MXPA00004712A - Nuevos esteroides 19-nor-substituidos en la posicion 11beta procedimiento y compuestos intermedios de preparacion, la aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (1) en los cuales X es unátomo de halógeno, D representa el residuo de un ciclo pentagonal o hexagonal substituido eventualmente y portador eventualmente de la insaturación, R1, R2, R3, R4, X y n son tales como los definidos en la descripción, su procedimiento y compuestos intermedios de preparación, su aplicación como medicamentos y las composiciones farmacéuticas que los contienen.(1)

Description

NUEVOS ESTEROIDES 19-NOR SUBSTITUIDOS EN LA POSICIÓN 11BET PROCEDIMIENTO Y COMPUESTOS INTERMEDIOS DE PREPARACIÓN, LA APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos esteroidesl9-nor, substituidos en la posición llß, a su procedimiento y a los compuestos intermedios de preparación, a su aplicación como medicamentos y a las composicicnes farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la Invención La osteoporosis es una patología que se caracteriza por una reducción cuantitativa y cualitativa del tejido óseo, suficiente par ocasionar fracturas vertebrales o periféricas, sea de manera espontánea o en ocasión de traumatismo mínimo. Si bien esta afección es de origen multifactorial, es la menopausia la que, en la mujer, constituye el factor preponderante de la pérdida ósea u osteopenia. Esta osteopenia se manifiesta por un Ref.119673 enrarecimiento y una modificación de la arquitectura del hueso esponjoso que tiene por consecuencia acentuar la fragilidad esquelética 1 y el riesgo de fractura. La pérdida ósea se acentúa fuertemente después de la manopausia en razón de la supresión de la función ovariana y alcanza 3 a 5 % de reducción después de los 65 años. En un sentido terapéutico, la carencia hormonal posmenopáusica puede ser compensada por una hormonoterapia de substitución en donde los estrógenos desempeñan un papel principal en la preservación del capital óseo. Pero la estrogenoterapia cuando es aplicada, se acompaña algunas veces de un efecto indeseable sobre el aparato genital (hiperplasia endometrial, tumores mamarios ... ) , lo que constituye un inconveniente principal y limita su aplicación. Conviene así encontrar compuestos diferentes del estradiol que tengan un actividad de estrógenos disociada, es decir una actividad de estrógenos al nivel óseo, teniendo una actividad mínima o ninguna actividad de hiperplasia endometrial, ni de la actividad de proliferación del tumor mamario. La invención tiene así por objeto los compuestos de la fórmula general (I): en la cual: Ri representa un átomo de hidrógeno, un radical (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alq o (CO)-Alq, R2 representa un radical derivado de un hidrocarburo, lineal o ramificado, saturado o insaturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, D representa el residuo de un ciclo pentagonal o hexagonal substituido eventualmente y portador eventualmente de una insaturación, X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, n es igual a 3, 4 o 5, ya sea R3 y R idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un grupo (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het o (CH2)m-Alq, o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un heterociclo mono o policíclico, saturado o insaturado, aromático o no aromático, de 3 a 15 cadenas que contienen eventualmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales elegidos entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno, no substituidos o substituidos, Ar representa un grupo arilo carbocíclico que contiene de 6 a 18 átomos de carbono, Het representa un heterociclo aromático o no aromático, saturado o no saturado, que lleva de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre, Alq representa un radical derivado de un hidrocarburo, no aromático, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado y lleva de 1 a 12 átomos de carbono, los radicales Ar, Het o alq pueden estar substituidos o no substituidos, m representa 0, 1, 2 o 3, así como sus sales de adición con las bases o los ácidos. Se entiende por halógeno: yodo, bromo, cloro o flúor. Se entiende por (CH2)m los valores siguientes: enlaces simples en el caso en donde m es igual a 0, (CH2), (CH2)2 y (CH2.3. Por el término Ar que representa el grupo arilo carbocíclico que contiene de 6 a 18 átomos de carbono, se entiende un derivado de un hidrocarburo cíclico aromático tal como el radical fenilo, naftilo, fenantrenilo o bien un derivado de un hidrocarburo bicíclico o tricíclico condensado que lleva un ciclo bencénico tal como el indanilo, indenilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo. La unión se efectúa al nivel del ciclo bencénico. Se trata de preferencia del fenilo. Por el término (Het) que representa un heterocíclico aromático o no aromático, saturado o insaturado, que lleva de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre, se designan especialmente: los radicales monocíclico heterocíclicos, por ejemplo los radicales tienilo, furilo, piranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, furazanilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, los ciclos condensados heterocíclicos, por ejemplo el benzofuranilo, el benzotienilo, el bencimidazolilo, el benzotiazolilo, el nafto [2, 3-b] tienilo, el tiantrenilo, el isobenzofuranilo, el cromenilo, el xantenilo, el fenoxatiinilo, el indolizinilo, el isoindolilo, el 3H-indolilo, el indolilo, el indazolilo, el purinilo, el quinolizinilo, el isoquinolilo, el quinolilo, el ftalazinilo, el naftiridinilo, el quinoxalinilo, el quinazolinilo, el cinolinilo, el pteridinilo, el carbazolilo, el beta-carbolinilo, el acridinilo, el fenazinilo, el fenotiazinilo, el fenoxazinilo, el indolinilo, el isoindolinilo, el imidazopiridilo, el imidazopirimidinilo o aún los sistemas policíclicos condensados constituidos de monocíclicos heterocíclicos tales como los definidos anteriormente como por ejemplo el furo [2, 3-b] pirrol o el tieno [2, 3-b] furano, - o los heterociclos saturados tales como la pirrolidina,piperidina y morfolina. Por el término (Alq) que presenta un radical derivado de un hidrocarburo, no aromático, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, se designa en el caso de los hidrocarburos acíclicos los radicales alquilos tales como el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metil pentilo, 2,3-dimetil butilo, n-heptilo, 2-metilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 3,3-dimetil pentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 2, 2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 3-metil-3-etilpentilo, nonilo, 2,4-dimetilheptilo o n-decilo, los radicales alquenilos tales como el vinilo, propenilo, isopropenilo, alilo, 2-metilalilo, butenilo o isobutenilo, o los radicales alquinilos tales como el etinilo, propinilo, propargilo, butinilo o isobutinilo, y en el caso de los radicales cíclicos, los radicales cicloalquilos, tales como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. Se tratará de preferencia de radicales metilo o etilo. Por CO-Alq se entiende de preferencia COCH3 y COEt, por CO-Ar se entiende de preferencia el radical benzoilo, cuando m es diferente de cero, (CH2)m-Ar será de preferencia el grupo bencilo. Cuando R3 y R forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos un heterociclo, se trata especialmente de los heterociclos mono o bicíclicos que contienen eventualmente otro heteroátomo elegido entre el oxígeno y el nitrógeno tales como los heterociclos insaturados siguientes: pirrolilo, imidazolilo, indolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, furazolinilo, pirazolinilo, tiazolinilo, o, más particularmente, los heterociclos saturados siguientes: • X Cuando los diferentes grupos Alq, Ar, Het, así como el residuo de un ciclo pentagonal o hexagonal citado más arriba, son substituidos, los mismos pueden lo pueden ser especialmente por los radicales siguientes: halógeno, a saber flúor, cloro, bromo o yodo, alcoxi tal como el metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, , butiloxi, alquiltio tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, amino, alquilamino tal como metilamino o etilamino, dialquilamino tal como dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, cada uno de estos radicales dialquilamino están eventualmente bajo la forma oxidada, aminoalquilo tal como el aminometilo o el aminoetilo, dialquilaminoalquilo tal como el dimetilamino metilo o etilo, dialquilaminoalquiloxi tal como el dimetilamino etiloxi, hidróxilo acilado eventualmente, acilo tal como el acetilo, propionilo, butililo, benzoilo, carboxi libre, esterificado tal como el alcoxi carbonilo por ejemplo metoxi carbonilo o etoxi carbonilo, ciano, trifluorometilo, arilo tal como fenilo, aralquilo tal como bencilo, alquilo, alquenilo o alquinilo, estos radicales están por sí mismos substituidos eventualmente por los radicales halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, amino, alquilamino o dialquilamino indicados anteriormente.

Por supuesto, la expresión "substituido" indica que uno o varios substituyentes, idénticos o diferentes, pueden estar presentes. A título de ejemplo, cuando el grupo alquilo es un radical metilo substituido por uno o varios átomos de halógeno, se puede tratar especialmente de CH2C1, CH2F, CHF2 y CF3. En el caso de (Het), los subsituyentes pueden estar al nivel del NH o de un átomo de carbono. Por supuesto, los valores de Ri, R2, R3 y R4, son independientes entre sí. La invención se extiende naturalmente a las sales de los compuestos de la fórmula (I), como por ejemplos las sales formadas con los ácidos minerales u orgánicos sobre la amina. Se puede tratar entonces de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fórmico, propiónico, benzoico, maléico, fumárico, succínico, tártrico, cítrico, oxálico, glixílico, aspártico, alean sulfónicos tales como los ácidos metan o etan sulfónicos, arilsulfónicos, tales como los ácidos bencen o paratoluen sulfónicos y arilcarboxílieos. Cuando los compuestos de la fórmula (I) llevan una función acida, la invención se extiende a las sales de metales alcalinos, alcalinotérreos o de amonio substituidos eventualmente.

