MX2014006864A - Derivado de fenilpirrol. - Google Patents

Derivado de fenilpirrol.

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Abstract

Se proporcionan compuestos que son útiles en la prevención o tratamiento de tales enfermedades como demencia, enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad de déficit de atención, esquizofrenia, epilepsia, convulsión central, obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, narcolepsia, hipersomina idiopática, síndrome de sueño insuficiente inducido por conducta, síndrome de apnea del sueño, trastorno del ritmo circadiano, parasomnia, trastorno del movimiento relacionado con el sueño, insomnio, y depresión, o rinitis alérgica, o sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos; específicamente, se proporcionan compuestos de fenilpirrol representados por la siguiente fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: Fórmula (I) (ver Fórmula) [en donde Q se refiere a un grupo representado por la siguiente fórmula (A) o (8): [Fórmula Química 2] (ver Fórmula).

Description

DERIVADO DE FENILPIR OL CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona a derivados novedosos de fenilpirrol y usos farmacéuticos de los mismos, en particular, agentes preventivos o terapéuticos para enfermedades asociadas con los receptores de histamina H3.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La histamina es almacenada normalmente dentro de gránulos ¡ntracelulares en los mastocitos, la mucosa pulmonar, hepática y gástrica, etc. y liberada de las células en respuesta a estímulos externos tales como unión a antígeno a un anticuerpo en la superficie celular. Por ejemplo, cuando los mastocitos son estimulados por un antígeno que ingresa desde afuera, la histamina se libera desde los mastocitos y estimula los receptores de histamina H1 (H1) ubicados en los vasos sanguíneos o músculo liso para así activar una reacción alérgica. Igualmente, la histamina liberada de células ECL (células similares a enterocromafines) en la mucosa gástrica estimula los receptores de histamina H2 (H2) en las células parietales para promover la secreción de ácido gástrico. Con base en estos hechos, los antagonistas del receptor de H1 y H2 se han desarrollado como agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas y úlcera gástrica, respectivamente, y actualmente se utilizan ampliamente como medicamentos.
Se ha descubierto que la histamina sirve como un neurotransmisor y que actúa en los receptores de histamina (receptores de histamina H3 (H3)) ubicados en los nervios centrales y periféricos para ejercer diversas funciones fisiológicas. Este receptor se clonó en 1999 y se determinó su secuencia génica y secuencia de aminoácidos. No obstante, la secuencia de aminoácidos del receptor H3 tiene sólo 22% y 21.4% de homología con esas del receptor de H1 y el receptor de H2, respectivamente (ver el documento no de patente 1). Los receptores de H3 que están presentes en la membrana presináptica han demostrado servir como autorreceptores que controlan la síntesis y liberación de histamina (ver el documento no de patente 2). Además de eso, los receptores H3 han sido mostrado controlar la liberación de otros neurotransmisores incluyendo acetilcolina, la serotonina, la dopamina, y la noradrenalina (ver el documento no de patente 3). También se ha sugerido que los receptores de H3 son activos en ausencia de agonistas y esta actividad puede inhibirse mediante compuestos que actúan como agonistas inversos. Estos hechos sugieren que los antagonistas o agonistas inversos del receptor de H3 potenciarían la liberación de neurotransmisores controlados por el receptor de H3 y pueden potencialmente servir como agentes terapéuticos para diversas enfermedades relacionadas con la liberación anormal de los mismos.
De hecho, los resultados de experimentos en modelos animales indican la posibilidad de que los antagonistas o agonistas inversos del receptor de H3 pueden usarse como agentes terapéuticos para la demencia, enfermedad de Alzheimer (vea los documentos no de patente 4 y 5), trastorno de hiperactividad por déficit de atención (vea el documento no de patente 6), esquizofrenia (vea el documento no de patente 7), epilepsia, convulsión central etc.
Ha sido mostrado que los receptores H3 participan en la conducta alimenticia (vea el documento no de patente 8) y las enfermedades metabólicas incluyendo la obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, etc. también asumidas como enfermedades para las que se indican los antagonistas o agonistas inversos del receptor de H3.
Ha sido mostrado que la histamina regula el ritmo circadiano en el cerebro y es responsable de mantener el equilibrio entre los estados de vigilia y sueño (vea los documentos no de patente 9 y 10) y las enfermedades asociadas con los trastornos del sueño, incluyendo narcolepsia, hipersomina idiopática, síndrome de sueño insuficiente inducido por la conducta, síndrome de apnea del sueño, trastorno del ritmo circadiano, parasomnia, trastorno de movimiento relacionado con el sueño, insomnio, y depresión, son también asumidos como enfermedades para las que se indican los antagonistas o agonistas inversos del receptor de H3.
Ha sido demostrado que los receptores de H3 están presentes en los nervios simpáticos en la mucosa nasal, y se reportó que el uso combinado de los antagonistas del receptor de H3 y H1 mejoraron la congestión nasal significativamente (vea el documento no de patente 11). Esto indica la posibilidad de que los antagonistas o agonistas inversos del receptor de H3 sean útiles para el tratamiento de tales enfermedades como la rinitis alérgica cuando son usadas ya sea solas o en combinación con los antagonistas del receptor de H .
Los resúmenes de los antagonistas o agonistas inversos del receptor de H3 se encuentran en varias revisiones (vea los documentos no de patente 12 a 15) a los cuales puede tenerse referencia. En años recientes, se han reportado muchos compuestos de imidazol que fueron derivados de la propia histamina como un compuesto principal. Sin embargo, ésos tienen que ser desarrollados todavía como medicamentos debido a las preocupaciones de la inhibición del citocromo P450 de la enzima metabolizante de fármaco (CYP, por sus siglas en inglés).
En años recientes, los antagonistas o agonistas inversos del receptor de H3 no de imidazol han sido reportados en muchos documentos y patentes (vea los documentos de patente 1 a 10).
También se han realizado reportes de los agonistas del de histamina H3 que tienen anillos aromáticos de 5 miembros tal como el anillo de pirazol (vea los documentos de patente 11 a 14). Además, ha sido informado un antagonista del receptor de histamina H3 que tiene un esqueleto de ariloxipiperidina que está sustituido por un pirrol no sustituido (vea el documento de patente 15). Sin embargo, no ha habido un reporte acerca de compuestos que tienen las estructuras reveladas en lo siguiente.
