MX2015005515A - Composiciones para el tratamiento de rosacea. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a composiciones farmacéuticas para uso tópico (incluyendo también composiciones dermatológicas), para tratar condiciones y aflicciones de la piel, tal como rosácea y síntomas y condiciones asociadas de la misma.

Description

COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE ROSÁCEA CAMPO TECNOLÓGICO Esta invención se relaciona a composiciones farmacéuticas para uso tópico (incluyendo también composiciones dermatológicas), para tratar condiciones y aflicciones de la piel, tal como rosácea y sintomas y condiciones asociadas de la misma.

ANTECEDENTES La rosácea es una enfermedad crónica de dermatitis inflamatoria que afecta principalmente la parte media de la cara y los párpados de ciertos adultos. Se caracteriza por eritema telangiectático, sequedad de la piel, pápulas y pústulas. Convencionalmente, la rosácea se desarrolla en adultos de las edades de 30 a 50; más frecuentemente afecta mujeres, aunque la condición es generalmente más severa en hombres. La rosácea es una condición primitivamente vascular cuya etapa inflamatoria carece de los quistes y espinillas característicos del aené común.

Los factores que se han descrito como posiblemente contribuyentes hacia el desarrollo de rosácea incluyen por ejemplo: la presencia de parásitos tal como el Demodex folliculorum, la presencia de las bacterias tales como Helicobacte r pylori (una bacteria asociada con los trastornos gastrointestinales), factores hormonales (tal como factores endocrinos), factores climáticos e inmunológicos, y así sucesivamente.

La rosácea se desarrolla en cuatro etapas a través de varios años, en espasmos agravados por variaciones en la temperatura, el alcohol, especias, exposición a la luz solar y estrés.

Las diversas etapas de la enfermedad son las siguientes: Etapa 1: etapa de episodios de eritema. Los pacientes tienen espasmos de eritrosis debido a la dilatación súbita de las arteriolas de la cara, las cuales luego adoptan una apariencia roja, congestiva. Estos espasmos son causados por las emociones, comidas y cambios de temperatura.

Etapa 2: etapa de couperosis, es decir, de eritema permanente con telangiectasia. Ciertos pacientes también tienen edema en las mejillas y la frente.

Etapa 3: etapa inflamatoria (rosácea papularpostular) con aparición de pápulas y pústulas inflamatorias, pero sin afectar los folículos sebáceos y de esta manera con la ausencia de quistes y espinillas.

Etapa 4: etapa de rinofima. Esta fase tardía esencialmente afecta a los hombres. Los pacientes tienen una nariz roja voluminosa, irregular con hiperplasia sebácea y reordenamiento fibroso del tejido conectivo.

El tratamiento típico de rosácea incluye la administración oral o tópica de antibióticos ta.les como J tetracielinas, ácido salicílico, agentes anti-fungales, esteroides, metronidazol (un agente antibacteriano) o con isotretinoina en casos severos, o aun con agentes antiinfecciosos tal como ácido azelaico.

El documento US 20110052515 describe un formulación farmacéutica/dermatológica tópicamente aplicable para tratar rosácea, que comprende por lo menos un compuesto de avermectina y peróxido de benzoilo (BPO, un agente anti-aené).

Breneman y colaboradores, ( Int . J. Derma . 43, 381-387 (2004)) reportaron los resultados de un ensayo clínico controlado con vehículo aleatorizado de doble ciego de BPO una vez al día y gel tópico de clindamicina en el tratamiento de rosácea moderada a severa.

Montes y colaboradores, (Cutis, 32, 185-190 (1983)) describió el uso de BPO disuelto en formulación de gel de acetona para el tratamiento de rosácea. ester y colaboradores, (J. Am. Acad. Derma . 24, 720-726 (1991)) relacionaron la liberación controlada de BPO de sistemas poliméricos de microesfera porosos en el tratamiento de acné.

Estos tratamiento de rosácea previos con BPO solos o en combinación con otros agentes, se han mostrado que tienen severas desventajas tales como irritación y fenómenos de intolerancia, especialmente cuando se administran durante un período prolongado. Por otra parte, estos tratamientos .son solamente supresivos y no curativos, actúan especialmente en los espasmos pustulosos que ocurren durante la etapa inflamatoria.

Considerando la naturaleza crónica de rosácea, hay una necesidad para un tratamiento de uso prolongado de la enfermedad, sus síntomas y condiciones asociadas, de una manera segura y efectiva. De esta manera, existe una necesidad para composiciones que muestren eficacia mejorada en el tratamiento de rosácea, que impartan mayor tolerancia a los principios activos y que no tengan los efectos secundarios descritos en la téenica previa.

DESCRIPCIÓN GENERAL Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición que comprende peróxido de benzoilo para uso tópica en el tratamiento de rosácea, en donde el peróxido de benzoilo está en una forma sólida.

En algunas modalidades el BPO comprende entre aproximadamente 2.5% en peso a aproximadamente 5% en peso de la composición. En algunas modalidades el BPO es el agente activo farmacéutico individual en la composición. En otras modalidades la composición además comprende un agente activo adicional (agente activo farmacéutico o un agente cosméticamente activo).

El término "uso tópico" se propone para abarcar la administración tópica de una composición de la invención al formular la composición en cualquier manera conocida en la téenica, o en formulaciones descritas en la presente, que son compatibles con la piel, membranas mucosas y/o los integumentos.

La invención además proporciona una composición que comprende peróxido de benzoilo para uso tópico en el tratamiento de rosácea, en donde la velocidad de disolución del peróxido de benzoilo de la composición es menos de aproximadamente 80% en peso/h. En algunas modalidades de este aspecto, el peróxido de benzoilo es el agente activo farmacéutico individual en la composición.

En algunas modalidades, la velocidad de disolución está entre aproximadamente 20% en peso/h a aproximadamente 80% en peso/h. En otras modalidades, la velocidad de disolución está entre aproximadamente 40 a 60% en peso/h. En todavía otras modalidades, la velocidad de disolución es menos de aproximadamente 40% en peso/h. En modalidades adicionales la velocidad de disolución es menos de aproximadamente 20% en peso/h. En algunas modalidades adicionales la velocidad de disolución está entre aproximadamente 10% en peso/h a aproximadamente 50% en peso/h (es decir 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50%/h).

En el contexto de la presente invención el término "velocidad de disolución " se relaciona a la velocidad en peso por unidades de tiempo de disolución de BPO sólido de la composición de la invención al ambiente inmediato circundante.

La velocidad de disolución como se describe en la presente solicitud se mide como es descrito en el Ejemplo 5 enseguida.

La invención además proporciona una composición que comprende peróxido de benzoilo para uso tópico en el tratamiento de rosácea, en donde la velocidad de disolución del peróxido de benzoilo de la composición es menos de aproximadamente 40mg/h.

Se ha encontrado por los inventores de la presente solicitud que una composición que comprende BPO, que tiene velocidad de disolución de menos de aproximadamente 80%/h proporciona un tratamiento seguro y más efectivo de rosácea con respecto a la tolerancia y efecto adverso como es comparado con las composiciones que tienen cantidad similar de agente activo farmacéutico con más rápida disolución. Se mostró por los inventores de la solicitud que como la velocidad de disolución de BPO se disminuye o menos de 80%/h el tratamiento de una enfermedad crónica de la piel tal como rosácea, que incluye sus sintomas y condiciones asociadas con la misma, se mejoró dramáticamente puesto que la liberación controlada del agente activo farmacéutico fue bastante lento para permitir liberación controlada y lenta del agente activo farmacéutico durante un periodo prolongado de tiempo, liberando la cantidad de BPO capaz de tratar la enfermedad, sintomas y/o condiciones asociadas con rosácea, pero por otra parte no permite intolerancia o efectos adversos que aparecen. En algunas modalidades cuando la composición comprende BPO como un agente activo farmacéutico individual, los resultados del tratamiento de rosácea fueron comparables con las composiciones conocidas en la téenica que comprenden BPO y un agente antibacteriano.

La presente invención describe composiciones farmacéuticas, que incluyen composiciones dermatológicas, que comprenden peróxido de benzoilo como un agente activo farmacéutico individual en la forma sólida. En algunas modalidades las composiciones se formulan en una forma fisiológicamente aceptable.

En modalidades adicionales una composición de la invención puede comprender por lo menos un agente activo farmacéutico adicional (además de BPO).

