MXPA00002986A - Formulacion de tabletas de liberacion sostenida para tratar la enfermedad de parkinson - Google Patents

Abstract

La tableta de liberación sostenida de (z)-2- butenodioato de -5,6 dihidro-5-(metilamino)-4h- imidazol[ 4,5-ij]-quinolin-2(1h)-ona (1:1 que se revela, permite la administración dos veces al día del (Z)-2-butenodionato de-5,6-dihidro-5- (metilamino)- 4H-imidazo [4,5-ij]- quinolin-2(1h)-ona (1:1 para tratar a seres humanos con la enfermedad de parkinson.

Description

FORMULACIÓN DE TABLETAS DE LIBERACIÓN SOSTENIDA PARA TRATAR LA ENFERMEDAD DE PARKINSON ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo_ de la Invención La presente invención es una formulación de tableta farmacéutica de ( Z ) -2-butenodioat o de (R)-5, 6-dihidro-5- ( etílamino) -4H-imidazo [ 4 , 5-ij ] -quinolin-2 ( 1H) -ona (1:1) y un método para utilizarla para tratar la enfermedad de Parkinson. 2. Descripción de la Técnica Relacionada La Patente de los Estados Unidos 5,273,975 genéricamente reivindica el (Z) -2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5- (meti lamino) -4H-imidazo [ 4 , 5-i j ] -quinolin-2 (1H) -ona (1:1), aunque no lo revela. Genéricamente revela que los compuestos son útiles para tratar la enfermedad de Parkinson. La Patente de los Estados Unidos 4,389,393 reivindica una formulación de tableta farmacéutica de liberación sostenida con menos de 25.8% de hidroxipropil metilcelulosa. La hidroxipropil metilcelulosa ha sido utilizada extensamente para producir formulaciones en tableta de liberación sostenida (lenta desintegración) .

