MX2015006141A - Composiciones y metodos para aumentar el rendimiento reproductivo en mamiferos no humanos utilizando una hormona foliculoestimulante recombinante (rfsh) biologicamente activa. - Google Patents
Composiciones y metodos para aumentar el rendimiento reproductivo en mamiferos no humanos utilizando una hormona foliculoestimulante recombinante (rfsh) biologicamente activa.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a métodos y composiciones para aumentar el rendimiento reproductivo en mamíferos no humanos utilizando una Hormona Foliculoestimulante recombinante (rFSH). La invención también se refiere a métodos para aumentar la ovulación, producción de embriones, o gestaciones en mamíferos no humanos utilizando rFSH. La invención se puede utilizar en particular en ungulados tales como bovinos o equinos.
Description
COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA AUMENTAR EL RENDIMIENTO REPRODUCTIVO EN MAMÍFEROS NO HUMANOS UTILIZANDO UNA HORMONA FOLICULOESTIMULANTE RECOMBINANTE (rFSH) BIOLÓGICAMENTE ACTIVA
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a métodos y composiciones para aumentar el rendimiento reproductivo en mamíferos no humanos utilizando una Hormona Foliculoestimulante recombinante (rFSH). La invención también se refiere a métodos para aumentar la ovulación, producción de embriones, o gestaciones en mamíferos no humanos utilizando rFSH. La invención se puede utilizar en particular en ungulados tales como bovinos o equinos, en programas de inseminación artificial o de fertilización in vitro.
Antecedentes de la Invención
La capacidad para aumentar el rendimiento reproductivo en mamíferos no humanos tales como el ganado bovino, caballos u otros ungulados puede dar un beneficio significativo a sus propietarios. Esto se puede conseguir por medio del aumento de la fertilidad y/o fecundidad en tales mamíferos no humanos. Actualmente, se han propuesto varios métodos o protocolos para aumentar el rendimiento reproductivo, basados en el uso de estradiol y otras hormonas tales como la GnRH (Hormona Liberadora de Gonadotropinas), LH (Hormona Luteinizante), FSH (Hormona Foliculoestimulante), o progestágenos (tales como la progesterona) para imitar los niveles naturales o cercanos a los naturales de hormonas que se encuentran en la especie diana. Algunos de estos protocolos incluyen una etapa para sincronizar la ovulación en las hembras para facilitar la estimulación, crecimiento y
ovulación de los folículos de manera sincronizada permitiendo la inseminación artificial en un tiempo fijado, evitando la necesidad de detección del estro. Estos protocolos denominados de sincronización se utilizan ampliamente en el ganado lechero comercial y las explotaciones bovinas de carne por todo el mundo.
Uno de los tratamientos más comunes que se utilizan para sincronizar la aparición de oleadas foliculares implica el uso de diferentes tipos de estrógenos. Sin embargo, esta hormona esteroide no se puede utilizar en muchas partes del mundo y se han desarrollado métodos alternativos para controlar las fases folicular y lútea con el fin por ejemplo de mejorar el proceso de superovulación de vacas donantes de embriones en los países donde el estradiol no está disponible. Una estrategia que parece ser una opción prometedora es iniciar tratamientos con FSH en el momento de la aparición de una nueva oleada folicular, y después inducir la ovulación con GnRH. Además, debido a que la semivida de los productos de FSH disponibles actualmente es corta en general (aproximadamente 6 h) los protocolos de superovulación implican el tratamiento con FSH dos veces al día durante 4 o 5 días, lo cual consume bastante tiempo, es estresante y está sujeto a errores. Además, estos manejos frecuentes durante los esquemas de superovulación desarrollados actualmente hacen casi imposible su aplicación por ejemplo en ganado de carne mantenido en prados. Por lo tanto, la estrategia de superovulación de referencia se basa en múltiples inyecciones de FSH en el momento del inicio de las oleadas foliculares que normalmente se producen de 8 a 12 días después de los estros que se producen naturalmente. Este
método se conoce como "basado en el estro", y aunque es eficaz en términos de producción de embriones, está condicionado por el estado del ciclo estral y necesita la detección del estro. Estudios posteriores han descubierto que las tasas de fertilización son significativamente más bajas en los programas "basados en el estro" en comparación con los modernos protocolos de sincronización que permiten un intervalo más ideal desde la inseminación hasta la ovulación.
Se han llevado a cabo estudios con el fin de determinar si el alargamiento del protocolo de estimulación con FSH podría aumentar la respuesta ovulatoria. Los autores parecen concluir que la extensión del periodo de inyecciones de FSH desde 4 días consecutivos a 7 días consecutivos podría sostener el crecimiento del folículo y daría como resultado más folículos que adquieren la capacidad de ovular. Están en desarrollo más estudios para confirmar esta hipótesis en diferentes razas bovinas.
En otro protocolo comunicado, la vacas se trataron con FSH durante 3 días en vez de 4, y las últimas 2 inyecciones, el día 4, se remplazaban por 2 inyecciones de eCG (Gonadotropina Coriónica equina) (Barros et al., 2008). Este tratamiento parece que aumenta el número de embriones, aunque el tiempo de tratamiento sigue siendo largo. Además, la eCG es una molécula bastante grande y se ha descrito que induce la formación de anticuerpos cuando se utiliza repetidamente, y quizá sea limitante para el uso amplio/frecuente de estos tipos de protocolos.
En un intento de reducir el número de inyecciones de FSH, se ha desarrollado un protocolo alternativo en el que la FSH se embebe en un polímero de liberación lenta
(hialuronano). Utilizando esta formulación de liberación lenta, se ponía una inyección única tras las programaciones de superovulación "basadas en el estro". Sin embargo, los autores concluyen que el hialuronano es demasiado viscoso y que la inyección intramuscular única daba como resultado una respuesta superovulatoria más baja (Bo et al., 2010).
En el documento EP2134165 se propone un método alternativo para aumentar la reproducción utilizando una FSH de cadena sencilla én la que ambas subunidades se unen covalentemente por medio de un enlazador peptídico, que se administra en una dosis única 7 a 13 días después del estro. De acuerdo con este método, los animales se preparan para la inyección de FSH identificando la fecha del estro (o celo) de referencia (día del último celo) y entonces se administra la FSH en una única inyección entre los días 7 a 8 del ciclo del animal. Los resultados parecen satisfactorios, pero se necesita una observación y seguimiento individual de los animales para determinar el régimen de tratamiento más eficaz.
Sumario de la Invención
La presente invención se refiere a métodos y composiciones para aumentar el rendimiento reproductor en mamíferos no humanos Utilizando una Hormona Foliculoestimulante recombinante (rFSH) biológicamente activa. La presente invención también proporciona métodos mejorados para aumentar la reproducción, en particular la fertilidad y fecundidad, en mamíferos no humanos.
Más particularmente, la invención proporciona composiciones basadas en rFSH y métodos de tratamiento que proporcionan un rendimiento reproductor mejorado en mamíferos
no humanos minimizando el número de administraciones y la dosificación.·
Un objeto particular de la invención se refiere a un análogo de recombinante de rFSH, o a una composición que comprende un análogo de rFSH, para su uso para incrementar el rendimiento reproductor en mamíferos no humanos sometidos a un protocolo y/o tratamiento de sincronización folicular. Más preferentemente, el análogo de rFSH se administra en una administración única, preferentemente con un intervalo de dosis entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 5 mg.
Un objetivo particular de la invención se refiere al uso de un análogo de recombinante de rFSH, o de una composición que comprende un análogo de rFSH, para aumentar el rendimiento reproductor en mamíferos no humanos sometidos a un protocolo y/o tratamiento de sincronización folicular.
Más preferentemente, el análogo de rFSH se administra en una administración única, preferentemente con un intervalo de dosis entre aproximadamente 0,01 pg y aproximadamente 5 mg.
Otro objeto de la invención reside·en un análogo de rFSH (o una composición que comprende un análogo de rFSH) para su uso en aumentar el rendimiento reproductor en uno o varios mamíferos no humanos, en que dicho análogo de rFSH se administra a cada uno de dicho uno o varios mamíferos no humanos tras la sincronización folicular, en una administración única, preferentemente con un intervalo de dosis comprendido entre 10 pg y 1 mg.
Un objetivo más de la invención es un método para inducir la superovulación en uno o varios mamíferos no humanos, que comprende la administración a cada uno de dichos
uno o varios mamíferos no humanos un análogo de rFSH, en que dicho análogo de rFSH se administra a dichos mamíferos .no humanos tras el protocolo y/o tratamiento de sincronización folicular, en una administración única, preferentemente en un intervalo de dosis comprendido entre 10 mg y 1 mg.
Otro objetivo de la invención es un método para aumentar la tasa de ovulación en uno o varios mamíferos no humanos, que comprende la administración a cada uno de dichos uno o varios mamíferos no humanos un análogo de rFSH, en que dicho análogo de rFSH se administra a dichos mamíferos no humanos en una administración única, preferiblemente con un intervalo de dosis comprendido entre 10 mg y 1 mg. La administración se lleva a cabo preferentemente tras la sincronización folicular.
Otro objetivo de la invención es un método mejorado para producir o recuperar oocitos en uno o varios mamíferos no humanos, que comprende la administración a cada uno de dichos uno o varios mamíferos no humanos de un análogo de rFSH, en que dicho análogo de rFSH se administra a dichos mamíferos no humanos en una administración única, preferentemente con un intervalo de dosis comprendido entre 10 mV y 1 mg.
La administración se lleva a cabo preferentemente tras la sincronización folicular. Tal método es particularmente ventajoso para mejorar el rendimiento de los protocolos o procedimientos de fertilización in vitro (IVF).
A este respecto, un objetivo más de la invención se refiere a un método de fertilización in vitro (IVF) que comprende una etapa de obtención de oocitos de un mamífero no humano donante y una etapa de fertilización in vitro de
dichos oocitos, en el que el mamífero no humano donante se trata con una administración única de un análogo de rFSH, preferentemente en un intervalo de dosis comprendido entre 10 mV y 1 mg, para aumentar la producción de oocitos. La administración se lleva a cabo preferentemente tras la sincronización folicular del mamífero no humano donante.
Otro objetivo de la invención es un método para mejorar la calidad y cantidad de Corpora l tea en un mamífero no humano, que comprende la administración a dicho mamífero no humano de un análogo de rFSH, en que dicho análogo de rFSH se administra a dicho mamífero no humano en una administración única, preferentemente en un intervalo de dosis comprendido entre 10 mg y 1 mg.
En una realización en particular, la invención se refiere a un método que comprende:
(a) proporcionar un mamífero no humano (por ejemplo, un ungulado), o un grupo de mamíferos no humanos (por ejemplo, de ungulados), que se ha tratado para sincronizar los folículos; o tratar un mamífero no humano (por ejemplo, un ungulado), o un grupo de mamíferos no humanos (por ejemplo de ungulados), para sincronizar sus folículos;
(b) administrar a dicho mamífero no humano o grupo de mamíferos una dosis única de un análogo de rFSH en un intervalo de dosis comprendido entre aproximadamente 0,01 mr y aproximadamente 5 mg, preferentemente por inyección, más preferentemente por inyección intramuscular; e
(c) inseminar el mamífero no humano o grupo de mamíferos no humanos, preferentemente por inseminación artificial, preferentemente cerca del momento de la ovulación y, más
preferentemente, 2 a 7 días, incluso más preferentemente 4 a 6 días tras la etapa de administración (b).
Este método evita la necesidad de detectar o controlar el estro, y es más eficaz especialmente para grupos de mamíferos no humanos.
En otra realización particular, la invención se refiere a un método que comprende:
(a) proporcionar un ungulado o grupo de ungulados que se han tratado para sincronizar folículos; o tratar un ungulado, o un grupo de ungulados, para sincronizar folículos;
(b) administrar a dicho ungulado o grupo de ungulados una dosis única de un análogo de rFSH en un intervalo de dosis comprendido entre aproximadamente 10 mr y aproximadamente 1 mg, preferentemente por inyección, más preferentemente por inyección intramuscular;
(c) recuperar los oocitos del ungulado, preferentemente por aspiración folicular;
(d) opcionalmente, fertilizar in vitro los oocitos recuperados; y
(e) opcionalmente, implantar los oocitos fertilizados en un animal receptor, preferentemente en un animal receptor previamente tratado por administración de una dosis única de un análogo de rFSH en un intervalo de dosis comprendido entre aproximadamente 10 mr y aproximadamente 1 mg.
El análogo de rFSH para su uso en la presente invención es preferentemente una rFSH de cadena sencilla. Además, el análogo de rFSH se utiliza preferentemente en· forma esencialmente pura, opcionalmente en asociación con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
La invención se puede utilizar en mamíferos no humanos y preferentemente en cualquier ungulado, tal como un bovino, ovino, equino, oveja, o cabra. Las composiciones y métodos de la invención son particularmente eficaces para aumentar la fertilidad y/o fecundidad y, especialmente, la calidad y cantidad de la superovulación, tasa de ovulación, producción de oocitos, o Corpora lútea (CL) en bovinos.
Descripción de las Figuras de la Invención
Figura 1: Protocolo utilizado para aumentar el rendimiento reproductivo con un análogo de rFSH.
Figura 2: Secuencia de nucleótidos y aminoácidos de un análogo de rFSH para su uso en la invención. La secuencia del enlazador CTP que une las subunidades beta y alfa está subrayada. Los nucleótidos subrayados y en negrita codifican el péptido de señal.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención proporciona métodos para aumentar el rendimiento reproductivo en mamíferos no humanos, y preferentemente en ungulados, incluso más preferentemente en el ganado bovino. En particular, se utiliza una FSH de cadena sencilla recombinante para estimular la fertilidad y/o fecundidad en hembras mamíferas no humanas, como se ilustra por una superovulación, un aumento de la producción de embriones, y/o un aumento de gestaciones. La FSH de cadena sencilla recombinante también es eficaz para estimular el crecimiento y maduración de folículos, que da como resultado una mejora en la recuperación de oocitos, superovulación y tasa de ovulación, y en una calidad y cantidad mejorada de Corpora l tea (CL).
La FSH de cadena sencilla recombinante se puede utilizar
en protocolos de inseminación y/o tratamientos, que incluyen para el trasplante embrionario y la fertilización in vitro. La invención se puede utilizar en cualquier ungulado, preferentemente en bovinos.
Definiciones
En el contexto de la presente invención, la expresión "aumento del rendimiento reproductivo" o "rendimiento reproductivo aumentado" se refiere al aumento en la probabilidad de que un mamífero no humano o una pluralidad de mamíferos no humanos, sean fértiles y fecundos.
El aumento en el rendimiento reproductivo incluye una estimulación del crecimiento y/o la maduración de los folículos, o una mejoría en la calidad y cantidad de Corpora Lútea .
El rendimiento reproductivo aumentado también incluye un aumento de la probabilidad de que un mamífero no humano, o una pluralidad de mamíferos no humanos, que se ha inseminado se quede preñado, suministre una cría viva, o desarrolle embriones viables.
El aumento de rendimiento reproductor también incluye el aumento del número de embriones viables en un mamífero no humano o una pluralidad de mamíferos no humanos que se produce in tero y/o in vitro. El rendimiento reproductivo aumentado incluye el aumento de la fertilidad, fecundidad, superovulación, tasa de oocitos, tasa de ovulación, producción de embriones y/o gestaciones. Es preferible un aumento de aproximadamente al menos un 1 % al compararse con los mamíferos no humanos no tratados, más preferentemente de al menos un 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 % o más.
El término "fertilidad" o "fértil" se refiere, en el
contexto de la presente invención, a la capacidad para producir oocitos fertilizables.
El término "fecundo" o "fecundidad" se refiere, en el contexto de la presente invención, a la capacidad de completar una gestación.
El término "superovulación" se refiere, en el contexto de la presente invención, a un aumento del número de folículos ovulados y/o de la creación de óvulos fértiles.
El término "gestante" se refiere a un mamífero no humano o a un grupo de mamíferos no humanos algunos de los cuales están preñados actualmente o que se han inseminado y pueden estar preñados.
Como se utiliza en el presente documento, el término "estro" se refiere al periodo durante el cual un mamífero no humano es más probable que se quede preñado. El estro se puede detectar o controlar por la conducta de demostración de que un mamífero no humano está en celo, incluyendo la demostración de la postura de celo.
"Inseminación" se refiere a la introducción de semen por cualquier método conocido en la téenica, que incluye, pero sin limitarse a, Inseminación Artificial (IA) o natural y fertilización in vitro (IVF).
