JP2010285423A - フェニルピラゾール誘導体 - Google Patents
フェニルピラゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010285423A JP2010285423A JP2010109320A JP2010109320A JP2010285423A JP 2010285423 A JP2010285423 A JP 2010285423A JP 2010109320 A JP2010109320 A JP 2010109320A JP 2010109320 A JP2010109320 A JP 2010109320A JP 2010285423 A JP2010285423 A JP 2010285423A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- propoxy
- methylpyrrolidin
- alkyl
- pyrazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims abstract description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract 3
- -1 hydroxy, Hydroxy Chemical group 0.000 claims description 80
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 52
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 48
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 22
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 22
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 22
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- PJZXYQHKCKLJLX-CQSZACIVSA-N 1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(N)=O)C=C1 PJZXYQHKCKLJLX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 6
- IABXVJILZYNSTM-GOSISDBHSA-N [1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 IABXVJILZYNSTM-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- PJZXYQHKCKLJLX-AWEZNQCLSA-N 1-[4-[3-[(2s)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(N)=O)C=C1 PJZXYQHKCKLJLX-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- LFKDMJJHFXXFBX-QGZVFWFLSA-N [1-[3-fluoro-4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1F LFKDMJJHFXXFBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 4
- XNLPBUDEIFAWMZ-QGZVFWFLSA-N [1-[4-[2-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]ethoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 XNLPBUDEIFAWMZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 4
- LESTYABWGBPGNU-LJQANCHMSA-N [1-[4-[4-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]butoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 LESTYABWGBPGNU-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 4
- PZRVQACPBLRYTI-MRXNPFEDSA-N n-(2-hydroxyethyl)-1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)NCCO)C=C1 PZRVQACPBLRYTI-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- ZJHLDPLSPGJKEZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 ZJHLDPLSPGJKEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BRZFMWDQFKUEDE-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 BRZFMWDQFKUEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IOBVIKDKHCLPAO-OQHSHRKDSA-N (2-hydroxymorpholin-4-yl)-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]methanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CC(O)OCC2)C=C1 IOBVIKDKHCLPAO-OQHSHRKDSA-N 0.000 claims description 3
- SCKKOMYFTDYWGT-QGZVFWFLSA-N (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]methanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CC(F)(F)CC2)C=C1 SCKKOMYFTDYWGT-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- SSBHPAUGOXDRHP-LJQANCHMSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]methanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 SSBHPAUGOXDRHP-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004754 (C2-C12) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IOYFUVZDUCGFFS-LJQANCHMSA-N [1-[2-methyl-4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C(C)=C1 IOYFUVZDUCGFFS-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- NGDMWZZOKWJGLN-QGZVFWFLSA-N [1-[3-bromo-4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1Br NGDMWZZOKWJGLN-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- BRVUSSWNVFHYNK-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[3-(2,2-difluoropyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound FC1(F)CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 BRVUSSWNVFHYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JSCSNWVFRVXHDR-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[3-(2,2-dimethylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CC1(C)CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 JSCSNWVFRVXHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NBIDEINMRVXYIS-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[3-(2-ethylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound CCC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 NBIDEINMRVXYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWMYYUNTNLBZJN-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[3-(3-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C1C(C)CCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 XWMYYUNTNLBZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NKTQIIIJPHVFEB-LJQANCHMSA-N [1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-(1,4-oxazepan-4-yl)methanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCCC2)C=C1 NKTQIIIJPHVFEB-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- ZSEVZHHSUFXFMZ-GOSISDBHSA-N [1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCCC2)C=C1 ZSEVZHHSUFXFMZ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- IABXVJILZYNSTM-SFHVURJKSA-N [1-[4-[3-[(2s)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound C[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 IABXVJILZYNSTM-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- KXSKGQURHNIXQH-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]methanone Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCC2)C=C1 KXSKGQURHNIXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VPKQGRLCYMSVED-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl-[1-[4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]methanone Chemical compound C1=NN(C=2C=CC(OCCCN3CCCCC3)=CC=2)C=C1C(=O)N1CCOCC1 VPKQGRLCYMSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PEWUJQSDWONAOM-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl-[1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]methanone Chemical compound C1=NN(C=2C=CC(OCCCN3CCCC3)=CC=2)C=C1C(=O)N1CCOCC1 PEWUJQSDWONAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QIYOBDVDGIIVEJ-GOSISDBHSA-N n,n-bis(2-hydroxyethyl)-1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N(CCO)CCO)C=C1 QIYOBDVDGIIVEJ-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- ROQMVNDSPDGQJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N(C)C)C=C1 ROQMVNDSPDGQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRQMLKRQGYDTPY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1=CN(C=2C=CC(OCCCN3CCCC3)=CC=2)N=C1 GRQMLKRQGYDTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KTFZYZYJJHRYCS-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)-1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)C=C1 KTFZYZYJJHRYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYMPTWLKVMOQKK-GOSISDBHSA-N n-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)NCCOCCO)C=C1 TYMPTWLKVMOQKK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 3
- JTFNUJVNNVEWOB-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NC(C)(C)C)C=NN1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCC1 JTFNUJVNNVEWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULYGNJDYFKUSCV-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-[4-[3-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1CCC(C)N1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)NC(C)(C)C)C=C1 ULYGNJDYFKUSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KIYXNAQGDBHYKC-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-[4-[3-(diethylamino)propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCN(CC)CC)=CC=C1N1N=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=C1 KIYXNAQGDBHYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 3
- BPPLZEUEZFFAGT-HXUWFJFHSA-N tert-butyl 2-[2-hydroxyethyl-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carbonyl]amino]acetate Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N(CCO)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 BPPLZEUEZFFAGT-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- LMOCKQBKIUCUBU-QGZVFWFLSA-N 2-[2-hydroxyethyl-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N(CCO)CC(O)=O)C=C1 LMOCKQBKIUCUBU-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 2
- MEBVCKZTEDADOU-AQNXPRMDSA-N [(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]methanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2C[C@@H](C)O[C@@H](C)C2)C=C1 MEBVCKZTEDADOU-AQNXPRMDSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBOZCHRUDZMTBT-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 RBOZCHRUDZMTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 abstract 2
- 201000003995 melancholia Diseases 0.000 abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 263
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 97
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 78
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 75
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 71
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 68
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 65
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 23
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VGQSPDLSSBHNBH-GOSISDBHSA-N (4-fluorophenyl)-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]methanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 VGQSPDLSSBHNBH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N (R)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 11
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 11
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 11
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 11
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 11
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UTRJNWWLPXDHJU-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-[3-(4-iodophenoxy)propyl]-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(I)C=C1 UTRJNWWLPXDHJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 10
