MXPA00001570A - Metodo de tratamiento de disquenias inducidas por drogas o enfermedades relacionadas - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las disquenias en humanos son tratadas mediante la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista receptor NMDA selectivo particular NR1A/2B en humanos que sufren tales enfermedades.

Description

MÉTODO DE TRATAMIENTO PARA DISQUENIAS INDUCIDAS POR DROGAS O ENFERMEDADES RELACIONADAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención Esta invención se relaciona a un método de tratamiento para disquenias inducidas por drogas o enfermedades relacionadas.

Antecedentes de la Invención Las disquenias son movimientos motores debilitantes que pueden ser causadas por una enfermedad neurológica, o pueden ser inducidas por drogas. Consultar por ejemplo, A.B. Joseph and R.R. Young, Movement Disorders in Neurology and Neiropsychiatry (Publicaciones Blackwell Scientific, 1992), la descripción del cuál se incorpora en este documento como referencia. Las disquenias relacionadas con enfermedades pueden resultar a partir de un amplio rango de condiciones, Incluyendo la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Huntlngton y la corea de Sydenham. Las disquenias inducidas por drogas han sido atribuidas a la administración de muchas drogas, incluyendo las drogas utilizadas en tratamientos de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo, L-DOPA, agonista dopamina no selectiva (agonistas DA), así como los agonistas selectivos DA para los subtipos D1 , D2, D3, D4 y D5 del receptor de dopamina; y los antagonistas DA, especialmente en el caso de administración prolongada de agentes antipsicóticos, los cuáles conducen las disquenias tardías.

Las drogas que actúan como antagonistas no selectivos del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) han sido empleadas para reducir las disquenias inducidas por la administración de L-DOPA a primates que sufren de la enfermedad de Parkinson inducida 1 ,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-fenilpiridina (MPTP). El receptor NMDA comprende una subunidad NR1 en combinación con una o más de las subunidades NR2, NR2B, NR2C ó NR2D, como se describen en Monyer et al., Science, Vol. 256, Páginas 1217-1221 (1992). K.W. Muir and K.R. Lees, Stroke, Vol.26, páginas 503-513 (1995), describe la administración de antagonistas receptores NMDA que son selectivos particulares NR1A 2B para reducir los efectos colaterales psicotomiméticos de la administración de los antagonistas no selectivos. S.M. Papa and T.N. Chase, Annals of Neurology, Vol. 39, páginas 574-578 (1996), describe que la administración de la droga LY235959, disponible en Eli Lilly, Inc., redujo la severidad de la disquenia en monos que habían sido tratados con L-DOPA. Sin embargo, la droga LY235959 es un antagonista receptor NMDA no selectivo. No resulta obvio a partir de este trabajo que el subtipo del receptor NMDA es el responsable del efecto antidisquinético.

La Publicación Internacional PCT No. WO 96/37226 describe el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con una combinación de componentes antagonistas receptores NMDA selectivos particulares y L-DOPA. La administración de los compuestos antagonistas permitió el uso de cantidades menores de L-DOPA. Sin embargo, no hay sugerencia que los componentes antagonistas receptores NMDA selectivos particulares NR1A 2B pudieran administrarse para reducir los efectos colaterales que acompañan a las dosis normales de L-DOPA.

Métodos de tratamientos de las disquenias con compuestos que son antagonistas receptores NDMA selectivos particulares NR1A/2B serían deseables.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a un método para tratamiento de disquenlas, dicho método comprende la administración a un humano que sufre dicha enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista receptor NMDA selectivo particular NR1A/2B.

En una modalidad preferida de esta invención, el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo arilo o un heteroarilo, cualquiera de los cuales puede ser independientemente substituido por uno o tres de los grupos de hidroxi, alquilo, halógeno, nitro, ciano, carboxaldehído, aldehido óxima, carbonilmetil alcoxi inferior, alquilo inferior hidroxi, aminocarbonilmetil, hidrazinocarbonilmet.il, acetamido, arilo, aralquilo, amino, un grupo alquilo halogenado, un grupo amino alquilo inferior o un grupo alcoxl inferior; X es -(CHR3)m-, en donde cada R3 es independientemente hidrógeno, hidroxi, o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y m es 0 ó 1 ; cada R2 es independientemente hidrógeno, hidroxi o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; n es 1, 2, 3 ó 4; Y es C=C, O, Sop en donde p es 0, 1 ó 2, NR4 en donde R4 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un enlace simple y R5 es un hidrógeno o hidroxi.

