MX2015003729A - Composiciones farmaceuticas de dosis fija que comprende deferasirox y deferiprona. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de dosis fija que comprende agentes quelantes de hierro.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE DOSIS FIJA QUE COMPRENDE DEFERASIROX Y DEFERIPRONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de dosis fija que comprende agentes quelantes de hierro, a un procedimiento de preparación de dicha composición farmacéutica y al uso de dicha composición farmacéutica para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las talasemias son trastornos autosómicos recesivos hereditarios que se caracterizan por el índice reducido de la síntesis de hemoglobina debido a un defecto en la síntesis de la cadena a o b de globina.

La sobrecarga de hierro crónica normalmente se produce en pacientes con beta-talasemia mayor (TM), debido principalmente a las transfusiones de sangre frecuentes que se realizan a un ritmo de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día para el tratamiento de varias afecciones, incluyendo la b-talasemia, la drepanocitosis y los síndromes mielodisplásicos.

Cada unidad de sangre contiene hierro y ya que el cuerpo humano no tiene un mecanismo fisiológico para excretar activamente el exceso de hierro, las transfusiones de sangre repetidas dan lugar a una acumulación excesiva de hierro. Este exceso de hierro depositado en los tejidos del cuerpo puede causar daños graves en los órganos vitales tales como el hígado, el corazón y los órganos endocrinos, tales como el hipotálamo, la hipófisis, las glándulas tiroides y paratiroides, así como en las gónadas. Esto, en última instancia, puede conducir a muchas complicaciones, como miocardiopatía, cirrosis hepática y diabetes mellitus y, finalmente, a una reducción de la esperanza de vida.

La terapia de quelación generalmente se inicia cuando los pacientes dependientes de transfusión han recibido transfusiones 10-12 o cuando los niveles de ferritina son constantemente mayores que 1.000 mg/l. La ferritina es una proteína intracelular ubicua que almacena hierro y lo libera de forma controlada. La cantidad de ferritina almacenada refleja la cantidad de hierro almacenado. Los niveles de ferritina en serie proporcionan una mejor indicación de la carga de hierro en comparación con la medición aleatoria de la ferritina. El cumplimiento de la terapia de quelación es un importante predictor de la morbilidad y la mortalidad a largo plazo. Las opciones actuales para la quelación son deferoxamina, deferiprona y deferasirox y, en algunos casos, combinaciones de agentes quelantes. La deferoxamina ha sido el quelante más utilizado, aunque cada vez hay más experiencia con deferiprona y deferasirox.

Deferasirox es un quelante de hierro activo por vía oral y ha sido aprobado para el tratamiento de la sobrecarga de hierro en la anemia dependiente de transfusión (hemosiderosis transfusional), en particular en la talasemia mayor, la talasemia intermedia y la drepanocitosis, para reducir la morbilidad y la mortalidad relacionada con el hierro en pacientes que tienen dos años de edad y mayores.

El deferasirox tiene el nombre químico ácido 4-[3,5-bis(2-hidroxifenil)-[1,2, 4]triazol-1-il]enzoico y se ha informado que tiene la siguiente estructura química.

El deferasirox moviliza el hierro tisular mediante la formación de complejos estables solubles que luego se excretan en las heces. Se trata de un quelante de hierro tridentado que requiere dos moleculas del fármaco para formar un complejo estable. El hierro se quela tanto a partir de las células reticuloendoteliales (células RE), así como de diversos tejidos del parénquima. El hierro quelado se elimina por el hígado y se excreta a través de la bilis. También tiene la capacidad de impedir la captación de hierro por las células miocárdicas mediante la eliminación de hierro directamente de las celulas del miocardio.

Deferasirox está disponible comercialmente como un comprimido dispersable (Exjade®) para administración oral. Exjade® se suministra como un comprimido dispersable que contiene 125 mg, 250 mg y 500 mg de deferasirox por comprimido. Deferasirox se administra como un quelante de hierro por vía oral una vez al día, que se prescribe como un comprimido dispersable, es decir, un comprimido que tiene que dispersarse en un medio acuoso antes de su administración.

Deferasirox es altamente insoluble en agua y es altamente soluble en lípidos, y también se observa que posee una buena permeabilidad. Según el Sistema de Clasificación de sustancias biofarmacéuticas (BCS) se ha clasificado como un fármaco de Clase II, lo que implica que es un fármaco muy poco soluble y altamente permeable. Aunque deferasirox es altamente insoluble en agua, sea cual sea la limitada solubilidad que tiene, también exhibe una alta solubilidad dependiente del pH. A pesar de que es prácticamente insoluble en un pH bajo, incluso a un pH de 6,8, todavía sigue siendo insoluble, hasta que la fuerza de amortiguación se altera para conseguir un perfil óptimo de disolución.

