MX2014005705A - Carboxamidas heterociclicas utiles como inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 10a. - Google Patents

Carboxamidas heterociclicas utiles como inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 10a.

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Abstract

Nuevos compuestos inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 10A. La presente invención se relaciona con compuestos que son inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 10A y con su uso en la fabricación de un medicamento y los cuales de esta manera son apropiados para tratar o controlar trastornos médicos que se seleccionan entre trastornos neurológicos y trastornos psiquiátricos, para mejorar los síntomas asociados con dichos trastornos y para reducir el riesgo de dichos trastornos. (ver Fórmula).

Description

CARBOXAMIDAS HETEROCICLICAS UTILES COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA DEL TIPO 10A CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos que son inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 10A y con su uso en la fabricación de un medicamento. Estos compuestos son apropiados para tratar o controlar trastornos médicos que se seleccionan entre trastornos neurológicos y trastornos psiquiátricos, para mejorar los síntomas asociados a dichos trastornos y para reducir el riesgo de que se desarrollen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La fosfodiesterasa del tipo 10A (que en la presente también se denomina PDE10A) es una fosfodiesterasa que actúa sobre dos sustratos, que puede convertir el AMPc en AMP y el GMPc en GMP. La PDE10A es muy prominente en el cerebro de los mamíferos. En la rata, así como en los mamíferos de otras especies, la PDE10A y el ARNm de la PDE10A se encuentran en una proporción elevada en las neuronas GABAérgicas que presentan proyecciones en forma de espinas medianas (MSN) y que se encuentran en el complejo estriatal (que abarca el núcleo caudado, el núcleo accumbens y el tubérculo olfativo), cuya respuesta es regulada por el efecto que tiene la PDE10A sobre las cascadas de señalización del AMPc y del GMPc (véanse, por ejemplo, C. J. Schmidt et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 325 (2008) 681-690; y A. Nishi, The Journal of Neuroscience 2008, 28, 10450-10471).
Desde el punto de vista funcional, las MSN abarcan dos clases de neuronas: las de la clase D,, en las que se expresan los receptores de dopamina Di, y las de la clase D2, en las que se expresan los receptores de dopamina D2. Las neuronas de la clase D forman parte de la vía de salida estriatal "directa", que en general facilita las respuestas del comportamiento. Las neuronas de la clase D2 forman parte de la vía de salida estriatal "indirecta", que suprime las respuestas del comportamiento que compiten con las que son facilitadas por la vía "directa". La regulación que ejerce la PDE10A sobre la señalización mediada por el AMPc y/o por el GMPc en el compartimiento dendrítico de estas neuronas podría participar en la filtración de los estímulos corticales o talámicos en las MSN. Además, la PDE10A podría participar en la regulación de la liberación del GABA en la sustancia negra y en el globo pálido (Seeger, T. F., et al. Brain Research, 2003, 985, 1 13-126). La inhibición de la PDE10A da como resultado la activación del complejo estriatal y la supresión de comportamientos como la locomoción impedida, la respuesta de evitación acondicionada (CAR) y la actividad en el modelo de activación auditiva en la rata, por lo que podría inferirse que los inhibidores de fosfodiesterasa del tipo 10A son útiles como agentes antipsicóticos novedosos.
Las hipótesis sobre la función fisiológica de la PDE10A y la utilidad terapéutica de los inhibidores de la PDE10A se basaron en parte en estudios que se realizaron con papaverina (J. A. Siuciak et al., loe. cit.), la primera herramienta farmacológica que fue analizada extensamente en conexión con la PDE10A. Se demostró que el inhibidor de la PDE10A papaverina presentaba actividad en diversos modelos de antipsicóticos. La papaverina potenció el efecto cataléptico del antagonista del receptor D2 haloperidol en ratas, pero no provocó catalepsia por sí sola (WO 03/093499). La papaverina redujo la hiperactividad inducida por la PCP en ratas, mientras que la reducción de la hiperactividad inducida por anfetaminas fue insignificante (WO 03/093499). A partir de estos modelos, podría inferirse que la inhibición de la PDE10A presenta el potencial antipsicótico que se había esperado sobre la base de las consideraciones teóricas. Sin embargo, la papaverina tiene limitaciones significativas en este contexto, ya que presenta una potencia y una selectividad bajas y una vida media muy breve después de una administración sistémica. Se descubrió que la inhibición de la PDE10A daba como resultado la reversión de los déficits subcrónicos que podían ser inducidos por la PCP en ratas que padecían alteraciones en la atención, por lo que podría inferirse que los inhibidores de la PDE10A son útiles para aliviar los déficitis cognitivos asociados a la esquizofrenia (Rodefer et al., Eur. J. Neurosci., 4 (2005) 1070-1076).
El descubrimiento de una nueva clase de inhibidores de la PDE10A con una potencia, una selectividad y propiedades farmacocinéticas mejoradas constituyó una oportunidad para explorar con mayor detalle la fisiología de la PDE10A y la utilidad terapéutica potencial de la inhibición de esta enzima. Los ejemplos de los inhibidores de esta clase novedosa incluyen MP-10 (PF-2545920: 2-{4-[1-metilpiridin-4-il-1-H-pirazol-3-3-il]fenoximetil}-quinolina) y TP-10 (es decir, la 2-{4-[piridin-4-i 1-1 -(2 , 2 ,2-trif luoroetil)- 1 -H-pirazol-3-3-i-]fenoximet¡l}-quinolina). Estos compuestos representan un abordaje terapéutico novedoso para tratar la esquizofrenia (véanse C. J. Schmidt et al., loe cit.; y S. M. Grauer et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, ff DOI 10.1124 JPET 109.155994). Las señales positivas de la esquizofrenia en los modelos basados en roedores incluyen la atenuación de la respuesta de evitación acondicionada (CAR), la inhibición de la hiperactividad provocada por la liberación de dopamina que es inducida por anfetaminas o por el bloqueo del receptor del NMDA que es mediado por la fenciclidina (PCP), la atenuación del reconocimiento social o de objetos alterado por fármacos y el antagonismo del comportamiento de trepado inducido por la apomorfina. Sobre la base de estos datos, puede inferirse que sería posible suprimir los 3 conjuntos de síntomas (los síntomas positivos, los síntomas negativos y las disfunciones cognitivas) propios de la esquizofrenia (véanse C. J. Schmidt et al., loe cit.; S. M. Grauer et al., loe. cit).
Además de la esquizofrenia, los inhibidores selectivos de la PDE10 podrían servir para tratar la enfermedad de Huntington (S. H.
Francis et al., Physiol. Rev., 91 (2011) 651-690) y podrían ser una opción para la terapia de los trastornos relacionados con el abuso de sustancias (F. Sotty et al., J. Neurochem., 109 (2009) 766-775). Además, se ha sugerido la posibilidad de que los inhibidores de la PDE10A sean útiles para tratar la obesidad y la diabetes no insulinodependiente (véanse, por ejemplo, WO 2005/120514, WO 2005/012485 y Cantin et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873).
En resumen, los inhibidores de la PDE10A representan un abordaje terapéutico novedoso para tratar o prevenir los trastornos neurológicos y los trastornos psiquiátricos, particularmente la esquizofrenia y los trastornos relacionados, lo que abarca los síntomas de la esquizofrenia, tales como la disfunción cognitiva.
En los antecedentes técnicos se han descripto diversas clases de compuestos que pueden inhibir la PDE10A. A continuación se detallan los grupos de compuestos más recientes: pirido[3,2-e]piridazinas - véase WO 2007/137819, WO 2007/137820, WO 2009/068246, WO 2009/068320, WO 2009/070583 y WO 2009/070584; - las ftalazinas y las quinazolinas sustituidas en la posición 4, que se describen en WO 2007/085954, WO 2007/022280, WO 2007/096743, WO 2007/103370, WO 2008/020302, WO 2008/006372 y WO 2009/036766; las cinazolinas sustituidas en la posición 4, que se describen en WO 2006/028957, WO 2007/098169, WO 2007/098214, ; las isoquinolinas y las ¡soquinolinonas, que se describen en WO 2007/100880 y WO 2009/029214: MP10 y los compuestos similares a MP10, que se describen en US 2007/0155779, WO 2008/001182 y WO 2008/004117; y las benzodiazepinas, que se describen en WO 2007/082546.
Puede hallarse una descripción más detallada en T. Chappie et al., Current Opinión in Drug Discovery & Development 12(4), (2009) 458-467, y en la literatura que se cita en dicha publicación.
Aunque algunos de los compuestos que se describen en los antecedentes técnicos, de los que se sabe que pueden inhibir la PDE10A, en efecto presentan IC50 con valores inferiores a 50 nM, subsiste la necesidad de compuestos adicionales que puedan inhibir la PDE10A. En particular, subsiste la necesidad de compuestos que presenten al menos una de las características que se detallan a continuación. i. Inhibición selectiva de PDE10A, en particular con relación a la inhibición de otras fosfodiesterasas tales como PDE3 o PDE4; ii. Una estabilidad metabólica aceptable, particularmente en los microsomas, que por ejemplo, puede determinarse in vitro, en microsomas provenientes del hígado de diversas especies (por ejemplo, de una rata o de un ser humano), especialmente en hepatocitos humanos. iii. Una inhibición reducida o nula de las enzimas relacionadas con el citocromo P450 (CYP), que abarca una superfamilia de proteínas del tipo hemo que presentan actividad enzimática (de oxidasas), que en particular son importantes en el contexto de la degradación (el metabolismo) de las sustancias, lo que abarca los fármacos u otros xenobióticos, en los organismos mamíferos. Los representantes principales de estos tipos y subtipos de CYP en el cuerpo humano incluyen CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 y CYP 3A4. Si se usan inhibidores de CYP 3A4 (por ejemplo, jugo de pomelo, cimetidina o eritrom icina) de manera simultánea con sustancias medicinales que pueden ser degradadas por las enzimas que constituyen este sistema, que en particular pueden competir por los mismos sitios de unión en CYP 3A4, puede demorarse su degradación y pueden incrementarse de manera indeseable los efectos colaterales de la sustancia medicinal administrada. iv. Una solubilidad apropiada en agua (expresada en mg/ml). v. Una farmacocinética apropiada (lo que abarca el progreso de la concentración de un compuesto de acuerdo con la invención en el plasma o en un tejido, por ejemplo, en el cerebro, en función del tiempo). La farmacocinética puede caracterizarse en función de parámetros como la vida media, la distribución del volumen (expresada en I kg"1), la eliminación del plasma (expresada en l h" kg"1), el AUC (el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo, expresada en ng-hT1), la biodisponibilidad oral (la proporción entre el AUC después de una administración oral normalizada en función de la dosis y el AUC después de una administración intravenosa) o lo que se conoce como la proporción entre el cerebro y el plasma (la proporción entre el AUC en el tejido del cerebro y el AUC en el plasma). vi. Un bloqueo nulo o muy reducido del canal de hERG, ya que los compuestos que bloquean el canal de hERG pueden dar como resultado la prolongación del intervalo QT, lo que puede traducirse en alteraciones serias en el ritmo cardiaco (por ejemplo, el efecto que se conoce como "torsade de pointes"). El potencial de los compuestos de bloquear el canal de hERG puede determinarse por medio de un análisis del desplazamiento con dofetilida radiomarcada, según se ha descripto en la literatura (G. J. Diaz e t al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199). Una IC50 con un valor más bajo en el análisis con dofetilida es indicativa de una mayor probabilidad de que ocurra un bloqueo potente del canal de hERG. Además, el bloqueo del canal de hERG puede determinarse sobre la base de experimentos electrofisiológicos, en células que han sido transfectadas con el canal hERG, por medio de un procedimiento que se conoce como trampa de voltaje con células completas (G. J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199). vii. Una fracción elevada en el cerebro, lo que implica la presencia de una fracción reducida del compuesto unido a las proteínas en el cerebro. viii. Una lipofilicidad baja.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El objeto de la presente invención es proveer compuestos que pudieran inhibir la PDE10A en concentraciones bajas.
Se pretende además que los compuestos presenten por lo menos una de las propiedades i. a viii. mencionadas anteriormente, en particular una gran selectividad con respecto a la inhibición de PDE10A, una gran selectividad por otras fosfodiesterasas tal como, una mayor estabilidad metabólica, en particular una estabilidad microsomal y/o citosólica, una baja afinidad por el receptor de HERG, una baja inhibición de las enzimas citocromo P450 (CYP), una solubilidad adecuada en agua y una farmacocinética adecuada.
Este y otros objetos se satisfacen por medio de los compuestos de la fórmula general I descrita a continuación, los N-óxidos, los profármacos, los hidratos y los tautómeros de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde X1 es CH o N, X2 es C-R5 o N, Y es O o S, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en C2-C8-alquilo, C2-C8-alquenilo, C1-C -fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C5-C8-cicloalquilo con un anillo benceno fusionado, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi-Ci-C4-alquilo, hidrox¡-d-C4-alquilo, d-C4-alquil-N(Rb)(Rc) y una unidad Z1-Ar1; R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23 o fenilo o hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Ra idénticos o diferentes, donde R21 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C8-alquilo, trimetilsililo, C2-C8-alquenilo, d-d-f'uoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado, C -C4-alcoxi-C1-C -alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil-N(Rb)(Rc), (CH2)mC(0)0-Rd, (CH2)mC(0)N(Re)(Rf) y Z2-Ar2, R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, d-Cs-alquilo, C2-C8-alquenilo, C1-C -fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C -alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, hidroxi-d-d-alquilo y d-C4-alquil-N(Rb)(Rc), o R21 y R22 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de entre 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado de entre 5 a 7 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo, donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R9 idénticos o diferentes, y donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden tener un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, R23 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci-C8-alquilo y C1-C4-fluoroalquilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C-t-Ce-alquilo, C2-C8-alquenilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil-N(Rb)(Rc), y tri met ils i I ilo , o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de entre 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede tener 1 o 2 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo, donde el anillo heterocíclico puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R31 idénticos o diferentes, y donde el anillo heterocíclico puede tener un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R32, donde R31 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, C1-C4-alquilo, d-C4-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi, C1-C4-alcoxi fluorado, N(Rb)(Rc), C(0)0-Rd, C(0)N(Re)(Rf), donde un radical R3 también puede ser una unidad Z3-Ar3, R32 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, Ci-C4-alquilo, C -C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi, C1-C -alcoxi fluorado, N(Rb)(Rc), C(0)0-Rd y C(0)N(Re)(Rf); R4 se selecciona entre el grupo que consiste en d-d-alquilo, d-C -fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalqu¡l-d-C4-alquilo y Z4-Ar4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, Ci-C4-alquilo, d-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi, d-d-fluoroalcoxi, -Z5-Ar5, -0-Z5-Ar5, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-C -C4-alquilo, C3-C6-cicloalcoxi y d-d-c¡cloalqu¡l-d-d-alcox¡, donde el radical cíclico en los últimos cuatro grupos mencionados puede no estar sustituido, estar parcial o completamente fluorado o tiene 1, 2, 3 o 4 grupos metilo; Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, hetarilo hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 9 o 10 miembros, donde hetarilo tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes; Ar2 es fenilo o hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes; Ar3 es fenilo o hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes; Ar4 y Ar5 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en fenilo y hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rk idénticos o diferentes; Z , Z4, Z5 son en forma independiente entre sí C1-C4-alquileno; Z2 es una unión simple o Ci-C4-alquileno; Z3 es una unión simple, C1-C4-alquileno, O, N, S, SO o S02; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, N02, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, d-C4-alcoxi, C^-C4-alcoxi fluorado, (CH2)mN(Rb)(Rc), C(0)0-Rd, C(0)N(Re)(Rf), N(Ree)S(0)2(Rff) y S(0)2N(Re)(R ); Rb, R°, en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, d-d-fluoroalquilo, C3-C6-cicloalqu¡lo, C3-C3-cicloalquilmetilo y bencilo o R y Rc forman junto con el átomo de N al cual están unidos un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que puede tener 1, 2 o 3 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos idénticos o diferentes adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo y que pueden tener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados entre C1-C4-alquilo; Rd se selecciona entre el grupo que consiste en C1-C4-alquilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo y bencilo; Re, Rf, en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C4-alquilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo y bencilo o Re y Rf forman junto con el átomo de N al cual están unidos un heterociclo con nitrógeno de entre 3 a 7 miembros que puede tener 1, 2 o 3 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos idénticos o diferentes adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo y que pueden tener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados entre Ci-C4-alquilo; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, d-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquil-C -C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi-Ci-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, C!-C alquil-N^HR0), d-C-alcoxi, C1-C -alcoxi fluorado, un R9 junto con un átomo de carbono al cual R3 está unido también puede formar un grupo carbonilo, un R9 también puede ser fenilo o bencilo, donde el anillo fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1, 2 o 3 radicales Rh; Rh se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, C1-C4-alquilo, Ci-C4-alquilo fluorado, d-Ce-alcoxi, Ci-C4-alcoxi fluorado, C1-C4-alquilsulfanilo, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-cicloalcoxi, C3-C6-cicloalquil-Ci-C4-alcoxi, fenoxi, N(Rb)(Rc), C1-C4-alquil-N(Rb)(Rc), C(0)0-Rd, C(0)N(Re)(Rf), N(Ree)S(0)2(Rff), S(0)2N(Re)(Rf), heterocicliloxi de entre 3 a 7 miembros, heterociclil-C1-C4-alcoxi de entre 3 a 7 miembros, donde heterociclilo en los últimos dos radicales mencionados tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, y hetaril-d-C4-alcoxi de 5 o 6 miembros, donde hetarilo tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N; Rk se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, d-C4-alcox¡, C1-C4-alcoxi fluorado, N(Rb)(R°), C(0)0-Rd, C(0)N(Re)(Rf), N(Ree)S(0)2(Rff) y S(0)2N(Re)(Rf) o dos radicales Rk que se unen a átomos de carbono adyacentes junto con dichos átomos de carbono pueden formar un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado con 1 o 2 miembros del anillo seleccionados entre O, N y S, donde el anillo benceno fusionado y el anillo heteroaromatico fusionado no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 radicales Rh; Ree se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C4-alquilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo y bencilo; Rf se selecciona entre el grupo que consiste en C1-C4-alquilo, C1-C4-fluoroalquilo y fenilo, que no está sustituido o tiene 1, 2 o 3 radicales Rh; m es O, 1, 2, 3 o 4.
Por ello, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula general I, los N-óxidos, los tautómeros y los hidratos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, los profármacos de los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos N-óxidos, profármacos, tautómeros o hidratos de los compuestos de la fórmula I.
La presente invención también se relaciona con los compuestos de la fórmula general I, los N-óxidos, los tautómeros y los hidratos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, los profármacos de los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos N-óxidos, los profármacos, los tautómeros o los hidratos de los compuestos de la fórmula I para su uso en el tratamiento de un trastorno médico, seleccionado entre trastornos neurológicos y psiquiátricos que pueden ser tratados por modulación de fosfodiesterasa de tipo 10.
Los compuestos de la fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, sus profármacos, sus hidratos y sus tautómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos N-óxidos, profármacos, tautómeros o hidratos, inhiben eficazmente a la PDE10A aún a concentraciones bajas. Se distinguen además por una gran selectividad con relación a la inhibición de la PDE10A frente a la inhibición de otra fosfodiesterasa, tal como PDE3 o PDE4. Los compuestos de la invención pueden presentar además una o más de las propiedades ii. a viii. mencionadas anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus N-óxidos, sus profármacos, sus hidratos y sus tautómeros, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos N-óxidos, profármacos, tautómeros o hidratos, son entonces particularmente adecuados para el tratamiento de trastornos y condiciones en criaturas, en especial en seres humanos, que se pueden tratar o controlar mediante la inhibición de fosfodiesterasa de tipo 1 OA.
Por ello la invención también se relaciona con el uso de los compuestos de la fórmula I, sus N-óxidos, sus tautómeros, sus hidratos y sus sales farmacéuticamente aceptables, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos N-óxidos, profármacos, tautómeros o hidratos, en la elaboración de un medicamento, en particular de un medicamento que sea adecuado para el tratamiento de un trastorno o una condición que se puede tratar mediante la inhibición de fosfod iesterasa de tipo 10A.
La invención se refiere además a un medicamento, en particular a un medicamento que es apropiado para el tratamiento de un trastorno o una condición que se puede tratar con la inhibición de fosfodiesterasa de tipo 10A. El medicamento comprende por lo menos un compuesto de la fórmula I, que se describe en la presente, o un N-óxido, un tautómero o un hidrato o una profármaco de dicho compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del he compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del N-óxido, del tautómero, del hidrato o del profármaco de un compuesto de la fórmula I.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los términos "compuesto de la fórmula I" y "compuestos I" se usan como sinónimos.
El término "profármacos" significa compuestos que se metabolizan in vivo a los compuestos I de la invención. Los ejemplos típicos de profármacos s e describen en C.G. Wermuth (editor): T he Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, páginas 671-715. Estos incluyen por ejemplo fosfatos, carbamatos, aminoácidos, ésteres, amidas, péptidos, ureas y similares. Los profármacos adecuadas en este caso pueden ser por ejemplo derivados de los compuestos I que tienen un grupo OH o NH2l donde el grupo OH o NH2 forma un enlace éster/amida/péptido, por ejemplo donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo OH o NH2 se reemplaza por un grupo Ci-C -alquilcarbonilo, por ejemplo por acetilo, propionilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo o ter-butilcarbonilo (pivaloilo), por benzoilo, o por un grupo acilo derivado de un aminoácido, por ejemplo glicina, alanina, serina, fenilalanina y similares, que está unido al oxígeno o nitrógeno del grupo OH o NH2 a través del grupo carbonilo del aminoácido. Otros profármacos adecuados son alquilcarboniloxialquilcarbonatos o carbamatos de compuestos I que tienen un grupo OH o NH2 en donde uno de los átomos de hidrógeno del grupo OH o NH2 se reemplaza por un grupo de la fórmula -C( = 0)-0-CHRp-0-C( = 0)-Rq en donde Rp y Rq son en forma independiente entre sí C1-C4-alquilo. Dichos carbonatos y carbamatos se describen por ejemplo en J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322. Estos grupos pueden ser eliminados bajo condiciones metabólicas y resultan en compuestos I. Por lo tanto, dichos profármacos y sus sales farmacéuticamente aceptables también son parte de la invención.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" hace referencia a compuestos salinos catiónicos o amónicos, donde el contraión es un derivado de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos.
Cuando el compuesto de fórmula I o su profármaco, tautómero, hidrato o N-óxido es ácido, las sales pueden prepararse a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales donde el contraión es ion aluminio, amonio, calcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnesio, mangánico, manganoso, potasio, sodio, zinc y similares. Se prefieren particularmente los iones amonio, calcio, magnesio, potasio, y sodio. Las sales derivadas de bass no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básico, como por ejemplo arginina, betaína, cafeína, colina, dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilamino-etanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamína, glucosamina, histldina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de fórmula I o su profármaco, tautómero, hidrato o N-óxido es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, trifluoroacético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Se prefieren particularmente los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico. Debe comprenderse que, como se las utiliza en la presente, las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen también las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden encontrarse en forma de una mezcla de diastereómeros, o de una mezcla de diastereómeros en donde uno de los dos diastereómeros está enriquecido, o de compuestos esencialmente diasteroméricamente puros (exceso diasteromérico d.e. > 90%). Los compuestos preferentemente se encuentran en forma de compuestos esencialmente diasteroméricamente puros (exceso diasteromérico d.e.> 90%). Los compuestos I de la invención además pueden encontrarse en forma de una mezcla de enantiomeros (por ejemplo como racemato), de una mezcla de enantiomeros en donde uno de los dos enantiomeros está enriquecido, o compuestos esencialmente enantioméricamente puros (exceso enantiomérico e.e. > 90%). Sin embargo, los compuestos de la invención frecuentemente tienen tendencia a la racemización con repecto a la estereoquímica del átomo de carbono que se une al radical R , de manera que frecuentemente se obtienen mezclas en torno a este átomo de carbono, o se forman compuestos que exhiben una estereoquímica uniforme en torno a este átomo de C forman mezclas bajo condiciones fisiológicas. Sin embargo, con respecto a otros estereocentros y la existencia, asociada a los mismos, de enantiómeros y d iastereómeros, se prefiere la utilización de compuestos enantioméricamente o diasteroméricamente puros.
La presente invención se relaciona además con los compuestos definidos en la presente, en donde uno o más de los átomos representados en la fórmula I fueron reemplazados por su isótopo estable, preferentemente no radiactivo (por ejemplo, hidrógeno por deuterio, 12C por 13C, 4N por 5N, 160 por 180) y preferentemente en donde al menos un átomo de hidrógeno fue reemplazado por un átomo de deuterio. Evidentemente, los compuestos de acuerdo a la invención contienen más del isótopo respectivo que el que se presenta en la naturaleza, y por lo tanto está presente de todas formas en los compuestos I.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina (polimorfismo), y también pueden encontrarse en forma de hidratos u otros solvatos. La presente invención incluye cualquier polimorfo del compuesto I o su sal así como también cualquier hidrato u otro solvato.
En el contexto de la presente descripción, a menos que se defina de otra manera, los términos "alquilo", "alquenilo", "alcoxi", "alqueniloxi", "fluoroalquilo", "fluoroalcoxi", "cicloalquilo", "cicloalquilo fluorado", "alquileno", "alcandiílo", "hetarilo", y radicales derivados de los mismos, tales como "hidroxilalquilo", "alcoxilalquilo", "alcoxialcoxi", "cicloalquilalquilo", "cicloalquilalquilo fluorado" y "hetarilalquilo" representan grupos de radicales individuales. Los grupos de radicales no cíclicos "alquilo", "alquenilo", "alcoxi", "alqueniloxi", "fluoroalquilo", "fluoroalcoxi", "alquileno", "alcandiílo", y los grupos de radicales derivados de los mismos, siempre incluyen ambas formas no ramificada y ramificada de los grupos "alquilo", "alquenilo", "alcoxi", "alqueniloxi", "fluoroalquilo", "fluoroalcoxi", "alquileno" y "alcandiílo", respectivamente.
El prefijo Cn-Cm- la cantidad de carbonos respectiva en la unidad hidrocarbonada. Salvo que se indique lo contrario, los sustituyentes fluorados preferentemente tienen entre uno y cinco átomos de flúor idénticos o diferentes.
El término "halógeno" designa en cada caso, flúor, bromo, cloro o iodo, específicamente flúor, cloro o bromo.
Los ejemplos de otros significados comprenden: Alquilo, y los grupos alquilo como por ejemplo en alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, alquilsulfanilalquilo y alquilsulfailalcoxi comprenden radicales de hidrocarbonos saturados, de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más átomos de C, por ejemplo entre 1 y 10, entre 1 y 8, entre 1 y 6 o entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de C1-C4-alquilo comprenden, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, n-butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo o 1 , 1 -dimetiletilo. El C-i-Ce-alquilo comprende, además de los mencionados para C -C4-alquilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbut¡lo, 2,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpent¡lo, 1 , 1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo. Los ejemplos de d-C8-alquilo o C2-C9-alquilo son, además de los mencionados para Ci-C6-alquilo, n-heptilo, 1 -metilhexilo, 2-metilhex¡lo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1 -etilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, n-octilo, 1 -metiloctüo, 2-metilheptilo, 1 -etilhexilo, 2-etilhexilo, 1,2-dimetilhexilo y 1 -propilpentilo, 2-propilpentilo.