En otra modalidad preferida, el compuesto tiene una estructura seleccionada a partir de las listadas abajo, sus esteroisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables: a-(4-clorofenil)-a-[(4-fluorofenil)metil]-1-piperidinetanol; a-(4-hidroxifenil)-ß-metil-4-(fenilmetil)-1-piperidinetanol; 4-hidroxi-a-(4-h¡droxifenil)-ß-metil-4-fenil-1-piperidinetanol; 3-[4-(4-fenil)-4-hidrox¡piperidin-1 -il]-croman-4,7-diol; y a-(4-hidroxifenil)-ß-metil-4-(fenilmetil)-1-piperidinepropanol.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra la duración de la respuesta L-DOPA (a) para L-DOPA en combinación con dosis variables de antagonista NMDA selectivo particular NR1A/2B.

La Figura 2 es una gráfica que muestra la magnitud de la respuesta anti-Parkinsoniana (b) para L-DOPA en combinación con dosis variables de antagonista NMDA selectivo particular NR1A/2B.

La Figura 3 es una gráfica que muestra la magnitud de actividad locomotora (c) para L-DOPA en combinación con dosis variables de antagonista NMDA selectivo particular NR1A/2B.

La Figura 4 es una gráfica que muestra la suma de los registros de disquenia como un porcentaje de la duración de la respuesta L-DOPA (d) para L-DOPA en combinación con dosis variables de antagonista NMDA selectivo particular NR1A/2B.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el método de esta invención, las disquenias son tratadas mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista receptor NMDA selectivo particular NR1A/2B. Preferiblemente, esta invención emplea un compuesto que tiene la estructura: o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuáles puede ser independientemente substituido por uno o tres de los grupos de hidroxi, alquilo, halógeno, nitro, ciano, carboxaldehído, aldehido óxima, carbonlmetil alcoxi inferior, alquilo inferior hidroxi, aminocarbonilmet.il, hidracinocarbonilmetil, acetamido, arilo, aralquilo, amino, un grupo alquilo halogenado, un grupo amino alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; X es -(CHR3)m-, donde cada R3 es independientemente hidrógeno, hidroxl, o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m es 0 ó 1 ; cada R2 es independientemente hidrógeno, hidróxl o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; n es 1 , 2, 3 ó 4; Y es C=C, O, Sop donde p es 0, 1 ó 2, NR4 en donde R4 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un enlace simple y R5 es hidrógeno o hidróxi, los cuáles son descritos en las Publicaciones Internacionales PCT Nos. WO 97/23216 y WO 97/23214, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia.

En otra modalidad preferida de esta invención, el compuesto administrado se selecciona de los compuestos que tienen las estructuras y nombres listados abajo, sus estereoisómeros y sus sales farmacéuticamente aceptables: a-(4-clorofenil)-4-[(4-fluorofenil)metil]-1-p¡peridinetanol (Eliprodil, disponible en Synthelabo, Inc., y descrito en la Patente de E.U.A. No. 5,547,963) a-(4-hidroxifenil)-ß-metil-4-(fenilmetil)-1-piperidinetanol (Ifenprodil, disponible en Synthelabo, Inc., y descrito en la Patente de E.U.A. No. 3,509,164) 4-hidroxi-a-(4-hidroxifenil)-B-metil-4-fenil-1-piperidinetanol (Forma ópticamente activa CP-101-606, disponible en Pfizer Inc., y descrito en la Patente de E.U.A. No. 5,272,160). 3-[4-(4-fenil)-4-hidroxipiperidin-1-il]-croman-4,7-diol (Forma ópticamente activa CP-283,097, disponible en Pfizer Inc.) 12 a-(4-hidroxifenil)-ß-metil-4-(fenilmetil)-1-piperidinepropanol (Forma ópticamente activa Ro 25-6981, disponible en Hoffmann-La Roche, y descrita en la Solicitud de Patente Europea No. EP 648,744).

Los compuestos más preferidos para la administración en el método de esta invención son el cloruro de 1-[2-(4-hidroxifenoxi)etil]-4-hidroxi-4-(4-metilbenzil) piperidina, el cual tiene la siguiente estructura: y el cloruro de 1-[2-(4-Hidroxifenox¡)etil]-4-(4-fluorobenzil)-4-hidroxi-piperidina, el cuál tiene la siguiente estructura: 14 y el CP-101 ,606, [S-(R*,R)]-4-hidroxi-a-(4-hidroxifenil)-ß-metil-4-fenil-1-piperidinetanol. El cual tiene la siguiente estructura: y está descrito en la Solicitud de PCT No. WO 96/37226, descripción del cual se incorpora en este documento como referencia.

