MXPA00001826A - Uso de 17-alfa-estradiol para el tratamiento de piel envejecida o dañada por el sol y/o atrofia de la piel - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de condiciones de la piel de mamíferos en las que la síntesis de tejido conjuntivo estimulada es benéfica, que consiste en tratar piel que necesita dicho tratamiento con una cantidad segura y efectiva de 17-alfa- estradiol.

Description

USO DE 17-ALFA-ESTRADIOL PARA EL TRATAMIENTO DE PIEL ENVEJECIDA O DAÑADA POR EL SOL Y/O ATROFIA DE LA PIEL Esta es una continuación en parte de una solicitud de patente (TBD), titulada Use of 17-a-Estradiol for the Treatment of Aged or Sundamaged Skin and/or Skin Atrophy (Uso de 17-a-estradiol para el tratamiento de la piel envejecida o dañada por el sol y/o la atrofia de la piel), No. de caso JBP-431 , presentada el martes 4 de agosto de 1998, e incorpora por la presente por referencia toda la materia expuesta en la misma. Esto reclama también la prioridad de la solicitud provisional No. 60/056,485, presentada el 21 de agosto de 1997.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar condiciones de la piel en mamíferos, para estimular la síntesis del tejido conjuntivo en situaciones en las cuales tal síntesis del tejido conjuntivo es benéfica. Específicamente, la invención se refiere a composiciones novedosas y métodos para usar la composición para el tratamiento de la piel envejecida, la piel dañada por el sol, la acné, la atrofia de la piel y para la curación de heridas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los estrógenos son compuestos hormonales que ejercen efectos biológicos de margen amplio en los tejidos de objetivo. Los órganos principales afectados por estrógenos son el sistema reproductor, los genitales, los huesos, los vasos sanguíneos y la piel. El estrógeno natural más importante es el 17-ß-estradiol, considerado la hormona responsable de la mayoría si no es que todos los procesos fisiológicos normales de esta clase de compuestos. Otros estrógenos naturales son la estrona, un precursor de 17-ß-estradiol, y el estriol, un producto metabólico de 17-ß-estradiol. Otro estrógeno, el 17-a-estradiol, es el isómero o epímero de 17-ß-estradiol y es biológicamente mucho más débil que su isómero ß cuando se da sistémicamente. En estudios con animales, se informa que el 17-a-estradiol posee solamente de 0.4 a 2% de la potencia del 17-ß-estadiol sobre la función reproductora en los roedores. Cuando se administra a seres humanos subcutáneamente, el 17-a-estradiol carece de actividad biológica en un número de marcadores de función reproductora. Por estas razones, se piensa que el 17-a-estradiol es un estrógeno fisiológicamente poco importante y, según ello, que tiene valor terapéutico o uso medicinal mínimo. Se sabe que la piel responde a algunos estrógenos, incluyendo el 17-ß-estradiol. Los estrógenos estimulan los fibroblastos dentro de la dermis y aumenta los niveles de las moléculas matrices del tejido conjuntivo. Se eleva la síntesis de colágeno, elastina y moléculas que no sean de proteína, tal como ácido hialurónico, cuando se administran los estrógenos por las vías sistémica o tópica. Por consiguiente, la piel mantiene un grosor de integridad realzado. Tal piel tiene mejor apariencia y es funcionalmente capaz de resistir los esfuerzos ambientales. Es tratamiento tópico de la piel de mujeres deficientes en estrógeno mostró también la desaparición de las arrugas, aumento del contenido de agua elasticidad de la piel mejorada cuando se trata tópicamente con 17-ß-estradiol. Además, cuando se lesiona, la piel sana más rápidamente en presencia de estrógenos porque los fibroplastos estarían en un estado activado. Puesto que el 17-ß-estradiol afecta los sistemas orgánicos múltiples, no es deseable usar este producto químico en el tratamiento solamente de condiciones tópicas relacionadas con la piel. Más bien, sería más deseable usar un estrógeno que sea más selectivo en su acción sobre la piel. Aunque se puede administrar tópicamente el 17-ß-estradiol y puede tener efectos locales en la piel, tiene el potencial de ser absorbido al torrente sanguíneo en donde puede causar respuestas biológicas indeseables en los tejidos no cutáneos. Por ejemplo, se efectúa el suministro de 17-ß-estradiol comúnmente a través de la liberación sostenida de un dispositivo que se aplica tópicamente a la piel. Este método de suministro demuestra que el 17-ß-estradiol es idealmente adecuado como un compuesto para cruzar la barrera de la piel y acumularse en el torrente sanguíneo. Así por esta vía, se pueden lograr niveles sanguíneos suficientes de 17-ß-estradiol para ejercer la actividad biológica sobre todos los sistemas de órganos. Así, la administración tópica de 17-ß-estradiol es indeseable, aunque sus efectos pueden ser benéficos para la piel. Sorprendentemente, se ha descubierto que se puede usar una entidad relativamente poco importante que tiene baja potencia en los sistemas biológicos, el 17-a-estradiol, como un tratamiento tópico que es más selectivo en los efectos en la piel. Estos estudios muestran que el 17-a-estradiol tópico es precisamente tan eficaz como el 17-ß-estradiol al inducir la síntesis de nuevas moléculas en el tejido conjuntivo en la dermis de la piel de un ratón, no obstante, a causa de su actividad débil como un estrógeno sistémicamente administrado, se espera que el 17-a-estradiol ejerza respuestas biológicas insignificantes en tejidos no cutáneos, tal como el sistema reproductor, si es absorbido al torrente sanguíneo después de la aplicación tópica. Aunque se ha informado acerca del uso de 17-a-estradio en conexión con la alopecia, la pérdida del cabello o del crecimiento del cabello, no ha habido datos que muestren que fue eficaz en el tratamiento de otras condiciones de la piel. Así, es un objeto de esta invención proveer un método para el tratamiento de las condiciones de la piel en las cuales es benéfica la síntesis estimulada del tejido conjuntivo. Es otro objeto todavía de esta invención proveer un método para el tratamiento de las condiciones de la piel, incluyendo la piel envejecida, dañada por el sol, la atrofia de la piel y para la curación de las heridas, sin efectos secundarios indebidos.