- 0 CC*(CC1C)*CC(C)(*C)CN1C(C)=O Chemical compound CC*(CC1C)*CC(C)(*C)CN1C(C)=O 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N (+)-pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 6
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 6
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010004028 Leucine-2-Alanine Enkephalin Proteins 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIJXLIIMXHRJJH-ZXJLXYCOSA-N [3h]diprenorphine Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@]22C[C@@H]([C@]3(OC)CC2)C(C)(C)O)C([3H])C1[3H])CC1CC1 OIJXLIIMXHRJJH-ZXJLXYCOSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 6
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 5
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 5
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 5
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 5
- UTRJNWWLPXDHJU-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-[3-(4-iodophenoxy)propyl]-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(I)C=C1 UTRJNWWLPXDHJU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- KACZQOKEFKFNDB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-pyrazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=NNC=1 KACZQOKEFKFNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGXFKUCVBMIXNH-PFEQFJNWSA-N 1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(O)=O)C=C1 NGXFKUCVBMIXNH-PFEQFJNWSA-N 0.000 description 3
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O NADP(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N benzene;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.C1=CC=CC=C1 NHVHYFAWHCJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;n,n-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- MYNJNHNWYBRDDJ-MRXNPFEDSA-N ethyl 1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1[C@H](C)CCC1 MYNJNHNWYBRDDJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- ZIGZMCYLABBSOA-LLVKDONJSA-N (2r)-1-[3-(4-bromo-2-fluorophenoxy)propyl]-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(Br)C=C1F ZIGZMCYLABBSOA-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQXZHIYGSVTNDG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethoxy)-4-iodobenzene Chemical compound ClCCOC1=CC=C(I)C=C1 GQXZHIYGSVTNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTRJNWWLPXDHJU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-iodophenoxy)propyl]-2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(I)C=C1 UTRJNWWLPXDHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNIQIJNGQYEPKB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazol-4-amine Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(N)=C2)C=C1 LNIQIJNGQYEPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVZPZOCCSUTIGU-CQSZACIVSA-N 1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]-4-nitropyrazole Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)[N+]([O-])=O)C=C1 JVZPZOCCSUTIGU-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- LNIQIJNGQYEPKB-CQSZACIVSA-N 1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-amine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(N)=C2)C=C1 LNIQIJNGQYEPKB-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1F RYVOZMPTISNBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGANHLLFCZRCHR-UTONKHPSSA-N IC1=CC=C(OCCCN2C(CCC2)C)C=C1.IC1=CC=C(OCCCN2[C@@H](CCC2)C)C=C1 Chemical group IC1=CC=C(OCCCN2C(CCC2)C)C=C1.IC1=CC=C(OCCCN2[C@@H](CCC2)C)C=C1 QGANHLLFCZRCHR-UTONKHPSSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRBRLBGVLZBZFO-UHFFFAOYSA-N [1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-pyridin-2-ylmethanone Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)C=2N=CC=CC=2)C=C1 KRBRLBGVLZBZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=N1 FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BSUUYSUZYIKWRR-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl(1h-pyrazol-4-yl)methanone Chemical compound C1=NNC=C1C(=O)N1CCOCC1 BSUUYSUZYIKWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCKMZLLTLMDEIJ-MRXNPFEDSA-N n-(methoxymethyl)-1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCOC)C=NN1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1[C@H](C)CCC1 RCKMZLLTLMDEIJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- NUZJCZDDAOHPFU-OAHLLOKOSA-N n-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]acetamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(NC(C)=O)=C2)C=C1 NUZJCZDDAOHPFU-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MEBVCKZTEDADOU-XEVCZEQESA-N (2,6-dimethylmorpholin-4-yl)-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]methanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CC(C)OC(C)C2)C=C1 MEBVCKZTEDADOU-XEVCZEQESA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BAKHPYGIWRQPMS-MRVPVSSYSA-N (2r)-1-(3-chloropropyl)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCCl BAKHPYGIWRQPMS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FQPWWIROORJTJY-LLVKDONJSA-N (2r)-1-[2-(4-iodophenoxy)ethyl]-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCOC1=CC=C(I)C=C1 FQPWWIROORJTJY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- SXUCZJZHCKFINH-CYBMUJFWSA-N (2r)-1-[4-(4-iodophenoxy)butyl]-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCCOC1=CC=C(I)C=C1 SXUCZJZHCKFINH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@H]1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical compound C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWMSKBGEBHMHEP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-4-iodobenzene Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(I)C=C1 WWMSKBGEBHMHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKHPYGIWRQPMS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1CCCCl BAKHPYGIWRQPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXOSPTBRSOYXGC-UHFFFAOYSA-N 1-Chloro-4-iodobutane Chemical compound ClCCCCI JXOSPTBRSOYXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGYENFXLVLRHU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1C1=CN(C=2C=CC(OCCCN3CCCC3)=CC=2)N=C1 RYGYENFXLVLRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBABEZCSEPZWTH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]piperidin-2-one Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)N2C(CCCC2)=O)C=C1 JBABEZCSEPZWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTVEMYKCQEEBA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)N2C(CCC2=O)=O)C=C1 ZZTVEMYKCQEEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZRXWXQDSWRAY-OAHLLOKOSA-N 1-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]ethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(C)=O)C=C1 ASZRXWXQDSWRAY-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- YZXIONSUXPTTLZ-QGZVFWFLSA-N 1-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)N2C(CCC2)=O)C=C1 YZXIONSUXPTTLZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- YZXIONSUXPTTLZ-KRWDZBQOSA-N 1-[1-[4-[3-[(2s)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)N2C(CCC2)=O)C=C1 YZXIONSUXPTTLZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HGXLNXSDGLHFNA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(O)=O)C=C1 HGXLNXSDGLHFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGNXPAHKMYHWGV-OAHLLOKOSA-N 1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C#N)C=C1 FGNXPAHKMYHWGV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HGXLNXSDGLHFNA-CQSZACIVSA-N 1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(O)=O)C=C1 HGXLNXSDGLHFNA-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- FGNXPAHKMYHWGV-HNNXBMFYSA-N 1-[4-[3-[(2s)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound C[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C#N)C=C1 FGNXPAHKMYHWGV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NGXFKUCVBMIXNH-UQKRIMTDSA-N 1-[4-[3-[(2s)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(O)=O)C=C1 NGXFKUCVBMIXNH-UQKRIMTDSA-N 0.000 description 1
- JRHPOFJADXHYBR-UHFFFAOYSA-N 1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CNC1CCCCC1NC JRHPOFJADXHYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSOBKIKODRYSH-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylpyrazole Chemical compound CC(C)(C)N1C=CC=N1 QUSOBKIKODRYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1C=NNC=1 ZVXKYWHJBYIYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMUUZQPISLRKNU-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoropyrrolidine Chemical compound FC1(F)CCCN1 WMUUZQPISLRKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUPWCHXRSTTNO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCCN1 LBUPWCHXRSTTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CCC(C)N1 ZEBFPAXSQXIPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZLDRUSMYBXRI-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrrolidine Chemical compound CCC1CCCN1 JFZLDRUSMYBXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=NC=C1 PAEXAIBDCHBNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropyrrolidine Chemical compound FC1(F)CCNC1 KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYSKTUCMUPQXMK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)N2C(OCC2)=O)C=C1 BYSKTUCMUPQXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KYINPWAJIVTFBW-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCNC1 KYINPWAJIVTFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOQODYGMUTOQL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Br GPOQODYGMUTOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLBRJUCXDROTG-GOSISDBHSA-N 4-hydroxy-n-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]benzamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(NC(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)=C2)C=C1 PDLBRJUCXDROTG-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LLNQWPTUJJYTTE-UHFFFAOYSA-N 4-iodopyrazole Chemical compound IC=1C=NNC=1 LLNQWPTUJJYTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1 XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanoyl chloride Chemical compound ClCCCCC(Cl)=O SVNNWKWHLOJLOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000290 5-chloropentanoyl group Chemical group ClCCCCC(=O)* 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- PXADHDHULKYOPG-FMOMHUKBSA-N CC1N(CCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1)C(=O)O.Cl.C[C@H]1N(CCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1)C(=O)O Chemical compound CC1N(CCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1)C(=O)O.Cl.C[C@H]1N(CCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1)C(=O)O PXADHDHULKYOPG-FMOMHUKBSA-N 0.000 description 1
