MX2015004465A - Indolinas. - Google Patents

Indolinas.

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MX2015004465A
MX2015004465A MX2015004465A MX2015004465A MX2015004465A MX 2015004465 A MX2015004465 A MX 2015004465A MX 2015004465 A MX2015004465 A MX 2015004465A MX 2015004465 A MX2015004465 A MX 2015004465A MX 2015004465 A MX2015004465 A MX 2015004465A
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MX2015004465A
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Weiya Yun
Stacy Remiszewski
Joan Heather Hogg
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Hoffmann La Roche
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Se describen compuestos de la Fórmula I (ver Fórmula) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W, Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se describen en esta solicitud, y métodos para utilizar dichos compuestos en el tratamiento de cáncer.

Description

INDOLINAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a indolinas que actúan como inhibidores de la proteína SMAC que se une al Inhibidor de las Proteínas de Apoptosis (lAPs), y/o inhibidores de la proteína caspasa activada que se une a IAPs. Estas moléculas son útiles en la mejora, tratamiento o control de cáncer, especialmente tumores sólidos.
Estos compuestos se unen a las regiones BIR2 y/o BIR3 de las proteínas IAP, incluyendo XIAP y cIAP, dando como resultado la activación o reactivación de la cascada de caspasas y, como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es una enfermedad de crecimiento celular no controlado que causa la expansión local de un tumor y, potencialmente, metástasis distante. Un mecanismo mediante el cual las células cancerígenas crecen es al evitar la apoptósis, o muerte celular programada. Las alteraciones en las trayectorias apoptóticas se han relacionado con células cancerígenas que son resistentes a tratamientos estándar, e.g., quimioterapéuticos o radiación, y a la incidencia y progresión de cáncer. Ver, e.g., E. Dean et al., "X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target," (Inhibidor de la Proteína de Apoptosis Enlazada a X como un Objetivo Terapéutico) Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11(11):1459-1471.
Las dos trayectorias básicas para la muerte celular apoptótica son la trayectoria intrínseca y la trayectoria extrínseca. La trayectoria apoptótica intrínseca puede iniciarse por varios mecanismos incluyendo tensión celular y daño al ADN inducido por fármaco. La trayectoria extrínseca puede iniciarse por activación de los receptores inactivos por una quimiocina. El inicio de cualquier trayectoria da como resultado la activación de una familia de proteasas llamadas caspasas. Una vez activadas, las caspasas pueden actuar para segmentar una variedad de substratos, creando una cascada de eventos que conducen a la activación de las caspasas efectoras 3 y 7 y muerte celular eventual. La familia IAP de proteínas puede unirse a e inhibir la actividad de las caspasas inhibiendo así la apoptósis. Ver, e.g., Dean, supra en 1460.
Las IAPs pueden contener hasta tres copias de dominios estructurales homólogos llamados dominios de repetición IAP baculovirales (BIR), BIR1, BIR2 y BIR3. El dominio BIR3 de las IAPs, cIAP y XIAP prototípicos, puede unirse a e inhibir la caspasa activada 9. El dominio BIR2, en contraste, se une a e inhibe las caspasas 3 y 7. La proteína proapoptótica Smac (también conocida como DIABLO) puede bloquear los dominios BIR2 y BIR3 de IAPs que compiten con caspasas activadas dando como resultado la liberación de las caspasas activadas de las IAPs y la terminación del programa apoptótico. Ver, e.g., S. Wang, "Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists, " (Diseño de Miméticos de Smac de Molécula Pequeña como Antagonistas de IAP) Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp.89-113.
Se ha reportado que los péptidos y moléculas pequeñas se unen a la región BIR3 de XIAP y cIAP, imitando la acción de la proteína Smac y liberando las caspasas activadas. Ver, e.g., Dean, supra; y M. Gyrd-Hanse et al., "IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-KB, inflammation and cáncer," (IAPs: Desde Inhibidores de Caspasa a Moduladores de NF-kB, Inflamación y Cáncer) Nature Review/Cancer, Agosto 2010, Vol 10:561-574.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde W, Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se describen en esta solicitud.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a un método para mejorar, controlar o tratar cáncer, incluyendo específicamente tumores sólidos, por ejemplo cánceres pulmonar, pancreático, de colón, de mama, óseo y de próstata en un mamífero, específicamente un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Al menos que se defina de otra manera, todos los términos téenicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por un experto en la materia a la cual pertenece esta invención.
Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tendrán las siguientes definiciones.
"Alquilo" significa un hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente de 1 a 12 átomos de carbono. En modalidades particulares, el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono, y en modalidades más particulares 1 a 4 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, "alquilo inferior" denota un grupo alquilo que tiene de 1-6 átomos de carbono ("alquilo Ci_6"). Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo (también conocido como n-butilo), iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, y lo similar. El grupo alquilo puede enriquecerse opcionalmente en deuterio, e.g., -CD3, -CD2CD3 y lo similar.
"Arilo" significa un sistema anular mono-, bi- o tricíclico, carbocíclico aromático monovalente que comprende 6 a 19 átomos de carbono anulares. Ejemplos de fracciones de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo (también conocido como naftalenilo), tolilo, xililo, piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, antracenilo, tetrazolilo, y fluorenilo.
"Benzoilo" significa -C(=0)-fenilo.
"Bencilo" significa -CH-fenilo.
"Halógeno" o "Halo" significa un átomo seleccionado de F, Cl, Br o I. En modalidades particulares Halógeno significa F y Cl.
"IC50" se refiere a la concentración de un compuesto particular requerido para inhibir 50% de una actividad medida específica. IC50 puede medirse, ínter alia, como se describe posteriormente en el Ejemplo 13.
"Farmacéuticamente aceptable," tal como vehículo. excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico al sujeto al cual se administra el compuesto particular.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere sales de adición acida o sales de adición base convencionales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la presente invención y se forman de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos adecuados o bases inorgánicas u orgánicas. Las sales de adición ácida de muestra incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenesulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético y lo similar. Las sales de adición base de muestra incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e, hidróxidos de amonio cuaternario, tal como por ejemplo, hidróxido de tetra etilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal es una téenica bien conocida por los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad química y física mejorada, higroscopicidad, fluidez y solubilidad de compuestos. Ver, e . g. , Ansel et al . , Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1995) en las páginas 456-457.