También se incluye dentro del alcance de la presente invención el uso de sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos descritos. Las sales de adición acida se forman mezclando una solución del compuesto particular usado en la presente invención con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como el ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, y similares.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquiera de los medios que conlleven al logro del propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitonal, transdérmica o por vía oral. Alternativamente, o concurrentemente, la administración puede ser por vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, la salud y el peso del receptor, tipo de tratamiento concurrente, si existe, la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado.

Los niveles de dosis apropiada en el método de esta invención para el rango de administración oral es desde aproximadamente 100 mg/dosis hasta aproximadamente 1000 mg/dosis. Para la administración subcutánea, el nivel apropiado es desde aproximadamente 1 mg/dosis hasta aproximadamente 200 mg/dosis.

Los ejemplos que siguen están propuestos como Ilustraciones de ciertas modalidades preferidas de la invención, y no implica ninguna limitante a la misma.

EJEMPLO 1 Cloruro de 1 -[2-(4-Hidroxifenoxi)etil]-4-hidroxi-4-(4-metilbenzil)piperidina 16 A) 1-Benzil-4-hidroxi-4-(4-metilbenzil)piperidina. En un matraz de bola de tres bocas de 250 mi se colocaron agitando 2.31 g de Mg y 15 mi de THF anhidro bajo N2. A los cuales se añadió por goteo una solución de 1 ,2-dibromoetano (0.489 g, 2.65 mmol) en 5 mi de THF a temperatura ambiente. Después de la adición, el THF se eliminó y el residuo se lavó con THF (2x5ml), A este residuo se le añadió por goteo una solución de 4-metilbenzil cloruro (13.0 g,, 92.6 mmol) en 50 mi de THF a 0°C. Después de la adición, la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y otros 50 mi de THF se agregaron. Después de enfriar a una temperatura desde -35°C a -40°C, se añadió por goteo una solución de 4-benzilpiperidona (5.0 g, 26.5 mmol) en 20 mi de THF. Después que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se dejó reposar toda la noche. A esta mezcla de reacción se añadieron 100 mi de una solución acuosa saturada de NH4CI a 0°C y posteriormente se extrajeron con diclorometano (2 x 50 mi). La fase orgánica combinada se evaporó al vacío para dar un aceite, que fue redisuelto en 200 mi de diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CI (2x30 mi) y salmuera (50 mi), y posteriormente se secó en sulfato de sodio. La etapa siguiente de evaporación del solvente mediante cromatografía de flash (EtOAc Rf=0.25), dio como resultado 7.5 g (96%) del producto como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (CDCI3): 1.476 (m, 2 H), 1.725 (m, 2 H), 2.046 (s, 1 H), 2.323. (m, 5 H), 2.611 (m, 2 H), 2.713 (s, 2 H), 3.505 (s, 2 H), 7,086 (m, 4 H), 7.299 (m, 5 H).

B) Cloruro de 4-Hidroxi-4-(4-metilbenzil)p¡peridina. Una mezcla de 1-benzil-4-(4-met¡lbenz¡l)-4-h¡droxiplperidina (2.8 g, 9.5 mmol) y 700 mg de Pd/C al 10% en 100 mi de etanol al 95% fue hidrogenada a 50 psi durante toda la noche. El catalizador se eliminó por medio de una columna corta de celita (10 g) y se lavó con metanol (3x15 mi). Al filtrado se añadieron 12 mi de HCL 1M en metanol. La evaporación del metanol dio un residuo, al cual se le añadieron 30 mi de éter. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 días. Un sólido blanco fue colectado por filtración, dando 2.1 g (92%) del producto titulado: punto de fusión 183-185°C. 1 H NMR (CDCI3): 1.680 (m, 2 H), 2.097 (m, 2 H), 2.338 (s, 3 H), 2.783 (s, 2 H), 3.241 (m, 5 H), 7.049 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.142 (d, J=7.5 Hz, 2H), 9.30 (brs, 1 H), 9.515 (brs, 1 H).