Siendo deferasirox prácticamente insolubles en medios acuosos, muestra un perfil de disolución generalmente pobre y, por lo tanto, en consecuencia una biodisponibilidad escasa.

Deferiprona, conocida químicamente como (3-hidroxi-1,2-dimetilpiridin-4-ona), es un agente activo por vía oral, quelante de hierro y está representada por la siguiente estructura química.

Deferiprona exhibe afinidad por el ión férrico (hierro III). La deferiprona se une a los iones ferricos para formar complejos neutros de 3: 1 (deferiprona: hierro) que son estables en un amplio intervalo de valores de pH.

La deferiprona está indicada para el tratamiento de pacientes con sobrecarga de hierro transfusional debido a síndromes de talasemia cuando la terapia de quelación actual es inadecuada. La dosis inicial recomendada de deferiprona es de 25 mg/kg, por vía oral, tres veces al día para un total de 75 mg/kg/día. La dosis máxima es de 33 mg/kg tres veces al día para un total de 99 mg/kg/día.

Deferiprona está disponible comercialmente como FERRIPROX® para administración oral y se suministra como comprimidos recubiertos con película con forma de cápsula de 500 mg.

Deferiprona es escasamente soluble en agua (12,95 mg/ml) y menos del 10 % de la dosis ingerida se excreta como la forma activa, la mayoría del fármaco se excreta como el metabolito glucurónido inactivo.

El documento W02004035026 desvela un comprimido dispersable de deferasirox en el que el principio activo está presente en una cantidad que varía de 5 % a 40 % en peso en base al peso total del comprimido.

El documento W02005097062 desvela un comprimido dispersable de deferasirox en el que el principio activo está presente en una cantidad que varía de 42 % a 65 % en peso en base al peso total del comprimido.

El documento W02007045445 desvela un comprimido dispersable de deferasirox o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo presente en una cantidad que varía de 42 % a 65 % en peso en base al peso total del comprimido y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de comprimidos dispersables y el procedimiento de fabricación de dicho comprimido dispersable.

El documento W02009067557 desvela un procedimiento de preparación de formulaciones de deferasirox que tienen un índice de disolución lo suficientemente alto y una buena biodisponibilidad, en el que dicho procedimiento comprende co-molturación de deferasirox con al menos dos excipientes farmacéuticamente aceptables en ausencia de cualquier disolvente.

El documento WO2010035282 desvela una composición farmacéutica oral que comprende deferasirox en forma de un comprimido dispersable, en donde el principio activo tiene un tamaño de partícula medio de menos de aproximadamente 100 mm y está presente en una cantidad superior al 66 % en peso en base al peso total del comprimido.

El documento WO2012042224 desvela composiciones farmacéuticas que comprenden deferasirox en forma de partículas, en las que las partículas tienen un tamaño medio de partícula inferior o igual a aproximadamente 2.000 nm.

El documento W02009129592 desvela una formulación líquida oral amarga y agradable al paladar de deferiprona y una composición de enmascaramiento del sabor que comprende un edulcorante, un auxiliar de espesamiento y de suspensión, humectantes y un agente aromatizante.

El documento WO2001049266 desvela un sistema de administración de quelantes de hierro que comprende un quelante de hierro y un vehículo lipídico.

“Successful chelation therapy with the combination of deferasirox and deferiprone in a patient with thalassemia major and persisting severe iron overload after single-agent chelation therapies’ 2011, British Journal of Haematology, 154, 654-665. Este artículo pone de relieve las preocupaciones con respecto a los problemas de cumplimiento de deferoxamina. En el artículo se afirma además que la eficacia y la seguridad de la combinación de deferiprona y deferasirox en un ensayo pueden determinar si esta combinación podría ser una opción útil en la adaptación de la terapia de quelación individual para pacientes de talasemia mayor (TM) con sobrecarga de hierro.

Los documentos anteriores desvelan deferasirox y deferiprona por separado en varios tipos de formulaciones farmacéuticas, pero se ha observado que aún existen problemas con este tipo de formulaciones, particularmente en términos de la alta frecuencia de administración, los problemas de cumplimiento del paciente asociados y, también, los costes totales de la medicación.