- UCWQGYYBLQOBHM-UHFFFAOYSA-N CC1N(CCCOc(cc2)ccc2-[n]2ncc(C(c3ccccc3)=O)c2)CCC1 Chemical compound CC1N(CCCOc(cc2)ccc2-[n]2ncc(C(c3ccccc3)=O)c2)CCC1 UCWQGYYBLQOBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKAWBRDJYKHEJJ-UHFFFAOYSA-N CC1N(CCCOc(cc2)ccc2-[n]2ncc(C(c3ccncc3)=O)c2)CCC1 Chemical compound CC1N(CCCOc(cc2)ccc2-[n]2ncc(C(c3ccncc3)=O)c2)CCC1 QKAWBRDJYKHEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFQKSVTNDVBMG-UHFFFAOYSA-N CC1N(CCCOc(cc2)ccc2-[n]2ncc(NC(OCCCl)=O)c2)CCC1 Chemical compound CC1N(CCCOc(cc2)ccc2-[n]2ncc(NC(OCCCl)=O)c2)CCC1 SPFQKSVTNDVBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOGYMAVQIPMUMA-INYPUZHMSA-N CC1N(CCCOc(cc2)ccc2N/C=C(\C=N)/C(N2CCOCC2)=O)CCC1 Chemical compound CC1N(CCCOc(cc2)ccc2N/C=C(\C=N)/C(N2CCOCC2)=O)CCC1 YOGYMAVQIPMUMA-INYPUZHMSA-N 0.000 description 1
- GFYHVWGAWFTTQO-UHFFFAOYSA-N CCN(C(C)=O)c1c[n](-c(cc2)ccc2OCCCN2C(C)CCC2)nc1 Chemical compound CCN(C(C)=O)c1c[n](-c(cc2)ccc2OCCCN2C(C)CCC2)nc1 GFYHVWGAWFTTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOPXLGANYXHGBN-PZYGRECOSA-N CS(=O)(=O)NC=1C=NN(C1)C1=CC=C(C=C1)OCCCN1[C@@H](CCC1)C.C(C)(=O)NC=1C=NN(C1)C1=CC=C(C=C1)OCCCN1[C@@H](CCC1)C Chemical compound CS(=O)(=O)NC=1C=NN(C1)C1=CC=C(C=C1)OCCCN1[C@@H](CCC1)C.C(C)(=O)NC=1C=NN(C1)C1=CC=C(C=C1)OCCCN1[C@@H](CCC1)C OOPXLGANYXHGBN-PZYGRECOSA-N 0.000 description 1
- PXADHDHULKYOPG-LMRQLNNXSA-N C[C@@H]1N(CCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1)C(=O)O.Cl.C[C@H]1N(CCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1)C(=O)O Chemical compound C[C@@H]1N(CCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1)C(=O)O.Cl.C[C@H]1N(CCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)N1N=CC(=C1)C(=O)O PXADHDHULKYOPG-LMRQLNNXSA-N 0.000 description 1
- MNUPSDYJTNDPPP-CQSZACIVSA-N C[C@H]1N(CCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NNC1 Chemical compound C[C@H]1N(CCC1)CCCOC1=CC=C(C=C1)NC=1C=NNC1 MNUPSDYJTNDPPP-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122931 Histamine H3 receptor inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150056637 Hrh2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAHPJCXENVTTHA-YTNSDAIYSA-N O.O.Cl.C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 Chemical compound O.O.Cl.C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 KAHPJCXENVTTHA-YTNSDAIYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATMKBJOUPSVAEE-GMUIIQOCSA-N [1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone;hydrobromide Chemical compound Br.C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 ATMKBJOUPSVAEE-GMUIIQOCSA-N 0.000 description 1
- QVMTVPSORZKQPZ-GMUIIQOCSA-N [1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-morpholin-4-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2)C=C1 QVMTVPSORZKQPZ-GMUIIQOCSA-N 0.000 description 1
- UCWQGYYBLQOBHM-LJQANCHMSA-N [1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-phenylmethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=C1 UCWQGYYBLQOBHM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- QKAWBRDJYKHEJJ-GOSISDBHSA-N [1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)C=2C=CN=CC=2)C=C1 QKAWBRDJYKHEJJ-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-KCDKBNATSA-N aldehydo-D-galactose 6-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O VFRROHXSMXFLSN-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004532 benzofuran-3-yl group Chemical group O1C=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004238 benzotriazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC2=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L copper(ii) triflate Chemical compound [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F SBTSVTLGWRLWOD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004188 enterochromaffin-like cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRPKBUFXAKDKI-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC=C1 MCRPKBUFXAKDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940077716 histamine h2 receptor antagonists for peptic ulcer and gord Drugs 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000004537 indazol-5-yl group Chemical group N1N=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004254 isoquinolin-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C(*)=N1 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004500 isothiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- PAUGTBXMNTXAMM-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1COCCN1 PAUGTBXMNTXAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPQPKCBOXQQNE-OAHLLOKOSA-N n-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]methanesulfonamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(NS(C)(=O)=O)=C2)C=C1 OGPQPKCBOXQQNE-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- QMLOYMHWEIUGRH-GOSISDBHSA-N n-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(NC(=O)C=3C=NC=CC=3)=C2)C=C1 QMLOYMHWEIUGRH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- GSGRDXLXJPWXFI-GOSISDBHSA-N n-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-3-sulfonamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(NS(=O)(=O)C=3C=NC=CC=3)=C2)C=C1 GSGRDXLXJPWXFI-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- UZPSKQIERQNRPB-GOSISDBHSA-N n-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(NC(=O)C=3C=CN=CC=3)=C2)C=C1 UZPSKQIERQNRPB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- TYMPTWLKVMOQKK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-[4-[3-(2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound CC1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)NCCOCCO)C=C1 TYMPTWLKVMOQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- OAZDCKTZOWETSK-MRXNPFEDSA-N n-methyl-n-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazol-4-yl]acetamide Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)N(C)C(C)=O)C=C1 OAZDCKTZOWETSK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000004260 quinazolin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC2=C1C([H])=C([H])C([H])=C2[H] 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- ORIHZIZPTZTNCU-YVMONPNESA-N salicylaldoxime Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC=C1O ORIHZIZPTZTNCU-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical compound NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZTLDSGXJORBMES-RUZDIDTESA-N tert-butyl 2-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl-[1-[4-[3-[(2r)-2-methylpyrrolidin-1-yl]propoxy]phenyl]pyrazole-4-carbonyl]amino]acetate Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(=O)N(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 ZTLDSGXJORBMES-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HILRAMQWKMIWCB-UHFFFAOYSA-N tributyl(cyanomethyl)phosphanium Chemical compound CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CC#N HILRAMQWKMIWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-FIBGUPNXSA-N trideuteriomethanol Chemical compound [2H]C([2H])([2H])O OKKJLVBELUTLKV-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
また、ヒスタミンは脳内の日周リズムを調節し、覚醒と睡眠のバランスを保つ役割があることが示されており(非特許文献9及び10参照)、H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病など睡眠障害に伴う疾患も想定される。
H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質については、複数のレビューにまとめられており(非特許文献12〜15参照)、これらを参照することができる。初期にはヒスタミン自身をリード化合物としたイミダゾール系化合物が数多く報告されたが、薬物代謝酵素チトクロムP450(CYP)の阻害作用等の懸念が示され、医薬品として開発するには至っていない。
最近になって、非イミダゾール系のH3受容体拮抗物質あるいは逆作動物質が数多く報告されている(特許文献1〜15参照)。しかし、本発明に開示された構造を有する化合物についての報告はない。
以下に、本発明のフェニルピラゾール誘導体(以下、「本発明化合物」という)の態様をあげる。
{式(1)中、
R1及びR2は、同一又は異なって、C1〜C6アルキル若しくはC3〜C8環状アルキルを示し、
又は、R1及びR2は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した4〜7員の飽和複素環(該飽和複素環基は、ハロゲン又はC1〜C6アルキルで置換されても良い)を形成し、
nは、0〜2の整数を示し、
Tは、水素原子、ハロゲン又はC1〜C6アルキルを示し、
Rは、式(I)〜(VIII)
pは、0〜3の整数を示し、
qは、0〜1の整数を示し、
r及びsは、同一又は異なって、0〜2の整数を示し、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z1が−CH2−のとき、その水素原子はR3で置換されても良い)、
R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、ハロゲン;C3〜C8環状アルキル;C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、C2〜C7アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換されても良い)、C3〜C8環状アルキル(該C3〜C8環状アルキルは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、又は、式−(CH2)m−Ar1(式中、Ar1は、アリール(該アリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、mは、0〜2の整数を示す)を示し、
R6は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z2が−CH2−のとき、その水素原子はR6で置換されても良い)、
R7は、水素原子又はC1〜C6アルキルを示し、
R8は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、ハロゲン;C3〜C8環状アルキル;C1〜C6アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C3〜C8環状アルキル(該C3〜C8環状アルキルは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルコキシは、ハロゲン;C3〜C8環状アルキル;C1〜C6アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)又は、式−(CH2)l−Ar2(式中、Ar2は、アリール(該アリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、lは、0〜2の整数を示す)を示し、
Gは、−CO−又は−SO2−を示し、
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C8環状アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリール(該アリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、
R10は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C12ジアルキルアミノ、4〜7員の飽和複素環(該飽和複素環は、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)、アリール(該アリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、
R11は、水素又はC1〜C6アルキルを示す。)
を示す。}
で表されるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。
nは1であり、
Tは、水素原子又はハロゲンを示し、
R1及びR2は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した5〜6員の飽和複素環(該飽和複素環基はC1〜C6アルキルで置換されても良い)を形成する、上記[1]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。
pは、0〜3の整数を示し、
rは、0〜2の整数を示し、
