MXPA00000845A - Analgesico de accion rapida - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un analgésico de acción rápida que comprende como substancial analgésica ibuprofeno en una matriz adyuvante con una estructura porosa y una densidad mayor de 1 y hasta 2.5 g/cm3.

Description

ANALGÉSICO DE ACCIÓN RÁPIDA La presente invención se relaciona con- una preparación analgésica de acción rápida que. comprende como substancia analgésica ibuprofeno en una matriz adyuvante, en donde la preparación tiene una estructura porosa y una densidad mayor de 1 y hasta 2.5 g/cm3. La invención ST relaciona adicionalmente con un proceso para producir la preparación. El uso de ibuprofeno, ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico, como analgésico no esteroide se ha conocido durante un tiempo relativamente prolongado. ' El ibuprofeno tiene un átomo de carbono asimétrico y, en la forma utilizada terapéuticamente, está por ?p general- en le forma del racemato . La baja solubilidad de la substancia activa es un problema con respecto al principio rápido de acción que se requieren en el tratamiento del dolor. DE-C 36 39 038 describe el logro de un principio más rápido de acción utilizando el isómero S(+) puro. DE-C 41 40 185 propone resolver el problema de la baja solubilidad de ibuprofeno utilizando si temas de dispersión coloidales basados en gelatina. El problema de baja solubilidad adicionalmente se resuelve ?on frecuencia convirtiendo el ibuprofeno en sus sales solubles en agua. Sin embargo, el ibuprofenato de sodio, por ejemplo, es higroscópico y puede formarse e? tabletas solamente de manera baja. El ibuprofeno también está disponible como sal de lisina que, comparada con el ácido libre, logra un nivel de sangre C^ máximo distintivamente más rápidamente y superior y en la actualidad se considera como la forma de dosificación más rápida. Sin embargo, la conversión del ácido hacia la sal es más elaborada ? más costosa. Adicionalmente, la lisina, como aminoácido, tiene un potencial alergónico, que por lo que la sal de lisina no se ha aprobado como producto medicinal en algunos países. WO 96/29061 describe la producción de soluciones sólidas transparentes de sales de ibuprofeno mediante un proceso de extrusión por fusión. Un objeto de la presente invención es encontrar una preparación de acción rápida de ibuprofeno que logre un efecto que sea tan bueno como aquel de la sal de lisina . Se ha encontrado que este objeto se logra mediante la preparación definida en el principio, y un proceso para producirla. El ibuprofeno se procesa de conformidad con la invención como ácido libre, de preferencia en la forma del racemato. Sin embargo, también es posible utilizar S(+)-ibuprofeno. Dependiendo de la dosificación, las preparaciones pueden comprender de 5 a 80, de preferencia de 20 a 60, por ciento en peso de ibuprofeno. . Las dosificaciones apropiadas son, por ejemplo, 2Qf mg o 400 mg por forma de droga. El ingrediente activo está de preferencia en la forma de solución sólida en una matriz adyuvante. El término "solución sólida" se conoce por- el trabajador experimentado (cf. Chiou y Riegelmann,' J. Pharm. Sci. 60(9), (1971) 1281 - 1301). Además de los aglutinantes poliméricos solubles en agua, la matriz adyuvante comprende carbonatos y, cuando es apropiado, adyuvantes farmacéuticos convencionales. Los elementos solubles en agua que disuelven, cuando menos 0.5 g, de preferencia por lo menos 2 g del polímero , cuando es apropiado coloidalmente, en 100 g de agua a 20BC. Los aglutinantes polimóricos apropiados de conformidad con la invención son derivados de celulosa solubles en agua tales como hidroxialquilcelulosas, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa y, en particular, homo- y copolímeros solubles en agua de N-vinilpirrolidona (NCP) con valores K en la escala de 10 a 90, de preferencia K25 a 30. Los ejemplos de copolímeros apropiados son copolímeros de NVP y acetato de vinilo, por ejemplo un Copolímers de 60% en peso de NVP y 40% en peso de acetato de vinilo con un valor K de 28 o 30, La polivinilpirrolidona (PVP) con un valor K de 30 es particularmente preferida como aglutinante polimérico (para determinar del valor K, ver H. Fikentscher, Cellulosechemie 13 (1932) 58-64 y 71-74). También es posible emplear mezclas de aglutinantes. Los aglutinantes polimóricos pueden emplearse en cantidades de 10 a 80, de preferencia 30 a 70% del peso total de" la preparación . Los carbonatos apropiados de conformidad con la invención son los carbonatos de metal alcalino, carbonato de sodio y carbonato de potasio, y los carbonatos de metal alcalino terreo, carbonato de calcio y carbonato de magnesio. Adicionalmente también son apropiados los bicarbonatos correspondientes de sodio y potasio. Los carbonatos o bicarbonatos se pueden emplear en cantidades de 0.1 a 20, de preferencia 2 a 15% "del peso total de la preparación. Los ca bonatos o bicarbonatos anhidros se emplean de preferencia. También se prefiere de manera particular emplear carbonatos molidos, en cuyo caso los tamaños de partícula son de preferencia menos de 500 micrómetros. Las preparaciones también pueden contener adicionalmente adyuvantes farmacéuticas convencionales en las cantidades acostumbradas para este propósito, por ejemplo