La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos de la fórmula general (I) tales como los definidos más arriba en la cual (D) representa el residuo de un ciclo pentagonal de la fórmula: en la cual R2 conserva el mismo significado que precedentemente, en donde R5 representa un radical OH, 0- (CH2)m-Alq, 0- (CO)-Alq, 0-(CH2)a-Ar, 0-(C0)-Ar, o- (CH2)m-Het, 0-(C0)-Het y R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono substituidos o no substituidos, m, Alq, Ar y Het son tales como los definidos precedentemente, o R5 y R6 forman junto con el átomo de carbono que los lleva uno de los ciclos siguientes: en los cuales Z representa un grupo -(CH2)?- o -CH=CH-(CH2)?, ; 1 es un número entero comprendido entre 1 y 4 y 1' es un número entero igual a 1 o 2, o R5 y Re forman juntos un grupo oxo, así como sus sales de adición con los ácidos o las bases. La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos de la fórmula (I) tales como los definidos precedentemente que responden a la fórmula general (I' ) : en la cual: X' representa un átomo de cloro, de bromo o de hidrógeno, n' es igual a 3, ya sea R' 3 y R' idénticos o diferentes representan un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o R'3 y R'4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un resto o residuo mono o policíclico saturado de 3 a 15 cadenas que contienen eventualmente un heteroátomo adicional elegido entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno, R 5 y R' 6 tienen el mismo significado que R5 y R6, así como sus sales de adición con los ácidos y las bases. La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos de la fórmula (I) tales como los definidos precedentemente que responden a la fórmula general (I') en la cual: ya sea R'5 representa un radical OH y R' 6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, substituido o no substituido, o R' 5 y R' 6 forman junto con el átomo de carbono que los lleva uno de los ciclos siguientes: X X o R'5 y R' 6 forman juntos un grupo oxo, así como sus sales de adición con los ácidos o las bases. La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos de la fórmula (I) que responden a la fórmula general (I') tales como los definidos precedentemente, en los cuales: X' representa un átomo de cloro o hidrógeno, n' es igual a 3, o R' 3 y R' idénticos o diferentes representan un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o R' 3 y R'4 forman junto con el átomo de nitrógeno los heterociclos saturados siguientes: y ya sea R'5 representa un radical OH y R' 6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, substituido o no substituido, o R's y R' 6 forman junto con el átomo de carbono que los lleva uno de los ciclos siguientes: o R'5 y R'e forman juntos un grupo oxo, así como sus sales de adición con los ácidos o las bases. La invención tiene más particularmente por objeto ya sea los compuestos de la fórmula general (I) tales como los definidos precedentemente en los cuales X = H, o los compuestos de la fórmula general (I) tales como los definidos precedentemente en los cuales X = Cl o Br, y más particularmente Cl. La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos como los nombres siguientes: 3-hidroxi-llß- [4- [3- (1-piperidinil) propil] fenil] -estra- 1,3, 5 (10) -trien-17-ona, 3-hidroxi-llß- [4- [3- ( 1-pirrolidinil) propil] fenil] -estra-l,3,5(10)-trien-17-ona, 3-hidroxi-llß- [4- [3-dimetilamino) propil] fenil] -estra- 1, 3, 5 (10) -trien-17-ona, 4-cloro-5-hidroxi-llß- [4- [3- (1-piperidinil) propil] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona, 4-cloro-3-hidroxi-llß- [4- [3- (1-pirrolidinil)propil] fenil] -estra-1, 3, 5(10) -trien-17-ona, 4-cloro-3-hidroxi-llß- [4- [3- (dietilamino) propil] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona, llß- [4- [3- (1-pirrolidinil) propil] fenil] -estra-1, 3, 5(10)-trien-3, 17ß-diol, llß- [4- (3-dimetilamino) propil) fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol, llß- [4- (3- (1-piperidinil) propil) fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol, 4-cloro-llß- [4- [3- (1-pirrolidinil) propil] fenil] -estra- 1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol, 4-cloro-llß- [4- [3- (1-piperidinil) propil] fenil] -estra- 1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol, 4-cloro-llß- [4- [3- (dietilamino) propil] fenil] -estra- 1,3,5(10) -trien-3, 17ß-diol, 17a-metil-llß- [4- [3- (l-piperidinil)propil] fenil] -estra- 1,3,5(10) -trien-3, 17ß-diol 4-cloro-17a-metil-llß- [4- [3- (l-piperidinil)propil] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol, llß- [4- [3- (l-piperidinil)propil] fenil] -17a- (trifluorometil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol (17R) llß- [4- (3-dimetilamino)propil] fenil] -espiro-estra- 1, 3, 5 (10) -trien-17, 2' (5'H) -furan) -3-ol, (17R) A ' , 5' -dihidro-llß- [4- (3-dimetilamino)propil) fenil] -espiro-estra-1, 3, 5 (10) -trien-17ß,2' (3'H) -furan) -3-ol . La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tales como los definidos precedentemente en los cuales se somete un compuesto de la fórmula (II) : en la cual D y R2 son tales como los definidos precedentemente y K representa un grupo protector de la función 3-ceto, sucesivamente a las reacciones siguientes: a) la acción de un compuesto de la fórmula (III) : —OP (III) en la cual, M representa un derivado metálico, P representa un grupo protector del alcohol y n es un número entero igual a 3, 4 o 5, luego llegado el caso la desprotección de una o varias de las funciones reactivas protegidas, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (Illa): P' tiene los mismos valores que P así como hidrógeno, b) la acción, llegado el caso, de un reactivo de halogenación, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (IIIj.) : Hal representa un átomo de halógeno, c) después de haber protegido y/o activado, llegado el caso, la función OH, la acción de un reactivo de aromatización del ciclo (A) sobre los compuestos de las fórmulas (IIIa) Y (Illb). luego la acción de una base para obtener el compuesto de la fórmula (IV): P" tiene los mismos valores que P' y puede representar además un grupo de activación, X es tal como se definió precedentemente, d) la acción de una amina de la fórmula (V) : R3 y R4 son tales como los definidos precedentemente, este compuesto está eventualmente bajo la forma de la sal, a fin de obtener ciertos de los compuestos de la fórmula (I), los compuestos de las fórmulas (IIIa), (IIIb), (IV) e (I) son sometidos si se desea o si es necesario, en un orden apropiado, a una o varias de las reacciones siguientes: protección/desprotección del o de los grupos OH, - alquilación/acilación del o de los grupos OH, la acción de un agente de reducción cuando D representa el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido precedentemente y R5 y Re forman juntos un grupo oxo, - la acción de un compuesto organometálico o de CF3SiMe3 sobre los compuestos de la fórmula (IV) o (I) con D que representa el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido precedentemente y R5 y R6 forman juntos un grupo oxo, - la acción de un agente de lactonización sobre los compuestos de la fórmula (IV) o (I) con D que representan el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido precedentemente y R5 y R6 forman juntos un grupo oxo, la acción de un agente de reducción del doble enlace, cuando D representa el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido precedentemente y R5 y Re forman junto con el carbono que los lleva, un grupo 0-(CH2)i'-CH=CH-, la acción de un agente e reducción, cuando D representa el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido precedentemente, y Re es un radical alquenilo o alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, - salificación. La acción de un compuesto de la fórmula (III) sobre el compuesto de la fórmula (II) se efectúa de preferencia en la presencia de una sal de cobre tal como el cloruro de cobre I. La acción de un reactivo de halogenación tal como la N-bromosuccinimida o la N-clorosuccinimida sobre los compuestos de la fórmula (IIIa) se efectúa especialmente en la presencia de un solvente aprótico dipolar tal como la dimetilformamida. La reacción de aromatización seguido de la reacción de saponificación (acción de la base) se efectúa según los métodos clásicos tales como los descritos en la patente europea 0097572. Se utiliza de preferencia una mezcla de anhídrido acético y de bromuro de acetilp como agente de aromatización luego una base tal como la sosa en metanol como agente de saponificación. Se entiende por la activación del alcohol, la introducción especialmente de un mesilato, tosilato o triflato que permite favorecer la substitución nucleófila de la amina de la fórmula (V) sobre los compuestos de la fórmula (IV) . La formación del mesilato, tosilato o triflato a partir de los compuestos de la fórmula (IIIa) o (Illb) con P' que representa un hidrógeno se efectúa en la presencia de una base tal como la trietilamina. Se puede contemplar igualmente la substitución del alcohol por un átomo de halógeno. Las reacciones de protección y desprotección son los métodos clásicos conocidos por el experto en la técnica. Una revisión más completa se encuetra en la obra siguiente: Protective groups in organic synthesis T.W. Greene, John Wiley & sons (1981) . El grupo protector P puede representar un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo RCRDRESÍ, en la cual Rc, RD Y RE idénticos o diferentes, independientemente entre sí, representan cada uno un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo. Se trata más particularmente de los grupos Si(Me)2CMe3 o -Si (OH) 2CMe3 o -SiMe3. A título de ejemplo, las reacciones de desprotección de los compuestos de la fórmula (IIIa) o (IIIb), cuando P' es un grupo terbutildifenilsililo se pueden efectuar por la acción del fluoruro de tetrabutil amonio en solución en tetrahidrofurano. Cuando P' es un grupo tetrahidropiranilo, la desprotección se efectúa en la presencia de un ácido acuoso en un solvente alcohólico y de preferencia por la acción del ácido clorhídrico en el metanol. La acción de un compuesto de la fórmula R3-NH-R4 sobre los compuestos de la fórmula (IV) se efectúa en las condiciones clásicas de las substituciones nucleófilas, especialmente en la presencia de un solvente aprótico tal como el tetrahidrofurano, OP" representa entonces de preferencia un grupo 0-S02CH3, OS02-PH-pMe, OS02CPh3. OP puede representan igualmente un halógeno (bromo o yodo de preferencia) . Las reacciones de alquilación o de acilación del grupo OH en la posición 3 o 17 son operadas por los métodos clásicos conocidos por el experto en la técnica. La reducción del 17-ceto en el alcohol correspondiente (R5=0H y R6=H) se efectúa según los métodos clásicos, especialmente por la acción de un borohidruro alcalino tal como el borohidruro de sodio en metanol o etanol o por la acción del tetrahidruro de aluminio y de litio. La acción de un compuesto organometálico sobre el 17-ceto permite tener acceso a los productos de la fórmula (I) en la cual D representa el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido precedentemente, R5 es un hidróxilo y Re representa un radical alquilo, alquenilo, alquinilo eventualmente substituido.