Lista de Citas Documentos de Patente Documento de Patente 1 : Publicación de la Patente Internacional WO2005097751 Documento de Patente 2: Publicación de la Patente Internacional WO2005097778 Documento de Patente 3: Publicación de la Patente Internacional WO20051 18547 Documento de Patente 4: Publicación de la Patente Internacional WO2006014136 Documento de Patente 5: Publicación de la Patente Internacional WO2006045416 Documento de Patente 6: Publicación de la Patente Internacional WO2006046131 Documento de Patente 7: Publicación de la Patente Internacional WO2006059778 Documento de Patente 8: Publicación de la Patente Internacional WO2006061 193 Documento de Patente 9: Publicación de la Patente Internacional WO2006107661 Documento de Patente 10: Publicación de la Patente Internacional WO2006103057 Documento de Patente 11 : Publicación de la Patente Internacional WO2006103045 Documento de Patente 12: Publicación de la Patente Internacional WO2007094962 Documento de Patente 13: Publicación de la Patente Internacional WO2008072724 Documento de Patente 14: Publicación de la Patente Internacional WO2009063953 Documento de Patente 15: Publicación de la Patente Internacional WO2002012190 Documentos No de Patente Documento No de Patente 1 : Lovenberg T.W. et al., Molecular pharmacology, 55, 1 101-1 107, 1999 Documento No de Patente 2: Arrang J-M. et al., Nature, 302, 832-837, 1983 Documento No de Patente 3: Brown R.E. et al., Progress in Neurobiology, 63, 637-672, 2001 Documento No de Patente 4: Huang Y-W. et al., Behavioural Brain Research, 151 , 287-293, 2004 Documento No de Patente 5: Komater V.A. et al., Behavioural Brain Research, 159, 295-300, 2005 Documento No de Patente 6: Passani M.B. et al., Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 24, 107-1 13, 2000 Documento No de Patente 7: Fox G.B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005 Documento No de Patente 8: Hancock A.A. et al., Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1 190-1 197 Documento No de Patente 9: Huang Z-L. et al., Prog. Natr. Acad.
Sci., 103, 4687-4692, 2006 Documento No de Patente 10: Babier A.J. et al., Br. J. Pharmacol., 143, 649-661 , 2004 Documento No de Patente 11 : McLeod R.L et al., Am. J. Rhinol., 13, 391-399, 1999 Documento No de Patente 12: Schwartz J.C. et al., Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986 Documento No de Patente 13: Passani M.B. et al., Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004 Documento No de Patente 14: Leurs R. et al., Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005 Documento No de Patente 15: Leurs R. et al., Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema técnico La presente invención tiene como una objetivo proporcionar compuestos novedosos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen una acción potente para inhibir la unión de histamina al receptor de la histamina H3 y que son útiles en la prevención o el tratamiento de trastornos debido al receptor de histamina H3, por ejemplo, tales enfermedades como la demencia, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno de hiperactividad de atención deficiente, la esquizofrenia, la epilepsia, la convulsión central, la obesidad, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la narcolepsia, la hipersomnia idiopática, el síndrome de sueño insuficiente inducido por la conducta, el síndrome de apnea de sueño, el trastorno del ritmo circadiano, parasominia, el trastorno de movimiento relacionado con el sueño, y la depresión, o la rinitis alérgica.
Solución al problema Para alcanzar el objetivo antes indicado, los inventores presentes realizaron estudios intensivos y encontraron como resultado que los derivados de fenilpirrol que tienen un sustituyente carbonilo en la posición 3 del anillo pirrol exhibió potente actividad inhibitoria contra la unión de histamina al receptor de histamina H3. Este hallazgo llevó a la terminación de la presente invención.
En lo siguiente, la presente invención se describirá en detalle. Las modalidades de la presente invención (las modalidades del compuesto serán llamadas "los compuestos inventivos") son como se muestran a continuación.
Brevemente, la presente invención se refiere a: (1 ) Un compuesto representado por la fórmula general (I): Fórmula Química 1 en donde Q se refiere a un grupo representado por la fórmula siguiente (A) Fórmula Química 2 (A) (B) R1 es hidroxilo, Ci-C6 alcoxi, o NR1A R1B; R1A y R1 B, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7, o RIA y pie est¿n en|azados en conjunto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros (el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo de Ci-C6 ); R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o alquilo de CrC6 ; n es 1 o 2; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o alquilo de CrC6 ; R4 es alquilo de Ci-C6 (el alquilo de Ci-C6 puede estar sustituido por uno o dos cicloalquilo de C3-C7) o cicloalquilo de C3-C7 (el cicloalquilo de C3-C7 puede estar sustituido por uno o dos alquilo de C C6 ); R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo de C1-C6 o cicloalquilo de C3-C7, o R5 y R6 están enlazados en conjunto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros (el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo de C1-C6 )] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) Un compuesto como se recita en (1), en donde Q está representado por la fórmula (A): Fórmula Química 3 (en donde R4 es como se definió en (1)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (3) Un compuesto como se recita en (1) o (2), en donde R1 es NR1AR1B (en donde R1A y R1B son como se define en (1)) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (4) Un compuesto como se recita en cualquiera de (1) a (3), en donde R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno y n es 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (5) Un compuesto como se recita en cualquiera de (1) a (4), en donde R4 es cicloalquilo de C3-C7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (6) Un agente farmacéutico que comprende como el ingrediente activo a compuesto con se recita en cualquiera de (1) a (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (7) Un agente farmacéutico como se recita en (6) que es un antagonista o agonista inverso del receptor de histamina H3. (8) Un agente farmacéutico como se recita en (6) o (7) que es un agente preventivo o terapéutico para demencia, enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad de atención deficiente, esquizofrenia, epilepsia, convulsión central, obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, narcolepsia, hipersomina idiopática, síndrome del sueño insuficiente inducido por la conducta, síndrome de apnea del sueño, trastorno del ritmo circadiano, parasomnia, trastorno de movimiento relacionado con el sueño, insomnio, depresión, o rinitis alérgica.
Efectos ventajosos de la invención Los compuestos de la presente invención tienen una extraordinaria acción antagonista del receptor de histamina H3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos y expresiones usadas en la presente son como se definen a continuación.
El "átomo de halógeno" como se usa en la presente se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo.
El "alquilo de C C6 " como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ejemplificarse por tales grupos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, o n-hexilo.
El "cicloalquilo de C3-C7" como se usa en la presente se refiere a un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El "alcoxi de Ci-Ce " como se usa en la presente se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono y puede ejemplificarse por tales grupos como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, o n-hexiloxi.
