.32-4.18 (1 H, m), 3.16-3.05 (2H, m), 2.45-2.10 (6H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.85-1.50 (10H, m). IR (KBr): 3188, 1707 cm" EM m/z (IE directo): 395 (M+), 338, 312, 261 , 216. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 175°C. Análisis calculado para C23H29N3OS.1.5H2O: 60.18; H, 7.25; N, 9.15. Encontrado: C, 60.55; H, 6.85; N, 9.54.
PREPACION 4 Cianuro de 1 -etil-1 -r4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-1 ,3-bencimidazol-1 - iDpiperidinol-propilo
Este se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 utilizando 3-pentanona en lugar de ciciohexanona. El rendimiento fue del 24%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.14 (1H, sa), 7.25-7.15 (1H, m), 7.15-7.05 (3H, m), 4.45-4.30 (1H, m), 3.28-3.18 (2H, m), 2.58-2.32 (4H, m), 2.00-1.70 (6H, m), 1.04 (6H, t, J=7.4 Hz). EM m/z (IE directo): 312 (M+), 283, 256, 244, 216.
EJEMPLO 19 1 -f 1 -(1 -etil-1 -fenilpropil)-4-piperidin¡n-1 ,3-dihidro-2tf-1 ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando cianuro de 1 -etil-1 -[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-1 ,3-bencimidazol-1-il)piperidino]-propilo y bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 62%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.79 (1 H, sa), 7.50-7.40 (2H, m), 7.40-7.17 (4H, m), 7.15-7.00 (3H, m), 4.35-4.20 (1H, m), 3.25-3.10 (2H, m), 2.45-2.25 (4H, m), 2.05-1.85 (4H, m), 1.85-1.70 (2H, m), 0.84 (6H, t, J=7.4 Hz). EM m/z (IE directo): 363 (M+), 334 (M+-C2H5), 216. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 229°C. IR (KBr): 3402, 3126, 1692 crn"1 Análisis calculado para C23H29N3O.HCI.1.5H20: C, 64.70; H, 7.79; N, 9.84. Encontrado: C, 64.86; H, 7.62; N, 10.09.
EJEMPLO 20 1 -11 -p -etil-1 -(2-tienil)propin4-piperidinilM ,3-dihidro-2H-1.3-bencimidazol- 2 -ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 23 utilizando bromuro de 2-tienil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 90%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.68 (1 H, sa), 7.31-7.26 (1 H, m), 7.20 (1H, dd, J=1.1 , 5.1 Hz), 7.13-7.00 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J=3.6, 5.1 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=1.2, 3.5 Hz), 4.35-4.20 (1 H, m), 3.30-3.19 (2H, m), 2.48-2.21 (4H, m), 2.07-1.87 (4H, m), 1.83-1.73 (2H, m), 0.89 (6H, t, J=7.4 Hz). EM m/z (IE directo): 340 (M+-C2H5), 216. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 182°C. IR (KBr): 3400, 3200, 1699 crtf1 Análisis calculado para C23H29N3?S.HCI.1.5H20.05C6H6: C, 58.75; H, 7.22; N, 9.56. Encontrado: C, 58.93; H, 6.89; N, 9.20.
PREPARACIÓN 5 1 -r4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-1 ,3-bencimidazol-1 -¡l)piperidino1-1 - ciclobutanocarbonitrilo
Este se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 utilizando ciclobutanona en lugar de ciciohexanona. El rendimiento fue del 71%. 1H RMN (270 MHz CDCI3) d 9.50 (1 H, sa), 7.26-7.18 (1 H, m), 7.15-7.05 (3H, m), 4.43-4.28 (1 H, m), 2.99-2.89 (2H, m), 2.60-2.40 (4H, m), 2.36-2.10 (5H, m), 2.00-1.85 (3H, m). EM m/z (IE directo): 296 (M+), 269, 163, 134.
EJEMPLO 21 1 -ri -(1 -fenilciclobutil)-4-piperidinin-1.S-dihidro^H-l ,3-bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 utilizando 1-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-1,3-bencimidazol-1-il)piperidino]-1 -ciclobutanocarbonitrilo y bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 48%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.30 (1H, sa), 7.42-7.24 (6H, m), 7.10-7.00 (3H, m), 4.10-3.94 (1H, m), 3.08-2.97 (2H, m), 2.55-2.28 (6H, m), 2.01-1.55 (6H, m). IR (KBr): 3184, 3136, 1686 crrf EM m/z (IE directo): 347 (M+), 318 (M+-C2H5), 304, 212, 184. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 278°C. Análisis calculado para C22H25N3?.HCI.0.2H2O.0.3CH2CI2: C, 64.85; H, 6.59; N, 10.17. Encontrado: C, 65.01; H, 6.51; N, 10.19.
EJEMPLO 22 1 -{1 -H -t¡enil)ciclobut¡n-4-piperidinil>-1 ,3-dihidro-2r7,-1 ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 utilizando bromuro de 2-tienil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 84%.
1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.82 (1H, sa), 7.31-7.23 (2H, m), 7.12-7.01 (4H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 4.20-4.06 (1H, m), 3.04-2.94 (2H, m), 2.55-2.30 (6H, m), 2.05-1.70 (6H, m). IR (KBr): 3179, 1686 cm"1 EM m/z (IE directo): 353 (M+), 320, 219, 191. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 250°C. Análisis calculado para C2oH23N3OS.HCI.0.5H2O: C, 60.21 ; H, 6.32; N, 10.53. Encontrado: C, 60.34; H, 6.09; N, 10.29.
PREPARACIÓN 6 1 -(1 -fenilciclopentil)piperidin-4-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de B. de Costa et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1992, 1671) utilizando 1-fenilciclopentilamina (Organic Syntheses, VI, 910) en lugar de 1-(2-benzo[b]tienil)ciclohexilamina. El rendimiento fue del 24.7%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.33-7.15 (5H, m), 2.57 (4H, dd, J=5.9, 6.1 Hz), 2.31 (4H, dd, J=5.9, 6.1 Hz), 2.18-1.95 (4H, m), 1.80-1.65 (2H, m), 1.60-1.40 (2H, m). EM m/z (IE directo): 243 (M+), 221 , 158, 135.
PREPARACIÓN 7 N-(2-nitrofenil-N-ri -(1 -fenilciclopentil)-4-piperidininamina
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de B. de Costa et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1671) utilizando 1-(1-fenilciclopentil)piperidin-4-ona y el procedimiento de N. A. Meanwell et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1641. El rendimiento total fue del 89%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.13 (1H, dd, J=1.3, 8.7 Hz), 8.02 (1 H, d a, J=6.8 Hz), 7.40-7.23 (6H, m), 6.74 (1 H, d, J=8.6 Hz), 6.57 (1 H, dd, J=7.6, 8.1 Hz), 3.38-3.22 (1H, m), 3.02-2.90 (2H, m), 2.25-1.90 (8H, m), 1.85-1.40 (6H, m). EM m/z (IE directo): 365 (M+), 336, 288, 244.
EJEMPLO 23 1 -H -(1 -fenilciclopentil)-4-piperidinin-1 ^-dihidro^H-l ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de N. A. Meanwell et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1641) utilizando N-(2-nitrofenil)-N-[1-(1-fen¡lciclopent¡l)-4-piperidil]amina. Rendimiento total del 91%. 1H RMN (270 MHz, CD3OD+CDCI3) d 7.50-7.30 (6H, m), 7.15-7.03 (3H, m), 4.16-4.02 (1 H, m), 3.32-3.17 (2H, m), 2.66-2.37 (4H, m), 2.17-1.98 (4H, m), 1.92-1.70 (4H, m), 1.54-1.42 (2H, m).
IR (KBr): 3310, 1686 cm ,-'1
EM m/z (IE directo): 361 (M+), 332, 304, 284, 227, 216, 198, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 229°C. Análisis calculado para C23H27N3O.HCI.1.3CH2CI2: C, 54.71 ; H, 6.07; N, 8.27. Encontrado: C, 57.36; H, 6.00; N, 8.32.
EJEMPLO 24 1 -f 1 -d -fenilciclohexil)-4-piperidin¡n-1 ,3-dihidro-2iW-6-cloro-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de N. A. Meanvell et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett, 1996, 6, 1641) y la patente de los E.E.U.U. (US 5,124,457). El rendimiento total fue del 11% a partir de 1-(1-fenilciclohexil)piperidin-4-ona. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.86 (1 H, sa), 7.40-7.20 (5H, m), 7.02-6.91 (3H, m), 4.05-3.94 (1H, m), 3.26-3.21 (2H, m), 2.33-2.04 (4H, m), 1.79-1.38 (12H, m). EM m/z (IE directo): 409 (M+), 366, 338, 250, 198, 91. IR (KBr): 3400, 1699 cm'1 Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 199-201 °C. Análisis calculado para C24H28CIN3O.HCI.2H2O: C, 59.75; H, 6.89; N, 8.71. Encontrado: C, 59.56; H, 6.49; N, 8.76.
PREPARACIÓN 8 1 -(1 -fenilcicloheptil)piperidin-4-ona
Esta se preparó según el procedimiento de B. de Costa ef al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1671) utilizando 1-feniicicloheptilamina (E. J. Cone et al., J. Med. Chem., 1981 , 1429) en lugar de 1-(2-benzo[b]tienil)ciclohexilamina. El rendimiento fue del 39.4%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.52-7.46 (2H, m), 7.35-7.18 (3H, m), 2.74 (4H, t, J = 5.9 Hz), 2.30 (4H, t, J = 5.9 Hz), 2.11-2.06 (4H, m), 1.78-1.47 (8H, m). EM m/z (IE directo): 271 (M+).
PREPARACIÓN 9 N-(5-cloro-2-nitrofen¡l)-N-ri-(1-fen¡lcicloheptil)-4-piper¡din¡pamina
Este se preparó de acuerdo con el procedimiento de B. de Costa et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1992, 1671 ) utilizando 1-(1-fenilcicloheptil)piperidin-4-ona y el procedimiento de N. A. Meanwell et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1641) utilizando 4-cloro-2-fluoronitrobenceno. El procedimiento total fue del 53%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.20-8.05 (2H, m, incluyendo 1 H, d, J = 9.2 Hz a 8.10 ppm), 7.48-7.17 (5H, m), 6.78 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 (1 H, dd, J = 2.3, 9.2 Hz), 3.45-3.31 (1 H, m), 2.83-2.78 (2H, m), 2.33-2.23 (2H, m), 2.08-2.04 (4H, m), 1.98-1.92 (2H, m), 1.79-1.71 (2H, m), 1.52-1.47 (8H, m). EM m/z (IE directo): 427 (M+).
EJEMPLO 25 1 -H -(1 -fen¡lciclohept¡l)-4-piperidinil1-1 ^-dihidro^fZ-e-cloro-l ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de N. A. Meanwell et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett, 1996, 6, 1641) utilizando N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-[1-(1-fen¡lcicloheptil)-4-piper¡d¡n¡l]amina. El rendimiento total fue del 82.8%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.90 (1 H, sa), 7.53-7.49 (2H, m), 7.37-7.20 (4H, m), 7.05-6.97 (2H, m), 4.24-4.13 (1 H, m), 2.99-2.95 (2H, m), 2.31-2.03 (8H, m), 1.78-1.47 (10H, m). EM m/z (IE directo): 423 (M+), 366, 338, 250, 91. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 191-195°C. IR (KBr): 3261 , 1705 cm'1. Análisis calculado para C25H3oCIN3O.HCI.0.5H20: C, 63.96; H, 6.87; N, 8.95. Encontrado: C, 63.66; H, 6.95; N, 8.59.
PREPARACIÓN 10 1 -(1 -fenilc¡clopropil)piperidin-4-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de B. de Costa ef al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1671) utilizando 1-fenilciclopropilamina (E. J. Cone et al., J. Med. Chem., 1981 , 1429) en lugar de 1-(2-benzo[b]tienil)ciclohexilamina. El rendimiento fue del 35%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.35-7.25 (5H, m), 2.81 (4H, t, J = 6.1 Hz), 2.38 (4H, t, J = 6.1 Hz), 1.07-1.01 (2H, m), 0.97-0.87 (2H, m). EM m/z (IE directo): 215 (M+).
PREPARACIÓN 11 N-(2-nitrofenil)-N-f1 -(1 -fenilciclopropil)-4-p¡peridin¡namina
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de B. de Costa et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1671 ) utilizando 1-(1-fenilciclopropil)piperidin-4-ona y el procedimiento de N. A. Meanwell et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1641 ). El rendimiento total fue del 56%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.13 (1 H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 7.99 (1 H, d a, J = 7.4 Hz), 7.38-7.25 (6H, m), 6.73 (1 H, d a, J = 8.2 Hz), 6.60-6.53 (1 H, m), 3.36-3.21 (1 H, m), 3.08-2.98 (2H, m), 2.23 (2H, ddd, J = 2.3, 11.5, 11.5 Hz), 2.08-1.98 (2H, m), 1.64-1.48 (2H, m), 0.98-0.91 (2H, m), 0.89-0.82 (2H, m).
EM m/z (IE directo): 337 (M+).
EJEMPLO 26 1 -M -(1 -fenilciclopropil)-4-p¡peridinin-1 ,3-dih¡dro-2.t/-1 ,3-bencimídazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de N. A. Meanwell et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett, 1996, 6, 1641). El rendimiento total fue del 85%. 1H RMN (270 MHz, CD3OD+CDCI3) d 7.40-7.30 (7H, m), 7.10- 7.00 (3H, m), 4.18-4.03 (1 H, m), 3.35-3.15 (2H, m), 2.60-2.20 (4H, m), 1.82-1.72 (2H, m), 1.20-0.90 (4H, m). EM m/z (IE directo): 333 (M+), 304, 198. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 258°C. IR (KBr): 3177, 1688 cm'1.
EJEMPLO 27 3-metil-1 -f1 -(1 -fenilc¡clopentil)-4-piperidin¡ll-1 ,3-dihidro-2.V-1 ,3- bencimidazol-2-ona
A una suspensión agitada de 1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piper¡d¡l]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona (116 mg, 0.298 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió NaH (suspensión oleaginosa al 60%, 18 mg, 0.447 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añadió yodometano (22.3 µl, 0.358 mmoles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 15 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró dando un sólido amarillo pálido, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: 5 g, hexano/acetato de etilo: 5/1-3/1) dando 83 mg (69%) de sólido color crudo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.54 (2H, m), 7.36-7.28 (2H, m), 7.26-7.17 (2H, m), 7.10-7.03 (2H, m), 6.99-6.93 (1H, m), 4.32-4.14 (1H, m), 3.26-3.21 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.00-2.86 (2H, m), 2.34-2.20 (4H, m), 2.12-2.03 (4H, m), 1.84-1.42 (8H, m). Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 219-220°C. IR (KBr): 3400, 1701 cm"1. Análisis calculado para C26H33N3O.HCI.0.4H2O: C, 69.83; H,
7.84; N, 9.40. Encontrado: C, 70.03; H, 7.96; N, 9.50.
PREPARACIÓN 12 1 -(1 -fenilcicloheptil)piperidin-4-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 3 y el ejemplo 21 utilizando el clorhidrato de 1 ,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano en lugar de 4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)-piperidina. El rendimiento fue del 58%. Los datos de 1H RMN fueron idénticos a los del producto de la preparación 8.
PREPARACIÓN 13 4-(2-ceto-5-metoxi-1-bencimidazolinil)piperidina
Se agitó a 200°C durante 2 horas una mezcla de 2-cloro-5-metoxinitrobenceno (5.00 g, 26.6 mmoles), 4-amino-1 -bencilpiperidina (25.4 g, 133 mmoles), K2CO3 (4.49 g, 32.5 mmoles) y CuO (663 mg, 8.33 mmoles). Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (70 ml) y agua (40 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después de filtrar, se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera, se secó (Na SO4), se filtró, y concentró dando un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 400 g, hexano/acetato de etilo: 3/1 a 2/1) ofreciendo 1.17 g (13%) de sólido de color naranja. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.08 (1 H, d a, J = 7.4 Hz), 7.61 (1 H, d, J = 3.0 Hz), 7.36-7.22 (5H, m), 7.12 (1 H, dd, J = 3.1 , 9.4 Hz), 6.83 (1 H, d, J = 9.6 Hz), 3.79 (3H, s), 3.60-3.50 (1H, m), 3.54 (2H, s), 2.88-2.78 (2H, m), 2.30-2.18 (2H, m), 2.10-1.99 (2H, m), 1.75-1.60 (2H, m). Una mezcla del derivado de nitrobenceno anterior (1.23 g, 3.61 mmoles) y SnCI-2H20 (4.07 g, 18 mmoles) en EtOH (40 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se diluyó con CH2CI2 (40 ml) y una solución acuosa de NaHC03 saturado (30 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró dando 1.19 g (rendimiento cuantitativo) de un aceite marrón. A una solución de este aceite (1.19 g, 3.61 mmoles) en benceno (50 ml) se añadió cloroformiato de triclorometilo (0.51 ml, 4.24 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación se sometió la mezcla a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se alcalinizó con una solución acuosa de NaHC03 saturado y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y concentró dando un aceite marrón, el cual se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; 60 g, CH2CI2/MeOH/: 30/1 a 20/1) ofreciendo 1.04 g (85%) de sólido de color marrón pálido. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.34 (1 H, sa), 7.40-7.23 (5H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.63 (1 H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 4.40-4.26 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.10-3.00 (2H, m), 2.55-2.35 (2H, m), 2.24-2.12 (2H, m), 1.85-1.75 (2H, m). Una mezcla dei derivado de bencimidazolinona anterior (0.54 g,
1.6 mmoles) y Pd(OH)2 al 20%/C (162 mg) en MeOH (10 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de eliminar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró dando 387 mg
(98%) de sólido amorfo marrón pálido. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6+CDCI3) d 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.67 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.5, 8.6 Hz), 4.46-4.30 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.32-3.23 (2H, m), 2.6-2.73 (2H, m), 2.44-2.26 (2H, m), 1.87-1.76 (2H, m).
EJEMPLO 28 5-metoxi-1 -pl -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinin-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 3 y el ejemplo 21 utilizando 4-(2-ceto-5-metoxi-1-benc¡m¡dazol¡nil)p¡per¡d¡na. El rendimiento total fue del 66.4%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.40 (1H, sa), 7.53-7.48 (2H, m), 7.36-7.17 (3H, m), 7.11 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.69 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.64 (1 H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 4.30-4.15 (1 H, m), 3.79 (3H, s), 3.00-2.90 (2H, m), 2.34-2.05 (8H, m), 1.85-1.45 (1 OH, m). Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 189-192°C. IR (KBr): 3400, 1705 cm"1. Análisis calculado para C26H33N3O2.HCI.0.7H2O: C, 66.64; H, 7.61 ; N, 8.97. Encontrado: C, 66.43; H, 7.58; N, 8.95.
EJEMPLO 29 1 -H -(4,4-dimetíl-1 -fenilciclohexil)-4-piperidinin-1 ^-dihidro^H-l ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando 4,4-dimetilciclohexanona (W. L. Meyer et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 438-447) en lugar de ciciohexanona. El rendimiento total fue del 42%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.64 (1 H, sa), 7.40-7.20 (6H, m), 7.10-7.00 (3H, m), 4.16-4.00 (1H, m), 3.28-3.15 (2H, m), 2.46-2.27 (2H, m), 2.17-2.00 (4H, m), 1.90-1.48 (6H, m), 1.26-1.12 (2H, m), 1.04 (3H, s), 0.84 (3H, s). EM m/z (IE directo): 403 (M+), 333, 216, 198, 91. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 256°C. IR (KBr): 3400, 1701 cm1 Análisis calculado para C26H33N3O.HCI.H2?: C, 68.18; H, 7.92; N, 9.17. Encontrado: C, 68.20; H, 8.19; N, 9.05.
EJEMPLO 30 1 -r4-piperidinil-1 -(1 -propilciclononil)1-1 ^-dihidro^/ -l ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando ciclononanona y bromuro de propil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento total fue del 3.4%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.85 (1 H, sa), 7.30-7.00 (4H, m), 4.40-4.26 (1H, m), 3.24-3.14 (2H, m), 2.46-2.20 (4H, m), 1.83-1.60 (6H, m), 1.58-1.25 (16H, m), 0.89 (3H, ta, J=4.9 Hz). EM m/z (IE directo): 383 (M+), 368, 354, 342, 298, 257. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 185°C. IR (KBr): 3400, 1686 cm'1 Análisis calculado para C24H37N3O.HCI.O.75H2O. 0.25CH2CI2: C, 64.05; H, 8.87; N, 9.24. Encontrado: C, 64.17; H, 8.64; N, 8.98.
PREPARACIÓN 14 8-amino-8-fen¡lbiciclor4.3.01nonano
Este se preparó a partir de cis-hexahidroindan-2-ona (J. E. Starr, et al., Org C7e/77.,1966, 31 , 1393-1402) de acuerdo con el procedimiento de E. J. Cone et al. (J. Med. Chem., 1981, 24, 1429). El rendimiento total fue del 15.4%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.50-7.15 (5H, m), 2.42-4.25 (2H, m), 2.15-2.00 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.70-1.25 (10H, m). EM m/z (IE directo): 215 (M+), 198, 172, 158, 104.
PREPARACIÓN 15 1-,8-fenilbiciclor4.3.01nonan-8-¡l)piperidin-4-ona
Esta se preparó a partir de 8-amino-8-fenilbiciclo[4.3.0]nonano de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 6. El rendimiento total fue del 10%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.44-7.17 (5H, m), 2.64-2.55 (4H, m), 2.35-2.35 (4H, m), 2.31-2.15 (2H, m), 2.10-1.85 (2H, m), 1.60-1.20 (10H, m). EM m/z (IE directo): 297 (M+), 254, 240, 220, 200.
EJEMPLO 31 1 -r4-piperidinil-1 -(8-fen¡lb¡ciclor4.3.01nonan-8-ip-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó a partir de 1-(8-fenilbiciclo[4.3.0]nonan-8-il)piperid¡n-4-ona de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 7 y el ejemplo 27. El rendimiento total fue del 10%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.79 (1 H, sa), 7.44-7.00 (9H, m), 4.20-4.06 (1 H, m), 3.16-3.00 (2H, m), 2.44-2.14 (4H, m), 2.05-1.10 (16H, m). EM m/z (IE directo): 415 (M+), 358, 338, 304, 280, 216, 82.
PREPARACIÓN 16 1 -(1 -fenilciclooctil)piperidin-4-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 6 utilizando 1-fenilciclooctilamina (J. Med. Chem., 1996, 6, 1614) en lugar de 1-fenilciclopentilamina. El rendimiento total a partir de la ciclooctanona fue del 9.3%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.45-7.18 (5H, m), 2.74 (4H, dd, J=5.8, 6.1 Hz), 2.32 (4H, dd, J=5.8, 6.1 Hz), 2.28-2.05 (4H, m), 1.80-1.30 (10H, m).
PREPARACIÓN 17 N-(2-nitrofenil)-N-ri-(1-fenilc¡clooctil)-4-piperidin¡namina
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 7 utilizando 1-(1-fenilciclooctil)piperidin-4-ona. El rendimiento total fue del 76%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.14 (1 H, dd, J= 1.6, 8.7 Hz), 8.05
(1H, d a, J= 7.3 Hz), 7.44-7.18 (6H, m), 6.78 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.60-6.53 (1H, m), 3.44-3.30 (1H, m), 3.02-2.90 (2H, m), 2.25-1.91 (8H, m), 1.85-1.40 (12H, m).
EJEMPLO 32 1 -pl -fenilciclooctil)-4-piperidin¡n-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 23 utilizando N-(2-nitrofenil)-N-[1 -(1 -fenilciclooctil)-4-piperid¡n¡l]am¡na. El rendimiento total fue del 47%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.50-7.20 (7H, m), 7.15-7.00 (3H, m), 4.23-4.08 (1 H, m), 3.20-3.10 (2H, m), 2.40-2.00 (8H, m), 2.00-1.30 (12H, m). EM m/z (El directo): 403 (M"), 332, 304, 268, 216, 184, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 196°C. IR (KBr): 3375, 1697 cm'1 Análisis calculado para C26H33N3O.HCI.0.2CH2CI2.H2O: C, 66.25; H, 7.72; N, 8.85. Encontrado: C, 66.38; H, 7.58; N, 8.92.
EJEMPLO 33 1 -M -(1 -fenilciclonon¡l)-4-piperidin¡p-1 ,3-dihidro-2?V-1 ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de las preparaciones 16 y 17 y el ejemplo 32 utilizando ciclononano en lugar de ciclooctanona. El rendimiento total fue del 4.2% a partir de ciclononanona. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.81 (1H, sa), 7.50-7.03 (9H, m), .22-4.15 (1 H, m), 3.25-3.15 (2H, m), 2.35-1.30 (22H, m). EM m/z (IE directo): 417 (M+), 374, 332, 304, 282, 216, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 187°C. IR (KBr): 3404, 1697 cm"1 Análisis calculado para C27H35N3O.HCI.O.5CH2CI2: C, 65.69; H, 7.70; N, 8.67. Encontrado: C, 66.07; H, 7.56; N, 8.64.
EJEMPLO 34 1 -H -(1 -fenilciclodecil)-4-piperidinin-1.S-dihidro^H-l ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de las preparaciones 16 y 17 y el ejemplo 32 utilizando ciclodecanona en lugar de ciclooctanona. El rendimiento total fue del 3.6% a partir de ciclodecanona. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.94 (1 H, sa), 7.60-7.52 (2H, m), 7.40-7.00 (7H, m), 4.35-4.20 (1H, m), 3.20-3.08 (2H, m), 2.40-1.90 (8H, m), 1.80-1.65 (2H, m), 1.65-1.35 (14H, m). EM m/z (IE directo): 431 (M+), 354, 332, 304, 217, 118. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 217°C. IR(KBr): 3153, 1701 cm'1 Análisis calculado para C28H37l N3O.HCI.0.5H2O: C, 70.49; H, 8.24; N, 8.81. Encontrado: C, 70.14; H, 7.99; N, 8.82.
EJEMPLO 35 1 -H -(1 -fenilcicloundecil)-4-piperidinin-1.S-dihidro^AZ-l ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de las preparaciones 16 y 17 y el ejemplo 32 utilizando cicloundecanona en lugar de ciclooctanona. El rendimiento total fue del 9.3% a partir de cicloundecanona. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.72 (1 H, sa), 7.54-7.49 (2H, m), 7.36-7.00 (7H, m), 4.34-4.20 (1 H, m), 3.24-3.10 (2H, m), 2.40-1.85 (8H, m), 1.80-1.65 (4H, m), 1.60-1.25 (14H, m). EM m/z (E directo): 445 (M+), 402, 332, 304, 118, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 196-202°C. IR (KBr): 3369, 1697 cm"1 Análisis calculado para C29H391 N3O.HCI.1.4H2O: C, 68.66; H, 8.50; N, 8.28. Encontrado: C, 68.67; H, 8.14; N, 8.56.
EJEMPLO 36 1 -F1 -(1 -fenilciclododecil)-4-piperidinill-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de las preparaciones 16 y 17 y el ejemplo 32 utilizando ciclododecanona en lugar de cciclooctanona. El rendimiento total fue del 23.4% a partir de ciclododecanona. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.79 (1H, sa), 7.57-7.52 (2H, m), 7.36-7.00 (7H, m), 4.36-4.22 (1 H, m), 3.24-3.12 (2H, m), 2.52-2.38 (2H, m), 2.36-2.19 (2H, m), 2.12-1.98 (2H, m), 1.88-1.68 (6H, m), 1.50-1.00 (16H, m). EM m/z (IE directo): 459 (M+) 416, 332, 304, 118, 91. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 251°C. IR(KBr): 3350, 3148, 1719, 1697 cm'1 Análisis calculado para C3oH4iN3O.HCI.0.5CH3OH.0.8H20: C, 69.57; H, 8.73; N, 7.98. Encontrado: C, 69.61 ;. H, 8.38; N, 8.33.
EJEMPLO 37 1 -11 -n -(4-fluorofenil)cicloheptín-4-piperidinil}-1.3-dihidro-2tf-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17 utilizando bromuro de 4-fluorofenil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 89%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.36 (1 H, sa), 7.47 (2H, dd, J=5.4, 8.7 Hz), 7.26-7.18 (1H, m), 7.12-6.94 (5H, m), 4.31-4.18 (1H, m), 3.00-2.84 (2H, m), 2.35-1.97 (8H, m), 1.90-1.40 (1 OH, m). EM m/z (IE directo): 407 (M+), 350, 322, 272, 216, 109, 83. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 185-192°C. IR (KBr): 3398, 1705 cm'1 Análisis calculado para C25H3oFN3O.HCI.0.5H20: C, 66.29; H, 7.12; N, 9.28. Encontrado: C, 6.44; H, 7.33; N, 9.01.
EJEMPLO 38 1 1 -n -(3-fluorofenincicloheptin-4-piperidinil>-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17 utilizando bromuro de 3-fluorofenil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 81%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.50 (1 H, sa), 7.33-7.21 (4H, m),
7.14-7.00 (3H, m), 6.95-6.87 (1 H, m), 4.36-4.18 (1 H, m), 3.02-2.86 (2H, m), 2.36-1.95 (8H, m), 1.85-1.40 (10H, m). EM m/z (IE directo): 407 (M+), 350, 312, 272, 216, 109, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 196-199°C. IR (KBr): 3400, 1705 cm"1 Análisis calculado para C25H30FN3O.HCI.0.3H2O: C, 66.82; H, 7.09; N, 9.35. Encontrado: C, 66.86; H, 7.23; N, 9.25.
EJEMPLO 39 1 -{1 -.1 -(4-metoxifenil)ciclohept¡p-4-p¡peridinil>-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17 utilizando bromuro de 4-metoxifenil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 68%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.94 (1H, sa), 7.2 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.26-7.20 (1 H, m), 7.15-7.02 (3H, m), 6.86 (2H, d, J=8.9 Hz), 4.32-4.16 (1 H, m), 3.82 (3H, s), 3.04-2.89 (2H, m), 2.35-1.98 (8H, m), 1.90-1.40 (10H, m). EM m/z (IE directo): 419 (M+), 362, 334, 217, 202, 174, 134, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 177-187°C. IR (KBr): 3230, 1699 cm"1 Análisis calculado para C26H33N3O2.HCI.CH3OH: C, 66.45; H, 7.85; N, 8.61. Encontrado: C, 66.51 ; H, 7.79; N, 8.27.
EJEMPLO 40 1 ? -n -(3-metoxifenil)cicloheptin-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17 utilizando bromuro de 3-metoxifenil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 90%.
1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 10.24 (1 H, sa), 7.28-7.20 (2H, m), 7.14-7.00 (5H, m), 6.77 (1 H, dd, J=2.1 , 8.1 Hz), 4.34-4.18 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.06-2.88 (2H, m), 2.36-2.18 (4H, m), 2.15-1.98 (4H, m), 1.85-1.43 (10H, m). EM m/z (IE directo): 419 (M+), 363, 333, 311 , 284, 228, 83. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 216-218°C. IR (KBr): 3179, 1679 cm"1 Análisis calculado para C26H33N3O.HCI.O.25H2O: C, 67.81 ; H, 7.55; N, 9.12. Encontrado: C, 68.16; H, 7.67; N, 8.73.
EJEMPLO 41 1 -.1 -n -(2-metoxifenil)cicloheptil _-4-piperid¡nil)-1 ,3-dihidro-2H-1.3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17 utilizando bromuro de 2-metoxifenil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento fue del 90%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.27 (1 H, sa), 7.40-7.20 (2H, m), 7.10-6.90 (6H, m), 4.40-4.20 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.25-2.90 (2H, m), 2.65-1.35 (18H, m). EM m/z (IE directo): 419 (M+), 362, 334, 312, 284, 217, 84. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 167-173 °C. IR (KBr): 3395, 1697 cm'1 Análisis calculado para C26H33N3O2.HCI.I.5H2O: C, 64.65; H, 7.72; N 8.70. Encontrado: C, 64.59; H, 7.72; N, 8.56.
EJEMPLO 42 1 -1*1 -(4-t-butil-1 -fenilciclohexil)-4-piperidinin-1 ,3-dihidro-2H-1.3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el Ejemplo 1 utilizando 4-t-butilciclohexanona en lugar de ciciohexanona. El rendimiento total fue del 5%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.96 (1 H, sa), 7.40-7.30 (4H, m), 7.30-7.15 (2H, m), 7.10-7.00 (3H, m), 4.25-4.10 (1 H, m), 3.23-3.12 (2H, m), 2.78-2.62 (2H,m), 2.48-2.30 (2H, m), 1.83-1.54 (8H, m), 1.52-1.36 (2H, m), 1.25-1.10 (1H,m), 0.99 (9H, s). EM m/z (IE directo): 431 (M+), 374, 354, 332, 216, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 218-219°C. IR (KBr): 3422, 1697 cm'1 Análisis calculado para C28H37N3O.HCI.1.8H20: C, 67.19; H, 8.38; N, 8.40. Encontrado: C, 67.49; H, 8.24; N, 8.05.
EJEMPLO 43 4-fluoro-1 -p -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinin-1 ,3- dohidro -2H-1.3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la
Preparación 9 y el Ejemplo 25 utilizando 2,6-difluoronitrobenceno en lugar de 5-cloro-2-fluoronitrobenceno. El rendimiento total fue del 50.9%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.99 (1H, sa), 7.55-7.47 2H, m), 7.37-7.17 (3H, M), 7.05-6.96 (2H, m), 6.87-6.76 (1 H, m), 4.30-4.18 (1 H, m), 3.00-2.88 (2H, m), 2.32-2.00 (8H, m), 1.88-1.40 (1 OH, m). Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 61-64°C. EM m/z (IE directo): 407 (M+), 350, 322, 234, 91. IR (KBr): 3400, 1709 cm'1 Análisis calculado para C25H3oN3OF.HCI.1. 2H20: C, 64.49; H, 7.23; N, 9.02. Encontrado: C, 64.30; H, 6.98; N, 9.22.
EJEMPLO 44 5-fluoro-1 1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piper¡din¡n-1 ,3-dihídro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo al procedimiento de la Preparación 9 y el Ejemplo 25 utilizado 2,5-difluoronitrobenceno en lugar de 5-cloro-2-fluoronitrobenceno. El rendimiento total fue del 27.7%.
1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.45 (1 H, sa), 7.55-7.45 (2H, m), 7.37-7.18 (3H, m), 7.12 (1 H, dd, J= 4.5, 8.6 Hz), 6.87-6.73 (2H, m), 4.28-4.15 (1H, m), 3.05-2.88 (2H, m), 2.35-2.00 (8H, m), 1.90-1.40 (10H, m). EM m/z (ESI positivo): 408 (M+H)+. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 41-44°C. IR (KBr): 3400, 1701 cm'1 Análisis calculado para C25H30N3OF. HCI.I.4H20: C, 64.00; H, 7.26; N, 8.96. Encontrado : C, 63.81; H, 6.89; N, 8.83.
EJEMPLO 45 6-fluoro-1 -1*1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinin-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9 y el Ejemplo 25 utilizando 2,4-difluoronitrobenceno en lugar de 5-cloro-2-fluoronitrobenceno. El rendimiento total fue del 49.9%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.41 (1H, sa), 7.55-7.45 (2H, m), 7.38-7.18 (3H, m), 7.03-6.93 (2H, m), 6.75 (1 H, ddd, J=2.0, 8.8, 11.2, Hz), 4.27-4.15 (1H, m), 3.00-2.93 (2H, m), 2.33-2.00 (8H, m), 1.85-1.43 (10H, m). EM m/z (IE directo): 407 (M+), 350, 321 , 234, 91. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 51-54°C. IR (KBr): 3400, 1705 cm'1 Análisis calculado para C25H3oN3OF.HCI.1.1H2?: C, 64.74; H, 7.21 ; N, 9.06. Encontrado: C, 64.51 ; H, 7.21 ; N, 9.10.
EJEMPLO 46 5-metil-1 -1*1 -(1 -fen¡lc¡cloheptil)-4-piperid¡n¡n-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9 y el Ejemplo 25 utilizando 2-fluoro-5-metilnitrobenceno en lugar de 5-cloro-2-fluoronitrobenceno. El rendimiento fue del 47.7%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.13 (1 H, sa), 7.55-7.48 (2H, m), 7.37-7.18 (3H, m), 7.11 (1 H, d, J= 7.9 Hz), 6.93-6.84 (2H, m), 4.30-4.15 (1 H, m), 3.00-2.88 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.36-2.00 (8H, m), 1.85-1.42 (10H, m). EM m/z (ESI positivo): 404 (M+H)". Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 45-48°C. IR (KBr): 3400, 1699 cm"1 Análisis calculado para C26H33N3O.HCI.1.3H2O: C, 67.38; H, 7.96; N, 9.07. Encontrado: C, 67.24; H, 7.60; N, 8.94.