Fluoroalquilo y los grupos f luoroalquilo, como por ejemplo en fluoroalquilsulfonilo, comprenden un radical alquilo que comúnmente tiene entre 1 y 4 átomos de C, en particular 1 ó 2 átomos de C (Cr C2-fluoroalquilo) como se mencionó previamente, cuyos átomos de hidrógeno fueron reemplazados en parte o por completo por átomos de flúor tales como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 2-fluoro-1-metiietilo, 2,2-difluoro-1-metiletilo, 2,2-trifluoro-1 - metiletilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 2,3-difluoro pro pilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 1 -(fluorometil)-2-fluoroetilo, 4-f luorobutilo y nonafluorobutilo.
Cicloalquilo, y las porciones cicloalquilo por ejemplo en cicloalcoxi o cicloalquil-C1-C4-alquilo o cicloalquil-C1-C4-alcoxi: grupos hidrocarburo monocíclicos saturados que tienen tres o más átomos de C, por ejemplo 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros carbono del anillo, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalquilo fluorado, y los grupos de cicloalquilo fluorado como por ejemplo en cicloalcoxi fluorado o cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado comprende grupos de hidrocarbono monocíclicos, saturados, que tienen tres o más átomos de C, por ejemplo 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros del anillo de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, en donde por lo menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor, donde los ejemplos incluyen 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 1,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, etc.
Cicloalcoxi es un radical cicloalquilo definido previamente, que está unido por medio de un átomo de oxígeno, por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
Cicloalquilalquilo es un radical cicloalquilo definido previamene, que está unido por medio de un grupo alquileno, en particular por medio de un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno, por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1 -ciclopropiletilo, 1 -ciclobutiletilo, 1 -ciclopentiletilo, 1 -ciclohexiletilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo o 2-ciclohexiletilo.
Cicloalquilalquilo fluorado es un radical cicloalquilo fluorado, definido previamente, que está unido mediante un grupo alquileno, en particular mediante un grupo metileno, 1,1-etileno o 1,2-etileno, por ejemplo 1 -fluorociclopropilmetilo, 2-fluorociclopropilmetilo, 2,2-difluorociclopropílmetilo, 1 ,2-dif luorociclopropiimetilo, 2,3-difluorociclopropilmetilo, 1-(1-fluorociclopropil)etilo, 1-(2-fluorocicloprop¡l)etilo, 1-(2,2-d¡fluorociclopropil)etilo, 1 -(1 ,2-difluorociclopropil)etilo, 1 -(2,3-d¡fluorociclopropil)etilo, 2-(1-fluoroc¡clopropil)et¡lo, 2-(2-fluorociclopropil)etilo, 2-(2,2-d¡fluorociclopropil)et¡lo, 2-(1 ,2-difluorociclopropil)etilo o 2-(2,3-difluorocicloprop¡l)etilo.
Alquenilo, y porciones alquenilo por ejemplo en alqueniloxi: radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada monoinsaturados con dos o más átomos de C, por ejemplo entre 2 y 4 átomos de carbono y un enlace doble C = C en cualquier posición, por ejemplo C2-C4-alquenilo como por ejemplo etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1 -propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 1 -metil-2-propenilo y 2-metil-2-propenilo.
Porciones alcoxi o alcoxi por ejemplo en alcoxialquilo y alcoxialcoxi: un radical alquilo como se define anteriormente que tiene comunmente de 1 a 6 átomos de C, preferentemente entre 1 y 4 átomos de C, que se une al resto de la molécula a través de un átomo de O: por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, 1 -metiletoxi, butoxi, 1 -metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1 , 1 -dimetiletoxi.
Fluoroalcoxi: alcoxi como se describe anteriormente, en donde los átomos de hidrógeno de estos grupos se reemplazan parcial o totalmente por átomos de flúor, por ejemplo por ejemplo C^-C4- fluoroalcoxi, en particular C1-C2-fluoroalcox¡, como por ejemplo fluorometoxi, difluorometoxi, trif luorometoxi, 2-fluoroetox¡ , 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropox¡, 2,2-difluoropropoxi, 2, 3-d¡fluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi , 1-(fluorometil)-2-fluoroetox¡, específicamente fluorometoxi, difluorometoxi, trifluoro-metoxi, 2-f luoroetoxi , o 2,2,2-trifluoroetoxi.
Hidroxialquilo: un radical alquilo que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical OH. Los ejemplos de los mismos son CH2-OH, 1 -hidroxietilo, 2- hidroxietilo, 1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1 -metil-1 -hidroxietilo, 1 -metil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-butilo, 3- hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1 -metil-2-hidroxipropilo, 1 , 1 -dimetil-2-hidroxietilo, 1-metil-1-hidroxipropilo etc.
Alquilsulfanilo: alquilo como se definió anteriormente que tiene preferentemente entre 1 y 4 átomos de C, que se conecta a través de un átomo de azufre al resto de la molécula, por ejemplo metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo y similares.
Alcoxialquilo: un radical alquilo que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical alcoxi que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C. Los ejemplos de los mismos son CH2-OCH3, CH2-OC2H5, n-propoximetilo, CH2-OCH(CH3)2, n-butoximetilo, (1 -metilpropoxi)metilo, (2-metilpropoxi)metilo, CH2-OC(CH3)3, 2-(metoxi)etilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-( 1 -metiletoxi)etilo, 2-(n-butoxi)etilo, 2-(1- metilpropoxi)et¡lo, 2-(2-met¡lpropox¡)etilo, 2-(1 ,1 -d¡metiletoxi)et¡lo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo, 2-(n-propoxi)prop¡lo, 2-(1-met¡letoxi)propilo, 2-(n-butoxi)propilo, 2-(1 -metilpropoxi)prop¡lo, 2-(2-metilpropox¡)-prop¡lo, 2-(1 , 1-dimetiletoxi)prop¡lo, 3-(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1-metiletoxi)propilo, 3-(n-butoxi)propilo, 3-( 1 -metilpropox¡)propilo, 3-(2-metilpropoxi)propilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)-but¡lo, 2-(etoxi)butilo, 2-(n-propoxi)but¡lo, 2-(1-met¡letox¡)butilo, 2-(n-butox¡)butilo, 2-(1 -met¡lpropox¡)butilo, 2-(2-metilpropoxi)butilo, 2-(1 , 1 -dimetiletoxi)butilo, 3-(metox¡)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propox¡)but¡lo, 3-(1 -metiletoxi)butilo, 3-(n-butox¡)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3-(2-metilpropox¡)but¡lo, 3-(1,1-d¡metiletoxi)butilo, 4-(metoxi)but¡lo, 4-(etox¡)but¡lo, 4-(n-propoxi)but¡lo, 4-(1 -metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2-metilpropoxi)butilo, 4-( 1 , 1 -dimetiletoxi)but¡lo, etc.
Alcoxialcoxi: un radical alcoxialquilo como se define anteriormente que usualmente tiene entre 1 y 4 átomos de C en las porciones alcoxi y alquilo que se conecta con el resto de la molécula a través de un átomo de O. Los ejemplos de los mismos son OCH2-OCH3, OCH2-OC2H5, n-propoximetoxi, OCH2-OCH(CH3)2, n-butoximetoxi, (1 -metilpropox¡)metox¡, (2-met¡lpropoxi)metox¡, OCH2-OC(CH3)3, 2-(metoxi)etoxi, 2-(etoxi)etoxi , 2-(n-propoxi)etoxi, 2-(1-metiletoxi)etoxi, 2-(n-butoxi)etoxi, 2-(1 -metilpropoxi)etoxi, 2-(2-metilpropoxi)etoxi, 2-(1 , 1 -dimetiletoxi)etoxi, etc.
Cicloalquilalcoxi: un radical alcoxi que ordinariamente tiene entre 1 y 4 átomos de C, preferentemente 1 o 2 átomos de C, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical cicloalquilo que ordinariamente tiene entre 3 a 6 átomos de C como se ha definido. Los ejemplos de los mismos son ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, ciclopropiletoxi, ciclobutiletoxi, ciclopentiletoxi, ciclohexiletoxi y similares.
"Alquileno" o "alcanodiilo": una cadena hidrocarbonada saturada que ordinariamente tiene entre 1 y 4 átomos de carbono, como por ejemplo metilen (-CH2-), 1,2-etilen (-CH2CH2-), 1,1-etanodiilo (-CH(CH3)-), 1 ,2-propanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1 ,2-butanodiilo, 1 ,3-butanodiilo, 1 -metil-1 ,2-propanodiilo, 2-metil-1 ,3-propanodülo, 1 -metil-1 , 1 -etanodiilo, 1-metil-1 ,2-propanodiilo etc.
Los radicales monocarbocíclicos de entre 5 a 7 miembros saturados o parcialmente insaturados incluyen cicloalquilo como se ha definido y cicloalquenilo que ordinariamente tiene entre 4 a 7 átomos de carbono como miembros del anillo, por ejemplo 1-ciclobuten-1 -ilo, 2-ciclobutenilo, 1 -ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1 -cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo.
Heterociclilo: un radical heterocíclico que puede ser saturado o parcialmente insaturado y que puede ser un radical heterocíclico monocíclico que usualmente tiene 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos del anillo o un radical heterobicíclico que usualmente tiene 7, 8, 9 o 10 átomos del anillo, donde usualmente 1, 2, 3 o 4, en particular 1, 2 o 3, de los átomos del anillo son átomos heterogéneos como por ejemplo N, S o O, o grupos heteroaromáticos como por ejemplo S( = 0) o S( = 0)2 además de átomos de carbono como miembros del anillo.
Los ejemplos de heteromonociclos saturados son en particular: radical heteromonocíclico saturado que usualmente tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos del anillo, donde usualmente 1, 2 o 3 de los átomos del anillo son átomos heterogéneos como por ejemplo N, S o O, además de átomos de carbono como miembros del anillo. Estos incluyen por ejemplo: anillos saturados de 3 o 4 miembros unidos por C como por ejemplo 2-oxiranilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, 2-aziridinilo, 3-tietanilo, 1-azetidinilo, 2-azetidinilo.
Anillos saturados de 5 miembros unidos por C como por ejemplo tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, tetrahidropirrol-2-ilo, tetrahidropirrol-3-ilo, tetrahidropirazol-3-ilo, tetrahidro-pirazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-3-ilo, tetrahidroisoxazol-4-ilo, tetrahidroisoxazol-5-ilo, 1 ,2-oxatiolan-3-ilo, 1 ,2-oxatiolan-4-ilo, 1 ,2-oxatiolan-5-ilo, tetrahidroiso-tiazol-3-ilo, tetrahidroisotiazol-4-ilo, tetrahidroisotiazol-5-ilo, 1,2-ditiolan-3-ilo, 1,2-ditiolan-4-ilo, tetrahidroimidazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-4-ilo, tetrahidrooxazol-2-ilo, tetrahidrooxazol-4-ilo, tetrah¡drooxazol-5-ilo, tetrahidrotiazol-2-ilo, tetrahidrotiazol-4-ilo, tetrahidrotiazol-5-ilo, 1,3- dioxolan-2-ilo, 1 , 3-d¡oxolan-4-¡lo, 1 ,3-oxatiolan-2-ilo, 1 ,3-oxatiolan-4-¡lo, 1 ,3-oxatiolan-5-ilo, 1 , 3-d it ¡o I an-2 -i lo , 1 ,3-ditiolan-4-ilo, 1,3,2-dioxatiolan-4-ilo.
Anillos saturados de 6 miembros unidos por C como por ejemplo: tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, pi peridi ?-2-i lo , piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, ,3-d¡oxan-2-ilo, 1,3-dioxan-4-ilo, 1 , 3-dioxan-5-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo, 1 , 3-d iti a ?-2-i I o , 1,3-ditian-4-ilo, 1 , 3 -d i t i a n - 5- i I o , 1 , 4-d it i a n -2- i I o , 1 ,3-oxat¡an-2-ilo, 1,3-oxatian-4-ilo, 1 ,3-oxatian-5-ilo, 1 ,3-oxatian-6-ilo, 1 ,4-oxatian-2-ilo, 1 ,4-oxatian-3-ilo, 1 , 2-d itian-3-iio, 1 ,2-ditian-4-ilo, hexahidropirimidin-2 - i I o , hexahidropirimidin-4-ilo, hexahidropirimidin-5-ilo, hexahidropirazin-2-ilo, hexahidropiridazin-3-ilo, hexahidropiridazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1,3-oxazin-6-ilo, tetrahidro-1, 3 -tiazin-2-ilo, tetrahidro-1 , 3-tiazin-4-ilo, tetrahidro- , 3 -ti azi n-5-¡ i o , tetrahidro-1,3-tiazin-6-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-2-ilo, tetrahidro-1, 4 -tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-2-ilo, tetrahidro-1,4-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-5-ilo, tetrahidro-1, 2-oxazin-6-ilo.
Anillos saturados de 5 miembros unidos por N, como por ejemplo: tetrahidro pirro 1-1 - ilo, tetrahidropirazol-1-ilo, tetrahidroisoxazol-2 - i l o , tetrahidroisotiazol-2-ilo, tetrahidroimidazol-1 -ilo, tetrahidrooxazol-3-ilo, tetra hidrotiazol-3-ilo.
Anillos saturados de 6 miembros unidos por N como por ejemplo: piperidin-1-ilo, hexahidropirimidin-1-ilo, hexahidropirazin-1-ilo, hexahidro-piridazin-1 -ilo, tetrahidro-1 , 3-oxazin-3-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-3-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-¡lo, tetrahidro-1, 4-oxazin-4-ilo, tetrahidro-1, 2-oxazin-2-ilo. radicales heteromonocíclicos ¡nsaturados que usualmente tienen 4, 5, 6 o 7 átomos del anillo, donde usualmente 1, 2 o 3 de los átomos del anillo son átomos heterogéneos como por ejemplo N, S o O, además de átomos de carbono como miembros del anillo. Estos incluyen por ejemplo: anillos parcialmente ¡nsaturados de 5 miembros unidos por C, como por ejemplo: 2,3-dih¡drofuran-2-ilo, 2, 3-dihidrofuran-3-ilo, 2,5-dihidrofuran-2-ilo, 2,5-dihidro-furan-3-ilo, 4,5-dihidrofuran-2-ilo, 4,5-dihidrofuran-3-ilo, 2,3-dihidrotien-2-¡to, 2,3-dihidrotien-3-ilo, 2,5-dihidrotien-2-ilo, 2,5-dihidrot¡en-3-ilo, 4,5-dihidro-tien-2-ilo, 4,5-dih¡drotien-3-ilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 2 , 3-d i h i d r o- 1 H -p irrol-3- i lo , 2 , 5-d i h i d ro- 1 H-pirrol-2-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirrol-2-ilo, 4,5-dihidro-1 H-p irrol-3- i lo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-2-ilo, 3,4-dihidro-5H-pirrol-3-ilo, 4,5-dih¡dro-1H-pirazol-3-ilo, 4,5-dihidro-1H-p¡razol-4-ilo, 4,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-3-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-pirazol-5-ilo, 4, 5-dihidroisoxazol-3-ilo, 4,5- d¡hidro¡soxazol-4-ilo, 4,5-dihidro¡soxazol-5-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,5-d¡hidro¡soxazol-4-ilo, 2,5-dihidroisoxazol-5-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-3-ilo, 2,3-dih¡droisoxazol-4-¡lo, 2,3-dihidro¡soxazol-5-¡lo, 4,5-d¡h¡droisotiazol-3-ilo, 4,5-d¡hidroisot¡azol-4-¡lo, 4,5-dihidroisotiazol-5-ilo, 2,5-dih¡droisotiazol-3-ilo, 2,5-dihidroisotiazol-4-¡lo, 2, 5-dih¡dro¡sotiazol-5-¡lo, 2,3-dihidro¡sotiazol-3-¡lo, 2,3-dihidroisotiazol-4-ilo, 2,3-dihidroisot¡azol-5-¡lo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 4,5-d¡hidro-1H-¡m¡dazol-4-¡lo, 4,5-dihidro-1 H-imidazol-5 - i I o , 2,5-dih¡dro-1H-¡midazol-2-¡lo, 2,5-dihidro-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dihidro-1 H-im idazol-5-¡lo, 2,3-d¡hidro-1 H-imidazol-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-¡midazol-4-ilo, 4,5-di idrooxazol-2-ilo, 4, 5-díhidrooxazol-4-¡lo, 4,5-d¡hidrooxazol-5-ilo, 2,5-dih¡drooxazol-2-ilo, 2,5-dih¡drooxazol-4-¡lo, 2,5-d¡hidrooxazol-5-¡lo, 2,3-díhidrooxazol-2-ilo, 2,3-d¡hidrooxazol-4-¡lo, 2, 3-dihidrooxazol-5-ilo, 4,5-dih¡drot¡azol-2-¡lo, 4,5-dihidrotiazol-4-¡lo, 4,5-d¡hidrotiazol-5-ilo, 2,5-dihidrotiazol-2-ilo, 2,5-dihidrot¡azol-4-¡lo, 2,5-dih¡drot¡azol-5-ilo, 2,3-dihidrotiazol-2-ilo, 2, 3-dih id rotiazol-4-i lo, 2,3-dihidrotiazol-5-¡lo, 1 ,3-d¡oxol-2-ilo, 1 ,3-dioxol-4-ilo, 1 , 3 -d it io I-2- i I o , 1 , 3-d it i o I -4 -i I o , 1 , 3-oxatiol-2-ilo, 1,3-oxatíol-4-ilo, 1,3-oxatiol-5-ilo.
Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos por C, como por ejemplo: 2H-3,4-dihidropiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-5-ilo, 2H-3.4-dihidropiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-3-ilo, 2H-3,4-dihidropiran-2-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-6-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-3.4-dihidrotiopiran-4-ilo, 2H-3,4-dihidrotiopiran-3-ilo, 2H-3.4- dihidrotiopiran-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirid¡n-6-¡lo, 1,2,3,4-tetrahidropiridin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrah¡dropiridin-4-¡lo, 1 ,2,3,4-tetra-h¡drop¡rid¡n-3-ilo, 1 ,2,3,4-tetrah¡dropirid¡n-2-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-2-ilo, 2H-5,6-d¡hidrop¡ran-3-¡lo, 2H-5,6-dihidropiran-4-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidropiran-6-ilo, 2H-5,6-dihidrotiopiran-2-ilo, 2H-5,6-dihidrot¡opiran-3-ilo, 2H-5,6-dih¡drot¡op¡ran-4-¡lo, 2H-5.6-dihidrotiopiran-5-ilo, 2H-5,6-dihidrotiop¡ran-6-¡lo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1 ,2, 5,6-tetrahidropir¡d¡n-5-¡lo, 1 ,2,5,6-tetra-h¡drop¡r¡din-6-ilo, 2,3,4,5-tetrah¡dropiridin-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidrop¡r¡din-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-piridin-6-¡lo, 4H-piran-2-ilo, 4H-piran-3-¡lo, 4H-piran-4-¡lo, 4H-tiop¡ran-2-ilo, 4H-tiopiran-3-ilo, 4H-tiopiran-4-ilo, 1 ,4-dihidropir¡din-2-ilo, 1 ,4-dihidrop¡r¡din-3-ilo, 1,4-d¡hidrop¡r¡d¡n-4-¡lo, 2H-piran-2-ilo, 2H-piran-3-ilo, 2H-piran-4-ilo, 2H-p¡ran-5-¡lo, 2H-piran-6-ilo, 2H-tiopiran-2-¡lo, 2H-tiopiran-3-ilo, 2H-tiopiran-4-ilo, 2H-t¡opiran-5-ilo, 2H-tiopiran-6-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-2-¡lo, 1 ,2-dih¡dropiridin-3-ilo, 1 ,2-dihidropiridin-4-¡lo, 1,2-dihidropiridin-5-ilo, 1 ,2-d¡hidrop¡ridin-6-ilo, 3,4-dihidrop¡ridin-2-ilo, 3,4-d¡hidropirid¡n-3-ilo, 3,4-dih¡dropir¡din-4-¡lo, 3,4-dihidropiridin-5-¡lo, 3,4-dih¡dropirid¡n-6-ilo, 2,5-d¡hidropiridin-2-¡lo, 2,5-dihidropiridin-3 - i I o , 2,5-dihidropiridin-4-ilo, 2,5-dihidropiridin-5-ilo, 2,5-d¡hidropir¡din-6-ilo, 2,3-dihidropiridin-2-¡lo, 2,3-dihidropiridin-3-ilo, 2,3-dihidropiridin-4-ilo, 2,3-dihidropirídin-5-ilo, 2,3-dihidropiridin-6-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6 5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 4H-5.6-dihidro-1 ,2-oxazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 4H-5.6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-3-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 4H-5.6-dihidro-1,2-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2H-3.6-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-4-ilo, 2H-3.6-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3.6-dihidro-1 ,2-tiazin-3-Mo, 2H-3,6-dihidro-1 ,2-tiazin-4-ilo, 2H-3.6-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-tiazin-6-ilo, 2H-3.4-dihidro-1,2-oxazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-4-ilo, 2H-3.4-dihidro-1,2-oxazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1,2-oxazin-6-ilo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-tiazin-3-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 , 2-tiazin-4-Uo, 2H-3.4-dihidro-1 ,2-tiazin-5-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 ,2-tiazin-6-ilo, 2,3, ,4,5-tetra-hidropiridazin-3-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridazin-6-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,5,6-tetrahidro-piridazin-4-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-5-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-6-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-3-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-ilo, 4H-5.6-dihidro-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 ,3-oxazin-4-ilo, 4H-5.6-dihidro-1,3-oxazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-oxazin-6-ilo, 4H-5.6-dihidro-1,3-tiazin-2-ilo, 4H-5,6-dihidro-1 , 3-tiazi ?-4-il o , 4H-5.6-dihidro-1,3-tiazin-5-ilo, 4H-5,6-dihidro-1,3-tiazin-6-ilo, 3,4,5-6- tetrahidropirimidin-2-ilo, 3,4,5,6-tetrah¡drop¡r¡m¡d¡n-4-ilo, 3,4,5,6-tetra-hidropirimidin-5-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-6-Mo, 1,2,3,4-tetrahidropirazin-2-ilo, 1,2,3,4-tetrahidrop¡raz¡n-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-2-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidrop¡r¡mid¡n-6-¡lo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiaz¡n-2-¡lo, 2,3-dihidro-1 ,4-t¡az¡n-3-ilo, 2,3-dih¡dro-1 ,4-tiazin-5-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,3-oxazin-2-¡lo, 2H-1 ,3-oxazin-4-¡lo, 2H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,3-oxaz¡n-6-¡lo, 2H-1 ,3-tiaz¡n-2-ilo, 2H-1,3-t¡azin-4-ilo, 2H-1 ,3-tiaz¡n-5-ilo, 2H-1 , 3-tiazi ?-6-i lo , 4H-1,3-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,3-oxaz¡n-4-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 4H-1 ,3-oxazin-6-ilo, 4H-1 ,3-tiazin-2-ilo, 4H-1 , 3-t iazin-4-i lo , 4H-1 , 3-t i azi p-5-i lo , 4H- 1.3- tiazin-6-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-2-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1.3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-oxaz¡n-6-ilo, 6H-1 , 3-tiazi ?-2-i lo , 6H-1 ,3-oxazin-4-ilo, 6H-1 ,3-oxazin-5-ilo, 6H-1 ,3-tiazin-6-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-2-¡lo, 2H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-5-ilo, 2H-1 ,4-oxazin-6-ilo, 2H-1.4-tiazin-2-ilo, 2H-1 , 4-ti azi ?-3-ilo , 2H-1 ,4-tiazin-5-ilo, 2H-1 ,4-tiazin-6-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-3-ilo, 4H-1 ,4-tiazin-2-ilo, 4H- 1.4- tiazi ?-3-ilo, 1,4-dihidropiridazin-3-ilo, 1,4-dihidro-piridazin -4-ilo, 1 ,4-dihidropiridazin-5-ilo, 1,4-dih¡dropiridazin-6-ilo, 1 ,4-dihidro-pirazin-2-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-2-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-3-ilo, 1,2-dihidropirazin-5-ilo, 1 ,2-dihidropirazin-6-Mo, 1,4-dihidrop¡rimidin-2-ilo, 1 ,4-dihidropirimidin-4-¡lo, 1 ,4-dihidropirimid¡n-5-ilo, 1,4-dihidropirimidin-6-ilo, 3,4-dihidropirimidin-2-ilo, 3,4-dihidropirimidin-4-ilo, 3,4-dihidropirimidin-5-ilo o 3,4-di idropirimidin-6-ilo.
Anillos parcialmente insaturados de 5 miembros unidos por N, como por ejemplo: 2,3-dihidro-1H-p¡rrol-1-¡lo, 2, 5-dihidro-1 H-pirrol- 1 -ilo, 4,5-dihidro-1H-p¡razol-1-¡lo, 2,5-dihidro-1H-pirazol-1-¡lo, 2,3-dihidro-1H-pirazol-1 -No, 2,5-dih¡dro¡soxazol-2-¡lo, 2,3-dih¡droisoxazol-2-ilo, 2,5-dihidro¡sot¡azol-2-ilo, 2,3-dih¡droisoxazol-2-¡lo, 4,5-dihidro-1 H-¡midazol-1-ilo, 2,5-dih¡dro-1H-¡midazol-1-¡lo, 2,3-dihidro-1H-im¡dazol-1-ilo, 2,3-dih¡drooxazol-3-ilo, 2,3-dihidrotiazol-3-Mo.
Anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos por N, como por ejemplo: 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-l-ilo, 1,4-dihidropiridin-1-ilo, 1,2-dihidropiridin-1-ilo, 2H-5,6-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-5,6-dihidro-1,2-tiazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,6-dihidro-1 , 2-tiazi ?-2-ilo , 2H-3,4-dihidro-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-3,4-dihidro-1 , 2-ti azi n-2- i I o , 2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-2-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridazin-2-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridazin-1-ilo, 3,4,5,6-tetrahidropirimidin-3-ilo, 1 , 2, 3 , 4-tetrah id ropirazin- 1 -ilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-3-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-4-ilo, 2H-1 ,2-oxazin-2-ilo, 2H-1 ,2-tiazin-2-ilo, 4H-1 ,4-oxazin-4-ilo, 4H-1 ,4-tiazin-4-ilo, 1 ,4-dih¡dropiridazin-1 -ilo, 1,4-dihidropirazin-1-ilo, 1,2-dihidropirazin-1-ilo, 1,4-dihidropirimidin-1-ilo o 3,4-dihidropirimidin-3-ilo.