El "anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros" en la expresión "enlazados conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros" se refiere a un anillo monocíclico saturado p anillo espiro que está compuesto de 3 a 7 átomos que forman el anillo y que contiene dicho átomo de nitrógeno adyacente, con inclusión adicional opcional de un único heteroátomo seleccionado entre O, N, y S; ejemplos pueden incluir tales grupos como 1-aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-azepanilo, morfolino, o 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptan-6-ilo.
Modalidades preferidas de los compuestos inventivos se muestran a continuación.
Una modalidad preferida del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención es donde Q está representado por la fórmula (A): Fórmula Química 4 (A) (en donde R4 es alquilo de C C6 (el alquilo de C C6 puede estar sustituido por uno o dos cicloalquilo de C3-C7 ) o cicloalquilo de C3-C7 (el cicloalquilo de C3-C7puede estar sustituido por uno o dos alquilo de C1-C6 )).
En la fórmula (A), R4 es preferiblemente cicloalquilo de C3-C7, y más preferiblemente ciclobutilo.
Otra modalidad preferida del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención es donde R1 es NR1AR1B (en donde R1A y R1 B, que puede ser igual o diferente, son cada uno átomo de hidrógeno, alquilo de CrC6 , o cicloalquilo de C3-C7 ; alternativamente, R1A y R1B están enlazados conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros (el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo de C1-C6 )).
Incluso otra modalidad preferida del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención es donde R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno y n es 1.
Los perfiles de los compuestos de la presente invención han incluido preferiblemente una eficacia alta del fármaco, cinética superior in vivo (absorción oral buena y ninguna acumulación en tejidos particulares), propiedades superiores exhibidas como productos farmacéuticos, toxicidad baja, etc. Los compuestos preferidos de la presente invención son menos probables de ser reconocidos como un sustrato para la P-glucoproteína que es un transportador de eflujo que controla la migración intracerebral de los fármacos y entonces, se espera que esos compuestos tengan una migración intracerebral superior.
La "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente abarca, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido sulfúrico.ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, y ácido nítrico; sales con ácidos inorgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido bencensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido galactárico, y ácido naftalen-2-sulfónico; sales con uno o más iones metálicos tales como ion litio, ion sodio, ion potasio, ion calcio, ion magnesio, ion cinc, y ion aluminio; y sales como amonio o aminas tales como arginina, lisina, piperazina, colina, dietilamina, 4-fenilciclohexilamina, 2-aminoetanol, y benzatina.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la forma de varios solvatos. Pueden estar a veces en una forma de hidrato desde el punto de vista de la aplicabilidad como productos farmacéuticos.
Los compuestos de la presente invención abarcan todas las formas posibles incluyendo enantiómeros, diaestereómeros, compuestos de equilibrio, mezclas de éstos en cualquier relación, racematos, etc. Los isómeros individuales pueden ser obtenidos por métodos conocidos, por ejemplo, el uso de un material de partida o intermediario ópticamente activo, reacción ópticamente selectiva o diasteroselectiva en la producción de un intermediario o producto final, o separación cromatográfica en la producción de un intermediario o el producto final.
Los compuestos de la presente invención también abarcan esos en los cuales uno o más átomos de hidrógeno, átomos de carbono, átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno o átomos de azufre son reemplazados por sus radioisótopos o isótopos estables. Estos compuestos marcados son útiles en, por ejemplo, los estudios de metabolismo y farmacocinéticos, o análisis biológicos en los que son utilizados como ligandos de receptor.
Los compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser combinados con uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, para formular las preparaciones farmacéuticas. Tales portadores, excipientes y diluyentes pueden incluir, por ejemplo, agua, lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, almidón, goma, gelatina, alginato, silicato de calcio, fosfato de calcio, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, parahidroxibenzosorbato de alquilo, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, glicerina, y varios tipos de aceites tales como aceite de ajonjolí, aceite de oliva y aceite de soya.
Además, los portadores, excipientes o diluyentes antes mencionados pueden ser combinados opcionalmente con aditivos comúnmente utilizados tales como extensores, aglutinantes, desintegrantes, modificantes de pH, solubilizadores, etc. y entonces procesados por procedimientos de formulación farmacéutica usual para preparar productos farmacéuticos orales o parenterales tales como tabletas, como las pildoras, como las cápsulas, como los gránulos, como los polvos, como los líquidos/soluciones, como las emulsiones, como las suspensiones, como los ungüentos, como las inyecciones, y como los emplastos de piel. Los compuestos de la presente invención pueden ser dados a pacientes adultos en dosis de 0.001 a 500 mg por administración, una vez o varias veces al día, por la ruta oral o parenteral. Esta dosis puede aumentarse o disminuirse como sea adecuado para el tipo de enfermedad que se va a tratar, la edad, el peso corporal y los síntomas del paciente, etc.
Los productos farmacéuticos que contienen los compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo como el ingrediente activo son útiles como antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina H3.
Además, los productos farmacéuticos que contienen los compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo como el ingrediente activo son útiles como agentes preventivos o terapéuticos para la demencia, enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad de atención deficiente, esquizofrenia, epilepsia, convulsión central, obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, narcolepsia, hipersomnia idiopática, síndrome de sueño insuficiente inducido por el conducta, síndrome de apnea de sueño, trastorno del ritmo circadiano, parasomnia, trastorno de movimiento relacionado con el sueño, insomnio, depresión, o rinitis alérgica.
Los compuestos de la presente invención pueden ser producidos por técnicas conocidas en la química orgánica. Los métodos según los esquemas de reacción siguientes son procedimientos ejemplares para producir los compuestos de la presente invención y de ninguna manera pretenden limitar los mismos. En los Esquemas de Reacción 1 a 4 expuestos a continuación, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y n son como se definieron antes. Además, cada uno de X, Y1 y Y2, que pueden ser iguales o diferentes, que representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo) o un grupo sulfoniloxi orgánico (por ejemplo un grupo metanosulfoniloxi, un grupo bencensulfoniloxi, un grupo p-toluensulfoniloxi, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi).
En lo siguiente se describe el procedimiento para producir un compuesto de la presente invención que se representa por el Esquema de Reacción 1 . Este es un procedimiento para producir el compuesto inventivo (IA) de un compuesto (1 ).
ESQUEMA DE REACCION 1 Fórmula Química 5 (Paso 1a) El paso 1a es para lograr la condensación entre el compuesto (1) y un compuesto (2) por reacción de acoplamiento para formar un compuesto (3). Los compuestos (1) y (2) son ya sea conocidos o pueden ser sintetizados fácilmente de compuestos conocidos.