Estas téenicas anteriores no revelan ninguna composición en forma de una dosis fija que se administre como una sola dosis unitaria o una forma de dosificación individual. Previendo los problemas de la técnica anterior, los inventores de la presente invención han desarrollado una composición farmaceutica que elimina o reduce sustancialmente al mínimo estos problemas, lo que conlleva una mejora del cumplimiento por parte del paciente, una reducción en la frecuencia de administración y, también, menores costes de la medicación.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de dosis fija que comprenda agentes quelantes de hierro.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de dosis fija que comprende agentes quelantes de hierro, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Un objeto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de dosis fija que comprenda agentes quelantes de hierro para garantizar el cumplimiento por parte del paciente.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de dosis fija que comprenda agentes quelantes de hierro que tienen un área de superficie y una solubilidad mejoradas.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de dosis fija que comprenda agentes quelantes de hierro que tienen un efecto sinérgico.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de dosis fija que comprenda agentes quelantes de hierro que tienen una dosis reducida.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de dosis fija que comprende agentes quelantes de hierro, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de reducción de la sobrecarga crónica de hierro mediante la administración de una composición farmacéutica de dosis fija que comprende agentes quelantes de hierro.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar el uso del tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro en pacientes de talasemia mayor mediante terapia de quelación mediante la administración de una composición farmaceutica de dosis fija que comprende agentes quelantes de hierro.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de dosis fija que comprende al menos dos agentes quelantes de hierro y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica de dosis fija que comprende al menos dos agentes quelantes de hierro y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento de la sobrecarga de hierro crónica.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una composición farmacéutica de dosis fija que comprende al menos dos agentes quelantes de hierro y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para tratar la sobrecarga de hierro crónica.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de la sobrecarga de hierro crónica en el que el método comprende administrar una composición farmacéutica de dosis fija que comprende al menos dos agentes quelantes de hierro y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de dosis fija que comprende mezclar al menos dos agentes quelantes de hierro y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los pacientes con talasemia mayor hierro acumulan en el cuerpo el hierro durante el tiempo como consecuencia de las continuas transfusiones de glóbulos rojos que causan complicaciones hepáticas, endocrinas y cardíacas. A pesar de la disponibilidad de quelantes de hierro, algunos pacientes no responden adecuadamente a la monoterapia con ninguno de ellos. La terapia de combinación, que consiste en el uso de dos quelantes de hierro el mismo día, se ha introducido para aumentar la eficacia y para inducir el equilibrio negativo del hierro en pacientes con una sobrecarga de hierro intensa. La amplia experiencia a largo plazo han demostrado que la terapia de quelación del hierro combinada reduce rápidamente el hierro hepático, la ferritina serica y la siderosis miocárdica, mejora la función cardiaca, invierte y previene complicaciones endocrinas, reduce la mortalidad cardiaca y mejora la supervivencia.

Dicha terapia de combinación puede implicar diferentes regímenes de dosis, así como diferentes frecuencias de administración de los quelantes del hierro y, por lo tanto, por lo general, puede resultar en la no finalización de la terapia, lo que conduce al empeoramiento de la enfermedad subyacente como resultado de dicho incumplimiento, que se observa especialmente en pacientes geriátricos y pediátricos.

Los esfuerzos para mejorar dicho cumplimiento se han dirigido a simplificar el envase del medicamento, a proporcionar recordatorios eficaces de la medicación, a mejorar la educación del paciente, y a limitar el número de medicamentos prescritos de forma simultánea. Sin embargo, estos esfuerzos no han sido capaces de resolver por completo los inconvenientes asociados con el cumplimiento del paciente.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica de dosis fija que comprende agentes quelantes de hierro que garanticen el cumplimiento del paciente debido a la simplificación de la terapia. La expresión dosis fija se refiere a una combinación de dos principios activos en una sola forma de dosificación o una sola unidad de dosis.

Los agentes quelantes de hierro para su uso en la composición de la invención incluyen, entre otros, deferasirox y deferiprona.

De este modo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de dosis fija que comprende una combinación de deferasirox y deferiprona.

Las ventajas potenciales de tales combinaciones de dosis fija incluyen una mejora de la evaluación beneficios/riesgos debido a la adición o la potenciación de las actividades terapéuticas de sus sustancias, lo que da lugar a un nivel de eficacia similar al alcanzable por cada sustancia activa utilizada de forma individual a dosis más altas que en la combinación. Además, se asocian con un mejor perfil de seguridad o un nivel de eficacia superior al alcanzable por una sola sustancia con un perfil de seguridad aceptable. Otra ventaja es la de que una sustancia contrarresta una reacción adversa producida por otra.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis y la frecuencia de las dosis específicos de la combinación de acuerdo con la invención para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico que se emplee, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y el huésped que se somete a tratamiento.

El término "Deferasirox" se utiliza en sentido amplio para incluir no sólo "Deferasirox" per se, sino también sus derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados adecuados incluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, isómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, anhidratos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, tautómeros farmacéuticamente aceptables y/o complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término "Deferiprona" se utiliza en sentido amplio para incluir no sólo "Deferiprona" per se, sino también sus derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los derivados adecuados incluyen sales farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, hidratos farmacéuticamente aceptables, isómeros farmacéuticamente aceptables, ésteres farmacéuticamente aceptables, anhidratos farmacéuticamente aceptables, enantiómeros farmacéuticamente aceptables, polimorfos farmacéuticamente aceptables, profármacos farmacéuticamente aceptables, tautómeros farmacéuticamente aceptables y/o complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Preferentemente, la composición farmaceutica de dosis fija de acuerdo con la presente invención comprende deferasirox y deferiprona, en sus formas de base libre.