estabilizadores, antioxidantes, tintes, Saborizantes, agentes de volumen o estabilizadores tales comb sílice altamente dispersa o lubricantes. Las formas de droga pueden además comprender también codeína, cafeína, o vitamina C en las cantidades acostumbradas para este propósito. Las preparaciones de conformidad con la invención se producen mezclando los componentes utilizando fuerzas cortantes para suministrar energía térmica. El mezclado ocurre de preferencia en un extrusor de un solo tornillo o de múltiples tornillos, de manera particularmente preferible un extrusor de tornillo doble. El suministro de energía térmica produce una fusión de los componentes de mezcla. - Esto ocurre normalmente calentando la camisa de extrusor a de 50 a 180, de preferencia de 80 a 130fiC. El ingrediente activo puede mezclarse con los otros componentes antes o después de la fusión del aglutinante polimérico. Las fusiones son libres de solvente. Esto significa que no se añaden agua ni solventes orgánicos. La mezcla fundida de los componentes se transporta mediante el movimiento de tornillo hacia la salida de extrusor, que de preferencia consiste de un troquel. La presión se reduce a de 10 a 600 mbar, de preferencia 30 a 200 mbar, de manera particularmente preferible 50 a 150 mbar, de conformidad con la invención en él último segmento o sección antes del ' troquel. Después de la extrusión a través del troquel ,• la composición todavía plástica se configura a las formas de droga apropiadas. Las formas de droga apropiadas son de preferencia tabletas, por ejemplo, tabletas de bola, tabletas lenticulares o bien tabletas bucales, pastillas, granulos instantáneos, granulos o pastillas para sachets o para rellenar cápsulas. Los supositorios también son apropiados de conformidad con la invención. Las tabletas se producen de preferencia mediante el proceso descrito en EP-Á 240 906 haciendo pasar el extruido plástico inmóvil entre dos rodillos que se impulsan en direcciones opuestas y tienen depresiones mutuamente orientadas en la superficie de los rodillos. También es posible obtener tabletas con marcas mediante la selección apropiada de la configuración' de estas depresiones. Los granulos o pastillas pueden obtenerse mediante corte en frío, o de preferencia, mediante corte Bn caliente. Las formas de droga adicionalmenté se pueden proporcionar con revestimientos conocidos en si que no tienen efecto sombre el comportamiento de liberación. Las formas de droga de conformidad con la invención son apropiadas para la administración oral preferida. Tienen una densidad, determinada utilizando un picnómetro de helio, de más de 1 y hasta 2.5-, de preferencia de 1.1 a 2.0, de manera particularmente preferible de 1.4 a 1.9 g/cm3 y son porosas. La densidad sé determina utilizando un picnómetro de helio de conformidad con OECD Guideline, París 1981, Test Guideline, página 100, o de conformidad con DIN 559'90 o DIN 53243. Esto involucra la determinación del volumen de helio líquido desplazado. En contraste con los métodos convencionales, este procedimiento proporciona la verdadera densidad de un sólido y no la densidad aparente. El helio es capas, debido a -su pequeño diámetro atómico, de penetrar hacia las f-isuras y poros más pequeños . El tamaño de poro promedio es de preferencia 80 micrómetros, y los poros pueden tener diámetros de 10 a 300 micrómetros. Es evidente una estructura semejante a panal en la sección transversal a través de una forma de droga. El ingrediente activo está de manera particularmente preferible presente como solución sólida en la matriz, que puede demostrarse mediante mediciones de DSC (Calorimetría de Exploración Diferencial), y mediante investigaciones de difracción de rayos X. Las formas de droga, sin embargo, también pueden estar presentes en formas mixtas en las que parte del ingrediente activo está en la forma de una solución sólida y otra parte se recristaliza . El ingrediente activo también puede estar en forma completamente recristalizada . La proporción de ácido libre recristalizado puede controlarse mediante la cantidad de carbonato añadido . En contraste con las soluciones sólidas de ibuprofeno conocidas, las formas de droga de conformidad con la invención, sin embargo, no son transparentes, sino que tienen una apariencia opaca. El régimen de liberación para el -ingrediente activo mediante el método de canasto giratorio USP23 es Cuando menos 95% después de 10 minutos. Las preparaciones de conformidad con la invención no solamente muestran liberación rápida, 'sino que también una acción rápida. El tiempo (tmM) hasta que el nivel máximo de plasma de sangre (£„„)) se alcanza está en la región de 0.5 horas. Las AUCs (áreas bajo las curvas de concentración-tiempo) , que son una medida de ' la cantidad de substancia en el cuerpo, para las formas de droga de conformidad con la invención son substancialmente comparables con aquellas para un lisinato de ibuprofeno de acción rápida comercial . En vista de la técnica anterior, .fue completamente sorprendente que las formas de droga de conformidad con la invención son bioequivalentes a los lisinato . También fue sorprendente que las formas porosas con una densidad mayor de 1 g/cm3 se obtuvieran reduciendo la presión antes de la salida del extrusor.