En algunas modalidades una composición de la invención comprende por lo menos un agente activo farmacéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de un agente antibiótico, un agente de tetracielina, un retinoide, un agente antimicrobiano y cualquiera de las combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades el por lo menos un agente activo farmacéutico adicional se selecciona de la siguiente lista no limitante: Antibióticos tales como clindamicina o eritromicina. Las tetraciclinas tales como minociclina o doxiciclina. Retinoides y otros compuestos que enlazan a y activan los receptores RAR y/o RXR tales como todos de ácido retinoico trans (tretinoina), tazaroteno, adapaleno, una acitretina, ácido retinoico 13 cis (isotretinoina), ácido retinoico 9 cis (atretinoina) o betaxoreno y sus derivados metabólicos y químicos. Agentes antimicrobianos tales como metronidazol, sulfacetamida de sodio-azufre o ácido azaleico, agonista de receptor a-adrenérgico tal como brimonidina, oximetazolina, nafazolina, tetrahidrozolina, xilometazolina, fenilefrina, metoxamina, mefentermina, etara inol, midodrina, epinefrina, clonidina o norepinefriña.

Bajo tales modalidades, por lo menos uno del por lo menos un agente activo farmacéutico adicional y/o el BPO son encapsulados en una microcápsula.

Esta invención también abarca composiciones formuladas como medicamentos para mejorar, prevenir y/o tratar una condición de la piel, notablemente rosácea, y que reduce sustancialmente la duración del tratamiento y que proporciona una mayor reducción de los síntomas de rosácea.

En algunas modalidades, el peróxido de benzoilo se presenta en la composición en una cantidad de por lo menos aproximadamente 1.0% en peso de la composición.

En algunas modalidades adicionales, el peróxido de benzoilo se presenta en la composición en una cantidad entre aproximadamente 2.5% a aproximadamente 10% en peso de la composición. En modalidades adicionales el peróxido de benzoilo se presenta en la composición en una cantidad de entre aproximadamente 2.5% aa aapprrooxxiimmaaddaammeennttee 55%% en peso de la composición.

En modalidades adicionales, el peróxido de benzoilo está en una forma cristalina.

En algunas modalidades, la rosácea es rosácea papularpostular (es decir rosácea inflamatoria, ver Rapini, Ronald P. y colaboradores, (2007). Dermatology: Volumen 2 Set. St. Louis: Mosby y James, William y colaboradores, (2005). Andrews ' Diseases of the Skin : Clinical Dermatology. (10-edición). Saunders página 245).

En otras modalidades, la composición de la invención demuestra valor de eventos adversos de no más de aproximadamente (menos de aproximadamente) 50% en uso tópico en el tratamiento de rosácea. En algunas modalidades en donde la composición demuestra valores de eventos adversos de no más de aproximadamente (menos de aproximadamente) 40%, 30%, 20% en uso tópico en el tratamiento de rosácea.

El término "valores de eventos adversos" se refiere al porcentaje promedio de sujetos que experimentan cualquier evento adverso asociado con el tratamiento de rosácea con una composición de la invención (usualmente en la piel de un sujeto tratado con una composición de la invención). Una lista no limitante de tales eventos adversos incluye: irritación, sequedad, descamación, purezas, ardor y escozor.

Una composición de la invención se mostró para demostrar un alto porcentaje de sujetos que tienen un mejoramiento de 2 grado en la IGA (Estimación General de Investigador) y logró una condición clara o mucho más clara de la enfermedad, con relación a la linea de base, en la semana 12.

En algunas modalidades el mejoramiento de 2 grados en la IGA estuvo entre aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, en algunas otras de 30% a 70%, en alguna modalidades adicionales de 40-60%.

El término "velocidad de disolución de BPO a partir de la composición" se refiere a la cantidad cuantitativa de BPO disuelta de la composición de la invención en unidades de mg de BPO por tiempo (h).

Se va a entender que los inventores de la presente solicitud han encontrado sorprendentemente que una velocidad de disolución controlada de menos de aproximadamente 80% en peso/h de BPO de una composición de la invención proporciona un tratamiento seguro, tolerable y efectivo de una enfermedad crónica de la piel tal como rosácea, que causa efectos adversos mínimos en uso prolongado de la piel.

En algunas modalidades adicionales, una composición de la invención además comprende por lo menos un aditivo activo no farmacéutico seleccionado del grupo que consiste de agentes quelantes, antioxidantes, protectores solares, conservadores, rellenadores, electrolitos, humectantes, tintes, minerales o ácidos orgánicos o bases, fragancias, aceites esenciales, humectantes, vitaminas, ácidos grasos esenciales, esfingolípidos, compuestos auto-bronceadores, calmantes y agentes protectores de la piel, agente de pro-penetración y agentes gelificantes o una mezcla de los mismos.

En otras modalidades, una composición de la invención se formula en un medio tópicamente aplicable, fisiológicamente aceptable que consiste de: (a) por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de agua, alcoholes, aceites, sustancias grasas y ceras; y (b) por lo menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste de agentes quelantes, antioxidantes, protectores solares, conservadores, rellenadores, electrolitos, humectantes, tintes, ácidos minerales, bases minerales, ácidos orgánicos, bases orgánicas, fragancias, aceites esenciales, humectantes, vitaminas, ácidos grasos esenciales, esfingolipidos, compuestos de auto-bronceado, calmantes, agentes protectores de la piel, agentes de pro-penetración, agentes gelificantes, emulsificadores, co-emulsificadores y mezclas de los mismos.

En algunas modalidades una composición de la invención se formula a una emulsión (que incluye una emulsión de aceite en agua, una emulsión de agua en aceite, múltiples emulsiones y microemulsiones). En otras modalidades una composición de la invención se formula a una crema. En modalidades adicionales, una composición de la invención se formula a un gel.

Las composiciones de acuerdo con la invención son composiciones farmacéuticas, y composiciones especialmente dermatológicas, que pueden estar en cualquier forma galénica convencionalmente utilizada para aplicación tópica y especialmente en la forma de geles acuosos, y soluciones alcohólicas acuosas o acuosas. Por adición de una fase grasa o aceitosa, también puede estar en la forma de dispersiones de la loción o tipo de suero, emulsiones de consistencia liquida o semi-líquida del tipo de leche obtenida al dispersar una fase de grasa en una fase acuosa (0/W) o conversivamente (W/0), o suspensiones o emulsiones de consistencia suave, semi-liquida o sólida de la crema, gel o tipo ungüento, o alternativamente múltiples emulsiones (W/O/W o O/W/O), microemulsiones, microcápsulas, micropartículas o dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no iónico, o cera/dispersiones de fase acuosa. Estas composiciones se formulan de acuerdo a los métodos usuales.

En modalidades adicionales, una composición de la invención que comprende, como un agente activo farmacéutico individual, peróxido de benzoilo en una forma sólida, para uso tópico en el tratamiento de rosácea, es una emulsión de aceite en agua que comprende un polioxilestearato y un glicerilestearato.

En algunas modalidades la relación del polioxilestearato al glicerilestearato está en el intervalo de 0.1:10 a 10:0.1.

En todavía modalidades adicionales, el polioxilestearato se selecciona del grupo que consiste de Polioxil-8 estearato, Polioxil-20 estearato, Polioxil-40 estearato, y Polioxil-100 estearato.

En modalidades adicionales, el glicerilestearato se selecciona del grupo que consiste de gliceril mono-estearato, gliceril di-estearato y mezclas de los mismos.

En otras modalidades, el polioxilestearato en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0.1% p/p a aproximadamente 30% p/p.

En modalidades adicionales, la cantidad del glicerilestearato en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0.1% p/p a aproximadamente 30% p/p.

En otras modalidades, la composición además comprende por lo menos un alcohol graso.

En otras modalidades, el por lo menos un alcohol graso se selecciona del grupo que consiste de alcohol octílico, 2-etil hexanol, alcohol nonílico, alcohol decílico, undecanol, alcohol dodecílico, alcohol tridecílico, alcohol tetradecílico, alcohol pentadecílico, alcohol cetílico, alcohol palmitoleílico, alcohol heptadecílico, alcohol cetostearílico, alcohol estearílico, alcohol isostearílico, alcohol elaidílico, alcohol oleílico, alcohol linoleílico, alcohol elaidolinolení lico, alcohol ricinoleilico, alcohol nonadecílico, alcohol araquidílico, alcohol heneicosilico, alcohol behenílico, alcohol erucilico, alcohol lignocerilico, alcohol cerílico, alcohol montanílico, alcohol cluitilico, alcohol miricilico, alcohol melissílico, alcohol geddílico, alcohol cetearilico y mezclas de los mismos.

En modalidades adicionales, la cantidad del por lo menos un alcohol graso en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0.2% p/p a aproximadamente 50% p/p.

En todavía otras modalidades, la composición además comprende homopolímero de ácido poliacrílico o copolímero.