Preferentemente, la composición farmacéutica de dosis fija de acuerdo con la presente invención comprende deferasirox y deferiprona, en la proporción de 1:1,5 - 5.

La expresión "composición farmacéutica" incluye comprimidos, cápsulas de gelatina blandas, cápsulas (rellenas con polvos, polvos para reconstitución, gránulos, perlas, mini-comprimidos, píldoras, microgránulos, unidades de comprimidos pequeños, MUPS, comprimidos disgregables, comprimidos dispersables, gránulos, microesferas en espolvoreados y multiparticulados), sellos (llenos de polvos, gránulos, perlas, mini-comprimidos, píldoras, microgránulos, unidades de comprimidos pequeños, MUPS, comprimidos disgregantes, comprimidos dispersables, gránulos, microesferas en espolvoreados y multiparticulados) y espolvoreados, sin embargo, otras formas de dosificación tales como formas de dosificación líquida (líquidos, dispersiones líquidas, suspensiones, soluciones, emulsiones, aerosoles, unción puntual), preparaciones para inyectables, geles, aerosoles, pomadas, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil y formulaciones mixtas de liberación inmediata y de liberación controlada, etc. También pueden contemplarse en el ámbito de la invención.

La composición farmacéutica de dosis fija se presenta en forma de administración oral, parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y similares) o tópica (pulverizadores, soluciones, suspensiones, pomadas, gotas, gel in situ, aerosoles, ungüentos, microesferas, cremas, geles, parches, películas y similares).

Preferentemente, la composición farmacéutica de dosis fija se presenta en forma de formas de dosificación oral.

Preferentemente, la composición farmacéutica de dosis fija es una forma de dosificación oral sólida. Más preferentemente, la forma de dosificación sólida está en forma de comprimido, cápsula (llena de polvos, polvos para reconstitución, gránulos, perlas, mini-comprimidos, píldoras, microgránulos, unidades de comprimidos pequeños, MUPS, comprimidos disgregantes, comprimidos dispersables, gránulos, espolvoreados, microesferas, y multiparticulados), sellos (lleno de polvos, polvos para reconstitución, gránulos, perlas, minicomprimidos, píldoras, gránulos, unidades de comprimidos pequeños, MUPS, comprimidos disgregantes, comprimidos dispersables, gránulos, espolvoreados, microesferas y multiparticulados) y espolvoreados. Una formulación de comprimido es la forma preferida de dosificación sólida debido a su mayor estabilidad, menor riesgo de interacción química entre los diferentes medicamentos, menor masa, dosis precisa y la facilidad de producción.

De acuerdo con una realización, la composición farmaceutica de dosis fija, de acuerdo con la presente invención, se puede administrar como un comprimido multicapas, preferentemente un comprimido de dos capas, en el que cada capa contiene por separado un fármaco y excipientes farmacéuticamente aceptables que después se comprimen para dar un comprimido bicapa.

De acuerdo con otra forma de realización, la composición farmacéutica de dosis fija, de acuerdo con la presente invención, se puede administrar en forma de gránulos directamente o introducirse en cápsulas o sellos.

De acuerdo con una realización preferida, la composición farmacéutica de dosis fija, de acuerdo con la presente invención, se puede administrar como un comprimido dispersable.

Los inventores de la presente invención han observado, además, que las propiedades de solubilidad de los agentes quelantes de hierro se mejoraron mediante nanodimensionado, lo que tiene como resultado una mejor solubilidad, lo que conduce a una mejor biodisponibilidad del fármaco.

El nanodimensionado de los fármacos hidrófobos o poco solubles en agua generalmente implica la producción de nanocristales del fármaco a través de precipitación química (teenología de abajo a arriba) o disgregación (tecnología de arriba a abajo). Se pueden usar diferentes métodos para reducir el tamaño de partícula de los fármacos hidrófobos o poco solubles en agua. [Huabing Chen et al., trata los diversos métodos para desarrollar nanoformulaciones en “Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs,” Drug Discovery Today, Volumen 00, Número 00, March 2010].

Por tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de dosis fija que comprende deferasirox y deferiprona, en la que la deferiprona y el deferasirox tienen un tamaño medio de partícula de menos de o igual a aproximadamente 2.000 nm, preferiblemente menos de o igual a aproximadamente 1.000 nm.

La expresión tamaño medio de partícula tal como se utiliza en el presente documento se refiere al diámetro medio de las partículas.

Casi todas las partículas tienen un tamaño de partícula de menos de o igual a aproximadamente 2.000 nm, preferentemente de menos de o igual a aproximadamente 1.000 nm.

El término "partículas" como se utiliza en el presente documento se refiere a una partícula individual de deferasirox, o a partículas de deferasirox o gránulos de deferasirox o composiciones de deferasirox y/o mezclas de los mismos.