La Patente de los Estados Unidos 5,000,962 revela una formulación en tableta de acción a largo plazo que comprende más de 35 a 60% (en peso) de hídroxipropil metilcelulosa y se utilizó lactosa como un excipiente. La presente invención no utiliza lactosa . Dow's 1995 Formulating for Controlled Reléase With Methocel Premium Cellulose Ethers en la Figura 24 de la página 21 revela el uso de almidón con Methocel (hidroxipropil met ocelulosa ) para producir tabletas que contienen teofilina. Las tabletas de la presente invención no contienen teofilina pero en su lugar contienen ( Z ) -2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5- (meti lamino ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 (1H) -ona (1:1) . La Figura 20 de la página 20 revela una relación entre el tamaño de tableta y el porcentaje liberado con lactosa. Normalmente se utiliza almidón en una cantidad hasta de aproximadamente 15-20% para formulaciones en tableta de liberación inmediata. Sin embargo, en las for ulaci'ones de liberación sostenida, no se utiliza debido a que se percibe que promueve la desintegración. Dow revela el uso de almidón (excipiente) sin una cantidad de 52.6%. La formulación en tableta de la presente invención utiliza almidón en una cantidad mayor a 60%. La Publicación Internacional W097/34932 revela tabletas farmacéuticas que contienen almidón mecánicamente dañado que proporciona formulaciones de liberación retardada, controlada y objetivo. La presente invención no utiliza almidón dañado mecá icamente . La Publicación Internacional W097/37639 revela una tableta farmacéutica de liberación controlada que contiene amilosa e hidroxipropil metilcelulosa reticulada y 10-30% de hidroxipropil metilcelulosa. La formulación en tableta de la presente invención no utiliza amilosa reticulada y tiene de 30 a 40% de hidroxipropil metilcelulosa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se revela una composición farmacéutica que es una tableta de liberación sostenida para ingestión oral que comprende: (a) (Z) -2-butenodioato de ( R) -5 , 6-dihidro -5- (metilamino) -4H-imidazo [4, 5-ij ] - quinolin-2 (1H) -ona (1:1) 0.3%-16% (b) almidón 60%-69% (c) hidroxipropil metilcelulosa 30%-40% Adicionalmente se revela un método para tratar a seres humanos que tienen la enfermedad de Parkinson que comprende administrar oralmente una cantidad eficaz anti-Parkinson de ( Z ) -2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5- (met i lamino ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 (1H) -ona ( 1 : 1) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El (Z) -2-butenodioato de ( R) -5 , 6-dihidro-5- (met i lami o ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 (1H) -ona (1:1) se elabora de acuerdo con el proceso establecido en el DIAGRAMA A y en los EJEMPLOS 1 a 8. Se prefiere que el ( Z ) -2-butenodioato de (R)-5, 6-dihidro-5- (metilamino) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 ( 1H) -ona (1:1) se administre en una cápsula o tableta, de mayor preferencia una tableta. La formulación en tableta contiene los siguientes componentes, el ingrediente farmacológicamente activo, almidón e hidroxipropil metilcelulosa. La cantidad del ingrediente activo, (Z)-2-butenodioato de ( R) -5 , 6-dihidro-5- (met ilamino ) -4H-imidazo [ 4 , 5-i j ] -quinolin-2 ( 1H) -ona (1:1) por tableta es de aproximadamente 0.3% (1 mg ) a aproximadamente 16% (56 mg) de ( Z ) -2-butenodioato de ( R) -5 , 6-dihidro-5- (metilamino ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 (1H) -ona (1:1); de preferencia de aproximadamente 0.44% (1.5 mg) a aproximadamente 10% (35 mg) de (Z)-2-butenodioato de (R) -5 , 6-dihidro-5- (metilamino ) -4H-imidazo [4,5-ij]-quinolin-2(lH)-ona (1:1) /tableta. Observar que 1 mg de la sal de ( Z ) -2-butenodioato de (R) -5, 6-dihidro-5- (metilamino ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 ( 1H) -ona es equivalente a aproximadamente 0.63 mg de la base libre, (R) -5 , 6-dihidro-5- (meti lamino) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 (1H) -ona. Se prefiere que la tableta sea de aproximadamente 350 mg en peso total. Muchos almidones diferentes son útiles y se pueden utilizar en lugar de hacerlo mutuamente o en combinación entre sí como mezclas. Éstos incluyen papa, maíz, trigo, glicolato de almidón sódico, pregelatinizado , y equivalentes de los mismos. Se prefiere que el almidón sea cualquiera de maíz o almidón pregelatinizado, o una mezcla de los mismos. El almidón debe estar presente en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 69%. La hidroxipropil metilcelulosa debe estar presente en una cantidad de aproximadamente 30 a