Es otro objeto todavía de la invención proveer una composición novedosa que contenga un agente farmacéuticamente eficaz y un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la piel en el cual se verifique la síntesis del tejido conjuntivo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto, sorprendentemente, que se puede usar una composición que contiene una cantidad de 17-a-estradiol eficaz para sintetizar el tejido conjuntivo de un portador farmacéuticamente aceptable, en un método para tratar la piel que se beneficiaría de la síntesis del tejido conjuntivo por aplicación tópica. Inesperadamente, las composiciones de esta invención son capaces de generar la síntesis del tejido conjuntivo cuando se aplica tópicamente, pero no engendran sistémicamente otros efectos biológicos o fisiológicos. Además, se ha descubierto también que se puede usar una cantidad de 17-a-estradiol eficaz para realzar la proliferación epidérmica y un portador farmacéuticamente aceptable, en un método para tratar la piel que se beneficiaráa de la proliferación epidérmica realizada, tal como el tratamiento de la acné y otras condiciones semejantes de la piel.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Las composiciones y los métodos de esta invención se refieren al uso de 17-a-estradiol como tratamiento tópico de la piel que requiere la estimulación de la síntesis del tejido conjuntivo, tal como la piel que está envejecida o dañada por el sol, y/o el realce de la proliferación epidérmica, tal como la piel que es afectada por la acné u otras condiciones. Más particularmente, esta invención se refiere a composiciones novedosas y métodos para usar la composición para el tratamiento de la piel envejecida, dañada por el sol, la atrofia de la piel, la acné y para la curación de lesiones y posiblemente para el impedimento de la formación de cicatrices debida a lesión a la piel, entre otros. El estrógeno 17-a-estradiol es un compuesto de la siguiente estructura: Las composiciones de la presente invención contienen preferiblemente 17-a-estradiol en una cantidad eficaz para estimular la síntesis del tejido conjuntivo y/o realzar la proliferación epidérmica y/o afectar en general los procedimientos de crecimiento relacionados con la piel. Preferiblemente, las composiciones de esta invención contienen de aproximadamente el 0.001 % a aproximadamente el 5%, más preferiblemente de aproximadamente el 0.01 % a aproximadamente el 2% y muy preferiblemente de aproximadamente el 0.1% a aproximadamente el 1% en peso del ingrediente activo, 17-a-estradiol. Se pueden suministrar tópicamente los compuestos que son activos en las composiciones y los métodos de esta invención, por cualesquiera medios conocidos por los expertos en la técnica. Si los parámetros de suministro del agente farmacéutico o cosmético tópicamente activo así lo requiere, la composición tópicamente activa de esta invención puede estar compuesta preferiblemente además de un vehículo farmacéutica o cosméticamente aceptable capaz de funcionar como sistema de suministro para hacer posible la penetración del agente tópicamente activo a la piel. Así, se puede formular la composición tópicamente activa de esta invención en forma de líquido, gel o crema o cualquier otro vehículo convencional farmacéutica o cosméticamente aceptable. Preferiblemente, se aplican a la piel las composiciones de esta invención durante un tiempo suficiente para afectar los procesos relacionados con la piel, por ejemplo, estimular la síntesis del tejido conjuntivo o realzar la proliferación epidérmica. Generalmente, los efectos de la aplicación y el uso de las composiciones de esta invención se hacen visibles después de aproximadamente 4 a aproximadamente 24 semanas de tratamiento. Es preferible aplicar las composiciones de esta invención en una cantidad eficaz una o dos veces al día.