"Sustituido," como en arilo o alquilo sustituido significa que la sustitución (es decir, reemplazo de un átomo de hidrógeno) puede ocurrir en una o más posiciones y, al menos que se indique de otra manera, que los sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan independientemente de las opciones especificadas. El término "opcionalmente sustituido" se refiere al hecho de que uno o más átomos de hidrógeno de un grupo químico (con uno o más átomos de hidrógeno) puede(n), pero no necesariamente tiene(n) que sustituirse, con otros sustituyente.
Como se utiliza en esta solicitud, si parece que a una fórmula o grupo le falta un sustituyente, es decir, parece que la valencia no está completa, se presume que el sustituyente faltante es un H.
En las fórmulas estructurales presentadas en la presente, un enlace roto (a) denota que el sustituyente está por debajo del plano del papel y un enlace en porciones (b) denota que el sustituyente está arriba del plano del papel.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I I, en donde W se selecciona del grupo a) alquilo inferior que incluye opcionalmente 1-3 átomos de deuterio, b) alquilo inferior que puede sustituirse opcionalmente con S02R5 y OR5 Y es alquilo inferior; Z es CH; R1 se selecciona del grupo a) alquilo inferior, y b) arilo; R2 es CONHR6; R3 y R4 pueden ser el mismo o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, y b) alquilo inferior; R5 se selecciona del grupo a) alquilo inferior, y b) arilo; R6 se selecciona del grupo a) H b) arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo inferior, OR5, halógeno, arilo, y C(O)R7, y c) alquilo inferior que puede sustituirse opcionalmente con arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo inferior y halógeno; R7 se selecciona del grupo a) alquilo inferior, y b) arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde W se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6 que incluye opcionalmente 1-3 átomos de deuterio, b) alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con S02R5 y OR5 Y es alquilo Ci-6; Z es CH; R1 se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6, y b) arilo; R2 es CONHR6; R3 y R4 pueden ser el mismo o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, y b) alquilo Ci_6; R5 se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6, y b) arilo; R6 se selecciona del grupo a) H b) arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci-6, OR5, halógeno, arilo, y C(O)R7, y c) alquilo C-6 que puede sustituirse opcionalmente con arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci-6 y halógeno; R7 se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6, y b) arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde W es alquilo Ci_6, Y es alquilo Ci_6; Z es CH; R1 es alquilo C1-6, R3 y R4 pueden ser el mismo o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, y b) alquilo Ci-6; R6 se selecciona del grupo a) H b) arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci-6, 0-alquilo Ci-6, halógeno, arilo, y C(O)-arilo, y c) alquilo C1-6 que puede sustituirse opcionalmente con arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci-6 y halógeno; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde W es metilo, Y es metilo; Z es CH; R1 es isopropilo, R3y R4 son H, R6 se selecciona del grupo a) H b) arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci-e, O-alquilo Ci-6, halógeno, arilo, y C(O)-arilo, y c) alquilo Ci_6 que puede sustituirse opcionalmente con arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci_6 y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde W es metilo.
Y es metilo; Z es CH; R1 es isopropilo, R3y R4 son H, R6 se selecciona del grupo a) H b) fenilo que puede sustituirse opcionalmente con F, metilo, metoxi, fenilo y C(O)-fenilo, y c) CH2-fenilo, en donde ese fenilo puede sustituirse opcionalmente con metilo y F; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde W es metilo, Y es metilo, Z es CH, R1 es isopropilo, R3 y R4 son H y R6 se selecciona del grupo H, difluorofenilo, bencilo, 5-fluoro-2-metil-bencilo, benzoil-fenilo, fenilo, difenilo y metoxi-fenilo. o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde W y Y son ambos alquilo Ci-g, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde tanto W como Y son metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde R1 es alquilo Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde R1 es propanilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, donde R1 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde R1 es fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde R3 y R4 son H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde uno o ambos de R3 y R4 son alquilo Ci_6.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, donde R5 es alquilo Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde R5 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde R5 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde R5 es fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde Rs es arilo que puede sustituirse opcionalmente con OR5, halógeno, y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I, en donde Rs es alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con fenilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci_6 y halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde W, Y y R1 son alquilo Ci-6, R2 es CONHR6, y R6 es arilo que puede sustituirse opcionalmente con arilo, alquilo Ci-6, y OR5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde W, Y y R1 son alquilo Ch-e, R2 es CONHR6, y Rs es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde W, Y y R1 son alquilo Ci-6, R2 es CONHR6, y Re es alquilo C1-6 que puede sustituirse opcionalmente con fenilo que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde W, Y son alquilo C1-6, R1 es arilo, R2 es CONHR6, y R6 es arilo que puede sustituirse opcionalmente con arilo, alquilo Ci-6, halógeno y OR5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde R6 es fenilo que puede sustituirse opcionalmente con fenilo y OR5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde W, Y son alquilo Ci-6, R1 es arilo, R2 es CONHR6, y R6 es alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con arilo que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I en donde W, Y son alquilo Ci-6, R1 es arilo, R2 es CONHR6, y R6 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I seleccionados del grupo que consiste de: Ácido (S)-3,3-dimetil-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-líí-indol-2-carboxílico (2,6-difluoro-fenil)-amida; Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-líí-indol-2-carboxílico amida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-lfí-indol-2-carboxílico bencilamida; Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-líí-indol-2-carboxílico 5-fluoro-2-metil-bencilamida; Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-lfí-indol-2-carboxílico (2-benzoil-fenil)-amida; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-líí-indol-2-carboxílico 5-fluoro-2-metil-bencilamida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico amida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-lH-indol-2- carboxílico fenilamida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-lfí-indol-2-carboxílico bifenil-2-ilamida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-líí-indol-2-carboxílico (2-metoxi-fenil) amida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-lfí-indol-2-carboxílico 5-fluoro-2-metil-bencilamida clorhidrato; y Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (2,6-difluoro-fenil)-amida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I seleccionados de Ácido (S)-3,3-dimetil-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-IH-indol-2-carboxílico (2,6-difluoro-fenil)-amida; y Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-carboxílico (2,6-Difluoro-fenil)-amida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se describen en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un ingrediente activo junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I para utilizarse como una sustancia terapéuticamente activa.