aproximadamente 40%. Se prefiere que la hidroxipropil metilcelulosa se seleccione del grupo que consiste de hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 100 cps, hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 4,000 'cps, hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 15,000 cps, hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 100,000 cps, hidroxipropil metilcelulosa 2910 USP 4,000 cps, hidroxipropil metilcelulosa 2910 USP 10,000 cps, o una mezcla de las mismas. Se prefiere que la hidroxipropil metilcelulosa sea hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 4,000 cps o hidroxipropil metilcelulosa 2910 USP 4,000 cps. La hidroxipropil metilcelulosa puede ser cualquiera de las hidroxipropil metilcelulosas individualmente o mezclas de las mismas. Se prefiere que las tabletas contengan estearato de magnesio aunque no se requiere. Si está presente el estearato de magnesio, éste debe estar en una cantidad de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.0%. Se prefiere que las tabletas contengan dióxido de silicio coloidal aunque no se requiere. Si está presente dióxido de silicio coloidal, éste debe estar en una cantidad de aproximadamente 0.2 aproximadamente 1.0%. Como es sabido por aquellos expertos en la técnica, se pueden agregar a la tableta otros agentes tales como por ejemplo, edulcorantes, agentes colorantes, recubrimientos, etc. La tableta se elabora ya sea por compresión directa o por granulación en húmedo, ambos procesos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Si se utiliza el método de compresión directa, el ingrediente activo ( Z ) -2 -butenodioato de (R) -5, 6-dihidro-5- (metilamino) -4H-imidazo [ 4 , 5 -i j ] -quinolin-2 (1H) -ona (1:1), el almidón y la hidroxipropil metilcelulosa (y el dióxido de silicio coloidal, si se utiliza) se tamizan primero individualmente y luego se mezclan en un recipiente o mezcladora de tamaño adecuado. Si se utiliza estearato de magnesio, éste también se debe tamizar y mezclar con una porción del material del recipiente o mezcladora y luego todos los materiales se mezclan completamente. Esta mezcla lubricada se comprime en tabletas de peso y especificaciones físicas deseadas mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Si se utiliza el método de granulación en húmedo, se prepara una solución aglutinante utilizando hidroxipropil celulosa o povidona (PVP) . La solución aglutinante se rocía en una mezcla del ingrediente farmacéuticamente activo, (Z)-2-butenodioato de (R) -5 , 6-dihidro-5- (metilamino ) -4H-imidazo [ 4 , 5-ij ] -quinolin-2 ( 1H) -ona (1:1) y una porción de los otros ingredientes excepto el lubricante (estearato de magnesio) . Los granulos húmedos se deben secar en un secador tal como por ejemplo un lecho fluidizado. La mezcla seca se debe mezclar entonces con el lubricante y los ingredientes restantes para formar la mezcla final que se comprime en tabletas de peso y especificaciones físicas deseadas mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. El (Z ) -2-butenodioato de (R) -5 , 6-dihidro-5- (metilamino) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 (1H) -ona (1:1) se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se administra dos veces al día oralmente en la forma de una tableta o cápsula, de preferencia una tableta. Ya que la enfermedad de Parkinson es una enfermedad de personas en edad avanzada y los niños no están incluidos, el fármaco no se expresa como mg/kg aunque en su lugar se expresa como la cantidad por día. Se prefiere que el (Z) -2-butenodioato de ( R) -5 , 6-dihidro-5- (met ilamino ) -4H-imidazo [ 4 , 5-i j ] -quinolin-2 ( 1H) -ona (1:1) sea administrado en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 112 mg/día, de mayor preferencia de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 70 mg/día. Se prefiere que la dosis diaria se divida en dos cantidades iguales ya que la formulación en tableta de liberación sostenida mantiene adecuadamente los niveles sanguíneos cuando se administra dos veces al día . La dosis exacta y frecuencia de administración depende de la gravedad de la condición que será tratada, el peso, la condición física general del paciente en particular, otro medicamento que el individuo pueda estar tomando como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica y se puede determinar de manera más exacta al medir el nivel sanguíneo o concentración de la base libre de ( Z ) -2-butenodioato de ( R) -5 , 6-dihidro-5- (metilamino ) -4H-imidazo [ 4 , 5-ij ] -quinolin-2 ( 1H ) -ona (1:1) en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente a la condición particular que será tratada.