Ejemplos Las composiciones indicadas en cada uno de -los siguientes ejemplos se mezclaron previamente y se introdujeron hacia la sección de alimentación de un extrusor de tornillo doble (ZSK-40, Werner - & Pfleiderer). La extrusión ocurrió con una producción de producto de 25 kg por hora a una velocidad de tornillo de 90 rpm. Las temperaturas en las zonas individuales (secciones)' del extrusor y la tira de troquel calentada fueron:' sección 1: 80fiC, sección 2: 120aC, sección 3: 130aC, sección 4: 130ßC, cabeza: 130ßC, troquel 130EC. La presión en la sección 4 fue 51.5 mbar. Las tabletas de bola se produjeron del extruido mediante el proceso de calandrado descrito en EP-A 240 906. La liberación de ingrediente activo se midió mediante el método de canasto USPXSÍIII . La determinación ocµrre a 37aC en una prueba sin cambio a un pH de 7.2 y a 15Q rpm. El medio de prueba empleado fue 0.05 molar 'de solución de fosfato de dihidrógeno de potasio acuosa que se había ajustado a un pH de 7.2 con solución de hidróxido de sodio. Una cantidad de apropiada de forma de droga se pesó. El ensayo se llevó a cabo fotométricamente por medio de un espectro de derivado a de 256 a 270 nm con calibración normal externa. Las tabletas se proporcionaron • con un revestimiento que puede obtenerse comercialmente (Opadr?(RÍ OY-S-24939 suministrado por Colorcon), una dispersión acuosa de resistencia de 15% en peso de la siguiente composición: 58.04% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) con una viscosidad de 6 mPas, 5.76% de- -HPMC con una viscosidad de 15 mPas, 5.76% de hidroxipropilcelulosa, 11.16% de talco, 9% de poliegilenglicol (PEG) 400, 1.61% de PEG 6000, 8.18% de dióxido de titanio, 0.19% de óxido de hierro rojo, 0.15% de sílice altamente dispersa, 0.15% de docusato de sodio (el porcentaje en cada caso, % en peso). El revestimiento ocurrió de una manera conocida rociando en una bandeja de revestimiento. La densidad se determinó en helio- líquido utilizando un ultrapicnómetro 1000 suministrado por Quantachrome Corp.