En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I para utilizarse para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de cáncer.
En una modalidad, la presente invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de cáncer.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar o mejorar cáncer que comprende administrar a un sujeto con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente.
Una modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde W y Y son ambos alquilo inferior. En una modalidad particular W y Y son ambos metilo.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde R1 es alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular R1 es propanilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde R1 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular R1 es fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde R3 y R4 son H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde uno o ambos de R3 y R4 son alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde R5 es alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular R5 es metilo.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde R5 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad particular R5 es fenilo.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde Rs es arilo que puede sustituirse opcionalmente con OR5, halógeno, y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde R6 es alquilo inferior que puede sustituirse opcionalmente con fenilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo inferior y halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde W, Y y R1 son alquilo inferior, R2 es CONHR6 y R6 es arilo que puede sustituirse opcionalmente con arilo, alquilo inferior, y OR5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde W, Y y R1 son alquilo inferior, R2 es CONHR6 y R6 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde W, Y y R1 son alquilo inferior, R2 es CONHR6 y R6 es alquilo inferior que puede sustituirse opcionalmente con fenilo que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde W, Y son alquilo inferior, R1 es arilo, R2 es CONHR6 y Re es arilo que puede sustituirse opcionalmente con arilo, alquilo inferior, halógeno y OR5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde W, Y son alquilo inferior, R1 es arilo, R2 es CONHR6 y R6 es alquilo inferior que puede sustituirse opcionalmente con arilo que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde W, Y son alquilo inferior, R1 es arilo, R2 es CONHR6 y R6 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I donde W, Y son alquilo inferior, R1 es arilo, R2 es CONHR6 y R6 es fenilo que puede sustituirse opcionalmente con fenilo y OR5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención en donde R6 es H: Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico amida clorhidrato (Ejemplo 2); y Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-lH-indol-2- carboxílico amida clorhidrato (Ejemplo 7); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Los compuestos de acuerdo con la invención en donde Re es arilo incluyen: (2,6-Difluoro-fenil)-amida de ácido (S)-3,3-dimetil-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (Ejemplo 1) (2-Benzoil-fenil)-amida de ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (Ejemplo 5); Clorhidrato de fenilamida de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-líí-indol-2-carboxílico (Ejemplo 8); Clorhidrato de bifenil-2-ilamida de ácido (S)-1- [(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (Ejemplo 9); Clorhidrato de (2-metoxi-fenil)-amida de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (Ejemplo 10); y (2,6-Difluoro-fenil)-amida de ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (Ejemplo 12); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Los compuestos de acuerdo con la invención en donde R6 es alquilo inferior incluyen: Bencilamida de ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-líí-indol-2-carboxílico (Ejemplo 3); 5-Fluoro-2-metil-bencilamida de ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (Ejemplo 4); Clorhidrato de 5-fluoro-2-metil-bencilamida de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (Ejemplo 6); y Clorhidrato de 5-fluoro-2-metil-bencilamida de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (Ejemplo 11); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Una modalidad particular se refiere a los siguientes compuestos: (2,6-Difluoro-fenil)-amida de ácido (S)-3,3-dimetil-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (Ejemplo 1); y (2,6-Difluoro-fenil)-amida de ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (Ejemplo 12); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
Los compuestos de la Fórmula I así como sus sales tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto pueden estar presentes como mezclas de diferentes estereoisómeros. Los varios isómeros pueden aislarse por métodos de separación conocidos, e.g., cromatografía.
Los compuestos descritos en la presente y cubiertos por la fórmula I de arriba pueden mostrar tautomerismo o isomerismo estructural. Se intenta que la invención comprenda cualquier forma isomérica estructura o tautomérica de estos compuestos, o mezclas de tales formas, y no se limita a ninguna forma isomérica estructura o tautomérica representada en las fórmulas de arriba.
Dosificaciones Los compuestos de la invención preferentemente se unen a dominios BIR de un IAP que previene que el IAP se una a otras proteínas. Ejemplos de proteínas de unión Bir incluyen, pero no se limitan a, caspasa 3, caspasa 7, caspasa 9, Smac y lo similar. Ejemplos de IAPs incluyen, pero no se limitan a, XIAP, cIAPl, cIAP2 o NAIP. En un aspecto, el compuesto de la invención se une a los dominios BIR2 y/o BIR3 de XIAP, cIAPl y/o cIAP2. En otro aspecto, los compuestos de la invención se unen al dominio BIR2 de XIAP, cIAPl y/o CIAP2.
Los compuestos de la invención son útiles para inducir apoptosis en células o sensibilizar las células a señales apoptóticas, en particular células cancerígenas. Las señales apoptóticas pueden inducirse en células cancerígenas mediante, e.g., terapia de radiación o quimioterapia antineoplástica. Alternativamente, las señales apoptóticas pueden inducirse en células cancerígenas por la activación de los receptores inactivos por agonistas del receptor de muerte. Los agonistas del receptor de muerte pueden ocurrir de manera natural, e.g., factor de necrosis de tumor a, (TNF-a) o que ocurren de manera no natural, e.g., un anticuerpo sintético tal como un anticuerpo DR4 o DR5.
Los compuestos de la presente invención de esta manera son útiles en la mejora, control o tratamiento de trastornos proliferativos celulares tales como, en particular, trastornos oncológicos. Se anticipa que estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos son útiles en el tratamiento o control de cánceres de la sangre, tales como, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, o tumores sólidos, tales como, por ejemplo, tumores de mama, colón, pulmonar y de próstata.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" de un compuesto de acuerdo con esta invención significa una cantidad de compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro de la experiencia en la materia.
La cantidad terapéuticamente efectiva o dosificación de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de los amplios límites y puede determinarse en una manera conocida en la materia. Tal dosificación se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular incluyendo el(los) compuesto(s) específico(s) administrándose, la vía de administración, la condición que se trata, así como el paciente que se trata. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos que pesan aproximadamente 70 Kg, una dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10,000 mg, preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1,000 mg, debería ser apropiada, aunque, cuando se indique, el límite superior puede excederse. La dosificación diaria puede administrarse como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral, puede darse como una o más inyecciones de bolo o como una infusión continua.