DEFINICIONES Y CONVENCIONES Las siguientes definiciones y explicaciones son para los términos como se utiliza a través de todo el documento completo incluyendo tanto la especificación como las reivindicaciones.

DEFINICIONES Todas las temperaturas están en grados Centígrados . TLC se refiere a cromatografía de capa fina. HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta presión . Solución salina se refiere a una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Cromatografía (cromatografía en columna e instantánea) se refiere a la purificación/separación de los compuestos expresados como (soporte, eluyente) . Debe entenderse que las fracciones adecuadas se reúnen y se concentran para dar los compuestos deseados. IR se refiere a espectroscopia infrarroja. NMR se refiere a espectroscopia de resonancia magnética nuclear (protónica), los desplazamientos químicos se reportan en ppm (d) de campo descendente de tetrametilsilano . [ ]D25 se refiere al ángulo de rotación de la luz polarizada plana (rotación óptica específica) a 25° con una línea D (589A) . MS se refiere a espectrometría de masa expresada como m/e, m/z o masa/unidad de carga. [M+H]+ se refiere al ion positivo de un precursor más un átomo de hidrógeno. El se refiere a impacto electrónico. Cl se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo atómico rápido. Éter se refiere a dietiléter. Farmacéuticamente aceptable se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista fármaco lógico /toxicológico y a la fabricación químico-farmacéutica desde un punto de vista físico/químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad. Cuando se utilizan pares de solvente, las proporciones de los solventes utilizados serán en volumen/volumen (v/v) . Cuando la solubilidad de un sólido en un solvente se utilice, la proporción del sólido al solvente es peso/volumen (p/v) . Todas las reacciones se dejan correr bajo una atmósfera de nitrógeno. Los puntos de fusión son incorrectos . Las condiciones GLC son como sigue: cromatografía de gas capilar por Hewlett-Packard Modelo 5890A, J d W Scientific Inc., DB-columna de fenilmetil silicona al 5.5% (espesor de película de 15 m x 0.53 mm x 1.5 µm) , gas portador de helio (100 ml/min), detector de ionización de flama de hidrógeno. Programado: 100°, 1 min; aumentando de 20°/min a 250°; 250% 10 min. Las condiciones de HPLC son como sigue: columna Zorbax Rx-C8 (4.6 mm x 25 cm) , solvente A - acetonitrilo al 10% y agua al 90% (pH = 3 amortiguador de fosfato), solvente B - acetonitrilo al 85% y agua al 15% (pH = 3 amortiguador de fosfato), gradiente programado: 90% A/10% B a 5% A/95% B durante 12 minutos, mantener en 5% A/95% B durante 4 a 10 minutos; ? = 215 nm, flujo = 2 ml/min. USP se refiere a Farmacopea de los Estados Unidos . cps se refiere a centipoises.

EJEMPLOS Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, utilizando la descripción anterior, practicar la presente invención a su grado más amplio. Los siguientes ejemplos detallados describen, cómo preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procesos de la " invención y son para ser interpretados simplemente como ilustrativos, y no como limitaciones de la revelación precedente de cualquier forma que ésta sea. Aquellos expertos en la técnica reconocerán prontamente las variaciones apropiadas a partir de los procedimientos tanto para los reactivos como para las condiciones de reacción y técnicas. - EJEMPLO 1 Acido (R) 2- (Metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanoico (II) Una mezcla de D-fenilalanina (I, 25.00 g, 0.151 mol) e hidróxido de sodio (6.05 g, 0.151 mol) en agua (170 ml ) y tetrahidrofurano (225 ml) se enfría a -15°, y una mezcla de cloroformiato de metilo (18.6 g, 0.197 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) se agrega en gotas. Cuando se ha agregado la mitad del metil cloroformiato se agrega una mezcla de hidróxido de sodio (9.10 g, 0.227 mol) en agua (20 ml) . Cuando la adición se completa, la mezcla se agita a 25° durante unas 2 horas adicionales y se acidifica con ácido clorhídrico (10%) a pH 2. La mezcla se extrae dos veces con éter y los extractos se lavan con solución salina y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimina bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título, NMR (CDC13) 3.09, 3.19, 3.65, 4.66, 5.25, 7.15-7.31 y 8.22 d; IR (película delgada) 1726, 1498, 1455, 1448 y 1377 cm-i ; MS calculado para CnH?3N0 = 224.0923 encontrado = 224.0921.