Las partículas de la presente invención pueden obtenerse por cualquiera de los procedimientos tales como, entre otros, molturación, precipitación, homogeneización, homogeneización a alta presión, desecado por congelación-pulverización, teenología de fluido supercrítico, emulsión doble/ evaporación del disolvente, PRINT (replicación de partículas en plantillas no humectantes), condensación térmica, ultrasonidos y liofilización.

De acuerdo con lo anterior, el procedimiento de molturación puede comprender la dispersión de partículas de fármaco en un medio de dispersión líquido en el que el fármaco es poco soluble, seguido de la aplicación de medios mecánicos en presencia de medios de molturación para reducir el tamaño de la partícula del fármaco hasta el tamaño de partícula medio eficaz deseado.

Las composiciones farmacéuticas de dosis fija de la presente invención se pueden fabricar mediante cualquiera de los tipos de procedimientos como se han descrito anteriormente.

Preferentemente, el procedimiento comprende (1) homogeneización de deferasirox y/o deferiprona y al menos un excipiente para producir una dispersión homogeneizada; y (2) molturación de dicha dispersión homogeneizada para producir una suspensión espesa que comprende partículas de deferasirox y/o deferiprona que tienen un tamaño medio de partícula de menos de o igual a aproximadamente 2.000 nm (3) procesamiento de la suspensión espesa para obtener la forma de dosificación deseada.

Se pueden usar excipientes adecuados para la formulación de las diversas formas de dosificación de acuerdo con la presente invención.

Se pueden usar estabilizadores de superficie en las composiciones de la invención. Estos son tensioactivos que son capaces de estabilizar el aumento de la carga superficial del fármaco. Tensioactivos anfotericos, no iónicos, catiónicos o aniónicos adecuados se pueden incluir en la composición farmacéutica de la presente invención.

Los tensioactivos que se pueden usar en las composiciones de la invención pueden comprender uno o más de, entre otros, polísorbatos, dodecilsulfato sódico (lauril sulfato sódico), óxido de lauril dimetil amina, docusato sódico, bromuro de cetil trimetil amonio (CTAB), alcoholes polietoxilados, polioxietilensorbitán, octoxinol, N,N-dimetildodecilamina-N-óxido, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, polioxil 10 lauril éter, Brij, sales biliares (desoxicolato sódico, colato sódico), aceite de ricino polioxil, nonilfenol etoxilado, ciclodextrinas, lecitina, cloruro de metilbencetonio, carboxilatos, sulfonatos, sulfonatos de petróleo, alquilbencenosulfonatos, naftalenosulfonatos, sulfonatos de olefina, sulfatos de alquilo, sulfatos, aceites y grasas sulfatadas naturales, ésteres sulfatados, alcanolamidas sulfatadas, alquilfenoles, etoxilados y sulfatados, alcohol alifático etoxilado, tensioactivos de polioxietileno, ésteres carboxílicos, ésteres de polietilenglicol, éster de anhidrosorbitol y sus derivados etoxilados, ésteres de glicol de ácidos grasos, amidas carboxílicas, condensados de monoalcanolamina, amidas de ácidos grasos de polioxietileno, sales de amonio cuaternario, aminas con enlaces amida, polioxietilenalquilo y aminas alicíclicas, N, N, N, N tetrakis etilendiaminas sustituidas, 2-alquil-1 -hidroxietil-2- imidazolinas, ácido N -coco 3-aminopropiónico/sal de sodio, sal disódica de N-sebo-3 iminodipropionato, N-dimetil carboximetil h-9-octadecil hidróxido de amonio, sal sódica de de n-cocoamidoetil n-hidroxietilglicina o mezclas de los mismos.

Preferentemente, los tensioactivos pueden estar presentes en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 20 % en peso de la composición.

Los agentes formadores/potenciadores/que imparten viscosidad son excipientes que son capaces de estabilizar la formulación mediante el aumento de la viscosidad de la formulación y, por lo tanto, prevenir la interacción física de las nanopartículas en las condiciones de funcionamiento empleadas.

Los formadores de viscosidad que se pueden utilizar en composiciones de la invención pueden comprender uno o más, entre otros, de derivados de azúcares, tales como lactosa, sucrosa, sacarosa, almidón hidrolizado (maltodextrina) o mezclas de los mismos.

Preferentemente, los formadores de viscosidad pueden estar presentes en una cantidad que varía de aproximadamente 3 % a aproximadamente 35 % en peso de la composición.

Los polímeros para su uso en composiciones de la invención pueden comprender uno o más polímeros hidrófilos, entre otros, derivados de la celulosa como hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polímeros de metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetileno y carboximetilhidroxietilcelulosa; acrílicos como ácido acrílico, acrilamida, y polímeros de anhídrido maleico, goma arábiga, goma de tragacanto, goma de algarroba, goma guar o goma de karaya, agar, pectina, carragenina, gelatina, caseína, zeína y alginatos, carboxipolimetileno, bentonita, silicato de magnesio y aluminio, polisacáridos, derivados de almidón modificado y copolímeros o mezclas de los mismos.