En el caso donde Y1 es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfoniloxi orgánico, la reacción de acoplamiento puede ser realizada por un método común que implica la alquilación del grupo hidroxilo del fenol ya sea en un solvente o sin un solvente en la presencia o ausencia de una base. En caso de ser necesario, puede agregarse un aditivo, según se ejemplifica por yoduro de potasio o bromuro de sodio. Ejemplos de la base que puede usarse en la reacción bajo consideración incluyen bases orgánicas tales como piridina, trietilamina, y diisopropiletilamina; y bases inorgánicas tales como ter-butóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, e hidruro de sodio. Ejemplos del solvente que puede usarse en la reacción bajo consideración incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, e isopropanol; éteres tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos tales como tolueno y benceno; hidrocarburos halogenados tales como cloroforme y diclorometano; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, y N-metil-2-pirrolidona; cetonas tal como acetona y 2-butanona; dimetil sulfóxido; acetonitrilo; agua; o solventes mixtos de los mismos. La temperatura de reacción para la reacción bajo consideración generalmente varía 0 °C a 200 °C, preferiblemente de 15 °C a 150 °C, y el tiempo de reacción generalmente varía de 1 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 16 horas.
En el caso donde Y1 es un grupo hidroxilo, la reacción de acoplamiento bajo consideración puede ser ejemplificada por la reacción de Mitsunobu; un ejemplo del método para realizar esta reacción es una que se realiza en un solvente en la presencia de un reactivo que comprende un compuesto de organofósforo tal como trifenilfosfina o tributilfosfina combinado con un compuesto azo tal como dietil azodicarboxilato, diisopropil azodicarboxilato, o di-ter-butil azodicarboxilato, o alternativamente, en la presencia de un reactivo de iluro fosforoso tal como cianometilen tributil fosforano. Ejemplos del solvente que puede usarse en la reacción bajo consideración incluyen éteres tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos tales como tolueno y benceno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo y diclorometano; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, y N-metil-2-pirrolidona; cetonas tal como acetona y 2-butanona; dimetil sulfóxido; acetonitrilo; agua; o solventes mezclados de los mismos. La temperatura de reacción para la reacción bajo consideración generalmente varía 0 °C a 150 °C, preferiblemente de 15 °C a 100 °C, y el tiempo de reacción generalmente varía de 1 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 16 horas.
(Paso 2a) El paso 2a es para lograr una condensación entre el compuesto (3) y un compuesto (4) por reacción de acoplamiento cruzado para formar un compuesto (IA) de la presente invención. El compuesto (4) es ya sea conocido o puede ser fácilmente sintetizado de un compuesto conocido. La reacción de acoplamiento cruzado puede realizarse por un método común que realiza la reacción en un solvente en la presencia de un catalizador y su ligando; por ejemplo, puede ser realizado de acuerdo con el método descrito en Kunz et al., Synlett, 2003, vol. 15, pp. 2428-2439 o una modificación del mismos. La reacción bajo consideración se realiza preferiblemente en la presencia de una base. Ejemplos del catalizador que puede usarse en la reacción bajo consideración incluyen catalizadores de metales de transición tal como cobre, níquel o paladio que son comúnmente usados en la reacción de acoplamiento cruzado, y más específicamente incluyen cobre(O), yoduro de cobre(l), cloruro de cobre(l), óxido de cobre(l), complejo de bromuro de cobre(l) trifenilfosfina, complejo de cobre (I) trifluorometanosulfonato benceno, sulfato de cobre(ll), acetato de paladio(ll), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll), bicloruro de [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll), tris(dibencilidenacetono)dipaladio(0), bis(acetilacetonato)níquel(ll), etc. El ligando que puede usarse en la reacción bajo consideración se selecciona de ligandos que son comúnmente usados en una reacción de condensación que usa catalizadores metálicos y ejemplos incluyen ?,?'-dimetiletilenediamina, N,N'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina, 2-aminopiridina, 1 ,10-fenanthrolina, 3,4,7, 8-tetrametil-1,10-fenantrolina, 2-hidroxibenzaldehído oxima, etilene glicol, trifenilfosfina, tri-ter-butilfosfina, etc. Ejemplos de la base que puede usarse en la reacción bajo consideración incluyen carbonato de potasio, fosfato de potasio, hidróxido de potasio, ter-butóxido de potasio, ter-butóxido de sodio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, carbonato ácido de sodio, acetato de sodio, metóxido de sodio, hidróxido de tetrabutilamonio, etc. Ejemplos del solvente que puede usarse en la reacción bajo consideración incluyen alcoholes tal como metanol, etanol, e isopropanol; éteres tal como tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos tal como tolueno y benceno; hidrocarburos halogenados tal como cloroformo y diclorometano; amidas tal como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, y N-metil-2-pirrolidona; cetonas tal como acetona y 2-butanona; dimetil sulfóxido; acetonitrilo; agua; o solventes mezclados de los mismos. La temperatura de reacción para la reacción bajo consideración generalmente varía 0 °C a 200 °C, preferiblemente de 40 °C a 150 °C, y el tiempo de reacción generalmente varía de 1 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 16 horas.
Alternativamente, el compuesto (IA) puede ser producido de acuerdo al método representado por el Esquema de Reacción 2.
(Paso 3a) El paso 3a es tal que el grupo metoxicarbonilo de un compuesto (5) que es una especie del compuesto inventivo (IA) en donde R1 es un grupo metoxi se convierte a un ácido carboxílico a través de hidróliisis para formar un compuesto inventivo (6) en el cual R1 es un grupo hidroxi. La reacción de hidrólisis puede ser realizada por una reacción común de hidrólisis de éster; por ejemplo, puede ser realizada de acuerdo con los métodos descritos en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protectíve Groups in Organic Synthesis, fourth edition, John Wiley and Sons o modificaciones de los mismos, como se ejemplifica por un método para realizar la reacción ya sea en un solvente o sin un solvente en la presencia de un ácido fuerte, y un método para realizar la reacción en un solvente en la presencia de una base. La temperatura de reacción para la reacción bajo consideración generalmente varía de 0 °C a 120 °C, preferiblemente de 15 °C a 80 °C, y el tiempo de reacción generalmente varía de 1 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas.