EJEMPLO 2 (R) -N-Metoxi-2- (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropanamida (III) Una mezcla de carbonato de sodio (10.20 g, 96.2 mmoles) en agua (170 ml) se agrega a una mezcla de ácido (R) -2- (metoxicarbonilamino ) -3-fenilpropanoico (II, EJEMPLO 1, -0.148 moles sin purificar) en cloruro de metileno. Se agregan-clorhidrato de metoxilamina (14.2 g, 0.170 moles) y clorhidrato de 1- ( 3-dimet ilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC) (31.21 g, 0.163 mol), y la mezcla se agita a 20-25° durante 22 horas. La mezcla se diluye con tetrahidrofurano (para disolver el precipitado) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con 1:1 tetrahidrofurano/éter , y los extractos orgánicos combinados se lavan con ácido clorhídrico (10%) y solución de bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y el solvente se elimina bajo presión reducida. La cristalización a partir de acetato de etilo proporciona el compuesto del título, p. f. = 154-155°; NMR (CDC13) 3.05, 3.58, 3.61, 4.34, 5.66., 7.15-7.31 y 9.44 d; IR (aceite mineral) 1694 y 1668 cm -i [a] 25 = +5.2° (CH3OH, c = 1.045 EJEMPLO 3 (R) -N- (1,2 , 3, 4-Tetrahidro-l-metoxi-2-oxo-3-q inolinil) -carbamato de metilo (IV) Una suspensión de ( R) -N-metoxi-2 - (metoxicarbonilamino) -3-fenilpropana ida (III, EJEMPLO 2, 11.25 g, 44.6 mmoles) en diclorometano (170 ml ) se enfría en un baño con hielo y se agrega ácido trifluoroacético (9.25 ml, 13.7 0.120 moles) . Se agrega en porciones bis ( trifluoroacetoxi ) yodobenceno (19.78 g, 0.046 mol) durante 10 minutos a 0°, y la mezcla se agita a esta temperatura durante una hora. La mezcla se lava con mezcla de carbonato de sodio (10%) y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimina bajo presión reducida para proporcionar un concentrado.

La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice de malla 230-400, 40-50% de acetato de etilo/hexano ) proporciona el producto deseado. Una muestra analítica se cristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título, p. f. = 117-119°; NMR (CDC13) 2.85, 3.44, 3.72, 3.93, 4.42, 5.82, 7.09, 7.33 y 7.22 d; IR (aceite mineral) 1722 y 1703 cm-i [ ] 5D = +34.2 CH3OH, c = 0.927) .

EJEMPLO 4 Maleato de (R) -3-Metilamino-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolina (V) Una mezcla de (R) -N- ( 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-1-metoxi-2-oxo-3-quinolinil ) carbamato (IV, EJEMPLO 3, 29.1 g, 1 1 6 . mmoles) en tetrahidrofurano seco (400 ml) se enfría a 0° y se agrega lentamente metilsulfuro de borano (solución 10.0 M, 70 ml, 6.0 eq) . La mezcla se deja calentar a 25° y se agita durante 2.5 horas. La mezcla se lleva a reflujo entonces en un baño de vapor durante 30 horas y luego se enfría a 0°, deteniendo por gotas con ácido clorhídrico (tener cuidado con la evolución de hidrógeno) (10%, 160 ml ) . Esta mezcla se lleva a reflujo en el baño de vapor durante 1.5 horas, se enfría en hielo, y se hace básica con hidróxido de sodio acuoso (12 N) . La mezcla se extrae dos veces con éter y los extractos combinados- se lavan con solución salina y se secan sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimina bajo presión reducida a un concentrado que se lleva a cabo sin purificación adicional. El examen de la diamina sin purificar (V) mediante GLC muestra picos a 5.15 minutos (2%), 5.46 minutos (V, 85%), 5.83 minutos (3%) y 7.39 minutos (10%) . Para obtener una muestra analítica, se cristaliza una alícuota de (V) sin purificar y su sal de maleato en metanol/éter , p. f. = 175°; NMR de la sal de ácido maleico (CDC13) 2.64, 2.80, 3.11, 3.20-3.52, 3.55, 5.92, 6.03, 6.53-6.58, 6.927-6.97 y 8.48 d ; [ a] 25 = +19.0 (CH3OH, = 1.01 IR (película delgada) 1638 y 1608 cm -"11.

EJEMPLO 5 Fenilmetilés er del ácido (R)-Metil- (1,2,3, 4 -tetrahidro-3 -quinolinil) carbámico , (VI) Una mezcla de (R) -1 , 2 , 3 , 4 -tet rahidro-N-met il-3-quinolinamina de material sin purificar preparado en lo anterior (V, EJEMPLO 4, 15.0 g, aproximadamente 84.4 mmoles) en tolueno (50 ml ) se agita a -40° mientras que se agrega N- (benciloxicarboniloxi ) succinimida (24.2 g, 97.1 mmoles) en tolueno (150 ml ) durante una hora.