Un "grupo" de animales designa cualquier grupo de al menos dos mamíferos no humanos, tal como una manada o rebaño.
Un "ungulado" se refiere a cualquier animal con pezuñas y especialmente los dos órdenes Perissodactyla y Cetartiodactyla.
El término "administración" se refiere a todas las vías de administración tales como oral, enteral, mucosa, parenteral o percutánea. Preferentemente la vía de
administración es una inyección.
La expresión "sincronización folicular" se refiere, en el contexto de la presente invención, a la sincronización de la aparición de oleadas foliculares.
Análogo de FSH recombinante
La Hormona Foliculoestimulante pertenece a la clase de hormonas de la fertilidad. La FSH está compuesta por dos cadenas (o subunidades), llamadas alfa y beta. Bajo condiciones fisiológicas, ambas subunidades están unidas por interacción no covalente. Se han desvelado las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de FSH de distintas especies tal como la FSH bovina y están disponibles en las bases de datos públicas (Kim KE et al., 1988, "nucleotide sequence of the bovine gene for follicle-stimulating hor one beta-subunit", DNA1988, 7(4): 227-233) o la FSH humana: número de GeneBank: CAA43996.1.
La presente invención utiliza un análogo de de FSH. El término "análogo" designa, en general, un compuesto que imita el efecto fisiológico de un compuesto natural. Un análogo es estructuralmente similar al compuesto natural, y puede presentar diferencias estructurales como resultado de, por ejemplo, los métodos de producción o porque las diferencias confieren una actividad beneficiosa al análogo.
En una realización preferida, un análogo de FSH de la invención es una FSH que tiene ambas subunidades alfa y beta unidas covalentemente. Tal análogo de de FSH preferido se puede designar también FSH de "cadena sencilla".
En una realización preferida, la invención utiliza una FSH recombinante en la que la subunidad alfa está unida covalentemente a la subunidad beta por un enlazador
peptidico. La invención demuestra que tal análogo de FSH de cadena sencilla recombinante proporciona mejores propiedades para el aumento del rendimiento reproductivo en ungulados. El enlazador peptidico puede ser cualquier enlazador peptidico que no afecte la conformación o actividad de FSH. En una realización preferida, el enlazador es un enlazador CTP, por ejemplo, un enlazador que comprende una secuencia del péptido del extremo carboxilo de la gonadotropina coriónica humana como se describe en los documentos US6.242.580 y US2008/0312151. En otra realización, el enlazador es un péptido que comprende la secuencia (G4S), que se puede repetir varias veces.
El ADNc y la secuencia de aminoácidos de un análogo de FSH bovina recombinante para su uso en la presente invención se proporciona en la Figura 2 (SEC ID N° 3 y SEC ID N° 4). La primera parte (aminoácidos 1-129) corresponde a la subunidad beta de la FSH bovina (SEC ID N° 2), la parte central corresponde con el extremo carboxilo del enlazador peptidico (aminoácidos 130-157), y la tercera parte (aminoácidos 158-253) corresponde a la secuencia de la subunidad alfa de la FSH bovina (SEC ID N° 1, véase también el documento EP2134165).
Una realización de la invención utiliza una FSH bovina de cadena sencilla recombinante que tiene una secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 3, o una secuencia de aminoácidos que tiene una 'homología del 90 % o mayor, preferentemente del 95 % o mayor, con la secuencia de aminoácidos de SEC ID N° 3.
Cuando el método es para tratar un bovino, se prefiere utilizar un análogo de FSH bovina como se desvela anteriormente, es decir, una FSH recombinante en la que los
dominios alfa y beta derivan de la FSH bovina y están unidas por un enlazador peptídico.
Cuando el método es para tratar otro ungulado, se prefiere utilizar un análogo de FSH derivado de dicho ungulado.
La proteína es preferentemente esencialmente pura, es decir, con un nivel de pureza de al menos un 95 %, más preferentemente al menos un 97, 98 o 99 %.
En una realización preferida, la FSH se administra en una composición que comprende una formulación farmacéuticamente adecuada. La formulación farmacéutica puede comprender uno o varios excipientes o vehículos.
En una realización preferida, la FSH bovina tiene una actividad por encima de 10.000 Ul/mg; más preferentemente por encima de 13.000 Ul/mg, tal como de aproximadamente 16.000 Ul/mg. De acuerdo con el factor de conversión publicado por el comité de práctica del ASRM (Fertility and Sterility, vol. 90, supl. 3, Noviembre 2008- American Society for Reproductive Medecine), 10.000 UI de FSH bovina corresponden a 600 mV.
Tratamiento
Como se ha indicado anteriormente, la invención se refiere a nuevos métodos para aumentar el rendimiento reproductivo en mamíferos no humanos utilizando un análogo de FSH recombinante.
La invención se puede utilizar en programas de inseminación particularmente en inseminación artificial de ungulados, por ejemplo, para mejorar la tasa de ovulación y/o superovulación y/o la calidad y cantidad de Corpora lútea en los animales tratados; así como los programas de
fertilización in vitro, por ejemplo, para mejorar la recuperación de oocitos de animales donantes y/o la tasa de gestación en animales receptores.
Más particularmente, un normalmente de la invención se refiere a un análogo de FSH recombinante para su uso en el aumento del rendimiento reproductivo en mamíferos no humanos, en que dicha FSH recombinante comprende una subunidad alfa y una subunidad beta que están unidas covalentemente por un enlazador peptídico, y en que dicha FSH recombinante se administra a dichos mamíferos no humanos tras la sincronización folicular en una administración única, preferentemente a una dosis comprendida entre 10 mg y 1 mg.