El compuesto organometálico derivado de un alquilo, alquenilo o alquinilo se elige entre los compuestos de magnesio de la fórmula AlqMgHal y los - compuestos de litio de la fórmula ALqLi en los cuales Alq representa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene cuando mucho 8 átomos de carbono y Hal representa un átomo de halógeno. En un modo preferido de ejecución del procedimiento, Hal representa un átomo de cloro, de bromo o de yodo, de preferencia de bromo. De preferencia la reacción se lleva a cabo en la presencia de cloruro de cerio. En un modo preferido de ejecución del procedimiento, Hal representa un átomo de cloro, de bromo o de yodo, de preferencia de bromo. Para obtener los compuestos de la fórmula (I) con R5 es un hidróxilo y Re es un grupo CF3, la reacción se efectúa por la acción del CF3SiMe3 sobre el 17-ceto, seguido de la acción de un reactivo de desprotección tal como el fluoruro de tetrabutilamonio. La reacción de lactonización a partir del 17 ceto se efectúa según el método de STURTZ (ref: G. STURTZ y J-J. YAOUANC, Synthesis, (1980), 289) especialmente en la presencia de bisdimetilaminofosfato de alilo en la presencia de un alquil-litio tal como el N-butil-litio en tetrahidrofurano.

La reacción de reducción total o parcial cuando R6 es un radical alquenilo o alquinilo o cuando R5 y Re forman junto con el carbono que los lleva, un grupo 0- (CH2)?,-CH=CH-, se puede efectuar ya sea de manera total por la acción del hidrógeno en la presencia de un catalizador tal como el paladio sobre el carbón o un catalizador de rodio tal como el reactivo de Wilkinson ya sea de manera parcial (alquinilo que se vuelve alquenilo) por la acción de un catalizador impurificado o envenenado tal como el paladio sobre sulfato de bario impurificado o envenenado por la piridina o la trietilamina. Las reacciones de esterificación y de salificación son efectuadas por los métodos comunes conocidos por el experto en la técnica. La invención tiene más particularmente por objeto un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I' ) tales como los descritos precedentemente, en los cuales se somete un compuesto de la fórmula general (II'): (II') en la cual K, R' 5 y R' 6 son tales como los definidos precedentemente, o en los cuales R'5 es un radical CN y R' 6 es un hidrógeno protegido, sucesivamente a las reacciones siguientes: a) la acción de un compuesto de la fórmula (III'): en la cual M y P son tales como los definidos precedentesmente, luego la desprotección de una o varias de las funciones reactivas protegidas, para obtener un compuesto de la fórmula (III'a) : (IH'a) b) la acción, llegado el caso, de un reactivo de halogenación para obtener un compuesto de la fórmula (IH'b): Hal' representa un átomo de cloro o de bromo, c) la activación de la función OH luego la acción de un reactivo de aromatización del ciclo (A) sobre los compuestos de la fórmula (IIIa) o (IIIb), luego la acción de una base para obtener los compuestos de la fórmula (IV): OP' X' y P" son tales como los definidos precedentemente, d) la acción de una amina de la fórmula (V ) : I R'3 y R' son tales como los definidos precedentemente a fin de obtener ciertos de los compuestos de la fórmula (I'), los compuestos de las fórmulas (III'a), (lll'b) , (IV) y (IA) son sometidos, si se desea o es necesario a una o varias de las reacciones siguientes: - protección/desprotección del o de los grupos OH, alquilación/acilación del o de los grupos OH, acción de un agente de reducción cuando R' 5 y R' 6 forman juntos un grupo oxo, la acción de un compuesto organometálico o de CF3SiMe3 sobre los compuestos de la fórmula (IV) o (I') con R' 5 y R' ß que forman juntos un grupo oxo, la acción de un agente de lactonización sobre los compuestos de la fórmula (IV) o (I') con R' 5 y R' 6 que forman juntos un grupo oxo, - la acción de un agente de reducción del doble enlace, cuando R' 5 y R' 6 forman junto con el carbono que los lleva, un grupo -0- (CH2) lr -CH=CH-, la acción de un agente de reducción, cuando R' es un radical alquenilo o alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, salificación. Los compuestos de la fórmula general (I) así como sus sales de adición con los ácidos aceptables farmacéuticamente poseen especialmente actividades de estrógeno, antiestrógeno y antiproliferativos. Para este fin, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados en el tratamiento de los problemas relacionados con una hipofoliculinia, por ejemplo, las amenorreas, las dismenorreas, los abortos repetidos, los problemas premenstruales, en el tratamiento de ciertas patologías estrógeno dependientes tales como los adenomas o los carcinomas prostéticos, los carcinomas mamarios y su metástasis o el tratamiento de los tumores benignos del seno, así como anti-uterotrófico y también como en ei tratamiento subtituyente de la menopausia o de la peri enopausia. Entre los síntomas y las consecuencias relacionadas con la menopausia, se entiende más precisamente los bochornos de calor, los sudores, la atrofia y la sequedad vaginal, los síntomas urinarios y a largo plazo la disminución de la masa ósea y el aumento del riesgo de fractura, así como la pérdida de la protección cardiovascular ofrecida por los estrógenos. En particular, los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos o las bases aceptables farmacéuticamente, pueden ser utilizados así en la prevención o el tratamiento de la osteoporosis. Los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos o las bases aceptables farmacéuticamente, pueden ser utilizados igualmente en la prevención o el tratamiento de la osteoporosis en el hombre. Los mismos pueden ser utilizados igualmente en la prevención o el tratamiento de las osteoporosis secundarias (por ejemplo cortisónicos o relacionados con una inmovilización) . Los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos o las bases aceptables farmacéuticamente, poseen especialmente una actividad estrogénica disociada. Por actividad estrogénica disociada, se entiende una actividad estrogénica al nivel óseo que no manifiesta más que una actividad mínima al nivel uterino que ocasiona así la ausencia de la proliferación endometrial (actividad bien inferior a aquella del estradiol) . Por otra parte, los compuestos según la invención presentan las siguientes ventajas: - presentan una actividad antiestrógenos y/o antiproliferativa al nivel del seno. Como lo opuesto al estradiol los mismos no estimulan el crecimiento de las células tumorígenas mamarias humanas y los mismos pueden inhibir su crecimiento. Los compuestos según la invención son así particularmente ventajosos para el tratamiento de la menopausia porque los mismos se dirigen a mujeres con riesgo de cáncer mamario (antecedentes familiares) que son así excluidos de un tratamiento substituyente por estradiol.

