MXPA00000019A

MXPA00000019A - Derivados de dolastatina 15

Info

Publication number: MXPA00000019A
Application number: MXPA/A/2000/000019A
Authority: MX
Inventors: Bernd Janssen; Teresa Barlozzari; Andreas Haupt; Thomas Zierke; Andreas Kling
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1997-07-18
Filing date: 2000-01-03
Publication date: 2001-11-21

Abstract

Compuestos de la presente invención incluyen inhibidores del crecimiento celular que son péptidos de la Fórmula (I):A - B - D - E - F - (G), - (K)s - L y sales deácido de los mismos, donde A, B, D, E, F, G y K son residuos de alfa aminoácidos yôsöyôröson cada uno, independientemente, 0 o bien 1. L es un radical monovalente como, por ejemplo, un grupo amino, un grupo amino sustituido en N, un grupoß- hidroxilamino, un grupo hidrácido, un grupo alcoxi, un grupo tioalcoxi, un grupo aminoxi, o bien un grupo oximato. La presente invención incluye también un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero como, por ejemplo, un ser humano, que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) en una composición farmacéuticamente aceptable.

Description

DERIVADOS DE DOLASTATINA 15 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Varios péptidos cortos con actividad significativa como inhibidores del crecimiento celular han sido aislados de la liebre marina del Océano índigo Dolabella auricularia (Bai et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864 (1990); Beck ith et al., J. Nati. Cáncer Inst., 85: 483-488 (1993) y referencias citadas) . Estos incluyen dolastatinas 1-10 (Patente Norteamericana No. 4,816,444, otorgada a Pettit et al.) y dolastatina-15 (Solicitud de Patente Europea No. 398558) . La dolastatina 15, por ejemplo, inhibe notablemente el crecimiento de la línea de células de leucemia linfocítica P388 (sistema PS) del National Cáncer Institute, un predictor fuerte de eficacia contra varios tipos de malignidades humanas. Las cantidades excesivamente pequeñas de los varios péptidos de dolastatina presentes en Dolabella auricularia (en cuanto a dificultades para purificar cantidades suficientes para evaluación y uso, han motivado esfuerzos hacia la síntesis de estos compuestos (Roux et al., Tetrahedron 50: 5345-5360 (1994); Shioiri et al., Tetrahedron 49: 1913-24 (1993); Patino et al., Tetrahedron 48: 4115-4122 (1992) y referencias citadas ahí) . La dolastatina sintética 15, sin embargo, adolece de inconvenientes que incluyen una solubilidad insatisfactoria en sistemas acuosos y la necesidad de materiales iniciales costosos para su síntesis. Estos, a su vez, han provocado la síntesis y evaluación de derivados estructuralmente modificados de dolastatina 15 [cf.: Biorg. Med. Chem. Lett. 4: 1947-50 (1994); WO 93 03054; JP-A- 06234790; WO 93 23424]. Sin embargo, existe la necesidad de compuestos sintéticos con la actividad biológica de la dolastatina 15 y que tienen una solubilidad acuosa útil y que pueden ser producidos de manera eficiente y económica. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Compuestos de la presente invención incluyen inhibidores del crecimiento celular que son péptidos de la fórmula I, A - B - D - E - F - (G)r -(K)s - L (I), y sales de ácido de los mismos, donde A, B, D, E, F, G, y K son residuos de alfa-aminoácidos, y s y r son, cada uno, independientemente, 0 o bien 1. L es un radical monovalente, como, por ejemplo, un grupo amino, un grupo amino sustituido en N, un grupo ß-hidroxilamino, un grupo hidrazido, un grupo alcoxi, un grupo tioalcoxi, un grupo aminoxi, o un grupo oximato. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una modalidad adicional de la presente invención es un método para el tratamiento de cáncer en mamífero como, por ejemplo, un ser humano, que comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I en una composición farmacéuticamente aceptable. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a péptidos que tienen una actividad antineoplásica. Incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para el tratamiento de cáncer en un mamífero, incluyendo un ser humano, mediante la administración de estas composiciones al mamífero. La dolastatina 15, un péptido aislado de la liebre marina Dolabella auricularia, es un inhibidor potente del crecimiento celular. Este compuesto, sin embargo, está presente a nivel de huellas en la liebre marina, y por consiguiente es difícil de aislar. La dolastatina 15 es también costosa para sintetizar y adolece de una solubilidad acuosa insatisfactoria. Sin embargo, como se muestra aquí, la dolastatina 15 puede servir como punto inicial para el desarrollo de compuestos que superan estas desventajas mientras conservan la actividad antineoplásica o muestran una actividad antineoplásica mayor que el producto natural. Los solicitantes han descubierto que ciertas modificaciones estructurales de dolastatina 15 proporcionan compuestos con un potencial terapéutico sorprendentemente mejorado para el tratamiento de enfermedades neoplásicas en comparación con dolastatina 10 y dolastatina 15. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados convenientemente, de conformidad con lo descrito con detalles a continuación. Para los propósitos de la presente invención, el término "radical monovalente" se refiere a un fragmento molecular eléctricamente neutral capaz de formar un enlace covalente con un segundo fragmento molecular neutral. Los radicales monovalentes incluyen el átomo de hidrógeno, grupos alquilo, como, por ejemplo, grupos metilo, etilo y propilo, átomos de halógeno como, por ejemplo, átomos de flúor, cloro y bromo, grupos arilo como, por ejemplo, grupos fenilo y naftilo, y grupos alcoxi como, por ejemplo, grupos metoxi y etoxi. Dos radicales monovalentes en átomos adyacentes unidos en sigma pueden también formar conjuntamente un enlace pi entre los átomos adyacentes. Dos radicales monovalentes pueden también estar unidos juntos, por ejemplo, por una unidad de polimetileno, para formar una estructura cíclica. Por ejemplo, la unidad -N(R)R', donde R y R' son cada uno un radical monovalente, puede, junto con el átomo de nitrógeno, formar un anillo heterocíclico. Además, dos radicales monovalentes unidos sobre el mismo átomo pueden conjuntamente formar un radical divalente como, por ejemplo, un átomo de oxígeno o bien un grupo alquilideno, por ejemplo, un grupo propilideno. Para los propósitos de la presente invención, el término "alquilo normal" se refiere a un grupo alquilo, no ramificado, o bien de cadena recta como, por ejemplo, propilo normal (n-propilo) , - CH2CH2CH3) . Los compuestos de la presente invención pueden ser presentados por la fórmula I, A - B - D - E - F - (G)r ~ ( )8 - L (I), donde A, B, D, E, F, G, y K son residuos de alfa-aminoácido; s y r son, cada uno, independientemente, 0 o bien 1; L es un radical monovalente como, por ejemplo, un grupo amino, un grupo amino sustituido en N, un grupo ß-hidroxilamino, un grupo hidrazido, un grupo alcoxi, un grupo tioalcoxi, un grupo aminoxi, o bien un grupo oximato. Los péptidos de la fórmula I están generalmente compuestos de L-aminoácidos, pero pueden contener uno o varios D-aminoácidos. En la siguiente discusión, la referencia a un aminoácido particular incluye ambos enantiómeros a menos que se indique un enantiómero específico. Los presentes compuestos pueden también estar presentes como sales con ácidos fisiológicamente compatibles, incluyendo ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido succínico, ácido inalónico, ácido sulfúrico, ácido L-glutámico, ácido L-aspártico, ácido pirúvico, ácido úcico, ácido benzoico, ácido glucurónico, ácido oxálico, ácido ascórbico y acetilglicina. A continuación presentamos una descripción de la presente invención, incluyendo una descripción detallada de componentes individuales y de métodos para el uso de los compuestos reclamados. Compuestos de la Presente Invención Identidad de A En una modalidad, A es un derivado de prolina de la fórmula donde na es un número entero, de preferencia 0, 1, 2, o bien 3. Ra es un radical monovalente como, por ejemplo, átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo insustituido o bien sustituido por flúor, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C3 normal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido por 1 a 3 átomos de flúor; ejemplos adecuados incluyen metilo, etilo, isopropilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-metil-2-fluoroetilo, l-fluorometil-2-fluoroetilo o bien ciclopropilo; se prefieren metilo, etilo o bien isopropilo. En esta modalidad/ R1a es un radical monovalente, por ejemplo un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, como por ejemplo un grupo metilo, etilo o bien propilo, o un grupo fenilo. El grupo fenilo puede estar sustituido; sustituyentes adecuados incluyen uno o varios átomos de halógeno, prefiriéndose átomos de flúor, cloro y bromo, grupos alquilo Ci-d, grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo o bien nitro. Ra y R13 juntos pueden formar también un puente de propileno. R2a, R3a, R4a y R5a son cada uno, independientemente, un radical monovalente, como por ejemplo un átomo de hidrógeno o bien un grupo alquilo, de preferencia metilo. En otra modalidad, A es un derivado de glicina sustituido de la fórmula IIIa donde Ra tiene el significado establecido para Ra en la fórmula IIa y, R1a es un radical monovalente, por ejemplo, un átomo de hidrógeno o bien un grupo alquilo Ci-Cß, de preferencia un grupo metilo, etilo o propilo. En esta modalidad, R6a es un radical monovalente, como por ejemplo alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, fenilo o bien un grupo fenilo sustituido. Ejemplos adecuados incluyen metoximetilo, 1-metoxietilo, 1, 1-dimetil-hidroximetilo, 1- trifluorometiletilo, 1-trifluorometil-2, 2, 2-trifluoroetilo, vinilo, y 1-metilvinilo. Sustituyentes de fenilo pueden incluir uno o varios átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor, cloro o bromo, y grupos alquilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo, y nitro. Cuando R1a es un grupo alquilo, R6a puede ser también un grupo alquilo Ci-Ce, cicloalquilo, bencilo insustituido o bencilo sustituido. Sustituyentes adecuados de bencilo incluyen uno o varios átomos de halógeno, como por ejemplo átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C?-C4 y grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo y nitro. R7a es un radical monovalente, de preferencia un grupo metilo, etilo o bien isopropilo. En otra modalidad, A es un derivado de alfa-aminoácido de la fórmula IVa, donde ma es un número entero, de preferencia 1 o bien 2, y Ra y R7a tienen los significados establecidos para estos sustituyentes en la fórmula IIIa. En otra modalidad, A es un derivado de alfa-aminoácido de la fórmula Va, donde Ra y R7a tienen los significados establecidos para Ra y R = en la fórmula I I Ia . En una modalidad adicional , A es un derivado de prolina sustituido de la fórmula VIa, donde Ra y R"a tienen los significados establecidos para Ra y R:3 en la fórmula IIa/ y Xa es un radical monovalente, de preferencia un grupo hidroxilo, alcoxi, por ejemplo, metoxi o etoxi o bien un átomo de flúor. En otra modalidad, A es un derivado de tiaprolilo de la fórmula VII3, donde Ra/ R a, R a, R a, R'a y R=a tienen los significados establecidos para los sustituyentes respectivos de la fórmula Ha. En otra modalidad, A es un derivado de 1, 3-dihidroisoindol de la fórmula VIIIa, (Villa) donde Ra tiene el significado establecido para Ra para la fórmula IIa. En otra modalidad, A es un derivado de ácido 2- azobiciclo[2.2.1] heptan-3-carboxílico de la fórmula IXa, donde Za es un enlace único o doble y R3 tiene el significado establecido para la fórmula IIa. El sustituyente fue de 3-carbonilo puede tener ya sea la orientación exo o bien la orientación endo. En otra modalidad, A es un derivado de alfa-aminoácido de la fórmula Xa, ( a)' donde na tiene el significado de conformidad con lo establecido para na para la fórmula IIa, y R7a y Ra tienen los significados establecidos para R7a y Ra para la fórmula III3. Identidad de B B es un residuo de valilo, isoleucilo, alo-isoleucilo, norvalilo, 2-tert-butilglicilo o bien un residuo de 2- etilglicilo. B puede ser también un residuo de alfa- aminoácido de la fórmula IIb/ en donde R . y R~b son cada uno un radical monovalente. R:c es, de preferencia, un átomo de hidrógeno y R2b es, por ejemplo, un grupo alquilo, alcoxialquilo o bien alquenilo. En modalidades preferidas, R2b es un grupo ciclopropilo, un grupo butilo normal o ramificado, de preferencia un grupo butilo terciario, un grupo metoximetilo, un grupo 1-metoxietilo o bien un grupo 1- metilvinilo. Adicionalmente, R1b y R2b juntos pueden ser un grupo isopropilideno. Identidad de D D es un residuo de N-alquilvalilo, N-alquil-2-etilglicilo, N- alquil-2-tert-butilglicilo, N-alquil-norleucilc, N-alquil- isoleucilo, N-alquil-alo-isoleucilo o bien N-alquil- norvalilo, donde el grupo N-alquilo es de preferencia un grupo metilo o bien un grupo etilo . En otra modal idad, D es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula lid, donde R tiene el significado establecido para Ra en la fórmula IIIa/ ^ es un radical monovalente, de preferencia un átomo de hidrógeno, y Rd es un radical monovalente, por ejemplo, un grupo alquilo, alcoxialquilo o bien alquenilo. En modalidades preferidas, R22 es un grupo ciclopropilo, un grupo butilo normal o ramificado, de preferencia butilo terciario, un grupo metoximetilo, un grupo 1-metoxietilo, o bien un grupo 1-met?lvinilo, como por ejemplo un grupo ciclopropilo, un grupo petoximetilo, un grupo 1-metoxietilo o bien un grupo 1-?r.etilvinilo. Además R1,^ y R~= pueden formar conjuntamente un grupo isopropilideno. Alternativamente, D puede ser un derivado de prolina de la fórmula IHd, donde n es un numero entero, por ejemplo, 1 o 2, y R3d tiene el significado establecido para R~a en la fórmula IIIa. Xd es un radical monovalente, de preferencia un átomo de hidrógeno, y, en el caso en el cual n- es igual a 1, puede ser también un hidroxi o bien alcoxi, por ejemplo, un grupo metoxi o bien etoxi, o bien un átomo de flúor. Identidad de E E es un residuo de prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo o bien hidroxiprolilo, o bien un residuo de ácido alfa-aminocarboxílico cíclico de la fórmula II=, donde ne es un número entero, de preferencia 0, 1 o bien 2. R^ tiene el significado establecido para R1a en la fórmula IIIa. R2e y R3e son cada uno un radical monovalente, y pueden ser, independientemente, un átomo de hidrógeno o bien un grupo alquilo, de preferencia metilo. ?."e e= un radical monovalente, de preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi, por ejemplo, metoxi o etoxi, o bien un átomo de flúor. R5a es un radical monovalente, de preferencia un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor. En el caso en el cual ne es 1, R3e y R4e pueden conjuntamente formar un ¿oble enlace, o bien R4e y Re pueden formar conjuntamente un radical oxígeno de doble enlace. En el caso en ei cual n5 tiene el valor 1 o bien 2, R"e y 2e pueden formar cor.; untamente un doble enlace. En otra modalidad, E es un residuo de ácido 1- o bien 3-aminociclopentancarboxílico de fórmula III», donde Re es un grupo alquilo, como por ejemplo metilo o etilo, y R1e tiene el significado establecido para Rxa de la fórmula IIIa. Identidad de F F es un residuo de prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo o bien hidroxiprolilo. F puede ser también un residuo de alfa-aminoácido cíclico de la fórmula Hf, donde nf es un número entero, de preferencia 0, 1 o bien 2 .