Las composiciones de esta invención pueden contener, además de 17-a-estradiol, otros compuestos y materiales dermatológicamente activos. Por ejemplo, se pueden combinar ingredientes de filtros solares, ácidos a-hidroxi, retinoides, ácidos ß-hidroxi, antiinflamatorios, antibacterianos, antimicóticos, antioxidantes y otros ingredientes activos, con 17- -estradiol para tratar y/o prevenir condiciones dermatológicas particulares, tal como eritema, acné, fotodeterioro, psoriasis y otras conocidas por los expertos en la técnica. Se pueden formular las composiciones de esta invención como cremas, aceites, geles, emulsiones, ungüentos u otras formas conocidas por los expertos en la técnica. Se puede demostrar la actividad estimulatoria del 17-a-estradiol sobre la síntesis del tejido conjuntivo en la dermis, con los siguientes dos métodos. En un método, se induce un déficit en la síntesis de tejido conjuntivo, mediante la exposición de duración prolongada de la piel de ratón a la radiación ultravioleta (UV). Se ha usado este modelo para demostrar los efectos restaurativos de los retinoides sobre la síntesis del tejido conjuntivo después de la cesasión de la exposición a UV. Se puede visualizar la restauración como una región de nuevo tejido conjuntivo que se forma como una banda subepidérmica en la dermis papilar después del tratamiento tópico con retinoides (Kligman LH, capítulo 10: Animal Models of Photodamage and Its Treatment, págs. 136-156, en: Photodamage, editado por B. A. Gilchrest, 1995, Blackwell Science, Cambridge, MA). El viejo tejido elastótico malformado, producido durante la exposición a UV, es comprimido por la nueva zona de tejido conjuntivo, inducida por retinoides. En el segundo método, los estrógenos tópicos aumentan el grosor de la piel entera realzando su contenido de agua. Esto es debido a aumentos estimulados por estrógeno de ácido hialurónico, el cual es una biomolécula que tiene una ávida capacidad de enlace con el agua (Grosman et al. Acta Pharmacol. Toxicol., 1971 , Vol. 30, págs. 458-464). Se indujo el fotodeterioro del tejido conjuntivo en ratones albinos sin pelo (Skh-1 ) (de 6 a 8 semanas de edad) por exposición de la piel del tronco dorsal a UV con tubos fluorescentes FS40, 3 días a la semana (lunes, miércoles, viernes) durante 10 semanas. La dosis de UV comenzó con una dosis eritémica mínima (DEM) y se aumentó gradualmente a 4.5 DEM a la semana 5 y se continuó con 4.5 DEM durante 5 semanas más. Al comienzo de la semana 11 , se trataron los ratones tópicamente con 0.1 ml de material de prueba sobre la piel del tronco dorsal, tres veces a la semana (lunes, miércoles, viernes) durante 6 a 10 semanas. Al final del tratamiento, se extirpó la piel dorsal y se colocó en formalina regulada en su pH al 10%. Los especímenes se incrustan, seccionan y tiñen con fucsina de aldehido de Luna para fibras elásticas. Se cuantificó la zona de restauración dérmica, definida como el área de la unión epidérmica-dérmica a la parte superior del material elastótico comprimido, midiendo la profundidad de las zonas con un analizador de imagen.

Se evaluó el engrasamiento de la piel inducido con estrógeno en ratones albinos sin pelo (Skh-1 ). Se trata la piel tópicamente durante 3 días con 0.1 ml de material de prueba. El siguiente día después de la última dosis, se mide el grosor doble del pliegue de la piel con un calibrador vernier de ingeniero. Los siguientes ejemplos sirven de ilustraciones de las composiciones de esta invención; sin embargo, no limitan el alcance de la invención descrita en la presente.

EJEMPLO 1 Se trataron ratones albinos sin pelo durante 10 semanas como se expone anteriormente y se midió la profundidad de la zona de restauración.