Los mismos pueden ser utilizables igualmente en el tratamiento de los cánceres mamarios. - Los mismos ocasionan una reducción de la tasa de colesterol sérico a un nivel al menos equivalente a aquel inducido por el estradiol. Los mismos refuerzan así la protección cardiovascular. - Por último los compuestos según la invención no presentan ninguna actividad del estrógeno al nivel uterino, ni necesitan ser administrados en asociación con un compuesto progestomimético. La invención tiene así por objeto los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos o las bases aceptables farmacéuticamente, en calidad de medicamentos. La invención tiene más particularmente por objeto los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales de adición con los ácidos o las bases aceptables farmacéuticamente, en calidad de medicamentos destinados a la prevención o al tratamiento de la osteoporosis. " La invención se extiende a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos uno de los medicamentos tales como los definidos anteriormente . Los compuestos de la fórmula (I) son utilizados por la vía digestiva, parenteral o local, por ejemplo por la vía percutánea. Los mismos pueden ser prescritos bajo la forma de comprimidos simples o en forma de grageas, de pildoras, de granulos, de supositorios, de óvulos, de preparaciones inyectables, de pomadas, de cremas, de geles, de microesferas, de implantes, de anales intravaginales, de parches, los cuales son preparados según los métodos usuales. El o los principios activos pueden ser incorporados allí a los excipientes empleados habitualmente en estas composiciones farmacéuticas, tales como el talco, la goma arábiga, la lactosa, el almidón, el estearato de magnesio, la manteca de cacao, los vehículos acuosos o no, los cuerpos graso de origen animal o vegetal, los derivados parafínicos, los glicoles, los diversos agentes emolientes, los dispersantes o emulsificantes, los conservadores. La posología útil varía en función de la afección a tratar y de la vía de administración; la misma puede variar por ejemplo de 1 a 1000 mg por día en el adulto por la vía oral. Los compuestos de la fórmula general (II) o (II') son los compuestos conocidos y descritos en la Patente Europea 0057115. Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos o son fácilmente accesibles para el experto en la técnica a partir de los halogenuros aromáticos correspondientes. Las aminas de la fórmula (V) son igualmente conocidas o son fácilmente accesibles para el experto en la técnica. La invención tiene igualmente por objeto, en calidad de productos intermedios, los compuestos de la fórmula (IIIa), (IIIb) / (Hl'a). (Ill'b) # (IV) O (IV). Los ejemplos posteriores ilustran la invención sin limitarla sin embargo. Los solventes descritos en los ejemplos: AcOEt (acetato de etilo), TEA (trietilamina), CH2C12 (diclorometano), CHC13 (cloroformo), MeOH (metanol), NH40H (hidróxido de amonio) , iPrOH (alcohol isopropílico) .

Preparación 1 : llß- [4- (3-hidroxipropil) fenil] -estra-4, 9-dien-3, 17-diona Etapa A: Alquilación 3- (4-bromofenil) -2-propinol A una solución bajo gas inerte de 55.2 g de 4-bromo yodo benceno al 97 % en 230 ml de DMF, se agregan 56 ml de TEA, 12.2 ml de alcohol propargílico, 1 g de yoduro de cobre y 1.1 g de PdCl2(PPh3)2 manteniendo la temperatura a 47 °C. Después de la agitación durante 3 horas 15 minutos a temperatura ambiente, se vierte en agua, se extrae, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 48.3 g del producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/AcOEt 95/5. Se obtienen 36.37 g del producto puro logrado. (F=80 °C) Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5) : 0.32 IR (CHC13) OH 3609 cm"1 C=C 2240 cm"1 Aromáticos 1585 y 1486 cm' -1 Etapa B: Reducción 3- (4-bromofenil) -propanol .

A una solución bajo gas inerte de 36.4 g de 3- (4-bromofenil) -2-propinol (etapa A) en 200 ml de etanol al 5% de tolueno, se agregan 200 ml de tolueno, 7.9 g del reactivo de Wilkinson e hidrógeno a 1900 mbares durante 5 horas. Se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 45.9 g del producto bruto que se purifica por cromatografía sobre sílice eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/AcOEt 95/5. Se obtienen 30.1 g del producto logrado. Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5) : 0.28 IR (CHCI3) OH 3626 cm x Aromáticos 1592 y 1489 cm"1 Etapa C: Protección del alcohol (1, 1-dimetiletil) dimetil [ [3- (4-bromofenil) propil] oxi] silano A una solución bajo gas inerte de 30.1 g de 3- (4-bromofenil) -propanol (etapa B) en 300 ml de CH2C12 se agregan 11.4 g de imidazol y 23 g de cloruro de dimetilterbutilsililo. Después de la agitación durante 45 minutos a temperatura ambiente, se lava con agua, se seca y se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 47.46 g del producto bruto que se purifica (después de haber agregado 1.5 g de un ensayo idéntico) para la rectificación. Se obtienen 44.88 g del producto puro logrado. Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5) : 0.8 Osi 1527 cm"1 y 836 cm"1 Aromáticos 1590 cm"1 (f) y 1489 cm"1 Etapa D: Introducción del grupo arilo en la posición 11 del esteroide llß- [4- (3-hidroxipropil) fenil] -estra-4, 9-dien-3, 17-diona Preparación del compuesto de magnesio A 2.67 g de magnesio (virutas) en 5 ml de THF bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, se agregan en 50 minutos a reflujo después de la cebadura con 1,2-dibromoetano, una solución de 32.9 g de (1,1-dimetiletil) dímetil [ [3- (4-bromofenil) propil] oxi] silano (etapa C) en 100 ml de THF y se mantiene 5 horas a reflujo. (Concentración por yodometría: 0.86M) Abertura del epóxido A la mezcla constituida de 120 ml del compuesto de magnesio, obtenido en la etapa precedente y de 600 mg del cloruro de cobre, se agrega bajo atmósfera inerte a 0-5 °C una solución de 17.18 g del 5a, 10a-epoxi-3, 3- [1, 2-etandiilbis (oxi) ] -17a- [ (trimetilsilil) oxi] -estra-9 (11) en-17a-carbonitrilo (preparado según el procedimiento descrito en J.C. Gasc y L. Nedelec Tetrahedron Letters (1971), 2005) en 100 ml de THF, se agita 45 minutos a esta temperatura luego se vierte en una solución de cloruro de amonio, se extra, se lava y se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 43.5 g del producto bruto.

Hidrólisis acida A una solución de 43.5 g del producto obtenido en la etapa precedente en 300 ml de metanol, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, se agregan 60 ml del ácido clorhídrico 6M y se agita 1 hora a temperatura ambiente. Después de la destilación del metanol, se agrega el acetato de etilo, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 30 g del producto bruto (F = 254 °C) .

Separación de la cianhidrina A una solución de 30 g del producto obtenido en la etapa precedente en 200 ml de metanol, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, se agregan 8 ml de lejía de sosa y se agita 1 hora 15 a temperatura ambiente. Después de la destilación del metanol, se agrega acetato de etilo, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 27.9 g del producto bruto que se purifica primeramente por cromatografía eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/MeOH 95/5. Se obtienen 13 g del producto logrado (F=192 °C, Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) : 0.28) luego por la disolución en una mezcla de 70 ml de CH2C12 y de 70 ml de éter isopropílico que se concentra hasta la cristalización. Se obtienen 11.92 g del producto puro logrado. (Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5) : 0.28) F = 192 °C RMN (CDC13 300 MHz) 0.55 (s) CH3 en 18 -1.33 OH -3.66 (m) CH2-OH 4.41 (d) Hll 5.80 (s) H4 EJEMPLO 3-hidroxi-llß- [4- [3- (1-piperidinil) -propil] fenil] -estra-1, 3,5(10) -trien-17-ona Etapa A: formación del mesilato llß- [4- [3- [ (metilsulfonil) oxi]propil] fenil] -estra-4, 9-dien-3, 17-diona A una solución de 3.41 g de la llß- [4- (3-hidroxipropil) fenil] -estra-4, 9-dien-3, 17-diona preparada en la preparación 1 en 30 ml de CH2C12, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, se agregan 1.53 ml de TEA y 0.72 ml de cloruro de metan sulfonilo en solución en 2 ml de CH2C12 manteniendo la temperatura a 0-5 °C y se agita 40 minutos a esta temperatura. Después del lavado y secado se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 4.15 g del producto bruto logrado. F = 196 °C Rf (CH2Cl2/Acetona 8/2) : 0.51 RMN (CDC13 300 MHz) 0.54 (s) CH3 en 18 3.00 (s) OS02CH3 4.21 (t) J=5.5 CH2-0S02CH3 4.41 (di) J=7 Hll 5.80 (s) H4 7.11 H aromáticos Etapa B: Aromatización del ciclo A 3-hidroxi-llß- [4- [3- [ (metilsulfonil) oxi]propil] fenil] -estra-1, 3,5(10) -trien-i7-ona a) 7Aromatización A una solución de 4.15 g de la dienona preparada en la etapa precedente en 40 ml de CH2C12, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, se agregan, con enfriamiento en un baño de hielo, 4 ml de anhídrido acético y 2 ml de bromuro de acetilo y se agita 1 hora. b) Saponificación Se evapora bajo presión reducida, se agregan bajo atmósfera inerte 20 ml de THF y se agregan con enfriamiento en un baño de hielo, 20 ml de metanol luego 28 ml de sosa 2N. Se agita durante 40 minutos, se acidifica con ácido clorhídrico 2N, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua salada luego se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 4.54 g del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/AcOEt 9/1. Se obtienen 3.18 g del producto logrado y 590 mg de un producto secundario (3-ceto-5(10) ,9(ll)-dieno) . Rf (CH2Cl2/AcOEt 9/1) : 0.23 RMN (CDC13 300 MHz) 0.43 (s) CH3 en 18 2.92 (s) OS02CH3 4.02 (m) Hll 4.12 (m) CH2-OS02- 4.61 (s) OH en 3 6.41 (dd) H2 6.61 (s) H4 6.81 (d) Hl 6.89 y 7.01 H aromáticos Etapa C: Introducción de la amina 3-hidroxi-llß- [4-t [3- (1-piperidinil) propil] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona A una solución de 1.45 g del mesilato preparado en la etapa B en 15 ml de THF, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, se agregan 2.96 ml de piperidina, se lleva a reflujo durante 3 h regresando a la temperatura ambiente, se agrega el acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio, con agua salada luego se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 1.48 g del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0.5.

Se obtienen 1.2 g del producto logrado. Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0.5) : 0.35 RMN (CDC13 300 MHz) 0.44 (s) CH3 en 18 1.59 N-CH2-CH2 del ciclo 2.41 N-CH2-CH2 del ciclo 4.02 (ti) Hll 6.31 (dd) H2 6.52 (d) H4 6. 77 (d) Hl -6. 81 y -6. 98 H aromáticos EJEMPLO 3-hidroxi-llß- [4- [3- ( l-pirrolidinil ) propil] fenil] -estra-1, 3 , 5 ( 10 ) -trien-17-ona Se opera como en el ejemplo 1 etapa C a partir de 456 mg del mesilato preparado en la etapa B del ejemplo 1 y de 0.79 ml de pirrolidina. Se obtienen 441 mg del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de AcOEt/TEA 7/3 luego por cristalización en éter isopropílico. Se obtienen 347 mg del producto logrado. F = 180 °C Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 9/1/0.5) : 0.33 RMN (CDC13 300 MHz) 0.44 (S) CH3 en 18 1.75 N-CH2-CH2 del ciclo 2.50 N-CH2-CH2 del ciclo 4.03 (ti) Hll 6.25 (dd) H2 6.51 (d) H4 6.75 (d) Hl -6.84 y -6.99 H aromáticos EJEMPLO 3 : 3-hidroxi-llß- [4- [3-dimetilamino) propil] -fenil] -estra-1, 3,5(10) -trien-17-ona Se opera como en el ejemplo 1 pero se utiliza como amina la dimetilamina.

EJEMPLO 4 : 4-cloro-3-hidroxi-llß- [4- [3- (1-piperidinil) -propil] fenil] -estra-1, 3,5(10) -trien-17-ona Etapa A: cloración 4-cloro-llß- [4- (3-hidroxipropil) fenil] -estra-4, 9-dien-3-ona.

A una solución de 11.9 g de la llß- [4- (3-hidroxipropil) fenil] -estra-4, 9-dien-3, 17-diona preparada en la preparación 1 en 100 ml de DMF, bajo atmósfera inerte y a 60 °C, se agregan 4.93 g de N-cloro succinimida y se agita 10 minutos a esta temperatura. Se vierte en agua, se extrae, se lava, se seca, se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 16.2 g del producto bruto logrado que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/Acetona 85/15. Se obtienen 9.34 g del producto puro logrado. Rf (CH2Cl2/Acetona 85/15) : 0.3 RMN (CDC13) 300 MHz 0. 56 ( s ) CH3 en 18 3.24 (dt ) H ecuatorial 3. 65 (t ) CH2-0H 4 .42 (d) Hll -7- . 09 H aromáticos Etapa B: formación del mesilato 4-cloro-llß- [4- [3- [ (metilsulfonil) oxi]propil] fenil] -estra-4, 9-dien-3-diona.