C) Cloruro de 1-[2-(4-Benziloxifenoxi)etil]14-h¡droxi-4-(4-metilbenzil)piperidina. Una mezcla de 2-(4-benziloxifenoxil)etil bromuro (368mg, 1.2 mmol), cloruro de 4-(4-metilbenzil)-4-hidroxipiperidina (290 mg, 1.2 mmol), carbonato de potasio (414 mg, 3 mmol) en 30 mi de acetonltrilo se puso a reflujo por 12 horas. La sal inorgánica fue eliminada a través de una columna corta de silica gel y se lavó con etil acetato (3x25 mi). El filtrado combinado se evaporó al vacío para dar una mezcla en bruto, que se purificó mediante cromatografía de flash (metanol al 5% en etil acetato), dando como resultado un aceite amarillo pálido, que se disolvió en metanol (10 mi), al cual se le añadieron 4m de HCl 1 M en metanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, y el metanol se evaporó al vacío para dar un residuo, al cual se le añadieron 50 mi de éter. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Un sólido blanco se colectó mediante filtración y se secó al vacío, dando 420 mg (75%) del producto titulado: punto de fusión 179-181 °C. 1H NMR (CDCI3): 1.605 (s, 2 H), 1.725 (d, J=14.1 Hz, 2 H), 2.332 (s, 3 H), 2.453 (m, 2 H), 2.809 (s, 2 H), 3.221 (m, 2 H), 3.361 (s, 1 H), 3.464 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.488 (s, 2 H), 5.005 (s, 2 H), 6.820 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.904 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.077 (d, J=7.5 Hz., 2 H), 7.166 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.376 (m, 5 H), 12.4 (bs, 1 H).

D) Cloruro de 1-[2-(4-Hldroxipenoxi)etil]-4-hidroxi-4-(4-metilbenzil)piperidina. A una solución de cloruro de 1-[2-(4-benziloxifenoxi)etil]-4-hidrox¡-4-(4-metilbenz¡l)piperid¡na (0.25 g, 0.53 mmol) en 30 mi de metanol se añadieron 62.5 mg de Pd (OH)2 al 20 %. La mezcla resultante se hidrógeno a 20 psi de hidrógeno por 3 horas. El catalizador se eliminó a través de una columna corta de celita (5 g) y se lavó con metanol (3x15 mi). El metanol se evaporó al vacío para dar un residuo, al cual se añadieron 50 mi de éter. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Un sólido blanco se colectó mediante filtración y se secó al vacío, dando 200 mg (100%) del producto titulado: punto de fusión 133-135°C. 1H NMR (CD3OD): 1.58 (m, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 2.119 (s, 3 H), 2.615 (s, 2 H), 3.20-3.30 (m, 6 H), 4.056 (m, 2 H), 6.528 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.645 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.938 (s, 4 H).

EJEMPLO 2 Cloruro de 1-[2-(4-Hidroxifenoxi)etil]-4-(4-fluorobenzil)-4-hidroxi-piperidina 17 A) 1-[2-(4-Benzilox¡fenoxi)etil]-4-(4-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidina. Una mezcla de 2-(4-benzoxifenoxi)etil bromuro (1.075 g, 3.5 mmol), 4-(4-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidina (0.778 g, 3.7 mmol), carbonato de potasio (1.28 g, 9.25 mmol) en 50 mi de acetonitrilo se pusieron a reflujo por 12 horas. La sal Inorgánica fue eliminada mediante una columna corta de silica gel y se lavó con etil acetato (3x25 mi). El filtrado combinado se evaporó al vacío para dar un producto en bruto, el cual fue purificado mediante cromatografía de flash (metanol al 5% en etil acetato), dando 0.8 g (53 %) del compuesto titulado como un aceite amarillo pálido. 1H NMR (CDCI3) 1.544 (m, 2 H), 1.80 (m, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 2.834 (m, 3 H), 3.484 (s, 4 H), 4.079 (t, J=4.8 Hz, 2 H), 5.008 (s, 2 H), 6.810 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.878 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.997 (m, 2 H), 7.135 (m, 2 H), 7.350 (m, 5 H).

B) Cloruro de 1-[2-(4-Hidroxifenoxi)etil]-4-(4-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidina. A una solución de 1-[2-(4-benziloxifenoxi)etil]-4-(4-fluorobenz¡l)-4-hidrox¡p¡per¡d¡na (0.8 g, 1.8 mmol) en 25 mi de metanol se añadieron 200 mg de Pd (OH)2 al 20%. La mezcla resultante se hidrógeno a 20 psi de hidrógeno por 3 horas. El catalizador se eliminó mediante una columna corta de celita (5 g) y se lavó con metanol (3x15 mi), al cuál se le añadieron 4 mi de HCl 1 M en metanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos y el metanol se evaporó al vacío para dar un residuo, al cuál se le agregaron 50 mi de éter. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche. Un sólido blanco fue colectado mediante filtración y se secó al vacío, dando 550 mg (80%) del compuesto titulado: punto de fusión 128-130°C. 1H NMR (CD3OD): 1.732 (m, 2 H), 1.935 (m, 2 H), 2.825 (m, 2 H), 3.328 (m, 2 H), 3.486 (m, 4 H), 4.265 (s, 2 H), 6.719 (m, 2 H), 6.840 (m, 2 H), 7.033 (m, 2 H), 7.238 (m, 2 H). Análisis calculado para C2oH25CIFN?3-0.5H2O: C, 61.46; H, 6.70; N, 3.58. Encontrado: C, 61.50; H, 6.64; N, 3.59.