Otro objetivo de la invención reside en un método para aumentar el rendimiento reproductor o la producción de embriones en mamíferos no humanos, que comprende la administración a dichos mamíferos no humanos, tras la sincronización folicular, de una administración única de un análogo de FSH recombinante a una dosis comprendida entre 10 mr y 1 mg, comprendiendo dicho análogo de FSH recombinante una subunidad alfa y una subunidad beta que están unidas covalentemente por un enlazador peptídico.
Otro objetivo de la invención reside en un método para mejorar la recuperación de oocitos en mamíferos no humanos que comprende la administración a dichos mamíferos no humanos, tras la sincronización folicular, de una administración única de un análogo de FSH recombinante a una dosis comprendida entre 10 mr y 1 mg, comprendiendo dicho análogo de FSH recombinante una subunidad alfa y una subunidad beta que están unidas covalentemente por un
enlazador peptídico.
Otro objetivo de la invención reside en un método para aumentar la tasa de ovulación en mamíferos no humanos que comprende la administración a dichos mamíferos no humanos, tras la sincronización folicular, de una administración única de un análogo de FSH recombinante a una dosis comprendida entre 10 mV y 1 mg, comprendiendo dicho análogo de FSH recombinante una subunidad alfa y una subunidad beta que están unidas covalentemente por un enlazador peptídico.
Un objetivo más de la invención es un método para inducir superovulación en mamíferos no humanos que comprende la administración a un mamífero no humano dé un análogo de FSH recombinante, en que dicho análogo de FSH recombinante comprende una subunidad alfa y una subunidad beta que están unidas covalentemente por un enlazador peptídico, y en que dicho análogo de FSH recombinante se administra a dicho mamífero tras la sincronización folicular en una administración única, preferentemente a una dosis comprendida entre 10 mg y 1 mg.
En una realización preferida, el método comprende:
(a) tratar un mamífero no humano (tal como un ungulado) o un grupo de mamíferos no humanos (tal como un grupo de ungulados) para sincronizar los folículos, o proporcionar un mamífero no humano (tal como un ungulado) o un grupo de mamíferos no humanos (tal como un grupo de ungulados) que se han tratado para sincronizar los folículos.
(b) administrar al mamífero(s) no humano tratado entre 10 mg y 1 mg de un análogo de FSH recombinante en una dosis única; y
(c) opcionalmente, inseminar el mamífero(s) no humano y/o recolectar los oocitos preferentemente cerca del momento de la ovulación y, más preferentemente, 2 a 7 días, incluso más preferentemente 4 a 6 días tras la etapa de administración (b).
En la primera etapa de tratamiento, se sincroniza la aparición de una nueva oleada folicular. La invención demuestra que, en combinación con una FSH recombinante de la invención, tal tratamiento permite una mejor producción de embriones, incluso a la dosis más baja de hormona y con menos inyecciones.
El crecimiento folicular no es continuo en mamíferos no humanos tales como los bovinos, sino que se produce en oleadas (2 a 4 oleadas por ciclo). Cada oleada empieza aproximadamente cuando el folículo dominante de la oleada anterior llega a su tamaño máximo, momento en el que numerosos folículos pequeños empiezan un periodo de rápido crecimiento. .De este grupo de folículos, se permite que un folículo crezca hasta un tamaño mucho mayor que los otros. Este folículo grande se llama folículo dominante, debido a su capacidad para regular y restringir el crecimiento de los folículos más pequeños, llamados folículos subordinados. Unos cuantos días después de haber alcanzado el tamaño máximo, el folículo dominante comienza a regresar y muere. Como el folículo dominante degenera, su capacidad de restringir a los otros folículos se reduce; por lo tanto, se inicia una nueva oleada folicular. Una consecuencia de este proceso dinámico es que se producen folículos de todos los tamaños, incluyendo al menos un folículo grande, cada día del ciclo estral.
La sincronización de la oleada folicular da la
oportunidad de tratar todos los mamíferos no humanos en un periodo de tiempo limitado y, por lo tanto, conseguir los beneficios económicos de la inseminación. Con la sincronización del ciclo estral, un alto porcentaje de las hembras tratadas muestran un estro y ovulación fértiles, estrechamente sincronizados.
La sincronización de la ovulación o protocolos de IA programada se refiere a métodos y/o protocolos que estimulan artificialmente el crecimiento folicular y la ovulación programada, de forma que se inicia la ovulación en un determinado momento sin necesidad de controlar la conducta de celo. Una revisión de los métodos y protocolos comunes que se aplican en bovinos se describen en el artículo de Bo et al en el 28° congreso anual AETE-Saint Malo, Francia 7-8 de septiembre de 2012 (Recent advances in the control of follicular development and superovulation protocols in cattle).
La aparición de una nueva oleada folicular se puede llevar a cabo por tratamiento hormonal o físico. El tratamiento hormonal comprende la administración de hormonas adecuadas tales como prostaglandina(s), progestágeno(s), o GnRH. El tratamiento físico incluye la ablación de los folículos.
En una realización preferida, la sincronización folicular se obtiene por tratamiento hormonal del mamífero(s) no humano, preferentemente con progestágenos, combinaciones de progestágeno-prostaglandinas, prostaglandinas solas, combinaciones de progestágeno-estrógeno, y combinaciones de gonadotropina-prostaglandina con o sin progestágenos.
En una realización preferida, la sincronización
folicular se obtiene por uno de los siguientes tratamientos:
- PGF2alfa o sus análogos;
- GnRH + PGF2alfa
Progestágeno (como progesterona....), opcionalmente en combinación con estrógeno o PGF2alfa o GnRH.
Las dosificaciones especificas y/o protocolos se han desvelado en la téenica tal como, por ejemplo, en Thatcher et al, 2001 (American Association of Bovine Practitioner, AABP, Vancouver, 95-105); Diskin et al., 2001 (occasional publication n° 26, p 175, British society of Animal Science); o Purslcy et al, 1995 (Theriogenology 44 p 915). También, se pueden administrar los progestágenos utilizando dispositivos específicos tales como implantes (por ejemplo, PRID de Ceva Santé Anímale).
En otra realización, la sincronización folicular se obtiene por ablación folicular. Ablación del folículo designa la eliminación, retirada o destrucción de al menos un folículo. Ablación folicular se refiere a métodos físicos de ablación folicular, tal como cauterización o aspiración del folículo guiada por ecografía transvaginal en estados aleatorios del ciclo estral (Bergfelt, 1997). La ablación se puede dirigir a todos los folículos o solo a uno o dos de los folículos más grandes (Baracaldo et al., 2000), para asegurar que al menos se ha suprimido el folículo dominante.
En una realización preferida, la invención se refiere a un método que comprende:
(a) tratar un mamífero no humano (tal como un ungulado) o un grupo de mamíferos no humanos (tal como ungulados) con un progestágeno, una combinación progestágeno-prostaglandina, una prostaglandina, una combinación progestágeno-estrógeno, o
una combinación gonadotropina-prostaglandina con o sin progestágenos, para sincronizar folículos; o proporcionando un mamífero no humano (tal como un ungulado) o un grupo de mamíferos no humanos (tal como ungulados) que se han tratado con un progestágeno, una combinación progestágeno-prostaglandina, una prostaglandina, una combinación progestágeno-estrógeno, o una combinación gonadotropina-prostaglandina con o sin progestágenos, para sincronizar folículos;
(b) administrar a los mamíferos no humanos (tal como ungulados) entre 10 mg y 1 mg de un análogo de FSH recombinante en una dosis única; y
(c) opcionalmente, inseminar un mamífero no humano tratado (tal como un ungulado) de (b) y/o recolectar oocitos de un mamífero no humano tratado (tal como un ungulado) de (b), preferentemente cerca del momento de la ovulación y, más preferentemente, 2 a 7 días, incluso más preferentemente 4 a 6 días después de la etapa de administración (b).
En la etapa (b), el análogo de FSH recombinante se puede administrar utilizando cualquier medio o téenicas conocidos per se en la técnica que incluyen, sin limitación, administración sistémica, tal como intramuscular, intravenosa, subcutánea, etc. La vía de administración preferida es la inyección intramuscular.
En una realización preferida la composición o método de la invención utiliza una dosis única de análogo de rFSH de 50 mq.
En otra realización preferida, la composición o método de la invención utiliza una dosis única de análogo de rFSH de
100 mV.
Los resultados que se presentan en la sección experimental muestran que, en los mamíferos .no humanos como los ungulados sincronizados, tal administración única causa la producción de embriones fértiles y aumenta sustancialmente la actividad reproductora.
En una realización preferida, el método comprende además una etapa (c) de inseminación de dicho ungulado, preferentemente cerca del momento de la ovulación y, más preferentemente, 2 a 7 días, incluso más preferentemente 4 a 6 días tras la administración del análogo de rFSH.
Se administran opcionalmente hormonas adicionales, tales como la hormona luteinizante, gonadotropina coriónica y prostaglandina, así como la rFSH. En una realización, se administra prostaglandina al mamífero no humano además de la administración del análogo de rFSH. La prostaglandina se administra opcionalmente como una dosis única, normalmente por inyección, o como múltiples dosis que se administran separadas varias horas. En una realización, se da una primera dosis de prostaglandina a un mamífero no humano tras la administración del análogo de rFSH seguida por una segunda dosis de prostaglandina que se da al mamífero no humano aproximadamente 6 horas a 1 día después de la primera dosis de prostaglandina.
De manera alternativa, el método comprende la etapa (c) de recuperación o recolección de oocitos a partir de un mamífero no humano de (b), preferentemente cerca del momento de la ovulación y, más preferentemente, 2 a 7 días, incluso más preferentemente 4 a 6 días tras la administración del análogo de rFSH. Los oocitos se pueden recuperar por téenicas
conocidas en la téenica tales como, sin limitación, aspiración folicular. Los oocitos recolectados muestran características mejoradas para su fecundación. Los oocitos recolectados se pueden fertilizar in vitro, y posteriormente se transfieren a mamíferos no humanos receptores, por ejemplo, ungulados.
La invención se puede utilizar en cualquier ungulado, tal como un bovino, oveja, cabras, cérvidos, yaks, búfalos de agua, bisontes, antílopes, gacelas, wapiti, reno, alce, muflón, jirafas, camélidos, porcinos, equinos, alpacas y vicuñas. Es particularmente adecuada para tratar hembras del ganado bovino de carne y leche, incluyendo novillas.
Más aspectos y ventajas de la invención se desvelarán en la sección experimental siguiente, que ilustra la invención reivindicada.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Efectos sobre el rendimiento de la reproducción de una administración única de 50 mg de un análogo de rFSH en mamíferos no humanos sincronizados
Los inventores trataron 14 novillas de leche con una única inyección intramuscular de análogo de rFSH (50 mg/novilla). La inyección se llevó a cabo 30 h (en una ventana de 24 a 48 h) tras la ablación folicular. El análogo de rFSH bovino que se utiliza es como el que se representa en la Figura 2. El protocolo de tratamiento se representa en la Figura 1.
Todos los grupos recibieron dos inyecciones de PGF2a a los 2 días y 3 días después de la primera inyección de FSH (F0). Se llevó a cabo la inyección de hCG (Gonadotropina
Coriónica humana) a los 5 dias después de FO y la inseminación artificial (IA) se llevó a cabo a las 12 h y 24 h tras el tratamiento con hCG. La recolección de embriones por un procedimiento no quirúrgico se produjo 7 dias después de la IA.
Se utilizó Folltripin®-V (Bioniche Animal Health Product, Cañada) como tratamiento de referencia. Folltropin®-V es un extracto de folitropina liofilizada purificada que se obtiene de glándulas pituitarias porcinas. Se administró Folltropin®-V intramuscularmente (50 mg), dos veces al día, en dosis decrecientes durante cuatro dias (FSH acumulada al final del tratamiento 400 mg/novilla). Se trataron 14 novillas de leche con Folltropin®-V.
Se midieron diferentes parámetros:
Superovulación: se consideró superovulación satisfactoria si había > 2 CL (Corpora Lútea) el día de la irrigación;
- Tasa de ovulación: se basa en la LSM (Media de mínimos cuadrados) del grupo completo de respuesta ovulatoria por vaca;
-Calidad de los embriones: se basa en la LSM (Media de mínimos cuadrados) del grupo completo del número de embriones viables por vaca;
Los resultados se presentan en la siguiente tabla.
Los resultados muestran que el tratamiento de la invención puede inducir claramente una respuesta de superovulación en el ganado bovino. En comparación con las novillas tratadas con el protocolo de referencia (8 inyecciones de una FSH natural como Folltropin®-VT 400 mg), el tratamiento de la invención (1 inyección única de un análogo de rFSH, 50 pg) daba como resultado una tasa de ovulación más alta (81 % vs 76 %) y un número mayor de embriones viables (7,9 vs 5,9). En consecuencia, incluso aunque una novilla no superovuló con el tratamiento de la invención (mientras que lo hicieron todas con el tratamiento de referencia), la calidad de los embriones parece ser mejor con la invención. En consecuencia, la combinación de un tratamiento de sincronización folicular con una inyección única de análogo de rFSH permite una producción constante de embriones superovulados.
Ejemplo 2 - Efecto sobre el rendimiento en la reproducción de una única administración de 100 mg de rFSH en mamíferos no humanos sincronizados
Los inventores trataron 14 novillas con una única invención intramuscular de análogo de rFSH bovino (100 pg/novilla). La inyección se llevó a cabo 30 h (en una ventana de 24 a 48 h) después de la ablación folicular. El
análogo de rFSH bovina que se utilizó es como el que se representa en la Figura 2. El protocolo de tratamiento se representa en la Figura 1.
Todos los grupos recibieron dos inyecciones de prostaglandinas PGF2a a los 2 dias y 3 dias después de la primera inyección de FSH (F0). La inyección de hCG (Gonadotropina Coriónica humana) se llevó a cabo 5 dias después de F0 y se llevó a cabo la Inseminación Artificial (IA) 12 y 24 horas después del tratamiento con hCG. La recolección de embriones por procedimientos no quirúrgicos se produjo 7 días después de la IA.
Se utilizó Folltripin®-V (Bioniche Animal Health Product, Cañada) como tratamiento de referencia. Folltropin®-V es un extracto de folitropina liofilizada purificada que se obtiene de glándulas pituitarias porcinas. Se administró Folltropin®-V intramuscularmente (50 mg), dos veces al día, en dosis decrecientes durante cuatro días (FSH acumulada al final del tratamiento 400 mg/novilla) . Se trataron 14 novillas de leche con Folltropin®-V.
Se midieron diferentes parámetros:
Superovulación: se consideró superovulación satisfactoria si había > 2 CL (Corpora Lútea) el día de la irrigación;
Tasa de ovulación: se basa en la LSM (Media de cuadrados mínimos) del grupo completo de respuesta ovulatoria por vaca;
-Calidad de los embriones: se basa en la-LSM (Media de cuadrados mínimos) del grupo completo del número de embriones viables por vaca;
Los resultados se presentan en la siguiente tabla.
Los resultados muestran que el tratamiento de la invención puede inducir claramente una respuesta de superovulación en el ganado bovino. En comparación con las novillas tratadas con el protocolo de referencia (8 inyecciones de una FSH natural como Folltropin®-V, -400 mg), el tratamiento de la invención (1 inyección única de un análogo de rFSH, 100 mg) daba como resultado una tasa de ovulación más alta (88 % vs 76). En consecuencia, incluso aunque dos novillas no superovularon con el tratamiento de la invención (aunque lo hicieron todas con el tratamiento de referencia), la calidad de los embriones parece ser equivalente entre los dos productos. El tratamiento conseguía más del 70 % de respuesta superovulatoria y también cumple los criterios en términos de calidad de embriones. En consecuencia, la combinación de un tratamiento de sincronización folicular con una inyección única de análogo de rFSH permite una producción constante de embriones superovulados.
Claims (27)
1. El uso de un análogo de FSH recombinanté (rFSH), o de una composición que comprende un análogo de rFSH, para aumentar el rendimiento reproductivo en un mamífero no humano, en donde dicho análogo de rFSH se administra a dicho mamífero no humano tras la sincronización folicular, en una administración única.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que la rFSH se administra en una administración única en un intervalo de dosis comprendido entre aproximadamente 0,01 mr y aproximadamente 5 mg.
3. El uso de la reivindicación 2, en el que la rFSH se administra en una administración única en un intervalo de dosis comprendido entre aproximadamente 1 mr y 2 mg, preferentemente entre aproximadamente 10 mg y 1 mg.