Preferentemente, los polímeros pueden estar presentes en una cantidad que varía de aproximadamente 1 % a aproximadamente 35 % en peso de la composición.

Agentes de canalización adecuados para su uso en composiciones de la invención pueden comprender uno o más, entre otros, de cloruro de sodio, azúcares, polioles y similares, y mezclas de los mismos.

Preferentemente, los agentes de canalización pueden estar presentes en una cantidad que varía de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición.

Vehículos, diluyentes o cargas adecuados para su uso en la composición farmaceutica de la presente invención pueden comprender uno o más de, entre otros, lactosa (por ejemplo, lactosa desecada por pulverización, a-lactosa, b-lactosa) lactosa disponibles como la marca comercial Tablettose, varios grados de lactosa disponibles bajo la marca comercial Pharmatose u otras formas disponibles comercialmente de lactosa, lactitol, sacarosa, sorbitol, manitol, dextratos, dextrinas, dextrosa, maltodextrina, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina disponible bajo la marca comercial Avicel), hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (con baja sustitución), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetileno, carboximetil hidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de patata, almidón de maíz, almidón de maíz y almidón de arroz) y mezclas de los mismos.

Los deslizantes, antiadherentes y lubricantes también pueden incorporarse en la composición farmacéutica de la presente invención, que pueden comprender uno o más de, entre otros, ácido esteárico y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio u otro estearato metálico), talco, ceras (por ejemplo, ceras microcristalinas) y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, ácido sílice o un derivado o sal del mismo (por ejemplo, silicatos, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal y polímeros del mismo, crospovidona, aluminosilicato de magnesio y/o metasilicato de magnesio aluminio), éster de sacarosa de ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado), o mezclas de los mismos.

Aglutinantes adecuados pueden tambien estar presentes en la composición farmacéutica de la presente invención, que pueden comprender uno o más de, entre otros, una polivinilpirrolidona (también conocida como povidona), polietilenglicol(es), goma arábiga, ácido algínico, agar, carragenina de calcio, derivados de celulosa tales como etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrina, gelatina, goma arábiga, goma guar, goma de tragacanto, alginato de sodio, o mezclas de los mismos o cualquier otro aglutinante adecuado.

Los disgregantes también pueden estar presentes en la composición farmacéutica de la presente invención, que pueden comprender uno o más de, entre otros, hidroxipropilcelulosa (HPC), HPC de baja densidad, carboximetilcelulosa (CMC), CMC sódica, CMC cálcica, croscarmelosa de sodio; almidones ilustrados en los ejemplos de materiales de carga y también carboximetil almidón, almidón de hidroxipropilo, almidón modificado; celulosa cristalina, almidón glicolato de sodio; ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio o sus equivalentes y mezclas de los mismos.

La composición farmacéutica de la invención puede comprender un tensioactivo, un formador de viscosidad, un polímero, un vehículo, un diluyente, una carga, un agente deslizante, un antiadherente, un lubricante, un aglutinante, un disgregante, o cualquier combinación de los mismos.

La composición farmacéutica de la invención comprende preferentemente un tensioactivo, un formador de viscosidad, un polímero, un vehículo/diluyente/carga, un lubricante/anti-adherente o deslizante, un aglutinante y un disgregante. Más preferentemente, la composición farmacéutica de la invención comprende un tensioactivo, un aglutinante, un formador de viscosidad, un polímero, un vehículo y un lubricante.

La composición farmacéutica de dosis fija, de acuerdo con la presente invención, también puede opcionalmente estar recubierta, sin limitaciones, mediante recubrimiento de sellado, recubrimiento con película o una combinación de los mismos.

De acuerdo con una forma de realización de la presente invención, la composición farmaceutica puede recubrirse con película mediante, entre otros, sistemas de mezcla de color (tales como los sistemas de mezcla de color Opadry) y Kollicoat® Protect.

El recubrimiento de sellado puede comprender materiales poliméricos de formación de película, tales como, entre otros, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hipromelosa, goma arábiga, gelatina para aumentar la adherencia y la coherencia de la capa de sellado.

Un opacificante farmacéuticamente aceptable también se puede usar en la composición farmacéutica de la presente invención y puede comprender uno o más de, entre otros, dióxido de titanio.