Ejemplo 1 PVP K 30 55.07% en peso Copolívidona* K28 10.89% en peso Na.C03 anhidro (DAB) 10.00% en peso Ibuprofeno 23.53% en peso Sílice altamente dispersa 0.51% en peso (* Copolímero de 60% en peso de vinilpirrolidona y 40% en peso de acetato de vinilo) Peso de Tableta: 850 mg sin revestimiento, revestimiento mg, dosis de Ibuprofeno 20 mg. Liberación después de 10 minutos, 100% Densidad del núcleo de tableta no revestido 1.573 g/cm3.

Ejemplo 2 PVP K 30 55.50% en peso NaC03, anhidro 1 .00% en peso Ibuprofeno 3 .00% en peso Sílice altamente dispersa 0.5% en' peso Peso de tableta: 650 mg, revestimiento 15 mg. Dosis de Ibuprofeno 200 mg Liberación después de 10 minutos 100% Densidad del núcleo de tableta no revestida 1/841 g/cm3" Ejemplo 3 PVP 30 41.00% en peso Na2C03 anhidro 12.00% en peso Ibuprofeno 47.00% en peso Peso de tableta: 85Ó mg sin revestimiento Dosis de Ibuprofeno 400 mg determinación de los parámetros farmacoquinóticos El estudio se llevó a cabo con una sola dosis (200 mg) con cruzamiento triple en hombres sanos, Una forma de droga del Ejemplo 1 se administró. Para comparación, se administró un lisinato de • ibuprofeno comercialmente obtenible (tabletas revestidas con película de Dolormin(R), 342 mg de sal de D,L-lisina de ibuprofeno, equivalente a 200 mg de ibuprofeno).

Cuadro Parámetros farmacoquinóticos Ejemplo 1 Dolormin AUC [mg*h/l] 62.78 57.41 » [mg/L] 22.77 23. Í9 AUCo-u, [mg*h/L] 15.23 15.55 tMI [h] 0.50 0.50 El medio geométrico se indica en cada caso (n=l2). La figura ilustra el trazo de plasma de sangre durante un período dé 12 horas. Este es un trazo de la concentración de plasma [mg/L] contra el tiempo' [h] como medio geométrico, n=12.

- [] - Tableta revestida con película de íbuprofeno de 200 mg del Ejemplo 1. ...o... tableta de Dolormin revestida . con película. Existe una identidad muy substancial de los trazos . Además, la superficie de fractura de una tableta no revestida del Ejemplo 1 se examinó bajo el microscopio electrónico. Se examinó una superficie de fractura revestida con metal . Es claramente evidente a partir de la figura que existen poros abiertos a la superficie de fractura." Los poros ¿errados también son evidentes como pequeñas depresiones circulares.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1.- Un analgésico de acción rápida, que comprende ibuprofeno como substancia analgésica en una matriz adyuvante, que tiene una estructura porosa y una densidad mayor de 1 y hasta

2.5 g/cm

3. 2.- Un analgésico de conformidad con la reivindicación 1, que tiene una densidad de 1.4 a" 1.9 g/cm3. 3.- Un analgésico de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, que comprende como adyuvante de matriz cuando menos un aglutinante polimórico procésable por fusión.

4.- Un analgésico de conformidad con la reivindicación 3, que comprende como aglutinante polimérico un homo- o copolímero de N-vinilpirrolidona.

5.- Un analgésico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que puede' obtenerse mediante aplicación de fuerzas cortantes y extrusión de una mezcla de ibuprofeno y los adyuvantes de matriz.

6.- Un analgésico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que puede obtenerse mediante el uso de carbonatos de metal alcalino o metal alcalino terreo como adyuvantes de matriz.

7.- Un analgésico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende ibuprofeno coirio racemato.

8.- Un proceso para producir un analgésico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, mezclando la substancia analgésica con los adyuvantes de matriz con aplicación de fuerzas cortantes y extrusión a través de un troquel con configuración subsecuente, en donde la mezcla plastificada se expone a un vacío antes de la extrusión a través del troquel.