4. El uso de la reivindicación 3, en el que la rFSH se administra en una administración única a una dosis de 50 mg o 100 mg.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha rFSH se administra por administración sistémica, preferentemente por administración intramuscular, más preferentemente por inyección.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho análogo de rFSH comprende una subunidad alfa que tiene una secuencia de una cadena alfa de la FSH de un mamífero no humano, y una subunidad beta que tiene una secuencia de una cadena beta de la FSH de un mamífero no humano de la misma especie que la cadena alfa, y en donde dichas subunidades alfa y beta están unidas covalentemente por un enlazador peptídico.
7. El usó de la reivindicación 6, en el que el análogo de rFSH es un análogo de FSH recombinante de ungulado, preferentemente un análogo de FSH recombinante bovino que comprende una subunidad alfa bovina y una subunidad beta bovina unidas covalentemente por un enlazador peptídico.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que la subunidad alfa es un polipéptido que comprende una secuencia que tiene una homología de al menos un 95 % con la SEC ID N° 1 y la subunidad beta es un polipéptido que comprende una secuencia que tiene una homología de al menos un 95 % con la SEC ID N° 2.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el enlazador peptídico es un péptido del extremo carboxilo de la gonadotropina coriónica humana (CTP).
10. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el enlazador peptídico comprende la secuencia G4S.
11. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la rFSH comprende una secuencia de aminoácidos que tiene una homología al menos del 95 % con la SEC ID N° 3.
12. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende inseminar a dicho mamífero no humano aproximadamente en el momento de la ovulación y preferentemente de 2 a 7 días, más preferentemente de 4 a 6 días después de la administración de rFSH.
13. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende además la recolección de oocitos de dicho mamífero no humano, preferentemente cerca del momento de la ovulación y, más preferentemente 2 a 7 días, incluso más preferentemente 4 a 6 días tras la administración del análogo de rFSH.
14. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha rFSH se inyecta en combinación con al menos una prostaglandina.
15. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha rFSH se inyecta en combinación con un tratamiento basado en progestágenos.
16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende: (a) proporcionar un mamífero no humano, tal como un ungulado, o un grupo de mamíferos no humanos, tal como un grupo de ungulados, que se han tratado para sincronizar sus folículos; (b) administrar a dichos mamífero no humano o grupo de mamíferos no humanos una dosis única de un análogo de rFSH en un intervalo de dosis comprendido entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 5 mg, preferentemente por inyección, más preferentemente por inyección intramuscular; y (c) opcionalmente inseminar al mamífero no humano o al grupo de mamíferos no humanos, preferentemente por inseminación artificial, o recolectar oocitos del mamífero no humano o grupo de mamíferos no humanos, preferentemente cerca del momento de la ovulación y, más preferentemente, 2 a 7 días, incluso más preferentemente 4 a 6 días tras la etapa de administración (b).
17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende: (a) tratar un mamífero no humano, tal como un ungulado, o un grupo de mamíferos no humanos, tal como un grupo de ungulados, para sincronizar sus folículos; (b) administrar a dicho mamífero no humano o grupo de mamíferos no humanos una dosis única de un análogo de rFSH en un intervalo de dosis comprendido entre aproximadamente 0,01 mr y aproximadamente 5 mg, preferentemente por inyección, más preferentemente por inyección intramuscular; y (c) opcionalmente inseminar al mamífero no humano o al grupo de mamíferos no humanos, preferentemente por inseminación artificial, o recolectar oocitos del mamífero no humano o grupo de mamíferos no humanos, preferentemente cerca del momento de la ovulación y, más preferentemente, 2 a 7 días, incluso más preferentemente 4 a 6 días tras la etapa de administración (b).
18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17, en el que la sincronización folicular se obtiene por tratamiento hormonal del mamífero no humano, preferentemente con una prostaglandina, un progestágeno y/o GnRH.
19. El uso de la reivindicación 18, en el que la sincronización folicular se consigue mediante una administración combinada de un progestágeno y prostaglandina PGF2alfa.
20. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 17, en el que la sincronización folicular se consigue mediante ablación folicular.
21. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho análogo se formula en una composición con uno o varios excipientes o vehículos.
22. El uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el mamífero no humano es un ungulado, preferentemente seleccionado de entre un bovino, un ovino o un equino, más preferentemente un bovino.
23. Un método para aumentar el rendimiento reproductivo en un bovino o grupo de. bovinos, en donde el método comprende: (a) administrar al bovino, o al menos a dos miembros del grupo de bovinos, una prostaglandina, un progestágeno y/o GnRH en una cantidad eficaz para inducir la sincronización folicular, y (b) administrar al bovino con folículos sincronizados, en una sola administración, entre 10 mV y 1 mg de un análogo de FSH recombinante.
24. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que el rendimiento reproductivo está aumentado por inducción de superovulación en el mamífero no humano.
25. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que el rendimiento reproductivo se aumenta incrementando la gestación en el mamífero no humano.
26. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que el rendimiento reproductivo se aumenta incrementando la tasa de ovulación en dicho mamífero no humano.
27. Un método para aumentar el rendimiento reproductivo en un mamífero no humano que comprende la administración a dicho mamífero no humano de un análogo de FSH recombinante (rFSH), o una composición que comprende un análogo de rFSH, en donde dicho análogo de rFSH se administra a dicho mamífero no humano tras la sincronización folicular y en una administración única. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos y composiciones para aumentar el rendimiento reproductivo en mamíferos no humanos utilizando una Hormona Foliculoestimulante recombinante (rFSH). La invención también se refiere a métodos para aumentar la ovulación, producción de embriones, o gestaciones en mamíferos no humanos utilizando rFSH. La invención se puede utilizar en particular en ungulados tales como bovinos o eguinos.
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