Después de 30 minutos a -40°, el análisis GLC indica que todo de (V) se ha consumido. La mezcla se detiene por la adición de bicarbonato de sodio (solución acuosa al 10%, 300 ml ) y se calienta a 0°, seguida por la adición de metanol (100 ml ) . Ésta se agita durante la noche y luego se extrae con acetato de etilo. El secado sobre sulfato de magnesio y la 1! eliminación del solvente proporciona un líquido que se purifica mediante cromatografía instantánea (gel de sílice de malla 230-400; hexano/acetato de etilo, 4/1) que se cristaliza a partir de acetato de etilo /hexano para proporcionar el compuesto del título, p. f. = 80°; NMR (CDC13) 2.88, 2.80-3.04, 3.30, 3.83, 4.57, 5.16, 6.51, 6.64, 6.96-7.02 y 7.35 d; [a] 25D = -50.1° (CH3OH, c = 0.816); IR (aceite mineral) 1680 y 1606 cm-1.

EJEMPLO 6 Fenilmetiléster del ácido (R) -Mefcil-[1,2,3, 4-tetrahidro-l- [ (metoxiamino) carbonil] -3-quinolinil] carbámico (VII) Una mezcla de fenilmetiléster del ácido (R)-me il- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-3-quinolinil) carbámico (VI, EJEMPLO 5, 3.81 g, 12.86 mmoles) y trietilamina (3.9 g, 39 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 ml ) se agrega con agitación a una mezcla de fosgeno (7.1 ml de una solución de tolueno 1.93 M) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0°. Después de una hora, se agregan clorhidrato de metoxilamina (2.15 g, 25.7 mmoles) y trietilamina (3.9 g, 39 mmoles), y la mezcla se agita a 20-25° durante dos días. La mezcla se diluye con éter y se lava con agua y solución salina. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo es suficientemente puro para la siguiente etapa. Una muestra analítica se purifica mediante cromatografía instantánea (gel de sílice de malla 230-400; acetato de etilo/hexano, 50/50) para proporcionar el compuesto del título, NMR (CDCI3) 2.88, 2.77-2.97, 3.75, 3.52-4.08, 4.54, 5.13, 7.10-7.27, 7.35 y 7.76 d; IR (película delgada) 1734, 1697 y 1605 cm-1; [a]25D = +30° (CH3OH, c = 0.980); MS calculado para C20H23N3O = 369.1688, encontrado = 369.1682.

EJEMPLO 7 Fenilmetiléster del ácido (R) -Metil-(1,2,5, 6-tetrahidro-l-metoxi-2-oxo-4H-imidazo [4,5,1-i ] quinolinil-5-il) carbámico (VIII) Una mezcla de fenilmetiléster del ácido (R)-metil- [1, 2, 3, 4-tetrahidro-l- [ (metoxiamino ) carbonil] -3-quinolinil] carbámico (VII, EJEMPLO 6, 7.26 g, 19.7 mmoles) en cloroformo (150 ml ) se enfría a -5° en un baño con hielo-sal. Se agrega bis ( trifluoroacetoxi ) yodobenceno (10.14 g, 23.6 mmoles), y la mezcla se agita de -5° a 0° durante cuat o horas y luego de 20-25° durante dos horas más en cuyo tiempo la reacción se completa mediante TLC. La mezcla de reacción se lava con 10% de carbonato de sodio acuoso, se extraen otra vez las fracciones acuosas con éter. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio, y el solvente se elimina bajo presión reducida a un concentrado. La purificación del concentrado mediante cromatografía instantánea (gel de sílice de malla 230-400; acetato de etilo/hexano, 50/50) proporciona el producto. El análisis por HPLC indica dos picos, 10.79 minutos (97.4%) y 11.95 minutos (2.6%) . Una muestra analítica (0.54 g) se cristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto del título, p. f. = 105-106.5°; NMR (CDC13) 2.93, 2.90-3.30, 3.14, 3.68, 4.07, 4.11, 4.65, 5.16, 6.88, 6.96, 7.04 Y 7.36 d; IR (aceite mineral): 1725, 1717 y 1694 cm-1; [a]25D = +46.8° (CH3OH, c = 0.731) .