(Paso 4a) El paso 4a es para lograr la condensación entre el compuesto (6) y un derivado de amina (7) por reacción de acoplamiento cruzado para formar el compuesto inventivo (IA). El compuesto de amina (7) ya sea es conocido o puede ser sintetizado fácilmente de un compuesto conocido. La reacción de acoplamiento cruzado puede ser llevada a cabo por métodos comunes de amidación de ácidos carboxílicos, que incluye un método en el que un ácido carboxílico es convertido a un haluro de ácido carboxílico tal como un cloruro de ácido carboxílico o bromuro de ácido carboxílico y entonces reaccionar con la amina, un método en el que un anhídrido ácido mezclado como es obtenido de un ácido carboxílico y un éster del ácido clorocarbónico es reaccionado con amina, un método en el que el ácido carboxílico es convertido a un éster activo tal como éster de 1- benzotriazolilo o succinimidilo y entonces reaccionar con amina, y con un método en el que un ácido carboxílico es reaccionado con amina en la presencia de un agente de condensación de deshidratación. Todas estas reacciones pueden ser realizadas en un solvente en la presencia o ausencia de una base. Ejemplos del agente de condensación de deshidratación que pueden usarse en la reacción bajo consideración incluyen clorhidrato de 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, difenilfosforilazida, y carbonildiimidazol, con un activador tal como 1-hidroxibenzotriazol o hidroxisuccinimida siendo opcionalmente usado. Ejemplos de la base que puede usarse en la reacción bajo consideración incluyen piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, potasio carbonate, carbonato de sodio, y carbonato ácido de sodio. Ejemplos del solvente que puede usarse en la reacción bajo consideración incluyen éteres tal como tetrahidrofurano y 1 ,4-dioxano; hidrocarburos tal como tolueno y benceno; hidrocarburos halogenados tal como cloroformo y diclorometano; amidas tal como N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, y N-metil-2-pirrolidona; cetonas tal como acetona y 2-butanona; dimetil sulfóxido; acetonitrilo; agua; o solventes mezclados de los mismos. Entre ellos, se prefieren tolueno, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida. La temperatura de reacción para la reacción bajo consideración generalmente varía de 0 °C a 120 °C, preferiblemente de 15 °C a 40 °C, y el tiempo de reacción generalmente varia de 1 a 48 horas, preferiblemente de 1 a 12 horas.
A continuación se describe el procedimiento para producir un compuesto de la presente invención que está representado por el Esquema de Reacción 3. Este es un procedimiento para producir un compuesto (IB) de la presente invención del compuesto (1).
ESQUEMA DE REACCION 3 Fórmula Química 7 (Paso 1b) El paso 1b es para obtener un compuesto (9) por reacción de acoplamiento entre el compuesto (1) y un compuesto (8). El compuesto (8) es ya sea conocido o puede ser fácilmente sintetizado de un compuesto conocido. La reacción de acoplamiento puede ser realizada por el mismo método como en el paso 1a.
(Paso 2b) El paso 2b es para obtener el compuesto inventivo (IB) por condensación entre el compuesto (9) y el compuesto (4) a través de una reacción de acoplamiento cruzado. La reacción de acoplamiento puede ser realizada por el mismo método como en el paso 2a.
Alternativamente, el compuesto (IB) puede ser producido por el método representado por el Esquema de Reacción 4.
ESQUEMA DE REACCION 4 Fórmula Química 8 (Paso 3b) El paso 3b es tal que el grupo metoxicarbonilo del compuesto (9) que es una especie del compuesto inventivo (IB) en donde R1 es un grupo metoxi se convierte a un ácido carboxilico a través de hidrólisis para formar un compuesto inventivo (10) en el cual R1 es un grupo hidroxi. La reacción de hidrólisis puede ser realizada por el mismo método como en el paso 3a.
(Paso 4b) Paso 4b es para obtener el compuesto inventivo (IB) por condensación entre el compuesto (10) y el derivado de amina (7) a través de la reacción de acoplamiento. La reacción de acoplamiento puede ser realizada por el mismo método como en el paso 4a.
EJEMPLOS En las siguientes páginas, la presente invención se describe específicamente por medio de ejemplos y pruebas de trabajo, que no pretenden limitar el alcance de la invención.
Los datos de instrumentos listados en los ejemplos de trabajo se obtuvieron por medición con los siguientes instrumentos.
Espectro de MS: LC con Plataforma de micromasa o GCT de micromasa Espectro RMN: [1H-RMN] 600 MHz: JNM-ECA600 (JEOL Ltd., Japón) EJEMPLO 1 Preparación de metil 1-l4-r(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxilfenil>-1H-pirrol-3- carboxilato (Compuesto No. 1 Fórmula Química 9 Una suspensión de 1-ciclobutil-4-(4-yodofenoxi)piperidina (3 g; puede ser sintetizado de acuerdo con el método descrito en WO2008072703), ácido metil 1 H-pirrol-3-carboxílico (1.75 g), ?,?'-dimetiletilenediamina (0.592 g), yoduro de cobre (0.32 g) y carbonato de cesio (2.32 g) en tolueno (8.4 ml_) se agitó a 110 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y, después de agregar cloroformo, fue filtrada a través de Celite (marca registrada). El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel sílice (el NH forma gel de sílice; eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 88/12 - 0/100) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (1.42 g). 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.61 - 1.74 (m, 2 H) 1.78 - 1.92 (m, 4 H) 1.95 - 2.08 (m, 4 H) 2.10 - 2.27 (m, 2 H) 2.62 (br. s., 2 H) 2.73 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 4.32 (br. s., 1 H) 6.71 (dd, J=2.89, 1.65 Hz, 1 H) 6.88 - 6.92 (m, 1 H) 6.93 - 6.99 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.58 (t, J=1.86 Hz, 1 H) MS (ESI/APCI Dual) (Positivo) m/z; (M+H)+ 355 EJEMPLO 2 Preparación de ácido 1 4-r(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxnfenil -1H-pirrol-3- carboxílico (Compuesto No. 2 Fórmula Química 10 A una solución de etanol (8 mL) de 1-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1.4 g) sintetizado en el Ejemplo 1 , se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa 6 N (1.32 mL) y la mezcla se agitó a 60 °C por 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y, después de agregar agua, se extrajo con cloroformo. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como una sustancia amorfa incolora (1.22 g). 1 H R N (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.52 - 3.32 (m, 15 H) 4.13 - 4.87 (m, 1 H) 6.76 (dd, J=2.89, 1.65 Hz, 1 H) 6.86 - 7.03 (m, 3 H) 7.31 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) MS (ESI/APCI Dual) (Positivo) m/z; (M+H)+ 341 EJEMPLO 3 Preparación de azetidin-1-il (1-(4-f(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi1fenil}- H- pirrol-3-ihmetanona (Compuesto No. 3 Fórmula Química 1 1 Una suspensión de ácido 1-{4-[(1-ciclobutilpiperid¡n-4-il)oxi]fenil}- 1 H-pirrol-3-carboxílico (0.1 g) sintetizado en el Ejemplo 2, clorhidrato de 1 -{3-(dimetilamino)propil}-3-etilcarbodiimida (0.085 g), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.067 g) y aziridina (0.034 g) en N.N-dimetilformamida (0.1 mi) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se condujo la extracción con cloroformo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (el NH forma gel de sílice; eluyente: n-hexa no/acetato de etilo = 88/12 - 0/100) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0.056 g). 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 1.76 - 1.93 (m, 4 H) 1.95 - 2.08 (m, 4 H) 2.10 - 2.22 (m, 2 H) 2.34 (t, J=7.64 Hz, 2 H) 2.54 - 2.68 (m, 2 H) 2.70 - 2.82 (m, 1 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.28 -4.35 (m, 1 H) 4.37 - 4.55 (m, 2 H) 6.53 (dd, J=2.89, 1.65 Hz, 1 H) 6.83 - 7.00 (m, 3 H) 7.25 - 7.33 (m, 2 H) 7.44 (t, J=1.86 Hz, 1 H) MS (ESI/APCI Dual) (Positivo) m/z; (M+H)+ 380 El mismo procedimiento como fue descrito en Ejemplo 3 fue repetido para dar los compuestos listados en los Cuadros siguientes 1-1 y 1-2 (Compuestos Nos. 4 -13).