En otras modalidades, el aceite en la emulsión de aceite en agua se selecciona del grupo que consiste de aceite de parafina, miristato de isopropilo, triglicérido caprílico/ cáprico, escualano, escualeno, aceite de almendra, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de jojoba, aceite de girasol, aceite de soya, aceite de semilla de uva, dimeticona, ciclometicona y mezclas de los mismos.

En modalidades adicionales, el aceite está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.05% p/p a aproximadamente 50% p/p.

En algunas modalidades, el agua en la emulsión de aceite en agua además comprende por lo menos un humectante soluble en agua.

En otras modalidades, el por lo menos un humectante soluble en agua . se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol, glicerina, y polietilenglicol-X, donde X está en el intervalo de 200 a 10,000.

En todavía otras modalidades, una composición de la invención que comprende, como un agente activo farmacéutico individual, peróxido de benzoilo en una forma sólida, para uso tópico en el tratamiento de rosácea, está en una forma de gel que comprende por lo menos un dispersante polimérico no iónico y por lo menos un agente de espesamiento.

En algunas modalidades, el por lo menos un dispersante polimérico no iónico se selecciona del grupo que consiste de poli vinil pirrolidona (PVP), poli vinil pirrolidona-co-acetato de vinilo, poliamida, poliuretano, poliurea y mezclas de los mismos.

En algunas modalidades adicionales, el por lo menos un agente de espesamiento se selecciona del grupo que consiste de hidroxi propil celulosa (HPC), hidroxil etil celulosa (HEC), hidroxil metil celulosa (HMC), homopolimero de ácido poliacrílico, copolímero de ácido poliacrílico, alcohol graso, sílice y sus derivados, toma de xantano, goma arábica, alcohol poli vinílico, begum, laponita, arcilla y mezclas de los mismos.

En otras modalidades, el por lo menos un agente de espesamiento es un agente no iónico.

En modalidades adicionales, el por lo menos un agente espesante es un agente iónico.

En otras modalidades, el por lo menos un agente de espesamiento está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01% p/p a aproximadamente 10% p/p.

En modalidades adicionales, la composición además comprende glicerina.

En otras modalidades, el dispersante polimérico no iónico está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.05% p/p a aproximadamente 20% p/p· En algunas modalidades, la composición de la invención comprende el BPO sólido en un sistema de suministro de fármaco de liberación controlada.

En modalidades adicionales, el sistema de suministro de fármaco de liberación controlada o lenta es una encapsulación en una microcápsula, en donde el BPO sólido se incrusta en el microcápsula.

Cuando se refiere a un "sistema de suministro de fármaco de liberación controlada o lenta" debe ser entendido para referirse a un sistema de suministro (el cual en la presente invención es un sistema de suministro tópico) que permite la liberación del agente activo farmacéutico en cantidades predeterminadas durante un período especificado.. En algunas modalidades el sistema es un sistema de cubierta de núcleo de una microcápsula o.una estructura de matriz porosa, 4 17 tal como por ejemplo una microesponja.

El término "incrustado" debe ser entendido para abarcar un sistema inerte que proporciona una barrera entre el agente activo farmacéutico, es decir BPO, y su ambiente circundante en la composición. En algunas modalidades el agente se atrapa y/o encapsula en el sistema de liberación controlada.

En algunas modalidades el núcleo de la microcápsula consiste del BPO sólido.

En algunas modalidades adicionales, las microcápsulas son una microcápsula de cubierta de núcleo. La cubierta comprende por lo menos un polímero inorgánico. En algunas otras modalidades, el polímero inorgánico de la cubierta es un óxido de metal o cubierta de óxido de semi-metal (capa).

En algunas modalidades de la invención la microcápsula consiste de un recubrimiento o capa de óxido de metal u óxido de semi-metal (cubierta) y un núcleo que consiste de BPO sólido.

En algunas modalidades la microcápsula que consiste de recubrimiento o capa de óxido de metal y óxido de semi-metal (cubierta) y un núcleo que consiste de BPO sólido se prepara por un proceso que comprende las etapas de: (a) poner en contacto una materia particulada de BPO sólida con un aditivo iónico y un medio acuoso para obtener una dispersión de la materia particulada que tiene cargas positivas sobre su superficie; (b) someter la materia particulada a un procedimiento de recubrimiento que comprende precipitar una sal de óxido de metal en la superficie de la materia particulada para formar una capa de óxido de metal en la misma para de esta manera obtener la materia particulada recubierta por una capa de recubrimiento de óxido de metal; (c) repetir la etapa (b) por lo menos 4 veces más; y (d) envejecer la capa de recubrimiento.

Como se utiliza en la presente el término "materia particulada de BPO sólido'' se refiere a un BPO sólido que tiene solubilidad en agua de menos de 1% p/p, típicamente menos de 0.5% y a veces menos de 0.1% p/p a temperatura ambiente (20°C).

La "materia particulada de BPO sólido" constituye el "núcleo" de las partículas obtenidas por el proceso. La materia particulada de BPO sólido, es, en algunas modalidades, en tal un estado de subdivisión que se puede suspender en agua, por ejemplo en la forma de un polvo finamente dividido que tiene una Dgo (ver definición enseguida), en algunas modalidades en el intervalo de 0.3-50 micrones. Tal materia particulada se puede suspender fácilmente en un sistema acuoso al agitar, con o sin la ayuda de un surfactante.

Los términos " materia particulada de BPO sólido" y " materia particulada" serán utilizados intercambiablemente.

En la presente invención los términos "capa", "recubrimiento" o "cubierta" y términos similares, se refieren a una capa de óxido de metal y óxido de semi-metal formado alrededor de una partícula o materia particulada. La capa o recubrimiento no puede ser siempre completa o uniforme y se puede conducir necesariamente para completar la cobertura de la materia particulada o superficie de partícula. Es apreciado que en la repetición de las etapas de recubrimiento conforme el proceso de recubrimiento procede se obtiene un recubrimiento más uniforme y más completa cobertura de la materia particulada.

El término " dispersión " como se utiliza en la presente en la etapa (a) del proceso se refiere a una dispersión sólida de la materia particulada en el medio acuoso.

La etapa (a) del proceso puede comprender además reducir el tamaño de partícula de la materia particulada al tamaño de partícula deseado por ejemplo mediante molienda u homogenización.

El núcleo (es decir materia particulada de BPO, sólido) puede ser de cualquier forma por ejemplo forma similar a varilla, similar a la placa, elipsoidal, cúbica, o esférica.

Con referencia al tamaño de partículas será a través de su Dg0 que significa que 90% de las partículas tienen la dimensión establecida o menos (medida por volumen). De esta manera, por ejemplo, para partículas esféricas establecidas para tener un diámetro de 10 micrómetros ("micrones"), esto significa que el tamaño de partículas tiene una D90 de 10 micrones. La Dgo se puede medir por difracción de láser. Para partículas que tienen una forma diferente a esferas, a Dgo se refiere al promedio medio del diámetro de una pluralidad de partículas.

En el caso de núcleos que tienen una forma esférica, el diámetro (Dgo) puede estar en el intervalo de 0.3 a 90 micrones, en algunas modalidades 0.3 a 50 micrones, en algunas otras modalidades 1 a 50, en algunas modalidades adicionales 5 a 30 micrones.

Por el término "Dgo pude estar en el intervalo de 0. 3 a 90 micrones" se propone que 90% en volumen de las partículas (en este caso el núcleo de la partícula) puede ser menos que o igual a un valor en el intervalo de 0.3 a 90 micrones.

Para núcleos de forma generalmente cúbica o núcleos que tienen una forma parecida a esa de un cubo, el tamaño promedio de un lado puede estar en el intervalo de 0.3 a 80 micrones, en algunas modalidades 0.3 a 40 micrones, en algunas modalidades adicionales de 0.8 a 40, en algunas modalidades adicionales de 4 a 15 micrones.

Para núcleos en forma similar a varilla, en forma elipsoidal y en forma similar a placa, la dimensión más grande (aquella del eje más largo) está típicamente en el intervalo de 10 a 100 micrones, en algunas modalidades de 15 a 50 micrones; y la dimensión más pequeña está típicamente en el intervalo de 0.5 a 20 micrones, en algunas modalidades adicionales de 2 a 10 micrones.

Como se utiliza en la presente, a menos de que sea indicado de otra manera, el término "partícula" se refiere a la materia particulada recubierta de óxido de metal u óxido de semi-metal.

Es apreciado que algunas de las partículas obtenidas por el proceso pueden ser formados a veces de dos o más partículas originales del particulado de BPO sólido y puede incluir por consiguiente a veces más de un núcleo, tales núcleos que son separado entre sí por una región de óxido de metal.