Tは、水素原子又はハロゲンを示し、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z1が−CH2−のとき、その水素原子はR3で置換されても良い)、
RAは、C1〜C6アルキルを示す}
[1]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。
pは、0〜3の整数を示し、
rは、0〜2の整数を示し、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す}、
[1]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。
4−{[1−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}モルホリン、
4−({1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}カルボニル)モルホリン、
4−({1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}カルボニル)モルホリン、
4−[(1−{4−[3−(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン、
アゼチジン−1−イル−(1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン、
4−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)カルボニル]−1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール、
[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル][1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノン、
[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](1,4−オキサゼパン−4−イル)メタノン、
(4−メチルピペラジン−1−イル)[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノン、
[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](ピロリジン−1−イル)メタノン、
(1−{4−[3−(3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン、
(1−{4−[3−(2−エチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン、
(1−{4−[3−(2,2−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン、
[1−(4−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノン、
[1−(4−{4−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]ブトキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノン、
[1−(3−フルオロ−4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノン、
[1−(2−メチル−4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノン、
[1−(3−ブロモ−4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノン、
(2−ヒドロキシモルホリン−4−イル)[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノンからなる群より選ばれる、上記[1]〜[3]のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。
1−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−tert−ブチル−1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−tert−ブチル−1−{4−[3−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−tert−ブチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−tert−ブチル−1−{4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−フルオロフェニル)−1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−メチルフェニル)−1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 4−フルオロベンジルアミド、
1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 ジメチルアミド、
1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 ビス−(2−ヒドロキシエチル)−アミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
tert−ブチル N−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}グリシナート、
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}グリシン、
N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドからなる群より選ばれる、上記[1]、[2]及び[4]のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。
本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
「ヘテロアリール」とは、5員〜6員の単環式又は9員〜10員の双環式の芳香族複素環からなる基を示し、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリル等の基が挙げられる。さらに詳しくは、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピラジン−2−イル、キノリン−2−イル、キノリン−4−イル、キノリン−6−イル、キノリン−8−イル、イソキノリン−1−イル、イソキノリン−6−イル、キナゾリン−2−イル、キナゾリン−5−イル、キノキサリン−2−イル、キノキサリン−6−イル、ピロール−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、イミダゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、イソチアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、インドール−2−イル、インドール−5−イル、インドール−7−イル、ベンゾフラン−3−イル、ベンゾチオフェン−3−イル、ベンゾイミダゾール−2−イル、インダゾール−5−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル又はベンゾトリアゾール−4−イル等の基を示す。
nは1が好ましい。
Tは、水素原子又はハロゲンが好ましい。
pは、0〜3の整数を示し、
rは、0〜2の整数を示し、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す(ここで、Z1が−CH2−のとき、その水素原子はR3で置換されても良い)。
R3は、好ましくはハロゲン、C1〜C6アルキル及びヒドロキシである。
R11は、好ましくはC1〜C6アルキルである。
式(Ia)において、pは、好ましくは1〜2の整数を示す。
式(Ib)及び式(Ic)において、pは、好ましくは2〜3の整数を示す。
式(I)の構造のさらに好ましい態様は下式で示される。
式(II)中、R4及びR5は、好ましくは、同一又は異なって、水素原子、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、ハロゲン;C3〜C8環状アルキル;C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、又はヒドロキシC1〜C6アルコキシで置換されても良い)、又は、式−(CH2)m−Ar1(式中、Ar1は、アリール(該アリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、mは、0〜2の整数を示す)を示す。
Rの他の好ましい態様は、下記式(III)である。
qは、0〜1の整数を示し、
sは、0〜2の整数を示し、
R6は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す(ここで、Z2が−CH2−のとき、その水素原子はR6で置換されても良い)。
{式中、Z1は、−O−又は−NR11−(R11は、水素又はC1〜C6アルキル)を示し、
pは、0〜3の整数を示し、
rは、0〜2の整数を示し、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す}、
で示されるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩である。
{式中、Z1は、−CH2−又は−O−を示し、
pは、0〜3の整数を示し、
rは、0〜2の整数を示し、
Tは、水素原子又はハロゲンを示し、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z1が−CH2−のとき、その水素原子はR3で置換されても良い)、
RAは、C1〜C6アルキルを示す}
で示されるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩である。
本発明の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。
本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換された化合物も含まれる。これらの標識化合物は、例えば代謝や薬物動態研究、受容体のリガンドとして生物学的分析等に有用である。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、好ましくは、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。特に好ましくは、認知症の予防剤又は治療剤である。
本発明の化合物は、下記の方法により製造することができる。
本発明の化合物は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、下記の反応式による方法に従って製造できる。下記反応式1〜10において、R、R1〜R10、T、G、Z1、Z2、p、q、r、s及びnは前記と同義である。また、X1〜X3は、同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Y1〜Y4は、同一又は異なって、ハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基、又は水酸基を示し、Z3は炭素原子又は酸素原子を示し、tは0又は1の整数を示す。
(反応式1)
工程1は、化合物(2)と公知の化合物(3)とのカップリング反応により化合物(4)を得るための工程である。化合物(2)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、2−ブタノンが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜100℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
工程2は、化合物(4)と化合物(5)とをカップリング反応により縮合して化合物(6)を得るための工程である。化合物(5)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でアミンとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜100℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
工程3aは、化合物(6)と化合物(7)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1)を得るための工程である。化合物(7)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、塩基の存在下、リガンド及び触媒を用いて、溶媒中でアゾール化合物の窒素原子の芳香化を行う一般的な方法により実施でき、例えば、(Kunzら,Synlett,2003年,15巻,2428−2439頁)に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる触媒としては、縮合反応に一般的に用いられる銅触媒、例えば、銅(0)、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、酸化銅(I)、臭化銅(I)トリストリフェニルホスフィン錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体等が挙げられる。本反応で用いられるリガンドとしては、銅触媒を用いた縮合反応に一般的に用いられるリガンド、例えば、N,N’−ジメチルエチレンジアミン、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン、2−アミノピリジン、1,10−フェナンスロリン、2−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、エチレングリコール等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、tert−ブトキシカリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が挙げられ、これらのうち、炭酸カリウム、炭酸セシウムが好ましい。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドンが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、40℃〜120℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
また、化合物(6)は、化合物(2)と化合物(8)とのカップリング反応により得ることもできる。化合物(8)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、Y1がハロゲン原子等の脱離基である場合、工程1と同様の方法により実施できる。
Y1が水酸基である場合、該カップリング反応としてはミツノブ反応が挙げられ、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジtertブチル等のアゾ化合物とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチルトリブチルホスホラン等のリンイリド試薬の存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(反応式3)
工程5は、化合物(1−1)のエトキシカルボニル基を加水分解によりカルボン酸に変換して化合物(9)を得るための工程である。該加水分解反応は、一般的なエステルの加水分解反応により実施することができ、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、(T.W.Greene and P.G.M.Wuts著 Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons社)に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
工程6aは、化合物(9)と化合物(10)又は(11)とをカップリング反応により縮合し、本発明の化合物(1−2)又は(1−3)をそれぞれ得るための工程である。化合物(10)及び化合物(11)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物をアミンと反応させる方法、カルボン酸を1−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下アミンと反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は、全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられる脱水縮合剤としては、例えば、3−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜40℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
また、本発明の化合物(1−2)及び(1−3)は、化合物(1−1)と化合物(10)又は(11)とのカップリング反応によりそれぞれ得ることもできる。該カップリング反応は、一般的なカルボン酸エステルのエステル−アミド交換反応により実施でき、例えば、カルボン酸エステルを溶媒中又は無溶媒で1級乃至2級アミンと反応させる方法が挙げられる。また、必要に応じて、例えば、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウム、トリメチルアルミニウム等の添加物を加えることができる。本反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが好ましい。本反応における反応温度は、通常15℃〜150℃、好ましくは、15℃〜100℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(反応式5)
工程6bは、化合物(9)をアンモニアと反応させて本発明の化合物(1−4)を得るための工程である。該反応は、工程6aと同様の方法により実施できる。具体例としては、例えば、カルボン酸を脱水縮合剤存在下アンモニア水と反応させる方法により実施できる。
工程8は、化合物(1−4)のカルバモイル基をニトリル基に変換して本発明の化合物(1−5)を得るための工程である。本工程は、カルバモイル基をニトリル基に変換する一般的な反応により実施でき、例えば、脱水剤の存在下、溶媒中又は無溶媒で反応させることにより実施できる。また、必要に応じて、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、塩化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる脱水剤としては、例えば、5酸化リン、5塩化リン、3塩化リン、塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。本反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(反応式6)
工程3bは、化合物(6)と化合物(7−1)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−6)を得るための工程である。該反応は、工程3aと同様の方法により実施できる。
工程9は、化合物(1−6)のニトロ基を還元して化合物(12)を得るための工程である。本工程は、ニトロ基をアミノ基に変換する一般的な還元反応により実施でき、例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元反応、亜鉛、鉄、スズ又は塩化スズ(II)を用いた酸性条件下での還元反応、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元反応等が挙げられる。具体例としては、例えば、パラジウム−炭素を触媒とし、メタノール溶媒中水素添加による接触還元反応を行うことにより実施できる。
工程10aは、化合物(12)と化合物(13)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−7)を得るための工程である。化合物(13)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、GがCO、Y2が水酸基である場合、工程6aと同様の方法により実施できる。
Y2がハロゲン原子である場合、該カップリング反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物(12)と化合物(13)とを反応させることにより実施できる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
工程11は、化合物(1−7)と化合物(14)とを反応させて本発明の化合物(1−8)を得るための工程である。化合物(14)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、一般的なアミド又はスルホンアミドのアルキル化の方法により実施でき、例えば、塩基の存在下、溶媒中で化合物(1−7)と化合物(14)とを反応させることにより実施できる。また、必要に応じて、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、18−クラウン−6−エーテル等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、tert−ブトキシカリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、n−ブチルリチウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜100℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(反応式7)