Heterocicliloxi: un radical heterociclilo como se ha definido que se une al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. El radical heterociclilo ordinariamente tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos del anillo, en donde además de átomos de carbono como miembros del anillo ordinariamente 1, 2 o 3, en particular 1 o 2, de los átomos del anillo son átomos heterogéneos como por ejemplo N, S o O, en particular heterocicloiloxi de entre 5 a 7 miembros, donde el heterociclilo tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados entre O, S y N como miembros del anillo, por ejemplo tetrahidrofuran-2-iloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidrotiofen-2-iloxi o tetrahidrotiofen-3-¡loxi.
Heterociclil-Ci-C4-alcoxi: un grupo d-C4-alcoxi como se ha definido en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical heterociclilo como se ha definido. El radical heterociclilo ordinariamente tiene 3, 4, 5, 6 o 7 átomos del anillo, en donde además de átomos de carbono como miembros del anillo ordinariamente 1, 2 o 3, en particular 1 o 2, de los átomos del anillo son átomos heterogéneos como por ejemplo N, S o O. en particular, heterociclil-Ci-Ca-alcoxi de entre 5 a 7 miembros, donde el heterociclilo tiene 1 o 2 átomos heterogéneos seleccionados entre O, S y N como miembros del anillo, por ejemplo tetrahidrofuran-2-il-metoxi, tetrahidrofuran-2-il-etoxi, tetrahidrofuran-3-ilmetoxi, tetrahidrofuran-3-iletox¡, tetrahidrotiofen-2-ilmetoxi, tetrahidrotiofen-2-ileto i, tetrahidrotiofen-3-ilmetoxi, tetrahidrotiofen-3-iletoxi.
Hetarilo: un radical heteromonocíclico aromático de 5 o 6 miembros (también llamado hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros) que usualmente tiene 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, y que tiene en particular 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno o un átomo heterogéneo seleccionado entre oxígeno y azufre y, de ser apropiado, 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo además de átomos de carbono como miembros del anillo y un radical heterobicíclico aromático de 8, 9 o 10 miembros (también llamado hetarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros) que usualmente tiene 1, 2, 3 o 4 átomos heterogéneos como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S y N, y que tiene en particular 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno o un átomo heterogéneo seleccionado entre oxígeno y azufre y, de ser apropiado, 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo además de átomos de carbono como miembros del anillo: por ejemplo hetarilo monocíclico de 5 miembros unido por C con 1, 2 o 3 o 4 átomos de nitrógeno o un átomo heterogéneo seleccionado entre oxígeno y azufre y, de ser apropiado, con 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, como por ejemplo: 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ílo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4,-oxadiazol-5-¡lo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1 , 2.3-tiadi azol-5-i lo, 1 , 2 ,4-tiad iazol-3-i lo , 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-tiadiazolil-2-ilo, 1 , 2, 3-tríazol-4-ilo, 1 ,2,4-triazol-3 - i I o , tetrazol-5-ilo.
Hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C con 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, como por ejemplo: piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin- 4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3,5-triazin-2-ilo, 1 , 2 , 4-t r iazi n-3- i I o , 1 ,2,4-triazin-5-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-ilo, 1 ,2,4,5-tetrazin-3-ilo.
Radicales heteroaromáticos de 5 miembros unidos por N con 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, como por ejemplo: pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, imidazol-1 -ilo, 1 ,2,3-triazol-1-ilo, 1 ,2,4-triazol-1-ilo, tetrazol-1 -ilo.
Hetarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros, hetarilo que tiene uno de uno de los anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros mencionados previamente y un carbociclo aromático adicional o de 5 o 6 miembros heterociclo fusionado al mismo, por ejemplo un anillo benceno, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, ¡midazol, piridina o pirimidina fusionado. Estos hetarilos bicíclicos incluyen por ejemplo quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzo[b]tiazol¡lo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, ¡midazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-5-ilo, ¡midazo-[2, 1 - b]-t i azol-6- ¡ I o y 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]p¡ridin-2-ilo.
Hetarilalquilo: un radical hetarilo como se define anteriormente que se une a través de un grupo alquileno, en particular a través de un grupo metileno, 1 , 1 -etileno o 1,2-etileno, al resto de la molécula.
Hetaril-Ci-C4-alcoxi de 5 o 6 miembros: un grupo C1-C4-alcoxi como se ha definido que tiene un radical hetarilo de 5 o 6 miembros como se ha definido, donde el radical hetarilo ordinariamente tiene 1, 2 o 3, en particular 1 o 2, átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N. Los ejemplos son furan-2-¡Imetoxi, furan-3-ilmetoxi, furan-2-iletoxi, furan-3-iletoxi , tiofen-2-ilmetoxi, tiofen-3-ilmetox¡, tiofen-2-iletoxi y tiofen-3-iletoxi. La expresión "opcionalmente sustituido" en el contexto de la presente invención significa que la unidad respectiva no está sustituida o tiene 1, 2 o 3, en particular 1, sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, C1-C4-alquilo, d-C4-haloalqu¡lo, OH, SH, CN, CF3, 0-CF3, COOH, O-CHz-COOH, d-C6-alcoxi, C1-C4-haloalcoxi, Ci-C6-alquiltio, C3-C7-cicloalquilo, COO-C,-C6-alquilo, CONH2, CONH-d-C6-alquilo, S02NH-C1-C6-alquilo, CON-(d-C6-alquil)2, S02N-(Ci-Ce-alqu¡l)2, NH-S02-C1-C6-alquilo, NH-CO-Ci-C6-alquilo, S02-d-C6-alquilo, O-fenilo, 0-CH2-fenilo, CONH-fenilo, S02NH-fenilo, CONH-hetarilo, S02NH-hetarilo, S02-fenilo, NH-S02-fenilo, NH-CO-fenilo, N H-S02-hetarilo y NH-CO-hetarilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre halógeno, C1-C4-alquilo, d-d-haloalquilo, d-d-alcox¡ y C1-C4-haloalcoxi.
En modalidades particulares de la invención, Rh se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, d-d-alquilo, d-d-alquilo fluorado, C1-C -alcoxi, d-d-alcoxi fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, N(R )(R°), d-d-alquil-N(Rb)(Rc), C(0)0-Rd, C(0)N(Re)(Rf), N(Ree)S(0)2(Rff) y S(0)2N(Re)(Rf).
En relación con su uso como inhibidores de PDE10A, las variables X1, X2, Y, R1, R2, R3 y R4 en la fórmula I preferentemente tienen los siguientes significados, donde estos representan, tanto considerados en sí mismos como en combinación con al menos uno adicional o todos, modalidades especiales de los compuestos de la fórmula I: R1 es preferentemente C2-C8-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o C3-C8-cicloalquilmetilo, en particular C3-C8-cicloalquilmetilo o especialmente C2-C8-alquilo. Particularmente, R1 es alquilo de la fórmula CHR1aR1 , donde R1a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y Ci-C3-alqu¡lo, en particular metilo, etilo, n-propilo y donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C4-alquilo, en particular metilo, etilo, n-propilo o n-butilo. Los ejemplos particulares de R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en etilo, isopropilo, 1 -metilpropilo y 1 -etilpropilo.
Las modalidades particulares de la invención también se relacionan con compuestos donde R1 es una unidad Z1-Ar1, donde Z1 y Ar1 son como se definen anteriormente y donde Z1 es preferentemente 1 ,2-etandiilo o 1 ,3-propandiilo, donde 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de flúor. De acuerdo con una modalidad específica, Z es 1 ,2-etandiilo que no está sustituido o 1 , 3-propandiilo que no está sustituido. En estas modalidades, Ar1 es preferentemente hetarilo monocíclico de 6 miembros o hetarilo bicíclico de 9 o 10 miembros, donde hetarilo tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde hetarilo monocíclico y bicíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes.
Ar se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico y hetarilo bicíclico pueden no estar sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, Ci-C4-alquilo, Ci-C2-fluoroalquilo, Ci-C -alcoxi, Ci-C2-fluoralcoxí, C3-C6-cicloalquilo, y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
Ar1 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y que puede no estar sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes R , en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh como se define anteriormente. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos compuestos donde el radical Ar1 tiene al menos un imino-nitrógeno como miembro del anillo, que está ubicado en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo Z . Entre estos, se da preferencia particular a aquellos donde Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C2-fluoroalquilo, C1-C4-alcoxi, C -C2-fluoralcoxi, C3-C6-cicloalquilo y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
Los ejemplos particulares de Ar1 se seleccionan entre el grupo que consiste en 2-benzofurilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-p¡razinilo, 3-piridazinilo, 2-quinolinilo, 3-isoquinolinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 1 ,5-naftiridin-2-ilo, 1 ,8-naftiridin-2-ilo, benzotiazol-1 -ilo, benzoxazol-1-ilo, bencimidazol-2-ilo, 1-metilbencimidazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-5-ilo, imidazo-[2, 1 -b]-tiazol-6-ilo y 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilo, donde los radicales mencionados anteriormente no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 radicales Rh como se define anteriormente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y ciclopropilo fluorado.
En modalidades particulares, R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, donde R2 , R22 y R23 son como se definen anteriormente y donde R21 es en particular diferente de hidrógeno.
En otras modalidades particulares, R2 es un radical feniio o hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde feniio y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Ra idénticos o diferentes como se define anteriormente.
En las modalidades particulares, donde R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, donde R21, R22 y R23 son como se definen anteriormente o donde R2 es un radical feniio o hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde feniio y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Ra idénticos o diferentes como se define anteriormente, el radical R3 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-C4-alquilo. En estas modalidades, R3 es en particular hidrógeno.
En las modalidades particulares, donde R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, un grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R21, R22 y R23 tienen los siguientes significados: R21 se selecciona entre el grupo que consiste en C-i-C8-alquilo, trimetilsililo, C2-C8-alquenilo, Ci-C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C -C4-alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado, C -C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, d-d-alquil-NÍR^CR0), (CH2)mC(0)0-Rd, (CH2)mC(0)N(Re)(Rf) y Z2-Ar2, R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, d-Cs-alquilo, C2-C8-alquenilo, Ci-C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C -alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi-C1-C -alquilo, hidroxi-d-d-alquilo y C1-C4-alquil-N(Rb)(Rc), o R23 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, d-Cs-alquilo y C1-C4-fluoroalquilo; En las modalidades particulares, donde R2 es un radical de la fórmula CR21R2 R23, un grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R , R22 y R23 preferentemente tienen los siguientes significados, tanto considerados en sí mismos como en combinación con al menos uno adicional o todos: R21 se selecciona entre el grupo que consiste en C2-C8-alquilo, trimetilsililo, C2-C8-alquenilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo, C3-C8-cicloalquil-C -C4-alquilo fluorado y Z2-Ar2, donde Z2 y Ar2, donde Z2 y Ar2 son como se definen anteriormente y donde Z2 es preferentemente una unión simple o CH2 y Ar2 es preferentemente fenilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo o tiadiazolilo, que no están sustituidos o que tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes; R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, d-Ce-alquilo, en particular hidrógeno; y R23 es hidrógeno o C1-C4-alquilo, como por ejemplo metilo, o especialmente hidrógeno.
En las modalidades particulares, donde R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, un grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R2 , R22 y R23 preferentemente tienen los siguientes significados, tanto considerados en sí mismos como en combinación con al menos uno adicional o todos: R2 se selecciona entre el grupo que consiste en C2-C8-alquilo, trimetilsililo, C2-C8-alquenilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado, y donde R21 es en particular C2-C4-alquilo; R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci-C8-alquilo, en particular metilo o hidrógeno; y R23 es hidrógeno o C1-C4-alquilo, como por ejemplo metilo, o especialmente hidrógeno.
En las modalidades particulares, donde R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, otro grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R21, R22 y R23 preferentemente tienen los siguientes significados, tanto considerados en sí mismos como en combinación con al menos uno adicional o todos: R21 es un radical Z2-Ar2, donde Z2 y Ar2 son como se definen anteriormente y donde Z2 es preferentemente una unión simple o CH2 y Ar2 es preferentemente fenilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo o tiadiazolilo, que no están sustituidos o que tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes, donde los ejemplos particulares de R21 son 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 2,3-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 1 ,3,4-tiadiazol-2-ilo, 2-(1-morfolinosulfonil)fenilo, 3-(1 -morfolinosulfonil)fen¡lo, 2-(4-metilpiperazin-1 -? Isu If on il)f en ilo o 3-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenilo.
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci-C8-alquilo, en particular metilo o hidrógeno; y R23 es hidrógeno o C1-C4-alquilo, como por ejemplo metilo, o especialmente hidrógeno.
En las modalidades particulares, donde R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, un grupo adicional de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R21 y R22 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros, como por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, especialmente ciclopentilo, o un anillo heterocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo, especialmente 2- o 3-tetrahidrofurilo o 2- o 3-tetrahidrotienilo, donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R9 idénticos o diferentes, y donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden tener un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, y donde R9, Rh y R23 son como se definen anteriormente y donde R23 es en particular hidrógeno o C1-C4-alquilo, como por ejemplo metilo, o especialmente hidrógeno.
En las modalidades particulares, donde R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, otro grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R2 , R22 y R23 preferentemente tienen los siguientes significados, tanto considerados en sí mismos como en combinación con al menos uno adicional o todos: R2 y R22 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un radical carbocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros, es decir un radical ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo o un 3-tetrahidrofurilo o 3-tetrahidrotienilo, donde el anillo carbocíclico de entre 5 a 7 miembros y el anillo 3-tetrahidrofurilo o 3-tetrahidrotienilo tienen un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, como por ejemplo un anillo tiofeno o piridina fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, y donde R2 y R22 en particular forman un radical bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en 5-indanilo, 6-indanilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-6-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-¡lo, 6,7-dihidro-5H-[1]-pirindin-6-ilo, 3,4-dihidrobenzofuran-3-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-3-ilo o donde estos radicales bicíclicos en particular no están sustituidos o donde la unidad aromática de estos anillos tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rh; R23 es hidrógeno o d-C4-alquilo, como por ejemplo metilo, o especialmente hidrógeno.
En otras modalidades particulares de la invención R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede tener 1 o 2 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo, por ejemplo un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o piperazina, donde el anillo heterociclico puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R31 idénticos o diferentes, y donde el anillo heterociclico puede tener un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, como por ejemplo un anillo tiofeno o piridina, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R32, donde R31 y R32 son como se definen anteriormente.
R3 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en C -C4-alquilo, f-VC-alcoxi, halógeno, fenilo y fenoxi, donde el anillo fenilo en los últimos dos radicales mencionados en sí no está sustituido o tiene 1 o 2 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en d-C -alquilo, d -C4-alcoxi , halógeno.
R32 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en C1-C4-alquilo, d-C -alcoxi y halógeno.
R4 es preferentemente C1-C4-alquilo y especialmente metilo.
Y es preferentemente O.
Un grupo particular de modalidades de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales, N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos, donde X2 es C-R5. En este grupo particular de modalidades R5 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, d-C4-alcoxi o un radical 0-Z5-Ar5, especialmente hidrógeno, flúor, metoxi o un radical 0-Z5-Ar5. Entre estos compuestos una primera modalidad se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos tautómeros, hidratos y profármacos, donde R5 es hidrógeno, flúor, OH o C1-C4-alcoxi, especialmente hidrógeno, flúor, OH o metoxi, donde se prefiere particularmente metoxi.
Entre estos compuestos una segunda modalidad se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos tautómeros, hidratos y profármacos, donde R5 es un radical 0-Z5-Ar5. En esta segunda modalidad R4 es en particular C1-C4 -alquilo, especialmente metilo.
En la segunda modalidad, Z5 es preferentemente 1 ,2-etandiilo o 1 ,3-propandiilo, donde 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de flúor. De acuerdo con una modalidad específica, Z5 es 1 ,2-etandiilo que no está sustituido o 1,3-propandiilo que no está sustituido.
En la segunda modalidad, Ar5 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico puede no estar sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rk idénticos o diferentes, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rk y hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1 sustituyente Rk, y 0, 1, 2 o 3 sustituyentes R\ en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, C^-C4-alquilo, C1-C2-fluoroalquilo, C1-C -alcoxi, C^Ca-fluoralcoxi, C3-C6-cicloalquilo, y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trif luorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
Ar5 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y que puede no estar sustituido o puede tener 1 sustituyente Rk y/o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh como se define anteriormente. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos compuestos donde el radical Ar5 tiene al menos un imino-nitrógeno como miembro del anillo, que está ubicado en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo Z5. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos donde Ar5 se selecciona entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1 sustituyente Rk y/o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes R , en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C2-fluoroalquilo, C -C4-alcoxi, C -C2-fluoralcoxi, C3-C6-cicloalquilo y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
Los ejemplos particulares de Ar5 se seleccionan entre el grupo que consiste en 2-benzofurilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo, 2-quinolinilo, 3-isoquinolinilo, 2- quinazolinilo, 2-qu¡noxalin¡lo, 1 ,5-naftiridin-2-ilo, 1 ,8-naftiridin-2-ilo, benzotiazol-1 - i I o , benzoxazol- 1 -ilo, bencimidazol-2-ilo, 1-metilbencimidazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-5-i!o, imidazo-[2, 1 -b]-tiazol-6-¡lo y 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]p¡ridin-2-¡lo, donde los radicales mencionados anteriormente no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 radicales Rh como se define anteriormente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trif luorometilo, metoxi, fluorometoxí, dif luorometoxi, trifluorometoxi, y ciclopropilo fluorado.
Entre estos compuestos una tercera modalidad se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos tautómeros, hidratos y profármacos, donde R4 es un radical Z4-Ar4. En esta tercera modalidad R5 es en particular hidrógeno, flúor o C1-C4-alcoxi, especialmente metoxi.
En la tercera modalidad, Z4 es preferentemente 1 ,2-etandiilo o 1 ,3-propandiilo, donde 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de flúor. De acuerdo con una modalidad específica, Z4 es 1 ,2-etandiilo que no está sustituido o 1,3-propandiilo que no está sustituido.
En la tercera modalidad, Ar4 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico puede no estar sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rk idénticos o diferentes, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rk y hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1 sustituyente Rk, y 0, 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, C1-C4-alquilo, C!-Cz-fluoroalquilo, C1-C4-alcoxi, ??-?S-????t??????, C3-C6-cicloalquilo, y C3-C6-cicloalqu¡lo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trif luorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
Ar4 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y que puede no estar sustituido o puede tener 1 sustituyente Rk y/o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh como se define anteriormente. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos compuestos donde el radical Ar4 tiene al menos un imino-nitrógeno como miembro del anillo, que está ubicado en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo Z4. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos donde Ar4 se selecciona entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1 sustituyente Rk y/o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, C 1 -C4-a Iq u i I o , CVCa-fluoroalquilo, Ci-C4-alcoxi, C -C2-fluoralcoxi, C3-C6-cicloalquilo y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, f luorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
Los ejemplos particulares de Ar4 se seleccionan entre el grupo que consiste en 2-benzofurilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo, 2-quinolinilo, 3-isoquinolinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 1 ,5-naftiridin-2-ilo, 1 ,8-naftiridin-2-ilo, benzotiazol-1 -ilo, benzoxazol-1 - i I o , bencimidazol-2-ilo, 1-metilbencimidazol-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-5-ilo, imidazo-[2, 1 -b]-tiazol-6-ilo y 1 , 2,4-triazolo[1 ,5-a] pi rid ¡?-2-i I o , donde los radicales mencionados anteriormente no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 radicales Rh como se define anteriormente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y ciclopropilo fluorado.
Un primer grupo de modalidades de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales, N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos, donde X1 es C-H y X2 es C-R5. En este primer grupo, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente y preferentemente tienen los significados preferidos o particulares o especiales provistos anteriormente. Entre estos compuestos, un grupo particular de modalidades se representa por medio de la siguiente fórmula la en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente.
Un segundo grupo de modalidades de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales, N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos, donde X1 es N y X2 es C-R5. En este segundo grupo, Y, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente y preferentemente tienen los significados preferidos o particulares o especiales provistos anteriormente. Entre estos compuestos, un grupo particular de modalidades se representa por medio de la siguiente fórmula Ib en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente.
Un grupo particular de modalidades de la invención se relaciona con compuestos de las fórmulas la y Ib, con sus sales, N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos, donde R5 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, C1-C4-alcox¡ o un radical 0-Z5-Ar5, especialmente hidrógeno, flúor, metoxi o un radical 0-Z5-Ar5. Entre estos compuestos una primera modalidad se relaciona con compuestos de las fórmulas la y Ib, con sus sales, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos tautómeros, hidratos y profármacos, donde R5 es hidrógeno, flúor, OH o C1-C4-alcoxi, especialmente hidrógeno, flúor, OH o metoxi, donde se prefiere particularmente metoxi.
Entre estos compuestos una segunda modalidad se relaciona con compuestos de la fórmula la y Ib, con sus sales, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos tautómeros, hidratos y profármacos, donde R5 es un radical 0-Z5-Ar5, donde Z5 y Ar5 son como se definen anteriormente y tienen en particular los significados preferidos, particulares o especiales provistos anteriormente. En esta segunda modalidad R4 es en particular Ci-C4-alquilo, especialmente metilo.
En la segunda modalidad de las fórmulas la y Ib, Z5 es preferentemente 1 ,2-etandiilo o 1 ,3-propandiilo, donde 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de flúor. De acuerdo con una modalidad especifica, Z5 es 1 , 2-etandiilo que no está sustituido o 1 ,3-propandiilo que no está sustituido.
En la segunda modalidad de las fórmulas la y Ib, Ar5 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico puede no estar sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rk idénticos o diferentes, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rk y hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1 sustituyente Rk, y 0, 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, d-C4-alqu¡lo, C1-C2-fluoroalquilo, Ci-C4-alcox¡, Ci-C2-fluoralcoxi, C3-C6-cicloalquilo, y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, f luorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
En la segunda modalidad de las fórmulas la y Ib, Ar5 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y que puede no estar sustituido, o puede tener 1 sustituyente k y/o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh como se define anteriormente. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos compuestos donde el radical Ar5 tiene al menos un imino-nitrógeno como miembro del anillo, que está ubicado en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo Z5. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos donde Ar5 se selecciona entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo bicíclico puede no estar sustituido, o puede tener 1 sustituyente Rk y/o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, R se selecciona preferentemente entre halógeno, C1-C4-alquilo, CT-Ca-fluoroalquilo, Ci-C -alcoxi, C1-C2-fluoralcoxi, C3-C6-cicloalquilo y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
En la segunda modalidad de las fórmulas la y Ib, Ar5 por ejemplo se selecciona entre el grupo que consiste en 2-benzofurilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pi rid azi n ilo , 2-quinolinilo, 3-isoquinolinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 1,5-naftiridin-2-ilo, 1 ,8-naftiridin-2-ilo, benzotiazol-1 -ilo, benzoxazol-1 -ilo, bencimidazol-2-ilo, 1 -metilbencimidazol-2-ilo, imidazo[1,2- a]pirid¡n-2-ilo, tieno[3,2-b]p¡rid¡n-5-ilo, ¡m¡dazo-[2, 1 -b]-t¡azol-6-ilo y 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]p¡ridin-2-ilo, donde los radicales mencionados anteriormente no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 radicales Rh como se define anteriormente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y ciclopropilo fluorado.
Entre estos compuestos una tercera modalidad se relaciona con compuestos de la fórmula la y Ib, con sus sales, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos tautómeros, hidratos y profármacos, donde R4 es un radical Z4-Ar4, donde Z4 y Ar4 son como se definen anteriormente y tienen en particular los significados preferidos, particulares o especiales provistos anteriormente. En esta tercera modalidad R5 es en particular hidrógeno, flúor o en particular d-C4-alcox¡, especialmente metoxi.
En la tercera modalidad de las fórmulas la y Ib, Z4 es preferentemente 1 ,2-etandiilo o 1 ,3-propandiilo, donde 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de flúor. De acuerdo con una modalidad específica, Z4 es 1 ,2-etandiilo que no está sustituido o 1 ,3-propandiilo que no está sustituido.
En la tercera modalidad de las fórmulas la y Ib, Ar4 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico puede no estar sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rk, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rk y hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1 sustituyente Rk, y 0, 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, Ci-C4-alquilo, C -C2-fluoroalquilo, C1-C4-alcoxi, ?t-?S-????Gß?????, C3-C6-cicloalquilo, y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
En la tercera modalidad de las fórmulas la y Ib, Ar4 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y que puede no estar sustituido, o puede tener 1 sustituyente Rk y/o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh como se define anteriormente. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos compuestos donde el radical Ar4 tiene al menos un ¡mino-nitrógeno como miembro del anillo, que está ubicado en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo Z4. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos donde Ar4 se selecciona entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo bicíclico puede no estar sustituido, o puede tener 1 sustituyente Rk y/o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, C-|-C4-alquilo, C1-C2-fluoroalquilo, C1-C4-alcoxi, d-C2-fluoralcox¡, C3-C6-cicloalquilo y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
En la tercera modalidad de las fórmulas la y Ib, Ar4 por ejemplo se selecciona entre el grupo que consiste en 2-benzofurilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-piraz¡nilo, 3-piridazinilo, 2-quinolinilo, 3-isoquinolinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 1 ,5-naftiridin-2-ilo, 1 , 8-naftiridin-2-ilo, benzotiazol-1 -ilo, benzoxazol-1 -ilo, bencimidazol-2 - i I o , 1 -metilbencimidazol-2-ilo, imidazo[1 ,2-a]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]piridin-5-ilo, imidazo-[2, 1 -b]-tiazol-6-ilo y 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilo, donde los radicales mencionados anteriormente no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 radicales Rh como se define anteriormente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y ciclopropilo fluorado.
Un tercer grupo de modalidades de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales, N-óx¡dos, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos, donde X1 es C-H y X2 es N. En este tercer grupo, Y, R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente y preferentemente tienen los significados preferidos o particulares o especiales provistos anteriormente. Entre estos compuestos, un grupo particular de modalidades se representa por medio de la siguiente fórmula le en donde R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente.
Un cuarto grupo de modalidades de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula I, con sus sales, N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos y con las sales de dichos N-óxidos, tautómeros, hidratos y profármacos, donde X1 es N y X2 es N. En este segundo grupo, Y, R , R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente y preferentemente tienen los significados preferidos o particulares o especiales provistos anteriormente. Entre estos compuestos, un grupo particular de modalidades se representa por medio de la siguiente fórmula Id en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente.
En relación con su uso como inhibidores de PDE10A, las variables R1, R2, R3 y R4 en las fórmulas la, Ib, le y Id preferentemente tienen los siguientes significados, donde estos representan, tanto considerados en sí mismos como en combinación con al menos uno adicional o todos, modalidades especiales de los compuestos de la fórmula I: En las fórmulas la, Ib, le y Id, R es preferentemente C2-C8-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o C3-C8-cicloalquilmetilo, en particular C3-Cs-cicloalquilmetilo o especialmente C2-C8-alquilo. Particularmente, R es alquilo de la fórmula CHR1aR b, donde R1a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y d-C3-alquilo, en particular metilo, etilo, n-propilo y donde R b se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C4-alquilo, en particular metilo, etilo, n-propilo o n-butilo. Los ejemplos particulares de R1 se seleccionan entre el grupo que consiste en etilo, isopropilo, 1 -metilpropilo y 1 -etilpropilo.