El peso del particulado de BPO sólido (material de núcleo) basado en el peso total de la partícula puede estar en el intervalo de 99-50 p/p, en algunas modalidades en el intervalo de 97-50 p/p. EL material de núcleo puede estar en una forma cristalina, forma amorfa, o combinación de los mismos. El material de núcleo puede ser un ingrediente activo cosméticamente, farmacéuticamente o agroquímico.

En algunas modalidades, la etapa (c) del proceso descrito en lo anterior se prepara de 4 a aproximadamente 1000 veces. Esto significa que en algunas modalidades la etapa (b) del proceso descrito en lo anterior se repite de 4 a aproximadamente 1000 veces.

En modalidades adicionales, el proceso que comprende repetir la etapa (c) de 4 a aproximadamente 300 veces, y en algunas modalidades adicionales de 4 a aproximadamente 100 veces. En algunas otras modalidades la etapa (c) del proceso descrito en lo anterior se repite de 5-80 veces en algunas modalidades 5-50 veces. Esto significa que en algunas modalidades la etapa (b) se repite como es indicado en lo anterior con respecto a la etapa (c).

Por el término "de 4 a aproximadamente 1000 veces repetidas" se propone que el proceso se puede repetir 4, 5, 6, 7, 8, 9 ...., etc. veces hasta y que incluye aproximadamente 1000 veces.

De acuerdo con algunas modalidades de la presente invención la etapa (d) que comprende además después del envejecimiento, separar la materia particulada recubierta del medio acuoso dispersante, tal como por filtración, centrifugación o decantación y opcionalmente enjuagar y re dispersar la materia particulada recubierta obtenida en el medio acuoso.

En algunas modalidades, durante el proceso de recubrimiento por lo menos 50% del contenido de la materia particulada (agente activo farmacéutico) en el medio acuoso está en un estado sólido durante el proceso de recubrimiento.

De acuerdo con algunas modalidades de la presente invención el proceso que comprende: (a) poner en contacto la materia particulada de BPO, sólido con un primer aditivo catiónico y un medio acuoso para obtener una dispersión de la materia particulada que tiene cargas positivas sobre su superficie; (b) someter la materia particulada a un procedimiento de recubrimiento que comprende precipitar la sal de óxido de metal en la superficie de la materia particulada para formar una capa de recubrimiento de óxido de metal en la materia particulada; (bl) en un medio acuoso, poner en contacto la materia particulada con un aditivo que adhiere a la superficie que es uno o ambos de (i) un segundo aditivo catiónico, y (ii) un aditivo no iónico; (b2) someter la materia particulada obtenida en la etapa (bl) a un procedimiento de recubrimiento en la etapa (b); (c) repetir las etapas (bl) y (b2) por lo menos 3 veces mas; y (d) envejecer la capa de recubrimiento de óxido de metal.

En algunas modalidades, el proceso que comprende repetir la etapa (c) de 3 a aproximadamente 1000 veces.

En algunas otras modalidades, el proceso que comprende repetir la etapa (c) de 3 a aproximadamente 300 veces, y en todavía modalidades adicionales de 3 a aproximadamente 100 veces.

Como se utiliza en la presente por el término "repetir la etapa (c) de 3 a aproximadamente 1000 veces" se propone que el proceso se puede repetir 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,... etc. veces hasta y que incluye aproximadamente 1000 veces.

Esto significa que en algunas modalidades las etapas (bl) y (b2) se repiten como es indicado en lo anterior con respecto a la etapa (c).

Adicionalmente de acuerdo a algunas modalidades de la presente invención el proceso que comprende: (a) poner en contacto la materia particulada de BPO, sólida con un aditivo aniónico, un primer aditivo catiónico y un medio acuoso para obtener una dispersión de la materia particulada que tiene cargas positivas sobre su superficie; (b) someter la materia particulada a un procedimiento de recubrimiento que comprende precipitar una sal de óxido de metal en la superficie de la materia particulada para formar una capa de recubrimiento de óxido de metal en la materia particulada; (bl) en un medio acuoso, poner en contacto la materia particulada recubierta con un aditivo que se adhiere a la superficie que es uno o ambos de (i) un segundo aditivo catiónico, y (ii) un aditivo no iónico; (b2) someter la materia particulada obtenida en la etapa (bl) a un procedimiento de recubrimiento en la etapa (b); (c) repetir las etapas (bl) y (b2) por lo menos 3 veces más; y (d) envejecer la capa de recubrimiento de óxido de metal.

Cuando un aditivo aniónico y un primer aditivo catiónico se utilizan en la etapa (a) del proceso, en algunas modalidades el aditivo aniónico se adiciona antes del primer aditivo catiónico.

La etapa (c) se puede repetir de 3 a aproximadamente 1000 veces. En algunas modalidades, etapa (c) se repite de 3 a aproximadamente 300 veces, en algunas otras modalidades, de 3 a aproximadamente 100 veces. Esto significa que en algunas modalidades las etapas (bl) y (b2) se repiten como es indicado en lo anterior con respecto a la etapa (c).

El aditivo iónico (tal como un primer aditivo catiónico) utilizado en la etapa (a) del proceso tiene un efecto doble: para formar cargas positivas sobre la superficie de la materia particulada como será descrito enseguida, y también sirve como un agente humectante, de esta manera permitiendo la dispersión de la materia particulada como partículas de núcleo discretas, donde cada partícula de núcleo es individualmente suspendida en el medio acuoso.

La etapa (a) del proceso se puede conducir por ejemplo al (i) poner en contacto la materia particulada con aditivos iónicos secos y luego suspender ambos en un medio acuoso para obtener una dispersión de la materia particulada que tiene cargas positivas sobre su superficie, o alternativamente al (ii) suspender el particulado de BPO sólido en un medio acuoso que comprende aditivos iónicos para obtener una dispersión de la materia particulada que tiene cargas positivas sobre su superficie.

De acuerdo con otra modalidad el proceso puede comprender (a) poner en contacto la materia particulada de BPO, sólida con un aditivo iónico seleccionado de (i) un aditivo aniónico; (ii) un primer aditivo catiónico, y una combinación de los mismos, y un medio acuoso para obtener una dispersión de la materia particulada que tiene cargas positivas sobre su superficie; (b), (bl), (b2), (c), (d) son como se describen en la presente.

La concentración de los aditivos iónicos en la dispersión puede ser aproximadamente 0.001% a aproximadamente 30%, en algunas modalidades aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10% p/p y en algunas otras modalidades aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 5% p/p.

El contenido sólido de la dispersión de agua puede ser aproximadamente 0.1% a aproximadamente 80% p/p, en algunas modalidades aproximadamente 1% a aproximadamente 60% p/p, en algunas modalidades adicionales aproximadamente 3% a aproximadamente 50% p/p.

El propósito de la etapa (a) es para modificar la carga electrica de la materia particulada al utilizar aditivos iónicos tal que serán hechos reactivos a la unión de la capa de óxido de metal.

Para preparar el material de núcleo de las partículas, la materia particulada debería ser adecuadamente recubierta con un aditivo iónico (por ejemplo aditivo catiónico), tal que se puede unir a la sal de óxido de metal precipitada.

En algunas modalidades, el aditivo iónico se selecciona de un aditivo catiónico, un aditivo aniónico, y una combinación de los mismos. El aditivo catiónico puede ser un surfactante catiónico y/o polímero catiónico. El aditivo aniónico puede ser un surfactante aniónico y/o polímero aniónico.

La materia particulada se pone en contacto con un aditivo iónico, por ejemplo al mezclarla con una solución de un surfactante catiónico y/o polímero catiónico o un surfactante aniónico y un aditivo catiónico (por ejemplo surfactante catiónico y/o polímero catiónico). Los surfactantes catiónicos y aniónicos son particularmente efectivos en que son adsorbidos en la superficie de la materia particulada. El aditivo iónico también pueden ser polímeros aniónicos utilizados en combinación con un aditivo catiónico. El surfactante catiónico y/o el polímero catiónico y opcionalmente además el surfactante aniónico (o polímero aniónico) necesita ser utilizado en cantidad suficiente para proporcionar cargas positivas sobre la superficie de la materia particulada. El recubrimiento necesita no ser continuo. Es suficiente que existen por lo menos manchas de aditivo catiónico. Estas manchas luego servirán como anclas para la unión de la capa de óxido de metal. En algunas modalidades, hay distribución uniforme de estos puntos de anclaje sobre la superficie núcleo de modo que conforme la capa de óxido de metal se construye se punteara sobre y será firmemente unido al núcleo.

De acuerdo con algunas modalidades el primero y el segundo aditivo catiónico son los mismos.