工程12は、化合物(12)の1級アミノ基のアルキル化反応により化合物(15)を得るための工程である。該アルキル化反応は、1級アミノ基を2級アミノ基へ変換する一般的なアルキル化方法によって実施でき、例えば、塩基の存在下アルキルハライドやアルキルメタンスルホネート等のアルキル化剤を用いて反応させる方法、アルデヒドを用いた還元的アミノ化反応による方法、カルボン酸及びその誘導体を用いて酸アミドとした後にボラン等の金属水素化物で還元する方法、アルコールとの脱水縮合による方法等が挙げられる。
工程10bは、化合物(15)と化合物(13)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−8)を得るための工程である。該カップリング反応は、工程10aと同様の方法により実施できる。
(反応式8)
工程10cは、化合物(12)と化合物(16)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−9)を得るための工程である。化合物(16)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、工程10aと同様の方法により実施できる。
工程13aは、化合物(1−9)の分子内環化反応によって本発明の化合物(1−10)を得るための工程である。該分子内環化反応は、文献記載の方法(例えば、Journal of Medicinal Chemistry、2002年、45巻、3972−3983頁)又はそれに準じた方法により実施できる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、tert−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
(反応式9)
工程14は、化合物(12)と化合物(17)との縮合反応により本発明の化合物(1−11)を得るための工程である。化合物(17)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該縮合反応は、一般的なアミンと酸無水物との縮合方法により実施でき、例えば、酸の存在下又は非存在下、化合物(12)と化合物(17)とを加熱下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法等が挙げられる。本反応で用いられる酸としては、硫酸、塩酸等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、トルエン又はテトラヒドロフランが好ましい。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、40℃〜120℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。また、本工程の反応中間体である化合物(18)は、更に分子内脱水環化反応を行うことにより化合物(1−11)へと変換することができる。該脱水環化反応は、一般的な脱水縮合の方法により実施でき、例えば、無水酢酸存在下溶媒中又は無溶媒で加熱する方法等が挙げられる。
(反応式10)
工程10dは、化合物(12)と化合物(19)とをカップリング反応により縮合して化合物(20)を得るための工程である。化合物(19)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該カップリング反応は、工程10aと同様の方法により実施できる。
工程15は、化合物(20)を化合物(21)へと変換するための工程である。該変換の方法としては、例えば、溶媒中水素化リチウムアルミニウムと反応させる方法等が挙げられる。
工程16は、化合物(21)と化合物(22)とを分子間環化反応により縮合して本発明の化合物(1−12)を得るための工程である。該分子間環化反応は、例えば、(Journal of American Chemical Society,1955年,77巻,633頁)に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。また、本工程の反応中間体である化合物(23)は、更に分子内環化反応を行うことにより化合物(1−12)へと変換することができる。該環化反応は、一般的な水酸基のアルキルハライドによるアルキル化の方法により実施でき、例えば、水素化ナトリウム存在下溶媒中又は無溶媒で加熱する方法等が挙げられる。
工程17は、化合物(1−13)のtert−ブトキシカルボニル基を加水分解によりカルボン酸に変換して本発明の化合物(1−14)を得るための工程である。該加水分解反応は、一般的なエステルの加水分解反応により実施することができ、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、(T.W.Greene and P.G.M.Wuts著 Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons社)に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。具体例としては、クロロホルム等の溶媒中トリフルオロ酢酸を加えて反応させる方法、メタノール等の溶媒中水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応させる方法等が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
工程18は、化合物(1−14)の分子内環化反応により本発明の化合物(1−15)を得るための工程である。該分子内環化反応は、酸性条件下或いは脱水剤共存下溶媒中又は無溶媒でカルボン酸とアルコールを脱水縮合させる方法等、カルボン酸をエステルに変換する通常の方法により実施できる。
実施例中記載の各機器データは以下の測定機器にて測定した。
MSスペクトル:島津LCMS-2010EV又はmicromass Platform LC
NMRスペクトル:JNM-ECA600 (日本電子)
IRスペクトル:Spectrum One (Perkin Elmer)
融点:Thermoplus TG8120(リガク)
熱質量測定装置(Thermogravimetry):Thermoplus TG8120(リガク)
(実施例1)
(1)1−(3−クロロプロポキシ)−4−ヨードベンゼンの製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.39 - 1.45 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 3.18 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 4.33 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 358(M+H)+
(実施例2)
(1)1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸塩酸塩の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 5.60 (br. s, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 329(M+H)+
(実施例3)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H), 1.88 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 311(M+H)+
(実施例4)
(1)(2S)−1−[3−(4−ヨードフェノキシ)プロピル]−2−メチルピロリジンの製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.44 (m, 1 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 - 2.03 (m, 1 H) 2.08 - 2.13 (m, 2 H) 2.16 - 2.22 (m, 1 H) 2.25 - 2.32 (m, 1 H) 2.94 - 3.00 (m, 1 H) 3.19 - 3.24 (m, 1 H) 4.02 - 4.08 (m, 2 H) 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 329(M+H)+
(実施例5)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.38 - 1.44 (m, 1 H) 1.59 - 1.82 (m, 2 H) 1.88 - 1.95 (m, 1 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 2.08 - 2.13 (m, 1 H) 2.16 - 2.23 (m, 1 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.14 - 3.20 (m, 1 H) 4.04 - 4.09 (m, 2 H) 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 311(M+H)+
(実施例6)
(1)4−(1H−ピラゾール−4−イルカルボニル)モルホリンの製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 8 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H)+
(実施例7)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.67 - 3.81 (m, 8 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H)+
(実施例8)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.75 - 1.82 (m, 4 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2.49 - 2.56 (m, 4 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 8 H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 385(M+H)+
(実施例9)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.55 - 1.63 (m, 4 H), 1.96 - 2.03 (m, 2 H), 2.34 - 2.50 (m, 6 H), 3.70 - 3.80 (m, 8 H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H)+
(実施例10)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 6 H), 1.60 - 1.66 (m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H), 1.90 - 1.98 (m, 2 H), 2.54 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.76 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 8 H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H)+
(実施例11)
(1)N−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.75 - 1.82 (m, 1 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.29 - 2.36 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 3.17 - 3.21 (m, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 5.63 (br. s., 1 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 385(M+H)+
(実施例12)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.33 - 1.41 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.77 - 1.85 (m, 2 H), 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.73 - 2.77 (m, 2 H), 4.04 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 5.61 (s, 1 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H)+
(実施例13)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H), 1.76 - 1.81 (m, 4 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2.49 - 2.56 (m, 4 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 4.05 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 371(M+H)+
(実施例14)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.55 (q, J=7.0 Hz, 4 H), 2.59 - 2.63 (m, 2 H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 6.97 (d, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 373(M+H)+
(実施例15)
(1)1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸塩酸塩の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.40 - 2.35 (m, 9 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 6.99 - 7.02 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 7.48 (s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 423(M+H)+
(実施例16)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.77 - 1.83 (m, 4 H), 2.00 - 2.07 (m, 2 H), 2.52 - 2.58 (m, 4 H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.06 (t, J=8.5 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 409(M+H)+
(実施例17)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (br. s., 3 H), 1.46 (br. s., 1 H), 1.66 - 1.87 (m, 2 H), 1.89 - 2.39 (m, 9 H), 3.01 (br. s., 1 H), 3.21 (br. s., 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 2 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.99 (br. s., 1 H), 8.36 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 419(M+H)+
(実施例18)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.41 (dddd, J=12.5, 10.4, 8.7, 6.0 Hz, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.11 (q, J=9.2 Hz, 1 H), 2.16 - 2.22 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 4.59 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 6.05 - 6.10 (m, 1 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 437(M+H)+
(実施例19)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.03 - 3.33 (m, 7 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 357(M+H)+
(実施例20)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 4 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 3.70 (br. s., 4 H), 3.83 - 4.08 (m, 6 H), 6.90 - 6.99 (m, 2 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.99 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H)+
(実施例21)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.10 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.17 - 2.22 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.36 - 2.43 (m, 2 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.17 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 4.17 - 4.24 (m, 2 H), 4.41 - 4.48 (m, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H)+
(実施例22)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 1.65 - 1.84 (m, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 1 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 2.39 - 2.56 (m, 2 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 3.87 - 4.14 (m, 6 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.92 (br. s., 1 H), 8.26 (br. s., 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 419(M+H)+
(実施例23)
(1)1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 メトキシメチルアミドの製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 1.84 (m, 2 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 1.99 - 2.06 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.24 (s, 1 H), 2.34 (s, 1 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.61 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.93 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 408(M+H)+
(実施例24)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.27 - 2.32 (m, 1 H), 2.96 - 3.01 (m, 1 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.57 - 7.63 (m, 3 H), 7.89 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 390(M+H)+
(実施例25)