A una solución de 9.34 g del alcohol preparado en la etapa A en 90 ml de CH2C12, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente se agregan 3.86 ml de TEA y 1.82 ml de cloruro de metansulfonilo en dilución en 5 ml de CH2C12 manteniendo la temperatura a 0-5 °C y se agita 30 minutos a esta temperatura. Después del lavado y secado se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 11 g del producto bruto logrado. Rf (CH2Cl2/Acetona 85/15) : 0.3 RMN (CDC13) 250 MHz 0.56 (s) CH3 en 18 3.00 (s) 0S02CH3 3.26 (dt) H ecuatorial 4.22 (t) CH2-OSO2CH3 4.42 (di) Hll -7.10 H aromáticos Etapa C: Aromatización del ciclo A 4-cloro-3-hidroxi-llß- [4- [3- [ (metansulfonil) oxi] propil) fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona a) Aromatización A una solución de 10.37 g de la dienona preparada en la etapa precedente en 100 ml de CH2C12, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, se agregan, con enfriamiento en un baño de hielo, 10 ml de anhídrido acético y 2 ml de bromuro de acetilo y se agita 6 horas a temperatura ambiente. b) Saponificación Se evapora bajo presión reducida, se agregan 50 ml de THF y se agregan, con enfriamiento en un baño de hielo, 50 ml de metanol luego 70 ml de sosa 2N. Se agita durante 45 minutos, se acidifica con 70 ml de ácido clorhídrico 2N, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua salada luego se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 11.5 g del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de ciclohexano/AcOEt 9/1. Se obtienen 6 g del producto logrado (Rf=0.27) y 768 mg del producto secundario (derivado de la 4-cloro-l, 3, 5 (10) , 9 (11) tetraenona que no lleva hidroxi en 3 (Rf=0.39)). Rf (CH2Cl2/AcOEt 9/1) : 0.27 RMN (CDC13) 250MHz 0.43 (s) CH3 en 18 2.93 (s) OS02CH3 4.02 (m) Hll 4.14 CH2-OS02- 5.46 (s) OH en 3 6.64 H2 6.81 Hl 6.92 H aromáticos Etapa D: Introducción de la amina 4-cloro-3-hidroxi-llß- [4- [3- (1-piperidinil) propil] fenil] estra-1, 3,5(10) -trien-17-ona A una solución de 1.5 g del mesilato preparado en la etapa precedente en 15 ml de THF, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, se agregan, 2.96 g de piperidina, se lleva a reflujo durante 3 horas regresando a la temperatura ambiente, se agrega acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio, con agua salada luego se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 1.66 g del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0.5. Se obtienen 1.2 g del producto logrado. Rf (CH2C12/AcOEt/NH4OH 90/10/0.5) : 0.27 RMN (CDC13) 300MHz 0.43 (s) CH3 en 18 1.62 N-CH2-CH2 del ciclo 2.46 N-CH2-CH2 del ciclo 4.01 (ti) Hll 6.61 (d) H2 6.79 (d) Hl -6.89 H aromáticos EJEMPLO 4-cloro-3-hidroxi-llß- [4- [3- (1-pirrolidinil) propil] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona Se opera como en el ejemplo 4 etapa D pero a partir de 517 mg del mesilato (ejemplo 4 etapa C) y de 0.84 ml de pirrolidina. Se obtienen 510 mg del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1. Se obtienen 380 mg del producto logrado. Rf (CHCl2/AcOEt/NH4OH 90/10/1) : 0.3 RMN (CDCI3) 300MHz 0.42 (s) CH3 en 18 1.75 N-CH2-CH2 del ciclo 2.46 N-CH2-CH2 del ciclo 4.02 (si) Hll 6.56 (d) H2 6.79 (d) Hl 6.89 (AA'BB' H aromático EJEMPLO 4-cloro-3-hidroxi-llß- [4- [3- (dietilamino) -propil] fenil] -estra-1, 3,5(10) -trien-17-ona Se opera como en el ejemplo 4 etapa D pero a partir de 517 mg del mesilato (ejemplo 4 etapa c) y 1 ml de dietilamina. Se obtienen 500 mg del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1. Se obtienen 385 mg del producto logrado. Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/1) : 0.31 RMN (CDCI3) 300MHz 0.42 (s) CH3 en 18 0.95 N-CH2-CH3 2.49 N-CH2-CH3 4.02 (t) Hll 6.59 (d) H2 6.80 (d) Hl 6.90 (AA'BB') H aromáticos EJEMPLO 7: llß- [4- [3- (1-pirrolidinil) propil] fenil] -estra-1,3,5(10) -trien-3, 17ß-diol A una solución de 310 mg del producto obtenido en el ejemplo 2 en 3 ml de metanol, se agregan a 0-5 °C, 54 mg de borohidruro de sodio al 97%, se agita 1 hora a esta temperatura, se agrega agua salada, se extrae, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 320 mg del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de CHCl2/MeOH/NH4OH 90/10/1. Se obtienen 217 mg del producto puro logrado. Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) : 0.23 RMN (CDC13) 300MHz 0.33 (s) CH3 en 18 1.76 N-CH2-CH2 del ciclo 2.52 N-CH2-CH2 del ciclo 3.69 (dd) H17 3.96 (ti) Hll 6.27 (dd) H2 6.47 (d) H4 6.76 (d) Hl -6.83 y -6.98 H aromáticos EJEMPLO 8 : llß- [4- (3-dimetilamino) propil) fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Se opera como en el ejemplo 7 (reducción con borohidruro de sodio) pero a partir del producto obtenido en el ejemplo 3. Rf AcOEt/iPrOH/NH4OH 70/30/1 : 0.17 RMN (CDC13 + 1 gota de C5D5N) 300MHz 0.32 (s) CH3 en 18 2.18 (s) N-CH3 3.67 H17 3.95 Hll 6.46 (dd) H2 6.64 (d) H4 6..81 (d) Hl -6.88 -7.00 H aromáticos EJEMPLO 9 : llß- [4- (1-piperidinil) propil) fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Se opera como en el ejemplo 7 [reducción con el borohidruro de sodio] pero a partir del producto obtenido en el ejemplo 1. Rf acetato de etilo/TEA 90/10 : 0.30 RMN (CDC13) 300MHz 0.33 (s) CH3 en 18 ¿ • _L a <¿ • v_ N-CH2, Ph-CH 3.70 (dd) H17 3.96 (ti) Hll 6.32 (dd) H2 6.47 (d) H4 6.78 (d) Hl -6.82-6.98 H aromáticos EJEMPLO 10: 4-cloro-llß- [4- [3- (1-pirrolidinil) -propil] fenil] -estra-1, 3,5(10) -trien-3, 17ß-diol Se opera como en el ejemplo 7 pero a partir de 257 mg del producto obtenido en el ejemplo 5 y 42 mg del borohidruro de sodio al 97%. Se obtienen 221 mg del producto bruto que se purifica por cristalización para obtener 154 mg del producto puro logrado. Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) : 0.15 RMN (CDC13) 300MHz 0.33 (s) CH3 en 18 1.73 (m) N-CH2-CH2 del ciclo -2.37; -2.50 N-CH2 del ciclo y Ph-CH2 de la cadena 2.43 (m) N-CH2-CH2 del ciclo 3.71 (dd) H17 3.93 (ti) Hll 6.58 (d) H2 6.76 (d) Hl 6.91 H aromáticos EJEMPLO 11: 4-cloro-llß- [4- [3- (1-piperidinil) -propil] fenil] -estra-1, 3, 5(10) -trien-3, 17ß-diol Se opera como en el ejemplo 7 pero a partir de 305 mg del producto obtenido en el ejemplo 4 y 48 mg del borohidruro de sodio al 97%. Se obtienen 275 mg del producto bruto que se purifica por cristalización en acetona para obtener 170 mg del producto puro logrado. F = 128 °C Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) : 0.25 RMN (CDC13) 300MHz 0.30 (S) CH3 en 18 1.55 (m) N-CH2-CH2 del ciclo 2.23 ; 2.41 N-CH2 y Ph-CH2 de la cadena 2.36 (m) N-CH2-CH2 del ciclo 3.68 (dd) H17 3.95 (t) Hll 6.58 (d) H2 6.79 (d) Hl 6.88 H aromáticos EJEMPLO 12: 4-cloro-llß- [4- [3- (dietilamino) propil] fenil] estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Se opera como en el ejemplo 7 pero a partir de 262 mg del producto obtenido en el ejemplo 5 y 42 mg del borohidruro de sodio al 97%. Se obtienen 231 mg del producto bruto que se purifica por cromatografía para obtener 223 mg del producto puro logrado. Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) : 0.18 RMN (CDC13) 300MHz 0.30 (s) CH3 en 18 0.95 (t) N-CH2-CH3 2.49 (c) N-CH2-CH3 3.69 (t) H17 3.95 (t) Hll 6.57 (d) H2 6.78 (d) Hl 6.91 H aromáticos EJEMPLO 13 17a-metil-llß- [4- [3- (1-piperidinil) -propil] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol Se calientan durante 2 horas bajo presión reducida 1.2 g del cloruro de cerio heptahidratado (CeC13, 7H20) finamente molido, se lleva a temperatura ambiente bajo gas inerte, se agregan 12 ml de THF, se agita durante 2 horas a temperatura ambiente luego se agregan a -68 °C 1.9 ml de una solución etérea de metil-litio. Después de haber agitado durante 30 min. a -72 °C se agregan 300 mg del producto del ejemplo 1 en solución en 3 ml de THF, se deja subir a la temperatura ambiente, se filtra, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida para obtener 325 mg del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0.5. Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0.5) : 0.25 RMN (CDC13) 300MHz 0.45 (s) CH3 en 18 1.29 CH3 en 17 4.00 (ti) Hll 6.35 (dd) H2 6.49 (d) H4 6.79 (d) Hl -6.81 y -6. ,98 H aromáticos EJEMPLO 14 : 4-cloro-17a-metil-llß- [4- [3- (1-piperidinil) propil] fenil] -estra-1, 3,5(10) -trien-3, 17ß-diol Se opera como en el ejemplo 13 pero a partir de 300 mg del producto preparado en el ejemplo 4 y 12 ml de una solución etérea del metil-litio. Se obtienen 312 mg del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/MeOH/NHOH 90/10/1 para obtener 275 mg del producto puro logrado. Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) : 0.25 RMN (CDC13) 300MHz 0.45 (s) CH3 en 18 1.29 (s) CH3 en 17 1.56 (m) N-CH2-CH2- (ciclo) 2.34 (m) N-CH2-CH2- (ciclo) 2.26 (m) y 2.46 (t) CH2-N y CH2-Ph (cadena) 3.99 (ti) Hll 6.59 (d, J=8.5Hz) H2 6.8 (d) Hl -6.87 H aromáticos EJEMPLO 15: llß- [4- [3- ( 1-piperidinil) propil] fenil] -17a-(trifluorometil) -estra-1, 3,5(10) -trien-3, 17ß-diol 1) Preparación del derivado de 17ß-trimetilsililoxi, 17a- trifluorometilo.

Se secan durante 2 horas a 120 °C, 83 mg del fluoruro de tetrametilamonio tetrahidratado, se lleva a temperatura ambiente bajo gas inerte y se agregan 236 mg del producto del ejemplo 1, 3 ml de THF, y 0.3 ml del trimetil (trifluorometil) silano (CF3SiMe3) manteniendo la temperatura a 0-5 °C. Se deja elevar la temperatura a 10 °C y se agita 2 horas 30 a 0-5 °C, luego se vierte en agua salada, y se agita 2 horas 30 a 0-5 °C, luego se vierte en agua salada, se extrae, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida para obtener 340 mg del producto bruto. 2) Desprotección del alcohol.

Se agregan a una solución de 340 mg del producto bruto obtenido precedentemente en 4 ml de THF, bajo atmósfera inerte y a temperatura ambiente, 2 ml de fluoruro de tetrabutilamonio en solución 1M en THF, se agita 2 horas a temperatura ambiente, se vierte en agua, se extrae, se lava, se seca y se evapora bajo presión reducida hasta la obtención de 530 mg del producto bruto que se purifica por cromatografía eluyendo con la mezcla de CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 luego con la mezcla de AcOEt/TEA 95/5. Se obtienen 96 mg del producto puro logrado. Rf (AcOEt/TEA 95/5) : 0.25 RMN (CDC13) 300MHz 0.50 (s) CH3 en 18 4.03 (ti) Hll 6.36 (dd) H2 6.52 (dd) H4 6.78 (d) Hl -6.85 y -6. ,96 H aromáticos EJEMPLO 16: (17R) llß- [4- [3- (dimetilamino) propil) fenil] -espiro- (estra-1, 3, 5 (10) -trien-17, 2' (5'H) -furan-3-ol Se opera como en el ejemplo 1 pero a partir de la dimetilamina y de la llß- [4- (3-hidroxipropil) fenil] -espiro- (estra-4, 9-dien-17,2' (5'H) -furan) -3-ona.