Las preparaciones farmacéuticas útiles en la práctica de la invención, es decir, que comprenden los compuestos de la invención pueden administrarse internamente, tal como oralmente (e.g. en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina duras y suaves, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasalmente (e.g. en la forma de atomizadores nasales) o rectalmente (e.g. en la forma de supositorios). Sin embargo, la administración también puede efectuarse parentalmente, tal como intramuscular o intravenosamente (e.g. en la forma de soluciones de inyección). Además, la administración puede efectuarse tópicamente (e.g. en la forma de pomadas, cremas o aceites).
Composiciones/Formulciones En una modalidad alternativa, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Estas composiciones farmacéuticas pueden ser adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la materia de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped que se trata, así como el modo de administración particular. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación única generalmente será aquella cantidad de un compuesto de la fórmula I que produce un efecto terapéutico. Generalmente, fuera del cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, más preferentemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al asociar uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, formar el producto.
Los compuestos de la Fórmula I y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales etc. pueden utilizarse, por ejemplo, como tales adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina suave, son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semi-sólidas y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, H2O, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc. Los adyuvantes adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo, H20, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-sólidos, etc. Los adyuvantes adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, endulzantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones químicos, agentes aislantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticas.
Los compuestos en la presente invención (compuestos de la fórmula general I) pueden prepararse utilizando el esquema de reacción general presentado en los esquemas abajo.
Esquema 1 -- . . desprotecsión amina x o RI n, ‘A R3 Y WO 1 R10 El grupo protector amina PG2 de una indolina adecuadamente protegida de la estructura general 2 puede removerse para proporcionar compuestos de la fórmula general 3 . Los compuestos de la fórmula general 3 pueden acilarse con compuestos de la fórmula general 4 para dar los compuestos de la fórmula general 5. Los metodos de acilación incluyen, pero no se limitan a, haluros de acilo, azidas de acilo, y reactivos de acoplamiento de péptido estándar. El grupo protector amina PG3 en los compuestos de la fórmula general 5 puede removerse para proporcionar compuestos de la fórmula general 6. Los compuestos de la fórmula general 6 pueden ad iarse con compuestos de la fórmula general 7 para dar los compuestos de la fórmula general 8. Los métodos de acilación incluyen, pero no se limitan a, reactivos de acoplamiento de péptido estándar. El grupo protector ácido carboxílico PG1 de los compuestos de la estructura general 8 puede removerse para formar los compuestos de la estructura general 9. Los compuestos de la fórmula general 9 pueden tratarse con reactivos de acilación y una amina apropiada de la estructura general 10 para proporcionar los compuestos de la fórmula general 11. El grupo protector amina PG4 puede removerse para proporcionar el compuesto de la fórmula general 1.
El orden de las etapas puede variarse, como se muestra en el Esquema 2 y Esquema 3. desproteccíón ácido carboxilico ' Esquema 3 R3 desprotección ácido carboxilico ‘ - ' ' ablación desprotección amina ablación 18 ' M acüación R13 R10 11 20 desprotección amina Los métodos para realizar los procesos y reacciones descritas arriba serían aparentes para aquellos expertos en la materia con base a la presente descripción, o pueden deducirse en analogía de los ejemplos. Los materiales iniciales están comercialmente disponibles o pueden hacerse por métodos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos de abajo.
Formas de Cristal Cuando los compuestos de la invención son sólidos, se entiende por aquellos expertos en la materia que estos compuestos, y sus sales, pueden existir en diferentes formas polimórficas o de cristal, todas de los cuales se destinan a estar dentro del alcance de la presente invención y fórmulas especificadas.
Ejemplos Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con téenicas conocidas. Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar en el entendimiento de la presente invención. Los ejemplos no se destinan, sin embargo, a limitar la invención, el alcance real de la cual se describe en las reivindicaciones anexas. Los nombres de los productos finales en los ejemplos se generan utilizando AutoNom 2000 Add-in v4.0 SP2 (función en ISIS Draw, Elsevier/MDL), o AutoNom 2000 TT v4.01.305 (Elsevier/MDL), o funciones disponibles en ChemDraw Pro Control 11.0.2 (CambridgeSoft Corp.), o característica de Estruct=Nombre de los libros electrónicos.
Ejemplo 1 (2,6-Difluoro-fenil)-amida de ácido (S)-3,3-dimetil-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-IH-indol-2-carboxílico Etapa 1: A una solución de etil 3,3-dimetilindolina-2-carboxilato (preparado de acuerdo con C. Rose et al. US6403561) (0.2 g, 912 pmol, Eq: 1.00) en DCM (2 mi) se agregó Boc-anhídrido (0.32 g, 340 ml, 1.47 mmol, Eq: 1.61) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción cruda se aplicó directamente a una columna de sílice y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 24 g, 0% a 100% EtOAc en hexanos) para dar 1-ter-butil 2-etil 3,3-dimetilindolina-l,2-dicarboxilato como un aceite incoloro (240 g), m/z = 320 (M+H).
Etapa 2: A una solución de 1-ter-butil 2-etil 3,3-dimetilindolina-1,2-dicarboxilato (0.25 g, 783 mmo?, Eq: 1.00) en THF (3.2 ml)/MeOH (1.8 mi) se agregó hidróxido de litio (126 mg, 5.26 mmol, Eq: 6.72) disuelto en agua (1 mi) y la suspensión resultante se calentó a 50°C durante 36 horas. La mezcla de reacción se concentró ín vacuo y después el residuo se absorbió en agua y enjuagó con éter de dietilo. La capa acuosa se acidificó entonces cuidadosamente a pH ~3 con 1 M de HCl acuoso y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para dar ácido 1-(ter-butoxicarbonil)-3,3-dimetilindolina-2-carboxílico como una espuma blanca (220 mg), m/z = 292 (M+H).