(1)(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−イルメタノンの製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.89 - 1.96 (m, 1 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 - 7.91 (m, 1 H), 8.18 - 8.20 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.74 - 8.76 (m, 1 H), 9.04 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 391(M+H)+
(実施例26)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.44 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2.95 - 3.01 (m, 1 H), 3.17 (td, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.83 (d, J=6.0 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 391(M+H)+
(実施例27)
実施例23−(2)と同様の方法により、4−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりにメチルマグネシウムヨージドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 1.88 - 1.94 (m, 1 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.95 - 3.00 (m, 1 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 328(M+H)+
(実施例28)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.96 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 6.96 - 7.07 (m, 2 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 331(M+H)+
(実施例29)
(1)1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンの製造
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.82 - 2.21 (m, 6 H), 2.30 - 2.52 (m, 3 H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H), 3.52 - 3.72 (m, 3 H), 4.00 - 4.16 (m, 2 H), 7.02 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.54 - 7.74 (m, 3 H), 8.42 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 405(M+H)+
(実施例30)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.84 (m, 2 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 4 H), 2.57 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 6.92 - 6.99 (m, 2 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H)+
(実施例31)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.84 (m, 2 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 4 H), 2.57 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 6.92 - 6.99 (m, 2 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H)+
(実施例32)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.72 - 1.82 (m, 4 H), 2.02 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 2 H), 2.47 - 2.66 (m, 8 H), 3.76 - 3.84 (m, 2 H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 355(M+H)+
(実施例33)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 - 2.38 (m, 7 H), 2.49 - 3.51 (m, 4 H), 3.67 - 3.97 (m, 4 H), 4.02 - 4.16 (m, 2 H), 4.36 - 4.51 (m, 3 H), 6.70 (s, 1 H), 6.87 - 6.97 (m, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 3 H), 8.09 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 407(M+H)+
(実施例34)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 4 H), 4.52 - 4.57 (m, 2 H), 6.93 - 6.98 (m, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 371(M+H)+
(実施例35)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.42 (m, 3 H), 1.54 - 1.79 (m, 5 H), 1.83 - 2.32 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 2 H), 3.24 - 3.48 (m, 2 H), 3.54 - 3.68 (m, 3 H), 4.04 (br. s., 2 H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 - 7.74 (m, 3 H), 8.39 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H)
MS (ESI) (Positive) m/z; 419(M+H)+
(実施例36)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 (m, 2 H), 1.85 - 2.05 (m, 7 H), 2.10 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.16 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 2.58 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 3.72 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H)+
(実施例37)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.88 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 4 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 3.18 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 6.96 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.55 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 343(M+H)+
(実施例38)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.60 - 1.83 (m, 2 H), 1.86 - 2.07 (m, 5 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.24 (s, 2 H), 3.40 (s, 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.50 - 7.60 (m, 8/3 H), 7.66 (s, 1/3 H), 7.77 (s, 2/3 H), 8.42 (s, 1/3 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 357(M+H)+
(実施例39)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3 H・5/6), 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3 H・1/6), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.89 - 2.34 (m, 8 H), 2.30 (s, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.19 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.69 (q, J=6.9 Hz, 2 H・5/6), 3.78 (q, J=7.0 Hz, 2 H・1/6), 4.03 - 4.11 (m, 2 H), 6.95 - 7.01 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 3 H), 7.77 (s, 1 H・5/6), 8.41 (s, 1 H・1/6)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 371(M+H)+
(実施例40)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.19 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 3.18 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.03 - 4.11 (m, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.55 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 430(M+H)+
(実施例41)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 2 H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 3.19 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 4 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.55 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 435(M+H)+
(実施例42)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.24 - 1.32 (m, 1 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H), 1.80 - 1.95 (m, 3 H), 2.04 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.08 (td, J=8.4, 3.0 Hz, 1 H), 4.05 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 10.14 (br. s., 1 H), 10.32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 421(M+H)+
(実施例43)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 (m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.19 - 8.23 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 9.08 - 9.12 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 406(M+H)+
(実施例44)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 2.95 - 3.01 (m, 1 H), 3.15 - 3.20 (m, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.56 - 7.60 (m, 2 H), 7.71 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 8.02 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.77 - 8.84 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 406(M+H)+
(実施例45)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.44 (dddd, J=17.0, 4.0, 2.5, 2.2 Hz, 1 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 1.88 - 2.03 (m, 3 H), 2.11 - 2.25 (m, 2 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 4.02 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 6.77 - 6.82 (m, 2 H), 6.86 - 6.92 (m, 2 H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 8.32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 435(M+H)+
(実施例46)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 (m, 2 H), 1.86 - 2.05 (m, 3 H), 2.10 (q, J=9.2 Hz, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 2 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 3 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.53 - 8.61 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 420(M+H)+
(実施例47)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.86 - 2.04 (m, 3 H), 2.10 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H), 3.13 - 3.19 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.99 - 4.07 (m, 2 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 7.28 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 3 H), 8.36 (s, 1 H), 8.59 - 8.62 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 420(M+H)+
(実施例48)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 1.83 (m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.07 - 2.34 (m, 3 H), 2.95 - 3.02 (m, 4 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 2 H), 6.94 - 6.98 (m, 2 H), 7.51 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 - 7.61 (m, 1 H), 7.92 - 7.94 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 379(M+H)+
(実施例49)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.03 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.83 (s, 3 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 6.94 - 6.99 (m, 2 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 393(M+H)+
(実施例50)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.49 - 1.57 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.84 - 1.93 (m, 1 H), 1.96 - 2.12 (m, 3 H), 2.31 - 2.41 (m, 2 H), 2.50 - 2.58 (m, 1 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 3.31 (td, J=8.9, 3.2 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.55 (br. s., 1 H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.43 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 466(M+H)+
(実施例51)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.40 - 1.48 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 2.16 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.20 - 2.27 (m, 1 H), 2.31 - 2.38 (m, 1 H), 2.99 (dd, J=8.3, 4.1 Hz, 1 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.41 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.00 - 8.04 (m, 1 H), 8.76 - 8.79 (m, 1 H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 442(M+H)+
(実施例52)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.88 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.89 (s, 4 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.18 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H)+
(実施例53)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.22 (br. s., 6 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.63 - 1.84 (m, 3 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.81 - 3.05 (m, 2 H), 3.18 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 3.62 (br. s., 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 4.53 (br. s., 1 H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 427(M+H)+