En las fórmulas la, Ib, le y Id, R1 es de la misma manera preferentemente una unidad Z1-Ar1, donde Z y Ar1 son como se definen anteriormente y donde Z1 es preferentemente 1 , 2-etand i i I o o 1 ,3-propandülo, donde 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de flúor. De acuerdo con una modalidad específica, Z1 es 1 ,2-etandiilo que no está sustituido o 1,3-propandiilo que no está sustituido.
En las fórmulas la, Ib, le y Id, donde R1 es una unidad Z1-Ar1, Ar1 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico y hetarilo bicíclico pueden no estar sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. Ar1 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y que puede no estar sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh como se define anteriormente. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos compuestos donde el radical Ar1 tiene al menos un imino-nitrógeno como miembro del anillo, que está ubicado en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo Z1. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos donde Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, C1-C4-alquilo, C1-C2-fluoroalquilo, C1-C4-alcoxi, Ci-C2- fluoralcoxi, C3-C6-cicloalquilo y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
En modalidades particulares de las fórmulas la, Ib, le y Id, R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, donde R21, R22 y R23 son como se definen anteriormente y donde R21 es en particular diferente de hidrógeno.
En otras modalidades particulares de las fórmulas la, Ib, le y Id, R2 es un radical fenilo o hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Ra idénticos o diferentes como se define anteriormente.
En las modalidades particulares de las fórmulas la, Ib, le y Id donde R2 es un radical de la fórmula CR2 R22R23, donde R2 , R22 y R23 son como se definen anteriormente o donde R2 es un radical fenilo o hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Ra idénticos o diferentes como se define anteriormente, el radical R3 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y C -C4-alquilo. En estas modalidades, R3 es en particular hidrógeno.
En las modalidades particulares de las fórmulas la, Ib, le y Id donde R2 es un radical de la fórmula CR2 R22R23, un grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R21, R22 y R23 tienen los siguientes significados: R21 se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C8-alquilo, trimetilsililo, C2-C8-alquenilo, Ci-C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo, C3-C8-cicloalquil-Ci-C4-alquilo fluorado, C -C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil-N(R )(Rc), (CH2)mC(0)0-Rd, (CH2)mC(0)N(Re)(Rf) y Z2-Ar2, R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, d-Cs-alquilo, C2-C8-alquenilo, Ci-C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, Cs-Ce-cicloalquil-d -C4-alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo y Ci-C4-alqu¡l-N(Rb)(Rc), o R23 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, d-Cs-alquilo y C1-C -fluoroalquilo; En las modalidades particulares de las fórmulas la, Ib, le y Id donde R2 es un radical de la fórmula CR 1R22R23, un grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R21, R22 y R23 preferentemente tienen los siguientes significados, tanto considerados en sí mismos como en combinación con al menos uno adicional o todos: R21 se selecciona entre el grupo que consiste en C2-C8-alquilo, trimetilsililo, C2-C8-alquenilo, C -C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C4- alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado y Z2-Ar2, donde Z2 y Ar2, donde Z2 y Ar2 son como se definen anteriormente y donde Z2 es preferentemente una unión simple o CH2 y Ar2 es preferentemente fenilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, tiazolilo o tiadiazol ilo, que no están sustituidos o que tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes; R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, C^-Cs-alquilo, en particular hidrógeno; y R23 es hidrógeno o Ci-C4-alquilo, como por ejemplo metilo, o especialmente hidrógeno.
En las modalidades particulares de las fórmulas la, Ib, le y Id donde R2 es un radical de la fórmula CR 1R 2R23, un grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R21, R22 y R23 preferentemente tienen los siguientes significados, tanto considerados en si mismos como en combinación con al menos uno adicional o todos: R21 se selecciona entre el grupo que consiste en C2-C8-alquilo, trimetilsililo, C2-Ce-alquenilo, C -C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-d-C -alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado, y donde R21 es en particular C2-C4-alquilo; R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, C-i-Ce-alquilo, en particular metilo o hidrógeno; y R23 es hidrógeno o C -C4-alquilo, como por ejemplo metilo, o especialmente hidrógeno.
En las modalidades particulares de las fórmulas la, Ib, le y Id donde R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, otro grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R21, R22 y R23 preferentemente tienen los siguientes significados, tanto considerados en sí mismos como en combinación con al menos uno adicional o todos: R21 es un radical Z2-Ar2, donde Z2 y Ar2, donde Z2 y Ar2 son como se definen anteriormente y donde Z2 es preferentemente una unión simple o CH2 y Ar2 es preferentemente fenilo, piridilo, pirimidinilo, t i en i I o , tiazolilo o tiadiazolilo, que no están sustituidos o que tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes, donde los ejemplos particulares de R21 s on 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, t i a z o I - 2 - i t o , t i a z o t - 4 - i I o , 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 2-(1 -morfolinosulfonil)fenilo, 3-(1-morfolinosulfonil)fenilo, 2-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenilo o 3-(4-metilpiperazin-1 -ilsulfonil)fenilo.
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, CT-Cs-alquilo, en particular metilo o hidrógeno; y R23 es hidrógeno o Ci-C4-alquilo, como por ejemplo metilo, o especialmente hidrógeno.
En las modalidades particulares de las fórmulas la, Ib, le y Id donde R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, un grupo adicional de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R21 y R22 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros, como por ejemplo ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, especialmente ciclopentilo, o un anillo heterocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo, especialmente 2- o 3-tetrahidrofurilo o 2- o 3-tetrahidrotienilo, donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R9 idénticos o diferentes, y donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden tener un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, y donde R9, Rh y R23 son como se definen anteriormente y donde R23 es en particular hidrógeno o C1-C4-alquilo, como por ejemplo metilo, o especialmente hidrógeno.
En las modalidades particulares de las fórmulas la, Ib, le y Id donde R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23, otro grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde los radicales R21, R22 y R23 preferentemente tienen los siguientes significados, tanto considerados en sí mismos como en combinación con al menos uno adicional o todos: R21 y R22 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un radical carbocíclico saturado de 5, 6 o 7 miembros, es decir un radical ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo o un 3-tetrahidrofurilo o 3-tetrahidrotienilo, donde el anillo carbocíclico de entre 5 a 7 miembros y el anillo 3-tetrahidrofurilo o 3-tetrahid rotien i lo tienen un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, como por ejemplo un anillo tiofeno o piridina fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, y donde R21 y R22 en particular forman un radical bicíclico seleccionado entre el grupo que consiste en 5-indanilo, 6-indanilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-5-ilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalin-6-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-ilo, 6,7-dihidro-5H-[1]-pirindin-6-ilo, 3,4-dihidrobenzofuran-3-ilo, 2,3-dihidrobenzotiofen-3-ilo o donde estos radicales bicíclicos en particular no están sustituidos o donde la unidad aromática de estos anillos tiene 1, 2 o 3 sustituyentes Rh; R23 es hidrógeno o C1-C -alquilo, como por ejemplo metilo, o especialmente hidrógeno.
En otras modalidades particulares de la invención R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4, 5, 6 o 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede tener 1 o 2 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo, por ejemplo un anillo pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina o piperazina, donde el anillo heterocíclico puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R31 idénticos o diferentes, y donde el anillo heterocíclico puede tener un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, como por ejemplo un anillo tiofeno o piridina, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R32, donde R31 y R32 son como se definen anteriormente.
R3 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en Ci-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, halógeno, fenilo y fenoxi, donde el anillo fenilo en los últimos dos radicales mencionados en sí no está sustituido o tiene 1 o 2 radicales seleccionados entre el grupo que consiste en C1-C4-alquilo, C1-C4-alcox¡, halógeno.
R32 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en C1-C4-alquilo, C1-C -alcox¡ y halógeno.
En las fórmulas la, Ib, le y Id, una modalidad particular se relaciona con compuestos donde R4 es d-C^-alquilo y especialmente metilo.
En las fórmulas la, Ib, le y Id, otra modalidad particular se relaciona con compuestos donde R4 es un radical Z4-Ar4, donde Z4 y Ar4 son como se definen anteriormente y tienen en particular los significados preferidos, particulares o especiales provistos anteriormente. En esta modalidad en las fórmulas la y Ib R5 es en particular hidrógeno, flúor o en particular C1-C4-alcoxi, especialmente metoxi.
En esta modalidad de las fórmulas la, Ib, le y Id, Z4 es preferentemente 1 ,2-etandiilo o 1 ,3-propandiilo, donde 1, 2, 3 o 4 átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un átomo de flúor. De acuerdo con una modalidad específica, Z4 es 1 ,2-etandiilo que no está sustituido o 1 ,3-propandiilo que no está sustituido.
En esta modalidad de las fórmulas la, Ib, le y Id, Ar4 se selecciona preferentemente entre el grupo que consiste en hetarilo monocíclico de 6 miembros unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo monocíclico puede no estar sustituido o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rk idénticos o diferentes, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rk y hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1 sustituyente Rk, y 0, 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, C1-C4-alquilo, Ci-C2-fluoroalquilo, C1-C4-alcoxi, C!-C2-fluoralcoxi, C3-C6-cicloalquilo, y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trif luorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
En esta modalidad de las fórmulas la, Ib, le y Id, Ar4 se selecciona en particular entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo y que puede no estar sustituido, o puede tener 1 sustituyente Rk y/o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes R , en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh como se define anteriormente. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos compuestos donde el radical Ar4 tiene al menos un imino-nitrógeno como miembro del anillo, que está ubicado en la posición adyacente al átomo de carbono unido al grupo Z4. Entre estos, se da preferencia particular a aquellos donde Ar4 se selecciona entre el grupo que consiste en hetarilo bicíclico fusionado unido por C, que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno como miembros del anillo y opcionalmente un átomo heterogéneo adicional seleccionado entre O, S y N como miembro del anillo, donde hetarilo bicíclico puede no estar sustituido o puede tener 1 sustituyente Rk y/o puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, en particular 0, 1 o 2 sustituyentes Rh. En este contexto, Rh se selecciona preferentemente entre halógeno, C^-CA-alquilo, C -C2-fluoroalquilo, C1-C4-alcoxi, C!-Ca-fluoralcoxi, C3-C6-cicloalquilo y C3-C6-cicloalquilo fluorado. En este contexto, Rh se selecciona en particular entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, f luorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
En esta modalidad de las fórmulas la, Ib, le y Id, Ar4 por ejemplo se selecciona entre el grupo que consiste en 2-benzofurilo, 2-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo, 2-quinolinilo, 3-isoquinolinilo, 2-quinazolinilo, 2-quinoxalinilo, 1,5-naftiridin-2-ilo, 1 ,8-naftiridin-2-ilo, benzotiazol- 1 -ilo, benzoxazol-1 -ilo, bencimidazol-2-ilo, 1 -metilbencimidazol-2-ilo, imidazo[1,2- a]piridin-2-ilo, tieno[3,2-b]p¡rid¡n-5-ilo, imidazo-[2, 1 -b]-t¡azol-6-ilo y 1 ,2,4-triazolo[1 ,5-a]pir¡d¡n-2-ilo, donde los radicales mencionados anteriormente no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 radicales R como se define anteriormente, que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, y ciclopropilo fluorado.
Además, las variables Ar3, Z3, Z4, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Rh y Rk preferentemente tienen, en forma independiente en cada instancia y en relación a las fórmulas I, la, Ib, le y Id y en relación a cada una de las modalidades o grupos de modalidades mencionados anteriormente uno de los siguientes significados: Ar3 es preferentemente fenilo, que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 o 3 radicales Rh.
Z3 es preferentemente una unión simple, CH2 o CH2CH2.
Z4 es preferentemente CH2 o CH2CH2.
Ra es preferentemente halógeno, en particular flúor, C1-C4-alquilo, C ·, -C -alcox¡ , C -C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcoxi, N(Rb)(Rc), CH2N(R )(Rc), o S(0)2N(Re)(Rf), R es preferentemente hidrógeno o C1-C4-alquilo; R° es preferentemente hidrógeno o C -C4-alquilo; o Rb y Rc junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos también pueden formar un radical heterocíclico saturado unido por N, seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1 -ilo y 4- metilpiperazin-1 -ilo, donde los 6 radicales heterocíclicos mencionados anteriormente pueden tener 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre metilo y flúor.
Rd es preferentemente C1-C4-alquilo.
Re es preferentemente hidrógeno o d-C4-alquilo; Rf es preferentemente hidrógeno o C1-C -alquilo; o Re y Rf junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos también pueden formar un radical heterocíclico saturado unido por N, seleccionado entre el grupo que consiste en pirrolidin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1 -ilo y 4-metilpiperazin-1 -ilo, donde los 6 radicales heterocíclicos mencionados anteriormente pueden tener 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre metilo y flúor.
R9 es preferentemente halógeno, en particular flúor, C!-C4-alquilo, C1-C -alcoxi, C1-C4-fluoroalquilo o C1-C4-fluoroalcoxi.
Rh es preferentemente halógeno, en particular flúor, C!-C -alquilo, C1-C -alcoxi, Ci-C4-fluoroalquilo, Ci-C4-fluoroalcox¡, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, N(Rb)(Rc), CH2N(Rb)(Rc) o S(0)2N(Re)(Rf). Además, Rh es preferentemente C1-C2-alquilsulfanilo, C1-C2-alcoxi-C1-C -alcoxi, C3-C6-cicloalcoxi , C3-C6-cicloalquil-C1-C2-alcoxi, fenoxi, heterocicliloxi de entre 3 a 7 miembros, heterociclil-C -C2-alcoxi de entre 3 a 7 miembros, donde heterociclilo en los últimos dos radicales mencionados tiene 1 o 2 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, y hetaril-C1-C2-alcoxi de 5 o 6 miembros, donde hetarilo tiene 1 o 2 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N. R se selecciona en particular entre halógeno, C^-C4-alquilo, C1-C2-fluoroalquilo, C -C4-alcoxi, C1-C2-fluoralcox¡, C3-C6-cicloalquilo y C3-C6-cicloalquilo fluorado. Rh se selecciona especialmente entre flúor, cloro, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, f luorometoxi , difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilo y ciclopropilo fluorado.
Rk es preferentemente halógeno, en particular flúor, d-C4-alquilo, C1-C4-alcoxi, C1-C -fluoroalquilo o d-d-fluoroalcoxi.
Las modalidades particulares de la invención se relacionan con los compuestos de fórmula I, con los N-óxidos, los profármacos, los hidratos y los tautómeros de los mismos y con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre el grupo que consiste en: butilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, metilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclopropilmetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, metil-fenetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-metoxi-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (4-metoxi-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 - oxo-1,2-d¡h¡dro-¡soquinol¡n-4-carboxíl¡co, (3-metoxi-bencil)-met¡l-am¡da de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, metil-(3-trifluorometil-bencil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimet OXÍ-1-OXO-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, bencil-(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (1 -bencil-piperidin-4-il)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ter-butilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, sec-butilamida de ácido 2-etil-6,7-d¡metox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, isobutil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclopentilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (1 -metil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (1 , 1 -dimetil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (1 ,2-dimetil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (l-etil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, etilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-metil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, pentilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-¡soquinolin-4-carboxílico, ciclohexilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (1 ,3-dimetil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3,3-dimetil-butil)-amída de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-di idro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-etil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, diciclopropilmetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-fluoro-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclohexilmetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (l-fenil-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2- dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2- fluoro-benc¡lam¡da de ácido 2-etil-6,7-d¡metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3- fluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6, 7-d imetoxi- 1 -oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíüco, 4- f luoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2.3- difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2.4- difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2,6-difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3.4- difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2,2,2-trifluoro-et¡l)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3.5- difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, fenetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, [1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, indan-1 -ilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ¡ndan-2-ilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-¡soquinolin-4-carboxílico, [1 -(4-fluoro-fenil)-1 -metil-etil]-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4-(azetidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona, ciclopropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(morfolin-4-carbonil)-2H-isoquinolin-1-ona, 2-etil-4-(3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -carbón i l)-2H-isoquinolin-1 -ona, 4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona, 4-(3-dimetilarnino-pirrolidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dirnetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-((R)-2-metoximetil-pírrolidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1 -ona, 4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona, 4-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona, isopropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro- ¡soquinolin-4-carboxílico, 2-et¡l-4-(4-¡soprop¡l-piperazin-1-carbon¡l)-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona, 4-(4-dimetilamíno-piper¡d¡n-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-etil-6, 7-dimetoxi-4-(2-tn'fluorometil-pirrolidin - 1 -carbonil)-2H-isoqu¡nolin-1 -ona, 4-(4-c¡cloprop¡lmetil-piperaz¡n-1-carbonil)-2-etíl-6,7-d¡metoxi-2H-isoquinolin-1-ona, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-((S)-2-pirrol¡din-1-ilmet¡l-p¡rrolidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1-ona, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1 -ona, 4-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperaz¡n-1-carbon¡l]-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona, 4-([1 ,4']bip¡per¡dinil-1 '-carbón il)-2-etil-6,7-d ¡metoxi-2H-¡soquinolin-1 -ona, 4-[4-(3-dimetilam¡no-prop¡l)-p¡perazin-1-carbonil]-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinol¡n-1-ona, propilamida de ácido 2-etil-6,7-d¡metoxi-1 -oxo-1 ,2-d¡hidro isoquinolin-4-carboxílico, 2-etil-6,7-dimetox¡-4-[4-(2-p¡rrolidin-1-il-etil)-p¡perazin-1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, dimetilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro isoquinolin-4-carboxílico, etil-metil-amida de ácido 2-etit-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, isopropil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, dietilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, metil-propil-amida de ácido 2-eti I-6 , 7-dimetoxi- 1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, etil-isopropil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ter-butil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, isobutil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, etil-propil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-dimetilamino-etil)-metil-am¡da de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, etil-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclopentil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butil-etil-amida de ácido 2-eti I-6 , 7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro- isoquinolin-4-carboxílico, metil-pentil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, diisopropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, isopropil-propil-amida de ácido 2-etii-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro- isoquinolin -4 -carboxílico, ciclobutilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, dipropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-d¡metilamino-propil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclohexil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4 -carboxílico, ciclopropilmetil-propil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co amida diisobutilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, bencil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4 -carboxílico, (2-fluoro-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro -isoquinolin -4- carboxílico, (4-f luoro-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-fluoro-benc¡l)-metíl-amida de ácido 2-et¡l-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-tert-butil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-sec-butil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-¡sobutil-6 , 7-dimetoxi-1 -oxo-1 , 2-dihid ro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-butil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-ciclopropilmetil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-(2-dimetilamino-etil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-ciclopentil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,2-dlhidro-¡soquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetox¡-1 -oxo-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,2-d¡hidro-isoquinol¡n-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-(2-fluoro-etil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-bencil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro- isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-(2,4-difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-ciclopropil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(2-piperidin-1-M-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-fenetil-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetox¡-2-(2-metox¡-bencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-indan-1 -il-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-isopropil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-propil-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-2-(2-metoxi-etil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-ciclobutil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxílico, butilamida de ácido 2-et¡l-7-metox¡-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-etil-7-metox¡-1 -oxo-6-(2-quinolin-2-il-etoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-etil-7-metox¡-1 -oxo-6-(3-quinolin-2-il-propoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (R)-indan-1 -¡lamida de ácido 3-etil-6,7-d¡metox¡-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 , 2-dihidro- [2,6]naftiridin-4-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalaz¡n-1-carboxílico, (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-am¡da de ácido 3-etil-6,7-d¡metoxi-4-oxo-3,4-dih¡dro-ftalazin-1-carboxílico, (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-am¡da de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalaz¡n-1-carboxíl¡co, (4-bromo-indan-1 -il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetox¡-4-oxo- 3,4-dihidro-ftalaz¡n-1-carboxíl¡co, (5-bromo-¡ndan-1 -il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo 3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, 2- dimetilaminometil-bencilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4 oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-5-il)-amida de ácido 3-etil-6,7 dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-7-il)-amida de ácido 3-etil-6,7 dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, 3- dimetilaminometil-bencilamida de ácido 3-etil-6, 7-dimetoxi-4 oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, 4- dimetilaminometil-bencilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4 oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, butilamida de ácido 7-metoxi-1 -oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-1 ,2 dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, indan-1 -ilamida de ácido 7-metox¡-1 -oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil) 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (S)-indan-1 -ilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4 dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-5-il)-amida de ácido 2-( 1 - et i I - p ro p i I ) · 6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-dimetilaminometil-bencilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7 dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3,5-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-( 1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclohexilmetil-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (R)-indan-1 -¡lamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (S)-indan-1 -¡lamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetox¡-1-oxo-1,2-dihidro-isoqu¡nolin-4-carboxílico, (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida de ácido 2-eti I-6 , 7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, piridin-3-ilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (pirimidin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-metoxi-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (4-morfol¡n-4-il-fenil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3-cloro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, o-tolilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, m-tolilamida de ácido 2-et¡l-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro- isoquinolin-4-carboxílico, (2-metoxi-fenil)-am¡da de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-metoxi-fenil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 2-etil-6, 7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, fenilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3-metil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-metil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (4-metoxi-fenil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, p-tolilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-etil-6, 7-dimetoxi- 1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4-metil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-cloro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, [(R)-1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, piridin-4-ilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, [(S)-1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6-met¡l-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-morfolin-4-ilmetil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (5-cloro-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-d¡hidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6-cloro-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6-fluoro-indan- -il)-amida de ácido 2-et¡l-6,7-dimetoxi-1-oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co, (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (4-fluoro-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (4-metil-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (5-metil-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6-metoxi-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (5-fluoro-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-dietilaminometil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-p i rro I i d i n - 1 -ilmetil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(4-metil-piperidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1 -ona, (tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-metoxi-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4-(3,5-dimetil-piperidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-etil-4-(4-etil-piperazin-1-carbon¡!)-6,7-d¡metox¡-2H-¡soquinolin-1 -ona, 2-isobutil-6,7-dimetox¡-4-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-carbonil)-2H-¡soquinolin-1 -ona, (2-d¡metilam¡no-etil)-amida de ácido 2-¡sobutil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-d¡hidro-isoquinol¡n-4-carboxílico, butil-metil-amida de ácido 2-¡sobutil-6,7-d¡metox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, metiléster de ácido [(2-isobutil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4- carbón ¡l)-amino]-acé tico, (3-isopropoxi-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 - oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)- 6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-d¡hidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6-???-5, 6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi- 1-0X0-1, 2-dihidro-isoquinolin -4-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-ciclopropil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-sec-butil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-isopropil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-(3-fenil-piperidin-1-carbonil)-2H-¡soqu¡nolin-1 -ona, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-(3-fenoxi-piperidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1-ona, (S)indan-1 -¡lamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (R)indan-1 -¡lamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[3-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[8-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carbonil]-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-(1 - etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[8-(morfolin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[3-(3-metoxi-fenil)-4-metil-piperazin-1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, ([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico, 2-(morfolin-4-sulfonil)-bencilamida de ácido 2-( 1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico, (tiazol-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[(R)-3-(quinoxalin-2-iloxi)-pirrolidin-1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, (S)(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2- etil-6,7-dimetox¡-1-oxo-1,2-d¡hidro-¡soquinolin-4-carboxílico, (R)(5,6-d¡h¡dro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-¡l)-ann¡da de ácido 2-et¡l-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (tiofen-3-¡lmetil)-am¡da de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4-(7-Amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona, 3-(4-cloro-bencenosulfonilamino)-bencilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-il)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-d¡metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, (S)-indan-1 -¡lamida de ácido 2-(1 -etil-propi!)-7-metoxi-1 -oxo-1,2-dih¡dro-[2,6]naftirid¡n-4-carboxílico, 2-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-bencilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dih¡dro-isoquinolin-4-carboxílico, 2- (morfolin-4-sulfon¡l)-bencilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, (6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-5-il)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)- 7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, 3- (4-metoxi-bencenosulfonilamino)-bencilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3,5-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-metoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, 4-met¡l-benc¡lam¡da de ácido 2-(1-etil-propil)-7-metoxi-1-oxo-1,2-d¡hidro-[2,6]naftir¡din-4-carboxíl¡co, ciclohexilmetil-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-metoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftir¡din-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-7-metoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro- [2,6]naftiridin-4-carboxílico, (2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-amida de ácido 2-( 1 -etil-propi l)-7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, (tiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 2-( 1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carbo ílico, (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-etil-7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 3-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-amida de ácido 3-( 1 -etil-propil)-6, 7-dimetoxi -4-0X0-3, 4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 3-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-5-il)-amida de ácido 3-(1 -etil-propi I)-6, 7-dimetoxi -4 -oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, 2-(1 -etil-propil) -6, 7-dimetoxi -4 -(3-fenil-pro pionil)-2H-isoquinolin-1 -ona, y 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-nitrofenil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin- 4-carboxamida.