De acuerdo con otra modalidad el primero y el segundo aditivo catiónico son diferentes.

En algunas otras modalidades, el primer aditivo iónico es un surfactante aniónico y el segundo aditivo iónico es un polímero catiónico. En algunas modalidades adicionales el primer aditivo catiónico es un surfactante catiónico y el segundo aditivo catiónico es un polímero catiónico.

De acuerdo con modalidades adicionales, el primer aditivo catiónico es un surfactante catiónico y el aditivo en la etapa (bl) es un aditivo no iónico (por ejemplo un polímero no iónico).

En algunas modalidades adicionales, la materia particulada recubiertá y el segundo aditivo catiónico se mezclan, y mucho más preferible el mezclado es bajo agitación vigorosa (por ejemplo velocidad de mezclador por arriba de 1000 rpm) .

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención el proceso además que comprende seguir la etapa (d): (e) separar la materia particulada recubierta del medio acuoso y opcionalmente enjugar y re-dispersar la materia particulada recubierta en un medio acuoso.

En algunas modalidades, la separación de la.materia particulada recubierta se conduce por un método tal como filtración, centrifugación, decantación, diálisis, o por evaporación del medio acuoso.

Adicionalmente de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención, la etapa (b) comprende adicionar una sal de óxido de metal al medio acuoso; y opcionalmente acidificar el medio acuoso.

Además de acuerdo con algunas modalidades de la presente invención, la etapa (b2) comprende adicionar una sal de óxido de metal al medio acuoso; y opcionalmente acidificar el medio acuoso.

En algunas modalidades la etapa (bl) además que comprende ajustar el pH de la dispersión obtenida en (b) a un valor más alto que el punto isoeléctrico del óxido de metal antes de adicionar el segundo aditivo catiónico, en algunas modalidades adicionales a un valor de pH de por lo menos aproximadamente 1 unidad más alta que el punto isoeléctrico del óxido de metal, antes de adicionar el segundo aditivo catiónico.

En algunas modalidades, la etapa (bl) además que comprende ajustar el pH de la dispersión obtenida en (b) a un valor más alto que el punto isoeléctrico del óxido de metal antes de adicionar uno o ambos de (i) un segundo aditivo catiónico, y (ii) un aditivo no iónico, en algunas modalidades a un valor de pH de por lo menos aproximadamente 1 unidad más alta que el punto isoeléctrico del óxido de metal, antes de adicionar uno o ambos de (i) un segundo aditivo catiónico, y (ii) un aditivo no iónico.

Por ejemplo, en caso de que el óxido de metal sea sílice (por ejemplo que tenga un punto isoeléctrico en el intervalo de 1.7-2.5) el pH preferido puede estar por lo menos en el intervalo de aproximadamente 2.5-6.5.

El propósito del ajuste de pH de la dispersión a un valor más alto que el punto isoeléctrico del óxido de metal es para formar óxido de metal negativamente cargado en la superficie de la materia particulada que será enlazada a las cargas positivas del segundo aditivo catiónico de esta manera permitiendo la unión del segundo aditivo catiónico a la superficie de la materia particulada.

El aditivo no iónico es una clase que se adhiere a la superficie ("adherente de superficie"). Un ejemplo es un polímero no iónico. El aditivo no iónico se puede utilizar solo o además del segundo surfactante catiónico. Sin desear que sea relacionado por la teoría, la propiedad de adherente de superficie puede ser a través de grupos de enlace de hidrógeno tal como grupos hidroxilo o amina. Esto permite la adhesión de una capa adicional de óxido de metal en la capa de óxido de metal precipitada precedente.

En algunas modalidades, la relación en peso de la materia particulada/sal de óxido de metal, en cada unas de las etapas (b) o (b2) es aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 20/1, en algunas modalidades aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 30/1, o aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 40/1, en algunas modalidades adicionales aproximadamente 1,000/1 a aproximadamente 40/1, y en todavía algunas modalidades adicionales aproximadamente 500/1 a aproximadamente 80/1.

En algunas modalidades, la relación de materia particulada/aditivo catiónico, en la etapa (bl) es aproximadamente 25,000/1 a aproximadamente 50/1, de preferencia aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 100/1, y mucho más de preferencia aproximadamente 2000/1 a aproximadamente 200/1.

De acuerdo con algunas modalidades la relación en peso de materia particulada/sal de óxido de metal, en cada una de las etapas (b) o (b2) es aproximadamente 5,000/1 a aproximadamente 65/1, y en algunas modalidades adicionales aproximadamente 1000/1 a aproximadamente 100/1.

En algunas modalidades, la relación en peso de materia particulada/aditivo catiónico, en la etapa (bl) es aproximadamente 10,000/1 a aproximadamente 100/1, y en algunas modalidades adicionales aproximadamente 5000/1 a aproximadamente 200/1.

El envejecimiento en la etapa (d) es crucial para obtener una capa fortalecida y densa de óxido de metal.

En algunas modalidades la etapa (d) comprende enjuagar el pH a un valor en el intervalo de 3-9 y mezclar la suspensión en este pH.

De acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención la etapa (d) comprende enjuagar el pH a un valor en el intervalo de 3-9 y mezclar la suspensión en este pH durante un periodo de por lo menos 2 h.

De acuerdo con algunas modalidades de la presente invención la etapa (d) comprende enjuagar el pH a un valor en el intervalo de 3-9, en algunas modalidades adicionales a un intervalo de 5-7, y mezclar, por ejemplo mediante agitación, la suspensión (dispersión) en este pH varía por ejemplo durante un período de por lo menos 2h (dos horas). En algunas modalidades, la agitación es durante 2-96 h, en algunas modalidades 2-72h, en algunas otras modalidades por lo menos lOh (por ejemplo 10-72h). En algunas modalidades la agitación es una agitación suave, en algunas modalidades en el intervalo de 200-500rpm.

En la terminación del envejecimiento, la separación (por ejemplo filtración, centrifugación o decantación) será fácil para realizar (debido a la capa de óxido de metal dura formada) y la torta obtenida o dispersión concentrada serán fácilmente re-dispersadas en un medio acuoso para formar una dispersión de partículas.

El propósito del enve ecimiento en la etapa (d) es para obtener una capa fortalecida y más densa de óxido de metal.

En la ausencia de la etapa de envejecimiento una capa más delgada y más suave de óxido de metal sería obtenida puesto que la sal de óxido de metal en la precipitación forma una capa de gel de óxido de metal la cual puede desintegrarse o erosionarse en la separación y el lavado o por agitación mecánica.

El envejecimiento se puede conducir a una temperatura de 4-90°C, en algunas modalidades a 15-60°C y en modalidades adicionales el envejecimiento se conduce a una temperatura de 20°C - 40°C.

De esta manera las etapas repetidas del recubrimiento y envejecimiento al final del proceso también permite el crecimiento de la capa más gruesa y más fuerte de óxido de metal. En algunas modalidades el envejecimiento no se conduce entre las etapas de recubrimiento repetidas (es decir entre la etapa de recubrimiento repetida (b)), pero solamente al final del proceso. De esta manera en algunas modalidades el envejecimiento se conduce solamente al final del proceso descrito en la presente.

De acuerdo-con ciertas modalidades, el proceso puede comprender además adicionar una suspensión de óxido de metal coloidal, en algunas modalidades la suspensión de base acuosa (que comprende óxido de metal nanométrico (nanopartículas de óxido de metal) durante el procedimiento de recubrimiento. En algunas modalidades la suspensión de óxido de metal coloidal se selecciona de suspensión de sílice coloidal, suspensión de titania coloidal, suspensión de alúmina coloidal, suspensión de zirconia coloidal, suspensión de ZnO coloidal y mezclas de los mismos. La suspensión de óxido de metal coloidal se puede adicionar durante el proceso de recubrimiento (por ejemplo en la etapa (b) en una o más de sus etapas repetidas). En algunas otras modalidades el tamaño del óxido de metal nanométrico en diámetro está en él intervalo entre 5-100n (diámetro de tamaño de partícula promedio). La relación en peso del óxido de metal nanométrico a la sal de óxido de metal puede estar en el intervalo de 95:5 a 1:99 en algunas modalidades de 80:20 a 5:95 en algunas otras modalidades de 70:30 a 10:90, en todavía otras modalidades aproximadamente 60:40 a 20:80. La relación en peso del óxido de metal nanométrico a la sal de óxido de metal puede ser aproximadamente 50:50.

De acuerdo con otras modalidades, el proceso no incluye la adición de suspensión de óxido de metal coloidal durante el proceso de recubrimiento. De acuerdo con esta modalidad las partículas de óxido de metal nanométricas (nanopartículas de óxido de metal) no se adicionan durante el proceso de recubrimiento.