EJEMPLO 17 :i7R) 4' , 5' -dihidro-llß- [4- [3-(dimetilamino) propil] fenil] -espiro- (estra-1, 3, 5 ( 10 ) trien-17, 2' ( 3' H) -furan) -3-ol La reducción se efectúa por la hidrogenación con paladio al 10% sobre carbón del producto del ejemplo 16. Rf (AcOEt/TEA 8/2) : 0.25 RMN (CDC13) 300MHz 0.46 (s) CH3 en 1 2.20 (s) N-CH3 3.76 (m) H'3 3.98 (m) Hll 6.32 (dd) H2 6.47 (d) H4 6.78 (d) Hl -6.83-6.97 H aromáticos Pruebas farmacológicas 1 - Efecto sobre la proliferación de las células mamarias La actividad proliferativa de las moléculas es estudiada comparativamente con aquella del estradiol sobre las células mamarias humanas MCF-7 en el cultivo. Para poner en evidencia un efecto agonista del estradiol y/o de las moléculas probadas, el medio de cultivo de conservación de las células (rico en factores de crecimiento y de esteroides) es reemplazado por un medio empobrecido, entre otros desprovisto de esteroides (DMEM suplementado por 5 % de suero sin esteroides y sin rojo de fenol) . Las células sufren este corte dos días antes del inicio del ensayo. Después de 7 días de cultivo en la presencia de los productos a estudiar, la proliferación celular es evaluada por la dosificación del ADN. En cada ensayo, el efecto del estradiol al 10~10M (crecimiento celular en la presencia del estradiol menor que el crecimiento celular en la presencia del solvente) determina el 100 % de la actividad agonista. La actividad de las moléculas es evaluada en comparación con este testigo interno. Las moléculas que inducen un crecimiento celular idéntico a aquel observado con el solvente solo son clasificadas "inactivas", aquellas que inducen un crecimiento celular inferior a aquel observado con el solvente son clasificadas como "inhibidoras".

* Mixto : ligera actividad agonista a concentraciones muy reducidas y actividad inhibidora a las concentraciones más fuertes .