Las modalidades particulares de la invención también se relacionan con los compuestos de fórmula I, con los N-óxidos, los profármacos, los hidratos y los tautómeros de los mismos y con las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde los compuestos de la fórmula I se seleccionan entre el grupo que consiste en: 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidroisoquinolin -4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((5-metiltiofen-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin -4-carboxamida, N-((3, 5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((5-metiltiazol-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-N-(pirimidin-4-ilmetil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin -4-carboxamida, N-((2,5-dimetiltiofen-3-il)metil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3- ,2-dihidroisoquinolin -4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((2-metiltiazol-5-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, (R)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidro¡soquinolin-4-carboxamida, (S)-N-(1 - (4-fluorofenil)etil)-6,7-dimetoxi-1 - oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((4-metiltiazol-5-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-N-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolm-4-carboxamida, N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - U)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2- (pentan-3-il)-1,2-dihidroiso-quinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-(5-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinoMn-4-carboxamida, 6, 7-d ¡metox¡-N-(4-metil-2, 3-d ¡ h id ro- 1 H-¡n den- 1 -il)- 1-0X0-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, N-((2-etiltiazol-4-il)metil)-6,7-dimetoxi-1 - oxo-2-(pentan-3-M)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((4-metiltiofen-2-il)metil)-1 - oxo-2-(pentan-3-il)- 1,2-d¡h¡droisoquinol¡n-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((3-metiltiofen-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-d¡hidro¡soqu¡nolin-4-carboxam¡da, 6,7-d¡metoxi-N-((5-metiloxazol-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-¡l)-1,2-dih¡droisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-(6-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il)-1 -oxo-2-(pentan-3-¡l)-1,2-d¡hidro¡soquinol¡n-4-carboxamida, 6,7-d¡metox¡-1-oxo-2-(pentan-3-¡l)-N-(pir¡din-4-¡lmet¡l)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6)7-d¡metoxi-N-(4-met¡lbenc¡l)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetox¡-1-oxo-2-(pentan-3-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, N-((5-c¡anofuran-2-il)metil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dih¡droisoquinol¡n-4-carboxamida, N -(4-cloro-2,3-dih id ro-1 H-inden-1 -i l)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-¡l)-1,2-dih¡dro¡soquinolin-4-carboxam¡da, N-((5-etiltiofen-2-il)metil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-¡l)-1,2-dih¡droisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((3-met¡lfuran-2-¡l)metil)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)- 1,2-d¡hidroisoquinolin-4-carboxam¡da, 6,7-d¡metox¡-N-((2-metilfuran-3-¡l)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinol¡n-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((1-met¡l-1H-pirazol-3-il)met¡l)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-d¡hidro¡soquinolin-4-carboxamida, N-[(3>4-dimetilfenil)metit]-2-etil-6)7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[(2-cloro-4-metil-fen¡l)metil]-2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[[2-(dimetilamino)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-N-[(2-fluoro-4-metil-fenil)metil]-6,7-dimetoxi-1-oxo-¡soquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[(3-metoxi-4-metil-fenil)metM]-1-oxo-¡soquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[(4-metil-2-morfolino-fenil)metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[(2-ter-butox¡-4-met¡l-fenil)met¡l]-2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-¡soquinolin-4-carboxamida, N-[[2-(1 , 1-dimetilpropoxi)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[(2,3-difluoro-4-metM-fenN)metil]-2-etil-6,7-dinnetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-N-[(3-fluoro-4-metil-fenil)metil]-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[(3-cloro-4-metil-fenil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-¡soqumolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-N-[(2,4,6-trimetilfenil)metN]isoquinolin-4-carboxamida, N-[(2,4-dimetilfenil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin- 4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[[2-(3-metox¡propoxi)-4-metil-fen¡l]met¡l]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[[2-(2-etoxietoxi)-4-met¡l-fen¡l]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[[2-(ciclopentoxi)-4-metil-fenil]metil]-2-et¡l-6,7-d¡metox¡-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[(4-metil-2-fenoxi-fenil)metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-d¡metox¡-N-[[2-(2-metoxi-1-metil-etoxi)-4-met¡l-fenil]met¡l]-1-oxo-isoquinol¡n -4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-N-[[4-metil-2-(2,2,2-trifiuoroetoxi)fenil]metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[[2-(ciclohexox¡)-4-metil-fen¡l]met¡l]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin -4-carboxamida, N-[[2-(ciclopropilmetoxi)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin -4-carboxamida, 2-etil-N-[(2-hexoxi-4-metil-fenil)metil]-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[[4-metil-2-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)fenil]metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[[2-(2-metoxietoxi)-4-metil-fenil]metil]-1-oxo-isoquinolin -4-carboxamida, 2-etil-N-(2-isobutoxi-4-metilbencil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dih idro i soquin o lin -4-carboxamida, 2-etil-N-(2-(furan-2-ilmetoxi)-4-metilbencil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-d¡h¡dro¡soqu¡nolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetox¡-N-(4-met¡l-2-(pent¡loxi)bencil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, N-(2-etoxi-4-metilbencil)-2-etil-6,7-d¡met oxi-l-oxo-1, 2-dih¡droisoqu¡nolin-4-carboxam¡da, N-(2-sec-butoxi-4-met¡lbencil)-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-N-(2-(isopentiloxi)-4-metilbencil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dih¡droisoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetox¡-N-(4-metil-2-propox¡benc¡l)-1-oxo-1,2-dihidroisoquino!in-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-N-(4-met¡l-2-(met¡ltio)bencil)-1-oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-N-(2-¡sopropox¡-4-metilbenc¡l)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetox¡-N-(4-metil-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benc¡l)-1-oxo-1,2-d¡hidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-N-(2,4,5-trimetilbencil)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetox¡-N-(4-metil-2-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)bencil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2-(4-met¡lpentan-2-ilox¡)benc¡l)-1-oxo-1,2-d¡hidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-d¡metox¡-N-(4-met¡l-2-(4-metilpentiloxi)bencil)-1 -oxo- 1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-d¡metoxi-N-(2-metoxi-4-metilbenc¡l)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-N-(tiazol-4-ilmetil)isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetox¡-1-oxo-N-[[4-(tr¡fluorometil)-fen¡l]metil]¡soquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-N-[(1 S)-1 - (p-tol¡l)et¡l]isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-N-[(4-¡sopropilfen¡l)metil]-6,7-d¡metox¡-1-oxo-¡soquinol¡n-4-carboxamida, 2-etil-N-[(4-etilfenil)metil]-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-N-[(1R)-1-(p-tolil)etil]isoquinolin-4-carboxamida, N-[[4-(d¡fluoromet¡l)fenil]metil]-2-et¡l-6,7-dimetoxi-1-oxo-¡soquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetox¡-N-[(2-metiltiazol-4-¡l)met¡l]-1-oxo-¡soqu¡nolin-4-carboxam¡da, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[(4-metil-2-tienil)metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxam¡da, N-[(4-ciclopropilfen¡l)metil]-2-etil-6,7-d¡metox¡-1-oxo-¡soquinolin -4 -carboxamida, N-¡ndan-1 - il-6,7-dimetox¡-2-[2-(5-metil-2-pir¡d¡l)etil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-butil-6,7-dimetoxi-2-[2-(5-metil-2-piridil)etil]-1-oxo-¡soquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[2-(6-metoxi-2-piridil)etil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-butil-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-[2-(2-quinolil)etil]isoquinolin-4-carboxamida, y N-indan-1-il-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-[2-(2-quinolil)etil]isoquinolin-4-carboxamida.
En modalidades particulares, los compuestos de la presente invención se diferencian del grupo de los siguientes compuestos: 1-[(2-etil-1 , 2-dihidro-6,7-dimetoxi-1 - ???-4-isoquinolinil)-carbonil]-(3-etoxicarbonil)piperidina, 1 - [(2-(2-metilpropil)-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolin¡l)-carbonil]-(3-etoxicarbonil)piper¡dina, etiléster de ácido 2-{[(2-eti 1-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1 -oxo-4-isoquinolinil)carbonil]amino}-benzoico, N-cicloheptil-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-(3-etoxipropil)-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi- 1-0X0-4-isoquinolina carboxamida, N-(3-(1 - metí letoxi)propil)-2-eti 1-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1 -oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-(3-(1 - metiletoxi)propil)-2-(2-metilpropil)-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-(3-etoxipropil)-2-(2-metilpropil)-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1 - ???-4-isoquinolina carboxamida , N-[3-(4-metil-1-piperidinil)propil]-2-etil-1,2-dihidro-6,7-d¡metoxi-1-oxo-4-isoqu¡nolina carboxamida, N-[3-(2-et ¡1-1 -pipe r¡dinil)pro pil]-2-(2-metilp ropil)-1 ,2-d ihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-[3-(3,5-dimetil-1-piperidinil)propil]-2-etil-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinol¡na carboxamida, N-[3-(3,5-dimetil-1 -piperidinil)propil]-2-(2-metilpropil)-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoqu¡nolina carboxamida, N-(3-acetilaminofenil)-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, N,N-dietil-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-(5-metil-2-furanilmetil)-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-(5-metil-2-furanilmetil)-2-(2-metilpropil)-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-(2-furanilmetil)-2-etil-1 ,2-di idro-6,7-dimetoxi-1 -oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-(tetrahidro-2-furanilmetil)-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-???-4-isoquinolina carboxamida, N-(2-piridilmetil)-2-(2-metilpropil)-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1 -???-4-isoquinolina carboxamida, N-(3-piridilmetil)-2-etil-1l2-dihidro-6)7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-???-4-isoquinolina carboxamida, N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-2-(2-metilpropil)-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4 -isoquinolina carboxamida, N-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-ilmetil)-2-etil-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1 - oxo-4 -isoquinolina carboxamida, N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-??? -4 -isoquinolina carboxamida, N-etil-N-(2-metilfenil)-2-etil-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1 -oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-etil-N-(2-etilfenil)-2-etil-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-(3,4-dimetoxifenil)-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, N-(3-clorofenil)-2-(2-metilpropil)-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1-oxo-4-isoquinolina carboxamida, 4-[(4-propil-1-piperazinil)carbonil]-2-(2-metilpropil)-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-4-isoquinolin-1-ona, 4-[(4-ciclohexil-1-piperazinil)carbonil]-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-4-isoquinolin-1 -ona, 4-[(4-ciclohexil-1 - piperazinil)carbonil]-2-(2-metilpropil)-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-4-isoquinolin-1-ona, 4-[(4-(2-piridil)-1 - piperazinil)carbonil]-2-(2-metilpropil)-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-4-isoquinolin-1-ona, 4-[(4-(3-clorofenil)-1 - piperazinil)carbonil]-2-etil-1 , 2-dihidro-6, 7- dimetoxi-4-isoquinolin-1-ona, 4-{[4-(2-furan¡lcarbonil)-1-piperaz¡nil]carbonil}-2-etil-1,2-dihidro-6,7-dimetoxi-4-¡soqu¡nol¡n-1-ona, 4-[(3,4-di idro-1 (2H)quinolin¡l)carbonil]-2-etil-1 ,2-d¡hidro-6,7-d¡metox¡-4-¡soqu¡nolin-1 -ona, metiléster de N-[(2-etil-1 ,2-dihidro-6,7-dimetoxi-1 -oxo-4-¡soquinolin¡l)carbonil]gl¡c¡na, metiléster de N-[(2-(2-met¡lpropil)-1 ,2-dihidro-6,7-dimetox¡-1 -oxo-4-¡soquinolinil)carbonil]glic¡na, etiléster de N-[(2-etil-1 ,2-dihidro-6,7-d¡metox¡-1 -oxo-4-isoquinolinil)carbonil]glicina, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los N-óxidos de los mismos, los profármacos de los mismos, los hidratos de los mismos, los tautómeros de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos N-óxidos, profármacos, tautómeros o hidratos.
Los compuestos de la invención de las fórmulas generales I, la, Ib, le e Id y los materiales de partida que se utilizan para prepararlos se pueden preparar de manera análoga a procesos conocidos de la química orgánica según se describen en trabajos estándar de química orgánica, por ejemplo Houben-Weilo, " ethoden der Organischen Chemie", Th ieme-Verlag , Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5a edición, Wiley & Sons y la literatura citada en la misma, y R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2a edición, Weínheim, 1999 y la literatura citada en la misma. Los compuestos de la invención de la fórmula general I se preparan con ventaja usando los métodos que se describen a continuación y/o en la sección sobre experimentos.
Los compuestos de la fórmula I, donde Y es oxígeno, pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con una amina de la fórmula III, como se ilustra en el esquema 1.
Esquema 1 en donde X1, X2, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido. Q es un grupo saliente adecuado c orno por ejemplo cloro, bromo u O H o un radical de un éster activado como por ejemplo para-nitrofenoxi, pentaf luorofenoxi , N-hidroxi-succinimida o hidroxibenzotriazol-1-ilo. Las condiciones de reacción adecuadas se han descrito por ejemplo in Houben-Weyl: "Methoden der organ. Chemie" [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, New York 1985, Volume E5, pp. 941-1045).
La reacción de II con III puede llevarse a cabo en presencia de una base. La base adecuada incluye, sin que esto constituya limitación alguna, Si Q es OH, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un agente de acoplación.
Los agentes de acoplamiento adecuados son, por ejemplo: agentes de acoplamiento basados en carbodiimidas, por ejemplo , N'-dicicIohexilcarbodiimida [J.C. S eehan, G.P. Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067], N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; agentes de acoplamiento que forman anhídridos mixtos con ásteres carbónicos, por ejemplo 2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina [B. Belleau, G. Malek, J. Amer. Chem. Soc. 1968, 90, 1651], 2-isobutiloxi-1 -isobutiloxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina [Y. Kiso, H. Yajima, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1972, 942]; agentes de acoplamiento basados en sales de fosfonio, por ejemplo hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio [B. Castro, J.R. Domoy, G. Evin, C. Selve, Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219], hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-il-oxi)tripirrolidinofosfonio [J. Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205]; agentes de acoplamiento basados en sales de uronio o con una estructura de N-óxido de guanidinio, por ejemplo hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(1 H-benzotriazol-1 -il)uronio [R. Knorr, A. Trzeciak, W. Bannwarth, D. Gillessen, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927], tetraf luoroborato de ?,?,?',?'-tetrametil-0-(benzotriazol-1 -il)uronio, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)dipiperidinocarbenio [S. Chen, J. Xu, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 647]; - agentes de acoplamiento que forman cloruros de ácido, por ejemplo cloruro bis-(2-oxo-oxazol¡dinil)fosf ínico [J. Diago-Mesequer, Synthesis 1980, 547].
Además, los compuestos de la fórmula I y de manera similar los compuestos de la fórmula II, donde Q es S pueden prepararse haciendo reaccionar sucesivamente los compuestos de las fórmulas I y II, donde Q es O con un agente sulfurizante adecuado, c orno por ejemplo reactivo de Lawenson o P2S5.
Los N-óxidos de los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula I, de acuerdo con métodos de oxidación convencionales, por ejemplo, a través del tratamiento de los compuestos con un perácido orgánico, tal como el ácido metacloroperbenzoico o el ácido 3-cloroperbenzoico (véase Journal of Medicinal Chemistry 38(11), 1892-1903 (1995), WO 03/64572), con un agente oxidante inorgánico, tal como el peróxido de hidrógeno (véase Journal of Heterociclic Chemistry 18 (7), 1305-1308 (1981)), o con una oxona (véase Journal of the American Chemical Society 123(25), 5962-5973 (2001)). La oxidación puede dar como resultado mono-N-óxidos puros o una mezcla de diversos N-óxidos, los cuales pueden separarse de acuerdo con métodos convencionales, tales como la cromatografía.
Los compuestos de las fórmulas II y III son conocidos en la especialidad o pueden prepararse de manera análoga a las reacciones conocidas de química sintética orgánica o de manera análoga a los métodos descritos en la bibliografía estándar de química orgánica, por ejemplo Houben-Weilo, "Methoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, Jerry March "Advanced Organic Chemistry", 5ta edición, Wiley & Sons y la bibliografía citada en el mismo, y R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 2da edición, Weinheim, 1999 y la bibliografía citada en el mismo.
Los compuestos de la fórmula II, donde Q es OH can pueden transformarse fácilmente en compuestos de la fórmula II, donde Q es halógeno, en particular cloro, por medio de un agente de cloración adecuado como por ejemplo cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.
Los compuestos de la fórmula II, donde X2 es C-R5, donde R5 es un radical 0-Z5-Ar5 pueden prepararse por ejemplo haciendo reaccionar compuestos de la fórmula II, donde X2 es C-OH con un compuesto de la fórmula HO-Z5-Ar5 (formula IV) bajo condiciones de reacción de Mitsunobu, es decir en presencia de azodicarboxilato de dialquilo y trifenilfosfina (por condiciones de reacción adecuadas véase por ejemplo A.J. Reynolds et al. Curr. Org. Chem. 13(16) (2009) pp.1610-16-32; K.C. Swamy et al., Chem. Rev. 109(6) (2009), pp. 2551-2651; D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International 28(2) (1996), pp. 127-164.
Los compuestos de la fórmula II, donde X1 es CH y Q es OH (compuestos lia), pueden prepararse por ejemplo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 2: En el esquema 2, X2, R1 y R4 son como se ha definido. R es d-C4-alqu¡lo, en particular metilo.
El paso a) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V con dimetoximetildimetilamina (también llamada dimetilacetal de dimetilformamida). Así se obtiene el compuesto de la fórmula VI, que puede ciclizarse en el paso b) para dar el compuesto de la fórmula II, donde Q es metoxi, por reacción con una amina primaria de la fórmula H2N-R1 (compuesto VII). La hidrólisis consecutiva del éster obtenido anteriormente en el paso c) da el compuesto de la fórmula II, donde X1 es CH y Q es OH.
Los compuestos de la fórmula II, donde X1 es N y Q es OH (compuestos llb), pueden prepararse por ejemplo de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 3: Esquema 3 En el esquema 3, X2, R1 y R4 son como se ha definido.
El paso d) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VIII con un exceso de un agente oxidante adecuado en presencia de agua, por ejemplo permanganato de potasio acuoso. Así se obtiene el compuesto de la fórmula IX, que puede ciclizarse en el paso e) para dar una ftalazinona o análogo de ftalazinona por reacción con hidrazina. La alquilación consecutiva con un agente de alquilación de la fórmula R -Q' en el paso f) da el compuesto de la fórmula II, donde X1 es CH y Q es OH.
Las reacciones usualmente se llevan a cabo en un solvente orgánico, lo que abarca un solvente orgánico aprótico, por ejemplo, una amida, una lactama o una urea sustituida, por ejemplo, la dimetilformamida, la dimetilacetamida, la N-metilpirrolidona o la tetrametil urea, un éter cíclico, tal como el dioxano o el tetrahidrofurano, un hidrocarburo halógenoado, tal como el diclorometano, o una mezcla de éstos con un C^-Ce-alcanol y/o agua.
Las reacciones que se describieron con anterioridad usualmente se llevarán a cabo a una temperatura que variará entre -10°C a 100°C, en función de la reactividad de los compuestos usados.
Las mezclas de reacción se recogen de una manera convencional, por ejemplo mezclándolas con agua, separando las fases y, donde sea apropiado, purificando los productos en bruto por cromatografía. Los intermediarios y productos finales en algunos casos se obtienen en la forma de aceites viscosos incoloros o de color amarronado pálido, que se liberan de volátiles o se purifican bajo presión reducida y a una temperatura moderadamente alta. Si los intermediarios y productos finales se obtienen como sólidos, la purificación también se puede realizar por recristalización o digestión.
Debido a su capacidad de inhibir la PDE10A en concentraciones bajas, los compuestos de fórmula I, sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus profármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables son particularmente apropiados para tratar los trastornos o las afecciones que pueden tratarse por medio de la inhibición de fosfodiesterasa del tipo 10A. En la presente invención, los términos "tratar" y "tratamiento" hacen referencia al tratamiento curativo de la causa de una enfermedad o de un trastorno, al tratamiento de los síntomas asociados a una enfermedad o a un trastorno, es decir, al control de la enfermedad o del trastorno, o a la mejora de las condiciones o los síntomas asociados a una enfermedad o a un trastorno, así como al tratamiento profiláctico, que tiene por objeto reducir el riesgo de que se desarrolle una enfermedad o un trastorno.
Los trastornos neurológicos y las afecciones o los trastornos psiquiátricos que pueden tratarse por medio de la inhibición de la PDE10A, lo que abarca el tratamiento curativo, el control, la mejora y la profilaxis, incluyen los trastornos en el SNC, particularmente la esquizofrenia, la depresión, los trastornos bipolares, las disfunciones cognitivas asociadas a la esquizofrenia, las disfunciones cognitivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington (la corea de Huntington), la ansiedad y los trastornos relacionados con las sustancias, especialmente los trastornos relacionados con el uso de sustancias y las afecciones asociadas a la tolerancia a las sustancias o a la abstinencia de las sustancias. Los trastornos o las afecciones que pueden tratarse por medio de la inhibición de la PDE10A, lo que abarca el tratamiento curativo, el control, la mejora y la profilaxis, también incluyen la obesidad inducida por la dieta.
En este contexto, la invención se relaciona con el uso de los compuestos de fórmula I o de sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus profármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de los trastornos o las afecciones que pueden tratarse por medio de la inhibición de fosfodiesterasa del tipo 10A, es decir, la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en el tratamiento curativo de una enfermedad o un trastorno como los que se han mencionado, en su control, en la mejora de sus síntomas o en la disminución del riesgo de que se desarrollen.
La presente invención también se relaciona con un método con el que puede tratarse un trastorno médico seleccionado entre los trastornos neurológicos y los trastornos psiquiátricos que pueden tratarse por medio de la inhibición de fosfodiesterasa d el tipo 10A, donde dicho método comprende administrarle a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto que se selecciona entre los compuestos de fórmula I, sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus proprofármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En particular, la presente invención se relaciona con los artículos que se detallan a continuación.
• Un método para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de esquizofrenia en un mamífero; • Un método para tratar, controlar o mejorar o reducir el riesgo de alteraciones cognitivas asociadas a la esquizofrenia en un mamífero; • Un método para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de la depresión en un mamífero; • Un método para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de trastornos bipolares en un mamífero; • Un método para tratar o mejorar los síntomas relacionados con trastornos de uso de sustancias en un mamífero; • Un método para tratar o mejorar los síntomas asociados con obesidad inducida por dieta en un mamífero; • Un método para tratar, controlar, mejorar o para el riesgo de alteraciones cognitivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer en un mamífero; • Un método para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo los síntomas en el comportamiento de la enfermedad de Alzheimer; • Un método para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo ansiedad en un mamífero; • Un método para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo la enfermedad de Huntington en un mamífero; todos estos métodos comprenden administrarle al mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto que se selecciona entre los compuestos de fórmula I, sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus profármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables.
El sujeto que se trata en los presentes métodos generalmente es un mamífero, y preferiblemente es un ser humano, es decir, un hombre o una mujer, en el que se desea inhibir la PDE10A. Los términos "cantidad eficaz" y "cantidad eficaz para el uso terapéutico" hacen referencia a la cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención que da como resultado la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema animal, o ser humano que es buscada por el investigador, por el veterinario o por el doctor en medicina o en otra disciplina clínica. Aquellos versados en la técnica han de reconocer que los trastornos neurológicos y los trastornos psiquiátricos pueden modificarse tratando los pacientes que los padecen o que se encuentran en riesgo de contraerlos con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención. Tal como se lo emplea en la presente, los términos "tratamiento" y "tratar" abarcan todos los procesos que dan como resultado la demora, la interrupción, la detención o el control del progreso de cualquiera de los trastornos que se describen en la presente, aunque esto no implica necesariamente la eliminación de todos los síntomas de dichos trastornos, así como la terapia profiláctica de las condiciones mencionadasm particularmente en un paciente que está predispuesto a dicha enfermedad o trastorno. El término "composición", tal como se lo emplea en la presente, abarca aquellos productos que comprenden los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como aquellos productos que se obtienen a partir de la combinación directa o indirecta de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. El término "composición farmacéutica" abarca aquellos productos que comprenden uno o más ingredientes activos y uno o más ingredientes inertes, que constituyen el vehículo, así como aquellos productos que se obtienen a partir de la combinación directa o indirecta o la agregación de dos o más de dichos ingredientes, de la formación de complejos con dos o más de dichos ingredientes, de la disociación de dos o más de dichos ingredientes o de otros tipos de reacciones entre dos o más de dichos ingredientes. Por ende, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan las composiciones que pueden obtenerse combinando un compuesto de acuerdo con la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. "Aceptable para uso farmacéutico" significa que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para quien los recibe.
El término "administración de un compuesto" hace referencia a la aplicación de un compuesto de acuerdo con la invención o de una profármaco de un compuesto de acuerdo con la invención a un individuo que necesita el tratamiento.
En una modalidad preferida de la presente invención, se provee un método para tratar la esquizofrenia, que comprende: administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto que se selecciona entre los compuestos de fórmula I, sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus profármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad preferida, en la presente invención se provee un método para tratar las alteraciones cognitivas asociadas a la esquizofrenia, que comprende: administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto que se selecciona entre los compuestos de fórmula I, sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus profármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la actualidad, en la cuarta edición del Manual de Diagnóstico y Estadísticas de los Trastornos Mentales (DSM-IV, 1994, Asociación de Psiquiatría Americana, Washington, DC) se provee un criterio para el diagnóstico de la esquizofrenia y de otros trastornos psicóticos. Estos abarcan los trastornos que se caracterizan por síntomas psicóticos, donde, el término "psicótico" hace referencia al delirio, a una alucinación prominente, a una desorganización en el habla o a un comportamiento desorganizado o catatónico. Los trastornos de este tipo abarcan la esquizofrenia paranoica, desorganizada, catatónica, no diferenciada o residual, los trastornos similares a la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, los trastornos relacionados con el delirio, el trastorno psicótico breve, el trastorno psicótico compartido, el trastorno psicótico debido a una afección médica general, el trastorno psicótico inducido por una sustancia y el trastorno psicótico de naturaleza inespecífica. Aquellos expertos en la técnica han de reconocer que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y para los trastornos psiquiátricos, y particularmente para la esquizofrenia, y que estos sistemas pueden evolucionar con el progreso científico en el área de la medicina. Por lo tanto, el término "esquizofrenia" ha de abarcar los trastornos similares que se describen en otras fuentes relacionadas con el diagnóstico.
En otra modalidad preferida, en la presente invención se provee un método para tratar los trastornos relacionados con las sustancias, que comprende administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto que se selecciona entre los compuestos de fórmula I, sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus profármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra modalidad preferida, en la presente invención se provee un método para tratar la ansiedad, que comprende: administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto que se selecciona entre los compuestos de fórmula I, sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus profármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables. En la actualidad, en la cuarta edición del Manual de Diagnóstico y Estadísticas de los Trastornos Mentales (DSM-IV, 1994, Asociación de Psiquiatría Americana, Washington, DC) se provee un criterio para el diagnóstico de la ansiedad y de los trastornos relacionados. Estos incluyen el trastorno de pánico, con agorafobia o sin ella, la agorafobia sin un historial de trastorno de pánico, las fobias específicas, las fobias sociales, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés post-traumático, el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de ansiedad debida a una afección médica general, el trastorno de ansiedad inducida por una sustancia y los trastornos de ansiedad de naturaleza ¡nespecífica. Tal como se lo emplea en la presente, el término "tratamiento de la ansiedad" abarca el tratamiento de los trastornos de ansiedad y los trastornos relacionados que se describen en el DSM-IV. Aquellos expertos e n la técnica han de reconocer que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y para los trastornos psiquiátricos, y particularmente para la ansiedad, y que estos sistemas pueden evolucionar con el progreso científico en el área de la medicina. Por lo tanto, el término "ansiedad" ha de abarcar los trastornos similares que se describen en otras fuentes relacionadas con el diagnóstico.
En otra modalidad preferida, en la presente invención se provee un método para tratar la depresión, que comprende: administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto que se selecciona entre los compuestos de fórmula I, sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus profármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables. En la actualidad, en la cuarta edición del Manual de Diagnóstico y Estadísticas de los Trastornos Mentales (DSM-IV, 1994, Asociación de Psiquiatría Americana, Washington, DC) se provee un criterio para el diagnóstico de la depresión y de los trastornos relacionados. Los trastornos depresivos incluyen, por ejemplo, los trastornos depresivos mayores en episodios únicos o recurrentes, y t rastornos distímicos, neurosis depresiva, depresión neurótica, depresión melancólica (lo que abarca anorexia, pérdida de peso, insomnio y caminar temprano), la demora psicomotora, la depresión atípica (o depresión reactiva) que abarca apetito incrementado, hipersomnio, agitación psicomotora, irritabilidad, ansiedad y fobias; el trastorno afectivo estacional, trastornos bipolares y depresión maníaca, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico. Tal como se lo emplea en la presente el término "tratamiento de la depresión" abarca el tratamiento de los trastornos de depresión y los trastornos relacionados que se describen en el DSM-IV.