Como se utiliza en la presente, el término "capa de recubrimiento de óxido de metal'' o "capa de óxido de metal" abarca el producto de tanto una sola etapa de procesamiento asi como un producto del proceso en el cual las partículas inicialmente recubiertas son procesadas adicionalmente, por las etapas de procesamiento repetidas de la etapa (c), descritas en lo anterior.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS D fin de entender la descripción y ver como se puede llevar a cabo en la práctica, las modalidades ahora serán descritas, a manera de ejemplo no limitante solamente, con referencia a los dibujos acompañantes, en los cuales: La Fig. 1 es una gráfica que presenta la IGA media por tiempo de la composición de BOP de la invención (1% y 5% de BPo encapsulado como es descrito en el ejemplo 1) como es comparado con el vehículo solo durante un período de tiempo de 12 semanas.

La Fig. 2 es una gráfica que presenta el conteo de lesión inflamatoria media por tiempo de la composición de BPO de la invención (1% y 5% de BPO encapsulada como es descrita en el ejemplo 1) como es comparado con el vehículo solo durante un período de tiempo de 12 semanas.

La Fig.3 es una gráfica que presenta la velocidad de disolución de BPO durante un período de 60 minutos de una composición de la invención (5% de E-BPO, producido de acuerdo al Ejemplo #3), y Benzac® AC 5% de BPO y NeoBenz® Micro de 5.5%.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES Ejemplo 1: Encapsulación de BPO Etapa 1: molienda: 110 g. de BPO anhidro al 75% (grado USP de Sigma) se suspendieron en 152 g. de solución de CTAC al 0.4% que contiene antiespuma de silicio al 0.001%. El BPO se molió utilizando un mezclador de rotor estator (Kinematika polytron 6100 operado a 15,000 rpm/25m/s). La molienda se detuvo cuando la distribución de tamaño de partícula (PSD) de la suspensión fue d(0.9)<35pm o la temperatura ha alcanzado 50°C. La suspensión final se enfrió a temperatura ambiente.

Etapa 2a: opción de recubrimiento #1: Durante el procedimiento de recubrimiento la suspensión se agitó con un disolvedor mecánico, 80 mm, a 500 RPM en todas las veces. El pH de la suspensión BPO molido se corrigió a 8 utilizando solución de NaOH 5N. Se adicionó una porción de lg de solución de silicato de sodio al 15% (15% p/p como Si02) y la suspensión de agitó durante 5 min. Se adicionó una porción de lg de Polyquaternium 7 al 3% y la suspensión se agitó durante 5 min. El pH se ajustó a 6-7 utilizando solución de HCl 5N.

Este procedimiento se repitió durante 5 - 100 veces para crear Una serie de capas de sílice alrededor de BPO que tiene diferente espesor.

Etapa 2b: opción de recubrimiento #2: Durante el procedimiento de recubrimiento la suspensión se agitó con un disolvedor mecánico, 80 mm, a 500 RPM en todas las veces. El pH de la suspensión de BPO molido se corrigió a 8 utilizando solución de NaOH 5N. Se adicionó una porción de 2.5 g de solución de silicato de sodio al 15% (15%p/p como Si02) y la suspensión se agitó durante 5 min. Se adiciono una porción de 2.5 g de Polyquaternium 7 al 3% y la suspensión se agitó durante 5 min. El pH se ajustó a 6-7 utilizando solución de HCl 5N.

Este procedimiento se repitió durante 5 - 100 veces para crear una serie de capas de sílice alrededor de BPO que tiene diferente espesor.

La etapa de envejecimiento: La suspensión de BPO recubierta a pH 6.5 se conservó para envejecimiento a temperatura ambiente (25C+/-2) bajo agitación moderada durante 24 hrs.

Ejemplo 2: Preparación de BPO Encapsulado (suspensión de agua de E-BPO al 15%) a) Preparación de dispersión de peróxido de benzoilo y cóctel de ácido Una dispersión de peróxido de benzoilo (BPO) se preparó al mezclar 125.67 gramos de CTAC CT-429 (Cloruro de Cetrimonio al 30%), 3008 gramos de peróxido de benzoilo anhidro, y 5200 gramos de agua bajo alto esfuerzo cortante. La dispersión se homogenizó durante 60 minutos a 33°C (no más de 45°C), y luego el pH de la dispersión se ajustó a 7.0 utilizando solución de hidróxido de sodio (20%).

Un cóctel de ácido se preparó utilizando 493 gramos de ácido clorhídrico (37%), 98 gramos de Ácido Cítrico anhidro, 147 gramos de Ácido Láctico (90%), y 794 gramos de agua. b ) Ciclo de recubrimiento El ciclo de recubrimiento se inició al adicionar 38 gramos de solución de silicato de sodio extra puro (28%) a la dispersión de peróxido de benzoilo preparado en la etapa a) bajo alto esfuerzo cortante, seguido al adicionar el cóctel de ácido preparado en la etapa (a) para ajustar el pH que sea menor que 6.8, y seguido al adicionar 57 gramos de solución de PDAC (3%) a la mezcla. El ciclo se repitió 50 veces mientras que la mezcla se agitó bajo alto esfuerzo cortante durante 17 horas. Después de los 50 ciclos, el pH de la mezcla se ajustó a 5.0 utilizando el cóctel de ácido, y se adicionó agua para completar el peso total de la mezcla a 15 kilogramos. La composición del producto de suspensión de agua de BPO final se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Composición de la suspensión de agua al 15% de BPO encapsulado i i ili i i i i i i i Ejemplo 3: Preparación de la Formulación de gel de BPO Encapsulado (5%) (Formulación I) Fase de aceite: 720.0 de gramos de Ciclometicona 5-N, 540.0 de gramos de Alcohol Cetilico, 360.0 gramos de Estearato de Polioxil 100, y 540.0 gramos de Monoesterato de Glicerilo se mezclaron a 70°C.

Fase de agua: 18.0 gramos de sal de Disodio de Etilendiaminatetraacetato se disolvieron en 6500 gramos de agua. 720.0 gramos de glicerina (99.5%) se adicionaron a la solución. Después de que la solución se calentó a 70°C, 72.0 gramos de Carbopol 980 NF se adicionaron y la mezcla resultante se homogenizó a 3300 rpm durante 10 minutos para asegurar que todos los materiales completamente se fundieran y disolvieran. 76.5 gramos de hidróxido de sodio (20%) luego se adicionaron y la mezcla se agitó bajo alto esfuerzo cortante durante 10 minutos a no menos de 70°C.

La fase de aceite se adicionó a la fase de agua bajo alto esfuerzo cortante a 78°C, y la emulsión resultante se homogenizó a 3300 rpm durante 10 minutos.72.0 gramos de Ácido Cítrico y 6,000 gramos de suspensión de agua al 15% de BPO encapsulado hecho como es descrito en el Ejemplo 2 se mezclaron. La mezcla resultante se adicionó a la emulsión a 65°C y se mezcló a 1400 rpm durante 10 minutos. La emulsión se enfrió a 35°C y el pH de la emulsión se ajustó a 4.0 utilizando solución de HCl 5N. La emulsión se agitó a 1400 rpm durante 10 minutos y luego se adicionó agua hasta que el peso total de la emulsión alcanzó 18 kilogramos. La composición de la formulación preparada en este ejemplo se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2: Composición de la Formulación I i Íj ' !; ¡ : :: ¡ i í Ejemplo 4: Preparación de placebo de suspensión de agua de BPO Encapsulado a) Preparación de dispersión de placebo y cóctel de ácido Una dispersión de placebo se preparó al mezclar 125.67 gramos de CTAC CT-429 (Cloruro de Cetrimonio 30%), y 5200 gramos y luego el pH de la solución se ajustó a 7.0 utilizando solución de hidróxido de sodio (20%).

Un cóctel de ácido se preparó utilizando 493 gramos de ácido clorhídrico (37%), 98 gramos de Ácido Cítrico anhidro, 147 gramos de Ácido Láctico (90%), y 794 gramos de agua. b) Ciclo de recubrimiento El ciclo de recubrimiento se inició al adicionar 38 gramos de solución de silicato de sodio extra puro (28%) a la solución de placebo preparado en la etapa a) bajo alto esfuerzo cortante, seguido al adicionar cóctel de ácido preparado en la etapa (a) para ajustar el pH que es menor que 6.8, y seguido al adicionar 57 gramos de solución de PDAC (3%) a la mezcla. El ciclo se repitió 50 veces mientras que la mezcla se agitó bajo alto esfuerzo cortante durante 17 horas. Después de los 50 ciclos, el pH de la mezcla se ajustó a 5.0 utilizando el cóctel de ácido, y se adicionó agua para completar el peso total de la mezcla a 15 kilogramos. La composición del producto de suspensión de agua de placebo final se muestra en la Tabla 3. Tabla 3: Composición de placebo de suspensión de agua de BPO encapsulado : ··· Ejemplo 5: Preparación de Formulación de vehículo de gel de BPO Encapsulado (Formulación II) Fase de Aceite: 720.0 de gramos de Ciclo eticona 5-N, 540.0 de gramos de Alcohol Cetílico, 360.0 gramos de Estearato de Polioxil 100, y 540.0 gramos de Monoesterato de Glicerilo se mezclaron a 70°C.