(実施例54)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.96 - 2.06 (m, 4 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.76 - 3.89 (m, 8 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.75 - 7.86 (m, 1 H), 8.13 - 8.21 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H)+
(実施例55)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 1.62 - 2.07 (m, 5 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H), 2.26 - 2.37 (m, 4 H), 2.46 (br. s., 4 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 3.78 (br. s., 4 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 412(M+H)+
(実施例56)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 2.07 (m, 9 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 3.66 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 6.96 - 7.01 (m, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H)+
(実施例57)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 1.31 - 1.40 (m, 1 H), 1.97 - 2.07 (m, 4 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 2.44 - 2.50 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.68 (m, 1 H), 2.69 - 2.76 (m, 1 H), 2.83 - 2.89 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 8 H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.95 - 7.01 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H)+
(実施例58)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.16 - 1.29 (m, 1 H), 1.39 - 1.49 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.19 (m, 1 H), 2.19 - 2.27 (m, 1 H), 2.90 - 3.07 (m, 1 H), 3.11 - 3.26 (m, 1 H), 3.68 - 3.85 (m, 8 H), 3.93 - 4.13 (m, 2 H), 6.93 - 7.05 (m, 2 H), 7.49 - 7.61 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H)+
(実施例59)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.23 - 2.34 (m, 2 H), 2.66 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=13.3 Hz, 2 H), 3.68 - 3.83 (m, 8 H), 4.07 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 421(M+H)+
(実施例60)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 3.18 - 3.30 (m, 2 H), 3.70 - 3.81 (m, 8 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 6.97 - 7.03 (m, 2 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 385(M+H)+
(実施例61)
(1)1−(4−クロロブトキシ)−4−ヨードベンゼンの製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.63 - 1.96 (m, 7 H), 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 2.79 - 2.88 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.71 - 3.81 (m, 8 H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H)+
(実施例62)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.18 - 2.27 (m, 1 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 8 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.45 - 7.51 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H)+
(実施例63)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.48 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 1.89 - 1.97 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 2 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 8 H), 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 6.80 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H)+
(実施例64)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02 - 2.37 (m, 12 H), 3.01 - 3.23 (m, 2 H), 3.71 - 3.79 (m, 8 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 477(M+H)+
(実施例65)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.40 - 2.49 (m, 10 H), 2.97 - 3.07 (m, 1 H), 3.23 (br.s, 1 H), 3.49 - 4.20 (m, 7 H), 5.07 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 (br.s, 1 H), 8.19 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 415(M+H)+
(実施例66)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 2.21 (s, 8 H), 2.93 - 3.25 (m, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 3.79 - 3.86 (m, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 6.34 - 6.41 (m, 1 H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 373(M+H)+
(実施例67)
(1)N−{2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル}−1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 2.38 (m, 22 H), 2.92 - 4.26 (m, 6 H), 6.94 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.71 - 8.42 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 487(M+H)+
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}グリシンの製造
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d3) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 3 H), 1.70 - 1.81 (m, 1 H), 1.91 - 2.34 (m, 5 H), 3.12 - 3.24 (m, 1 H), 3.43 - 3.61 (m, 3 H), 3.65 - 3.83 (m, 5 H), 4.12 (br. s., 4 H), 7.03 (s, 2 H), 7.60 - 7.66 (m, 2 H), 7.88 - 8.04 (m, 1 H), 8.30 - 8.54 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 431(M+H)+
(実施例69)
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03 - 1.13 (m, 3 H), 1.37 - 2.34 (m, 9 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 6 H), 3.76 - 3.81 (m, 2 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 6.39 - 6.44 (m, 1 H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H)+
(実施例70)
実施例6−(2)で得られた4−{[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}モルホリン(2.62g)の酢酸エチル(18mL)溶液に塩酸の酢酸エチル溶液(4M 2.46mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、粗結晶(2.9g)を得た。得られた粗結晶のエタノール(9mL)懸濁液を加熱還流して溶液とし、濾過して濾液にエタノール(6mL)を加え、室温まで放冷しながら30分間撹拌した。混合物を更に氷浴下1.5時間撹拌し、析出した結晶を濾取し、乾燥して無色粉末の表題化合物(2.67g)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.43 (m, 3 H), 1.54 - 2.24 (m, 6 H), 2.99 - 3.23 (m, 2 H), 3.33 - 3.52 (m, 2 H), 3.47 - 3.89 (m, 9 H), 4.02 - 4.19 (m, 2 H), 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H)
IR (KBr, cm-1) 750, 827, 944, 996, 1048, 1119, 1251, 1439, 1518, 1552, 1602, 2453, 2552, 2865
Elemental analysis for C22H30N4O3 x 1HCl
Calculated : C 60.75% H 7.18% N 12.88%
Found : C 60.55% H 7.12% N 12.81%
Melting point : 203.0℃
Thermogravimetry:融解点(203.0℃)まで変化せず
(実施例71)
実施例70で得られた4−{[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}モルホリン1塩酸塩を湿度93%に調湿したデシケーターに入れ、2日間保存することにより無色粉末の表題化合物を得た。
Thermogravimetry:51℃付近で7.32%減少(2H2O相当)
(実施例72)
実施例6−(2)で得られた4−{[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}モルホリン(1.0g)のエタノール(5mL)溶液に臭化水素酸のエタノール溶液(1.5M 2.0mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、エタノール:メタノール=95:5溶液(10mL)を加えて溶液とし、氷浴で冷却しながら3時間撹拌した。析出した固体を濾取し、乾燥して無色粉末の表題化合物(1.1g)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.43 (m, 3 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 1.84 - 2.28 (m, 5 H), 3.08 - 3.18 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.57 - 3.73 (m, 9 H), 4.09 - 4.16 (m, 2 H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 9.25 (br. s., 1 H)
IR (KBr, cm-1) 751, 828, 944, 996, 1047, 1119, 1251, 1438, 1519, 1552, 1604, 2519, 2603, 2866
Elemental analysis for C22H30N4O3 x 1HBr
Calculated : C 55.12% H 6.52% N 11.69%
Found : C 54.99% H 6.44% N 11.67%
Melting point : 202.0℃
ヒト型H3受容体発現CHO−K1細胞の膜標品(ユーロスクリーン社、ES−392−M、タンパク質15μg/200μl)、R(−)−α−メチル[3H]ヒスタミン(アマシャム社、TRK−1017、比活性 1.74TBq/mmol、2nM)、及び試験薬物を、室温にて1時間反応させた。反応終了後に、反応混合物を、0.3%ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター(GF/C)を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、5mM EDTAを含んだ50mM Tris−HCl洗浄液(pH7.4)で5回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
試験例1で用いたのと同じヒト型H3受容体膜標品(タンパク質7.5μg/100μl)、30μM GDP、100μM R(−)―α―メチルヒスタミン、及び試験化合物を、室温にて30分間反応させた。反応終了後、さらに[35S]GTP−γ−S(0.2nM)を添加し、引き続き30分間反応を続けた。反応終了後に、反応混合物をガラスフィルター(GF/C)を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを100mM 塩化ナトリウム、1mM 塩化マグネシウムを含んだ20mM HEPES洗浄液(pH7.4)で3回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
μ受容体への親和性は、[3H]diprenorphine結合試験により評価し、Cerep社において実施された。μ受容体標品としてヒトリコンビナントμ受容体を用いた。ヒトリコンビナントμ受容体を[3H]diprenorphine(0.4nM)と22℃で120分間インキュベーションを行った。1μM naltrexoneの存在下で反応を実施したときの[3H]diprenorphine結合量を非特異的結合度とし、全[3H]diprenorphine結合度と非特異的結合度との差を、特異的[3H]diprenorphine結合度とした。
δ受容体への親和性は、[3H]DADLE結合試験により評価し、Cerep社において実施された。δ受容体標品としてヒトリコンビナントδ受容体を用いた。ヒトリコンビナントδ受容体を[3H]DADLE(0.5nM)と22℃で120分間インキュベーションを行った。10μM naltrexoneの存在下で反応を実施したときの[3H]DADLE結合量を非特異的結合度とし、全[3H]DADLE結合度と非特異的結合度との差を、特異的[3H]DADLE結合度とした。
σ1受容体への親和性は、[3H](+)pentazocine結合試験により評価し、Cerep社において実施された。σ1受容体標品としてJurkat cells膜を用いた。Jurkat cell膜を[3H](+)pentazocine(8nM)と22℃で120分間インキュベーションを行った。10μM haloperidolの存在下で反応を実施したときの[3H](+)pentazocine結合量を非特異的結合度とし、全[3H](+)pentazocine結合度と非特異的結合度との差を、特異的[3H](+)pentazocine結合度とした。
κ受容体への親和性は、[3H]U69593結合試験により評価し、Cerep社において実施された。κ受容体標品としてラットリコンビナントκ受容体を用いた。ラットリコンビナントκ受容体を[3H]U69593(1nM)と22℃で60分間インキュベーションを行った。10μM naloxoneの存在下で反応を実施したときの[3H]U69593結合量を非特異的結合度とし、全[3H]U69593結合度と非特異的結合度との差を、特異的[3H]U69593結合度とした。
ヒト肝ミクロソーム(Xenotech、H0630)を用いてin vitro代謝半減期の算出を行った。反応溶液(300μL)中は、終濃度2.4mM MgCl2,1.5mM glucose−6−phosphate(G−6−P),0.18U/mL glucose−6−phosphate dehydrogenase(G−6−P DH),69mM KCl,0.16mM β−nicotinamide−adenine dinucleotide phosphate,oxidized form (NADP)及び1mg microsomal protein/mLを含む250mM Na−K−phosphate buffer,pH7.4中に1μM評価化合物を含む組成とした。反応は、37℃にて5分間プレインキュベーションを行った後、NADP溶液を加えることで反応を開始した。インキュベーション時間は0,10,20,30,45及び60分とした。反応停止は、反応溶液と等量のCH3CN:CH3OH(1/1)溶液を加えることで行った。反応停止後のサンプルは、3639xg,4℃で10分間遠心し、得られた上清をLC/MSにて測定した。直線性が観察された時間を用いて傾きから代謝半減期を算出した。その結果、実施例6の化合物の代謝半減期は180分以上であった。
実験にはSprague−Dawley系ラット(オス)を用い、すでに報告された方法に準じて行った(Shimazaki et al.,European Journal of Pharmacology,575,94−97,2007)。Adult rat(9週齢)を試験ケージに入れ、30分間馴化させた。30分後、juvenile rat (4週齢)をadult ratを入れた試験ケージに入れ、5分間放置した。5分間にadult ratがjuvenile ratに対して行った社会性行動(sniffing,grooming,following)の時間を測定した(1回目探索時間)。その後、ラットを試験ケージから取り出し、ホームケージに戻した。85分後、adult ratを試験ケージにいれ、30分間馴化させた。1回目探索と同じjuvenile ratを試験ケージに入れ、5分間にadult ratがjuvenile ratに対して行った社会性行動(sniffing,grooming,following)の時間を測定した(2回目探索時間)。社会性認知は2回目探索時間/1回目探索時間で示した。披検物質(実施例70の化合物)は1回目の社会性行動直後に経口投与した。結果を表3に示す。
SDラットを用い、実施例70の化合物塩3mg/kg(フリー体として2.75mg/kg)を単回経口投与し、投与1,2,4,8,24時間後の血漿・脳・肝臓・腎臓・脾臓・肺・心臓・筋肉・脂肪・精巣・骨髄・副腎への組織分布を確認した。定量には高速液体クロマトグラフィ/タンデム質量分析計(LC−MS/MS)を用いた。その結果、実施例70の化合物のフリー体(実施例6の化合物)の未変化体及び主代謝物はいずれの臓器においても速やかな消失を示した。
チャイニーズハムスター肺線維芽細胞由来のCHL/IU細胞(DSファーマバイオメディカル(株))を播種し、翌日に様々な濃度の試験化合物を含む培地(MEM+2mM L−Glutamine+10%CS(すべてInvitrogen))に交換し、さらに48時間培養後、Cell counting kit−8((株)同仁化学研究所)を用いて細胞生存率を求め、横軸を試験化合物濃度、縦軸を細胞生存率とする曲線を得た。その曲線から細胞生存率が50%となる試験化合物濃度を求めた結果、実施例56、62及び70の化合物は、それぞれ、275、441及び>640μmol/Lであった。
Claims (9)
- 式(1)