En otra modalidad preferida, en la presente invención se provee un método para tratar los trastornos relacionados con las sustancias, especialmente la dependencia de las sustancias, el abuso de las sustancias, la tolerancia a las sustancias y la abstinencia de las sustancias, que comprende, administrarle a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz al menos un compuesto que se selecciona entre los compuestos de fórmula I, sus N-óxidos, sus hidratos, sus tautómeros, sus profármacos o sus sales farmacéuticamente aceptables. En la actualidad, en la cuarta edición del Manual de Diagnóstico y Estadísticas de los Trastornos Mentales (DSM-IV, 1994, Asociación de Psiquiatría Americana, Washington, DC) se provee un criterio para el diagnóstico de los trastornos relacionados con el abuso de drogas (incluyendo el alcohol), de los efectos colaterales de una medicación y de la exposición a una toxina. Las sustancias abarcan el alcohol, las anfetaminas, los simpatomiméticos con una acción similar, la cafeína, la marihuana, la cocaína, los alucinógenos, los ¡nhalables, la nicotina, los opiáceos, la fenciclidina (PCP), las arilciclohexilaminas con una acción similar, los sedantes, los hipnóticos y los ansiolíticos. También se incluyen las dependencias a más de una sustancia y otros trastornos desconocidos relacionados con las sustancias. Aquellos expertos en la técnica han de reconocer que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y para los trastornos psiquiátricos, y particularmente para los trastornos relacionados con las sustancias, y que estos sistemas pueden evolucionar con el progreso científico en el área de la medicina. Por lo tanto, el término "trastornos relacionados con las sustancias" ha de abarcar los trastornos similares que se describen en otras fuentes relacionadas con el diagnóstico.
En el contexto del tratamiento, la prevención, el control, la mejora o reducción del riesgo de las afecciones que pueden tratarse por medio de la inhibición de la PDE10A, un nivel de dosificación apropiado generalmente será de entre aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día, y la administración podrá realizarse a través de una sola dosis o a través de múltiples dosis. Preferentemente, el nivel de dosificación comprenderá entre aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; más preferentemente entre aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación apropiado puede ser de entre aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, entre aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día, o entre aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este rango, la dosis podrá ser de entre 0,05 a 0,5, entre 0,5 a 5 o entre 5 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones preferiblemente se proveen en la forma de tabletas que contienen entre 1,0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, en particular 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se debe tratar. Los compuestos pueden administrarse según un régimen de 1 a 4 veces por día, preferentemente una vez o dos veces por día. En el contexto del tratamiento, la prevención, el control, la mejora o reducción del riesgo de las enfermedades o las afeccionesneurológicas o psiquiátricas que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la presente invención, generalmente se obtendrán resultados satisfactorios cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención se administren en una dosis diaria de entre aproximadamente 0,1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, preferiblemente en una sola dosis diaria, aunque también será posible administrarlos a través de entre dos y seis dosis divididas por día o en formas de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total será de entre aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos, y preferiblemente será de entre aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos, en el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total generalmente será de entre aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosificación podrá ajustarse de manera tal de obtener la respuesta terapéutica óptima. Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosis para cualquier paciente en particular puede variar, y que dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico que se emplee, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta el modo y tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la severidad de la condición en particular, y la terapia que se esté llevando a cabo sobre el paciente.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse por vías de administración convencionales, tales como la vía parenteral (lo que abarca, por ejemplo, una inyección, una infusión o un implante intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, ICV o subcutáneo), la vía oral, la inhalación de una atomización, la vía nasal, la vía vaginal, la vía rectal, la vía sublingual o la vía tópica.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención, en combinación con otros agentes, también podrán ser útiles en un método para prevenir, tratar, controlar o mejorar las enfermedades, los trastornos y las afecciones que se mencionaron con anterioridad, o para disminuir el riesgo de que se desarrollen.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención podrán usarse en combinación con una o más fármacos diferentes en el tratamiento, la prevención, el control, la mejora de las enfermedades o las afecciones que puedan ser tratadas con los compuestos de fórmula I o con las otros fármacos, o para reducir el riesgo de que se desarrollen, donde la combinación con estos otros fármacos podrá resultar más segura o más eficaz que cualquiera de sus elementos por separado. Estos otros fármacos podrán administrarse a través de una ruta y en una cantidad de uso habitual, de manera simultánea o consecutiva con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se emplee de manera simultánea con uno o más fármacos diferentes, se preferirá el uso de una composición farmacéutica que tome la forma de dosificaciones individuales que contengan el compuesto de fórmula I y los fármacos adicionales mencionadas. Sin embargo, una terapia combinada también podrá basarse en la administración de un compuesto de fórmula I y de uno o más fármacos diferentes con programas distintos pero superpuestos. Cuando se emplee una combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, también se contempla la posibilidad de usar los compuestos de acuerdo con la presente invención y los otros ingredientes activos en dosis más bajas que las que serían necesarias si se los administrara por separado. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención abarcan aquellas que, además de un compuesto de fórmula I, contienen uno o más ingredientes activos diferentes adicionales. Las combinaciones anteriores abarcan las combinaciones que comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención y un compuesto activo adicional, así como las combinaciones que comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invención y dos o más compuestos activos diferentes.
Asimismo, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos apropiados para prevenir, tratar, controlar o mejorar las enfermedades o las afecciones que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la presente invención, o para reducir el riesgo de que se desarrollen. Estos otras fármacos podrán administrarse a través de una ruta y en una cantidad de uso habitual, de manera simultánea o consecutiva con un compuesto de acuerdo con la presente invención. Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención se emplee de manera simultánea con uno o más fármacos diferentes, se preferirá el uso de una composición farmacéutica que tome la forma de dosificaciones individuales que contengan el compuesto de acuerdo con la presente invención y los fármacos adicionales mencionados. De esta manera, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención también abarcarán aquellas que contengan uno o más ingredientes activos diferentes, además de un compuesto de acuerdo con la presente invención.
La relación en peso del compuesto de la presente invención con el segundo ingrediente activo puede variarse y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Por lo general, se usará una dosis efectiva de cada uno. Por consiguiente, por ejemplo, cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención se combine con otro agente, la proporción en peso entre el compuesto de acuerdo con la presente invención y el otro agente generalmente variará entre aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, y preferiblemente variará entre aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones que comprendan un compuesto de acuerdo con la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también podrán presentar las proporciones que se mencionaron con anterioridad, con la salvedad de que en cada caso se emplee una dosis eficaz de cada uno de los ingredientes activos. En estas combinaciones, el compuesto de acuerdo con la presente invención y los otros agentes activos podrán administrarse por separado o combinados. Además, la administración de un elemento podrá realizarse antes de la administración de los elementos restantes, de manera simultánea con ella o después de ella.
La presente invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas (es decir, medicamentos) que comprenden al menos un compuesto de la presente invención y, cuando fuera apropiado, uno o más excipientes adecuados.
Estos excipientes/vehículos para el fármaco se seleccionan de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden usarse para elaborar composiciones farmacéuticas que pueden administrarse por vía parenteral (lo que abarca, por ejemplo, una inyección, una infusión o un implante intramuscular, intraperitoneal, intravenoso, ICV o subcutáneo), oral, sublingual, intratraqueal, intranasal, tópica, transdérmica, vaginal o rectal. La administración en los animales o en los seres humanos puede realizarse con formas de dosificación individuales, en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales, y puede tener el objeto de prevenir o tratar los trastornos y las enfermedades que se mencionaron con anterioridad.
En las composiciones farmacéuticas, el al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención puede formularse por sí solo o en combinación con otros compuestos activos, en formulaciones en forma de dosis individuales apropiadas, que pueden contener excipientes convencionales, los cuales generalmente no son tóxicos y/o resultan farmacéuticamente aceptables. Los vehículos o excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que pueden servir para transportar el compuesto activo. Los excipientes apropiados se enumeran en las monografías de especialistas en medicina. Además, las formulaciones pueden comprender vehículos farmacéuticamente aceptables o sustancias auxiliares comunes, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; conservadores; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores de emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes enmascaradores del olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizantes; agentes neutralizadores; aceleradores de la difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes para agregar grasa nuevamente o agregar grasa en exceso; materiales en bruto para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares de dispersión; estabilizadores; esterilizantes; bases para supositorios; auxiliares para tabletas, tales como aglutinantes, rellenos, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agentes desecantes; opacantes; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. En este aspecto, una formulación se basa en el conocimiento especializado, como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Las formas de dosis unitarias que son apropiadas incluyen formas para administración oral, como por ejemplo tabletas, cápsulas de gelatina, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones para administración oral, formas para administración sublingual, bucal, intratraqueal o intranasal; aerosoles, implantaes, formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y formas de administración rectal.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en cremas, ungüentos o lociones para administración tópica.
Si se prepara una composición sólida en la forma de tabletas, el ingrediente principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio, etc.
Las tabletas se pueden recubrir con sacarosa, un derivado de celulosa u otra sustancia apropiada o se pueden tratar de otra manera para que muestren una actividad prolongada o retrasada y para liberar de manera continua una cantidad predeterminada del ingrediente activo básico.
Se obtiene una preparación en la forma de cápsulas de gelatina mezclando el ingrediente activo con una carga y recogiendo la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blanda o dura.
Una preparación en la forma de un jarabe o elixir o para administrar en la forma de gotas puede comprender ingredientes activos junto con un endulzante, que preferiblemente es sin calorías; metilparabeno o propilparabeno como antisépticos, un saborizante y un colorante apropiado.
Los polvos o gránulos dispersables en agua pueden comprender a los ingredientes activos mezcladas con dispersantes, agentes humectantes o agentes de suspensión tales como polivinilpirrolidonas, y endulzantes o mejoradores del sabor.
La administración rectal se consigue mediante el uso de supositorios que se preparan con aglutinantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles. La administración parenteral se realiza usando suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que comprenden dispersantes y/o agentes humectantes apropiados para uso farmacológico, por ejemplo propilenglicol o polietilenglicol.
El ingrediente activo básico también se puede formular como microcápsulas o liposomas/centrosomas, de ser apropiado con uno o más vehículos o aditivos.
Además de los compuestos de la fórmula general I, sus profármacos, sus N-óxidos, sus tautómeros, sus hidratos o sus sales farmacéuticamente aceptables, las composiciones de acuerdo con la invención podrán comprender ingredientes activos básicos que sean útiles para tratar los trastornos y las enfermedades que se mencionaron con anterioridad.
Por lo tanto, la presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas donde hay presentes varios ingredientes activos básicos juntos, donde por lo menos uno de los cuales es un compuesto de la invención.
Cuando se producen las composiciones farmacéuticas, los compuestos de acuerdo con la invención se mezclan o se diluyen opcionalmente con uno o más vehículos.
Los ejemplos más adelante se proveen con el objeto de ilustrar la presente invención.
EJEMPLOS Los compuestos se caracterizaron por NMR de protón en d6-sulfóxido de dimetilo o d-cloroformo, en un instrumento de NMR a 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), o a través de espectrometría de masa, generalmente registrada por HPLC-MS en un gradiente rápido en un material C18 (modo de ionización con chorro de electrones (ESI)), o mediante su punto de fusión.
Las propiedades de los espectros de resonancia magnética nuclear (NMR) hacen referencia a los desplazamientos químicos (d) expresados en partes por millón (ppm). El área relativa de los desplazamientos en el espectro de H NMR corresponde a la cantidad de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del desplazamiento, en lo referente a la multiplicidad, se indica como banda individual (s), banda individual ancha (s. br.), doblete (d), doblete ancho (d br.), triplete (t), triplete ancho (t br.), cuarteto (q), quinteto (quint.) y multiplete (m).
Abreviaturas: DIVISO sulfóxido de dimetilo DMF dimetilformamida DMA dimetilacetamida eOH metanol EtOH etanol AcOH ácido acético EtOAc acetato de etilo DCM diclorometano DIPEA o DIEA diisoproiletilamina TFA ácido trifluoroacético HATU hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio metanaminio PS-TFP 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrafluorobenzamidometil poliestireno r.t. temperatura ambiente RT tiempo de retención Prep-TLC cromatografía preparativa en capa delgada I. Ejemplos de Preparación Ejemplo 1 : Butilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 1.1 dimetiléster de ácido 2-(2-carboxi-4,5-dímetoxi-fenil)-malónico A malonato de dimetilo (20 mi) frío (0°C) rápidamente agitado se agregó sodio (423 mg, 18,38 mmoles) en porciones. Luego de completarse la adición, la mezcla se agitó hasta haber desaparecido el sodio y la mezcla se tornó una suspensión coloidal blanca. Se agrego bromuro cuproso (110 mg, 0,7660 mmoles) y ácido 2-bromo-4, 5-dimetoxibenzoico (2,00 g, 7,760 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C durante 6 h. La mezcla de reacción se disolvió en agua y se extrajo con tolueno y EtOAc. La fase acuosa se acidificó con HCI (2 N). La mezcla luego se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto como un aceite. Después de dejar en reposo durante la noche el compuesto del título se obtuvo como un sólido (1,3 g, rendimiento 54%). 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,58 (s, 1H, ArH), 6,92 (s, 1H, ArH), 5,98 (s, 1H, CH), 3,87 (s, 3H, CH3), 3,72 (s, 3H, CH3).
LCMS (ESI + ): m/z 313 (M+H) + , RT: 1,29 min. 1.2 Acido 2-(2-carboxi-4,5-dimetox¡-fenil)-malónico Una solución de hidróxido de sodio (1,92 g, 48,03 mmoles) en agua (20 mi) se agregó durante 30 min a una solución del compuesto obtenido en el paso 1.1 (3,0 g, 9,6 mmoles) en metanol (30 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, el metanol se retiró bajo presión reducida, y el contenido se acidificó con HCI (conc.) a temperatura ambiente hasta pH 3. La suspensión acuosa blanca resultante se extrajo dos veces con EtOAc (100 mi), y la fase orgánica se secó sobre Na2S04. Luego de la filtración y concentración al vacío el producto del título se obtuvo como un sólido blanco (1,8 g, 67%). 1H RMN (DMSO-cí6/TMS, 400MHz) d: 12,67 (s, 3H, COOH), 7,48 (s, 1H, ArH), 6,88 (s, 1H, ArH), 5,76 (s, 1H, CH), 3,81 (s, 3H, CH3), 3,78 (s, 3H, CH3).
LCMS (ESI + ): m/z 307 (M + Na) + , RT: 0,71 min. 1.3 Acido 2-carboximetil-4,5-dimetoxi-benzoico El producto obtenido en el paso 1.2 (1,8 g, 6,4 mmoles) se suspendió en tolueno (40 mi), y la suspensión se calentó a 105°C durante la noche. Los precipitados se eliminaron mediante filtración. El material filtrado se concentró para dar el producto del título como un sólido blanco. Este se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS (ESI + ): m/z 263 (M + Na)+, RT: 1,32 min. 1.4 Metiléster de ácido 4,5-dimetoxi-2-metoxicarbonilmetil-benzoico Se agregó cloruro de tionilo (0,74 g, 6,245 mmoles) por goteo a una solución del compuesto obtenido en el paso 1.3 (0,50 g, 2,082 mmoles) en metanol (5 mi) a temperatura ambiente. Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó a 65°C durante la noche. El solvente se concentró al vacío. El concentrado se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 a cuoso saturado (10 mi), agua (10 mi) y salmuera (10 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 5:1) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,5 g, 60%). 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,56 (s, 1H, ArH), 6,72 (s, 1H, ArH), 3,97 (s, 2H, CH2), 3,93 (s, 3H, CH3), 3,92 (s, 3H, CH3), 3,86 (s, 3H, CH3), 3,71 (s, 3H, CH3).
LCMS (ESI + ): m/z 269 (M + H) + , RT: 1,69 min. 1.5 etiléster de ácido 2-(2-dimetilamino-1 -metoxicarbonilvinil)-4,5-dimetoxi-benzoico Una mezcla del compuesto obtenido en el paso 1.4 (2,05 g, 7,641 mmoles) en DMF-DMA (20 mi) se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice (éter de petróleo : EtOAc = 3:1) para dar el producto del título como un sólido blanco (0,78 g, 32%). 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,43 (s, 1H, ArH), 7,38 (s, 1H, ArH), 6,59 (s, 1H, CH), 3,86 (s, 3H, CH3), 3,84 (s, 3H, CH3), 3,73 (s, 3H, CH3), 3,53 (s, 3H, CH3), 2,61 (s, 6H, N(CH3)2).
LCMS (ESI + ): m/z 265 (M + H) + , RT: 1,52 min. 1.6 Metiléster de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico Una mezcla del compuesto obtenido en el paso 1.5 (80 mg, 0,2474 mmoles), clorhidrato de etilamina (61 mg, 0,7423 mmoles) y DIPEA (1 mi) en metanol (5 mi) se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con HCI (2 N, 10 mi) y salmuera (10 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto del título como un sólido blanco (68 mg, rendimiento 95%). El producto resultó suficientemente puro para utilizarse en el siguiente paso sin purificación adicional.
H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 8,40 (s, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 7,83 (s, 1H, ArH), 4,12 (q, J = 6,8 Hz, J = 7,2 Hz, 2H, CH2), 4.05 (s, 3H, CH3), 4,01 (s, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, CH3), 1,43 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH3).
LCMS (ESI + ): m/z 292 (M + H) + , RT: 1,75 min. 1.7 Acido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin- 4-carboxílico Una mezcla del compuesto obtenido en el paso 1.6 (254 mg, 0,8720 mmoles) e hidróxido de sodio (42 mg, 1,046 mmoles) en metanol (6 mi) y agua (2 mi) se calentó a 40°C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El concentrado se acidificó con HCI (conc.) hasta pH = 2~3. Los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración. El sólido se secó al vacío y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (200 mg, rendimiento 83%).
LCMS (ESI + ): m/z 278 (M + H) + , RT: 1,50 min. 1.8 Butilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Una suspensión del compuesto obtenido en el paso 1.7 (50 mg, 0,1803 mmoles) y cloruro de tionilo (64 mg, 0,5409 mmoles) en DCM (3 mi) se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró al vacío y se diluyó en DCM (3 mi). La solución se agregó por goteo a una mezcla de n-butilamina (26 mg, 0,3606 mmoles) y trietilamina (55 mg, 0,5409 mmoles) en DCM (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 3 h. Luego el solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI (2 ?/), NaOH (2 N) y salmuera en forma sucesiva. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre columna de gel de sílice (eluyendo con DCM/EtOAc=4: 1 , v/v) para dar el producto del título como un sólido blanco (53 mg, rendimiento 88%).
LCMS: 1 ,70 min; M + H: 333,1 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,80 (s, 1H, ArH), 7,57 (s, 1H, ArH), 7,35 (s, 1H, ArH), 5,96 (s, 1H, NH), 4,05 (q, J = 7,6 Hz, 2H, CH2), 4,01 (s, 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, OCH3), 3,48 (q, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 1,59-1,69 (m, 2H, CH2), 1,41-1,51 (m, 2H, CH2), 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga, usando en el último paso de reacción la amina respectiva.
Ejemplo 2 Metilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,54 min; M + H: 291 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,72 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,97 (S, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,93 (S, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,97 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 3 Etilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,62 min; M + H: 305 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 4 (2-f luoro-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,56 min; M + H: 323 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,66 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,70 (m, 1 H), 1 ,33 (t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo 5 (2,2,2-trif luoro-etil)-am¡da de ácido 2-etí l-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,77 min; M + H: 359 H RMN (CDCU/TMS, 400MHz) d: 7,81 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (S, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,13-4,18 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 1,41 (t, J = 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 6 ciclopropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,50 min; M + H: 317 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,71 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,85-2,88 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,83-0,86 (m, 2H), 0,57-0,62 (m, 2H).
Ejemplo 7 Isopropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,58 min; M + H: 319 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,20-4,29 (m, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 8 Propilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,59 min; M + H: 319 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,38 (br, 2H), 1,59-1,65 (m, 2H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 9 Ciclobutilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro -isoquinolin - -carboxílico LCMS: 1,74 min; M + H: 331 1H RMN (CDCU/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,63 (br, 1H), 4,10 (br, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 2,48 (br, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,80 (br, 2H), 1,41 (br, 3H).
Ejemplo 10 Ciclopropilmetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-d i hidro -isoquinolin -4 -carboxílico LCMS: 1,72 min; M + H: 331 1H RMN (CDCU/TMS, 400MHz) d: 7,76 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 3,99-4,04 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,26-3,29 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,98-1,07 (m, 1H), 0,51-0,55 (m, 2H), 0,23-0,27 (m, 2H).
Ter-butilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,72 min; M + H: 333 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 3,97-4,01 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 12 Sec-butilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihídro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,67 min; M + H: 333 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98-4,01 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,49-1,55 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 13 Isobutil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,69 min; M + H: 333 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,97-4,02 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,25 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,84-1,90 (m, 1H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 14 Ciclopentilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,71 min; M + H: 345 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,34-4,39 (m, 1H), 3,97-4,02 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,05-2,10 (m, 2H), 1,61-1,69 (m, 4H), 1,43-1,46 (m, 2H), 1 ,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 15 (1 -metil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,88 min; M + H: 347 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,82 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,21-4,27 (m, 1H), 4,05-4,09 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 1,52-1,59 (m, 2H), 1,43-1,48 (m, 2H), 1,40 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 0,98 (t, J = 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 16 (1 ,1 -dimet¡l-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin -4 -carbox Mico LCMS: 1,91 min; M + H: 347 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,86 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 1,88-1,93 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,41 (br, 3H), 0,97 (t, J= 5,8 Hz, 3H).
Ejemplo 17 (1 ,2-dimetil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,86 min; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,76 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,96-4,03 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,77 (m, 1H), 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 4,0 Hz, 3H).
Ejemplo 18 (2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin -4 -carbox Mico LCMS: 1,89 min; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,83 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,07 (br, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
Ejemplo 19 (1 -etil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,86 min; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,83 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,03-4,09 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 1,64-1,70 (m, 2H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Ejemplo 20 (2-metil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,89 min; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 3,98-4,03 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 1,61-1,68 (m, 1H), 1,41-1,47 (m, 1H), 1,33 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 1,16-1,22 (m, 1H), 0,94 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 21 Pentilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,91 min; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 4,08-4,11 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,47-3,51 (s, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,42 (m, 7H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 22 Ciclohexilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,90 min; M + H: 359 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,98-4,02 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,71-1,73 (m, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 1,33 (t, J = 4,8 Hz, 3H), 1,16-1,22 (m, 4H).
Ejemplo 23 (1 ,3-dimetil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico LCMS: 1,97 min; M + H: 361 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,74 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 4,23-4,27 (m, 1H), 3,96-4,02 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,33 (m, 4H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 24 (3,3-dimetil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico LCMS: 1,98 min; M + H: 361 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,98-4,02 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,33 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H).
Ejemplo 25 (2-etil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,98 min; M + H: 361 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,06-4,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,44-3,46 (m, 2H), 1,52-1,55 (m, 1H), 1,40-1,45 (m, 7H), 0,96 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 26 Bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,84 min; M + H: 367 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,82 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,33-7,42 (m, 6H), 6,16 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,03-4,07 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1 ,39 (m, 3H).
Ejemplo 27 Diciclopropilmetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,91 min; M + H: 371 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,77 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,00-4,04 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,93 (m, 2H), 0,54 (m, 2H), 0,37-0,45 (m, 6H).
Ejemplo 28 Ciclohexilmetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 2,00 min; M + H: 373 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) 5: 7,82 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,04-4,08 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,33 (s, 2H), 1,76-1,84 (m, 4H), 1,68-1,72 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,21-1,29 (m, 3H), 1,02-1,06 (m, 2H).
Ejemplo 29 (1 -fen¡l-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,89 min; M + H: 381 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,69 (s, 1H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 4H), 7,22-7,25 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,92-3,96 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,59 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,31 (s, 3H).
Ejemplo 30 2-f luoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,86 min; M + H: 385 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,81 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30,7,33 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,72 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,03-4,08 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,38 (d, J = 5,8 Hz, 3H).
Ejemplo 31 3- f luoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,87 min; M + H: 385 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,67 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04-4,08 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 1,39 (d, J = 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 32 4- f luoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,86 min; M + H: 385 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,78 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,38-7,41 (m, 3H), 7,05-7,09 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 4,63 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,00-4,04 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,37 (d, J = 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 33 2, 3-dif luoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,90 min; M + H: 403 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,81 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,73 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,04-4,07 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 34 2,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico LCMS: 1 ,90 min; M + H: 403 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,74 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,76-6,85 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 35 2,6-difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico LCMS: 1,86 min; M + H: 403 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 4,71 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,96-4,01 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 36 3,4-dif luoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico LCMS: 1,91 min; M + H: 403 1H RMN (CDCI3/T S, 400MHz) d: 7,74 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,06-7,17 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 4,55 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,96-4,02 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 37 3,5-dif luoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico LCMS: 1 ,92 min; M + H: 403 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,74 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 6,67-6,72 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,97-4,02 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 38 Fenetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,88 min; M + H: 381 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,79 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,33-7,36 (s, 2H), 7,25-7,28 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,93-4,01 (m, 8H), 3,76 (s, 2H), 3,00 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 1,36 (t, J = 4,8 Hz, 3H).
Ejemplo 39 [1 -(4-f luoro-fenil)-etil]-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 - oxo-1,2-dih¡dro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,92 min; M + H: 399 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,77 (s, 1H), 7,41-7,44 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,01-4,04 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 1,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 40 lndan-1 -¡lamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,94 min; M + H: 393 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 3H), 6,05 (m, 1H), 5,66 (s, 1H), 3,96-4,00 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,97-3,03 (m, 1H), 2,86-2,71 (m, 1H), 2,64-2,71 (m, 1H), 1,89-1,95 (m, 1H), 1,32 (t, J = 5,2 Hz, 3H).
Ejemplo 41 lndan-2-ilamida de ácido 2-etil-6,7-d¡metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,93 min; M + H: 393 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,80 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,20-7,22 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,98-4,05 (m, 5H), 3,83 (s, 3H), 3,43-3,48 (m, 2H), 2,96-3,01 (m, 2H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 42 [1 -(4-fluoro-fenil)-1 -metil-etil]-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,98 min; M + H: 413 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) 5: 7,82 (s, 1H), 7,44-7,47 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,03-7,07 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,06-4,10 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,84 (s, 6H), 1,42 (s, 3H).
Ejemplo 43 4-(Azetidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinol¡n-1-ona LCMS: 1 ,58 min; M + H: 317 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,76 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,13 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,98-4,03 (m, 2H), 3,94 (s, 6H), 2,24-2,32 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 44 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(2-metil-p¡rrolidin-1-carbon¡l)-2H-isoquinolin-1 -ona LCMS: 1,74 min; M + H: 345 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (br, 1H), 4,41 (br, 1H), 4,03-4,07 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,38 (br, 2H), 1,63-2,13 (m, 4H), 1,39 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 1,15-1,41 (br, 3H).