Etapa 3: Oxicloruro de fósforo (74.0 mg, 0.045 mi, 483 pmol, Eq: 2.2) se agregó gota a gota a una solución de ácido 1-(ter-butoxicarbonil)-3,3-dimetilindolina-2-carboxílico (64 mg, 220 pmol, Eq: 1.00) y 2,6-difluoroanilina (54.0 mg, 0.045 mi, 418 pmol, Eq: 1.9) en piridina (1 mi) y la suspensión amarilla oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con agua (10 mi), 0.1 M de HC1 acuoso (10 mi) y salmuera (5 mi) y se concentraron in vacuo para dar ter-butil 2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-3,3-dimetilindolina-1-carboxilato como un sólido blanco (42 mg).
Etapa 4: TFA (1 mi, 13.0 mmol, Eq: 124) se agregó a una suspensión de ter-butil 2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-3,3-dimetilindolina-l-carboxilato (42 mg, 104 mmo?, Eq: 1.00) en DCM (1 mi) y la solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró entonces in vacuo y el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (5 mi) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y concentraron in vacuo. El sólido obtenido (32 mg) se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 5: (S)-(9H-fluoren-9-il)metil l-cloro-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato (0.11 g, 307 pmol, Eq: 3.1) se agregó a una solución de N- (2,6-difluorofenil)-3,3-dimetilindolina-2-carboxamida (30 mg, 99.2 mmo?, Eq: 1.00) y piridina (40 ml, 496 mmol, Eq: 5) en DCM (1 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y enjuagó con 1 M de HCl acuoso (10 mi), 1 M de NaOH acuoso (10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2SO4 y concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 4 g, 0% a 30% EtOAc en hexanos) para dar (S)-(9H-fluoren-9-il)metil 1-(2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)-3,3-dimetilindolin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato como un aceite viscoso (71 mg).
Etapa 6: Piperidina (0.1 mi, 1.01 mmol, Eq: 9.86) se agregó a una solución de (S)-(9H-fluoren-9-il)metil 1-(2- (2,6-difluorofenilcarbamoil)-3,3-dimetilindolin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato (71 mg, 102 pmol, Eq: 1.00) en DCM (2 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 4 g, 0% a 10% MeOH en DCM) para dar (S)-l-(2-amino-3-metilbutanoil)-N-(2,6-difluorofenil)-3,3- dimetilindolina-2-carboxamida (32 mg).
Etapa 7: HATU (45 mg, 118 pmol, Eq: 1.48) se agregó a una solución de (S)-1-(2-amino-3-metilbutanoil)-N-(2,6-difluorofenil)-3,3-dimetilindolina-2-carboxamida (32 mg, 79.7 pinol, Eq : 1.00), ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(metil)amino)propanóico (20 mg, 98.4 mmo?, Eq: 1.23) y diisopropiletilamina (50 ml, 286 mmol, Eq: 3.59) en DMF (1 mi) y la solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 mi) y enjuagó con 0.1 M de NaOH acuoso, 0.1 M de HCl acuoso y salmuera y después se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 4 g, 0% a 50% EtOAc en hexanos) para dar ter-butil éster de ácido ((S)-1-{(S)-1-[(R)-2-(2,6-difluoro-fenilcarbamoil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-carbonil]-2-metil-propilcarbamoil}-etil)-metil-carbámico (Rf más alto, 15 mg) y ter-butil éster de ácido ((S)-1-{(S)-1- [(S)-2-(2,6-difluoro-fenilcarbamoil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-carbonil]-2-metil-propilcarbamoil}-etil)-metil-carbámico (Rf inferior, 15 mg) junto con algunas fracciones mezcladas.
Etapa 8: TFA (0.5 mi, 6.49 mmol, Eq: 254) se agregó a una solución de y ter-butil éster de ácido ((S)-1-{(S)-1- [(S)-2-(2,6-difluoro-fenilcarbamoil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-carbonil]-2-metil-propilcarbamoil}-etil)-metil- carbámico (15 mg, 25.6 pmol, Eq: 1.00) en DCM (0.5 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró in vacuo, el residuo se trató con NaHCO3 acuoso saturado (2 mi) y el producto se extrajo en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró in vacuo. El tratamiento del residuo con éter/hexanos dio (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido (S)-3,3-dimetil-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-carboxílico como un polvo blanco (10 mg), m/z = 487 (M+H).
Ejemplo 2 Amida de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico Etapa 1: A una solución de ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(metil)amino)propanóico (4.06 g, 20.0 mmol, Eq: 1), HOAT (4.08 g, 30.0 mol, Eq: 1.5) y EDC (5.74 g, 30.0 mmol, Eq: 1.5) en DCM (200 mi), se agregó una solución de clorhidrato de (S)-bencil 2-a ino-3-metilbutanoato (5.35 g, 22.0 mmol, Eq: 1.1) y N-metilmorfolina (4.45 g, 4.83 mi, 43.9 mmol, Eq: 2.2) en 50 mi de DCM. La mezcla de reacción se agitó a 23°C por 3 horas. La solución amarilla clara se concentró in vacuo. El residuo se absorbió en EtOAc y enjuagó con NaHCO3 acuoso saturado (1 x 300 mi), 5% de KHSO4 acuoso y salmuera (1 x 300 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 0% a 80% EtOAc en hexanos) para proporcionar áster de bencilo de ácido (S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butírico como un aceite incoloro (7.02 g), m/z = 393 (M+H).
Etapa 2: Ester de bencilo de ácido (S)-2-[(S)-2- (ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butírico (7 g, 18 mmol) y 1 M de hidróxido de litio acuoso (40 mi, 40 mmol) se agregó a THF/Me0H/H2O (3:1:1; 200 mi) para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en agua y después se acidificó a pH 2 utilizando primero 6 M y después 1 M de HCl acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y concentró in vacuo para dar ácido (S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butírico crudo (5.7 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional, m/z = 303 (M+H).
Etapa 3: Fluoruro cianúrico (3.25 g, 2.08 mi, 24.1 mmol) se agregó a una solución de ácido (S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butírico (5.4 g, 17.9 mmol) y piridina (1.95 mi, 24.1 mmol) en CH2Cl2 (100 mi). La mezcla de reacción se agitó a 23°C por 2.5 horas. El precipitado resultante se removió por filtración y se concentró el licor madre. El residuo se disolvió en EtOAc (250 mi), y la solución se enjuagó con NaHCO3 saturado, 0.5 M de ácido cítrico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró, concentró y secó al vacío. El aceite amarillo resultante se absorbió en CH2Cl2 (35 mi) y enfrió en un baño de hielo seco-MeOH. A esta solución se agregó una solución de (S)-etil indolina-2-carboxilato (2.3 g, 12.0 mmol) y 2,6-di-ter-butilpiridina (4.6 g, 5.31 mi, 24.1 mmol) en 25 mi de CH2C12. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 0% a 70% EtOAc en hexanos) para dar éster de etilo de ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(fcer-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (2.93 g), m/z = 476 (M+H).