Rif tiene el signi ficado establecido para R1a en la fórmula IIIa . R2f y RJf son cada uno un radical monovalente, y pueden ser también, independientemente un átomo de hidrógeno o bien un grupo alquilo, de preferencia metilo. R'f es un radical monovalente, de preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, alcoxi, por ejemplo, metoxi o bien etoxi, o bien un átomo de flúor. R5f es un radical monovalente, de preferencia un átomo de hidrógeno o bien un átomo de flúor. En el caso en el cual n; tiene el valor 1, R3f y R4j juntos pueden formar un doble enlace o bien R4f y R5f pueden ser conjuntamente un radical oxígeno de doble enlace. En el caso en el cual nf tiene el valor 1 o bien 2, Rxf y R":- pueden formar conjuntamente un doble enlace. En otra modalidad, F es un residuo de ácido 2- o bien 3- ammociclopentancarboxílico de la fórmula III; donde Rf es un radical monovalente, como por ejemplo un grupo metilo o etilo y R'f R"a tiene el significado establecido para R:3 en la fórmula IIIa. En otra modalidad, F es un residuo de N-alquilglicilo o bien N-alquilalanilo, y el grupo alquilo es de preferencia un grupo metilo o un grupo etilo. Identidad de G G es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula IIg, donde Rxg es un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo, por ejemplo, metilo, etilo o bien n-propilo. R2g puede ser, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o bien arilo. De preferencia R2g es un grupo etilo, isopropilo, tert-butilo, isobutilo, 2- etilpropilo, ciclohexilmetilo, bencilo, tiazolil-2-metilo, piridil-2-metilo, n-butilo, 2, 2-dimetilpropilo, naftilmetilo, o bien n-propilo o bien un grupo fenilo sustituido o insustituido. Sustituyentes adecuados de fenilo incluyen uno o varios átomos de halógeno, de preferencia, flúor, cloro o bromo, grupos alquilo Ci-C4, grupos metoxi, etoxi, nitro o bien trifluorometilo, o bien un grupo dioxometileno. Alternativamente, R~ y R'g pueden, conjuntamente con el átomo de alfa-carbono, formar un anillo de ciclopentano o bien ciciohexano o bien un anillo de ciclopentano benzofusionado como por ejemplo el grupo indanilo. Identidad de K K es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula IIk, donde R tiene la identidad establecida para Rxg en la fórmula IIg, y R2k tiene la identidad establecida para R2g en la fórmula IIg. Identidad de L En una modalidad, L es un grupo amino o bien amino sustituido de la fórmula IIi, donde R1! es un radical monovalente, como por ejemplo un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi Ci-Cis normal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo ariloxi sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi C?-C6 sustituido o insustituido, o bien un grupo ariloxialcoxi C -Cß, o bien heteroarilalcoxi C?~C6 sustituido o insustituido. El grupo arilo es de preferencia un grupo fenilo o naftilo. El grupo heteroarilo es un sistema de anillo que contiene 5 o 6 miembros, de preferencia nitrógeno, oxígeno o azufre, como por ejemplo un grupo heteroarilo derivado de imidazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, 1,2,4- o bien 1, 2, 3-triazol, pirazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazol, quinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, benzopirano, benzotiazol, oxadiazol, tiadiazol o bien piridina. Sustituyentes de arilo adecuados incluyen uno o varios átomos de halógeno, de preferencia flúor, bromo o cloro, grupos alquilo C1-C4, grupos metoxi, etoxi, o trifluorometilo, un grupo dioximetileno o bien grupos nitro. R2? es un radical monovalente, como por ejemplo un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cis saturado o insaturado, normal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C?0, un grupo arilo sustituido o insustituido, o bien un grupo heteroarilo sustituido o insustituido. El grupo arilo es de preferencia un grupo fenilo o naftilo. El grupo heteroarilo es un sistema de anillo de 5 o 6 miembros, que contiene de preferencia nitrógeno, oxígeno o azufre, como por ejemplo un grupo heteroarilo derivado de imidazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, 1,2,4- o bien 1,2, 3-triazol, pirazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazol, quinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oxadiazol, tiadiazol o bien piridina. Sustituyentes arilo adecuados incluyen uno o varios átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor, bromo o cloro, grupos alquilo C1-C4, grupos metoxi, etoxi o trifluorometilo, un grupo dioximetileno o bien grupos nitro. R2? puede, alternativamente, ser de la fórmula IIr, donde ai es un número entero, como por ejemplo 0, 1, 2, 3, 4 o bien 5. R3? es un radical monovalente, de preferencia un grupo alquilo inferior, como por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo o bien isopropilo. R4? es un radical monovalente, que puede ser un sistema carbocíclico saturado o parcialmente insaturado que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, un grupo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, prefiriéndose arilo y heteroarilo que tienen el significado establecido para R2? en la fórmula IIi. R2? puede ser también un sustituyente de la fórmula IIIr/ -(CHR^- x-R5! (IHr), donde Wi es un átomo de oxígeno o de azufre, o bien un grupo N-R6?. R5? es un radical monovalente, como por ejemplo un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o bien un grupo cicloalquilo C3-C7, o bien un grupo arilo o arilmetilo sustituido o insustituido, con arilo y sus sustituyentes preferidos que tienen el significado establecido para R2? en la fórmula Hi. R6? es un radical monovalente, de preferencia un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4 o bien un grupo cicloalquilo C3-C?/ un grupo alcanoilo Ci-Ciß un grupo bencilo o bien un grupo arilo o arilmetilo sustituido o insustituido, con arilo y sus sustituyentes preferidos teniendo el significado planteado para R2? en la fórmula IIi. R2? puede, alternativamente, ser un sustituyente de la fórmula IVr, -(CH2)bi -Zi (IVr) donde bi es un número entero, de preferencia 2, 3 o 4. Zi puede ser un radical monovalente como por ejemplo un grupo formilo, aminocarbonilo o bien hidrazinocarbonilo, o bien un grupo acetal o bien tioacetal cíclico o bien acíclico. R2? puede ser también un sustituyente de la fórmula Vr, (Vr) en donde bi tiene el significado antes mencionado. R7? puede ser un radical monovalente, como por ejemplo un grupo poliglicol de la fórmula -O- (CH2-CH2-0)d?-CH3, donde di es un número entero, de preferencia dentro del rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 o bien de aproximadamente 40 a aproximadamente 90. R2? puede ser además un carbohidrato de la fórmula VIr, donde R8? es un radical monovalente, como por ejemplo un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo C1-C4, o bien alquilo, un benzoilo o bien un grupo bencilo. L puede ser también un grupo ß-hidroxilamino de la fórmula lili, donde R9? es un radical monovalente, por ejemplo un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cß, o bien un grupo arilo sustituido o insustituido, con arilo y sus sustituyentes preferidos teniendo el significado planteado para R2? . R10? es un radical monovalente, de preferencia un átomo de hidrógeno, alquilo, por ejemplo, metilo o bien un grupo fenilo. Cuando r y/o s es 1, L puede ser también un grupo amino de fórmula IVi, donde R2? y R4? son cada uno un radical monovalente. R2? y R4? pueden también estar enlazados por un enlace de carbono-carbono. Otra subclase de compuestos de esta invención incluye péptidos de la fórmula I donde L es un grupo hidrazido de la fórmula Vi, y Ru? es un radical monovalente, de preferencia un átomo de hidrógeno. R12? puede ser un radical monovalente, como por ejemplo un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-C8 normal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C8í un grupo cicloalquilo C3-C8-alquilo C?-C4 o bien un grupo arilo sustituido o insustituido, heteroarilo, arilalquilo C?-C4, o bien heteroarilalquilo C?-C4 donde arilo, heteroarilo y sus sustituyentes preferidos pueden seleccionarse entre las opciones mencionadas para R2? . Cuando r y/o s es 1, R11! puede también seleccionarse entre las opciones listadas arriba para R12?, y los dos radicales juntos pueden formar adicionalmente un puente de propileno o butileno. Otra subclase de compuestos de esta invención incluye péptidos de fórmula I donde L es un radical monovalente de la fórmula -0-R13? o bien de la fórmula -S-R13?, donde R13? es un radical monovalente, como por ejemplo un grupo cicloalquilo C3-C10 un grupo alquenilmetilo C2-C?ß normal o ramificado o bien un grupo alquilo C?-C?6 que puede estar sustituido por 1 a aproximadamente 5 átomos de halógeno, de preferencia flúor. R13? puede ser también el radical - (CH2) e-R1i/ donde e es un número entero, de preferencia 1, 2 o bien 3. R14? es un radical monovalente, de preferencia un carbociclo C3-C?o saturado o bien parcialmente insaturado. R13? puede ser además el radical monovalente - [CH2-CH=C (CH3) - CH2]f-H donde f es un número entero, de preferencia 1, 2, 3 o 4. R13? puede ser también el radical - [CH2-CH2-0]g-CH3, donde g es un número entero, de preferencia dentro del rango de 1 a aproximadamente 5. R13? puede ser también el radical - (CH2) h-arilo o bien -(CH2)h- heteroarilo, donde arilo y heteroarilo pueden también estar sustituidos y, junto con sus sustituyentes preferidos, pueden seleccionarse dentro del grupo listado para R2?. h es un número entero, de preferencia 0, 1, 2 o 3. R13? puede ser además el radical - (CH2)b-W!-R5? . b, i y R51 pueden seleccionarse cada uno entre las opciones descritas para la fórmula IVi . Otra subclase de compuestos de esta invención incluye péptidos de la fórmula I en donde L es un grupo aminoxi de la fórmula -0-N(R15?) (R16?) , donde R15? y R16? son cada uno un radical monovalente, que puede independientemente ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-C8 normal o ramificado, que puede estar sustituido por átomos de halógeno, de preferencia flúor, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo cicloalquilo C3-C8-alquilo C?-C4 un grupo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, o bien un grupo arilalquilo C1-C sustituido o insustituido. Los grupos arilo y heteroarilo y los sustituyentes preferidos de los mismos pueden seleccionarse entre las opciones listadas para R2?.

R i puede seleccionarse entre las opciones listadas para R,15i Además, R15? y R16? pueden conjuntamente formar un heterociclo de 5, 6 o 7 miembros. Los compuestos de la presente invención pueden comprender las sales de los compuestos descritos arriba con ácidos fisiológicamente tolerados. Otra subclase de compuestos de esta invención incluye péptidos de la fórmula I donde L es un grupo oximato de la fórmula -0-N=C (R15?) (R16?) , R15? y R16? pueden seleccionarse entre las opciones listadas arriba y, además, pueden formar conjuntamente un sistema cíclico que comprende, de preferencia, de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de anillo. Este sistema cíclico puede además estar fusionado sobre uno o varios anillos aromáticos. A continuación se presentan sistemas cíclicos particularmente preferidos.