La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además al menos un principio activo adicional tal como, entre otros, leucotrienos, probenecida, indometacina, penicilina G, ritonavir, indinavir, saquinavir, furosemida, metotrexato, sulfinpirazona, ¡nterferón, ribavirina, viramidina, valopicitabina, inhibidor de la aromatasa, antiestrógenos, antiandrógenos, agonista de gonadorelina, inhibidor de topoisomerasa I, inhibidor de la topoisomerasa II, agente activo de microtúbulos, agente alquilante, antineoplásico, antimetabolito, compuesto de platino, compuesto antiangiogénico, inhibidor de la ciclooxigenasa, bisfosfonato, inhibidor de la heparanasa, inhibidor de la telomerasa, inhibidor de la proteasa, inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz, inhibidor del proteasoma, antagonista del receptor de la somatostatina, compuesto antileucémico, inhibidor de la ribonucleótido reductasa, inhibidor de la S-adenosilmetionina descarboxilasa; Inhibidor de la ECA, antibióticos tales como gentamicina, amikacina, tobramicina, ciprofloxacino, levofloxacino, ceftazidima, cefepima, cefpiroma, piperacilina, ticarcilina, meropenem, imipenem, polimixina B, colistina y aztreonam; ciclosporina A, ciclosporina G, rapamicina.

La presente invención también proporciona un método de reducir la sobrecarga crónica de hierro mediante la administración de una composición farmacéutica de dosis fija que comprende deferasirox y deferiprona.

La presente invención también proporciona el uso del tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro en pacientes de talasemia mayor mediante terapia de quelación mediante la administración de una composición farmacéutica de dosis fija que comprende deferasirox y deferiprona.

El siguiente ejemplo es únicamente para el fin de ilustración de la invención y no se pretende que limite en modo alguno el ámbito de la presente invención.

Ejemplo: Procedimiento 1: 1. El docusato de sodio, el HPMC, el lauril sulfato de sodio y la sacarosa se solubilizaron. 2. Se añadieron deferasirox y deferiprona en la solución obtenida en la etapa (1), se homogeneizó y después se nanomolturó. 3. La suspensión nanomolida obtenida en la etapa (2) se adsorbió por pulverización sobre una mezcla de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y crospovidona para producir gránulos. 4. Los gránulos obtenidos de este modo se secaron, dimensionaron, lubricados y comprimieron en comprimidos.

Procedimiento 2: A) Gránulos de deferasirox 1. El docusato de sodio, el HPMC, el lauril sulfato de sodio y la sacarosa se solubilizaron. 2. Se añadió deferasirox en la solución obtenida en la etapa (1), se homogeneizó y despues se nanomolturó. 3. La suspensión nanomolida obtenida en la etapa (2) se adsorbió por pulverización sobre una mezcla de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y crospovidona para producir gránulos.

B) Gránulos de deferiprona 1. El docusato de sodio, el HPMC, el lauril sulfato de sodio y la sacarosa se solubilizaron. 2. Se añadió deferiprona en la solución obtenida en la etapa (1), se homogeneizó y después se nanomolturó. 3. La suspensión nanomolida obtenida en la etapa (2) se adsorbió por pulverización sobre una mezcla de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y crospovidona para producir gránulos.

C) Compresión en comprimidos 1. Los gránulos de deferasirox y deferiprona obtenidos de este modo se secaron, dimensionaron, lubricaron y comprimieron en comprimidos.

Procedimiento 3: A) Gránulos de deferasirox 1. El docusato de sodio, el HPMC, el lauril sulfato de sodio y la sacarosa se solubilizaron. 2. Se añadió deferasirox en la solución obtenida en la etapa (1), se homogeneizó y después se nanomolturó.

B) Gránulos de deferiprona 1. El docusato de sodio, el HPMC, el lauril sulfato de sodio y la sacarosa se solubilizaron. 2. Se añadió deferiprona en la solución obtenida en la etapa (1), se homogeneizó y después se nanomolturó.

C) Granulación y compresión en comprimidos 1. La suspensión espesa nanomolida de deferasirox y deferiprona se adsorbió por pulverización sobre una mezcla de lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y crospovidona para producir gránulos. 2. Los gránulos obtenidos de este modo se secaron, dimensionaron, lubricaron y comprimieron en comprimidos.

Será evidente para un experto en la téenica que se pueden realizar varias sustituciones y modificaciones en la invención desvelada en el presente documento sin desviarse del espíritu de la invención. Por tanto, debe entenderse que aunque la presente invención se ha desvelado específicamente mediante las realizaciones preferidas y características opcionales, los expertos en la técnica pueden recurrir a modificaciones y variaciones de los conceptos desvelados en el presente documento y que dichas modificaciones y variaciones se consideran dentro del ámbito de la invención.

Debe entenderse que las expresiones y la terminología usadas en el presente documento se usan con un fin descriptivo y no deben considerarse limitantes. El uso de "incluyendo", "que comprende" o "que tiene" y variaciones de los mismos en el presente documento pretende abarcar los artículos enumerados a partir de ellos y equivalentes de los mismos, así como artículos adicionales.