Etapa 4: A una solución de éster de etilo de ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (2.93 g, 6.16 mmol) en THF/agua/metanol (3:1:1; 60 mi) se agregó 1 M de hidróxido de litio acuoso (18.5 mi, 18.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 2.5 horas y después se concentró in vacuo. El residuo se diluyó con agua y acidificó con 6 M y después 1 M de HCl acuoso a pH ~ 2. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y concentró in vacuo para dar ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (2.70 g) como una espuma blancuzca, m/z = 470 (M+Na).
Etapa 5: ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (60 mg, 134 pmol, Eq: 1) y EDC (77.1 mg, 402 pmol, Eq: 3) y HOAT (54.7 mg, 402 pmol, Eq: 3) se agitaron en DMF (6 mi) por 10 minutos para dar una solución amarilla clara. A esta solución se agregó cloruro de amonio (71.7 mg, 1.34 mmol, Eq: 10) y diisopropiletilamina (0.47 ml, 2.68 mmol, Eq: 20) en 2 mi de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y después se concentró in vacuo. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (30 mi) y se extrajo con DCM (2 x 20 mi). La capa orgánica se enjuagó con 0.5 M de ácido cítrico acuoso y salmuera, y después se concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 0% a 90% EtOAc en hexanos) para proporcionar éster de ter-butilo de ácido {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-carbamoil-2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico como un polvo blancuzco (39 mg), m/z = 447 (M+H).
Etapa 6: éster de ter-butilo de ácido {(S)-1—[(S)- 1-((S)-2-carbamoil-2,3-dihidro-indol-l-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (39 mg) se suspendió en una mezcla 1:1 de 4 M de HCl en dioxano y DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida y el sólido se disolvió en CH3CN y agua (3:1), y se liofilizó para dar sal de clorhidrato de amida de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico como un polvo blanco (33 mg), m/z = 347 (M+H).
Los siguientes ejemplos en la Tabla 1 se prepararon utilizando procedimientos similares como en el Ejemplo 2 con las modificaciones del reactivo observadas: Tabla 1 Ejemplo 6 5-Fluoro-2-metil-bencilamida de ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2 metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxí1ico Etapa 1: A una solución de ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético (5.26 g, 20.9 mmol, Eq: 2) y piridina (2.8 mi, 34.5 mmol, Eq: 3.3) en DCM (60 mi), se agregó fluoruro cianúrico (4.66 g, 2.99 mi, 34.5 mmol, Eq: 3.3). La mezcla de reacción se agitó a 23°C por 2 horas. El precipitado resultante se removió por filtración y se concentró el licor madre in vacuo. El residuo se absorbió en EtOAc, y enjuagó con NaHCO3 acuoso saturado, 0.5 M de ácido cítrico acuoso y salmuera, y concentró in vacuo. El aceite café claro se absorbió en DCM (20 mi) y enfrió en un baño de hielo. A esta solución de fluoruro ácido se agregó una solución de (S)-etil indolina-2-carboxilato (2 g, 10.5 mmol, Eq: 1) y 2,6-di-ter-butilpiridina (4.00 g, 4.62 mi, 20.9 mmol, Eq: 2) en DCM (20 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró in vacuo y el material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 5% a 20% EtOAc en hexanos) para dar áster de etilo de ácido (S)-1-((S)-2-ter-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (2.78 g) como una espuma amarilla clara, m/z = 425 (M+H).
Etapa 2: A áster de etilo de ácido (S)-1-((S)-2-fcer-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (2.78 g, 6.55 mmol, Eq: 1) se agregó 4 M de HCl en dioxano (16.4 mi, 65.5 mmol, Eq: 10). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió in vacuo. Después de secar al vacío, se obtuvo clorhidrato de áster de etilo de ácido (S)-1-((S)-2-amino-2-fenil-acetil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico como un sólido blancuzco que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se combinaron ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(metil)amino)propanóico (1.52 g, 7.48 mmol, Eq: 1.5) y HATU (1.9 g, 5 mmol, Eq: 1) con DCM (20 i) para dar una suspensión amarilla clara. Se agregó clorhidrato de áster de etilo de ácido (S)-1-((S)-2-amino-2-fenil-acetil)-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (1.8 g, 5 mmol, Eq: 1) y se siguió por diisopropiletilamina (7 mi, 40 mmol, Eq: 8).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción cruda se concentró in vacuo, y después se disolvió en EtOAc (75 mi). La solución se enjuagó con agua y salmuera, secó y concentró in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía flash (10% a 30% EtOAc en hexanos) para proporcionar áster de etilo de ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-2-fenil-acetil}-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (2.3 g) como una espuma blanca, m/z = 510 (M+H).
Etapa 4: A una solución de áster de etilo de ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)- propionilamino]-2-fenil-acetil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxilico (2.28 g, 4.47 mmol, Eq: 1) en 60 ml de THF/agua/MeOH (3:1:1) se agregó 1 M de hidróxido de litio acuoso (13.4 ml, 13.4 mmol, Eq: 3). La mezcla de reacción se agitó a 23°C durante 2.5 horas. La reacción se concentró in vacuo y el residuo se absorbió en agua y acidificó con 6 M y después 1 M de HCl acuoso a pH ~ 2. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre Na2SO4 y concentraron in vacuo para proporcionar ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-2-fenil-acetil}-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico como una espuma blanca (2.04 g), m/z = 482 (M+H).