En una modalidad, la invención ofrece compuestos de la fórmula I donde A es un derivado de aminoácido seleccionado entre N-alquil-D-prolilo, N-alquil-L-prolilo, N-alquil-D- piperidin-2-carbonilo, N-alquil-L-piperidin-2-carbonilo, N,N- dialquil-D-2-etil-2-fenilglicilo y N,N-dialquil-L-2-etil-2- fenilglicilo, donde alquilo es metilo, etilo o isopropilo; y B es un residuo de valilo, isoleucilo o bien 2-t-butil-L- glicilo. Los compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos de la fórmula I donde r y s son cada uno 0. A es un derivado de aminoácido seleccionado entre D-N-metil-piperidin-2-carbonilo, L-N-metil-piperidin-2-carbonilo, N, N-dimetilamino- isobutirilo, N-metil-L-prolilo, N-metil-L-tiazolidin-4-carbonilo, N,N-dimetilglicilo, L-prolilo, L-piperidin-2-carbonilo, N-propil-D-piperidin-2-carbonilo, D-piperidin-2-carbonilo, N-etil-D-piperidin-2-carbonilo, N-metil- [2, 2, 5, 5-tetrametil] -L-tiazolidin-2-carbonilo, N-isopropil-D-piperidin-2-carbonilo, N, N-dimetil-2-ciclopropilglicilo, N,N-dimetil-L-2-etil-2-fenilglicilo, N,N-dimetil-D-2-etil-2-fenilglicilo, D-prolilo, N-metil-D-prolilo, N,N-dimetil-2- (2-fluorofenil) glicilo, 1-aza- [3, 3, 0]biciclooctil-5-carbonilo, N, N-dimeti1-2- [4-fluoro] fenil-glicilo, N-metil- [2, 2, 5, 5-tetrametil] -tiazolidin-2-carbonilo, 2- (R, S) -etil-2-fenilglicilo, D,L-1- aminoindan-1-carbonilo, N, N-dimetil-2- (R, S) -metil-2- fenilglicilo, 2- [N, -dimetilamino] indan-2-carbonilo, 5-[N,N- dimetila ino] -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-5-carbonilo, N- isopropil-2- (R, S) -etil-2-fenilglicilo, 1- [N,N- dimetilamino] indan-2-carbonilo, N,N-dimetil-2-propil-2- fenilglicilo, N,N-dimetil-2- [4-metoxi] fenil-glicilo, N-metil- 3-hidroxi-D, L-valilo, N,N-dimetil-D, L-2-isopropil-2- fenilglicilo, N-metilpiperidin-2-carbonilo, N-metil-L- prolilo, N-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-carbonilo, N-metilazetidin-2-carbonilo, N-isopropilazetidin-2-carbonilo, N,N-dimetil- [0-metil] serilo, N,N-dimetil- [0-metil] treonilo, N-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carbonilo, 1- [N,N- dimetilamino] ciclohexi1-1-carbonilo, 1- [N,N- dimetilamino] ciclopentil-1-carbonilo y 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carbonilo. B es valilo, isoleucilo o bien 2-tert-butilglicilo. D es N-metilvalilo, N-metil-2-t-butilglicilo o bien N-metilisoleucilo. E y F son cada uno, independientemente, prolilo, tiaprolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo, 3, 4-didehidroprolilo, 4-fluoroprolilo, y 3-metilprolilo. L es un grupo alcoxi o un grupo amino de la fórmula R1?~N-R2?, donde 1 y R2? se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo y alquilarilo. En un subconjunto particularmente preferido de los compuestos de la invención, r y s son cada uno 0. A es un derivado de aminoácido seleccionado entre D-N-metil-piperidin-2-carbonilo, N-etil-D-piperidin-2- carbonilo, N-isopropil-D-piperidin-2-carbonilo, N,N-dimetil- 2-ciclopropil-glicilo, N-metil-D-prolilo, 1-aza- [3, 3, 0]biciclooctil-5-carbonilo, N-metil- [2, 2, 5, 5- tetrametil] -tiazolidin-2-carbonilo, 2- (R, S) -etil-2- fenilglicilo, D,L-l-aminoindan-l-carbonilo, N,N-dimetil-2- (R, S) -metil-2-fenilglicilo, 5- [N,N-dimetilamino] -5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-5-carbonilo, 1- [N,N-dimetilamino] indan-2- carbonilo, N,N-dimetil-2-propil-2-fenilglicilo, N,N-dimetil- L-2-etil-2-fenilglicilo, N, -dimetil-D-2-etil-2-fenilglicilo, N-metil-3-hidroxi-D, L-valilo, N, N-dimetil-D, L-2-isopropil-2- fenilglicilo, N-metil-piperidin-2-carbonilo, N-metil-D,L-prolilo, N-metil-1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-l-carbonilo, N-metilazetidin-2-carbonilo, N-isopropilazetidin-2-carbonilo, N,N-dimetil- [O-metil] serilo, 1- [N,N-dimetilamino] ciclohexil- 1-carbonilo y 1- [N,N-dimetilamino] ciclopentil-1-carbonilo. B es valilo; D es N-metilvalilo; y E y F son cada uno prolilo. L es un grupo alcoxi C?-C6 o bien un grupo amino de la fórmula R1?-N-R2?, donde R1! y R2? se seleccionan cada uno independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi Ci-Cß, hidroxi, alquilo C?~C?2 normal, cíclico o ramificado, y fenilalquilo. Métodos sintéticos Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por métodos conocidos de síntesis de péptidos. Así, los péptidos pueden ensamblarse secuencialmente a partir de aminoácidos individuales o bien mediante enlace de fragmentos de péptido pequeños adecuados. En ensamble secuencial, la cadena de péptidos se extiende paso a paso, empezando en el terminal C, por un aminoácido por paso. En el acoplamiento de fragmentos, fragmentos de longitudes diferentes pueden unirse conjuntamente, y los fragmentos a su vez pueden ser obtenidos por el ensamble secuencial a partir de aminoácidos o bien por acoplamiento de fragmentos de péptidos todavía más cortos.

En ensamble secuencial y acoplamiento de fragmento es necesario unir las unidades mediante la formación de un enlace de amida, lo que puede lograrse a través de varios métodos enzimáticos y químicos. Métodos químicos para la formación del enlace de amida se describen con detalles en referencias estándares de la química de los péptidos, incluyendo Müller, Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica) , Volumen XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Síntesis, (Síntesis de Péptidos de Fase Sólida) , 31-34 y 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky et al., Peptide Synthesis, (Síntesis de Péptido) 85-128, John Wiley & Sons, New York, (1976) . Métodos preferidos incluyen el método de azida, el método anhídrido simétrico y mixto, el so de esteres activos preformados o bien generados in situ, el uso de anhídridos N-carboxi protegidos por uretano de aminoácidos y la formación del enlace de amida empleando reactivos de acoplamiento como por ejemplo activador de ácido carboxílico, especialmente diciciohexilcarbodiimida (DCC) , diisopropilcarbodiimida (DIC) , l-etoxicarbonil-2-etoxi-l, 2- dihidroquinolina (EEDQ) , cloruro de pivaloilo, hidrocloruro de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), anhídrido n-propanfosfónico (PPA) , cloruro de N,N-bis (2-oxo- oxazolidinil) amidofosforilo (B0P-C1), hexafluorofosfato de bromo-tris (pirrolidino) fosfonio (PyBrop) , azida de difenilfosforilo (DPPA), reactivo de Castro (BOP, PyBop) , sales de 0-benzotriazolil-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HBTU), sales de 0-azabenzotriazolíl-N,N,N' , N'-tetrametiluronio (HATU) , cianuro de dietilfosforilo (DEPCN) , dióxido de 2,5- difenil-2, 3-dihidro-3-oxo-4-hidroxitiofeno (reactivo de Steglich; HOTDO) , y 1, 1 '-carbonildiimidazol (CDI) . Los reactivos de acoplamiento pueden emplearse solos o bien en combinación con aditivos como por ejemplo N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMPAO) , N-hidroxi-benzotriazol (HOBt) , N-hidroxiazabenzotriazol (HOAt) , N-hidroxibenzotriazina (HOOBt) , N-hidroxisuccinimida (HOSu) o bien 2-hidroxipiridina. Aun cuando el uso de grupos protectores generalmente no es necesario en la síntesis enzimática de péptidos, la protección reversible de grupos reactivos no involucrados en la formación del enlace de amida es necesaria para ambos reactivos en síntesis química. Tres técnicas convencionales de grupos protectores se prefieren para la síntesis química de péptidos: las técnicas de benziloxicarbonilo (Z), t- butoxicarbonilo (Boc) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) .

En cada caso se identifica el grupo protector en el grupo alfa-amino de la unidad de extensión de cadena. Una reseña detallada de los grupos protectores de aminoácido se ofrece en Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica) de Müller, Volumen XV/1, páginas 20-906, Thieme Verlag, Stuttgart (1974) . Las unidades empleadas para el ensamble de la cadena de péptidos pueden reaccionar en solución, en suspensión o bien a través de un método similar a lo descrito por Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: (1963) 2149. Solventes adecuados para la síntesis de péptidos incluyen los solventes inertes bajo las condiciones de reacción, especialmente agua, N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetonitrilo, diclorometano (DCM), 1,4-dioxano, tetrahidrofurano (THF) , N-metil-2-pirrolidona (NMP) y mezclas de estos solventes. La síntesis de péptidos sobre el soporte polimérico puede llevarse a cabo en un solvente orgánico inerte adecuado en el cual los materiales iniciales derivados de aminoácido son solubles. Sin embargo, solventes preferidos tienen adicionalmente propiedades de hinchazón de resina, como por ejemplo DMF, DCM, NMP, acetonitrilo y DMSO, y mezclas de estos solventes. Después de la síntesis, el péptido es removido del soporte polimérico. Las condiciones bajo las cuales se logra esta disociación para varios tipos de resina se presentan en la literatura. Las reacciones de disociación más frecuentemente empleadas son catalizadas por ácido o paladio, llevándose a cabo el primero, por ejemplo, en fluoruro de hidrógeno anhidro líquido, ácido trifluorometansulfónico anhidro, ácido trifluoroacético diluido o concentrado, y mezclas de ácido acético/dicloro etano/trifluoroetanol. Este último puede llevarse a cabo en THF o bien mezclas de THF-DCM en presencia de una base débil, como por ejemplo morfolina. Ciertos grupos protectores son también removidos por disociación en las mismas condiciones. Una desprotección parcial del péptido puede también ser necesaria antes de ciertas reacciones de derivatización. Por ejemplo, péptidos dialquilados en el extremo N pueden también ser preparados mediante acoplamiento del ácido N,N-dialquilamino apropiado con el péptido en solución o bien en el soporte polimérico, mediante alquilación reductora del péptido unido a resina en DMF/ácido acético al 11 con NaCNBH3 y el aldehido apropiado o bien mediante hidrogenación del péptido en solución en presencia del aldehido apropiado o bien cetona y Pd/carbono. Los varios aminoácidos que ocurren de manera no natural así como las varias porciones que no son aminoácidos presentadas aquí pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales o bien sintetizarse a partir de materiales iniciales disponibles comercialmente empleando métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, bloques de construcción de aminoácidos con grupos R1 y R2 pueden prepararse de conformidad con el método descrito por Wuensch y Weyl, Methoden der Organische Chemie, (Métodos de Química Orgánica) volumen XV, Springer Verlag: Stuttgart, página 306 (1974) y referencias mencionadas aquí. Métodos para usar los compuestos reclamados En otra modalidad, la presente invención comprende un método para inhibir parcial o totalmente la formación de tumores sólidos (por ejemplo tumores de pulmón, mama, colon, próstata, vejiga, recto o bien tumores endometriales) o bien malignidades hematológicas (por ejemplo, leucemias, linfomas) , o bien para tratar de otra forma dichos tumores o malignidades hematológicas (por ejemplo reversión o bien inhibición del desarrollo adicional de dichos tumores o malignidades) en un mamífero, por ejemplo un ser humano, mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una combinación de compuestos de la fórmula I. El (los) compuesto (s) puede (n) administrarse solo(s) o bien en una composición farmacéutica que comprende el (los) compuesto (s) y un vehículo o diluyente aceptable. La