{式(1)中、
R1及びR2は、同一又は異なって、C1〜C6アルキル若しくはC3〜C8環状アルキルを示し、
又は、R1及びR2は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した4〜7員の飽和複素環(該飽和複素環基は、ハロゲン又はC1〜C6アルキルで置換されても良い)を形成し、
nは、0〜2の整数を示し、
Tは、水素原子、ハロゲン又はC1〜C6アルキルを示し、
Rは、式(I)〜(VIII)
pは、0〜3の整数を示し、
qは、0〜1の整数を示し、
r及びsは、同一又は異なって、0〜2の整数を示し、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z1が−CH2−のとき、その水素原子はR3で置換されても良い)、
R4及びR5は、同一又は異なって、水素原子、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、ハロゲン;C3〜C8環状アルキル;C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、C2〜C7アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換されても良い)、C3〜C8環状アルキル(該C3〜C8環状アルキルは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、又は、式−(CH2)m−Ar1(式中、Ar1は、アリール(該アリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、mは、0〜2の整数を示す)を示し、
R6は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z2が−CH2−のとき、その水素原子はR6で置換されても良い)、
R7は、水素原子又はC1〜C6アルキルを示し、
R8は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、ハロゲン;C3〜C8環状アルキル;C1〜C6アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C3〜C8環状アルキル(該C3〜C8環状アルキルは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルコキシは、ハロゲン;C3〜C8環状アルキル;C1〜C6アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)又は、式−(CH2)l−Ar2(式中、Ar2は、アリール(該アリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、lは、0〜2の整数を示す)を示し、
Gは、−CO−又は−SO2−を示し、
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C8環状アルキル、C1〜C6アルコキシ、アリール(該アリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、
R10は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C6アルキルアミノ、C2〜C12ジアルキルアミノ、4〜7員の飽和複素環(該飽和複素環は、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)、アリール(該アリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン;C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、
R11は、水素又はC1〜C6アルキルを示す。)
を示す。}
で表されるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。 - 前記式(1)において、
nは1であり、
Tは、水素原子又はハロゲンを示し、
R1及びR2は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した5〜6員の飽和複素環(該飽和複素環基はC1〜C6アルキルで置換されても良い)を形成する、請求項1に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。 - 前記式(1)においてRが式(I)である、請求項1又は2に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。
- 前記式(1)においてRが式(II)である、請求項1又は2に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。。
- 前記式(1)においてRが式(III)である、請求項1又は2に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。
- 下記式で示される、
{式中、Z1は、−CH2−又は−O−を示し、
pは、0〜3の整数を示し、
rは、0〜2の整数を示し、
Tは、水素原子又はハロゲンを示し、
R3は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z1が−CH2−のとき、その水素原子はR3で置換されても良い)、
RAは、C1〜C6アルキルを示す}
請求項1に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。 - 4−{[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}モルホリン、
4−{[1−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}モルホリン、
4−({1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}カルボニル)モルホリン、
4−({1−[4−(3−ピペリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}カルボニル)モルホリン、
4−[(1−{4−[3−(2,2−ジメチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]モルホリン、
アゼチジン−1−イル−(1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)メタノン、
4−[(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)カルボニル]−1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール、
[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル][1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノン、
[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](1,4−オキサゼパン−4−イル)メタノン、
(4−メチルピペラジン−1−イル)[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノン、
[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](ピロリジン−1−イル)メタノン、
(1−{4−[3−(3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン、
(1−{4−[3−(2−エチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン、
(1−{4−[3−(2,2−ジフルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル)(モルホリン−4−イル)メタノン、
[1−(4−{2−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]エトキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノン、
[1−(4−{4−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]ブトキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノン、
[1−(3−フルオロ−4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノン、
[1−(2−メチル−4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノン、
[1−(3−ブロモ−4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル](モルホリン−4−イル)メタノン、
(2−ヒドロキシモルホリン−4−イル)[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メタノンからなる群より選ばれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。 - 1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−(4−{3−[(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−tert−ブチル−1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−tert−ブチル−1−{4−[3−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−tert−ブチル−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−tert−ブチル−1−{4−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−フルオロフェニル)−1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
N−(4−メチルフェニル)−1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 4−フルオロベンジルアミド、
1−{4−[3−(2−メチルピロリジン−1−イル)−プロポキシ]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 ジメチルアミド、
1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸 ビス−(2−ヒドロキシエチル)−アミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
tert−ブチル N−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}グリシナート、
N−(2−ヒドロキシエチル)−N−{[1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルボニル}グリシン、
N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−1−(4−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドからなる群より選ばれる、請求項1、2及び4のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010109320A JP5740838B2 (ja) | 2009-05-12 | 2010-05-11 | フェニルピラゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009115082 | 2009-05-12 | ||
JP2009115082 | 2009-05-12 | ||
JP2010109320A JP5740838B2 (ja) | 2009-05-12 | 2010-05-11 | フェニルピラゾール誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010285423A true JP2010285423A (ja) | 2010-12-24 |
JP5740838B2 JP5740838B2 (ja) | 2015-07-01 |
Family
ID=43541406
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010109320A Expired - Fee Related JP5740838B2 (ja) | 2009-05-12 | 2010-05-11 | フェニルピラゾール誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5740838B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013085018A1 (ja) * | 2011-12-08 | 2013-06-13 | 大正製薬株式会社 | フェニルピロール誘導体 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002040461A2 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Abbott Laboratories | Aminoalkoxybiphenyl carboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
WO2006059778A1 (ja) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 置換ピリドン誘導体 |
WO2006103045A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ucb Pharma S.A. | Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses |
WO2007009741A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Glaxo Group Limited | Piperazinone derivatives useful as histamine h3 receptor antagonists and/or inverse agonists |
WO2007009739A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Glaxo Group Limited | Compounds |
WO2007094962A2 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Athersys, Inc. | Pyrazoles for the treatment of obesity and other cns disorders |
JP4543344B2 (ja) * | 2007-11-13 | 2010-09-15 | 大正製薬株式会社 | フェニルピラゾール誘導体 |
-
2010
- 2010-05-11 JP JP2010109320A patent/JP5740838B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002040461A2 (en) * | 2000-11-17 | 2002-05-23 | Abbott Laboratories | Aminoalkoxybiphenyl carboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications |
WO2006059778A1 (ja) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 置換ピリドン誘導体 |
WO2006103045A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ucb Pharma S.A. | Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses |
WO2006103057A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ucb Pharma, S.A. | Compounds comprising an oxazoline or thiazoline moiety, processes for making them, and their uses |
WO2007009741A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Glaxo Group Limited | Piperazinone derivatives useful as histamine h3 receptor antagonists and/or inverse agonists |
WO2007009739A1 (en) * | 2005-07-19 | 2007-01-25 | Glaxo Group Limited | Compounds |
WO2007094962A2 (en) * | 2006-02-09 | 2007-08-23 | Athersys, Inc. | Pyrazoles for the treatment of obesity and other cns disorders |
JP4543344B2 (ja) * | 2007-11-13 | 2010-09-15 | 大正製薬株式会社 | フェニルピラゾール誘導体 |
JP5375639B2 (ja) * | 2007-11-13 | 2013-12-25 | 大正製薬株式会社 | フェニルピラゾール誘導体 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013085018A1 (ja) * | 2011-12-08 | 2013-06-13 | 大正製薬株式会社 | フェニルピロール誘導体 |
CN103958499A (zh) * | 2011-12-08 | 2014-07-30 | 大正制药株式会社 | 苯基吡咯衍生物 |
JPWO2013085018A1 (ja) * | 2011-12-08 | 2015-04-27 | 大正製薬株式会社 | フェニルピロール誘導体 |
US9284324B2 (en) | 2011-12-08 | 2016-03-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Phenylpyrrole derivative |
RU2618228C2 (ru) * | 2011-12-08 | 2017-05-03 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное фенилпиррола |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5740838B2 (ja) | 2015-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5375639B2 (ja) | フェニルピラゾール誘導体 | |
AU2004228120B2 (en) | Substituted pyrazoles | |
EP2393802B1 (en) | Dihydroquinolinone derivatives | |
JP6255516B2 (ja) | モルホリン−ピリジン誘導体 | |
US20100113776A1 (en) | Pyrazole derivative | |
JP6098892B2 (ja) | フェニルピロール誘導体 | |
CA2521199A1 (en) | Pyrazole compounds | |
JP5740838B2 (ja) | フェニルピラゾール誘導体 | |
JP2010090067A (ja) | 含窒素複素環誘導体 | |
JPWO2013100054A1 (ja) | フェニルトリアゾール誘導体 | |
JP2010090075A (ja) | インドール又はインドリン誘導体 | |
JP2015027999A (ja) | フェニルトリアゾール誘導体を含有する医薬 | |
JP2015013853A (ja) | フェニルピロール誘導体を含有する医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130509 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20140527 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140725 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150217 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150224 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150331 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150413 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5740838 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |