MXPA00006291A - Nueva forma polimorfica cristalina del ester guayacilico del acido 1-metil-5-p - toluilpirrol-2-acetamidoacetico - Google Patents
Nueva forma polimorfica cristalina del ester guayacilico del acido 1-metil-5-p - toluilpirrol-2-acetamidoaceticoInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina deléster guayacílico delácido 1-metil-5-p- toluilpirrol-2-acetamidoacético, un proceso para su preparación y las composiciones farmacéuticas dotadas de actividad anti-inflamatoria, analgésica y antipirética que contienen los mismos.
Description
NUEVA FORMA POLIMÓRFICA CRISTALINA DEL ÉSTER GUAYACÍLICO DEL ÁCIDO l-METIL-5-p-TOLUILPIRROL-2- _ ACE AMIDOACÉTICO
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina del éster guayacílico del ácido -1-metil-5-p-toluilpirrol-2-acetamidoacético, un proceso para su preparación y las composiciones farmacéuticas dotadas con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética que contienen los mismos. El éster del ácido l-metil-5-p-toluilpirrol-2-acetamidoacético (de aquí en adelante denominado como MED 15, forma 1) es un compuesto conocido. De hecho, la Patente de los Estados Unidos 4,882,349 describe una clase de amidas N-monosustituidas y N, N-disustituidas del ácido 1-metil-5-p-toluilpirrol-2-acético (conocidas como Tol etin) dotadas de propiedades anti-inflamatorias, analgésicas, antipiréticas, antisecretoras y antitusivas . La Patente de los Estados Unidos 4,578,481 reclama un compuesto específico, dotado con
REF.121090 actividad farmacológica valiosa, abarcado en la clase anteriormente mencionada, precisamente el éster guayacílico del ácido l-metil-5-p-toluilpirrol-2-acetamidoacético (el cual es MED 15, forma 1), y un proceso para su preparación. El proceso descrito en la Patente de los Estados Unidos 4,578,481 presenta algunos inconvenientes, ya que no es fácilmente aplicable a escala industrial y da bajos rendimientos. De acuerdo al proceso anteriormente mencionado, Tol etin se hizo reaccionar con N,N'-carbonildiimidazol en tetrahidrofurano (THF) , y se agregó clorhidrato del éster etílico del ácido aminoacético a la mezcla de reacción. Después de una serie compleja de lavados con el fin de remover los compuestos iniciales sin reaccionar y la cristalización a partir de benceno/ciclohexano, se obtuvo el éster etílico del ácido 1-metil-5-p-toluilpirrol-2-acetamidoacético . Este compuesto se transformó subsecuentemente en el ácido correspondiente. El ácido se hizo reaccionar con N,N'-carbonildiimidazol obteniendo la imidazolida correspondiente, a la cual se agregó una solución de guayacol en THF.
A partir de la mezcla de reacción, después de varios lavados, neutralización y cristalización a partir de benceno/ciclohexano se obtuvo MED 15 forma 1. Las características fisicoquímicas principales de MED 15 forma 1 se muestran en la tabla 1, columna izquierda. Existen varias posibilidades conocidas para la administración de cualquier fármaco, de este modo, esto puede ser convenientemente realizado por la ruta oral, utilizando formulaciones farmacéuticas adecuadas tales como tabletas, comprimidos recubiertos con azúcar y cápsulas, o por la ruta rectal utilizando, por ejemplo supositorios. Estas administraciones pueden presentar ventajas obvias en comparación con la ruta parenteral (ruta inyectable) debido a que no se necesita la presencia de un médico o una persona capaz de utilizar una jeringa. Las buenas prácticas de fabricación de las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, adecuadas para una administración oral, requieren que se respeten varios parámetros, dependiendo de la naturaleza del fármaco.
Los ejemplos no limitantes de tales parámetros son: estabilidad del fármaco utilizado como materiales iniciales- en diferentes condiciones ambientales; estabilidad durante el proceso de producción; y estabilidad de las formulaciones farmacéuticas finales. El fármaco utilizado para la preparación de las formulaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas debe ser tan puro como sea posible, y su estabilidad durante periodos prolongados de almacenamiento en diferentes condiciones ambientales, debe ser controlada, evitando el uso de fármaco degradado, o fármaco que tenga título inesperadamente más bajo que uno requerido por el proceso de producción. En tal caso, el contenido del fármaco presente en un comprimido recubierto con azúcar o cápsula, simple, podría ser indeseablemente más bajo de lo deseado. La absorción de la humedad disminuye el título del fármaco debido al incremento del peso del fármaco, lo cual es debido a su capacidad para absorber agua. Por esta razón, los fármacos que tienden a absorber humedad deben ser protegidos durante el almacenamiento a largo plazo, por ejemplo utilizando agentes de deshidratación adecuados, o almacenándolos en un ambiente protegido de humedad. -La humedad puede disminuir el título del fármaco también durante el proceso de producción, cuando el fármaco es expuesto en condiciones normales a la humedad, sin ninguna protección. La distribución correcta de una cantidad exacta, en peso, del fármaco en comprimidos recubiertos con azúcar o cápsulas simples, es un factor crítico, particularmente cuando se utilizan bajas dosis del fármaco. Es posible reducir la dimensión de las partículas del fármaco a un valor adecuado, por ejemplo mediante la molienda, con el fin. de obtener una distribución correcta de un fármaco. De hecho, las partículas pequeñas son mejor distribuidas en cantidad constante, en comprimidos recubiertos con azúcar o cápsulas simples. Ya que la molienda puede provocar un cierto grado de degradación del fármaco, la alta estabilidad a la molienda presenta una ventaja importante para la preparación de cápsulas o comprimidos recubiertos con azúcar que contienen la cantidad debida del fármaco, evitando la presencia de productos de degradación.
Además, . durante la molienda, la tensión mecánica sobre el producto sólido puede provocar alteración polimórfica, amorfización, y alteración de la forma cristalina o de la superficie. Estas alteraciones juegan un papel fundamental en el proceso tecnológico subsecuente al cual es sometido el producto, y sobre las características biofarmacéuticas . La estabilidad del principio activo contenido en la composición farmacéutica es esencial para determinar el tiempo de validez del fármaco. En este periodo el fármaco puede ser administrado sin ningún riesgo, ya sea debido a la presencia de una cantidad excesiva de productos de degradación potencialmente peligrosos, o* al bajo contenido del ingrediente activo, * menor que la cantidad establecida . La estabilidad del fármaco en diferentes condiciones de almacenamiento representa ventajas suplementarias para los pacientes y para el fabricante; de hecho, el almacenamiento en ambiente controlado y sustitución frecuente de los lotes expirados, son evitados. Cualquier modificación del estado sólido del fármaco oralmente administrado, tales como cápsulas, tabletas o comprimidos recubiertos con azúcar, que mejore su estabilidad física y química, y que dé origen a una ventaja significativa en comparación con la forma menos estable del mismo fármaco, podría ser una meta muy deseable. Es bien sabido que un ejemplo significativo de las modificaciones anteriormente mencionadas incluye una nueva forma cristalina del fármaco, la cual supera los inconvenientes anteriormente mencionados. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una nueva forma cristalina de MED 15 (en lo sucesivo como MED 15 forma 2) que no presente los inconvenientes anteriormente mencionados . Un alcance adicional de la presente invención es proporcionar un proceso, el cual supera los inconvenientes de los métodos conocidos. Este proceso es industrialmente aplicable con alto rendimiento y es adecuado para la preparación de MED 15, forma 2 con alto grado de pureza. Se ha encontrado ahora que el éster guayacílico del ácido l-metil-5-p-toluilpirrol-2-acetamidoacético de la fórmula
presenta el fenómeno de polimorfismo y además del MED 15, forma 1, anteriormente mencionado, existe también en una segunda forma cristalina, designada como MED 15, forma 2, caracterizada por los siguientes parámetros físicoquímicos : punto de fusión: 133-136°C DSC
Pico 136.2°C 136.7°C Inicio 132.5°C 133.7°C Delta H 97.3 J/g 98.3 J/g espectro de IR (presentando señales características a los siguientes números de onda en cm"1)
3302.98 1550.27 1113.95 699.06 3092.37 1501.85 1037.43 620.38 2948.24 1480.85 1022.34 576.81 cm-1 2842.00 1458.18 976.95 1785.85 1377.94 885.21 1762.26 1310.86 833.34 1646.73 1262.66 788.30 1626.80 1202.46 769.16 1607.82 1179.67 749.21 1564.93 1162.83 729.28
Algunos valores fisicoquí icos característicos, fundamentales (punto de fusión, calorimetría de exploración diferencial, DSC, y espectro de IR) son mostrados, para fines de comparación, en la Tabla 1. Estos valores muestran la diferencia entre las dos formas.
Tabla 1: Comparación entre las características fisicoquímicas (punto de fusión, DSC, espectro de IR) de MED 15, forma 1, y forma 2.
Medido por el aparato capilar Buchi ** Aparato: DSC Mettler 30; temperatura: de 50 a 200°C; velocidad de exploración 10°C/minuto; cantidad pesada: de 3 a 8 mg. *** Aparato de espectrofotometría FTIR: Nicolet Mod. 20SXC; forma de la muestra: tableta; concentración de la muestra: 2% en KBr; temperatura: temperatura ambiente.
El proceso de acuerdo a la invención es mostrado en el siguiente esquema de reacción: kaOH
H
El proceso anteriormente mencionado comprende los siguientes pasos: (a) la hidrólisis del éster metílico de TOLMETIN 1_ con un hidróxido alcalino en un ambiente básico, obteniendo la sal alcalina de TOLMETIN 2_; (b) la condensación de 2_ con el cloroformiato de isobutilo 3_ obteniendo el anhídrido mixto 4_; (c) el hacer reaccionar 4_ con la glicina 5_ obteniendo el ácido l-metil-5-p-toluilpirrol-2- acetamidoacético 6_; (d) la condensación de 6_ con cloroformiato de isobutilo 3_ obteniendo el anhídrido mixto 7_; y
(e) hacer reaccionar el anhídrido mixto 7_ con guayacol 8_ obteniendo 9_, MED 15, forma 2 El ejemplo no limitante siguiente ilustra la preparación de MED 15, forma 2, de acuerdo al proceso de la presente invención.
Preparación del ácido l-metil-p-toluilpirrol-2-acetamidoacético .
Una mezcla de 500 ml de tolueno, 100 g de éster etílico de Tolmetin y 10 g de Terre deco en un matraz de 1 litro, se calentó a 70°C y se mantuvo a esta temperatura por 20 a 30 minutos, bajo agitación. La mezcla se filtró luego en un buckner precalentado, y la fase sólida se lavó con 50 ml de tolueno caliente. La solución de tolueno decolorada se transfirió a un matraz de 2 litros, se agregaron a éste 15 g de hidróxido de sodio (al 97%) disuelto en 100 ml de agua. La solución se calentó a temperatura de reflujo y se calentó a reflujo por 1 hora. Se agregaron 22 ml de alcohol isobutílico a la solución, la cual se calentó a temperatura de reflujo; se eliminó el agua (aproximadamente 120 ml ) completamente con el aparato Marcusson llegando hasta 104-105°C de temperatura interna. A una suspensión de Tolmetin sódico, enfriada bajo atmósfera de nitrógeno a -5°C ± 2°C, se agregaron 0.2 ml de N-metilmorfolina. Manteniendo la temperatura a 0°C ± 3°C, se agregaron gota a gota 53 ml de cloroformiato de isobutilo en 5 a 10 minutos.. Después de aproximadamente 1 hora la suspensión se volvió fluida. Después de 3 horas de reacción a 0°C ± 3°C, sobre la solución de glicina previamente preparada, la solución de anhídrido mixto se agregó gota a gota. La solución de glicina se preparó en un matraz que contenía 230 ml de agua desmineralizada, 47 g de hidrato de potasio (al 90%), enfriando la solución a 20°C ± 2, agregando 60 g de glicina, y nuevamente enfriando a 10°C + 2°C. A la solución de glicina se agregó el anhídrido mixto gota a gota bajo agitación, en 5 a
minutos, manteniendo la temperatura a 20°C ± 2°C. Al final de la adición, la temperatura se dejó elevar hasta la temperatura ambiente, 1 hora después la reacción se completó. A la mezcla se agregaron 325 ml de agua desmineralizada, la mezcla se llevó a pH 6.0 ± 2 utilizando ácido clorhídrico diluido (al 16%) (aproximadamente 100 ml) . La temperatura de la solución se llevó a 73°C ± 2°C y el pH se ajustó a pH 5.0 + 0.2. La separación de las dos fases se realizó a temperatura caliente: la fase de tolueno se apartó para recuperar el ácido-Tolmetin si lo había, la fase acuosa se mantuvo a 73°C ± 2°C y se llevó a pH 4.0 ± 0.2 utilizando ácido clorhídrico diluido.
Al comienzo de la precipitación, la solución se llevó lentamente a pH 3.0 ± 0.2 utilizando 100 ml de ácido clorhídrico diluido (al 16%) . La mezcla se enfrío a 15°C ± 3°C y después de 30 minutos se filtró. La torta sólida se lavó con 2 x 100 ml de agua desmineralizada, el producto se secó a 60°C a vacío hasta peso constante. Se obtuvieron 100 g del ácido l-metil-p-toluilpirrol-2-acetamidoacético .
Preparación de MED 15, forma 2
En un matraz de 2 litros que contenía 730 ml de tolueno, se disolvieron 100 g del compuesto anhidro del paso anterior. A esta solución se agregaron 18.8 g de hidrato de potasio (título 90%) en 65 ml de agua. La solución se secó manteniendo la temperatura interna a 95-100°C, y se enfrío a 55-60°C. Se agregó luego una solución de carbonato ácido de potasio y la mezcla resultante se secó manteniendo la temperatura interna a 105°C ± 2°C. La mezcla se enfrió bajo atmósfera de nitrógeno a 5°C ± 2°C, se agregaron a éste 24 ml de alcohol isobutílico y 0.3 ml de N-metilmorfolina.
Manteniendo la temperatura a 10°C ± 3°C, se agregaron gota a gota 47 ml de cloroformiato de isobutilo en 5 a 10 minutos. La mezcla se dejó reaccionar por dos horas a 10°C ± 3°C obteniendo una solución de anhídrido, la cual se agregó a una solución de guayacol previamente preparada. La solución de guayacol se preparó al cargar en un matraz de 2 litros 295 ml de agua, 25 g de hidrato de potasio (al 90%), y 0.3 g de metabisulfito de sodio. Al final de la carga la temperatura se llevó a 35-40°C. El anhídrido se agregó gota a gota en 5 a 10 minutos y la temperatura se dejó elevar hasta la temperatura ambiente. La suspensión se mantuvo bajo agitación por
1 liora y se llevó a pH 6.0 ± 0.5 con ácido clorhídrico diluido. La suspensión se calentó a
70°C ± 5°C y se mantuvo a pH 3-4 con ácido clorhídrico diluido. Las fases se separaron mientras estaban calientes. La fase acuosa se descargó, y a la fase orgánica se agregaron 250 ml de agua. Manteniendo la temperatura a 70 ± 5°C, la solución se llevó a pH 8.0 ± 0.5 con hidrato de sodio diluido, las fases se separaron mientras estaban calientes y la fase acuosa se descargó. La fase orgánica se lavó con 250 ml de agua. A 70 + 5°C se separaron las fases. La fase de tolueno se aclaró luego con dicalite, se filtró y se dejó cristalizar. La mezcla se enfrió lentamente a 30°C-35°C, la temperatura se llevó luego a 10 ± 3°C y después de 1 hora se filtró, se lavó con tolueno (2 x 100 ml) . El producto se llevó hasta sequedad a 60°C a vacío, dando de este modo 100 g del compuesto MED 15, forma 2. Rendimiento teórico: 133.7 g; Rendimiento %: 74.8%.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .
Claims (2)
1. La forma 2 del éster guayacílico del ácido l-metil-5-p-toluilpirrol-2-acetamidoacético, que tiene la fórmula caracterizada por los siguientes parámetros f isicoquí icos : punto de fusión: 133-136°C DSC Pico 136.2°C 136.7°C Inicio 132.5°C 133.7°C Delta H 97.3 J/g 98.3 J/g espectro de IR (presentando señales características a los siguientes números de onda en c "1) 3302.98 1550.27 1113.95 699.06 3092.37 1501.85 1037.43 620.38 2948.24 1480.85 1022.34 576.81 cm"1 2842.00 1458.18 976.95 1785.85 1377.94 885.21 1762.26 1310.86 833.34 1646.73 1262.66 788.30 1626.80 1202.46 769.16 1607.82 1179.67 749.21 1564.93 1162.83 729.28
2. Un proceso para la preparación del compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de acuerdo al siguiente esquema de reacción: caracterizado porque comprende los siguientes pasos: (a) la hidrólisis del éster metílico de TOLMETIN 1_ con un hidróxido alcalino en un ambiente básico, obteniendo la sal alcalina de TOLMETIN 2; (b) la condensación de 2_ con el cloroformiato de isobutilo _3 obteniendo el anhídrido mixto 4_; (c) el hacer reaccionar 4_ con la glicina _5 obteniendo el ácido l-metil-5-p-toluilpirrol-2- acetamidoacético §_, (d) la condensación de 6_ con cloroformiato de isobutilo 3_ obteniendo el anhídrido mixto 7_; y (e) hacer reaccionar el anhídrido mixto 7_ con guayacol 8 obteniendo 9, MED 15, forma 2 .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RMRM97A000811 | 1997-12-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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MXPA00006291A true MXPA00006291A (es) | 2001-07-03 |
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