Fórmula Química 12 CUADRO 1-1 CUADRO 1-2 EJEMPLO 4 Preparación de 4-r(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxilfenil>-2.5-dimetil-1H- pirrol-3-carboxilato de metilo (Compuesto No. 14 Fórmula Química 13 El compuesto del título se preparó como una sustancia amorfa incolora repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que el ácido metil 1 H-pirrol-3-carboxílico fue reemplazado por ácido metil 2,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico. 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.60 - 1.73 (m, 2 H) 1.77 - 1.90 (m, 4 H) 1.93 (s, 3 H) 1.97 - 2.07 (m, 4 H) 2.08 - 2.20 (m, 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.53 - 2.78 (m, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.33 (br. s., 1 H) 6.30 (d, J=1.24 Hz, 1 H) 6.88 - 6.96 (m, 2 H) 7.00 - 7.08 (m, 2 H) MS (ESI/APCI Dual) (Positivo) m/z; (M+H)+ 383 EJEMPLO 5 Preparación de (1 -C4-F( 1 -ciclobutilpiperidin-4-ihoxnfenil)-2.5-dimetil-1 H- pirrol-3-il)(pirrolidin-1-íl)metanona (Compuesto No. 15 Fórmula Química 14 Una mezcla de 1-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-2,5-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilato de metilo (0.06 g) sintetizado en el Ejemplo 4 y pirrolidina (0.112 g) se agitó en un tubo sellado a 100 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida; el residuo resultante fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (placa de gel de sílice preparativa de NH de 0.5 mm; eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 50/50) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.59 - 1.93 (m, 12 H) 1.95 (s, 3 H) 1.98 - 2.09 (m, 4 H) 2.17 (s, 3 H) 2.64 (br. s., 2 H) 2.74 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 3.62 (d, J=9.91 Hz, 4 H) 4.34 (br. s., 1 H) 6.06 (s, 1 H) 6.88 -6.98 (m, 2 H) 7.02 - 7.11 (m, 2 H) S (ESI/APCI Dual) (Positivo) m/z; (M+H)+ 422 EJEMPLO 6 Preparación de G1 -(4-{3-r(2R)-2-metilpirrolidin-1 -illpropoxi)fenilM H-pirrol- 3-ill(pirrolidin-1-il)metanona (Compuesto No. 16 Fórmula Química 15 El compuesto del título se preparó como una sustancia amorfa incolora repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que la -ciclobutil-4-(4-yodofenoxi)piperidina se reemplazó por (2R)-1-[3-(4-yodofenoxi)propil]-2-metilpirrolidina (que puede ser sintetizada de acuerdo con el método descrito en WO2009063953) y el ácido metil 1 H-pirrol-3-carboxílico por 3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1 H-pirrol. 1H R N (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.08 (d, J=5.78 Hz, 3 H) 1.35 - 1.48 (m, 1 H) 1.63 - 1.83 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 3 H) 2.11 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 2.16 - 2.23 (m, 1 H) 2.25 - 2.33 (m, 1 H) 2.92 - 2.99 (m, 1 H) 3.17 (d, J=2.48 Hz, 1 H) 3.65 (br. s., 4 H) 3.73 (br. s., 4 H) 3.96 - 4.15 (m, 2 H) 6.63 (dd, J=3.10, 1.86 Hz, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 3 H) 7.27 - 7.32 (m, 2 H) 7.45 -7.49 (m, 1 H) MS (ESI/APCI Dual) (Positivo) m/z; (M+H)+ 382 EJEMPLO 7 Preparación de (1-G4-G -isopropilpiperidin-4-il)oxi1fenil)-1 H-pirrol-3- il)(pirroldin-1-il)metanona (Compuesto No. 17 Fórmula Química 16 El compuesto del título se preparó como una sustancia amorfa incolora repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , excepto que el ácido metil 1H-pirrol-3-carboxílico se reemplazó por (1H-pirrol-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona y el 1-ciclobutil-4-(4-yodofenoxi)piperidina por 4-(4-yodofenoxi)-1- isopropilpiperidina (que puede ser sintetizado de acuerdo con el método descrito en WO2004089373). 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.05 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 1.74 - 2.07 (m, 8 H) 2.39 (br. s., 2 H) 2.66 - 2.84 (m, 3 H) 3.60 - 3.81 (m, 4 H) 4.24 - 4.34 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=3.10, 1.86 Hz, 1 H) 6.87 - 7.00 (m, 3 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.47 (t, J=2.06 Hz, 1 H) MS (ESI/APCI Dual) (Positivo) m/z; (M+H)+ 382 EJEMPLO 8 Preparación de 1 -{4-G(1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi1fenil)-N-metil-1 H-pirrol- 3-carboxamida (Compuesto No. 18) Fórmula Química 17 El compuesto del título fue preparado como un cristal incoloro repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , excepto que el ácido metil 1 H-pirrol-3-carboxílico se reemplazó por N-metil-1H-pirrol-3-carboxamida y el 1-ciclobutil-4-(4-yodofenoxi)piperidina por 4-(4-yodofenoxi)-1 -isopropilpiperidina. 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.06 (d, J=6.61 Hz, 6 H) 1.82 (d, J=9.08 Hz, 2 H) 1.95 - 2.09 (m, 2 H) 2.39 (br. s., 2 H) 2.79 (br. s., 3 H) 2.96 (d, J=4.95 Hz, 3 H) 4.19 - 4.39 (m, 1 H) 5.59 - 5.86 (m, 1 H) 6.45 (dd, J=2.89, 1.65 Hz, 1 H) 6.84 - 6.99 (m, 2 H) 7.17 - 7.32 (m, 2 H) 7.52 (t, J=2.06 Hz, 1 H) MS (ESI/APCI Dual) (Positivo) m/z; (M+H)+ 342 EJEMPLO 9 Preparación de (1 -(4-G(1 -ter-butilpiperidin-4-il)oxnfenil>-1 H-pirrol-3- il)(pirrolidin-1-il)metanona f Compuesto No. 19) Fórmula Química 18 El compuesto del título se preparó como un cristal incoloro repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , excepto que el ácido metil 1 H-pirrol-3-carboxílico se reemplazó por (1 H-pirrol-3-il)(pirrolidin-1-il)metanona y el 1-ciclobutil-4-(4-yodofenoxi)piperidina por 1 -ter-butil-4-(4-yodofenoxi)piperidina (que puede ser sintetizado de acuerdo con el método descrito en WO2008072724). 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.09 (s, 9 H) 1.81 (dd, J=8.46, 3.92 Hz, 2 H) 1.86 - 2.06 (m, 6 H) 2.41 (br. s., 2 H) 2.87 (br. s., 2 H) 3.56 - 3.80 (m, 4 H) 4.22 - 4.32 (m, 1 H) 6.63 (dd, J=3.10, 1.86 Hz, 1 H) 6.85 - 6.99 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) MS (ESI/APCI Dual) (Positivo) m/z; (M+H)+ 396 EJEMPL0 10 Preparación de 1 -{4-G(1 -ter-butilpiperidin-4-il)oxflfenil}-N-metil-1 H-pirrol- 3-carboxamida (Compuesto No. 20) Fórmula Química 19 El compuesto del título se preparó como un cristal incoloro repitiendo el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que el ácido metil 1 H-pirrol-3-carboxílico se reemplazó por N-metil-1H-pirrol-3-carboxamida y la 1-ciclobutil-4-(4-yodofenoxi)piperidina por 1 -ter-butill-4-(4-yodofenoxi)piperidina. 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1.09 (s, 9 H) 1.81 (dd, J=8.46, 3.92 Hz, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 2 H) 2.41 (br. s., 2 H) 2.87 (br. s., 2 H) 2.96 (d, J=4.95 Hz, 3 H) 4.27 (br. s., 1 H) 5.69 - 5.82 (m, 1 H) 6.38 - 6.50 (m, 1 H) 6.86 - 7.00 (m, 3 H) 7.21 - 7.31 (m, 2 H) 7.52 (t, J=1.86 Hz, 1 H) MS (ESI/APCI Dual) (Positivo) m/z; (M+H)+ 356 (Prueba 1 : Prueba de unión al receptor H3 de rata) La corteza frontal disecada de ratas fue homogeneizada con un homogeneizador de Teflon en una solución de amortiguador Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) que contiene inhibidor de proteasa (EDTA completo-libre; Roche Diagnostics) y EDTA 5 mM. El homogenado fue centrifugado a 48,000*g por 15 minutos. El sobrenadante fue removido y la perla fue suspendida en una solución de amortiguador de Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) conteniendo EDTA 5 mM y centrifugado a 48,000*g por 15 minutos. El sobrenadante fue removido y la perla fue suspendida en una solución de amortiguador de Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) conteniendo EDTA 5 mM para dar una fracción de membrana. La fracción de membrana (el contenido de proteína en la mezcla de reacción final: 75 pg), N-a-metil[3H]histamina (PerkinElmer; concentración final: 0.75 nM) y un fármaco de prueba se mezclaron y sometieron a una reacción a temperatura ambiente por una hora. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se filtró por succión a través de una placa de filtro GF/C de 96 pozos precalentada con polietilenimina al 0.3%; los filtros luego se lavaron cinco veces con una solución de amortiguador de Tris-HCI 50 mM (pH 7.4) conteniendo EDTA 5 mM. Después del lavado, los filtros se secaron y se agregó un centelleante para medir la radioactividad residual en el filtro con un TopCount (PerkinElmer).
La radioactividad residual en la presencia de tioperamida 10 µ? se tomó como un indicativo de unión no específica y la diferencia de la radioactividad residual en la ausencia de tioperamida se tomó como indicativo de unión específica. Cada uno de los fármacos de prueba se disolvió en DMSO a concentraciones variables para graficar una curva de dosis respuesta a las radioactividades residuales correspondientes; la concentración del fármaco de prueba que inhibió la unión específica por 50% (IC50) se determinó de ésta curva. Los valores de IC50 de los compuestos de ejemplo se muestran en el Cuadro 2 siguiente.
CUADRO 2 (Prueba 2: Prueba de unión de 35S1GTP— ?— S) La corteza frontal disecada de ratas fue homogeneizada con un homogeneizador de Teflon en una solución de amortiguador de Tris-HCI 30 mM (pH 7.4) conteniendo cloruro de calcio dihidratado 2.5 mM. El homogenado fue centrifugado a 48,000*g por 15 minutos. Se retiró el sobrenadante y la perla fue suspendida en una solución de amortiguador de Tris-HCI 30 mM (pH 7.4) conteniendo cloruro de calcio dihidratado 2.5 mM y se centrifugó a 48,000xg por 15 minutos. Se retiró el sobrenadante y la perla fue suspendida en una solución de amortiguador de Tris-HCI 30 mM (pH 7.4) conteniendo cloruro de calcio dihidratado 2.5 mM y después de la incubación a 37 °C por 30 minutos, la suspensión fue centrifugada a 48,000xg por 15 minutos. Se retiró el sobrenadante resultante y la perla se suspendió en una solución de amortiguador de HEPES al 20 mM (pH 7.4) conteniendo cloruro de sodio 100 mM y cloruro de magnesio 10 mM para dar una fracción de membrana. La fracción de membrana (el contenido de proteína en la mezcla de reacción final: 20 ig), GDP (concentración final: 300 µ?), adenosina deaminasa (concentración final: 1 U/mL), R(-)-a-metil histamina (concentración final: 300 nM) y un fármaco de prueba se mezclaron y sometieron a reacción a 30 °C por 20 minutos. Después del término de la reacción, [35S]GTP-y-S (concentración final: 0.3 nM) se agregó y la reacción continuó por otros 90 minutos. Después del término de la reacción, la mezcla de reacción se filtró por succión a través de una placa de filtro de GF/C de 96 pozos, que luego se lavó tres veces con una solución amortiguadora de HEPES 20 mM (pH 7.4) conteniendo 100 mM de cloruro de sodio y cloruro de magnesio 10 mM. Después del lavado, los filtros se secaron y se agregó un centelleante para medir la radioactividad residual en el filtro con un TopCount (PerkinElmer).