EJEMPLO 8 Maleato de (R) -5 , 6-Dihidro-5- (metilamino) -4H-imidazo [4 , 5 , 1 , ij ] quinolin-2 (lH)-ona (IX) Una mezcla de fenilmetiléster del ácido metil- (1,2,5, 6-1etrahidro- 1-metoxi-2 -oxo-4H-imidazo [4, 5, 1-ij ] quinolinil-5-il) carbámico (VIII, EJEMPLO 7, 3.87 g, 10.5 mmoles) y 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (1.0 g) en etanol absoluto (100 ml ) se agita vigorosamente en un aparato Parr con una presión de hidrógeno inicial de 50 psi durante 19 horas. La mezcla se filtra a través de diatomita, y el catalizador se lava con etanol, y el solvente se elimina bajo presión reducida. El concentrado se disuelve en metanol (25 ml) y se agrega a una mezcla de ácido maleico (1.20 g, 10.3 mmoles) en metanol (25 ml) . La cristalización proporciona el producto deseado, p. f. = 211°. Se obtiene una segunda cosecha al agregar éter (0.29 g) . El análisis por HPLC del compuesto del título indica que éste es mayor a 99% sin purificar; la NMR de la sal de ácido maleico (DMSO) 2.68, 3.05, 3.22, 3.90-4.06, 6.05, 6.85-6.97, 8.74 y 10.83 d; IR (aceite mineral) 1696 y 1638 cm-1; [a] 25D = -26.3° (H20, c = 0.836).

EJEMPLO 9 35% de Hidroxipropil Metilcelulosa 2208 USP 4,000 sps en tableta-tableta de 350 mg ( Z ) -2 -butenodioato de ( R) -5 , 6-dihidro-5- ( met ilamino ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 (1H) -ona 3.97 mg (1.1%) Almidón Pregelatinizado 220.38 mg (62.8%) Hidroxipropil Metilcelulosa 2208 USP 4,000 cps 122.50 mg (35.0%) Dióxido de Silicio Coloidal 1.40 mg (0.4%) Estearato de Magnesio 1.75 mg (0.5%) Peso Total de la Tableta 350.00 mg (100%) La tableta se prepara mediante granulación en seco como sigue. El ingrediente farmacéuticamente activo, ( Z ) -2-butenodioato de ( R) -5 , 6-dihidro-5- (metilamino ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 (1H) -ona (1:1), el almidón, la hidroxipropil metilcelulosa y el dióxido de silicio coloidal se tamizan individualmente y luego se mezclan en un recipiente o mezcladora de tamaño adecuado. El estearato de magnesio se tamiza y se mezcla con una porción del material del recipiente o mezcladora y luego todos los materiales se mezclan completamente. Esta mezcla lubricada se comprime en tabletas de 350 mg de especificaciones físicas deseadas.

EJEMPLO 10 35% de Hidroxipropil Metilcelulosa 2910 USP 4,000 cps en tableta-tableta de 350 mg ( Z ) -2-butenodioato de ( R) -5 , 6-dihidro- 5- (metilamino ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 ( 1H) -ona (1:1) 3.97 mg Almidón Pregelatinizado 220.38 mg Hidroxipropil Metilcelulosa 2910 USP 4,000 cps 122.50 mg Dióxido de Silicio Coloidal 1.40 mg Estearato de Magnesio 1.75 mg Peso Total de la Tableta 350.00 mg Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 9 y haciendo variaciones no críticas, se prepara la formulación en tableta del EJEMPLO 10.