Conclusión: Los productos probados no son agonistas del crecimiento de las células MCF-7, algunos de los mismos son inhibidores de aquellas. 2 - Afinidad hacia el receptor de estrógenos humano (REH) Un extracto citosólico de las células SF9 que contiene el receptor de estrógenos humano recombinante es obtenido por la sobreexpresión en un sistema de células de insectos-Baculovirus, según la metodología general descrita por N.R. WEBB et al. (Journal of Methods in Cell and Molecular Biology, (1990) vol. 2 No. 4, 172-188) y cuya aplicación es descrita para la expresión de los receptores hormonales humanos, por ejemplo el receptor glucocorticoide humano (G. SRINIVASAN et al. Molecular Endocrinology (1990) vol. 4 No. 2 209-216) . Se utiliza el juego o conjunto BaculoGold Transfection Kit (PharMingen, referencia 21000K) para generar el baculovirus recombinante que contiene el fragmento de ADNc descrito en el vector de la expresión HEGO por L. TORA et al. (The EMBO Journal (1989) vol. 8 No. 7 1981-1986), que comprende la región que codifica para el receptor de estrógenos humano del tipo silvestre con una glicina en la posición 400. El virus recombinante así obtenido es utilizado para expresar el receptor de progestogeno en las células de insectos SF9 (ATCC CRL1711), según la metodología conocida, citada precedentemente. 2 x 107 células de SF9 son cultivadas en un recipiente "Falcon" de 175 cm2 en el medio TNM-FH "SIGMA" suplementado con 10 % de suero de bovino fetal (SVF) y con 50 microgramos/ml de gentamicina. Después de la infección luego incubación a 27 °C durante 40 a 42 horas, las células son lisadas en 1 ml de solución amortiguadora para lisis (Tris 20 mM-HCl pH8, EDTA 0.5 mM, DTT 2 mM, Glicerol al 20%, KCl 400 mM) por un ciclo de congelación-descongelación que se repite aún dos veces. El sobrenadante, que contiene el receptor de estrógenos humano recombinante es conservado en nitrógeno líquido por dosis de 0.5 ml. El sobrenadante es incubado a 0 °C durante 24 horas con una concentración constante (T) de estradiol tritiatado en la presencia de concentraciones crecientes ya sea de estradiol frío (0-1000 x 10"9M) , o del producto frío que se va a probar (0 - 25000 x 10"9M) . La concentración del estradiol tritiatado unido (B) es medida enseguida en cada incubación por la técnica de adsorción de carbón dextrano. 3 - Cálculo de la afinidad relativa de enlace (ARL) Se trazan las dos curvas siguientes: el porcentaje de la hormona tritiatada unida lOOxB/BO en función del logaritmo de la concentración de la hormona de referencia fría o en función del logaritmo de la concentración del producto frío probado. Se determina la recta de la ecuación siguiente: I50 = 100 (B0/B0+Bmin/B0)/2 = 100 (1+Bmin/B0) =50 (1+Bmin/B0) Bo = Concentración de la hormona tritiada relacionada con la ausencia de cualquier producto frío, B = Concentración de la hormona tritiatada unida en la presencia de una concentración X del producto frío, Bmin = Concentración de la hormona tritiatada unida por una incubación de esta hormona tritiatada a la concentración (T) en la presencia de un gran exceso de la hormona fría de referencia (1000xlO~9M) para el receptor humano. Las intersecciones de la recta I50 y de las curvas, permiten evaluar las concentraciones de la hormona de referencia fría (CH) y del producto frío probado (CX) que inhiben el 50 % del enlace de la hormona tritiatada sobre el receptor. La afinidad relativa del enlace (ARL) del producto probado es determinada por la ecuación: ARL = 100 (CH)/(CX) Los resultados obtenidos son los siguientes: Conclusión: Los productos probados presentan buenas afinidades para el receptor de estrógenos humano. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES Los compuestos de la fórmula general (I) caracterizados porque: Ri representa un átomo de hidrógeno, un radical (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)m-Alq o (CO)-Alq, R2 representa un radical derivado de un hidrocarburo, lineal o ramificado, saturado o insaturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono D representa el residuo de un ciclo pentagonal o hexagonal substituido eventualmente y portador eventualmente de una insaturación, X representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno, n es igual a 3, 4 o 5, ya sea R3 y R4 idénticos o diferentes representan un átomo de hidrógeno, un grupo (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het o (CH2)m-Alq, 0 R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un heterociclo mono o policíclico, saturado o insaturado, aromático o no aromático, de 3 a 15 cadenas que contienen eventualmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales elegidos entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno, no substituidos o substituidos, Ar representa un grupo arilo carbocíclico que contiene de 6 a 18 átomos de carbono, Het representa un heterociclo aromático o no aromático, saturado o no saturado, que lleva de 1 a 9 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos elegidos entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre, Alq representa un radical derivado de un hidrocarburo, no aromático, lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado y lleva de 1 a 12 átomos de carbono, los radicales Ar, Het o alq pueden estar substituidos o no substituidos, m representa 0, 1, 2 o 3, así como sus sales de adición con las bases o los ácidos.
2. 2. Los compuestos de la fórmula general (I) tales como los definidos en la reivindicación 1, caracterizados porque D representa el residuo de un ciclo pentagonal de la fórmula: en la cual R2 conserva el mismo, significado que en la reivindicación 1, en donde R5 representa un radical OH, 0- (CH2)m-Alq, ,0- (CO)-Alq, 0-(CH2)m-Ar, 0-(C0)-Ar, o- (CH2)m-Het, 0-(C0)-Het y R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono substituidos o no substituidos, m, Alq, Ar y Het son tales como los definidos precedentemente, o R5 y Re forman junto con el átomo de carbono que los lleva uno de los ciclos siguientes: en los cuales Z representa un grupo -(CH2)?- o -CH=CH- (CH2)?, ; 1 es un número entero comprendido entre 1 y 4 y 1' es un número entero igual a 1 o 2, o R5 y R6 forman juntos un grupo oxo, así como sus sales de adición con los ácidos o las bases.
3. 3. Los compuestos de la fórmula (I) tales como los definidos en ls reivindicaciones 1 o 2, que responden a la fórmula general (I'): caracterizados porque: X' representa un átomo de cloro, de bromo o de hidrógeno, n' es igual a 3, ya sea R'3 y R' 4 idénticos o diferentes representan un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono o R'3 y R'4 forman juntos, con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos, un resto o residuo mono o policíclico saturado de 3 a 15 cadenas que contienen eventualme?te un heteroátomo adicional elegido entre el oxígeno, el azufre y el nitrógeno, R's Y R' 6 tienen el mismo significado que R5 y R6, según la reivindicación 2 así como sus sales de adición con los ácidos y las bases.
4. 4. Los compuestos de la fórmula general (I') tales como los definidos en la reivindicación 3, caracterizados porque: ya sea R'5 representa un radical OH y R' representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, substituido o no substituido, o R'5 y R'6 forman junto con el átomo de carbono que los lleva uno de los ciclos siguientes: o R'5 y R' 6 forman juntos un grupo oxo, así como sus sales de adición con los ácidos o las bases.
5. 5. Los compuestos de la fórmula general (I') tales como los definidos en las reivindicaciones 3 o 4, caracterizados porque: X' representa un átomo de cloro o hidrógeno, o R'3 y R'4 idénticos o diferentes representan un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. o R'3 y R' forman junto con el átomo de nitrógeno los heterociclos saturados siguientes: y ya sea R's representa un radical OH y R' ß representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alquenilo o alquinilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, substituido o no substituido, o R' 5 y R' 6 forman junto con el átomo de carbono que los lleva uno de los ciclos siguientes: o R'5 y R'ß forman juntos un grupo oxo, así como sus sales de adición con los ácidos o las bases.
6. 6. Los compuestos de la fórmula general (I) tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque X es un átomo de hidrógeno.
7. 7. Los compuestos de la fórmula general (I) tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque X es un átomo de cloro.
8. 8. Los compuestos de la fórmula (I) o (I') tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque sus nombres son los siguientes:- 3-hidroxi-llß- [4- [3- (1-piperidinil) propil] fenil] -estra- 1,3,5(10) -trien-17-ona, 3-hidroxi-llß- [4- [3- (l-pirrolidinil)propil] fenil] -estra- 1, 3, 5 (10)-trien-17-ona, 3-hidroxi-llß- [4- [3-dimetilamino) propil] fenil] -estra- 1,3,5 (10) -trien-17-ona, 4-cloro-3-hidroxi-llß- [ 4- [ 3- ( 1-piperidinil ) propil] fenil] -estra-1 , 3, 5 ( 10 ) -trien-17-ona, 4-cloro-3-hidroxi-llß- [4- [3- (1-pirrolidinil) propil] fenil] -estra-1, 3,5(10) -trien-17-ona, 4-cloro-3-hidroxi-llß- [4- [3- (dietilamino) propil] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-17-ona, llß- [4- [3- (l-pirrolidinil)propil] fenil] -estra-1, 3,5(10)-trien-3,17ß-diol, llß- [4- (3-dimetilamino)propil) fenil] -estra-1, 3,5(10)-trien-3, 17ß-diol, llß- [4- ( 1-piperidinil) propil ) fenil] -estra-1, 3, 5(10)-trien-3,17ß-diol, 4-cloro-llß- [4- [3- (1-pirrolidinil) propil] fenil] -estra- 1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol, 4-cloro-llß- [4- [3- ( 1-piperidinil) propil] fenil] -estra- 1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol, 4-cloro-llß- [4- [3- (dietilamino) propil] fenil] -estra- 1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol, 17a-metil-llß- [4- [3- (1-piperidinil) propil] fenil] -estra- 1,3,5 ( 10) -trien-3, 17ß-diol 4-cloro-17a-metil-llß- [4- [3- ( 1-piperidinil) propil] fenil] -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17ß-diol, llß- [4- [3- (1-piperidinil) propil] fenil] -17a- (trifluorometil) -estra-1, 3,5(10) -trien-3, 17ß-diol (17R) llß- [4- (3-dimetilamino) propil] fenil] -espiro-estra- 1,3,5(10) -trien-17, 2' (5' H) -furan) -3-ol, (17R) 4' , 5' -dihidro-llß- [4- (3-dimetilamino) propil) fenil] -espiro-estra-1, 3, 5 (10) -trien-17ß, 2' (3'H) -furan) -3-ol .
9. 9. Un procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) tales como los definidos en la reivindicación 1, en el cual se somete un compuesto de la fórmula (II) : en la cual D y R2 son tales como los definidos precedentemente y K representa un grupo protector de la función 3-ceto, sucesivamente a las reacciones siguientes: a) la acción de un compuesto de la fórmula (III) : M (CH2)n OP en la cual, M representa un derivado metálico, P representa un grupo protector del alcohol y n es un número entero igual a 3, 4 o 5, luego llegado el caso la desprotección de una o varias de las funciones reactivas protegidas, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (Illa) : OP' P' tiene los mismos valores que P así como hidrógeno, b) la acción, llegado el caso, de un reactivo de halogenación, a fin de obtener un compuesto de la fórmula (III ) : Hal representa un átomo de halógeno, c) la acción de un reactivo de aromatización del ciclo (A) sobre los compuestos de las fórmulas (IIIa) y (IIIb), después de haber protegido y/o activado, llegado el caso, luego la • acción de una base para obtener el compuesto de la fórmula (IV) : (IV) P" tiene los mismos valores que P' y puede representar además un grupo de activación, X es tal como se definió en la reivindicación 1, d) la acción de una amina de la fórmula (V) : R3 y R4 son tales como los definidos precedentemente, este compuesto está eventualmente bajo la forma de la sal, a fin de obtener ciertos de los compuestos de la fórmula (I), los compuestos de las fórmulas (IIIa), (IIIb), (IV) e (I) son sometidos si se desea o si es necesario, en un orden apropiado, a una o varias de las reacciones siguientes: protección/desprotecciñón del o de los grupos OH, alquilación/acilación del o de los grupos OH, la acción de un agente de reducción cuando D representa el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido en la reivindicación 2 y R5 y R6 forman juntos un grupo oxo, la acción de un compuesto organometálico o de CF3SiMe3 sobre los compuestos de la fórmula (IV) o (I) con D que representa el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido en la reivindicación 2 y R5 y R6 forman juntos un grupo oxo, la acción de un agente de lactonización sobre los compuestos de la fórmula (IV) o (I) con D que representa el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido en la reivindicación 2 y R5 y Re forman juntos un grupo oxo, la acción de un agente de reducción del doble enlace, cuando D representa el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido en la reivindicación 2 y R5 y R6 forman junto con el carbono que los lleva, un grupo 0-(CH2)?<-CH=CH-, la acción de un agente de reducción, cuando D representa el residuo de un ciclo pentagonal tal como el definido en la reivindicación 2, y R6 es un radical alquenilo o alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, - salificación.
10. 10. El procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 9, de los compuestos de la fórmula general (I') tales como los definidos en la reivindicación 3, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (II'): en la cual K, R' 5 y R' 6 son tales como los definidos en la reivindicación 3, o en los cuales R's es un radical CN y R' 6 es un hidrógeno protegido, sucesivamente las reacciones siguientes: a) acción de un compuesto de la fórmula (III'): en la cual M y P son tales como los definidos precedentesmente, luego la desprotección de una o varias de las funciones reactivas protegidas, para obtener un compuesto de la fórmula (III'a): la acción, llegado el caso, de un reactivo de halogenación para obtener un compuesto de la fórmula (IH'b): OH (III' Hal' representa un átomo de cloro o de bromo, c) la activación de la función OH luego la acción de un reactivo de aromatización del ciclo (A) sobre los compuestos de la fórmula (Illa) o (IIIb), luego la acción de una base para obtener los compuestos de la fórmula (IV ) : X' y P" son tales como los definidos en la reivindicación 9, d) la acción de una amina de la fórmula (V ) : HN (V) R'3 Y '4 son tales como los definidos precedentemente a fin de obtener ciertos de los compuestos de la fórmula (I'), los compuestos de las fórmulas (III'a), (III'b), (IV) y (I') son sometidos, si se desea o es necesario a una o varias de las reacciones siguientes: protección/desprotección del o de los grupos OH, alquilación/acilación del o de los grupos OH, acción de un agente de reducción cuando R's y R' ß forman juntos un grupo oxo, - la acción de un compuesto organometálico o de CF3SiMe3 sobre los compuestos de la fórmula (IV) o (I') con R's y R' que forman juntos un grupo oxo, la acción de un agente de lactonización sobre los compuestos de la fórmula (IV) o (I') con R' 5 y R' 6 que forman juntos un grupo oxo, - la acción de un agente de reducción del doble enlace, cuando R' 5 y R' forman junto con el carbono que los lleva, un grupo -0- (CH2)?,-CH=CH-, la acción de un agente de reducción del doble enlace, cuando R' 6 es un radical alquenilo o alquinilo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, - salificación.
11. 11. En calidad de medicamentos, los compuestos de la fórmula (I), caracterizados porque son como se definen en la reivindicación 1, así como sus sales de adición con los ácidos o las bases aceptables farmacéuticamente.
12. 12. En calidad de medicamentos, los compuestos de la fórmula (I'), caracterizados porque son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, así como sus sales de adición con los ácidos o las bases aceptables farmacéuticamente.
13. 13. En calidad de medicamentos, los compuestos tales como los definidos en la reivindicación 8, así como las sales de adición con los ácidos aceptables farmacéuticamente.
14. 14. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen uno o varios medicamentos tales como los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 o 13.
15. 15. En calidad de productos intermedios novedosos, los compuestos de las fórmulas generales (Illa), (III'a), (III'b), (IV) o (IV), caracterizados porque son como se definieron en las reivindicaciones 9 o 10. NUEVOS ESTEROIDES 19-NOR SUBSTITUIDOS EN LA POSICIÓN 11 BETA PROCEDIMIENTO Y COMPUESTOS INTERMEDIOS DE PREPARACIÓN, LA APLICACIÓN COMO MEDICAMENTOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene por objeto los compuestos de la fórmula (I) en los cuales X es un átomo de halógeno, D representa el residuo de un ciclo pentagonal o hexagonal substituido eventualmente y portador eventualmente de la insaturación, Rl r R2,' R3, R4, X y n son tales como los definidos en la descripción, su procedimiento y compuestos intermedios de preparación, su aplicación como medicamentos y las composiciones farmacéuticas que los contienen. (O