Los resultados muestran que el 17-a-estradiol al 0.50% estimula la restauración del tejido conjuntivo más que el 17-ß-estradiol de igual ai ácido retinoico todo trans, siendo éste bien conocido por los efectos benéficos sobre piel envejecida o dañada por el sol.

EJEMPLO 2 Este ejemplo muestra la relación de respuestas a dosis de 17-a-estradiol cuando se usan de 6 a 10 semanas.

Los resultados muestran una respuesta dependiente de la dosis del compuesto así como el efecto del tipo de tratamiento. Nuevamente, el 17-a-estradiol es equivalente en sus efectos en la restauración del tejido conjuntivo comparado con el 17-ß-estradiol y el ácido retinoico todo trans después de 6 ó 10 semanas de tratamiento.

EJEMPLO 3 Este ejemplo compara los efectos del 17- -estradiol y del 17-ß-estradiol a concentraciones crecientes, comparados con el efecto del ácido retinoico todo trans. Los tratamientos fueron durante 10 semanas.

Esto muestra una respuesta dependiente de la dosis de 17-a-estradiol y de 17-ß-estradiol. Mientras que el 17- -estradiol es más potente, el 17-a-estradiol muestra también efecto terapéutico idéntico.

EJEMPLO 4 Este ejemplo compara los efectos del 17-a-estradiol y del 17-ß-estradiol en el engrosamiento de la piel después de 3 días de tratamiento tópico.

Esto demuestra que el 17-a-estradiol es tan eficaz como el 17-ß-estradiol en sus efectos en el engrosamiento de la piel debido a la retención de agua mediada por las cantidades incrementadas de ácido hialurónico. Todos estos ejemplos muestran la actividad tópica inesperada del 17- -estradiol sobre el tejido conjuntivo de la piel. Además, puesto que el 17-a-estradiol no muestra otras respuestas estrogénicas, no tiene ninguna de las desventajas de los otros estrógenos desconocidos, tales como 17-ß-estradiol.

EJEMPLO 5 Este ejemplo muestra las relaciones de las respuestas a las dosis del 17-a-estradiol sobre el grosor de la epidermis cuando se usa durante 10 semanas.

Estos resultados muestran que el 17-a-estradiol y el 17-ß-estradiol actúan como el retinoide, ácido retinoico todo trans, aumentando el grosor de la epidermis. Así, el 17-a-estradiol sería benéfico para las condiciones de la piel en las cuales la epidermis está atrofiada, ya sea debido al envejecimiento intrínseco de la piel o a condiciones patológicas causadas por la excesiva exposición al sol, lesión, etc. la proliferación epidérmica realzada seria también de valor en condiciones como el acné, en donde la estimulación de los epitelios foliculares tendría un efecto comedolítico ayudando a la exposición del material hiperqueratinizado.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un método de tratamiento de condiciones de la piel en mamíferos, que comprende tratar la piel en necesidad de tal tratamiento con una cantidad segura y eficaz de una composición que comprende: a) una cantidad segura y eficaz de 17-a-estradiol y b) un portador farmacéuticamente aceptable.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se seleccionan las condiciones de la piel del grupo que consiste en piel envejecida, piel dañada por el sol, atrofia de la piel, acné y curación de heridas.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la composición comprende de aproximadamente el 0.001% a aproximadamente el 5% del compuesto.

4.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque la composición comprende de aproximadamente el 0.05% a aproximadamente el 1 % del compuesto.

5.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el portador farmacéuticamente aceptable es un portador tópico.

6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el tratamiento de la piel con la composición es crónico.

7.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el tratamiento de la piel con la composición es durante un período por lo menos de 3 meses que comprende la aplicación de la composición de aproximadamente una vez a la semana a aproximadamente dos veces al día.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la composición comprende adicionalmente otro agente activo seleccionado del grupo que consiste en una cantidad segura y eficaz de un agente de filtración del sol, un agente antiinflamatorio, un retinoide, un antioxidante y un quelatador.

9.- Un método de tratamiento de condiciones de la piel en mamíferos, en el cual es benéfica la proliferación epidérmica realzada o la síntesis estimulada del tejido conjuntivo, que comprende tratar la piel en necesidad de tal tratamiento con una cantidad segura y eficaz de una composición que comprende: c) una cantidad segura y eficaz de 17-a-estradiol y d) un portador farmacéuticamente aceptable.

10.- Un método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicha condición de la piel comprende acné.

11.- Un método para tratar condiciones de la piel en mamíferos que comprenden la administración oral de una cantidad segura y eficaz de una composición que comprende: a) una cantidad segura y eficaz de 17-a- estradiol y b) un portador farmacéuticamente aceptable.