Ejemplo 45 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(morfolin-4-carbonil)-2H-isoqu inolin-1 -ona LCMS: 1 ,54 min; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,78 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,48-3,64 (br, 8H), 1 ,33 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 46 2-etil-4-(3-f luoro-pirrolidin-1 -carbonil)-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona LCMS: 1,61 min; M + H: 349 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,77 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,22-5,34 (br, 1H), 3,98-4,03 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,44-3,76 (br, 4H), 2,25 (br, 1H), 1,95-2,06 (br, 1H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 47 2-et¡l-6,7-dimetoxi-4-(4-metil-piperaz¡n-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1 -ona LCMS: 1 ,52 min; M + H: 360 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,77 (s, 1 H), 7,09 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,97-4,01 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (br, 4H), 2,41 (br, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 48 4-(3,3-d ifluoro-pirrolid i n-1 -carbón ¡l)-2-et¡ l-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona LCMS: 1,74 min; M + H: 367 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,06-4,10 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (br, 4H), 2,43 (s, 2H), 1,40 (t, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 49 4-(3-dimetilamino-pírrol¡din-1-carbonil)-2-et¡l-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona LCMS: 1,55 min; M + H: 374 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,04-4,09 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,81-3,57 (br, 4H), 1,61-2,33 (m, 9H), 1,39 (t, J = 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 50 2-etil-6,7-dimetoxi-4-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1-ona LCMS: 1,72 min; M + H: 375 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,06-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,37-3,49 (m, 5H), 1,76-2,08 (m, 4H), 1,41 (s, 3H).
Ejemplo 51 4-(1 ,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona LCMS: 1,86 min; M + H: 379 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,87 (s, 1H), 7,27-7,37 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,07-4,11 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,42 (t, J = 5,2 Hz, 3H). 4-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona LCMS: 1 ,80 min; M + H: 381 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,04-4,07 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,73 (br, 4H), 2,02 (br, 4H), 1,40 (t, J = 5,4 Hz, 3H).
Ejemplo 53 2-etil-4-(4-isopropil-piperazin-1-carbonil)-6,7-dimetox¡-2H-isoquinolin-1 -ona LCMS: 1,70 min; M + H: 388 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) 5: 7,84 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,03-4,08 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,29-3,79 (br, 4H), 2,73 (s, 1H), 2,51 (br, 4H), 1,40 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 4,8 Hz, 6H).
Ejemplo 54 4-(4-dimetilamino-piperidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona LCMS: 1,50 min; M + H: 388 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,35-2,43 (br, 7H), 1,97 (br, 2H), 1,53 (br, 4H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 55 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1-ona LCMS: 1 ,89 min; M + H: 399 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,83 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,02-4,12 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 1H), 1,88-1,93 (m, 1H), 1,41 (t, J = 5,8 Hz, 3H).
Ejemplo 56 4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona LCMS: 1 ,74 min; M + H: 400 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4,02-4,08 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,63 (br, 4H), 2,55 (br, 4H), 2,31 (s, 2H), 1,40 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (s, 1H), 0,54 (s, 2H), 0,12 (s, 2H).
Ejemplo 57 2-etil-6,7-dimetoxi-4-((S)-2-pirrolid¡n-1-ilmetil-pirrolidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1-ona LCMS: 1,65 min; M + H: 414 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,59 (br, 1H), 4,04-4,42 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,45 (br, 2H), 2,76 (br, 6H), 1,38-2,05 (m, 8H), 1,40 (t, J = 5,8 Hz, 3H).
Ejemplo 58 2-e ti 1-6,7 -d ¡meto xi-4-(4-pirr o lidin-1 - il-piperidin-1 -carbonil)-2H-isoquinolin-1-ona LCMS: 1,58 min; M + H: 414 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,66 (br, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,02 (br, 4H), 2,64 (br, 4H), 2,36 (br, 2H), 2,00 (br, 2H), 1,85 (br, 4H), 1,38 (t, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 59 4-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-carbonil]-2-etíl-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -o na LCMS: 1 ,46 min; M + H: 417 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,67 (br, 4H), 2,53-2,68 (m, 14H), 1,39 (t, J = 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 60 4-([1,4,]Bipiperidinil-1'-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona LCMS: 1,66 min; M + H: 428 H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,14 (br, 1H), 6,89 (br, 1H), 3,79-4,83 (b, 10H), 2,93 (br, 4H), 2,55 (br, 4H), 1,97 (br, 4H), 1,63 (br, 5H), 1,39 (t, J = 5,6 Hz, 3H).
Ejemplo 61 4-[4-( 3-dimeti lamino-pro p¡l)-p i pe razin-1 -carbón i l]-2-eti 1-6, 7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona LCMS: 1 ,45 min; M + H: 431 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,06 (br, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,63 (br, 4H), 2,80 (br, 2H), 2,59 (br, 6H), 2,46 (br, 6H), 1,92 (br, 2H), 1,39 (t, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 62 2-etil-6,7-dimetoxi-4-[4-(2-pirrolidin-1-¡l-etil)-piperazin-1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona LCMS: 1,48 min; M + H: 443 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,77 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,56 (br, 4H), 2,45-2,67 (br, 11H), 1,81 (br, 5H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 63 Dimetilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,55 min; M + H: 305 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,07 (br, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,10 (br, 6H), 1,39 (t, J = 4,8 Hz, 3H).
Ejemplo 64 Etil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,63 min; M + H: 319 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,04-4,09 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (br, 2H), 3,04 (br, 3H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,21 (br, 3H).
Ejemplo 65 Isopropil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2 dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,73 min; M + H: 333 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,78 (s, 1H), 7,02 (s, 1H) 6,76 (s, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,85 (br, 3H) 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (s, 6H).
Ejemplo 66 Dietilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico LCMS: 1,72 min; M + H: 333 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,08 (br, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,56 (br, 4H), 3,04 (br, 3H), 1,40 (br, 3H), 1,21 (br, 6H).
Ejemplo 67 Metil-propil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,73 min; M + H: 333 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,07 (br, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,42 (br, 2H), 3,02 (br, 3H), 1,63 (br, 2H), 1,39 (br, 3H), 0,89 (br, 3H).
Ejemplo 68 Etil-isopropil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,81 min; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS , 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,07 (br, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,34-3,60 (br, 2H), 1,39 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 1,19 (br, 9H).
Ejemplo 69 Ter-butil-metil-amida de ácido 2-et!l-6,7-d¡metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,87 min; + H: 347 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,77 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 70 Isobutil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,83 min; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,78 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,36 (br, 2H), 2,95 (br, 3H), 1,95 (br, 1H), 1,32 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,78-0,91 (br, 6H).
Ejemplo 71 Butil-metil-amida de ácido 2-etíl-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,84 min; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,04-4,09 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,44 (br, 2H), 3,03 (br, 3H), 1,65 (br, 2H), 1,39 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 1,19 (br, 2H), 0,82 (br, 3H).
Ejemplo 72 Etil-propil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,82 min; M + H: 347 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,77 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,26-3,43 (br, 4H), 1,61 (br, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 (br, 3H), 0,81 (br, 3H).
Ejemplo 73 (2-dimetilamino-etil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dih¡dro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,56 min; M + H: 362 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,04-4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,47-3,71 (br, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,58 (br, 2H), 2,28 (br, 6H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 74 Etil-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,70 min; M + H: 363 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,77 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 3,96-4,02 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,29-3,52 (br, 9H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 (br, 3H).
Ejemplo 75 Ciclopentil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- 1 ,2-dihid ro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,86 min; M + H: 359 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,07 (br, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,95 (br, 3H), 1,59-1,72 (m, 6H), 1,56 (br, 2H), 1,40 (br, 3H).
Ejemplo 76 Etil-butil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihid ro-isoquinolin -4 -carboxílico LCMS: 1 ,93 min; M + H: 361 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) 5: 7,78 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,97-4,02 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,20-3,48 (br, 4H), 1,44 (br, 4H), 1,32 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 0,78-1,11 (br, 6H).
Ejemplo 77 Metil-pentil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihid ro-isoquinolin -4 -carboxílico LCMS: 1,94 min; M + H: 361 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,07 (br, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,97-3,59 (br, 5H), 1,60 (br, 4H), 1,39 (br, 3H), 1,23 (br, 2H), 0,87 (br, 3H).
Ejemplo 78 Diisopropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihid ro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,92 min; M + H: 361 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,02-4,08 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,74 (br, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 (br, 12H).
Ejemplo 79 Isopropil-propil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico LCMS: 1,91 min; M + H: 361 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,06 (br, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,18-3,44 (br, 2H), 1,69 (br, 2H), 1,38 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 0,98-1,17 (br, 9H).
Ejemplo 80 Dipropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,92 min; M + H: 361 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,65 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,13 (s, 2H), 1,47-1,67 (br, 4H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,66-0,95 (br, 6H).
Ejemplo 81 (3-dimet¡lamino-propil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1-oxo-1,2-d¡h¡dro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,48 min; M + H: 376 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,77 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,44 (br, 3H), 3,00 (s, 3H), 1,84-2,17 (br, 9H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 82 Ciclohexil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,93 min; M + H: 373 H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,78 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,97-4,03 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,73-2,95 (br, 3H), 1,51-1,74 (br, 8H), 1,32 (t, J = 5,8 Hz, 3H), 1,01 (br, 2H).
Ejemplo 83 Ciclopropilmetil-propil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co LCMS: 1,94 min; M + H: 373 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,77 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,97-4,03 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,28 (br, 4H), 1,52 (br, 1H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,81 (br, 4H), 0,48 (s, 2H).
Ejemplo 84 Diisobutilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LC S: 2,08 min; M + H: 389 1H RMN (CDC /TMS, 400MHz) d: 7,85 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,04-4,09 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,07-3,42 (br, 4H), 1,88-2,15 (br, 2H), 1,39 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 1,05 (br, 6H), 0,77 (br, 6H).
Ejemplo 85 Bencil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,88 min; M + H: 381 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,24-7,32 (m, 4H), 7,08 (s, 2H), 6,70 (br, 1H), 4,65 (br, 2H), 3,65-3,93 (br, 8H), 2,86 (br, 3H), 1,26 (s, 3H).
Ejemplo 86 (2-fluoro-benc¡l)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,89 min; M + H: 399 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,82 (s, 1H), 7,40 (br, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 1H), 6,79 (br, 1H), 4,79 (br, 2H), 4,02-4,06 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,79 (br, 3H), 2,97 (br, 3H), 1,36 (br, 3H).
Ejemplo 87 (4-f luoro-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,90 min; M + H: 399 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,83 (s, 1H), 7,40 (br, 1H), 7,15 (br, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,73 (br, 1H), 4,70 (br, 2H), 4,04 (br, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,79 (br, 3H), 2,93 (br, 3H), 1,35 (br, 3H).
Ejemplo 88 (3-fluoro-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,90 min; M + H: 399 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,83 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 6,82-7,16 (m, 5H), 4,74 (br, 2H), 4,04 (br, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,80 (br, 3H), 2,93 (br, 3H), 1,36 (br, 3H).
Ejemplo 89 Metil-fenetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,89 min; M + H: 395 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,19 (br, 5H), 7,02 (br, 1H), 6,72 (br, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (br, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,44 (br, 2H), 2,86-3,08 (br, 5H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 90 (2-metoxi-bencil)-met¡l-amida de ácido 2-et¡l-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,89 min; M + H: 411 1 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,80-7,06 (m, 5H), 4,45-4,75 (br, 2H), 3,65-3,93 (m, 11H), 2,83-3,06 (m, 3H), 1,18 (br, 3H).
Ejemplo 91 (4-metox¡-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,86 min; M + H: 411 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,83 (s, 1H), 7,38 (br, 1H), 6,72-7,15 (m, 5H), 3,72-4,69 (m, 13H), 2,88 (br, 3H), 1,35 (br, 3H).
Ejemplo 92 (3-metoxi-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,88 min; M + H: 411 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,76 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,76-7,09 (m, 4H), 4,60 (br, 2H), 3,73-3,93 (m, 11H), 2,85 (br, 3H), 1,27 (br, 3H).
Ejemplo 93 Metil-(3-trif luorometil-bencil)-amida de ácido 2-eti 1-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinol¡n-4-carboxílico LCMS: 202 min; M + H: 449 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,76 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Ejemplo 94 Bencil-(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2-et¡ 1-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-¡soquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,88 min; M + H: 438 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,75 (s, 1H), 7,23-7,27 (m, 4H), 7,08 (br, 3H), 4,47 (br, 2H), 3,17-3,93 (m, 10H), 1,98-2,53 (m, 8H), 1 ,22 (s, 3H).
Ejemplo 95 (1 -bencil-piperidin-4-il)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-d¡hidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,94 min; M + H: 464 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,29 (br, 4H), 7,25 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,02-4,08 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,50 (br, 2H), 2,96 (br, 5H), 1,72-2,17 (m, 6H), 1,38 (t, J = 5,8 Hz, 3H).
Los compuestos de los siguientes ejemplos 96 a 118 se prepararon análogamente al ejemplo 1, pero en el paso 1.6 se reemplazó etilamina por la amina respectiva y en el paso 1.8 se usó butilamina en lugar de metilamina.
Ejemplo 96 Butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(2,2,2-trif luoro-et¡l)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,94 min; M + H: 387 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,68 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,00(s, 3H), 3,48 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 97 Butilamida de ácido 2-(2-fluoro-etil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,77 min; M + H: 351 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,80 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,01 (s, 6H), 3,46 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,61-1,65 (m, 2H), 1,41-1,48 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 98 Butilamida de ácido 2-ciclopropil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,81 min; M + H: 345 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,79 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,10 (br, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,32-3,36 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 2H), 1,45-1,53 (m, 2H), 1,14-1,20 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89-0,94 (m, 2H).
Ejemplo 99 Butilamida de ácido 2-isopropil-6,7-d¡metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,85 mín; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,83 (br, 1H), 5,31-5,40 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,46-3,53 (m, 2H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,41-1,49 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 100 Butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-propil-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,86 min; M + H: 347 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,83 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,83 (br, 1H), 3,98-4,03 (m, 8H), 3,45-3,52 (m, 2H), 1,82 (br, 2H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,41-1,50 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 101 Butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,94 min; M + H: 401 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,79 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,81 (br, 1H), 4,22 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 6H), 3,45-3,51 (m, 2H), 2,60-73 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 2H), 1,41-1,49 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 102 Butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-2-(2-metoxi-etil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,76 min; M + H: 363 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,81 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,88 (br, 1H), 4,20 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,00 (s, 6H), 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,43-3,51 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,41-1,49 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 103 Butilamida de ácido 2-ciclobutil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,90 min; M + H: 359 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,81 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,85 (br, 1H), 5,16-5,23 (m, 1H), 4,00 (s, 6H), 3,46-3,53 (m, 2H), 2,53 (br, 2H), 2,25-2,29 (m, 2H), 1,88-1,92 (m, 2H), 1,60- 1,69 (m, 2H), 1,43-1,51 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 104 Butilamida de ácido 2-tert-butil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LC S: 1,97 min; M + H: 361 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,76 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 5,75 (br, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,38-3,42 (m, 2H), 1,53-1,59 (m, 2H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,18 (s, 9H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 105 Butilamida de ácido 2-sec-butil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,93 min; M + H: 361 1 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,85 (br, 1H), 5,14-5,20 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,46-3,51 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 2H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,39 (d, J = 7,2, 3H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 106 Butilamida de ácido 2-isobutil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1 ,94 min; M + H: 361 1H R N (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,82 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,85 (br, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,82 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 3,45-3,50 (m, 2H), 2,17-2,23 (m, 1H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 2H), 0,96-1,01 (m, 9H).
Ejemplo 107 Butilamida de ácido 2-butil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,98 min; M + H: 361 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,82 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 5,83 (br, 1H), 3,99-4,03 (m, 8H), 3,45-3,50 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 2H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,39-1,49 (m, 4H), 0,95-1,01 (m, 6H).
Ejemplo 108 Butilamida de ácido 2-ciclopropilmetil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico LCMS: 1,88 min; M + H: 359 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,83 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 5,83 (br, 1H), 4,01 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 1,60-1,66 (m, 2H), 1,42-1,50 (m, 2H), 1,23-1,29 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,60-0,64 (m, 2H), 0,41-0,46 (m, 2H).
Ejemplo 109 Butilamida de ácido 2-ciclopentil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,97 min; M + H: 373 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,83 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,79 (br, 1H), 5,34-5,38 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,46-3,52 (m, 2H), 2,18-2,22 (m, 2H), 1,89 (br, 2H), 1,73-1,78 (m, 4H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,42-1,50 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 110 Butilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 1,99 min; M + H: 375 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,86 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,78 (br, 1H), 5,03 (br, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,45-3,51 (m, 2H), 1,81-1,87 (m, 2H), 1,61-1,67 (m, 4H), 1,43-1,49 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Ejemplo 111 Butilamida de ácido 6,7-dimetox¡-2-(2-metoxi-bencil)-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico LCMS: 2,00 min; M + H: 425 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,84 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,25 (br, 1H), 6,89-6,95 (m, 2H), 5,77 (br, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,99 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,43-3,47 (m, 2H), 1,58-1,62 (m, 2H), 1,41-1,47 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 112 Butilamida de ácido 2-lndan-1 -il-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro -isoquinolin -4 -carboxílico LC S: 2,05 min; M + H: 421 H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) d: 7,89 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,68 (br, 1H), 5,53 (br, 1H), 4,03 (s, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,36 (br, 2H), 3,05-3,14 (m, 2H), 2,82 (br, 1H), 2,05 (br, 1H), 1,41-1,51 (m, 2H), 1,25-1,33 (m, 2H), 0,91 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 113 Butilamida de ácido 2-(2-dimetilamino-etil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin -4 -carboxílico Ejemplo 11 Butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1, 2-dihidro-isoquinolin -4 -carboxílico Ejemplo 15 Butilamida de ácido 2-Bencil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin -4-carboxílico Ejemplo 116 Butilamida de ácido 2-(2,4-difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro -isoqui noli ?-4-carboxíl ico Ejemplo 117 Butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Ejemplo 118 Butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-fenetil-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Ejemplo 119 Butilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico 119.1 1 -(4,5-dimetoxi-2-metil-fenil)-etanona Una solución de 1 ,2-dimetoxí-4-metilbenceno en CS2 (20 mi) se agregó por goteo a una mezcla de cloruro de acetilo (2,063 g, 26,3 mmoles) y tricloruro de aluminio (3,50 g, 26,3 mmoles) en CS2 (80 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 25 °C, luego se volcó sobre hielo-agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc = 20:1) para dar el compuesto del título (3,2 g, 62%) como un aceite amarillo.
LCMS (ESI + ): m/z 195 (M + H) + , RT: 0,776 min. 119.2 Acido 4,5-dimetoxi-2-oxal¡l-benzoico Una solución de permanganato de potasio (11,39 g, 72,1 mmoles) en agua (45 mi) se agregó por goteo a una mezcla de 1-(4,5-dimetoxi-2-metil-fenil)-etanona obtenida en el paso 119.1 (2 g, 10,30 mmoles) y carbonato de potasio (2,135 g, 15,45 mmoles) en H20 (5 mi), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h 50°C. Luego se agregó etanol y la mezcla resultante se agitó durante 30min. El sólido se retiró por filtración, el material filtrado se ajustó a pH = 2 con HCI concentrado, se agregó EtOAc, y la fase orgánica se separó y se concentró para dar el compuesto del título (1,7 g, 64,9 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 255 (M + H) + , RT: 0,524 min. 119.3 Acido 6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxílico Una solución de ácido 4,5-dimetoxi-2-oxalil-benzoico obtenido en el paso 119.2 (1,15 g, 4,52 mmoles) e hidrato de hidrazina (254 mg, 4,98 mmoles) en etanol (20 mi) se agitó durante 2 h a 75°C. El sólido se filtró para dar el compuesto del título (910 mg, 80 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 251 (M + H) + , RT: 0,587 min. 119.4 Etiléster de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxílico Una mezcla de ácido 6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dih¡dro-ftalazin-1 - carboxilico obtenido en el paso 119.3 (500 mg, 1,998 mmoles), carbonato de cesio (1954 mg, 6,00 mmoles) y yodoetano (768 mg, 4,92 mmoles) en DMF (8 mi) se agitó a 65°C durante 12 h. Se agregó agua, y el sólido se filtró para dar el compuesto del título (300 mg, 49,0 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 307 (M + H) + , RT: 0,839 min. 119.5 Acido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 - carboxilico Una solución de etíléster de ácido 3 -et i 1-6 , 7-dimetoxi-4-oxo- 3, 4-dihidro-ftalazin-1 -carboxilico obtenido en el paso 119.4 (400 mg, 1,306 mmoles) e hidróxido de litio (46,9 mg, 1,959 mmoles) en etanol y agua (2 mi) se agitó a 35°C durante 3 h. La solución de la reacción se ajustó a pH = 4 con HCI diluido, y el sólido se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (280 mg, 77 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 279 (M + H) + , RT: 0,862 min. 119.6 Butilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-di hidro-ftalazin-1 -carboxilico Una solución de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxilico obtenido en el paso 119.5 (200 mg, 0,719 mmoles) en SOCI2 (2 mi) se agitó a 76°C durante 2h. Luego el SOCI2 se retiró y el residuo se disolvió en DCM (5 mi).
Se agregó butan-1 -amina (79 mg, 1,078 mmoles) y trietilamina (109 mg, 1,078 mmoles) por goteo y la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se eliminó y el residuo obtenido se lavó con EtOAc para dar el compuesto del título (140 mg, 58,4 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 334 (M + H) + , RT: 1,910 min. 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) : d 8,75 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,37 (br, 1H), 4,33 (t, J = 7,2Hz, 2H), 4,06 (s, 6H), 3,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65 (t,J = 7,2Hz, 2H), 1,47-1,42 (m, 5H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Los compuestos de los siguientes ejemplos 120 a 132 se prepararon análogamente al ejemplo 119.
Ejemplo 120 (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-il)-amida de ácido 3 -e til -6, 7 -d imetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazi n-1 - carboxilico ESI-MS: [M + Na + ] = 444,20, [M + hT] = 422,20; Ejemplo 121 (R)-indan-1 -¡lamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxilico ESI-MS: [M + Na + ] = 416,10, [M + H + ] = 394,10; Ejemplo 122 (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen- -il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dih¡dro-ftalazin-1 -carboxilico ESI-MS: [M + Na+] = 430,10, [M + H+] = 408,10; Ejemplo 123 (R)-(1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico ESI-MS: [M + Na + ] = 430,10, [M + H + ] = 408,10; Ejemplo 124 (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il)-amida de ácido 3-etil-S,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dih¡dro-ftalazin-1-carboxílico ESI-MS: [M + Na+] = 444,10, [M + H+] = 422,10; Ejemplo 125 (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxílico ESI-MS: [M + Na + ] = 430,10, [M + H+] = 408,10; Ejemplo 126 (4-bromo-indan-1 -il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 - carboxílico ESI-MS: 495,10, [M + Na+] = 494,10, 474,10, [M +] = 472,10; Ejemplo 127 (5-bromo-indan-1 -il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 - carboxílico ESI-MS: 496,00, [M + Na + ] = 494,00, 474,00, [M +] = 472,00; Ejemplo 128 2- dimetilaminometil-bencilamida de ácido 3-etil-6,7 dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxilico ESI-MS: [M + H + ] = 425,20; Ejemplo 129 (6,7-dihidro-5H-[1]p¡rindin-5-il)-amida de ácido 3 -eti I -6, 7 dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 - carboxilico ESI-MS: [M + Na + ] = 417,10, [M + H + ] = 395,10; Ejemplo 130 (6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-7-il)-amida de ácido 3-etil-6,7 dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxilico ESI-MS: [M + H + ] = 395,10; Ejemplo 131 3- dimetilaminometil-bencilamida de ácido 3-etil-6,7 dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxilico ESI-MS: [M + Na + ] = 447,20, [M + hf] = 425,20; Ejemplo 132 4- dimetilaminometil-bencilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxilico ESI-MS: [M + Na+] = 447,20, [M + hf] = 425,20; Ejemplo 133 Butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 133.1 dimetiléster de ácido 2-(2-carboxi-4-metoxi-fenil)-malónico A una solución de malonato de dimetilo (45 mi) se agregó sodio (0,915 g, 39,8 mmoles), y la mezcla resultante se agitó hasta haber desaparecido el sodio. Luego se agregó bromuro de cobre(l) (0,248 g, 1,731 mmoles) y ácido 2-bromo-5-metoxi-benzo¡co (4 g, 17,31 mmoles) y la reacción resultante se agitó a 70 °C durante 12 h. Se agregó agua y EtOAc y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se acidificó con HCI concentrado, luego se agregó EtOAc y la fase orgánica se separó y se concentró para dar el compuesto del título (3,2 g, 65,5 % ) como un sólido amarillo.
LCMS (ESI + ): m/z 283 (M + H) + , RT: 0,724 min. 133.2 Acido 2-(2-carboxi-4-metoxi-f enil)-malónico Una solución de dimetiléster de ácido 2-(2-carboxi-4-metox¡-fenil)-malónico obtenido en el paso 133.1 (2,5g, 8,86 mmoles) e hidróxido de litio (1,061 g, 44,3 mmoles) en CH3OH (30 mi) y agua (8 mi) se agitó durante 12 h a 40°C. El solvente se eliminó, el residuo se ajustó a pH = 4 con HCI diluido, se agregó EtOAc, y la fase orgánica se separó y se concentró para dar el compuesto del título (1,67 g, 74,2 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 255 (M + H) + , RT: 0,453 min. 133.3 Acido 2-carboximetil-5-metoxi-benzoico Una suspensión de ácido 2-(2-carboxi-4-metoxi-fenil)-malónico obtenido en el paso 133.2 (200 mg, 0,787 mmoles) en tolueno (8 mi) se agitó durante 12 h a 105°C. El sólido se filtró para dar el compuesto del título (100 mg, 60,5 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 211 (M + H) + , RT: 0,630 min. 133.4 Metiléster de ácido 5-metox¡-2-metoxicarbonilmetil-benzoico Una mezcla de ácido 2-carboximetil-5-metoxi-benzoico obtenido en el paso 133.3 (100 mg, 0,476 mmoles) y dicloruro sulfuroso (170 mg, 1,427 mmoles) en CH3OH (10 mi) se agitó a 65°C durante 12 h. El solvente se eliminó para dar el compuesto del título crudo (100 mg, 88 %) como un aceite amarillo.
LCMS (ESI + ): m/z 239 (M + H) + , RT: 0,820 min. 133.5 Metiléster de ácido 2-(2-dimetilamino-1 -metoxicarbonil-vinil)-5-metoxi-benzoico Una solución de metiléster de ácido 5-metox¡-2-metoxicarbonilmetil-benzoico obtenido en el paso 133.4 (700 mg, 2,94 mmoles) y HOAc (0,5 mi ) en DMF-DMA (15 mi) se agitó 12 h a 90°C, luego se volcó sobre agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante TLC preparativa (PE: EtOAc=1:1) para dar el compuesto del título (600 mg, 69,6 %) como un aceite amarillo.