Fase de agua: 18.0 gramos de sal de Disodio de Etilendiaminatetraacetato se disolvieron en 6500 gramos de agua. 720.0 gramos de glicerina (99.5%) se adicionaron a la solución. Después de que la solución se calentó a 70°C, 72.0 gramos de Carbopol 980 NF se adicionaron y la mezcla resultante se homogenizó a 3300 rpm durante 10 minutos para asegurar que todos los materiales completamente se fundieron y se disolvieron. 76.5 gramos de hidróxido de sodio (20%) luego se adicionaron y la mezcla se agitó bajo alto esfuerzo cortante durante 10 minutos a no menos de 70°C.

La fase de aceite se adicionó a la fase de agua bajo alto esfuerzo cortante a 78°C, y la emulsión resultante se homogenizó a 3300 rpm durante 10 minutos.72.0 gramos de Ácido Cítrico y 6,000 gramos de placebo de suspensión de agua de BPO encapsulado hecha como es descrita en el Ejemplo 4 se mezclaron. La mezcla resultante se adicionó a la emulsión a 65°C y se mezcló a 1400 rpm durante 10 minutos. La emulsión se enfrió a 35°C y el pH de la emulsión se ajustó a 4.0 utilizando solución de HCl 5N. La emulsión se agitó a 1400 rpm durante 10 minutos y luego se adicionó agua hasta que el peso total de la emulsión alcanzó 18 kilogramos. La composición de la formulación preparada en este ejemplo se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4: Composición de la Formulación II ii : :i i :.;. :: :: ¡¡ i i i i Ejemplo 6: Preparación de la Formulación de gel de BPO Encapsulado (1%) (Formulación III) Fase de Aceite: 720.0 de gramos de Ciclometicona 5-N, 540.0 de gramos de Alcohol Cetilico, 360.0 gramos de Estearato de Polioxil 100, y 540.0 gramos de Monoestearato de Glicerilo se mezclaron a 70°C.

Fase de agua: 18.0 gramos de sal de Disodio de Etilendiaminatetraacetato se disolvieron en 6500 gramos de agua. 720.0 gramos de glicerina (99.5%) se adicionaron a la solución. Después de que la solución se calentó a 70°C, 72.0 gramos de Carbopol 980 NF se adicionaron y la mezcla resultante se homogenizó a 3300 rpm durante 10 minutos para asegurar que todos los materiales completamente se fundieran y se disolvieran. 76.5 gramos de hidróxido de sodio (20%) luego se adicionaron y la mezcla se agitó bajo alto esfuerzo cortante durante 10 minutos a no menos de 70°C.

La fase de aceite se adicionó a la fase de agua bajo alto esfuerzo cortante a 78°C, y la emulsión resultante se homogenizó a 3300 rpm durante 10 minutos.72.0 gramos de Ácido Cítrico, 1200 gramos de suspensión de agua al 15% de BPO encapsulado hecha como es descrita en el Ejemplo 2 y 4800 gramos de placebo de suspensión de agua de BPO encapsulado como es descrito en el Ejemplo 4 se mezclaron. La mezcla resultante se adicionó a la emulsión a 65°C y se mezcló a 1400 rpm durante 10 minutos. La emulsión se enfrió a 35°C y el pH de la emulsión se ajustó a 4.0 utilizando solución de HCl 5N. La emulsión se agitó a 1400 rpm durante 10 minutos y luego se adicionó agua hasta que el peso total de la emulsión alcanzó 18 kilogramos. La composición de la formulación preparada en este ejemplo se muestra en la Tabla 5.

Tabla 5: Composición de la Formulación III i ; : ; :i :i i¡ i i i · : . . i i j Ejemplo 7: Estudio de eficacia de BRO en una composición de la invención Se realizó un estudio de multi-centro, doble ciego, aleatorizado, controlado con vehículo, intervalo de dosis. La duración del estudio fueron 12 semanas en pacientes de rosácea facial moderada a severa utilizando gel peróxido de benzoilo encapsulado, 1% (como es descrito en el Ejemplo 6) y 5% (como es descrito ene 1 Ejemplo 3), y gel de vehículo (como es descrito en el Ejemplo 5) una vez al día.

Un total de 92 sujetos se asignaron aleatoriamente en una relación 1:1:1 a Gel de E-BPO al 5%, Gel de BPO, o Gel de Vehículo.

El investigador realizó la Estimación Global Investigadora (IGA) y conteos de la lesión inflamatoria (pápulas y pústulas) en Clasificación, Línea base, y Semanas 4, 8, y 12 (fin de estudio).

Evaluación de eficacia : La primera aplicación del producto de prueba se aplicó en el sitio de investigación al final de la visita de Línea base (Día 0) bajo la supervisión e instrucción del personal del sitio investigación designado. El investigador realizó la Estimación Global Investigadora (IGA) y conteos de la lesión inflamatoria (pápulas y pústulas) en Clasificación, Línea base, y Semanas 4, 8, y 12 (fin de estudio) y estimaciones de eritema y telangiectasia en Línea base, y Semanas 4, 8, y 12 (fin de estudio). El evaluador también estimó la irritación del sitio de aplicación local (sequedad, descamación, prurito, escozor y ardor) en Línea base y Semanas 2, 4, 8 y 12 (fin de estudio). En el sitio(s) de investigación seleccionado, fotografía estandarizada de rosácea facial también se realizó en Línea base y Semana 8 y 12 (fin de estudio). La información en eventos adversos (AEs) se recolectó en todas las visitas.

Puntos finales de eficacia fueron: Proporción de sujetos con la medición primaria de éxito, definido como un mejoramiento de grado 2 en la IGA con relación a la Linea base 5 en la Semana 12, con la Semana 12 de IGA de claro o mucho más claro. Cambio en el conteo de la lesión inflamatoria en la Semana 12.

Resultados : Características de Línea base: Las características de 10 Linea base fueron similares entre los grupos de tratamiento para IGA y telangiectasia. Mientras gue los conteos de lesión inflamatoria medios fueron similares entre los grupos de tratamiento, el conteo de lesión inflamatoria media fue numéricamente más alta para Gel de E-BPO al 1% que durante Gel 15 de E-BPO al 5% t para Gel de E-BPO al 1% y Gel de E-BPO al 5% que para Gel de Vehículo, y una proporción numéricamente más alta de sujetos en Gel de E-BPO al 1% que en Gel de E-BPO al 5% y Gel de E-BPO al 1% y Gel de E-BPO al 5% que en Gel de Vehículo tuvo eritema de lesión inflamatoria severa en Línea 20 base. Una proporción numéricamente más alta de sujetos en Gel de E-BPO al 1% y Gel de E-BPO al 5% que en Gel de Vehículo tuvo eritema de rosácea severo.

Análisis de Eficacia Primaria Para los puntos finales de eficacia primaria: 25 Las proporciones de sujetos con la medición primaria de éxito (definido como un mejoramiento de grado 2 en la IGA con relación a la Linea base en la Semana 12, con la Semana 12 de IGA de claro o mucho más claro) fueron 20.0% (6/30) para Gel de Vehículo, 37.5% (12/32) para Gel de E-BPO al 1%, y 53.3% (16/30) para Gel de E-BPO al 5%. El mejoramiento en IGA media se describe en la Fig 1.

Las proporciones de sujetos con la 2- medición primaria de éxito (definida como cambio de por ciento de conteo de lesión inflamatoria media de Línea base en la Semana 12) fueron aproximadamente 30.0% para Gel de Vehículo y más de 60% para Gel de E-BPO al 1% y Gel de E-BPO al 5%. El mejoramiento en el conteo de lesión inflamatoria se describe en la Fig 2. Ejemplo 8: Medición de la velocidad de disolución de BPO de una composición de la invención Pesado de las Muestras Una muestra se pesó de acuerdo a su contenido de BPO en cantidad equivalente a 40 mg de BPO. Ejemplos para el peso de muestras se dan en la tabla enseguida.