EJEMPLO 47 6-metiM 41 -(1 -fenilciclohept¡n-4-piper¡dinin-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la Preparación 9 y el Ejemplo 25 utilizando 2-fluoro-4-metilnitrobenceno en lugar de 5-cloro-2-fluronitrobenceno. El rendimiento total fue del 60%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.04 (1 H, sa), 7.55-7.48 (2H, m), 7.36-7.18 (3H, m), 7.02 (1 H, sa), 6.94 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1 H, d a, J= 7.9 Hz), 4.25-4.10 (1 H, m), 3.05-2.90 (2H, m ), 2.42 (3H, s ), 2.36-2.00 (8H, m), 1.85-1.40 (1 OH, m). EM m/z (IE directo): 403 (M+), 346, 316, 230, 172, 86. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 151-154°C. IR (KBr): 3400, 1697 cm'1
EJEMPLO 48 1 -1*1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidin¡n-5-trifluorometil-1 ,3-dihidro -2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 9 y el Ejemplo 25 utilizando 2-fluoro-5-trifluorometilnitrobenceno en lugar de 5-doro-2-fluoronitrobenceno. El rendimiento total fue del 51.5%. H RMN (270 MHz, CDCI3) d 10.40 (1 H, sa), 7.55-7.47 (2H, m), 7.40-7.18 (6H, m), 4.35-4.20 (1 H, m), 3.05-2.90 (2H, m), 2.35-2.00 (8H, m), 1.90-1.40 (1 OH, m). EM m/z (IE directo): 457 (M+), 400, 372, 285, 172, 91. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 161-165°C. IR (KBr): 3400, 1715 cm'1 Análisis calculado para C26H30N3OF3HCI.H2O: C, 60.99; H, 6.50;
N, 8.21. Encontrado : C, 60.86; H, 6.43; N, 8.75.
EJEMPLO 49 5-benzoil-1 1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinin-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 9 y el ejemplo 25 utilizando 2-fluoro-5-benzoilnitrobenceno en lugar de 5-cloro-2-fluoronitrobenceno. El rendimiento total fue del 46.6%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.89 (1 H, sa), 7.80-7.75 (2H, m),
7.65-7.45 (7H, m), 7.40-7.17 (4H, m), 4.36-4.20 (1H, m), 3.05-2.90 (2H, m), 2.40-2.00 (8H, m), 1.90-1.40 (10H, m). EM m/z (IE directo): 493 (M+), 436, 408, 320, 238, 91. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 118-122°C IR (KBr): 1715, 1651 , 1622 cm'1. Análisis calculado para C32H35N3O2?CI.0.7H2O: C, 70.82; H, 6.95; N, 7.74. Encontrado: C, 70.63; H, 7.03; N, 7.56.
EJEMPLO 50 7-cloro-141 -(1 -fen¡lcicloheptil)-4-piperidin¡n-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 9 y el ejemplo 25 utilizado 2,3-dicloronitrobenceno en lugar de 5- cloro-2-fluoronitrobenceno. El rendimiento total fue del 14.9%. 1H RMN (270 MHz CDCI3) d 9.85 (1 H, sa), 7.60-7.48 (2H, m), 7.40-7.15 (3H, m), 7.05-6.90 (3H, m), 4.95-4.77 (1 H, m), 3.05-2.85 (2H, m), 2.70-2.53 (2H, m), 2.30-1.95 (6H, m), 1.90-1.40 (10H, m). EM m/z (IE directo): 423 (M ), 366, 338, 254, 172, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 155-158°C. IR (KBr): 3400, 1701 cm -1
EJEMPLO 51 5,6-difluoro-14141 -fenilcicloheptil)-4-piperidin¡n-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 9 y el ejemplo 25 utilizando 2,4,5-trifluoronitrobenceno en lugar de 5-cloro-2-fluoronitrobenceno. El rendimiento total fue del 14.4%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 10.09 (1H, sa), 7.55-7.48 (2H, m), 7.40-7.20 (3H.m), 7.06 (1 H, dd, J=6.9, 10.5 Hz), 6.93 (1 H, dd, J= 6.9, 9.7 Hz), 4.25-4.14 (1 H, m), 3.05-2.85 (2H, m), 2.35-2.00 (8H, m), 1.90-1.40 (10H, m). EM m/z (IE directo): 425 (M+), 368, 340, 149, 91. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 173-177°C. IR (KBr) : 3400, 1707cm'1 EJEMPLO 52 5,6-dicloro-141 1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinin-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 9 y el ejemplo 25 utilizando 4,5-dicloro-2-fluoronitrobenceno en lugar de 5-cloro-2-fluoronitrobenceno. El rendimiento total fue del 44.2%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.20 (1H, sa), 7.55-7.48 (2H, m), 7.37-7.19 (4H, m), 7.15 (1 H, s), 4.23-4.08 (1H, m), 3.03-2.93 (2H, m), 2.33-2.00 (8H, m), 1.90-1.40 (1 OH, m). EM m/z (IE directo): 4.57 (M+), 400, 372, 285, 254, 202, 172, 91. Esta amina libre de convirtió en la sal clorhidrato, pf 130-134°C. IR (KBr): 1697 cm'1 Análisis calculado para C25H29N3OCI2.HCI.0,4H2O: C, 59.80; H, 6.18; N, 8.37. Encontrado: C, 60.03; H, 6.43; N, 7.96.
EJEMPLO 53 141 3-propilespiror5.51undecan-3-¡l)-4-piperid¡n¡ll-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando espiro[5.5]undecan -3-ona (Rice, L.M.; Freed, M.E.; Groogan, C.H J Org Chem. 1964, 29, 2637-2640) y bromuro de propil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento total fue del 63%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.60 (1 H, as), 7.27-7.00 (4H, m), 4.41-4.27 (1 H, m), 3.17-3.06 (2H, m), 2.40-2.20 (6H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.75-1.20 (20H, m), 0.93-0.87 (3H, m). EM m/z (IE): 409 (M+), 368, 336, 299, 232, 201 , 183, 164, 134, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 240-247°C. IR (KBr): 3421 , 1697 cm'1 Análisis calculado para C26H39N3O.HCI.MeOH.0.4H2O: C, 66.82; H, 9.30; N.8.66. Encontrado: C, 66.98; H, 9.21 ; N, 8.43.
EJEMPLO 54 141 4-lsopropiliden-1 -propilciclohexil)-4-piperidin¡n-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando 4-isopropilidenciclohexanona (Lambert, J.B.; Ciro, S.M. J Org Chem. 1996, 61 , 1940) y bromuro de propil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento total fue del 13.5%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.47 (1H, sa), 7.26-7.00 (4H, m), 4.42-4.26 (1 H, m), 3.22-3.08 (2H, m), 2.45-2.22 (8H, m), 1.95-1.75 (4H, m), 1.70 (6H, s), 1.45-1.20 (6H, m), 0.90 (3H, t a, J= 6.9 Hz) EM m/z (IE): 381 (M+), 339, 218, 164, 121 , 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 252°C. IR (KBr): 3404, 1699 cm'1 Análisis calculado para C24H35N3?.HCI.2H20.2CH2CI2: C, 61.71 ; H, 8.64; N, 8.92. Encontrado: C, 61.71 ; H, 8.32; N, 8.66.
EJEMPLO 55 141 1 -metilciclononil) 4-piperidinil H ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando ciclononanona y bromuro de metil magnesio en lugar de ciciohexanona y bromuro de fenil magnesio. El rendimiento total fue del 27.3%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.32 (1H, sa), 7.33-7.03 (4H, m), 4.38-4.28 (1H, m), 3.22-3.10 (2H, m), 2.44-2.18 (4H, m), 1.90-1.36 (18H, m), 0.83 (3H, s). EM m/z (IE): 355 (M+), 339, 312, 271 , 217, 136, 122, 83. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 3369, 1693 cm'1 Análisis calculado para C22H33N3O.HCI.MeOH.0.15CH2CI2: C, 63.66; H 8.84; N 9.62. Encontrado: C, 63.66; H 8.572; N, 9.69:
EJEMPLO 56 141 -etilciclononil)-4-piperidin¡p-1 ,3-d\hidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando ciclononanona y bromuro de etil magnesio en lugar de ciciohexanona y bromuro de fenil magnesio. El rendimiento total fue del 22.4%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.19 (1H, sa), 7.29-7.00 (4H, m), 4.36-4.26 (1H, m), 3.24-3.14 (2H, m), 2.46-2.18 (4H, m), 1.83-1.20 (20H, m), 0.85 (3H, t, J= 7.4 Hz). EM m/z (IE): 369 (M+), 341 , 284, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 3400, 1686 cm"1 Análisis calculado para C23H35N3O.HCI.H2O.0.5CH2CI2: C, 59.99;
H, 8.54; N, 9.13. Encontrado: C, 59.62; H, 8.39; N, 9.22.
EJEMPLO 57 141 1 -metilciclooctil)-4-piper¡din¡l1-1 ,3-d?h dro-2H-' ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando ciclooctanona y bromuro de metil magnesio en lugar de ciciohexanona y bromuro de fenil magnesio. El rendimiento total fue del 51.8%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.95 (1H, sa), 7.32-7.03 (4H, m), 4.42-4.26 (1 H, m), 3.18-3.05 (2H, m), 2.45-2.18 (4H, m), 1.94-1.28 (16H, m), 0.87 (3H, s). EM m/z (IE): 341 (M+), 325, 270, 217, 136, 83. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 3400, 1692 cm'1 Análisis calculado para C21H3?N3O.HCI.0.4H2O: C, 65.49; H, 8.58; N, 10.91. Encontrado: C, 65.49; H, 8.64; N, 10.94.
EJEMPLO 58 141 1 -et¡lciclooctiD4-piperidin¡l1-1.3-dihidro-2.V-1 ,3-bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando ciclooctanona y bromuro de etil magnesio en lugar de ciciohexanona y bromuro de fenil magnesio. El rendimiento total fue del 34.8%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.49 (1 H, sa), 7.29-7.00 (4H, m), 4.39-4.25 (1 H, m), 3.14-3.02 (2H, m), 2.41-2.22 (4H, m), 1.85-1.30 (18H, m), 0.86 (3H, t, J= 7.4 Hz). EM m/z (IE): 381 (M+), 339, 218, 164, 121, 82.
Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 3400, 1686 cm"1 Análisis calculado para C22H33N3O.HCI.O.5H2O.O.5CH2CI2: C, 60.94; H, 8.18; N, 9.48. Encontrado: C, 60.74; H, 8.28; N, 9.35.
EJEMPLO 59 144-piperidinil-1 1 -prop¡lciclooct¡IVl-1 ^-dihidro^iW-l ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando ciclooctanona y bromuro de propil magnesio en lugar de ciciohexanona y bromuro de fenil magnesio. El rendimiento total fue del 26.3%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 10.05 (1H, sa), 7.26-7.00 (4H, m), 4.40-4.20 (1H, m), 3.15-3.00 (2H, m), 2.42-2.15 (4H, m), 1.95-1.20 (20H, m), 0.95-0.80 (3H, m). EM m/z (IE): 381 (M+), 369, 327, 298, 257, 217, 134, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 3400, 1686 cm'1 Análisis calculado para C23H35N3O.HCI.MeOH.0.6CH2CI: C, 60.42; H, 8.49; N, 8.59. Encontrado: C, 60.44; H, 8.34; N, 8.28.
EJEMPLO 60 141 1 -fenilciclohet-4-en¡l)-4-piper¡din¡l-1.S-dihidro^ M ,3-bencimidazol- 2 -ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando 4-cicloheptanona (J. A. Marshall et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 693-698) en lugar de ciciohexanona. El rendimiento total fue del 25.6%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3+DMSOd6) d 10.57 (1H, sa), 7.45-6.93 (9H, m), 5.73-5.68 (2H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.22-3.12 (2H, m), 2.50-1.62 (14H, m). EM m/z (IE): 387 (M+), 310, 254, 216, 185, 83. Esta amina libre se convirtió en sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 3252, 1705 cm'1 Análisis calculado para C25H29N3O.HCI.MeOH.0.5H2O: C, 67.15; H, 7.59; N, 9.04. Encontrado: C, 66.94; H, 7.48; N, 8.80.