administración puede llevarse a cabo por cualesquiera de los medios convencionales para agentes farmacéuticos, de preferencia oncológicos, incluyendo medios para administración oral y parenteral, como por ejemplo subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraperitoneal, nasal o rectal. Los compuestos pueden ser administrados solos o bien en forma de composición farmacéutica que contiene un compuesto o compuestos de la fórmula I juntos con un vehículo farmacéuticamente aceptado apropiado para la vía deseada de administración. Tales composiciones farmacéuticas pueden ser productos de combinación, es decir, pueden también contener otros ingredientes terapéuticamente activos. La dosificación a administrar al mamífero, como por ejemplo un ser humano, contendrá una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito aquí. Como se emplea eiquí, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad suficiente para inhibir (parcial o totalmente) la formación de un tumor o una malignidad hematológica o bien para revertir el desarrollo de dicho tumor sólido o bien otra malignidad o bien prevenir o reducir su progresión adicional. Para una condición particular o bien para un método de tratamiento particular, la dosificación es determinada de manera empírica, empleando métodos conocidos, y dependerá de factores como por ejemplo la actividad biológica del compuesto particular empleado; el medio de administración; la edad, salud y peso corporal del receptor; la naturaleza y magnitud de los síntomas, la frecuencia del tratamiento; la administración de otras terapias; y el efecto deseado. Una dosis diaria típica será de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 miligramos por kilogramo de peso corporal mediante administración oral y de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 20 miligramos por kilogramo de peso corporal mediante administración parenteral. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en formas de administración farmacéuticas convencionales, sólidas o líquidas, por ejemplo, tabletas revestidas o bien no revestidas, cápsulas, polvos, granulos, supositorios o bien soluciones. Se producen de manera convencional. Las sustancias activas pueden para este propósito ser procesadas con auxiliares farmacéuticos convencionales como por ejemplo aglomerantes de tabletas, rellenadores, conservadores, desintegrantes de tableta, reguladores de flujo, plastificantes, agentes de humedecimiento, dispersantes, emulsificantes, solventes, composiciones de liberación prolongada, antioxidantes y/o gases impulsores (véase H. Sücker et al.: Pharmazeutische Technologie, (Tecnología Farmacéutica) Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978) . Las formas de administración obtenidas de esta forma contienen típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 90% en peso de la sustancia activa. La presente invención se ilustra a continuación a través de los siguientes ejemplos, que no son limitativos. EJEMPLOS Los aminoácidos proteinógenos son abreviados en los ejemplos empleando el código de tres letras conocido. Otras abreviaturas empleadas son: TFA = ácido trifluoroacético, Ac = ácido acético, DCM = diclorometano, DMSO = sulfóxido de dimetilo, Bu = butilo, Et = etilo, Me = metilo, Bzl = bencilo. En los compuestos que aparecen en la lista, todos los aminoácidos proteinógenos son L-aminoécidos a menos que se indique lo contrario. Otras abreviaturas empleadas: Me2Val = N,N-dimetilvalina, MeVal = N-metilvalina, Bn = bencilo, Me2AiB = ácido [2-N, N-dimetilamino] -isobutírico . Procedimientos generales Los péptidos de la invención son sintetizados ya sea por síntesis en solución clásica empleando metodología Z y Boc estándar de conformidad con lo descrito arriba o bien por métodos estándares de síntesis en fase sólida empleando técnicas de grupo protector Boc y Fmoc. En el caso de síntesis de fase sólida, los ácidos N,N-dialquil-penta o bien hexapeptídicos son liberados del soporte sólido y acoplados adicionalmente con las aminas de terminal C correspondientes en solución. BOP-C1 y PyBrop fueron empleados como reactivos para acoplamiento del aminoácido siguiendo los N-metilaminoácidos. Los tiempos de reacción fueron incrementados de manera correspondiente. Para una alquilación reductora de la terminal N, la resina de péptido fue desprotegida en la terminal N, y después reaccionó con un exceso molar triple de aldehido o cetona en DMF/ácido acético al 1% con adición de 3 equivalentes de NaCNBH3. Después de terminar la reacción (prueba de Kaiser negativa) , la resina fue lavada varias veces con agua, isopropanol, DMF y diclorometano. En la síntesis de solución, el uso ya sea de aminoácido protegido con Boc NCAs (N-tert . -butiloxicarbonilo-aminoácido- N-carboxi-anhídridos) , aminoácidos protegidos con Z NCAs (N-benciloxicarbonilo-aminoácido-N-carboxianhídridos) , o bien el uso de cloruro de pivaloilo como agente de condensación, respectivamente, es más provechoso para el acoplamiento del aminoácido siguiendo los N-metilaminoácidos. Una alquilación reductora de la terminal N puede, por ejemplo, lograrse mediante la reacción de los péptidos desprotegidos de terminal N o bien aminoácidos con los aldehidos correspondientes o cetonas correspondientes empleando NaCNBH3 o bien hidrógeno-Pd/C. Se preparó, por ejemplo, hidrocloruro de valil-N-metilvalil-prolil-prolilbenzilamida de conformidad con métodos presentados en la Solicitud de Patente Alemana No. DE 19527575 Al.

Purificación y caracterización de los péptidos La purificación de los péptidos se llevó a cabo mediante cromatografía de gel (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAC, SEPHADEX LH20/MeOH) , cromatografía de presión media (fase estacionaria: HD-SIL C-18, 20-45 mieras, 100 Angstroms; fase móvil: gradiente con A = 0.1% TFA/MeOH, B = 0.1% TFA/agua) , HPLC de preparación (fase estacionaria: Waters Delta-Pak C- 18, 15 mieras, 100 Angstroms; fase móvil: gradiente con A = 0.1% TFA/MeOH, B = 0.1% TFA/agua), o bien por cristalización. La pureza de los productos resultantes fue determinada mediante HPLC analítica (fase estacionaria: 100 2.1 mm VYDAC C-18, 5 mieras, 300 Angstroms; fase móvil: gradiente de acetonitrilo-agua, regulada con TFA al 0.1%, 40°C, o bien 3.9 mm VYDAC C-18, 30°C) . La caracterización fue a través de espectroscopia de masa de bombardeo de átomos rápidos y espectroscopia de NMR. Ejemplo 1 Síntesis de [N-metil-L-piperidin-2-carbonil] -Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Compuesto 1) y [N-metil-D-piperidin-2-carbonil]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Compuesto 2) Preparación de ácido N-metil-piperidin-2-carboxílico Se disolvió éster etílico de ácido N-metil-piperidin-2-carboxílico (5.1 g) en una mezcla de 100 ml de metanol y 10 ml de agua. Se agregó NaOH (8 g) y la mezcla de la reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución fue después neutralizada con ácido clorhídrico, evaporada hasta sequedad, y evaporada cuatro veces con tolueno. El residuo en polvo resultante fue empleado directamente en el siguiente paso. Preparación de [N-metil-piperidin-2-carbonil] -Val-MeVal-Pro- Pro-NHBn El residuo preparado de conformidad con lo descrito arriba (5.05 g) y H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl (4.88 g) fueron disueltos en 50 ml de DMF seca. Después del enfriamiento de la solución en un baño de hielo, se agregaron 1.52 g de DEPCN y 2.66 ml de trietilamina. La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 0°C durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante la noche. La DMF fue removida por evaporación bajo presión reducida. El residuo fue diluido con diclorometano y la fase orgánica fue lavada con ácido clorhídrico acuoso (pH 2) y agua, secado en sulfato de sodio y evaporado hasta sequedad. La mezcla diastereomérica fue después separada por cromatografía instantánea con un gradiente empleando heptano/acetato de etilo y diclorometano/metano. Bajo las condiciones de HPLC descritas en la sección anterior (fase reversa C-18) el isómero 1 presenta un tiempo de retención de 14.9 minutos, y el isómero 2 presenta un tiempo de retención de 15.8 minutos. Ambos isómeros fueron caracterizados mediante espectrometría de masa de bombardeo de átomos rápidos ( [M+H] + = 639) . Ejemplo 2 Preparación de Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Compuesto 3) Preparación de ácido de 2- [N,N-dimetilamino] -isobutírico Se disolvió ácido 2-amino-isobutírico (10.3 g) en 200 ml de metanol. Después de la adición de 25 ml de formaldehído acuoso y 1 g de Pd/C al 10%, la mezcla de la reacción fue hidrogenada durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador fue filtrado, y el filtrado fue evaporado hasta sequedad. El residuo fue cristalizado a partir de isopropanol para proporcionar 4.8 g del producto deseado. Preparación de Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl Ácido 2- [N,N-dimetilamino] -isobutírico (1.3 g, 10 mmol) y 5.5 g (10 mmol) de H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl fueron disueltos en 50 ml de DMF seca. Después de enfriamiento a 0°C, se agregaron 1.6 g de DEPCN (10 mmol) y 2.9 ml de trietilamina a la mezcla de la reacción. La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó después agua a temperatura de hielo (50 mL) , y la mezcla resultante fue extraída dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter fueron lavados con NaOH 1 N (lx) y NaCl acuoso (3x) , después secados en sulfato de sodio y evaporados hasta sequedad bajo presión reducida. El producto fue cristalizado a partir de 100 ml de éter dietílico con HCl/éter, y recristalizado a partir de acetona para proporcionar 1.2 g del producto deseado, que fue caracterizado por espectrometía de masa de bombardeo de átomos rápidos ([M+H]+ = 627). Ejemplo 3 Preparación de [N,N-dimetil-2-etil-2-fenilglicil] - Val-Me-Val-Pro-Pro-NHBn x HCl (Compuesto 4) Preparación de [N, -dimetil-2-etil-2-fenilglicil] -Val-MeVal- Pro-Pro-NHBn x HCl Se disolvieron 2.07 g (10 mmol) de N,N-dimetil-2-etil-2- fenilglicina y 5.5 g (10 mmol) de H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl en 100 ml de DMF seca. Después de enfriamiento a 0°C, se agregaron 1.6 g de DEPCN (10 mmol) y 2.9 ml de trietilamina. La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 0°C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante la noche, y después se preparó de conformidad con lo descrito arriba. El producto crudo fue cristalizado a partir de éter dietílico con HCl/éter para proporcionar 4 g del producto deseado, que fue caracterizado por espectrometría de masa de bombardeo de átomos rápidos ([M+H]+ = 703) Ejemplo 4 Preparación de [N-metil-D-Pro] -Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Compuesto 5) Preparación de Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn Se disolvieron 3.74 g de Z-D-Pro-OH (15 mmol, BACHEM) y 8.25 g de H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl (15 mmol) en 80 ml de DMF seca. Después de enfriamiento a 0°C, se agregaron 2.4 g de DEPCN (2.25 ml, 15 mmol) y 4.2 ml de trietilamina (30 mmol). La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 0°C durante varias horas a temperatura ambiente durante la noche, después se evaporó la DMF bajo presión reducida. El residuo fue diluido con acetato de etilo y lavado a fondo con HCl acuoso diluido (pH 2), agua, NaOH acuoso diluido (pH 9-10), y