EJEMPLO 11 35% de Hidroxipropil Metilcelulosa 2910 USP 4,000 cps en tableta-tableta de 350 mg; Almidón de Maiz ( Z ) -2-butenodioato de (R) -5 , 6-dihidro-5- (met ilamino) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2(lH)-ona (1:1) 3.97 mg Almidón de Maíz 220.38 mg Hidroxipropil Metilcelulosa 2910 USP 4, 000 cps 122.50 mg Dióxido de Silicio Coloidal 1.40 mg Estearato de Magnesio 1.75 mg Peso Total de la Tableta 350.00 mg Siguiendo el procedimiento general del EJEMPLO 9 y haciendo variaciones no críticas, se prepara la formulación en tableta del EJEMPLO 11.

DIAGRAMA A DIAGRAMA A - continuación DIAGRAMA A - continuación (IX)

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que es una tableta de liberación sostenida para ingestión oral que comprende: (a) ( Z ) -2-butenodioato de (R) -5 , 6-dihidro -5- (metilamino) -4H-imidazo [4, 5-ij ] - quinolin-2 (1H) -ona (1:1) 0.3%-16% (b) almidón 60%-69% (c) hidroxipropil metilcelulosa 30%-40%
2. 2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende: (a) ( Z ) -2 -butenodioato de (R) -5 , 6-dihidro -5- (metilamino) -4H-imidazo [4, 5-ij ] - quinolin-2 (1H) -ona (1:1) 0.44%-10% (b) almidón pregelatinizado o de maíz 60%-67% (c) hidroxipropil metilcelulosa 30%-40%
3. 3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 donde el ( Z ) -2 -butenodioato de (R)-5, 6-dihidro-5- (metilamino ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 ( 1H) -ona (1:1) está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.3% (1 mg ) a aproximadamente 16% (56 mg) /tableta.
4. 4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 donde el ( Z ) -2 -butenodioato de (R)~ 5, 6-dihidro-5- (metilamino) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 (1H) -ona (1:1) está presente en una cantidad de aproximadamente 0.44% (1.5 mg) , 0.88% (3.1 mg) , 1.76% (6.2 mg) , 3.52% (12.3 mg) y 5.33% (19 mg) ) /tableta.
5. 5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 donde el almidón es almidón pregelatinizado o de maíz.
6. 6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 donde el almidón es una mezcla de almidón pregelatinizado y de maíz.
7. 7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 donde la hidroxipropil metilcelulosa se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 100 cps, hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 4,000 cps, hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 15,000 cps, hidroxipropil metílcelulosa 2208 USP 100,000 cps, hidroxipropil metilcelulosa 2910 USP 4,000 cps, hidroxipropil metilcelulosa 2910 USP 10,000 cps, o mezclas de las mismas.
8. 8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7 donde la hidroxipropil metilcelulosa es hidroxipropil metilcelulosa 2208 USP 4,000 cps, o hidroxipropil metilcelulosa 2910 USP 4,000 cps.
9. 9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 que contiene estearato de magnesio.
10. 10. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 donde el estearato de magnesio está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2.0%.
11. 11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 que contiene dióxido de silicio coloidal .
12. 12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11 donde el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1.0%.
13. 13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 donde la tableta es de aproximadamente 350 mg de peso total.
14. 14. Un método para tratar a seres humanos que tienen la enfermedad de Parkinson que comprende administrar oralmente una cantidad eficaz anti-Parkinson de ( Z ) -2-butenodioato de ( R) -5 , 6-dihidro-5- (metilamino ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 (1H) -ona (1:1) •
15. 15. Un método para tratar a seres humanos que tienen la enfermedad de Parkinson según la reivindicación 14 donde el ( Z ) -2-butenodioato de (R)~ 5, 6-dihidro-5- (metilamino ) -4H-imidazo [4, 5-ij ] -quinolin-2 ( 1H ) -ona (1:1) se administra dos veces al día .
16. 16. Un método para tratar a seres humanos que tienen la enfermedad de Parkinson según la reivindicación 14 donde la cantidad eficaz es de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 112 mg/día.
17. 17. Un método para tratar a seres humanos que tienen la enfermedad de Parkinson según la reivindicación 16 donde la cantidad eficaz es de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 70 mg/día.