EJEMPLO 3 La administración de L-DOPA y el Compuesto del Ejemplo 1 para Monos Tratados MPTP Los sujetos fueron 6 monos cynomolgus que tenían signos estables de Pakinson inducidos por tratamiento con 0.5 mg/kg 1 ,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-fenilpiridina (MPTP) una vez a la semana hasta desarrollar signos estables. Seis semanas después el tratamiento MPTP terminó, la administración diaria de L-DOPA se desarrollo por 3-4 semanas hasta haber inducido movimientos disqulnéticos. La dosis del tratamiento de L-DOPA se ajustó para cada mono en forma individual. El efecto anti-Parkinsoniano terapéutico, así como el efecto disquinético fue diferente para cada mono. La dosis de L-DOPA utilizada fue la que era efectiva para cada animal. En respuesta al L-DOPA, los monos mostraron la respuesta terapéutica esperada, esto es, función motora mejorada, así como disquenias y efectos colaterales motores, que son los observados en humanos que sufren la enfermedad idiopática de Parkinson.

Se determinaron los efectos de la conducta de L-DOPA solo y en combinación con el compuesto del Ejemplo 1. Ambos compuestos se administraron subcutáneamente (SC). Cuando se co-administra con una dosis efectiva de L-DOPA, el compuesto del Ejemplo 1 Cuando se co-administra con una dosis efectiva de L-DOPA, el compuesto del Ejemplo 1 a niveles de 0.1 , 1.0 y 2.5 mg/kg SC no altera la duración en minutos de la respuesta en la conducta inducida por el L-DOPA, tal y como se muestra en la Figura 1. La magnitud del pico de la respuesta anti-Parkinsoniana, en términos de puntuación de respuesta en una escala de mejoramiento, tampoco se afecta, tal y como se muestra en la Figura 2, así como la actividad locomotora, medida por monitores de actividad, tal y como se muestra en la Figura 3. La administración del compuesto del Ejemplo 1 redujo como respuesta a la dosis, la inducción de las disquenias inducidas por el L-DOPA, tal y como se muestra en la Figura 4. De este modo, los monos retuvieron los efectos terapéuticos del L-DOPA, pero experimentaron menores efectos colaterales disquinéticos.

Otras variaciones y modificaciones de esta invención serán obvias para aquellos expertos en el arte. Esta invención no está limitada excepto por las cláusulas siguientes.

Claims (2)

REIVINDICACIONES

1. Un método de tratamiento de disquenias, dicho método comprende la administración a un humano que sufre dichas enfermedades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista receptor NMDA selectivo particular NR1A/2B.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura o un estereisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Ar1 y Ar2 son independientemente un grupo arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede ser independientemente substituido por uno a tres de los grupos hidroxi, alquilo, halógeno, nitro, ciano, carboxaldehído, aldehido óxima, alcoxi inferior, carbonilmetil, alquilo inferior hidroxi, aminocarbonilmetil, hldrazinocabonilmetil, acetamido, arilo, aralquilo, amino, un grupo alquilo halogenado, un grupo amino alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; X es -(CHR3)m-, en donde cada R3 es independientemente hidrógeno, hidroxi o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m es 0 ó 1 ; cada R2 es independientemente hidrógeno, hidroxi o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; n es 1, 2, 3 ó 4; Y es C C, O, Sop en donde p es 0, 1 ó 2, NR4 en donde R4 es hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un enlace simple; y R5 es hidrógeno o hidroxi. El método de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 23 y sus esteroisómeros y sales farmacéuticamente aceptables. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto es cloruro de 1-[2-(4-hdroxi-fenoxi)etil]-4-hidroxi-4-(4-metilbenzil) piperidina. El método de conformidad con la reivindicación 2, en donde el compuesto es cloruro de 1 -[2-(4-Hidroxifenox¡)etil]-4-(4-fluorobenzil)-4-hidroxi-piperidina. El método de conformidad con la reivindicación 3, en donde el compuesto es [S-(R*, R*)J-4-hidroxi-a-(4-hidroxifenil)-ß-metil-4-fenil-1-1-piperid¡netanol. Un método para reducir las disquenias en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, dicho método comprende la administración a un humano que sufre de dicha enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antagonista receptor NMDA selectivo particular NR1A/2B.