agua. La fase orgánica fue secada en sulfato de sodio y evaporada hasta sequedad para proporcionar 9.2 g del pentapéptido protegido deseado. Preparación de D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl 8.2 g (11 mmol) de Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn se disolvieron en 70 ml de metanol. Después de la adición de 0.7 ml de ácido clorhídrico concentrado y 0.3 g de paladio al 10% /carbón a la solución, la mezcla resultante fue hidrogenada. La filtración y evaporación del solvente proporcionaron un residuo que fue disuelto en agua, ajustado a un pH de 2 y extraído dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa fue ajustada a un pH de 9-10 y extraída dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron evaporados y el residuo fue disuelto de nuevo en éter dietílico y cristalizado mediante adición de HCl/éter en forma de la sal de hidrocloruro para proporcionar 6.5 g del producto deseado. Preparación de [N-metil-D-Pro] -Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl Se disolvieron 1.94 g (3 mmol) de D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl en 30 ml de metanol. A esta solución se agregó después 0.3 g de Pd al 10%/carbón y 1.5 ml de una solución de formaldehído acuoso, y la mezcla de la reacción fue hidrogenada. Después de la filtración y evaporación de los solventes, el residuo resultante fue disuelto en agua, ajustado a un pH 2 y extraído dos veces con éter dietílico y varias veces adicionales con diclorometano. La fase acuosa fue ajustada a un pH 9-10 y extraída dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron secados en sulfato de sodio y evaporados hasta sequedad. El residuo fue cristalizado como la sal de hidrocloruro para proporcionar 0.5 g del producto deseado que fue caracterizado por espectrometría de masa de bombardeo de átomos rápidos ([M+H]+ - 625) . Los compuestos listados en la Tabla 1 fueron preparados de conformidad con los métodos descritos en los Ejemplos 1-4. Donde los compuestos se conocen como "isómero 1" o bien "isómero 2", el isómero 1 es el diastereómero con el tiempo de retención más corto en el sistema de HPLC analítico de fase reversa. Los resultados de la espectrometría de masa de bombardeo de átomos rápidos para los compuestos seleccionados aparecen en la Tabla 2. Tabla 1 Compuesto No. 6 Xah Val Xaa Pro Xab 7 Xai Val Xaa Pro Xab 8 Xae Val Xaa Pro Xab 9 Xad Val Xaa Pro Xbr 10 Xam Val Xaa Pro Xab 11 Xaw He Xaa Pro Xbx 12 Xao Val Xaa Pro Xab 13 Xad Val Xaa Pro Xap 14 Xaq Val Xaa Pro Xab 15 Xar Val Xaa Pro Xab 16 Xas Val Xaa Pro Xab 17 Xat Val Xaa Pro Xab isómero 1 18 Xat Val Xaa Pro Xab isómero 2 19 Xaf Val Xaa Pro Xab 20 Xav Val Xaa Pro Xab 21 Xag Val Xaa Pro Xab 22 Xax Val Xaa Pro Xab isómero 1 23 Xax Val Xaa Pro Xab isómero 2 24 Xay Val Xaa Pro Xab 25 Xaz Val Xaa Pro Xab isómero 1 26 Xaz Val Xaa Pro Xab isómero 2 27 Xba Val Xaa Pro Xab 28 Xbb Val Xaa Pro Xab 29 Xbc Val Xaa Pro Xab 30 Xbd Val Xaa Pro Xab isómero 1 31 Xbd Val Xaa Pro Xab isómero 2 32 Xbe Val Xaa Pro Xab isómero 1 33 Xbe Val Xaa Pro Xab isómero 2 34 Xbf Val Xaa Pro Xab isómero 1 35 Xbg Val Xaa Pro Xab 36 Xbh Val Xaa Pro Xab isómero 1 37 Xbh Val Xaa Pro Xab isómero 2 38 Xbi Val Xaa Pro Xab isómero 1 39 Xbi Val Xaa Pro Xab isómero 2 40 Xbk Val Xaa Pro Xab isómero 1 41 Xbk Val Xaa Pro Xab isómero 2 42 Xbl Val Xaa Pro Xab 43 Xbf Val Xaa Pro Xab isómero 2 44 Xbm Val Xaa Pro Xab 45 Xaw Val Xaa Pro Xbn 46 Xbo Val Xaa Pro Xbn isómero 1 47 Xbo Val Xaa Pro Xbn isómero 2 48 Xaw Val Xaa Pro Xbp 49 Xbo Val Xaa Pro Xbp isómero 1 50 Xbo Val Xaa Pro Xbp isómero 2 51 Xaw Val Xaa Pro Xbq 52 Xaw Val Xaa Pro Xbr 53 Xbs Val Xaa Pro Xbt isómero 1 54 Xbl Val Xaa Pro Xab isómero 1 55 Xbl Val Xaa Pro Xab isómero 2 56 Xbu Val Xaa Pro Xab isómero 1 57 Xbv Val Xaa Pro Xab 58 Xbw Val Xaa Pro Xab isómero 1 59 Xbw Val Xaa Pro Xab isómero 2 60 Xbs Val Xaa Pro Xbt isómero 2 61 Xbu Val Xaa Pro Xab isómero 2 62 Xbo Val Xaa Pro Xbr isómero 1 63 Xbo Val Xaa Pro Xbr isómero 2 64 Xbo Val Xaa Pro Xbq isómero 1 65 Xbo Val Xaa Pro Xbq isómero 2 66 Xaw Val Xaa Pro Xbx 67 Xby Val Xaa Pro Xab 68 Xbz Val Xaa Pro Xab 69 Xca Val Xaa Pro Xab isómero 1 70 Xca Val Xaa Pro Xab isómero 2 71 Xbo Val Xaa Pro Xbx isómero 1 72 Xbo Val Xaa Pro Xbx isómero 2 73 Xau Val Xaa Pro Xbp 74 Xau Val Xaa Pro Xbx 75 Xbi Val Xaa Pro Xbx isómero 2 76 Xau Val Xaa Pro Xab isómero 1 77 Xau Val Xaa Pro Xab isómero 2 78 Xau Val Xaa Pro Xcb 79 Xbi Val Xaa Pro Xcb isómero 1 80 Xbi Val Xaa Pro Xcb isómero 2 81 Xbi Val Xaa Pro Xcc isómero 1 82 Xbi Val Xaa Pro Xcc isómero 2 83 Xbi Val Xaa Pro Xcd 84 Xbk Val Xaa Pro Xcc isómero 1 85 Xbk Val Xaa Pro Xcc isómero 2 86 Xax Val Xaa Pro Xbp isómero 1 87 Xax Val Xaa Pro Xbp isómero 2 88 Xbk Val Xaa Pro Xcb isómero 1 89 Xbk Val Xaa Pro Xcb isómero 2 90 Xau Val Xaa Pro Xcc 91 Xau Val Xaa Pro Xcd 92 Xba Val Xaa Pro Xcb isómero 1 93 Xba Val Xaa Pro Xcb isómero 2 94 Xbo Val Xaa Pro Xbp isómero 1 95 Xbo Val Xaa Pro Xbp isómero 2 96 Xau Val Xaa Pro Xbp isómero 1 97 Xau Val Xaa Pro Xbp isómero 2 98 Xbi Val Xaa Pro Xcd isómero 2 99 Xbk Val Xaa Pro Xcd 100 Xba Val Xaa Pro Xbp isómero 1 101 Xba Val Xaa Pro Xbp isómero 2 102 Xba Val Xaa Pro Xcc isómero 1 103 Xba Val Xaa Pro Xcc isómero 2 104 Xba Val Xaa Pro Xcd 105 Xce Val Xaa Pro Xab 106 Xcf Val Xaa Pro Xab 107 Xcg Val Xaa Pro Xab isómero 1 108 Xcg Val Xaa Pro Xab isómero 2 109 Xaw Val Xaa Pro Xch 110 Xaw Val Xaa Pro Xci 111 Xaw Val Xaa Pro Xck 112 Xaw Val Xaa Pro Xcl 113 Xaw Val Xaa Pro Xcm 114 Xaw Val Xaa Pro Xcn 115 Xaw Val Xaa Pro Xco 116 Xaw Val Xaa Pro Xcp 117 Xaw Val Xaa Pro Xcq 118 Xaw Val Xaa Pro Xcr 119 Xad Val Xaa Pro Xch 120 Xad Val Xaa Pro Xci 121 Xad Val Xaa Pro Xck 122 Xad Val Xaa Pro Xcl 123 Xad Val Xaa Pro Xcm 124 Xad Val Xaa Pro Xcn 125 Xad Val Xaa Pro Xco 126 Xad Val Xaa Pro Xcp 127 Xad Val Xaa Pro Xcq 128 Xad Val Xaa Pro Xcr 129 Xad Val Xaa Pro Xbx 130 Xau Val Xaa Pro Xch 131 Xau Val Xaa Pro Xci 132 Xau Val Xaa Pro Xck 133 Xau Val Xaa Pro Xcl 134 Xau Val Xaa Pro Xcm 135 Xau Val Xaa Pro Xcn 136 Xal Val Xaa Pro Xco 137 Xau Val Xaa Pro Xcp 138 Xau Val Xaa Pro Xcq 139 Xau Val Xaa Pro Xcr 140 Xau Val Xaa Pro Xbr 141 Xad Val Xaa Xal Xbx 142 Xau Val Xaa Xal Xbx 143 Xaw Val Xaa Xal Xbx 144 Xad Val Xaa Xal Xch 145 Xau Val Xaa Xal Xch 146 Xaw Val Xaa Xal Xch 147 Xad Val Xaa Xal Xcr 148 Xau Val Xaa Xal Xcr 149 Xaw Val Xaa Xal Xcr 150 Xad Val Xaa Xan Xbx 151 Xau Val Xaa Xan Xbx 152 Xaw Val Xaa Xan Xbx 153 Xad Val Xaa Xan Xch 154 Xau Val Xaa Xan Xch 155 Xaw Val Xaa Xan Xch 156 Xad Val Xaa Xan Xcr 157 Xau Val Xaa Xan Xcr 158 Xaw Val Xaa Xan Xcr 159 Xau He Xaa Pro Xbx 160 Xad He Xaa Pro Xbx 161 Xaw He Xaa Pro Xch 162 Xad He Xaa Pro Xch 163 Xau He Xaa Pro Xch 164 Xaw Xcs Xaa Pro Xch 165 Xad Xcs Xaa Pro Xch 166 Xau Xcs Xaa Pro Xch 167 Xaw Xcs Xaa Pro Xbx 168 Xad Xcs Xaa Pro Xbx 169 Xau Xcs Xaa Pro Xbx 170 Xaw Val Xct Pro Xch 171 Xad Val Xct Pro Xch 172 Xau Val Xct Pro Xch 173 Xaw Val Xct Pro Xbx 174 Xad Val Xct Pro Xbx 175 Xau Val Xct Pro Xbx Los símbolos Xaa en la Tabla 1 representan los siguientes aminoácidos o bien residuos de los mismos: Xaa: N-metil-valina Xab: N-benzilamida de prolilo Xac: ácido L-N-metil-piperidin-2-carboxílico Xad: ácido D-N-metil-piperidin-2-carboxílico Xae: N-metil-L-prolina Xaf: ácido N-metil-L-tiazolidin-4-carboxílico Xag: N,N-dimetilglicina Xah: L-prolina Xai: ácido L-piperidin-2-carboxílico Xak: ácido 2- (N,N-dimetilamino) -isobutírico Xal: ácido L-tiazolidin-4-carboxílico Xam: ácido N-propil-D-piperidin-2-carboxílico Xan: L-3, 4-didehidroprolina Xao: ácido D-piperidin-2-carboxílico Xap: tert .butilester de prolina Xaq: ácido N-etil-D-piperidin-2-carboxílico Xar: ácido N-metil- [2, 2, 5, 5-tetrametil] -L-tiazolidin-2- carboxílico Xas: ácido N-isopropil-D-piperidin-2-carboxílico Xat : N, N-dimetil-2-ciclopropil-glicina Xau: N,N-dimetil-2-etil-2-fenil-glicina Xav: D-prolina Xaw: N-metil-D-prolina Xax: N,N-dimetil-2- [2-fluoro] fenil-glicina Xay: ácido 1-aza- [3, 3, 0]biciclooctil-5-carboxílico Xaz: N,N-dimetil-2- [4-fluoro] fenil-glicina Xba: ácido N-metil- [2, 2, 5, 5-tetrametil] -tiazolidin-2-carboxílico Xbb: 2- (R,S) -etil-2-fenil-glicina Xbc: ácido D, L-1-aminoindan-l-carboxílico Xbd: N,N-dimetil-2- (R,S) -metil-2-fenil-glicina Xbe: ácido 2- [N,N-dimetilamino] indan-2-carboxílico Xbf: ácido 5- [N, N-dimetilamino] -5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen-5-carboxílico Xbg: N-isopropil-2- (R, S) -etil-2-fenil-glicina Xbh: ácido 1- [N, N-dimetilamino] indan-2-carboxílico Xbi: N,N-dimetil-2-propil-2-fenil-glicina Xbk: N,N-dimetil-2- [4-metoxi] fenil-glicina Xbl : N-metil-3-hidroxi-D, L-valina Xbm: N, N-dimetil-D, L-2-isopropil-2-fenil-glicina Xbn: prolin-N-metoxi-N-metil-amida Xbo: ácido N-metil-piperidin-2-carboxílico Xbp: prolin-isopropilamida Xbq: prolin-isoxazolidinilo Xbr: prolin-N-metoxi-N-benzilamida Xbs: N-metil-D, L-prolina Xbt: prolin- [5-fenil] isoxazolidinilo Xbu: ácido N-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-l-carboxílico Xbv: ácido N-metil-azetidin-2-carboxílico Xbw: ácido N-isopropil-azetidin-2-carboxílico Xbx: prolin-tert-butilamida Xby: N,N-dimetil- [O-metil] serina Xbz: N,N-dimetil- [O-metil] treonina Xca: ácido N-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico Xcb: prolin-pentil (3) amida Xcc : prolin- (R) -fentilamida Xcd: prolin- (S) -fentilamida Xce: ácido 1- [N, N-dimetilamino] ciclohexil-1-carboxílico Xcf: ácido 1- [N, N-dimetilamino] ciclopentil-1-carboxílico Xcg: ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico Xch: Xci: Xck: Xcl: Xcm: Xcn: Xco: Xcq: Xcr: Xcs: L-2-tert-butil-glicina Xct: N-metil-L-isoleucina Tabla 2: Resultados del análisis FAB-MS de compuestos seleccionados Compuesto No. Peso molecular medido 1 639 2 639 3 627 4 703 5 625 6 611 7 625 8 625 10 667 12 625 13 606 14 653 15 699 16 667 17 639 18 639 19 643 611 21 599 22 693 23 693 24 651 693 26 693 27 699 28 675 29 673 689 31 689 32 701 33 701 34 715 717 36 701 37 701 38 717 39 717 40 705 41 705 42 643 43 715 44 703 45 579 46 593 47 593 48 577 49 591 50 591 51 591 52 655 53 667 54 657 55 657 56 687 57 611 58 639 59 639 60 667 61 687 62 669 63 669 64 605 65 605 66 591 67 643 68 657 69 687 70 687 71 605 72 605 73 655 74 669 75 683 76 703 77 703 78 683 79 697 80 697 81 731 82 731 83 731 84 719 85 719 86 645 87 645 685 89 685 90 717 91 717 92 679 93 679 94 591 95 591 96 655 97 655 98 731 99 719 100 651 101 651 102 713 103 713 104 713 105 666 106 653 107 687 108 687 Ejemplo 5 Evaluación de Actividad Biológica Metodología in vitro La citotoxicidad fue medida empleando una metodología estándar para líneas de células adhesivas, como por ejemplo el ensayo de tetrazolio en microcultivo (MTT) . Detalles de este ensayo fueron publicados (Alley, M.C. et al., Cáncer Research 48: 589-601, 1988)). Cultivos de crecimiento exponencial de células de carcinoma de colon HT-29 fueron empleados para hacer cultivos en placas de microtitulación. Las células fueron sembradas a razón de 5000-20,000 células por pozo en placas de 96 pozos (en 150 mL de medio) , y el crecimiento se llevó a cabo durante la noche a una temperatura de 37°C. Se agregaron compuestos de prueba, en diluciones de 10 veces, que llevaban de 10~4 M a 10"10 M. Las células fueron después incubadas durante 48 horas. Para determinar el número de células viables en cada pozo, se agregó un colorante de MTT (50 mL de una solución de 3 mg/mL bromuro de 3- (4, 5-dimetiltiazol-2-il) -2, 5-difeniltetrazolio en solución salina) . Esta