Cabe indicar que, como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular “uno”, “una” y “el/la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “un excipiente” incluye un único excipiente, así como dos o más excipientes y similares.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de dosis fija, caracterizada porque comprende al menos dos agentes quelantes de hierro y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende al menos dos agentes quelantes de hierro en forma de un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos.

3. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos es una sal, solvato, complejo, hidrato, isómero, éster, tautómero, anhidrato, enantiómero, polimorfo o profármaco.

4. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con la reivindicación 1, 2 o 3, caracterizada porque al menos dos agentes quelantes de hierro comprenden deferasirox y deferiprona.

5. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 o 4, caracterizada porque el deferasirox y la deferiprona están en una relación de 1 :1.5 - 5.

6. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la composición está en una forma de dosificación oral, parenteral o tópica.

7. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque la composición está en forma de un comprimido, comprimido recubierto, polvos, polvos para reconstitución, gránulos, perlas, mini-comprimidos, comprimidos multicapa, comprimidos con dos capas, comprimido en comprimido, píldoras, micro-gránulos, unidades de comprimidos pequeños, MUPS, comprimidos disgregantes, comprimidos dispersables, gránulos, y microesferas, multiparticulados, cápsulas (rellenas con polvos, polvos para reconstitución, gránulos, perlas, mini-comprimidos, píldoras, micro-gránulos, unidades de comprimidos pequeños, MUPS, MUPS de disgregación oral, comprimidos disgregantes, comprimidos dispersables, gránulos, espolvoreados, microesferas y multiparticulados), sellos (llenos de polvos, polvos para reconstitución, gránulos, perlas, mini-comprimidos, píldoras, micro-gránulos, unidades de comprimidos pequeños, MUPS, comprimidos disgregantes, comprimidos dispersables, comprimidos o cápsulas de liberación modificada, gránulos efervescentes, gránulos, espolvoreados, microesferas y multiparticulados) y espolvoreados.

8. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la forma de dosificación sólida es un comprimido de una sola capa o un comprimido bicapa o un comprimido multicapa.

9. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con la reivindicación 6, 7 u 8, caracterizada porque la forma de dosificación sólida es un comprimido dispersable.

10. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un tensioactivo.

11. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un formador de viscosidad.

12. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque los uno o más excipientes farmaceuticamente aceptables comprenden un polímero.

13. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque los uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un tensioactivo, un formador de viscosidad, un polímero, un vehículo, un diluyente, una carga, un agente deslizante, un antiadherente, un lubricante, un aglutinante, un disgregante, o cualquier combinación de los mismos.

14. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizada porque comprende además un ingrediente farmacéutico activo adicional tal como leucotrienos, probenecida, indometacina, penicilina G, ritonavir, indinavir, saquinavir, furosemida, metotrexato, sulfinpirazona, interferón, ribavirina, viramidina, valopicitabina, inhibidor de la aromatasa, antiestrógenos, antiandrógenos, agonista de gonadorelina, inhibidor de topoisomerasa I, inhibidor de la topoisomerasa II, agente activo de microtúbulos, agente alquilante, antineoplásico, antimetabolito, compuesto de platino, compuesto antiangiogénico, inhibidor de la ciclooxigenasa, bisfosfonato, inhibidor de la heparanasa, inhibidor de la telomerasa, inhibidor de la proteasa, inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz, inhibidor del proteasoma, antagonista del receptor de la somatostatina, compuesto antileucémico, inhibidor de la ribonucleótido reductasa, inhibidor de la S-adenosilmetionina descarboxilasa; Inhibidor de la ECA, antibióticos tales como gentamicina, amikacina, tobramicina, ciprofloxacino, levofloxacino, ceftazidima, cefepima, cefpiroma, piperacilina, ticarcilina, meropenem, imipenem, polimixina B, colistina y aztreonam; ciclosporina A, ciclosporina G, rapamicina o combinaciones de los mismos.

15. La composición farmacéutica de dosis fija de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro.

16. El uso de una composición farmaceutica de dosis fija de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro.

17. Un método de tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro, caracterizado comprende la etapa de administrar una composición farmacéutica de dosis fija como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

18. Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de dosis fija como la que se reclama en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque el procedimiento comprende la mezcla de al menos dos agentes quelantes con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y la formación de la composición farmacéutica de dosis fija.

19. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el procedimiento comprende los pasos de: (1) homogeneización de deferasirox y/o deferiprona y al menos un excipiente para producir una dispersión homogeneizada; y (2) molturación de dicha dispersión homogeneizada para producir una suspensión espesa que comprende partículas de deferasirox y/o deferiprona que tienen un tamaño medio de partícula de menos de o igual a aproximadamente 2.000 nm. (3) procesar la suspensión espesa para obtener la forma de dosificación.

20. Una composición farmacéutica de dosis fija sustancialmente como se describe en el presente documento con referencia a los ejemplos.