Concentración de BPO en la muestra (Co) 1% (p/p) 5 (p/p) 10% (p/p) Peso de muestra, mg 3200-4800 640-960 320-480 Preparación de muestras y procedimiento de medición La muestra se pesó en un matraz Erlenmcyer de 250 mL, 200 mL de "medio" se adicionaron y se insertó una barra magnética de longitud de 3.0 cm, el matraz se colocó en el agitador y la agitación a 400 rp se inició.2mL en intervalos de tiempo especificados se retiraron y se filtraron a través del filtro de jeringa Acrodisc GHP de 0.2 mm (primeros mL desechados). La concentración de BPO (en %p/p) disuelto en cada intervalo de tiempo (Cn) se calculó.

El "medio" se preparó al mezclar 550 mL de agua con 450 mL de acetonitrilo, que fueron aquellos equilibrados a temperatura ambiente.

La velocidad de disolución se midió de acuerdo a la siguiente fórmula: La velocidad de disolución (%) = (Cn/C0)*100 Velocidad de disolución de BPO en composiciones de la invención La velocidad de disolución de una composición de la invención que comprende E-BPO al 5%, producida de acuerdo al Ejemplo #3, se compararon con la disolución de Benzac® AC BPO al 5% y NeoBenz® Micro 5.5%. Como se puede observar de los resultados presentados en la Fig.3, la velocidad de disolución de una composición de la invención fue mucho más baja que la disolución de los productos comerciales anteriores.

Claims (44)

REIVINDICACIONES

1. Una composición, caracterizada porque comprende peróxido de benzoilo para uso tópico en el tratamiento de rosácea de un sujeto en necesidad del mismo, en donde el peróxido de benzoilo está en una forma sólida.

2. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el peróxido de benzoilo es un solo agente farmacéutico.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el peróxido de benzoilo es por lo menos 1.0% en peso de la composición.

4. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición demuestra valores de eventos adversos de no más de 50% en uso tópico en el tratamiento de rosácea.

5. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el peróxido de benzoilo se presenta en la composición en una cantidad de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 10% en peso de la composición.

6. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la velocidad de disolución es menos de aproximadamente 80% en peso/h.

7. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la velocidad de disolución está entre aproximadamente 40 a 60% en peso/h.

8. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la velocidad de disolución es menos de aproximadamente 40% en peso/h.

9. Una composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el peróxido de benzoilo es el único agente activo farmacéutico en la composición.

10. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el peróxido de benzoilo está en una forma cristalina.

11. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la rosácea es rosácea papularpostular.

12. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la rosácea es un tipo de rosácea de aené de rosácea.

13. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la reducción de conteo de lesiones con relación a la linea base es entre por lo menos 30%.

14. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el porcentaje de sujetos que tienen un mejoramiento de grado 2 en la IGA con relación a la linea base es por lo menos 20%.

15. Una -composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende por lo menos un aditivo activo no farmacéutico seleccionado del grupo que consiste de agentes quelantes, antioxidantes, protectores solares, conservadores, rellenadores, electrolitos, humectantes, tintes, minerales o ácidos orgánicos o bases, fragancias, aceites esenciales, humectantes, vitaminas, ácidos grasos esenciales, esfingolipidos, compuestos de auto-bronceado, calmantes y agentes protectores de la piel, agentes de pro-penetración y agentes gelificantes, o una mezcla de los mismos.

16. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se formula en un medio tópicamente aplicable, fisiológicamente aceptable que consiste de: (a) por lo menos un miembro seleccionado del grupo que consiste de agua, alcoholes, aceites, sustancias grasas y ceras; y (b) por lo menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste de agentes quelantes, antioxidantes, protectores solares, conservadores, rellenadores, electrolitos, humectantes, tintes, ácidos minerales, bases minerales, ácidos orgánicos, bases orgánicas, fragancias, aceites esenciales, humectantes, vitaminas, ácidos grasos esenciales, esfingolipidos, compuestos de auto-bronceado, calmantes, agentes protectores de la piel, agentes de pro-penetración, agentes gelificantes, emulsificadores, co-emulsificadores y mezclas de los mismos.

17. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se formula como una emulsión.

18. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se formula como una crema.

19. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque se formula como un gel.

20. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la composición es una emulsión de aceite en agua que comprende un polioxilestearato y un glicerilestearato en donde la relación del polioxilestearato al glicerilestearato está en el intervalo de 0.1:10 a 10:0.

21. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el polioxilestearato se selecciona del grupo que consiste de estearato de Polioxil-8, estearato de Polioxil-20, estearato de Polioxil-40 y estearato de Polioxil-lOO.

22. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el glicerilestearato se selecciona del grupo que consiste de mono-estearato de glicerilo, di-estearato de glicerilo y mezclas de los mismos.

23. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la cantidad del polioxilestearato en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0.1% p/p a aproximadamente 30% p/p.

24. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la cantidad del glicerilestearato en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0.1% p/p a aproximadamente 30% p/p.

25. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la composición además comprende por lo menos un alcohol graso.

26. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el por lo menos un alcohol graso se selecciona del grupo que consiste de alcohol octilico, 2-etil hexanol, alcohol nocilico, alcohol decilico, undecanol, alcohol dodecilico, alcohol tridecilico, alcohol tetradecílico, alcohol pentadecilico, alcohol cetilico, alcohol palmitoleilico, alcohol heptadecilico, alcohol cetostearilico, alcohol estearilico, alcohol isostearilico, alcohol elaidilico, alcohol oleilico, alcohol linoleilico, alcohol elaidolinolenilico, alcohol ricinoleilico, alcohol nonadecílico, alcohol araquidilico, alcohol heneicosilico, alcohol behenilico, alcohol erucilico, alcohol lignocerilico, alcohol cerilico, alcohol montanilico, alcohol cluitilico, alcohol miricilico, alcohol melisilico, alcohol geddilico, alcohol cetearílico y mezclas de los mismos.

27. La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque la cantidad del por lo menos un alcohol graso en la composición está en el intervalo de aproximadamente 0.2% p/p a aproximadamente 50% p/p.

28. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque la composición además comprende homopolímero o copolímero de ácido poliacrilico.

29. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el aceite en la emulsión de aceite en agua se selecciona del grupo que consiste de aceite de parafina, miristato de isopropilo, triglicérido caprilico/cáprico, escualano, escualeno, aceite de almendra, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de jojoba, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de semilla de uva, dimeticona, ciclometicona y mezclas de los mismos.

30. La composición de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el aceite está presente en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.05% p/p a aproximadamente 50% p/p.

31. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el agua en la emulsión de aceite en agua además comprende por lo menos un humectante soluble en agua.

32. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el por lo menos un humectante soluble en agua se selecciona del grupo que consiste de propilenglicol, glicerina y polietilenglicol-X, donde X está en el intervalo de 200 a 10,000.

33. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o 6, caracterizada porque la composición está en una forma de gel que comprende por lo menos un dispersante polimérico no iónico y por lo menos un agente de espesamiento.

34. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el por lo menos un dispersante polimérico no iónico se selecciona del grupo que consiste de poli vinil pirrolidona (PVP), poli vinil pirrolidona-co-acetato de vinilo, poliamida, poliuretano, poliurea y mezclas de los mismos.

35. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el por lo menos un agente de espesamiento se selecciona del grupo que consiste de hidroxi propil celulosa (HPC), hidroxil etil celulosa (HEC), hidroxil metil celulosa (H C), homopolimero de ácido poliacrílico, copolimero de ácido poliacrilico, alcohol graso, sílice y sus derivados, goma de xantano, goma arábiga, alcohol poli vinílico, veegum, laponita, arcilla y mezclas de los mismos.

36. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el por lo menos un agente de espesamiento es un agente no iónico.

37. La composición de ccoonnffoorrmmiiddaadd ccoonn la reivindicación 33, caracterizada porque el por lo menos un agente de espesamiento es un agente iónico.

38. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el por lo menos un agente de espesamiento se presenta en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01% p/p a aproximadamente 10% p/p.

39. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la composición además comprende glicerina.

40. La composición de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el dispersante polimérico no iónico se presenta en la composición en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.05% p/p a aproximadamente 20% p/p.

41. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el BPO sólido está en un sistema de suministro de fármaco de liberación controlada o lenta.

42. La composición de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque el sistema de suministro de fármaco de liberación controlada es BPO encapsulado dentro de un núcleo de una microcápsula que tiene una cubierta.

43. La composición de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque la cubierta de microcápsula comprende por lo menos un polímero inorgánico.

44. Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende por lo menos un agente activo farmacéutico adicional seleccionado del grupo que consiste de un agente antibiótico, un agente de tetracielina, un retinoide, un agente antimicrobiano y cualquier combinación de los mismos.