mezcla fue incubada a una temperatura de 37 °C durante 5 horas, y después se agregaron 50 mL de SDS al 25%, pH 2, a cada pozo. Después de una incubación durante la noche, se leyó la absorbencia de cada pozo a 550 nm empleando un lector de ELISA. Los valores para la media +/- desviación estándar de los datos a partir de pozos replicados se calcularon, empleando la fórmula % T/C (% de células viables tratadas/control) . La concentración de compuesto de prueba que proporciona un T/C de 50% de inhibición de crecimiento fue designada como IC50. La tabla 3 presenta los valores de IC50 determinados en el ensayo HT-29 para una serie de compuestos de la invención. Tabla 3 Compuesto No. HT-29 [IC50] 1 4.7 x 10"8 2 6.8 x 10"10 3 3.5 x 10"8 4 1.2 x 10"9 5 5.0 x 10-9 5.1 x 10"7 1.3 x 10-7 12 3.7 x 10"7 13 1.0 x 10"9 14 1.5 x 10"9 1.7 x 10"7 16 7.3 x 10'10 17 6.3 x 10~8 18 8.8 x 10-9 22 6.4 x 10'7 24 2.8 x 10"8 27 3.7 x 10"8 28 4.9 x 10"8 29 3.6 x 10-8 6.1 x 10'9 31 2.0 x 10"7 32 8.5 x 10"7 33 1.2 x 10"6 34 5.0 x 10-9 1.4 x 10"7 36 6.2 x 10'9 37 1.9 x 10"7 38 7.3 x 10"7 39 2.5 x 10"8 40 5.6 x 10"7 41 7.3 x 10"6 42 3.4 x 10"7 43 5.9 x 10"8 44 4.8 x 10"8 45 5.6 x 10"8 46 7.2 x 10"7 47 2.3 x 10"8 48 2.5 x 10"8 49 8.8 x 10"8 50 8.9 x 10"8 51 4.6 x 10-8 52 3.4 x 10"7 53 5.0 x 10"9 54 4.2 x 10"9 55 5.6 x 10'8 57 2.5 x 10"8 58 6.3 x 10"8 59 1.9 x 10"7 60 1.8 x 10"9 62 9.9 x 10"8 63 5.6 x 10"8 64 1.7 x 10"6 65 9.7 x 10"8 66 3.4 x lO"7 67 3.4 x ?o-7 68 4.2 x ?o-7 72 1.2 x -7 10 73 1.4 x lO"9 74 5.1 x 10-8 75 8.5 x ?o-7 76 2.3 x 10 -10 77 7.2 x 10"y 78 4.3 x lO"9 79 1.7 x 10"6 80 6.7 x 10"8 81 1.3 x ?o-7 82 1.1 x 10'8 83 1.3 x ?o-7 85 9.5 x 10" 90 9.3 x 10 •10 92 1.5 x 10" 93 1.8 x 10" 94 3.0 x 10" 95 1.1 x 10"8 96 1.7 x 10"9 97 3.2 x 10"8 98 6.0 x 10"9 99 3.8 x 10"6 100 2.3 x 10"6 101 2.1 x 10'6 102 1.2 x 10"7 103 1.1 x 10"7 104 3.5 x 10"6 105 1.8 x 10'8 106 9.7 x 10"8 108 7.1 x 10"6 Metodología in vivo Los compuestos de esta invención pueden ser probados adicionalmente en cualesquiera de los varios ensayos preclínicos para actividad in vivo que son indicativos de una utilidad clínica. Tales ensayos se llevan a cabo con ratones desnudos en los cuales se ha transplantado tejido tumoral, de preferencia de origen humano ("xenoinjertados") , como se conoce bien en este ámbito.

Los compuestos de prueba fueron evaluados para determinar su eficacia anti-tumor después de la administración al ratón que lleva el xenoinjerto. Más específicamente, tumores humanos que crecen en ratones nudos atímicos pueden ser transplantados en nuevos animales receptores, empleando fragmentos de tumor que tienen un tamaño de aproximadamente 50 mg. El día del transplante se conoce como el día 0. De seis a diez días después, los ratones son tratados con los compuestos de prueba administrados a través de una inyección intravenosa o bien intraperitoneal, en grupos de 5-10 ratones en cada dosis. Los compuestos se administran diariamente durante 5 días, 10 días o bien 15 días, en dosis de 10 a 100 mg/kg de peso corporal. Los diámetros de los tumores y pesos corporales se miden dos veces por semana. Se calculan las masas tumorales empleando los diámetros medidos con calibradores Vernier, y la fórmula: (longitud x ancho2) II = mg de peso tumoral los pesos tumorales medios se calculan después para cada grupo de tratamiento, y se determinan los valores T/C para cada grupo en relación a los tumores de control no tratados. Los compuestos proporcionados como ejemplos aquí corresponden a los siguientes SEQ ID Nos: SEQ ID NO: 1: compuestos 1-4, 7, 9, 10, 12-19, 22-44, 46, 47, 49, 50, 54-59, 61-65, 67-108, 119-142, 144, 145, 147, 148, 150, 151, 153, 154, 156, 157, 159, 160, 162, 163, 165, 166, 168, 169, 171, 172, 174, 175; SEQ ID NO: 2: compuestos 5, 6, 8, 20, 45, 48, 51-53, 60, 66, 109-118, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 167, 170, 173; SEQ ID NO: 3: compuesto 11; SEQ ID NO: 4: compuesto 21. EQUIVALENTES Los expertos en la materia reconocerán o bien podrán determinar a través del uso de experimentos de rutina muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención descrita aquí. Tales equivalentes se encuentran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula A-B-D-E-F- (G) r- (K) s-L, donde A es un derivado de prolina de la fórmula IIa, donde na es de 0 a 3; Ra es hidrógeno, o bien alquilo C?-C3 insustituido o bien sustituido con flúor, normal, ramificado o cíclico; R1a es hidrógeno, alquilo, C?-C3, fenilo o bien fenilo sustituido; o bien Ra y Rxa forman un puente de propileno; y R2a/ R3a R4a y R5a son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo; o bien un derivado de alfa-aminoácido de la fórmula IIIa/ donde Ra es hidrógeno o bien alquilo C1-C3 insustituido o bien sustituido con flúor; R1a es hidrógeno o bien alquilo C?-C4; R6a es alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, fenilo o fenilo sustituido; o bien R:a es un grupo alquilo, y R6a es alquilo C?-C6/ cicloalquilmetilo, bencilo o bencilo sustituido; y R7a es hidrógeno o alquilo; o bien un derivado de alfa-aminoácido de la fórmula IVa, donde ma es 1 o bien 2; R7a es hidrógeno o alquilo; Ra es hidrógeno, o bien alquilo insustituido o bien sustituido con flúor; o bien un derivado de alfa-aminoácido de la fórmula Va, donde R7a es hidrógeno o bien alquilo y Ra es hidrógeno o bien alquilo insustituido o bien sustituido con flúor; o bien un alfa-aminoácido de la fórmula VIa, donde Ra es hidrógeno o bien alquilo insustituido o sustituido con flúor; Rxa es hidrógeno, alquilo, fenilo o bien fenilo sustituido; o bien Ra y R1a juntos forman un puente de propileno; y Xa es hidroxi, alcoxi o bien flúor; o bien un alfa-aminoácido de la fórmula VII= donde Ra, es hidrógeno o bien alquilo insustituido o sustituido por flúor; R1a es hidrógeno, alquilo, fenilo o bien fenilo sustituido; o bien Ra y Rxa juntos forman un puente de propileno; R2a, R3a, R4a y R5a son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo; o bien un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula VIHa, flúor; o bien un derivado de ácido 2-azobiciclo [2.2.1 ]heptan-3-carboxílico de la fórmula IXa, donde la porción 3-carbonilo se encuentra en la posición endo o bien en la posición exo, Za es un enlace único o bien un enlace doble, y Ra es hidrógeno o bien alquilo insustituido o sustituido por flúor; o bien un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula Xa/ donde na es 1, 2, o bien 3, y R7a es hidrógeno o alquilo, y Ra es hidrógeno, alquilo insustituido o bien alquilo sustituido por flúor; B es un residuo de valilo, isoleucilo, alo-isoleucilo, norvalilo, 2-tert-butilglicilo o bien 2-etilglicilo; o bien un residuo de al fa-aminoácido de la fórmula Hb/ donde R1b es hidrógeno, y R2b es alquilo o alquenilo; o bien Rb y R2b juntos forman un grupo isopropilideno; D es un residuo ce N-alquilvalilo, N-alquil-2-etilglicilo, N-alquil-2-tert-butilglicilo, N-alquilnorleucilo, N- alquil-isoleucilo, N-alquil-alo-isoleucilo o bien N- alquil-norvalilo; o bien un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula IId donde R es hidrógeno, o bien alquilo insustituido o bien sustituido por flúor; RXd es hidrógeno; y R2d es alquilo, alquilo sustituido o bien alquenilo; o bien R1d y R2d forman conjuntamente un grupo isopropilideno; o bien un residuo de al fa-aminoácido de la fórmula I H donde nd es 1 o bien 2; R3d es hidrógeno, alquilo o bien alquilo sustituido con flúor; y Xd es hidrógeno; o bien rid es 1 y Xd es flúor, hidroxi, metoxi, o bien etoxi; E es un residuo de prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo o bien hidroxiprolilo; o bien un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula He donde ne es 0, l o bien 2, Rxe es hidrógeno, o bien alquilo insustituido o sustituido por flúor; R2e y R3e son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo; R4e es hidrógeno, hidroxi o bien alcoxi; y R5e es hidrógeno o flúor; o bien ne es 1 y R3e y R4e juntos forman un doble enlace, o bien ne es 1 y R e y R5e juntos forman un diradical de oxígeno de enlace doble; o bien ne es 1 o bien 2 y R1ß y R2e juntos forman un doble enlace; o bien un residuo de ácido a inociclopentancarboxílico de la fórmula IIIe, donde Re es alquilo y R1e es hidrógeno, o bien alquilo insustituido o bien sustituido por flúor; F es un residuo de prolilo, tiazolidinil-4-carbonilo, homoprolilo o bien hidroxiprolilo; o bien un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula Hf, donde nf es 0, l o bien 2, Rf es hidrógeno, o bien alquilo insustituido o alquilo sustituido por flúor; R2f y R3f son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; R4f es hidrógeno, hidroxi, alcoxi o bien flúor; R5f es hidrógeno o flúor; o bien nf es 1 y R3f y R4f juntos forman un doble enlace o bien nf es 1 y R4f y R5f juntos forman un diradical de oxígeno de enlace doble; o bien nf es 1 o bien 2 y Rf y R2f juntos forman un doble enlace; o bien un residuo de ácido 2- o bien 3-aminociclopentancarboxílico de la fórmula IHf (Hlf). donde Rf es alquilo y Rf es hidrógeno, o bien alquilo insustituido o bien sustituido por flúor; o bien un residuo de N-alquilglicilo o bien N-alquilalanilo; G es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula IIg, donde R:g es hidrógeno o bien alquilo y R2g es hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, fenilo o bien fenilo sustituido ; o bien R1g y R2g juntos con el átomo de alfa-carbono, forman un anillo C5-C6 o bien un anillo C5 benzofusionado; K es un alfa-aminoácido de la fórmula II , donde R1^ es hidrógeno, o alquilo; y R2k es hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, fenilo o fenilo sustituido; o bien R1g y R2g, juntos con el átomo de alfa- carbono, forman un anillo de ciclopentano o bien un anillo de ciclopentano benzofusionado; y L es un grupo amino, hidrazido, aminoxi o bien oximato sustituido o insustituido.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde A es un derivado de prolina de la fórmula IIa; Ra es hidrógeno, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-metil-2-fluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, o bien l-metil-2-fluoroetilo; R1a es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fenilo, o bien fenilo sustituido; donde los sustituyentes de fenilo comprenden uno o varios grupos alquilo, alcoxi, trifluorometilo o bien nitro; o bien Ra y Ría juntos forman un puente de propileno; y R2a, R3a, Ra y R5a son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, donde A es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula HIa/ donde Ra es hidrógeno, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, l-metil-2-fluoroetilo, l-fluorometil-2-fluoroetilo, o bien l-metil-2-fluoroetilo; R1a es hidrógeno o bien un grupo alquilo C?-C3; R6a es metoximetilo, 1- metoxietilo, vinilo, 1-metilvinilo, 1- trifluorometilvinilo, 1-trifluorometiletilo, 1- trifluorometil-2, 2, 2-trifluoroetilo, 1, 1- dimetilhidroximetilo, fenilo o bien fenilo sustituido, donde los sustituyentes de fenilo comprenden uno o varios átomos de halógeno o bien uno o varios grupos alquilo Ci- C4, metoxi, trifluorometilo o bien nitro; o bien R:a es alquilo C?~C3 y R6a es alquilo Ci-Cß, cicloalquilmetilo, bencilo o bien bencilo sustituido, donde los sustituyentes de bencilo comprenden uno o varios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, metoxi, etoxi, trifluorometilo o nitro; y R7a es metilo, etilo o bien isopropilo.