La radioactividad residual en la ausencia de R(-)-a-metil histamina fue tomada como un indicativo de unión no específica y la diferencia de la radioactividad residual en la presencia de R(-)-a-metil histamina fue tomada como un indicativo de unión específica. Cada uno de los fármacos de prueba se disolvió en DMSO a concentraciones variables para graficar una curva de dosis respuesta a las radioactividades residuales correspondientes; la concentración del fármaco de prueba que inhibió la unión específica por 50% (IC50) se determinó de ésta curva. Como resultó, los Compuestos Nos. 3 y 7 de la presente invención mostraron altas actividades, es decir, IC50 de 100 nM o menor.
(Prueba 3: Estudio farmacocinético de ratas in vivo ) A ratas SD se les dio una sola administración oral del Compuesto No. 3, 4 o 7 a una dosis de 3 mg/kg y una hora después de la administración, se revisó la distribución del compuesto entre el plasma, el cerebro y el fluido cerebrospinal. La cuantificación fue efectuada por cromatografía de alto rendimiento/espectrómetro de masa en tándem API 4000 (LC-MS/MS; AB Sciex). Como resultó, los Compuestos Nos. 3, 4 y 7 tuvieron buenas relaciones de movimiento cerebro/plasma de 4.5, 2.9 y 2.2, respectivamente, con las correspondientes concentraciones intracerebrales de 78.2 ng/g, 7.06 ng/g y 408 ng/g. Ambos Compuestos Nos. 3 y 7 tuvieron una relación de movimiento de fluido cerebrospinal/plasma de 0.3, con las correspondientes concentraciones de fluido cerebrospinal de 5.75 ng/mL y 50.5 ng/mL, respectivamente.
(Prueba 4: Prueba de reconocimiento de sustrato de P-qlucoproteína) Células LLC-GA5-COL300 (sistema de expresión de MDR1 humano derivado de riñon de cerdo, línea celular epitelial renal cultivada LLC-PK1) se cultivaron en un transwell. Inmediatamente antes de la prueba, el medio de cultivo se reemplazó por solución salina balanceada de Hank (HBSS) y luego se realizó la prueba. Una solución con un compuesto de ensayo ajustado a una concentración final de 10 µ? se agregó al lado del donador de las células LLC-GA5-COL300 y después del paso de un predeterminado periodo de tiempo, una cantidad específica de células fue muestreada del lado del aceptor. La concentración del compuesto de ensayo en la muestra se midió por LC-MS/MS. De las cantidades del compuesto que se acumuló y que pasó al lado del aceptor, los coeficientes de permeación de membrana (???"6 cm/sec) se calcularon para las direcciones apical?basal y basal?apical y su relación relativa (relación de efflujo) se determinó para evaluar el reconocimiento del sustrato de P-glucoproteína. Los valores de la relación de eflujo de los Compuestos del Ejemplo se listan en el Cuadro 3 siguiente.
CUADRO 3 Aplicación industrial Según la presente invención, se pueden proporcionar productos farmacéuticos que tienen una acción potente para inhibir la unión al receptor de histamina H3 y que son útiles en la prevención o el tratamiento de trastornos debido al receptor de histamina H3, por ejemplo, tales enfermedades como la demencia, la enfermedad de Alzheimer, el trastorno de hiperactividad de atención deficiente, la esquizofrenia, la epilepsia, la convulsión central, la obesidad, la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la narcolepsia, la hipersomnia idiopática, trastorno de sueño insuficiente inducido por conducta, el síndrome de apnea de sueño, el trastorno del ritmo circadiano, la parasomnia, el trastorno de movimiento relacionado con el sueño, el insomnio, y la depresión, o la rinitis alérgica y esto se espera que haga una gran contribución al desarrollo de la industria farmacéutica.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula general (I): [Fórmula Química 1] en donde Q se refiere a un grupo representado por la fórmula siguiente (A) o (B): [Fórmula Química 2] (A) (B) R1 es hidroxilo, alcoxi de Ci-C6 , o NR1A R1B; R1A y R1B, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o cicloalquilo de C3-C7 , o R1A y R1B están enlazados en conjunto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros (el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo de Ci-C6 ); R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o alquilo de C1-C6 ; n es 1 o 2; R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o alquilo de C C6; R4 es alquilo de CrC6 (el alquilo de Ci-C6 puede estar sustituido por uno o dos cicloalquilo de C3-C7 ) o cicloalquilo de C3-C7 (el cicloalquilo de C3-C7 puede estar sustituido por uno o dos alquilo de C -C6 ); R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo de C C6 o cicloalquilo de C3-C7 , o R5 y R6 están enlazados en conjunto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros (el anillo heterocíclico saturado está opcionalmente sustituido por uno o dos alquilo de C1-C6 )] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Q está representado por la fórmula (A): [Fórmula Química 3] (en donde R4 es como se definió en la reivindicación 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R1 es NR1AR1B (en donde R1A y R1B son como se definieron en la reivindicación 1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R2y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno y n es 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque R4 es cicloalquilo de C3-C7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un agente farmacéutico que comprende como el ingrediente activo un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque es un antagonista o agonista inverso del receptor de histamina H3.
8. El agente farmacéutico de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado además porque es un agente preventivo o terapéutico para demencia, la enfermedad de Alzheimer, trastorno de hiperactividad de atención deficiente, esquizofrenia, epilepsia, convulsión central, obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, narcolepsia, hipersomina idiopática, síndrome de sueño insuficiente inducido por la conducta, síndrome de apnea del sueño, trastorno del ritmo circadiano, parasomnia, trastorno de movimiento relacionado con el sueño, insomnio, depresión, o rinitis alérgica. 41B P14/698F
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