Etapa 5: A una solución de ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-2-fenil-acetil}-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (50 mg, 104 pmol, Eq: 1) y (5-fluoro-2-metilfenil)metanamina (28.9 mg, 208 pmol, Eq: 2) en DCM (3 ml) enfriada a 0°C se agregó 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (50% de solución en peso en EtOAc, volumen agregado: 150 ml, Eq: 2,) y diisopropiletilamina (54 ml, Eq: 3). La mezcla de reacción se agitó a 0°C por 20 minutos y después a 23°C durante 1 hora. La reacción se extinguió con NaHCO3 acuoso saturado a H = 8. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo. La mezcla se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 0% a 70% EtOAc en hexanos) para dar ter-butil éster de ácido ((S)-1-{(S)-2- [(S)-2-(5-fluoro-2-metil-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-2-oxo-1-fenil-etilcarbamoil}-etil)-metil-carbámico como un polvo blanco (49 g), m/z = 603 (M+H).
Etapa 6: ter-butil éster de ácido ((S)-1-{(S)-2- [(S)-2-(5-fluoro-2-metil-bencilcarbamoil)-2,3-dihidro-indol-1-il]-2-oxo-l-fenil-etilcarbamoil}-etil)-metil-carbámico (48 mg) se suspendió en una mezcla 1:1 de 4 M de HCl en dioxano) y DCM y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió ín vacuo y el sólido resultante se disolvió en CH3CN y agua (3:1), y liofilizó para dar sal de clorhidrato de 5-fluoro-2-metil-bencilamida de ácido (S)-1- [(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico como un polvo blanco (44 mg), m/z = 503 (M+H).
Los siguientes ejemplos en la Tabla 2 se prepararon utilizando procedimientos similares como para el Ejemplo 6 con las modificaciones del reactivo observadas.
Tabla 2 Ejemplo 12 (2,6-Difluoro-fenil)-amida de ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2- ((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico Etapa 1: hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametilfluoroformamidinio (1.1 g, 4.18 mmol, Eq: 1.6) se agregó a una solución de ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (738 mg, 3.4 mmol, Eq: 1.3) y diisopropiletilamina (1.4 mi, 7.84 mmol, Eq: 3) en DCM (10 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó (S)-etil indolina-2-carboxilato (0.5 g, 2.61 mmol, Eq: 1.00) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mi) y enjuagó con 0.1 M de HCl acuoso (50 mi), 0.1 M de NaOH acuoso (50 mi) y salmuera (25 mi). El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 24g, 0% a 20% EtOAc en hexanos) para dar (S)-etil 1-((S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)indolina-2-carboxilato (0.58 g), m/z = 391 (M+H).
Etapa 2: Monohidrato de hidróxido de litio (187 mg, 4.46 mmol, Eq: 3) en agua (4.5 mi) se agregó a una solución enfriada en baño de hielo de (S)-etil 1-((S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)indolina-2-carboxilato (0.58 g, 1.49 mmol, Eq: 1.00) en THF (13.5 mi) y MeOH (4.5 mi). Se removió el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. 0.1 M de KHSO4 acuoso (50 mi) se agregó a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 50 mi). La capa acuosa se acidificó además con 1 M de HCl acuoso (~5 mi) y se extrajo de nuevo con DCM (2 x 50 mi). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo. El residuo se sometió a mezcla azeotrópica con hexanos para dar ácido (S)-1-((S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)indolina-2-carboxílico (0.56 g), m/z = 363 (M+H).
Etapa 3: Oxicloruro de fósforo (164 mg, 0.1 mi, 1.07 mmol, Eq: 2.16) se agregó gota a gota a una solución enfriada (baño de hielo) de 2,6-difluoroanilina (264 mg, 0.22 mi, 2.04 mmol, Eq: 4.12) y ácido (S)-1-((S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)indolina-2-carboxílico (0.18 g, 497 pmol, Eq: 1.00) en piridina (4 mi). El baño de enfriamiento se removió y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (10 mi) y concentró in vacuo. El residuo se trató con agua (10 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi).
Las capas orgánicas combinadas se enjuagaron con 0.1 M de HCl acuoso (10 mi) y salmuera (10 mi) y después se concentraron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 12 g, 0% a 30% EtOAc en hexanos) para dar ter-butil (S)-1-((S)-2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)indolin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilcarba ato (0.21 g), m/z = 474 (M+H).
Etapa 4: TFA (2 mi, 26.0 mmol, Eq: 76.8) se agregó a una solución de ter-butil (S)-1-((S)-2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)indolin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilcarbamato (0.16 g, 338 pmol, Eq: 1.00) en DCM (2 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se sometió a mezcla azeotrópica con n-heptano (20 mi) para dar un aceite viscoso (0.16 g) que se utilizó directamente sin purificación adicional. HATU (0.21 g, 552 mmo?, Eq: 1.68) se agregó a una solución de (S)-l-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-N-(2,6-difluorofenil)indolina-2-carboxamida 2,2,2-trifluoroacetato (0.16 g, 328 mmo?, Eq: 1.00), ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(metil)amino)propanóico (0.1 g, 492 pmol, Eq: 1.5) y diisopropiletilamina (0.29 mi, 1.66 mmol, Eq: 5.06) en DMF (2 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 mi) y enjuagó con 0.1 M de NaOH acuoso (10 mi) y 0.1 M de HCl acuoso (10 mi). Se agregaron hexanos (20 mi) a la capa orgánica y se enjuagó con agua (3 x 10 mi) y salmuera. La capa orgánica se concentró in vacuo y el material crudo resultante se purificó por cromatografía flash (gel de sílice, 12 g, 0% a 50% EtOAc en hexanos) para dar ter-butil (S)-1-((S)-1-((S)-2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)indolin-1-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (0.15 g), m/z = 559 (M+H).
Etapa 5: TFA (2 mi, 26.0 mmol, Eq: 96.7) se agregó a una solución de ter-butil (S)-1-((S)-1-((S)-2-(2,6-difluorofenilcarbamoil)indolin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2-ilamino)-l-oxopropan-2-il(metil)carbamato (0.15 g, 269 pmol, Eq: 1.00) en DCM (2 mi) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y trató con éter/hexanos mínimos para dar (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico como un sólido blanco (0.11 g), m/z = 459 (M+H).
Ejemplo 13 Ensayos Bioquímicos Ensayo TR-FRET para BIR2 y BIR3 La habilidad de un compuesto de prueba para inhibir la unión de los dominios BIR2 y/o BIR3 de la proteína XIAP al Péptido A (un péptido derivado de SMAC descrito abajo) pone en evidencia que el compuesto de prueba actúa como una imitación de SMAC que resulta en la reactivación de una trayectoria apoptótica de la célula.