El compuesto de la reivindicación 1 donde A es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula IVa, donde R7a es metilo, etilo o bien isopropilo; y Ra es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, l-metil-2-fluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, o bien l-metil-2-fluoroetilo.
El compuesto de la reivindicación 1 donde A es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula Va, donde Ra es metilo, etilo o bien isopropilo y Ra es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, l-metil-2-fluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, o bien l-metil-2-fluoroetilo.
El compuesto de la reivindicación 1 donde A es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula VIa donde Ra es hidrógeno, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1- metil-2-fluoroetilo, l-fluorometil-2-fluoroetilo, o bien l-metil-2-fluoroetilo; R:a es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fenilo, o bien fenilo sustituido donde los sustituyentes de fenilo comprenden uno o varios grupos alquilo, alcoxi, trifluorometilo o bien nitro; o bien Ra y R?a juntos forman un puente de propileno; y Xa es un grupo hidroxi, metoxi, o bien etoxi; o bien un átomo de flúor.
El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 donde A es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula VHa, donde Ra es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, l-metil-2-fluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, o bien l-metil-2-fluoroetilo; R1a es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, fenilo, o bien fenilo sustituido, donde los sustituyentes de fenilo comprenden uno o varios grupos alquilo, alcoxi, trifluorometilo o bien nitro; o bien Ra y Ra juntos forman un puente de propileno; y R2a, R3a, R4a y R5a son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo.
El compuesto de la reivindicación 1 donde A es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula VIIIa, donde Ra es hidrógeno, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1- metil-2-fluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, o bien 1-meti1-2-fluoroetilo.
El compuesto de la reivindicación 1 donde A es un residuo de aminoácido de la fórmula IXa, donde Ra es hidrógeno, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, l-metil-2- fluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, o bien 1-metil- 2-fluoroetilo. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde A es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula Xa, donde R7a es metilo, etilo o bien isopropilo y Ra es hidrógeno, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, 2- fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, l-metil-2-fluoroetilo, l-fluorometil-2-fluoroetilo, o bien l-metil-2-fluoroetilo. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde B es un residuo de la fórmula IIb, donde RXb es hidrógeno y R2b es ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario, metoximetilo, 1-metoxietilo, o bien 1-metilvinilo.
El compuesto de la reivindicación 1 donde D es un residuo de N-alquilvalilo, un residuo de N-alquil-2-etilglicilo, un residuo de N-alquil-2-tert-butilglicilo, un residuo de N-alquilnorleucilo, un residuo de N-alquilisoleucilo, un residuo de N-alquil-alo-isoleucilo, o bien un residuo de N-alquilnorvalilo, donde el grupo N- alquilo es metilo o bien etilo. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde D es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula IId, R1d es hidrógeno y R2d es ciclopropilo, metoximetilo, 1- metoxietilo, o bien 1-metilvinilo. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde D es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula IHd donde R3d es hidrógeno, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-metil-2-fluoroetilo, o bien 1-fluorometil-2-fluoroetilo; y Xd es un átomo de hidrógeno; o bien nd es 1 y Xd es un átomo de flúor, o bien un grupo hidroxi, metoxi o bien etoxi. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde E es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula IIe, y R1e es hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1-metil-2-fluoroetilo, o bien l-fluorometil-2-fluoroetilo; R2e y R3e son cada uno, independientemente, hidrógeno o metilo; R4e es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, metoxi o bien etoxi; y R5e es hidrógeno o flúor; o bien ne es 1 y R3e y R4e juntos forman un doble enlace; o bien ne es 1 y R4e y R5e juntos forman un diradical oxígeno de enlace doble; o bien ne es 1 o bien 2 y R1e y R2e juntos forman un doble enlace. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde E es un residuo de ácido aminociclopentancarboxílico de la fórmula IIIe, y Re es un grupo metilo o bien etilo, y R e es hidrógeno, o bien metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, l-metil-2-fluoroetilo, o bien 1- fluorometi1-2-fluoroetilo. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde F es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula Hf, donde R1f es un átomo de hidrógeno, o bien metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, l-metil-2-fluoroetilo, o bien 1- fluorometil-2-fluoroetilo; R2f es un átomo de hidrógeno o bien un grupo metilo; R3f es un átomo de hidrógeno o bien un grupo metilo; R4f es un átomo de hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi o bien un átomo de flúor; y R5f es un átomo de hidrógeno o un átomo de fl or; o bien nf es 1 y R3f y R4f juntos forman un doble enlace; o bien ne es 1 y Rf y R5f juntos forman un radical oxígeno doblemente enlazado; o bien nf es 1 o bien 2 y R1 Í y R2f juntos forman un enlace doble. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde F es un residuo de ácido 2- o bien 3-aminociclopentancarboxílico de la fórmula IHf, donde Rf es metilo o etilo y Rxf es hidrógeno, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1- metil-2-fluoroetilo, o bien 1-fluorometil-2-fluoroetilo. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde F es un residuo de N-alquilglicilo o bien un residuo de N- alquilalanilo y el grupo de N-alquilo es metilo o bien etilo. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde G es un residuo de alfa-aminoácido de la fórmula Hg, donde R1g es hidrógeno, metilo, etilo o bien n-propilo, y R2g es hidrógeno, etilo, isopropilo, tert-butilo, isobutilo, 2-metilpropilo, ciclohexilmetilo, bencilo, tiazolil-2-metilo, piridil-2-metilo, n-butilo, 2, 2-dimetilpropilo, naftilmetilo, n-propilo, fenilo o bien fenilo sustituido; donde los sustituyentes de fenilo son uno o varios átomos de halógeno, uno o varios grupos alquilo C1-C4, metoxi, etoxi, nitro o bien trifluorometilo, o bien un grupo dioxometileno . .
El compuesto de la reivindicación 1 donde K es un alfa-aminoácido de la fórmula IIk/ donde R es hidrógeno, metilo, etilo o bien propilo normal, y R2k es hidrógeno, etilo, isopropilo, tert-butilo, isobutilo, 2-metilpropilo, ciclohexilmetilo, bencilo, tiazolil-2-metilo, piridil-2-metilo, butilo normal, 2, 2-dimetilpropilo, naftilmetilo, n-propilo, fenilo o bien fenilo sustituido, donde los sustituyentes de fenilo comprenden uno o varios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, metoxi, etoxi, nitro o bien trifluorometilo o bien un grupo dioxometileno; o bien R1g y R2g juntos con el átomo de alfa- carbono, forman un anillo ciclopentano o bien un anillo ciclopentano benzofusionado.
22. El compuesto de la reivindicación 1 donde L es un grupo amino de la fórmula Hi, donde R1! es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi Ci-Cis normal o ramificado, saturado o insaturado, un grupo ariloxi sustituido o insustituido, un grupo arilalcoxi C?~C6 sustituido o insustituido, un grupo ariloxialcoxi Ci-Cß sustituido o insustituido, donde los sustituyentes arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, metoxi, etilo, trifluorometilo, dioximetileno o bien nitro; o bien un grupo heteroarilalcoxi Ci-Ce; y R2? es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Ciß normal o ramificado, un grupo alquenilo Ci-Cis normal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-C?o, un grupo arilo, o bien un grupo arilo sustituido, donde los sustituyentes arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano o nitro, un grupo alcoxicarbonilo C1-C7, un grupo dioximetileno, un grupo alquilsulfonilo Ci- C7, un grupo amino, o bien un grupo dialquilamino Ci-Cd,- un grupo heteroarilo, o bien un grupo heteroarilo sustituido derivado de imidazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, 1,2,4- o bien 1,2,3- triazol, pirazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazol, quinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oxadiazol, tiadiazol o bien piridina, donde los sustituyentes heteroarilo comprenden uno o varios grupos alquilo Ci-Cß, hidroxilo o fenilo.
23. El compuesto de la reivindicación 22 donde R2? es de la fórmula IIr, donde ai es 0, 1, 2, 3, 4 o bien 5; R3? es metilo, etilo, propilo normal o bien isopropilo; y R? es un sistema carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, donde los sustituyentes arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo Ci- C4, grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano o bien nitro; un grupo alcoxicarbonilo C1-C7, un grupo dioximetileno, un grupo alquilsulfonilo C1-C7, un grupo amino, o bien un grupo dialquilamino d-C6; un grupo heteroarilo o bien un grupo heteroarilo sustituido derivado de imidazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, 1,2,4- o bien 1,2,3- triazol, pirazina, indol, benzofurapo, benzotiofeno, indol, isoindol, indazol, quinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oxadiazol, tiadiazol o bien piridina, donde los sustituyentes heteroarilo comprenden uno o varios grupos alquilo Ci-Cß, hidroxilo o fenilo. .
El compuesto de la reivindicación 22 donde R2? es de la fórmula lili -(CHR2)2-W?-R5? (Illr), donde Wi es un grupo N-R6?, un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre; R5? y R6? son, cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo C1-C4, cicloalquilo C3- C arilo, arilmetilo, arilo sustituido o bien arilmetilo sustituido, donde los sustituyentes arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano o nitro, un grupo alcoxicarbonilo C1-C7, un grupo dioximetileno, un grupo alquilsulfonilo C1-C7, un grupo amino, o bien un grupo dialquilamino Ci-Ce; o bien R6? es un grupo alcanoilo C?-C?8, o bien un grupo benzoilo.
25. El compuesto de la reivindicación 22, donde R2? es un radical monovalente de la fórmula IVr, -(CH2)bi-Z? (IVr) donde bi es 2, 3 o bien 4 y Zi es un grupo aminocarbonilo, hidrazinocarbonilo, acetal cíclico, tioacetal cíclico, acetal acíclico o bien tioacetal acíclico.
26. El compuesto de la reivindicación 22 donde R2? es de la fórmula Vr, donde bi es 2, 3, o bien 4; y R7? es un grupo pol iglicol de la fórmula -O- (CH2-CH2-0) di-CH3, donde di se encuentra comprendido entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4 , o bien entre aproximadamente 40 y aproximadamente 90. .
El compuesto de la reivindicación 22 , donde R2? es de la fórmula VIr, y donde R8? es un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alcanoilo C1-C4, alquilo C1-C4, benzoilo o bien bencilo .
El compuesto de la reivindicación 1 donde L es un grupo ß-hidroxilamino de la fórmula li li , donde R5? es un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo Ci- Cß, un grupo arilo, o bien un grupo arilo sustituido, donde los sustituyentes de arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano o nitro, un grupo alcoxicarbonilo C1-C7, un grupo dioxi etileno, un grupo alquilsulfonilo C1-C7, un grupo amino o bien un grupo dialquilamino C?-C6; y R10? es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo fenilo. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde al menos uno de r y s es 1, y L es un grupo amino de la fórmula IVi, donde R2? y R4? son, cada uno, independientemente, hidrógeno o bien alquilo C1-C10; o bien R2?, R4X y el alfa-carbono juntos forman un carbociclo C5-C6.