EJEMPLO 61 141 1 -metilc¡clohet-4-enil)-4-piperidin¡p-1 ,3-dihidro-2 M ,3-bencimidazol- 2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 1 y el ejemplo 1 utilizando 4-cicloheptanona (J. A. Marshall et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 693-698) en lugar de ciciohexanona y bromuro de metil magnesio en lugar de bromuro de fenil magnesio. El rendimiento total fue dei 49.6%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3+DMSOd6) d 10.57 (1 H, sa), 7.45-6.93 (9H, m), 5.73-5.68 (2H, m), 4.07-4.00 (1H, m), 3.22-3.12 (2H, m), 2.50-1.62 (14H, m). EM m/z (IE): 387 (M+), 310, 254, 216, 185, 83. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 1692 cm"1 Análisis calculado para C20H27N3O.HCI.MeOH: C, 64.03; H, 8.19; N, 10.67. Encontrado: C, 64.05; H, 7.98; N, 10.62.
EJEMPLO 62 141 1 -etilciclohet-4-enil)-4-piperidin¡n-1 ,3-dihidro-2iV-1 ,3-bencimidazol-2- ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 61 utilizando bromuro de etil magnesio en lugar de bromuro de metil magnesio. El rendimiento total fue del 54%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.98 (1 H, sa), 7.28-7.17 (1H, m), 7.09-6.98 (3H, m), 5.80-5.72 (2H, m), 4.37-4.25 (1 H, m), 3.17-3.05 (2H, m), 2.56-2.28 (7H, m), 2.05-1.74 (5H, m), 1.64-1.44 (4H, m), 0.86 (3H, t, J= 7.4 Hz). EM m/z (IE): 339 (M"), 312, 272, 206, 176, 137, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 3377, 1703 cm'1 Análisis calculado para C2-|H29N3O.HCI.1.55H2O: C, 62.45; H, 8.26; N, 10.40. Encontrado: C, 62.71 ; H, 8.21 ; N, 10.00.
EJEMPLO 63 141 1 -propilciclohet-4-enil)-4-piperidin¡n-1 ,3-dihidro-2?V-1 ,3- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 61 utilizando bromuro de propil magnesio en lugar de bromuro de metil magnesio. El rendimiento total fue del 35%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 10.39 (1 H, s), 7.30-7.20 (1 H, m), 7.18-7.00 (3H, m), 5.82-5.70 (2H, m), 4.44-4.26 (1H, m), 3.16-3.02 (2H, m), 2.48-2.24 (6H, m), 2.05-1.75 (6H, m), 1.62-1.20 (6H, m), 0.91 (3H, t, J= 6.9 Hz). EM m/z (IE): 353 (M'), 311 , 220, 1765, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 3400, 1690 cm'1 Análisis calculado para C22H3?N3O.HCI.2.3H20: C, 61.25; H, 8.55; N, 9.74. Encontrado: C, 61.21 ; H, 8.21 ; N, 9.40.
PREPARACIÓN 18 N4242-oxo-341-fenilcicloheptil)-4-piperidinin-2,3-dihidro-'y/:l- bencimidazol-1-il}etil) carbamato de t-butilo
A una mezcla agitada de 1-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidil]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona (100 mg, 0.257 mmoles, ésta se preparó como en el ejemplo 17) y THF (2 ml) se añadió fBuOK (35 mg, 0.308 mmoles) a 0°C. A continuación se añadieron N-(f-butoxicarbonil)-2-bromoetilamina (86 mg, 0.385 mmoles, esto ha sido indicado por E. Vedejs ef al. J. Org. Chem. 1988, 53, 2226-2232), Nal (8 mg, 0.0513 mmoles), y DMF (0.5 ml) a ia mezcla de reacción. Después de 8 horas agitando a 60°C, la mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó (Na2S04), y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH/CH2CI2:1/10) dando 98 mg (71.6%) de sólido amorfo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.54-7.43 (2H, m), 7.36-7.14 (4H, mz), 7.10-6.97 (3H, m), 4.95-4.85 (1H, m), 4.26-4.17 (1H, m), 4.03-3.90 (2H, m), 3.49-3.37 (2H, m), 2.98-2.85 (2H, m), 2.30-2.16 (4H, m), 2.12-1.98 (4H, m), 1.85-1.35 (10H, m), 1.41 (9H, s).
EJEMPLO 64 Diclorhidrato de 1 2-aminoetil)-341 1 -fenílcicloheptil)-4-p¡peridin¡n-1 ,3- dihidro-2H-bencímidazol-2-ona
Se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas una mezcla de ?/-(2-{2-oxo-3-[1 -(1 -fenilc¡clohept¡l)-4-piperidil]-2,3-dihidro-1 --bencimidazol-1-il}etil) carbamato de f-butilo (35 mg, 0.0657 mmoles, éste se preparó como en la preparación 18) y solución de HCl en MeOH (2 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío dando 33.2 g (100%) de sólido blanco. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d10.60 (1 H, sa), 8.20 (3H, sa), 8.01
(1H, d a, J= 7.1 Hz), 7.94-7.84 (2H, m), 7.56-7.45 (3H, m), 7.37-7.27 (1H, m), 7.13-6.99 (2H, m), 4.63-4.53 (1 H, m), 4.15-4.01 (2H, m), 3.50-3.30 (4H, m), 3.20-2.97 (6H, m), 2.80-2.68 (2H, m), 1.90-1.75 (4H, m), 1.70-1.20 (6H, m). EM m/z (IE directo): 432 (M+), 375, 355, 255, 178. IR (KBr): 3391 , 1690 cm"1 Análisis calculado para C27H36N4O.2HCI.2.5H2O: C, 58.90; H, 7.87; N, 10.18. Encontrado: C, 58.82; H, 7.73; N, 9.92.
EJEMPLO 65 Diclorhidrato de ? 4242-oxo-341 1 -fenilcicloheptil)-4-p¡peridimll-2,3- dihidro-1 /V-bencimidazol-1 -iDetil) guanidina
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de ?/-(2-{2-oxo-3-[1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidil]-2,3-dihidro-1 H-bencimidazol-1 - il}etil) carbamato de f-butilo (58.9 mg, 0.111 mmoles) y solución de HCl en MeOH (2 ml). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en DMF (2 ml). Se añadió a la mezcla agitada trietilamina (37 µl, 0.265 mmoles) y N,N'-bis Boc guanilpirazol (41 mg, 0.133 mmoles, éste se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento indicado en: M. S. Bernatowicz, et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3389-3392) a temperatura ambiente. Después de 2 horas de agitación, se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (hexano/acetato de etilo:3/1) dando 47.1 mg (63.1%) de sólido amorfo. Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de este sólido amorfo (47.1 mg, 0.0698 mmoles), ácido trifluoroacético (0.5 ml) y CH2CI2 (1 ml). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en solución de HCl en MeOH (2 ml). A continuación se evaporó el disolvente a vacío dando 38.2 mg (100%) de sólido amorfo. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 7.95-7.80 (4H, m), 7.70-7.40 (5H, m), 7.30-7.00 (6H, m), 4.67-4.50 (1H, m), 4.00-3.90 (2H, m), 3.25-2.85 (8H, m), 2.85-2.68 (4H, m), 1.95-1.75 (4H, m), 1.65-1.20 (6H, m). EM (ESI positivo) m/z: 475 (M+H)+. IR (KBr): 3350, 3167, 1670, 1616 cm"1 Análisis calculado para C28H38N60.2HCI.2H20: C, 57.63; H, 7.60; N, 14.40. Encontrado: C, 57.94; H, 7.83; N, 14.30.
EJEMPLO 66 1424metilamino)etin-341 1 -fenilciclohept¡l)-4-piperíd¡nill-1.3-dihidro-2 V- bencimidazol-2-ona
A una solución agitada de ?/-(2-{2-oxo-3-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il}et¡l) carbamato de f-butilo (50 mg, 0.939 mmoles) en THF (1 ml) se añadió NaH (6 mg, 0.141 mmoles) seguido por la adición de Mel (7 µl, 0.113 mmoles) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se secaron (Na S04), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (acetona/hexano:1/2) dando 44.8 mg (87.3%) de sólido amorfo. Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de este sólido (44.7 mg, 0.0818 mmoles) y solución de HCl en MeOH (2 ml). La evaporación del disolvente dio 42.5 mg (100%) de sólido amorfo. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.00-7.75 (4H, m), 7.55-7.25 (5H, m), 7.15-7.00 (3H, m), 4.65-4.50 (1 H, m), 4.20-4.08 (2H, m), 3.25-2.55 (15H, m), 1.95-1.75 (4H, m), 1.65-1.20 (6H, m). EM (ESI positivo) m/z: 447 (M+H)+. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato, pf 217°C. IR (KBr); 3402, 1670 cm'1 Análisis calculado para C28H38N40.2HCI.1.6H20: C, 61.93; H, 8.10; N, 9.96. Encontrado: C, 62.04; H, 8.41; N, 9.79.
EJEMPLO 67 -V4242-oxo-34141-fenilc¡cloheptin-4-piperidinin-2,3-dihidro--/H- bencimidazol-l-il)etil)acetarnida
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de ?/-(2-{2-oxo-3-[1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piper¡d¡nil]-2,3-dihidro-1 -/-bencimidazol-1-il}etil)carbamato de f-butilo (50 mg, 0.0939 mmoles) y solución de HCl en MeOH (2 ml). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en CH2CI2 (1 ml). A esta solución se añadió trietilamina (52 µl, 0.375 mmoles) y cloruro de acetilo (13 µl, 0.188 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 12 horas de agitación, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH/CH2CI2:1/10) dando 16.8 mg (37.8%) de sólido blanco. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.51 (1 H, d a, J=7.4 Hz), 7.38-7.00 (8H, m), 6.47-6.35 (1H, m), 4.30-4.14 (1 H, m), 4.02 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.57 (2H, dt, J=5.4, 5.9 Hz), 3.04-2.86 (2H, m), 2.40-2.20 (4H, m), 2.20-2.00 (4H, m), 1.94 (3H, s), 1.90-1.40 (10H, m). EM m/z (IE directo): 474 (M+), 418, 398, 301 , 255, 220, 198, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR (KBr): 3350, 1684 cm"1 Análisis calculado para C29H38N402.HCI.2.5H20: C, 62.63; H, 7.97; N, 10.07. Encontrado: C, 62.48; H, 8.29; N, 9.98.
EJEMPLO 68 Diclorhidrato de (2R)-N4242-oxo-341 1 -fenilcicloheptil)-4-piper¡din¡n-2,3- dihidro-1 tf-bencimidazol-1 -il)etíl)tetrahidro-1 H-pirrol-2 -carboxamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de ?/-(2-{2-oxo-3-[1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidil]-2,3-dihidro-1 -/-bencimidazol-1 -il}etil)carbamato de f-butilo (50 mg, 0.0939 mmoles) y solución de HCl en MeOH (2ml). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en DMF (1 ml). A esta solución agitada se añadió #V-(f-butoxicarbonil)-L-prolina (40 mg, 0.188 mmoles), WSCD-HCI (36 mg, 0.188 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (25 mg, 0.188 mmoles) y trietilamina (52 µ\, 0.375 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 12 horas de agitación, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH/CH2CI2:1/10) dado 34.4 mg (58.2%) de aceite incoloro. Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de este aceite (34.4 mg, 0.0546 mmoles) y solución de HCl en MeOH (3 ml). La evaporación del disolvente dio 32.9 mg (100%) de sólido amorfo. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 8.80-8.65 (1H, m), 8.55-8.35 (1H, m), 8.00-7.75 (3H, m), 7.60-7.40 (3H, m), 7.22-7.00 (3H, m), 4.70-4.50 (1 H, m), 4.10-3.85 (4H, m), 3.30-2.40 (15H, m), 2.15-2.00 (1 H, m), 1.95-1.20 (13H, m). EM m/z (IE directo): 529 (M+), 472, 403, 356, 275. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR (KBr): 3402, 3236, 1684 cm"1 Análisis calculado para C32H43N5O2.2HCI.O.5H2O: C, 59.68; H, 7.24; N, 10.71. Encontrado: C, 59.49; H, 7.14; N, 10.67.
EJEMPLO 69 Diclorhidrato de ? 42 2-oxo-341 1 -fenilcicloheptil)-4-piperidin¡n-2,3- dihidro-1 /W-bencimidazol-1 -il)etil)nicotinamida
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de ?/-(2-{2-oxo-3-[1-(1-fen¡lcicloheptil)-4-piperidil]-2,3-dihidro-1H-benc¡midazol-1-il}etil)carbamato de f-butilo (50 mg, 0.0939 mmoles) y solución de HCl en MeOH (2 ml). Después de la evaporación del disolvente, ei residuo se disolvió en piridina (1 ml). A esta disolución se añadió clorhidrato del cloruro de nicotinoilo (19 mg, 0.113 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 15 horas agitando, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó (Na2S04), se filtró y concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH/CH2CI2:1/10) dando 22.5 mg (44.6%) de aceite incoloro. H RMN (270 MHz, CDCI3) d 9.03 (1 H, d a, J=2.2 Hz), 8.70 (1 H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 8.13 (1 H, ddd, J=1.6, 2.3, 7.9 Hz), 7.51 (1 H, d a, J=7.4 Hz), 7.86-7.77 (1 H, m), 7.54-7.48 (2H, m), 7.39-7.18 (4H, m), 7.13-7.03 (3H, m), 4.30-4.14 (1 H, m), 4.17 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.85-3.75 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.35-2.18 (4H, m), 2.18-2.00 (4H, m), 1.86-1.40 (10H, m). EM m/z (El directo): 537 (M+), 480, 364, 255, 214, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR(KBr): 3400, 3238, 1684 cm'1 Análisis calculado para C33H39N502.2HCI.2H20: C, 61.29; H, 7.01; N, 10.83. Encontrado: C, 61.54; H, 7.36; N, 10.83.
EJEMPLO 70 Diclorhidrato de 1 3-aminoprop¡l)-341 1 -fenilcicloheptil)-4-piperid¡nill- 1,3-dihidro-2/-/-bencim?'dazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 y el ejemplo 64 utilizando ?/-(f-butoxicarbonil)-3-bromopropilamina (esto se expone en B. H. Lee ef al. J Org Chem. 1983, 48
24-31) en lugar de ?/-(f-butoxicarbonil)-2-bromoet¡lam¡na. El rendimiento fue del 85.9%. H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 8.10-7.65 (6H, m), 7.55-7.40 (3H, m), 7.30-7.20 (1H, m), 7.15-6.95 (2H, m), 4.65-4.50 (1 H, m), 3.95-3.80 (2H, m), 3.50-2.60 (7H, m), 2.00-1.20 (18H, m). EM (ESI positivo) m/z: 447 (M+H)+. IR (KBr): 3412, 1684 cm'1 Análisis calculado para C28H3sN40.2HCI.2H20: C, 60.53; H, 7.98;
N, 10.08. Encontrado: C, 60.86; H, 8.34; N, 10.26.
EJEMPLO 71 Diclorhidrato de 1 6-aminohexil)-341 1 -fenilcicloheptil)-4-piperidin¡n- l^-dihidro^H-bencimidazol^-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 y el ejemplo 64 utilizando ?/-(f-butoxicarbonil)-6-metanosulfoniloxihexilamina (esto se expone en H. F. Voss eí al., documento DE 3003959) en lugar de ?/-(f-butoxicarbonil)-2-bromoetilamina. El rendimiento fue del 60.9%. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 8.00-7.65 (6H, m), 7.60-7.40 (3H, m), 7.20-7.15 (1 H, m), 7.15-6.95 (2H, m), 4.65-4.50 (1H, m), 3.85-3.75 (2H, m), 3.25-2.40 (7H, m), 1.95-1.20 (24H, m). EM (ESI positivo) m/z: 489 (M+H)+ IR (KBr): 3400, 1686 cm'1 Análisis calculado para C3?H44N40.2HCI.1.6H2O: C, 63.06; H, 8.40; N, 9.49. Encontrado: C, 63.43; H, 8.81 ; N, 9.47.
EJEMPLO 72 141 1 -fen¡lcicloheptil)-4-piperidin¡n-3-(2-piperidinoetil)-1 ,Z-d\hidro-2H- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 utilizando clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina en lugar de N-ff-butoxicarbonil)-2-bromoet¡lamina. El rendimiento fue del 24.3%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.54-7.46 (2H, m), 7.36-6.98 (7H, m), 4.29-4.12 (1 H, m), 4.00 (2H, dd, J=7.4, 7.7 Hz), 3.00-2.86 (2H, m), 2.63 (2H, dd, J=7.4, 7.7 Hz), 2.54-2.45 (4H, m), 2.32-2.18 (4H, m), 2.12-1.90 (4H, m), 1.84-1.38 (16H, m). EM m/z (IE directo): 500 (M+), 443, 422, 389, 327, 246, 91. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR (KBr): 3369, 1686 cm"1 Análisis calculado para C32H44N4O.2HCI.2.5H2O: C, 62.12; H,
8.31; N, 9.06. Encontrado: C, 62.36; H, 8.59; N, 8.95.
EJEMPLO 73 1 2-morfolinoetil)-341 1 -fenilcicloheptil)-4-piper¡dinil1-1 ,Z-d? idro-2H- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 utilizando clorhidrato de 1-(2-cloroetil)morfolina en lugar de N- (f-butoxicarbonil)-2-bromoetiIamina. El rendimiento fue del 46.9%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.55-7.47 (2H, m), 7.36-7.28 (2H, m), 7.25-7.17 (2H, m), 7.12-6.96 (3H, m), 4.28-4.10 (1 H, m), 3.99 (2H, dd, J=6.9, 7.4 Hz), 3.72-3.65 (4H, m), 3.00-2.88 (2H, m), 2.66 (2H, dd, J=6.9, 7.2 Hz), 2.58-2.50 (4H, m), 2.36-2.16 (4H, m), 2.14-2.00 (4H, m), 1.84-1.40 (10H, m). EM m/z (IE directo): 502 (M+), 445, 424, 389, 329, 248, 100. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR (KBr): 3404, 1686 cm"1 Análisis calculado para C3?H42N402.2HCI.2.5H20: C, 59.99; H, 7.96; N, 9.03. Encontrado: C, 60.29; H, 8.05; N, 8.87.
EJEMPLO 74 1424dimetilamino)etin-341 1 -fenilcicloheptil)-4-piperidin¡n-1 ,3-dihidro- 2A/-bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 utilizando clorhidrato del cloruro de 2-dimetilaminoetilo en lugar ?/-(í-butoxicarbonil)-2-bromoetilamina. El rendimiento fue del 24.8%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.57-7.48 (2H, m), 7.38-7.28 (2H, m), 7.26-7.17 (2H, m), 7.12-6.98 (3H, m), 4.30-4.17 (1 H, m), 3.97 (2H, dd, J=6.9, 7.9 Hz), 3.03-2.90 (2H, m), 2.63 (2H, dd, J=7.2, 7.4 Hz), 2.32 (6H, s), 2.32-2.00 (4H, m), 1.90-1.40 (10H, m).
EM m/z (IE directo): 460 (M+), 403, 389, 332, 287, 206. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR (KBr): 3385, 1697 cm'1 Análisis calculado para C29H40N4O.2HCI.2.5H2O: C, 60.20; H, 8.19; N, 9.68. Encontrado: C, 60.34; H, 8.56; N, 9.59.
EJEMPLO 75 142-,diisopropilamino)et¡p-341 -fenilcicloheptil)-4-piperidin¡n-1 ,3- dihidro-2H-benc?'midazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 utilizando clorhidrato del cloruro de 2-diisopropilaminoetilo en lugar de ?/-(f-butoxicarbonil)-2-bromoetilamina. El rendimiento fue del 32.5%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.55-7.47 (2H, m), 7.36-7.28 (2H, m), 7.24-7.16 (2H, m), 7.10-6.94 (3H, m), 4.30-4.15 (1H, m), 3.87-3.74 (2H, m), 3.10-2.86 (4H, m), 2.76-2.65 (2H, m), 2.32-2.16 (4H, m), 2.12-1.94 (4H, m), 1.84-1.40 (10H, m), 1.00 (12H, d, J=6.2 Hz). EM (ESI positivo) m/z: 517 (M+H)+. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR (KBr): 3402, 1690 cm'1 Análisis calculado para C33H4sN4?.2HCI.2.4H2O: C, 62.62; H, 8.73; N, 8.85. Encontrado: C, 62.94; H, 9.09; N, 8.78.
EJEMPLO 76 Diclorhidrato de 141 -fen8lcicloheptil)-4-p¡peridin¡p-342 4- piperidinil)etM1-1,3-dih¡dro-2H-benc¡midazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 y el ejemplo 64 utilizando ?/-(f-butoxicarbonil)-4-(2-metanosulfoniloxietil)piperidina (esto se expone en Edmonds-AIt ef al., documento FR 2676226) en lugar de /V-(?-butoxicarbonil)-2-bromoetilamina. El rendimiento fue del 36.3%. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 10.35-10.20 (1H, m), 8.95-8.80
(1H, m), 8.70-8.55 (1H, m), 7.95-7.80 (3H, m), 7.60-7.40 (3H, m), 7.25-7.15 (1H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 4.65-4.50 (1 H, m), 3.90-3.80 (2H, m), 3.30-2.40 (11 H, m), 2.00-1.20 (20H, m). EM (ESI positivo) m/z: 501 (M+H)+ IR (KBr): 3385, 1684 cm'1 Análisis calculado para C32H44N4O.2HCI.2.5H2O: C, 62.12; H, 8.31; N, 9.06. Encontrado: C, 62.35; H, 8.68; N, 9.04.
EJEMPLO 77 141 1 -fenilcicloheptil)-4-p¡peridinin-34241 H-pirrol-1 -ilietill-1 ,3-dihidro- 2/ -bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 utilizando 2-bromoetilpirrol en lugar de ?/-(f-butoxicarbonil)-2- bromoetilamina. El rendimiento fue del 52.5%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.55-7.45 (2H, m), 7.38-7.28 (2H, m), 7.25-7.17 (2H, m), 7.10-6.93 (3H, m), 6.56 (2H, dd, J=2.0, 2.1 Hz), 6.08 (2H, dd, J=2.0, 2.1 Hz), 4.24-4.06 (6H, m), 2.99-2.90 (2H, m), 2.33-2.20 (4H, m), 2.14-2.03 (4H, m), 1.82-1.42 (10H, m). EM (ESI positivo) m/z: 483 (M+H)+. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR (KBr): 3396, 1684 cm"1 Análisis calculado para C31H38N4O.HCI.1 H2O: C, 69.32; H, 7.69; N, 10.43. Encontrado: C, 69.14; H, 7.95; N, 10.41.
EJEMPLO 78 141 1 -fenilcicloheptiD-4-piperidin¡p-342-p¡perazinoetil)-1 ,3- dih¡dro-2/*- -bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 y el ejemplo 64 utilizando ?/-(í-butoxicarbonil)-4-(2-metanosuIfoniloxietil)piperazina (esto se expone en J. M. McCall et al. documento WO 8701706) en lugar de ?/-(í-butoxicarbonil)-2-bromet¡lamina. El rendimiento fue del 34.6%. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 10.40-10.30 (1H, m), 9.90-9.70 (3H, m), 8.00-7.80 (3H, m), 7.60-7.40 (3H, m), 7.40-7.30 (1 H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 4.70-4.50 (1 H, m), 4.35-4.20 (2H, m), 3.50-2.40 (14H, m), 2.00-1.20 (16H, m). EM (ESI positivo) m/z: 502 (M+H)+. IR (KBr): 3396, 1688 cm"1 Análisis calculado para C31H43N5O.3HCI.3H_O: C, 55.98; H, 7.88; N, 10.53. Encontrado: C, 56.08; H, 7.93; N, 10.58.
EJEMPLO 79 141 1 -fenilcicloheptil)-4-piperidin-3434pir¡dininpro?¡n-1 ,3-dihidro-2H- 1 ,3-bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 utilizando 3-(3-metanosulfoniloxiprop¡l)pir¡dina (esto se expone en K. Kawamura et al., documento JP 61015847) en lugar de N-(t-butoxicarbonil)-2-bromoetilamina. El rendimiento total fue del 8%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.47-8.41 (2H, m), 7.56-7.46 (3H, m), 7.40-6.87 (8H, m), 4.27-4.19 (1 H, m), 3.91 (2H, t, J=7.1 Hz), 2.99-2.90 (2H, m), 2.70 (2H, dd, J= 7.6, 8.2 Hz), 2.33-1.98 (8H, m), 1.84-1.40 (12H, m). EM (ESI positivo) m/z: 509 (M+H)+. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR (KBr): 3400, 1684 cm"1 EJEMPLO 80 Triclorhidrato de 4-(2 2-oxo-341 1 -fen¡cicloheptil)-4-piperidin¡n-2,3-dihidro-' tf-bencimidazol-1-il)etil)tetrahidro-1(2H)-pirazincarboximidamida
Este se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 65 utilizando en ejemplo 78. El rendimiento total fue del 23.5%. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 10.40-10.20 (1 H, m), 8.00-7.60 (7H, m), 7.60-7.30 (5H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 4.70-4.50 (1H, m), 4.35-4.20 (2H, m), 4.20-2.40 (14H, m), 1.90-140 (16H, m). EM (ESI positivo) m/z: 544 (M+H)+. IR (KBr): 3334, 1700 cm"1 Análisis calculado para C3_H .5N7O.3HCI.5H_O: C, 51.72; H, 7.87; N, 13.19. Encontrado: C, 52.11 ; H, 7.85; N, 12.90.
EJEMPLO 81 3-butil-141 (1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinin-1 ,3-dih¡dro-2/Y-bencimidazol- 2 -ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 utilizando 4-bromobutano en lugar de N-(f-butox¡carbonil)-2-bromoetilamina. El rendimiento total fue del 47.5%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.55-7.46 (2H, m), 7.36-7.28 (2H, m), 7.25-7.17 (2H, m), 7.10-6.95 (3H, m), 4.30-4.17 (1H, m), 3.85 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.00-2.90 (2H, m), 2.35-2.00 (8H, m), 1.84-1.30 (14H, m), 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz). EM (ESI positivo) m/z: 446 (M+H)+. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR (KBr): 3400, 1684 cm'1 Análisis calculado para C29H39N3O.HCI. 0.8H2O: C, 70.15; H, 8.44; N, 8.46. Encontrado: C, 70.18; H, 8.73; N, 8.48.
EJEMPLO 82 1 -bencil-341 1 -fen¡lcicloheptil)-4-p¡peridinin-1 ,3-dihidro-2rt- bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 utilizando bromuro de bencilo en lugar de ?/-(f-butoxicarbonil)-2-bromoetilamina. El rendimiento total fue del 38.4%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.55-7.47 (2H, m), 7.36-7.16 (9H, m), 7.08-6.84 (3H, m), 5.04 (2H, s), 4.33-4.22 (1H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.34-2.00 (8H, m), 184-1.40 (10H, m). EM (ESI positivo) m/z: 480 (M+H)+. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato. IR (KBr): 3379, 1697 cm'1 Análisis calculado para C32H37N3O.HCI.0.2H2O: C, 73.95; H, 7.45; N, 8.08. Encontrado: C, 74.03; H, 7.60; N, 8.16.
EJEMPLO 83 Diclorhidrato de 2-amino-/V42-f2-oxo-341 -(1 -fenilcicloheptil)-4- p¡per¡dinin-2,3-dihidro-T?-bencimidazol-1-il)etil)acetamida
Este se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 68 utilizando /V-(f-butoxicarbon¡l)gl¡cina en lugar de N-(Y-butoxicarbonil)-L-prolina. El rendimiento total fue del 71.3%. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 10.40-10.25 (1H, m), 8.65-8.55 (1H, m), 8.25-8.05 (3H, m), 7.90-7.80 (3H, m), 7.60-7.40 (3H, m), 7.20-7.00 (3H, m), 4.70-4.50 (1 H, m), 3.95-3.80 (2H, m), 3.50-2.40 (8H, m), 1.95-1.20 (16H, m). EM m/z (El directo): 489 (M+), 412, 356, 315, 275, 235, 82. IR (KBr): 3416, 1686 cm'1 Análisis calculado para C_9H39N5O_.2HCLI .7H_O: C, 58.72; H, 7.54; N, 11.81. Encontrado: C, 58.98; H, 7.93; N, 11.53.
EJEMPLO 84 Triclorhidrato de 1424442 -aminoacetil)piperazino*|etil}-341 -(1 - fenilcicloheptil)-4-piperidinin-1,3-d¡h¡dro-2/V-bencim¡dazol-2-ona
Este se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 83 utilizando el ejemplo 78 en lugar de ?/-('f-butoxicarbonil)gl¡cina. El rendimiento total fue del 83.6%.
1H RMN (270 MHz, DMSOd5) d 10.50-10.35 (1H, m), 8.40-8.20 (3H, m), 8.00-7.80 (3H, m), 7.60-7.35 (4H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 4.70-4.50 (1H, m), 4.50-4.25 (3H, m), 4.10-2.40 (16H, m), 1.95-1.20 (16H, m). EM m/z (IE directo): 558 (M+), 501 , 386, 304, 172, 129, 91. IR (KBr): 3392, 1674 cm'1 Análisis calculado para C33H46N6O2.3HCI.2.7H20: C, 55.30; H, 7.65; N, 11.72. Encontrado: C, 55.51 ; H, 8.05; N, 11.73.
EJEMPLO 85 N4242-oxo-34141-fenilcicloheptil)-4-piperididinin-2,3-dihidro-f y- bencim¡dazol-1-il}etil)metanosulfonamida
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 67 utilizando cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de acetilo. El rendimiento fue del 33.9%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 7.55-7.46 (2H, m), 7.36-7.28 (2H, m), 7.26-7.18 (2H, m), 7.14-7.04 (3H, m), 5.24-5.16 (1 H, m), 4.26-4.10 (1 H, m), 4.05 (2H, t, J= 5.9 Hz), 3.50 (2H, dt, J= 5.9, 5.9 Hz), 3.00-2.90 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.32-2.19 (4H, m), 2.12-2.00 (4H, m), 1.84-1.40 (10H, m). EM m/z (IE): 510 (M+), 453, 337, 225, 214, 172, 129, 91. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato IR (KBr): 3400, 1686 cm'1 Análisis calculado para C28H38N4O3S.HCI.MeOH.H2O: C, 59.51 ; H, 7.31 ; N, 9.91. Encontrado: C, 59.23; H, 7.38; N, 9.77.
EJEMPLO 86 1 -acetil-341 1 -fen¡lcicloheptil)-4-piper¡dinil1-1 ,3-dihidro-2-t7-bencimidazol- 2 -ona
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 1 -[1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperid¡l]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona (60 mg, 0.154 mmoles; éste se preparó como en el ejemplo 17), piridina (1 ml), anhídrido acético (44 ul, 0.462 mmoles) y dimetilaminopiridina (6 mg, 0.0462 mmoles). Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo por TLC preparativa (acetona/hexano:1/2) dando 48.2 mg (72.5%) de aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.22 (1H, d a, J= 7.9 Hz), 7.55-7.47
(2H, m), 7.36-7.29 (2H, m), 7.26-7.08 (4H, m), 4.23-4.13 (1 H, m), 3.02-2.92 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.34-2.00 (8H, m), 1.84-1.40 (10H, m). EM m/z (IE): 431 (M+), 375, 346, 254,198, 117, 82. Esta amina libre se convirtió en la sal fumarato, pf 252°C. IR (KBr): 1728, 1709 cm'1 Análisis calculado para C27H33N3O2.C4H4O4. 0.3H2O: C, 67.32; H, 6.85; N, 7.60. Encontrado: C, 67.02; H, 6.46; N, 7.37.
EJEMPLO 87 141 1 -fen¡lcicloheptil)-4-piperidinin-3424pirimidinilamino)etil-1 ,3- dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Se agitó a 60°C durante 4 horas una mezcla de diclorhidrato de 1 -(2-aminoetil)-3-[1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2/-/-bencimidazol-2-ona (37.81 mg, 0.0751 mmoles; éste se preparó de acuerdo con el procedimiento de la preparación 18 y el ejemplo 64), 2-bromopiridina (14 mg, 0.0901 moles), K2C03 (36 mg, 0.263 mmoles) y DMF (1 ml). La mezcla se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua, se secó (Na2S04), se filtró y concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (acetona/hexano: 2/3) dando 3.3 mg (8.6%) de aceite incoloro. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.27 (2H, d, j= 4.6 Hz), 7.56-7.45 (2H, m), 7.45-7.00 (7H, m), 6.54 (1 H, t, J= 4.9 Hz), 5.58-5.50 (1 H, m), 4.35-4.15 (1H, m), 4.12 (2H, t, J= 6.3 Hz), 3.75 (2H, dt, J= 5.9, 6.3 Hz), 3.00-2.90 (2H, m), 2.32-2.00 (8H, m), 2.00-1.40 (10H, m). EM m/z (IE): 510 (M+), 453, 337, 256, 91. Esta amina se convirtió en la sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 1678, 1632 cm"1 EJEMPLO 88 141 1 -fenilcicloheptil)-4-piperidin¡n-3424442-pirimidinil)piperazino1etil>- 1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Esta se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 87 utilizando el ejemplo 78 como material de partida. El rendimiento total fue del 32.2%. 1H RMN (270 MHz, CDCI3) d 8.29 (2H, d, J= 4.6 Hz), 7.56-7.47 (2H, m), 7.36-7.16 (4H, m), 7.10-7.00 (3H, m), 6.47 (1H, t, J= 4.8 Hz), 4.28-4.16 (1 H, m), 4.03 (2H, t, J= 7.1 Hz), 3.80 (4H, t, J= 4.9 Hz), 3.00-2.90 (2H, m), 2.71 (2H, t, J= 7.1 Hz), 2.60 (4H, t, J= 4.9 Hz), 2.36-2.00 (8H, m), 1.86-1.40 (1 OH, m). EM m/z (IE): 579 (M+), 522, 502, 406, 325, 177, 91. Esta amina libre se convirtió en la sal clorhidrato dando un sólido amorfo. IR (KBr): 3400, 1692, 1624 cm'1 Análisis calculado para C35H45N7O.3HCI.2H2O: C, 57.97; H, 7.23; N, 13.52. Encontrado: C, 58.19; H, 7.12; N, 13.52.
EJEMPLO 89 Diclorhidrato de 1 -(2-aminoetil)-341 1 -fenilciclohept-4-enil)-4-piperidinin- 1,3-dihidro-2iV-bencimidazol-2-ona
Este se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 64 utilizando el ejemplo 60 como material de partida. El rendimiento total fue del 66%. 1H RMN (270 MHz, DMSOd6) d 8.20-7.80 (4H, m), 7.80-7.70 (2H, m), 7.60-7.45 (4H, m), 7.35-7.25 (1H, m), 7.15-7.00 (2H, m), 5.73 (2H, sa), 4.60-4.40 (1 H, m), 4.15-4.00 (2H, m), 3.60-3.50 (4H, m), 3.15-2.80 (8H, m), 2.60-2.40 (2H, m), 2.00-1.75 (4H, m). EM (ESI positivo) m/z: 431 (M+H)+. IR (KBr): 3429, 1686, 1616 cm'1 Análisis calculado para C27H34N4O.2HCI.1.5H2O: C, 61.67; H, 7.59; N, 10.29. Encontrado: C, 61.66; H, 7.91 ; N, 10.53. Las estructuras químicas de los compuestos de la fórmula (I) preparados en los ejemplos 1 a 89, en los que n es 1 , se resumen en el siguiente cuadro.
Ej. R1 R2 R3 R4 R5 N° 1 ciciohexilo Ph H H
2 ciciohexilo bencilo H H
3 ciciohexilo metilo H H
4 ciciohexilo etenilo H H
ciciohexilo 2-tienilo H H
6 ciciohexilo etinilo H H
7 ciciohexilo propilo H H
8 ciciohexilo 4-CI-Ph H H ciciohexilo 9 4-metoxi-Ph H H
metilo metilo Ph H H
11 metilo metilo bencilo H H
12 metilo metilo 2-tienilo H H
13 metilo metilo 4-F-Ph H H
14 metilo metilo 4-metil-Ph H H
metilo metilo 3-Ph-propilo H H
16 metilo metilo 4-metoxi-Ph H H
17 cicioheptilo Ph H H
18 cicioheptilo 2-tienilo H H
19 etilo etilo Ph H H
etilo etilo 2-tienilo H H
21 ciclobutilo Ph H H
22 ciclobutilo 2-tienilo H H
23 ciclopentilo Ph H H
24 ciciohexilo Ph H 6-CI
cicioheptilo Ph * H 6-Cl
26 ciclopropilo Ph H H
27 cicioheptilo Ph metilo H
28 cicioheptilo Ph H 5-metoxi
29 dimetilciclohexilo Ph H H
ciclononilo n-propilo H H
31 biciclo[4.3.0]nonan-8-ilo Ph H H
32 ciclooctilo Ph H H
33 ciclononilo Ph H H
34 ciclodecilo Ph H H
cicloundecilo Ph H H
36 ciclododecilo Ph H H
37 cicioheptilo 4-F-Ph H H
38 cicioheptilo 3-F-Ph H H
39 cicioheptilo 4-metoxi-Ph H H
40 cicioheptilo 3-metoxi-Ph H H
41 cicioheptilo 2-metoxi-Ph H H
42 4-t-buti|ciclohexilo Ph H H
43 cicioheptilo Ph H 4-F
44 cicioheptilo Ph H 5-F
45 cicioheptilo Ph H 6-F
46 cicioheptilo Ph H 5-Me
47 cicioheptilo Ph H 6-Me
48 cicioheptilo Ph H 5-CF3
49 cicioheptilo Ph H Fe-CO- 50 cicioheptilo Ph H 7-CI Ej. R1 R2 R3 R4 R5 N° 51 cicioheptilo Ph H 5,6-di-F
52 cicioheptilo Ph H 5,6-di-CI espiro[5.5]undecan- 53 propilo H H 3-ilo isopropiliden 54 propilo H H ciciohexilo 55 ciclononilo metilo H H
56 ciclononilo etilo H H
57 ciclooctilo metilo H H
58 ciclooctilo etilo H H
59 ciclooctilo propilo H H
60 ciclohept-4-eniio Ph H H
61 ciclohept-4-enilo metilo H H
62 ciclohept-4-enilo etilo H H
63 cidohept-4-enilo propilo H H
64 cicioheptilo Ph aminoetilo H
65 cicioheptilo Ph guanidino H
66 cicioheptilo Ph metil-aminoetilo H
67 cicioheptilo Ph acetil-aminoetilo H
68 cicioheptilo Ph L-prolinami-doetilo H
69 cicioheptilo Ph piridil-CONH-etilo H
70 cicioheptilo Ph amino-propilo H
71 cicioheptilo Ph aminohe-xilo H
72 cicioheptilo Ph piperidi-noetilo H
73 cicioheptilo Ph morfoli-noetilo H
74 cicioheptilo Ph dimetila-minoetilo H diisopropilamino- 75 cicioheptilo Ph H noetilo 76 cicioheptilo Ph piperidi-niletilo H
77 cicioheptilo Ph pirroli-letilo H
78 cicioheptilo Ph piperazi-noetilo H
79 cicioheptilo Ph piridinilpropilo H
80 amidino-piperazino cicioheptilo Ph H etilo 81 cicioheptilo Ph n-butilo H
82 cicioheptilo Ph bencilo H NH2- 83 cicioheptilo Ph CH2CONH- H (CH2)2- aminoace- 84 cicioheptilo Ph H tilpiperazino-etilo metilsuifonil- 85 cicioheptilo Ph H aminoetilo 86 cicioheptilo Ph acetilo H
87 cicioheptilo Ph pirimidinil-aminoetilo H pirimidinilpipe- 88 cicioheptilo Ph H razinoetilo 89 ciclohept-4-eniio Ph aminoetilo H
Claims (7)
1.- Un compuesto con la siguiente fórmula: o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 y R2 son independientemente alquilo CrC4; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo mono-, bi-, tri- o espirocíclico que tiene entre 6 y 13 átomos de carbono, en el que el grupo cíclico está opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C1-C4, alquileno C2-C , alcoxi CrC , hidroxi, oxo, =CH y =CH-alquilo CrC4; R3 es alquilo C1-C7, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, fenilalquilo C1-C5, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, alquilo d-C3 y alcoxi C?-C3, o un grupo heteroarilo seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo y piridilo, en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, alquilo C C3 y alcoxi CrC3, con la condición de que cuando ambos R1 y R2 son alquilo CrC4, entonces R3 es distinto a alquilo C1-C7, alquenilo C2-C5 y alquinilo C2-C5; R4 se selecciona entre: 1) hidrógeno, 2) alquilo (CrC8), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquilo (CrC6)-Z-, alquilo (CrCß)-Z-alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C7)-Z-alquilo (CrCß), alquenilo (C2-C6.-Z-alquilo (CrC8) o alquinilo (C2-C6.-Z-alqu¡lo (CrCe), opcionalmente mono o disustituido, en donde Z se selecciona entre O, S, SO, S0 , CO, C02, OCO, NR, CONR y NRCO, en donde R es hidrógeno o alquilo (CrC6) y los sustituyentes a unirse al radical alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo se seleccionan independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, amino, mono- o di-(alquil C?-C4)amino, hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino; o 3) arilo, heterocíclico, arilalquilo (C1-C5), heterocíclico alquilo (C1-C5), heterocíclico-heterocíclico alquilo (C1-C5); arilheterocíclico alquilo (CrC5); heterocíclico-Z-alquilo (CrC5), aril-Z-alquilo (C1-C5), arilalquilo (CrCs)-Z-alquilo (C1-C5) o heterocíclico alquilo (d-Cs.-Z-alquilo (C1-C5), opcionalmente mono o disustituido, en donde el grupo arilo se selecciona entre fenilo, naftilo, indanilo, (1 ,2,3,4)-tetrahidronaftilo, indenilo e isoindenilo; el grupo heterocíclico se selecciona entre piperidino, hexametilenimino, morfolino, tiamorfolino, pirrolidino, pirazolino, pirazolidino, pirazorilo, piperazinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, ¡midazolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, quinolilo, tiofenilo, pirazinilo, piridazinilo, aziridinilo y azetidinilo; Z se selecciona entre O, S, SO, S02, CO, C02, OCO, NR, CONR y NRCO, en el que R es hidrógeno o alquilo (CrC6); y los sustituyentes a los que se une el radical arilo o heterocíclico se seleccionan independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), alquilo (CrC4)-CO-, alquil (CrC4)amino-CO-, fenilo, bencilo, amino, mono- o di-(alquil CrC4)amino, hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino; R5 se selecciona independientemente entre halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi CrC3, alquil (C1-C3) sulfonilo, CF3, carboxi, hidroxi, amino, alquilamino, acilamino, arilcarbonilo, alquilcarbonilo e hidroxialquilo; y n es 0, 1 , 2, 3 ó 4.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 son independientemente alquilo C1-C4; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo monocíclico seleccionado entre cicloalquilo C3-C?4 y cicloalquenilo C4-C14, un grupo bicíclico selecciondo entre decahidronaftaleno, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[4.
3.0]nonano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.2.0]hepteno y biciclo[3.3.1]-nonano, un grupo tricíclico seleccionado entre adamantano y triciclo[5.2.1.02,6]decano o un grupo espirocíclico seleccionado entre espiro[5.5]undecanilo y espiro[
4.5]decanilo, en el que el grupo cíclico está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo CrC4, alquileno C2-C4, alcoxi CrC4, hidroxi y oxo; R3 es alquilo C1-C7, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, fenilalquilo CrCs, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre flúor, alquilo C1-C3, y alcoxi C1-C3 o tienilo; R4 se selecciona entre: 1 ) hidrógeno 2) alquilo CrC8, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquilo CrC6-Z-alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C7-Z-alquilo CrCß o alquenilo C2-C6-Z-alquilo CrC6, opcionalmente mono o disustituido, en el que Z se selecciona entre NH, O, S, SO, SO2, CO, CO2, OCO, CONH y NHCO, estando los sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, mono o dialquil (CrC4)amino, hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino; o 3) arilo, heterocíclico, arilalquilo (C1-C5), heterocíclico alquilo (C1-C5), heterocíclico-piperazin alquilo (C1-C5); heterocíclico alquil (CrC5) amino; aril-Z-alquilo (CrCs), heterocíclico-Z-alquilo (C1-C5), aril-Z-alquilo (Cr C5), arilalquilo (CrC5)-Z-alquilo (C1-C5) o heterocíclico alquilo (CrCs)-Z-alquilo (C1-C5), opcionalmente mono o disustituido, en el que el grupo arilo se selecciona entre fenilo y naftilo y el grupo heterocíclico se selecciona entre furilo, tiofenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, hexametiienimino, piperazino y morfolino; Z se selecciona entre NH, O, S, SO, SO2, CO, CO2, OCO, CONH y NHCO; y los sustituyentes se seleccionan independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo C1-C4, halo alquilo C1-C4, alcoxi CrC4, alquilo CrC4,-CO-, fenilo, bencilo, amino, mono- o di(alquil CrC4)am¡no, hidrazino, azido, ureido, amidino y guanidino; R5 es halógeno, CF3 o alcoxi CrC3; y n es 0, 1, 2 ó 3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 son independientemente alquilo CrC3 o junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, cicloheptenilo, dimetilciclohexilo, butilciclohexilo, isopropilidenciclohexilo, biciclo[4.3.0]nonanil y espiro[
5.5]undecanilo; R es alquilo CrC3, alquenilo C2-C3, fenilo opcionalmente sustituido con cloro, flúor o alcoxi CrC3, fenil alquilo (C1-C3), etenilo o tienilo; R4 es hidrógeno, alquilo (CrC6), alquilo (CrC6) sustituido con amino, guanidino, alquilamino (C1-C3), acetilamino, pirrolil-CO-NH-, piridil-CO-NH-, heterociclico seleccionado entre piperidino, hexametilenimino, morfolino, pirrolidino, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirimidinilpiperazino; R5 es flúor, cloro, alquilo (C1-C3) o alcoxi (CrC3) y n es 0, 1 ó 2. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre 1-{1-[1 -metil-1 -(2-tienil)etil]-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2 7-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2 - -1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[4-piperidinil-1 -(1 -propil-ciclononil)]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -fenilciclooctil)-4-piperidinilj-l ,3-dihidro-2/- -1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -fenilciclononil)-4-piperid¡n¡l]-1 ,3-dihidro-2 - -1 ,3-bencímidazol-2-ona, 1 -{1 -(1 -(4-fluorofenil)-cicloheptil)-4-piperidinil}-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -metil-ciclononil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2/7-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1-[1-(1-etil-ciclononil)-4-p¡peridinil]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -metil-ciclooctil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -fenil-ciclohept-4-enil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -(2-am¡noetil)-3-[1-(1-fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2 --1 ,3-bencimida-zol-2-ona, 1 -(6-aminohexil)-3-[1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2 -/-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -(2-aminoetil)-3-[1 -(1 -fenilciclohept-4-enil)-4-piperi-dinil]-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -fenilcicloheptil)-4-piperidinil]- 3-(2-piperidinoetil)-1 ,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, y una sal de los mismos. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre 1-[1-(fenilcicloheptil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2 - -1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -metilciclononil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2 - -1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -[1 -(1 -metilciclooctil)-4-piperidinil]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1 -(6-aminohexil)-3-[1 -(1 -fen¡lc¡cloheptil)-4-piperid¡nil]-1 ,3-dihidro-2H-1 ,3-bencimidazol-2-ona, 1-[1-(1-fenilc¡cloheptil)-4-p¡per¡dinil]-3-(2-piperid¡noet¡l)-1 ,3-dihidro-2 - -bencimidazol-2-ona, y una sal de los mismos.
6.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección o trastorno mediado por el receptor ORL1 y sus ligandos endógenos en un mamífero, incluyendo un ser humano, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o trastorno, pudiendo llevarse a cabo o facilitarse este tratamiento por la unión al receptor ORL1 en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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PCPCT/IB1998/000069 | 1998-01-19 |
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MXPA00007051A true MXPA00007051A (es) | 2001-07-03 |
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