El péptido AVPIAQKSEK-(e-biotin)-OH 1:2 TFA ("Péptido A") se identificó como un substrato para el ensayo TR-FRET al seleccionar el dominio BIR2 etiquetado 6x Histidina y dominio BIR3 de XIAP contra un conjunto de 29 péptidos sintetizados con base a las secuencias reportadas por Sweeny et al. ( Biochemistry , 2006, 45, 1474014748). Los péptidos se marcaron con las etiquetas fluorescentes FITO o TAMRA y se determinaron los valores Kd por ensayo de polarización de fluorescencia. La secuencia AVPIAQKSEK se identificó como óptima para utilizar en un ensayo. La secuencia de péptidos se derivó con biotina para proporcionar AVPIAQKSEK-(e-biotin)-OH 1:2 TFA como el sustrato para el ensayo TR-FRET.
La secuencia de proteínas XIAP se obtuvo de la base de datos de secuencia de proteínas SWISS-PROT y los dominios BIR2 y BIR3 se derivaron de esa. La secuencia del dominio BIR2 utilizado para el ensayo TR-FRET es MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQW DISDTIYPRNPA YSEEARLKSFQNWPDY AHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNI RSE.
La secuencia del dominio BIR3 utilizada para el ensayo TR-FRET es MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNKEQLARAGFYAL GEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINN1HLTHSLEECLV RTT.
Diez nanomolares de dominio BIR2 etiquetado 6x Histidina, que corresponden a los aminoácidos 124-240 de XIAP, o dominio BIR3, que corresponden a los aminoácidos 241-356 de XIAP, se mezclaron con 20 nM del péptido AVPIAQKSEK-(e-biotin)-OH 1:2 TFA, en la presencia de 50 mM de Tris-Cl, pH 7.5, 100 mM de NaCl, 1 mM de ditiotreitol (DTT) y 0.1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA). Después de una incubación a 37°C durante 45 minutos, se agregaron Europio-Estreptavidina y Aloficocianina conjugado con anticuerpo anti-histidina a una concentración final de 1.5 nM y 15 nM, respectivamente. Se midieron las señales de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) 1 hora después a temperatura ambiente. La potencia del compuesto de prueba se valoró a 10 concentraciones serialmente diluidas. Se determinó el porcentaje de inhibición en cada concentración para generar un valor IC50 para cada compuesto de prueba.
Estos valores se enlistan abajo en la Tabla 3.

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I I, en donde W se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6 que incluye opcionalmente 1-3 átomos de deuterio, b) alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con S02R5 y OR5 Y es alquilo Ci-6; Z es CH; R1 se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6, y b) arilo; R2 es CONHR6; R3 y R4 pueden ser el mismo o diferente y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, y b) alquilo Ci-6; R5 se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6, y b) arilo; R6 se selecciona del grupo a) H b) arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci-6, OR5, halógeno, arilo, y C(O)R7, y c) alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con arilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo C1-6 y halógeno; R7 se selecciona del grupo a) alquilo Ci_6, y b) arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W y Y son ambos alquilo Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde tanto W como Y son metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es alquilo Ci_6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde R1 es propanilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R1 es fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en donde R3 y R4 son H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en donde uno o ambos de R3 y R4 son alquilo Ci_6·
10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, donde R5 es alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R5 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, en donde R5 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R5 es fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, en donde Rs es arilo que puede sustituirse opcionalmente con OR5, halógeno, y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-13, en donde R6 es alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con fenilo que puede sustituirse opcionalmente con alquilo Ci-6 y halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W, Y y R1 son alquilo Ci-6, R2 es CONHR6, y R6 es arilo que puede sustituirse opcionalmente con arilo, alquilo Ci-6, y OR5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W, Y y R1 son alquilo Ci-6, R2 es CONHR6, y R6 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W, Y y R1 son alquilo Cx 6, R2 es CONHR6, y R6 es alquilo Cx_6 que puede sustituirse opcionalmente con fenilo que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W, Y son alquilo C1 6 , R1 es arilo, R2 es CONHR6, y R6 es arilo que puede sustituirse opcionalmente con arilo, alquilo Ci-6, halógeno y OR5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde R6 es fenilo que puede sustituirse opcionalmente con fenilo y OR5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W, Y son alquilo Ci-6, R1 es arilo, R2 es CONHR6, y R6 es alquilo Ci-6 que puede sustituirse opcionalmente con arilo que puede sustituirse opcionalmente con halógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W, Y son alquilo Ci-6, R1 es arilo, R2 es CONHR5, y R6 es H, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
23. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Ácido (S)-3,3-dimetil-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (2,6-difluoro-fenil)-amida; Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-llf-indol-2-carboxílico amida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-carboxílico bencilamida; Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1 H-indol-2-carboxílico 5-fluoro-2-metil-bencilamida; Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico (2-benzoil-fenil)-amida; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-IH-indol-2-carboxílico 5-fluoro-2-metil-bencilamida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico amida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-lH-indol-2-carboxílico fenilamida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-líí-indol-2-carboxílico bifenil-2-ilamida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-líí-indol-2-carboxílico (2-metoxi-fenil) amida clorhidrato; Ácido (S)-1-[(S)-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-2-fenil-acetil]-2,3-dihidro-lfl-indol-2-carboxílico 5-fluoro-2-metil-bencilamida clorhidrato; y Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-líí-indol-2-carboxílico (2,6-difluoro-fenil)-amida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
24. Un compuesto seleccionado de Ácido (S)-3,3-dietil-1- [(S)-3-metil-2-((S)-2- metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro- 1H-indol-2-carboxilico(2,6-difluoro-fenil)-amida; y Ácido (S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico (2,6-Difluoro-fenil)-amida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.
25. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-24, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un ingrediente activo junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para utilizarse como una sustancia terapéuticamente activa.
27. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para utilizarse para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de cáncer.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de cáncer.
29. Un método para tratar o aliviar el cáncer que comprende administrar a un sujeto con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24.
30. La invención como se describe en la presente en lo anterior.
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