El compuesto de la reivindicación 1 donde L es un grupo hidrazido de la fórmula Vi, donde R12? es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-C8 normal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-Cs, un grupo cicloalquilo C3-C8-alquilo C?~C4, un grupo arilo, un grupo arilalquilo C1-C4, o bien un grupo arilo o bien un grupo arilalquilo C1-C4 sustituido donde los sustituyentes de arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno o bien uno o varios grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo, dioximetileno, nitro, ciano, alcoxicarbonilo C1-C7, alquilsulfonilo C1-C7, amino, o bien dialquilamino C1-C7; o bien un grupo heteroarilalquilo C1-C4, donde el grupo heteroarilo es derivado de imidazol, pirrol, tiofeno, furano, tiazol, oxazol, pirazol, 1,2,4- o bien 1,2,3-triazol, oxadiazol, tiadiazol, isoxazol, isotiazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piridina, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzotiazol, benzopirano, indol, isoindol, indazol o bien quinolina y los sustituyentes heteroarilo comprenden uno o varios grupos alquilo C?-C6/ hidroxilo o bien fenilo; y Rn? es un átomo de hidrógeno; o bien r es 1, s es 1 o bien tanto r como s son 1, y Rn? es un grupo alquilo Ci-Cs normal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-Cs, un grupo cicloalquilo C3-C8-alquilo C1-C4, un grupo arilalquilo Ci- C, un grupo arilo, o bien un grupo arilalquilo C1-C4 o arilo sustituido, donde los sustituyentes de arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano o bien nitro, un grupo alcoxicarbonilo C1-C7, un grupo dioximetileno, un grupo alquilsulfonilo C1-C7, un grupo amino, o bien un grupo dialquilamino Ci-Cß; un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo C?-C4 o bien un grupo heteroarilo o heteroarilalquilo C1-C4 sustituido derivado de imidazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, 1,2,4- o bien 1, 2, 3-triazol, pirazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazol, quinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oxadiazol, tiadiazol o bien piridina, donde los sustituyentes heteroarilo comprenden uno o varios grupos alquilo Ci-Cß, hidroxilo o fenilo; o bien R ? y R12? juntos forman un puente de propileno o un puente de butileno.
31. El compuesto de la reivindicación 1 donde L es un radical monovalente de la fórmula -W-R13? donde W es oxígeno o azufre; R13? es un cicloalquilo C3-C10, un grupo alquenilmetilo C2- Ciß de cadena recta o ramificada, alquilo Ci-Ciß o bien un grupo alquilo Cx-Ci6 sustituido por halógeno o bien R13? es un radical monovalente de la fórmula - (CH2) e-R1?, e es 1, 2 o bien 3, y R14? es un grupo carbociclo C3-C10 saturado o parcialmente insaturado; o bien R13? es un radical monovalente de la fórmula -[CH2- CH=C(CH3)-CH2]f-H, y f es 1, 2, 3 o 4; o bien R13? es un radical monovalente de la fórmula - [CH2-CH2-0]g- CH3, y g es 1, 2, 3, 4, o bien 5; o bien; R13? es un radical monovalente de la fórmula -(CH2)h-X, donde h es 0, 1, 2 o bien 3, X es un grupo arilo, o bien un grupo arilo sustituido, donde los sustituyentes arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano o nitro, un grupo alcoxicarbonilo C1-C7, un grupo dioximetileno, un grupo alquilsulfonilo C?~ C7, un grupo amino, o bien un grupo dialquilamino Ci-Cß," o bien X es un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido derivado de imidazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, 1,2,4- o bien 1, 2, 3-triazol, pirazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazol, quinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oxadiazol, tiadiazol o bien piridina, donde los sustituyentes de heteroarilo comprenden uno o varios grupos alquilo Ci-Ce, hidroxilo, o fenilo, un grupo arilalquilo C1-C4, o bien un grupo heteroarilalquilo C?-C4; o bien R13? es un radical monovalente de la fórmula - (CH2) b-W?-R5?, b es un número entero, Wi es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, o bien un grupo NR6?, bi es 2, 3, o bien 4; R5? es un sistema carbocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, un grupo arilo o bien arilo sustituido, donde los sustituyentes de arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano o nitro, un grupo alcoxicarbonilo C1-C7, un grupo dioximetileno, un grupo alquilsulfonilo Ci-C7, un grupo amino o bien un grupo dialquilamino Ci-Cß; o bien un grupo heteroarilo sustituido derivado de imidazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, 1,2,4- o bien 1, 2, 3-triazol, pirazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazol, quinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oxadiazol, tiadiazol o bien piridina, donde los sustituyentes heteroarilo comprenden uno o varios grupos alquilo C?-C6, hidroxilo, o fenilo; R6? es un átomo de hidrógeno, o bien un grupo alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alcanoilo Ci-Cis, benzoilo, arilo o bien arilmetilo o bien un grupo arilo sustituido o arilmetilo, donde los sustituyentes de arilo comprenden uno ovarios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo Ci- C4, grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano o nitro, un grupo alcoxicarbornilo C1-C7, un grupo dioximetileno, un grupo alquilsulfonilo C1-C7, un grupo amino, o bien un grupo dialquilamino C?-C6. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde L es un grupo a inoxi de la fórmula -0-N(R15?) (R16?) , donde R15? y R16? son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-C8 normal o ramificado, un grupo alquilo Ci-Ce sustituido por halógeno normal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-Cß, un grupo cicloalquilo C3-Cs-alquilo Ci-C4, un grupo arilo, un grupo arilalquilo C1-C4, o bien un grupo arilo sustituido o bien arilalquilo C1-C4, donde los sustituyentes de arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano o bien nitro, un grupo alcoxicarbonilo C1-C7, un grupo dioximetileno, un grupo alquilsulfonilo C1-C7, un grupo amino, o bien un grupo dialquilamino C?-C6; un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo C1-C4 o bien un grupo heteroarilo sustituido o bien heteroarilalquilo C?-C4 derivado de imidazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, 1,2,4- o bien 1, 2, 3-triazol, pirazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazol, quinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, benzopirano, benzotiazol, oxadiazol, tiadiazol o bien piridina, donde los sustituyentes heteroarilo comprenden uno o varios grupos alquilo Ci-Ce, hidroxilo, o fenilo; o bien R15? y R16? juntos con el átomo de nitrógeno forman una estructura de anillo heterocíclica que comprende 5, 6, o bien 7 átomos. .
El compuesto de la reivindicación 1 donde L es un grupo oximato de la fórmula -0-N=C(R15?) (R16?), donde R15? y R16? son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-Cß normal o ramificado, un grupo alquilo Ci-Cß sustituido por halógeno normal o ramificado, un grupo cicloalquilo C3-Ce, un grupo cicloalquilo C3-Cs-alquilo C1-C4, un grupo arilo, un grupo arilalquilo C1-C4, o bien un grupo arilo sustituido o arilalquilo C1-C4, donde los sustituyentes de arilo comprenden uno o varios átomos de halógeno, o bien uno o varios grupos alquilo C1-C4, grupos metoxi, etoxi, trifluorometilo, ciano o bien nitro, un grupo alcoxicarbonilo C1-C7, un grupo dioximetileno, un grupo alquilsulfonilo C1-C7, un grupo amino, o bien un grupo dialquilamino Ci-Ce; un grupo heteroarilo, o bien un grupo heteroarilo sustituido derivado de imidazol, isoxazol, isotiazol, tiazol, oxazol, pirazol, tiofeno, furano, pirrol, 1,2,4- o bien 1, 2, 3-triazol, pirazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, indazol, quinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazol, benzopirano, benzotiazol, oxadiazol, tiadiazol o bien piridina, donde los sustituyentes heteroarilo comprenden uno o varios grupos alquilo C?-C6, hidroxilo, o fenilo; o bien R15? y R16? juntos con el átomo de carbono forman un sistema cíclico o un sistema cíclico fusionado sobre un sistema de anillo aromático.
El compuesto de la reivindicación 33 donde el sistema cíclico se selecciona dentro del grupo que consiste de » .
El compuesto de la reivindicación 1 donde A es un derivado de aminoácido seleccionado dentro del grupo que consiste de N-alquil-D-prolilo, N-alquil-L- prolilo, N-alquil-D-piperidin-2-carbonilo, N-alquil-L- piperidin-2-carbonilo, N,N-dialquil-D-2-etil-2- fenilglicilo y N,N-dialquil-L-2-etil-2-fenilglicilo, donde alquilo es metilo, etilo o bien isopropilo; y B es valilo, isoleucilo o bien 2-t-butil-L-glicilo. .
Un compuesto de la fórmula A-B-D-E-F-L, donde A es un derivado de aminoácido seleccionado dentro del grupo que consiste de D-N-metil-piperidin-2-carbonilo, L-N-metil-piperidin-2-carbonilo, N, N-dimetilamino- isobutirilo, N-metil-L-prolilo, N-metil-L-tiazolidin-4-carbonilo, N,N-dimetilglicilo, L-prolilo, L-piperidin-2-carbonilo, N-propil-D-piperidin-2-carbonilo, D-piperidin-2-carbonilo, N-etil-D-piperidin-2-carbonilo, N-metil- [2, 2, 5, 5-tetrametil] -L-tiazolidin-2-carbonilo, N-isopropil-D-piperidin-2-carbonilo, N, N-dimetil-2-ciclopropilglicilo, N,N-dimetil-L-2-etil-2-fenilglicilo, N,N-dimetil-D-2-etil-2-fenilglicilo, D-prolilo, N-metil-D-prolilo, N,N-dimetil-2- (2-fluorofenil) glicilo, 1-aza-[3, 3, 0]biciclooctil-5-carbonilo, N,N-dimetil-2- [4-fluoro] fenil-glicilo, N-metil- [2, 2, 5, 5-tetrametil] -tiazolidin-2-carbonilo, 2- (R, S) -etil-2-fenilglicilo, D, L- 1-aminoindan-l-carbonilo, N, N-dimetil-2- (R, S) -metil-2- fenilglicilo, 2- [N, N-dimetilamino] indan-2-carbonilo, 5- [N, N-dimetilamino] -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-5-carbonilo, N-isopropil-2-(R,S)-etil-2-fenilglicilo, 1-[N,N- dimetilamino] indan-2-carbonilo, N,N-dimetil-2-propil-2- fenilglicilo, N,N-dimetil-2- [4-metoxi] fenil-glicilo, N- metil-3-hidroxi-D, L-valilo, N,N-dimetil-D, L-2-isopropil-2- fenilglicilo, N-metilpiperidin-2-carbonilo, N-metil-L- prolilo, N-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-l- carbonilo, N-metilazetidin-2-carbonilo, N- isopropilazetidin-2-carbonilo, N,N-dimetil- [0-metil] serilo, N,N-dimetil- [0-metil] treonilo, N-metil- 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carbonilo, 1- [N,N- dimetilamino] ciclohexil-1-carbonilo, 1- [N,N-dimetilamino] ciclopentil-1-carbonilo y 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-carbonilo; B es un residuo de aminoácido seleccionado dentro del grupo que consiste de valilo, isoleucilo y 2-tert-butilglicilo; D es un residuo de aminoácido seleccionado dentro del grupo que consiste de N-metilvalilo, N-metilisoleucilo y N-metil-L-2-t-butilglicilo; E y F son cada uno un residuo de aminoácido seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de prolilo, tiaprolilo, homoprolilo, hidroxiprolilo, 3,4- didehidroprolilo, 4-fluoroprolilo, y 3-metilprolilo; L es un grupo alcoxi o un grupo amino de la fórmula R1?-N- R2?, donde R1! y R2? se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, hidroxi, alquilo y alquilarilo. .
Un compuesto de la fórmula A-B-D-E-F-L, donde A es un derivado de aminoácido seleccionado dentro del grupo que consiste de D-N-metil-piperidin-2-carbonilo, N- etil-D-piperidin-2 -carboni lo, N-isopropil-D-piperidin-2- carbonilo, N, N-dimetil-2-ciclopropil-glicilo, N-metil-D-prolilo, 1-aza- [ 3, 3, 0 ] biciclooctil-5-carbonilo, N-metil- [2, 2, 5, 5-tetrametil ] -tiazolidin-2-carbonilo, 2- (R, S ) -etil-2-fenilglicilo, D, L-1-aminoindan-l-carbonilo, N, N-dimetil- 2- (R, S ) -metil-2- fenilglicilo, 5- [N, N-dimetilamino] - 5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-5-carbonilo, 1- [N, N-dimetilamino ] indan-2-carbonilo, N, N-dimetil-2-propil-2-fenilglicilo, N-metil-3-hidroxi-D, L-valilo, N, N-dimetil-L-2-isopropil-2-fenilglicilo, N-metil-piperidin-2-carbonilo, N-metil-D-L-prolilo, N-metil-1 , 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-1 -carboni lo, N-etilazetidin-2-carbonilo, N-isopropilazetidin-2-carbonilo, N, N-dimetil-[O-metil ] serilo, 1- [N, N-dimetilamino ] ciclohexil-1-carbonilo, N, N-dimetil-D-2-etil-2-fenilglicilo, N, N- dimetil-L-2-etil-2-fenilglicilo y 1-[N,N- dimetilamino] ciclopenti1-1-carbonilo; B es valilo; D es N-metilvalilo; E y F son cada uno prolilo; y L es un grupo alcoxi C?-C6, o bien un grupo amino de la fórmula y R2? se seleccionan cada uno independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi C?-C6, hidroxi, alquilo Ci-Cio normal, cíclico o ramificado, y fenilalquilo.
38. Un método para el tratamiento de cáncer en un mamífero, que comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
39. Un método de conformidad con la reivindicación 38 donde el mamífero es un ser humano.