LCMS (ESI + ): m/z 267 (M-27) + , RT: 0,735 133.6 Metiléster de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Una solución de metiléster de ácido 2-(2-dimetilamino-1 -metoxicarbonil-vinil)-5-metoxi-benzoico obtenido en el paso 133.5 (500mg, 1,705 mmoles), etanamina (231 mg, 5,11 mmoles) y DIPEA (1,5ml) en MeOH (15 mi) se agitó a 65°C durante 12 h. El solvente se eliminó, se agregó agua y EtOAc al residuo, la fase orgánica se separó y se concentró para dar el compuesto del título crudo (420 mg, 94 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 262 (M + H) + , RT: 0,867 min. 133.7 Acido 2-etil-7-metox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Se agitó metiléster de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico obtenido en el paso 133.6 e hidróxido de litio (77 mg, 3,22 mmoles) en CH3OH (15 mi) y agua (2 mi) a 35°C durante 5 h. La solución de la reacción se concentró y el residuo obtenido se disolvió en agua y se ajustó a pH = 4 con HCI diluido. El sólido se filtró para dar el compuesto del título (362 mg, 91 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 248 (M + H)\ RT: 0,737 min. 133.8 Butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Una solución de ácido 2-eti l-7-metoxi- 1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico obtenido en el paso 133.7 (300 mg, 1,209 mmoles) en SOCI2 (4 mi) se agitó a 76°C durante 2h; luego el SOCI2 se retiró. El residuo obtenido se disolvió en DCM (6 mi) y se agregó butan-1 -amina (133 mg, 1,813 mmoles) y trietilamina (183 mg, 1,813 mmoles) por goteo. La reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se eliminó y el residuo obtenido se lavó con EtOAc para dar el compuesto del título (200 mg, 0,659 mmoles, 54,6 % de rendimiento). 1 H-RMN (400 MHz, MeOD) :7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H),7,44 (s, 1H), 7,25 (dd, 9,2 Hz, 2,8 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,28 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,56-1,51 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Los compuestos de los siguientes ejemplos 134 a 136 se prepararon análogamente al ejemplo 133.
Ejemplo 134 lndan-1 -ilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M + Na + ] = 427,10, [M +] = 405,10; Ejemplo 135 lndan-1 -ilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 135.1 Metiléster de ácido 2-(1 -et¡l-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinol¡n-4-carboxílico Una solución de metiléster de ácido 2-(2-dimetilamino-1 -metoxicarbonilvin¡l)-4,5-dimetoxi-benzoico obtenido en el paso 1.5 (800 mg, 2,474 mmoles), pentan-3-amina (323 mg, 3,71 mmoles) y HOAc (1,5 mi) en MeOH (15 mi) se agitó a 65°C durante 12 h. El solvente se eliminó y se agregó agua y EtOAc al residuo obtenido. La fase orgánica se separó y se concentró para dar el compuesto del título (750 mg, 91 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 334 (M + H) + , RT: 0,941 min. 135.2 Acido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Una mezcla de metiléster de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico obtenido en el paso 135.1 (750 mg, 2,250 mmoles) e hidróxido de litio (108 mg, 4,50 mmoles) en CH3OH (8 mi) y agua (2 mi) se agitó a 35°C durante 5 h. La solución de la reacción se concentró y el residuo obtenido se disolvió en agua y se ajustó a pH = 4 con HCI diluido. El sólido se filtró para dar el compuesto del título (700 mg, 97%) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 320 (M + H)\ RT: 0,804 min. 135.3 lndan-1 -¡lamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7- dimetoxi-1-oxo-1,2-dih¡dro-isoqu¡nolin-4-carboxílico Una solución de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico obtenido en el paso 135.2 (300 mg, 0,939 mmoles) en SOCI2 (5 mi) se agitó a 76°C durante 2 h. El SOCI2 se retiró. El residuo obtenido se disolvió en DCM (5 mi), se agregó 2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amina (188 mg, 1,409 mmoles) por goteo y la reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se eliminó y el residuo obtenido se lavó con EtOAc para dar el compuesto del título (200 mg, 49%) como un sólido amarillo.
LCMS (ESI + ): m/z 435 (M + H) + , RT: 2,084 min. 1 H-RM N (400 MHz.MeOD) : d 7,61 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 5,67 (t, J = 7,6Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 4H), 1,29 (m, 1H), 0,84 (t, J =1,6 Hz, 6H).
Ejemplo 136 Butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(2-qu¡nolin-2-il-etoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico 136.1 1 -Bromo-4-metoxi-2-metil-benceno A una solución de 1 -metoxi-3-metilbenceno (51,6 mi, 405 mmoles) en DCM (300 mi), se agregó 1 -bromopirrolidin-2,5-diona (72,1 g, 405 mmoles). La reacción resultante se agitó a aproximadamente 20°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter de petróleo a 30-60°C (200 mi). La mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró. El material filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado (80 g, 98%) como un aceite amarillo, que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 136.2 1 -Bromo-4-metox¡-2-metil-5-nitro-benceno Se disolvió 1 -bromo-4-metoxi-2-metilbenceno obtenido en el paso 136.1 (60 g, 298 mmoles) en ácido acético (150 mi) y TFA (150 mi). La mezcla se enfrió a -5°C en un baño de hielo. Se agregó ácido nítrico fumante (14,56 mi, 328 mmoles) lentamente a la reacción. La mezcla resultante se agitó a -5°C durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mi). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100mL) y se lavó con NaCI sat. (100 mi), NaHC03 sat. (100 ml) y NaCI sat. (100 mi). La fase orgánica se secó con Na2S04l se filtró y se concentró. El sólido resultante se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 50:1). Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentró para dar el compuesto del título (20 g, 27%). 136.3 Acido 1 -bromo-4-metoxi-5-n¡tro-benzoico En un balón de 1 L, se disolvió 1 -bromo-4-metoxi-2-metil-5-nitro-benceno obtenido en el paso 136.2 (70 g, 0,28 mol) y KMn04 (270 g, 1,707mol) en agua (500 ml) y piridina (250 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a aproximadamente 110°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. La fase acuosa se ajustó a pH = 2 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 mi). La fase orgánica se lavó con NaCI sat. (300 mi), se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título crudo (60 g). Se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título puro (38 g, 48,4 %).
LCMS (ESI + ): m/z 263 (M + Na) + , RT: 1,32 min. 1H RMN (MeOD/TMS, 400MHz) d: 8,09 (s, 1 H), 7,64 (s, 1H), 4,00 (s, 3H). 136.4 Dietiléster de ácido 2-(2-carboxi-4-metoxi-5-n¡tro-fenil)-malónico A malonato de dietilo (58,0 g, 362 mmoles) rápidamente agitado se agregó sodio (0,999 g, 43,5 mmoles) en porciones a temperatura ambiente Luego de completarse la adición, la mezcla se agitó a 50°C hasta haber desaparecido el sodio. Se agregó bromuro de cobre(l) (0,260 g, 1 ,811 mmoles) y luego ácido 2-bromo-5-metoxi-4-nitro-benzoico obtenido en el paso 136.3 (5,0 g, 18,11 mmoles). La mezcla se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se disolvió en agua y se extrajo con tolueno y EtOAc. La fase acuosa se acidificó con HCI (2 N). La mezcla luego se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH = 10: 1 , v/v) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (5,02 g, 78%).
LCMS (ESI + ): m/z 356 (M + H) + , RT: 1 ,56 min. 1H RMN (CDCI3/TMS, 400 MHz) ó": 7,95 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,62 (s, 1 H), 4,25-4,28 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 1,27-1 ,33 (m, 6H). 136.5 Acido 2-carboximetil-5-metoxi-4-nitro-benzoico Se agregó NaOH (3,05 g, 76 mmoles) en agua (15 mi) durante 30 min a una solución de dietiléster de ácido 2-(2-carboxi-4-metox¡-5-nitro-fenil)-malónico obtenido en el paso 136.4 (5,42 g, 15,25 mmoles) en EtOH (40 mi) a temperatura ambiente. La mezcla luego se agitó a 50°C durante la noche, el solvente se eliminó bajo presión reducida, el contenido se acidificó con HCI (conc.) a temperatura ambiente hasta pH = 3 y la suspensión acuosa blanca resultante se extrajo dos veces con EtOAc (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (50 mi), y la mezcla se calentó a 105°C. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el concentrado se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 136.6 Metiléster de ácido 5-metoxi-2-metoxicarbonilmetil -4 -nitro -benzoico Se agregó SOCI2 (17,16 mi, 235 mmoles) por goteo a una solución de ácido 2-carbox¡metil-5-metoxi-4-nitrobenzo¡co obtenido en el paso 136.5 (20,0 g, 78 mmoles) en MeOH (150 mi) a temperatura ambiente. Luego de completarse la adición, la mezcla se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (60 mi), agua (60 mi) y salmuera (60 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE/EtOAc = 5: 1 , v/v) para dar el compuesto del título (20,7 g, 93 %) como un sólido amarillo.
LCMS (ESI + ): m/z 284 (M + H) + , RT: 1,95 min. 1H RMN(CDCI3/TMS, 400 MHz) ó": 7,72 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,71 (s, 3H). 136.7 Metiléster de ácido 2-((Z)-2-dimetilamino-1 -me tox¡carbonil-vinil)-5-metoxi-4-n i tro -benzoico Una mezcla de metiléster de ácido 5-metox¡-2-metoxicarbonilmeti!-4-nitro-benzoico obtenido en el paso 136.6 (250 mg, 0,883 mmoles) en DMF-DMA (5,909 mi, 44,1 mmoles) se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. E I residuo se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con salmuera (6 ml*3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. El aceite crudo resultó suficientemente puro para el siguiente paso.
LCMS (ESI + ): m/z 339 (M + H) + , RT: 1,93 min. 136.8 Metiléster de ácido 2-etil-7-metoxi-6-nitro-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Una mezcla de metiléster de ácido 2-((Z)-2-dimetilamino-1 -metoxicarbonil-vinil)-5-metoxi-4-nitro-benzoico obtenido en el paso 136.7 (237 mg, 0,701 mmoles), etanamina (95 mg, 2,102 mmoles) y DIPEA (0,734 mi, 4,20 mmoles) en MeOH (5 mi) se calentó a reflujo durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (50 mi) y se lavó con HCl (2 N, 10 mi) y salmuera (10 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EtOAc = 5: 1 , v/v) para dar el compuesto del título (200 mg, 93 %) como un sólido amarillo.
LCMS (ESI + ): m/z 207 (M + H) + , RT: 2,05 min. 1H RMN(CDCI3/TMS, 400 MHz) <5: 9,24 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 4,14 (q, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 136.9 Metiléster de ácido 6-amino-2-etil-7-metoxi-1-oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico A una suspensión de metiléster de ácido 2-etil-7-metoxi-6-nitro-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinol¡n-4-carboxílico obtenido en el paso 136.8 (200 mg, 0,653 mmoles) en etanol (10 mi) y solución saturada de NH4CI (2 mi) se agregó zinc (427 mg, 6,53 mmoles) en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se filtró. El material filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con salmuera (6*2 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (163 mg, 90 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 277 (M + H) + , RT: 1,83 min.
H RMN(DMSO-d6/TMS, 400 MHz) d: 8,22 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 5,86 (br, 2H), 4,00-4,04 (q, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1 ,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 136.10 Metiléster de ácido 6-Bromo-2-etil-7-metox¡-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico A una suspensión de metiléster de ácido 6-amino-2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico obtenido en el paso 136.9 (1,20 g, 4,34 mmoles) en solución de H2S04 2 N (25 mi) se agregó una solución de nitrito de sodio (0,899 g, 13,03 mmoles) en agua (5 mi) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h, luego se agregó por goteo a una solución de bromuro de cobre(l) (2,492 g, 17,37 mmoles) en HBr (48%, 5 mi). La mezcla se agitó durante otra 1 h a 0°C, se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con salmuera (30 ml*3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EtOAc=5: 1 , v/v) para dar el compuesto del título (1,31 g, 89 %).
LCMS (ESI + ): m/z 340 (M + H) + , RT: 2,04 min.
H RMN (CDCI3/TMS, 400 MHz) <5: 9,02 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,01-4,07 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 136.11 Acido 2-etil-7-metoxi-4-(metoxicarbonil)-1 -oxo- 1,2-dihidroisoquinolin-6-il-borónico Una mezcla de metiléster de ácido 6-bromo-2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico obtenido en el paso 136.10 (1,31 g, 3,85 mmoles), 4,4,4,,4',5,5,5',5,-octametil-2,2'-bi(1 ,3,2-dioxaborolano) (1,174 g, 4,62 mmoles), acetato de potasio (1,134 g, 11,55 mmoles) y aducto PdCI2(dppf)-CH2CI2 (0,314 g, 0,385 mmoles) en DMF (100 mi) se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con salmuera (60 m|x4). La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se usó en el siguiente paso directamente sin purificación adicional.
LCMS (ESI + ): m/z 306 (M + H) + , RT: 1,82 min. 136.12 Metiléster de ácido 2-etil-6-hidroxi-7-metoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Una mezcla de ácido 2-etil-7-metoxi-4-(metoxicarbonil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-6-il-borónico obtenido en el paso 136.11 (838 mg, 2,75 mmoles), agua (32 mi), acetona (4 mi), NaOH (110 mg, 2,75 mmoles) y bicarbonato de sodio (231 mg, 2,75 mmoles) se calentó a 50°C durante 1 h. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se agregó H202 30% (0,337 mi, 10,99 mmoles) por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se acidificó a pH=4 agregando por goteo HCI 2 W, y se extrajo con DCM (50 ml*3). La fase en DCM se lavó con salmuera (50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EtOAc = 2: 1 , v/v) para dar el compuesto del título (220 mg, 28,9 %) como un sólido blanco.
LCMS (ESI + ): m/z 278 (M + H) + , RT: 1,87 min.
H RMN(DMSO-cf6/TMS, 400 MHz) ó": 10,27 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,04-4,08 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 1 ,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 136.13 Metiléster de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(2-quinolin-2-il-etoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico A una solución de metiléster de ácido 2-etil-6-hidroxi-7-metoxi- 1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico del paso 136.12 (50 mg, 0,180 mmoles), 2-(quinolin-2-il)etanol (31,2 mg, 0,180 mmoles) y Ph3P (142 mg, 0,541 mmoles) en THF anhidro (3 mi) se agregó DEAD (0,086 mi, 0,541 mmoles) por goteo a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con HCI 2 N (10 ml*3). La fase acuosa se basificó con NaOH 2 N hasta pH=10, luego se extrajo con EtOAc (15 ml*3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (PE/EtOAc=1 : 1 , v/v) para dar el compuesto del título (55 mg, 47,3 %).
LCMS (ESI + ): m/z 433 (M + H)\ RT: 1,91 min. 1H RMN(CDCI3/TMS, 400 MHz) ó": 8,43 (s, 1H), 8,09-8,13 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 2H), 4,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,08-4,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,62 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 136.14 Acido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(2-quinolin-2-il-etoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Una mezcla de metiléster de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(2- quinolin-2-¡l-etoxi)-1 ,2-d¡hidro-¡soquinolin-4-carboxíl¡co obtenido en el paso 136.13 (55 mg, 0,085 mmoles) y NaOH (10,22 mg, 0,256 mmoles) en MeOH (3 mi) y agua (1 mi) se calentó a 50°C durante 3h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (5 mi) y se acidificó con HCI (2 N) hasta pH = 5~6. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (15 ml*3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS (ESI + ): m/z 419 (M + H) + , RT: 2,08 min. 136.15 Butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(2-quinolin-2-il-etox¡)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico Una suspensión de ácido 2-etil-7-metoxi- 1 -oxo-6-(2-quinolin-2-il-etoxi)-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico obtenido en el paso 136.14 (80 mg, 0,080 mmoles), DMF (6,22 pL, 0,080 mmoles) y SOCI2 (0,018 mi, 0,241 mmoles) en DCM (2 mi) se sometió a reflujo durante 3h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 mi). La solución se agregó por goteo a una mezcla de butan-1-amina (11 ,75 mg, 0,161 mmoles) y Et3N (0,034 mi, 0,241 mmoles) en DCM (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 3h. Luego el solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc (15 mi) y se lavó con salmuera (5 ml*3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó en una columna de sílice (PE/EtOAc=1 :1 , v/v) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (50 mg), (pureza 94. 6% según LCMS). La purificación adicional por HPLC preparativa dio el compuesto del título (12 mg, 31,6 %) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3/TMS, 400MHz) <5: 7,35-8,17 (m, 9H), 5,88 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,03-4,08 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,41-3,66 (m, 4H), 1,60-1,63 (m, 2H), 1,37-1,44 (m, 5H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
LCMS (ESI + ): m/z 474 (M + H) + , RT: 2,05 min.
Ejemplo 137 Butilamida de ácido 2-etil-7-metox¡-1 -oxo-6-(3-quinolin-2-il-propoxi)-1,2-d¡hidro-isoquinolin-4-carboxílico 137.1 Etiléster de ácido (E)-3-quinolin-2-il-acrílico Se disolvió bromuro de (2-etoxi-2-oxoetil)trifenilfosfonio (16,8 g, 39,1 mmoles) y quinolin-2-carbaldehído (5,8 g, 36,9 mmoles) en EtOH (100 mi). La mezcla se calentó a aproximadamente 80°C durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó en columna de sílice (eluyendo con hexano/EtOAc 5:1). Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentró para dar el compuesto del título (6,8 g, 76 %) como un aceite amarillo.
LCMS (ESI + ): m/z 228 (M + H) + , RT: 1,871min 137.2 3-Quinolin-2-¡l-propan-1 -ol A una suspensión de LiAIH (0,534 g, 14,05 mmoles) en THF (10 mi), a -78°C se agregó etiléster de ácido (E)-3-quinolin-2-il-acrílico obtenido en el paso 137.1 (1,6 g, 7,04 mmoles) lentamente.
La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se agregó agua (0,1 mi) lentamente. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el producto crudo deseado como un sólido blanco opaco. El producto crudo se purificó con una placa de TLC (eluyendo con hexano/EtOAc 1:1) para dar el compuesto del título (55 mg, 4,2 %).
LCMS (ESI + ): m/z 188 (M + H) + , RT: 1,074 min. 137.3 Metiléster de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(3-quinolin-2-il-propoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico A una solución de metiléster de ácido 2-etil-6-hidroxi-7-metoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílíco obtenido en el paso 136.12 (148 mg, 0,534 mmoles) y Ph3P (420 mg, 1,602 mmoles) en THF anhidro (3 mi) se agregó DEAD (0,254 mi, 1,602 mmoles) por goteo a -30°C. La mezcla se agitó a -30°C durante 30 min. Luego se agregó una solución de 3-quinolin-2-il-propan-1 -ol obtenido en el paso 137.2 (100 mg, 0,534 mmoles) en THF anhidro (2 mi). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 mi) y se lavó con HCI 2 N (5 ml*3). La fase acuosa se basificó con NaOH 2 N hasta pH = 10, luego se extrajo con EtOAc (10 ml*3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante pre-TLC (PE/EtOAc=1 : 1 , v/v) para dar el compuesto del título (43 mg, 11,36 %).
LCMS (ESI + ): m/z 447 (M + H) + , RT: 2,08 min. 137.4 Acido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(3-quinolin-2-il-propoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxilico Una mezcla de metiléster de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(3-quinolin-2-il-propoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico obtenido en el paso 137.3 (43 mg, 0,061 mmoles) e hidróxido de sodio (7,28 mg, 0,182 mmoles) en MeOH (3 mi) y agua (1 mi) se calentó a 50°C durante 3h. La mezcla de reacción se acidificó con HCI (2 N) hasta pH = 4~5. La solución acuosa se concentró al vacío y se evaporó nuevamente con MeOH (5 ml*3). El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS (ESI + ): m/z 433 (M + H) + , RT: 1,39 min. 137.5 Butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(3-quinolin-2-il-propoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co Una suspensión de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(3-quinolin-2-il-propoxi)-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico obtenido en el paso 137.4 (23 mg, 0,023 mmoles), DMF (3,54 µ?, 0,046 mmoles) y dicloruro sulfuroso (8,16 mg, 0,069 mmoles) en DCM (2 mi) se sometió a reflujo durante 3h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 mi). La solución se agregó por goteo a una mezcla de butan-1 -amina (1,673 mg, 0,023 mmoles) y Et3N (9,56 µ?, 0,069 mmoles) en DCM (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 3h. Luego el solvente se eliminó bajo presión reducida, el residuo se diluyó con EtOAc (15 mi) y se lavó con salmuera (5 ml*3). La fase orgánica se secó sobre Na2S04l se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante pre-HPLC para dar el compuesto del título (3 mg, 26,9 %) como un sólido blanco. 1H RMN (MeOD/TMS, 400MHz) ó": 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,64 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,99-4,02 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,25-3,29 (m, 2H), 3,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 2H), 1,26-1,34 (m, 5H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
LCMS (ESI + ): m/z 488 (M + H) + , RT: 2,08 min.
Los compuestos de los siguientes ejemplos 138 a 166 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general: Un frasco de cintilación de 4 mi se cargó con una barra de agitación, una solución de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico preparado en el paso 1.7 (16,57 mg, 0,059 mmoles) en 1,0 mi de ?,?-dimetilacetamida (DMA), una solución de la amina respectiva (1,2 eq, 0,0717 mmoles) en DMA, una solución de HATU (27,26 mg, 0,0717 mmoles, 1,2 eq) en DMA, y DIEA (3 eq, 0,179 mmoles, 18,27 mg) pura. La mezcla se tapó y se colocó en un optimizador Antón Paar Synthos 3000 a 150°C durante 30 minutos. El vial se destapó y se concentró hasta secar. Se agregó otro 1,4 mi de DMSO/MeOH (1:1 v/v) para la disolución y preparación para purificación por HPLC en fase reversa.
Ejemplo 138 2-etil-6,7-d¡metoxi-1 -oxo-N-(pirid¡n-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 353,9 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, 3 H) 3,85 - 3,87 (m, 3 H) 3,89 - 3,91 (m, 3 H) 4,07 (q, 1 H) 7,50 (dd, J=8,39, 4,73 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,21 (d, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,90 (s, 1 H).
Ejemplo 139 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-N-(pirimidin-4-¡lmetil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 368,15 m/z.
H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,32 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,05 (q, J=7,02 Hz, 3 H) 4,57 (s, 2 H) 7,56 (dd, J=5,19, 1,22 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,77 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 9,13 (d, J=1,22 Hz, 1 H).
Ejemplo 140 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(2-metox¡bencilamino)carbonil)-isoquinolin-1(2H)-ona ESI-MS [M + H + ] = 397,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,30 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 3,83 (d, J=10,07 Hz, 6 H) 3,88 (s, 3 H) 4,03 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 4,46 (s, 2 H) 6,96 (t, 1 H) 7,03 (d, 1 H) 7,30 (q, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H) Ejemplo 141 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-morfolinofenil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 438,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,11 - 3,14 (m, 4 H) 3,76 - 3,79 (m, 4 H) 3,85 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,06 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 7,03 (d, J=8,85 Hz, 2 H) 7,61 (d, J=8,85 Hz, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,92 (s, 1 H) Ejemplo 142 N-(3-Ciorobencil)-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 400,9 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,30 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,03 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 4,49 (s, 2 H) 7,32 .7,44 (m, 4 H) 7,66 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,82 (s, 1 H).
Ejemplo 143 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] =368,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,03 - 4,10 (m, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 7,67 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,88 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 7,97 (s, 1 H) 8,76 (s, 2 H).
Ejemplo 144 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-N-o-tolil-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 367,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,07 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 7,17 - 7,22 (m, 1 H) 7,23 - 7,28 (m, 1 H) 7,30 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,37 -7,41 (m, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) Ejemplo 145 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-N-m-tolil-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 367,0 m/z.
H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 3,87 (d, 6 H) 4,06 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 6,96 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,70 (d, J=14,34 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) Ejemplo 146 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(2-metoxifenil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] =383,0 m/z.
H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,32 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,84 (d, =10,68 Hz, 6 H) 3,89 (s, 3 H) 4,06 (q, =7,02 Hz, 2 H) 6,97 - 7,02 (m, 1 H) 7,11 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,73 - 7,79 (m, 2 H) 7,96 (s, 1 H) Ejemplo 147 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(3-metoxifenil)-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] =383,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,06 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 6,70 - 6,75 (m, 1 H) 7,28 - 7,30 (m, 2 H) 7,38 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=6,41 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) Ejemplo 148 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-N-(piridln-3-ilmetil)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 368,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,31 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,04 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,88 - 7,94 (m, 2 H) 8,40 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 8,73 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H) Ejemplo 149 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-N-(piridin-2-ilmetil)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 368,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,31 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,04 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 4,63 (s, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,88 - 7,94 (m, 2 H) 8,40 (d, =7,93 Hz, 1 H) 8,73 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H) Ejem lo 150 N-(3-(Dimetilamino)propil)-2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 362,0 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,30 (t, J=7, 17 Hz, 3 H) 1,87 - 1,96 (m, 2 H) 2,81 (s, 6 H) 3,11 - 3,18 (m, 2 H) 3,34 (t, J=6,56 Hz, 2 H) 3,87 (d, J=7,93 Hz, 6 H) 4,02 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H) Ejemplo 151 2-etil-6,7-dimetox¡-1-oxo-N-fenil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 353,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,06 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 7,14 (t, J=7,48 Hz, 1 H) 7,37 - 7,41 (m, 2 H) 7,68 - 7,73 (m, 4 H) 7,97 (s, 1 H) Ejemplo 152 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metoxibencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 397,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,74 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,01 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 4,42 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 6,91 - 6,95 (m, 2 H) 7,31 - 7,34 (m, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 8,86 (t, J=5,80 Hz, 1 H) Ejemplo 153 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metilbencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 381 ,0 m/z.
H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,02 (q, =7,22 Hz, 2 H) 4,45 (d, J=5,80 Hz, 2 H) 7,09 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,16 - 7,21 (m, 2 H) 7,23 - 7,28 (m, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,90 (t, J=5,95 Hz, 1 H) Ejemplo 154 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(2-metilbencil)-1 -oxo- ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 381,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,02 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 7,18 - 7,22 (m, 3 H) 7,33 (t, J=3,51 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) Ejemplo 155 2-etil-6,7-dimetox¡-N-(2-metoxietil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] =335,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,29 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 3,44 (t, J=5,49 Hz, 2 H) 3,51 (t, J=5,80 Hz, 2 H) 3,87 (d, J=7,63 Hz, 6 H) 4,01 (q, =7,02 Hz, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,72 (d, J=2,75 Hz, 2 H) Ejemplo 156 2-etil-N-(4-fluorofenil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] =371 ,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,06 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 7,19 - 7,27 (m, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 7,71 - 7,75 (m, 3 H) 7,97 (s, 1 H) Ejemplo 157 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-nitrofenil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H+] =383,0 m/z.
H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,76 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,06 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 6,96 (tt, 2 H) 7,62 (dt, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,93 (s, 1 H) Ejemplo 158 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-N-p-tolil-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 367,0 m/z.
H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,06 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 7,19 (d, J=8,24 Hz, 2 H) 7,59 (dd, J=8,39, 2,59 Hz, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) Ejemplo 159 2-etil-N-(3-f luorofenil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-d¡hidro¡soquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 371,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, =7,02 Hz, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,06 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 6,93 - 6,99 (m, 1 H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H) 7,46 - 7,50 (m, 1 H) 7,66 - 7,72 (m, 3 H) 8,00 (s, 1 H) Ejemplo 160 2-etil-N-(2-fluorofenil)-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H+] = 371,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,33 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,85 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,07 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 7,22 - 7,35 (m, 3 H) 7,66 - 7,72 (m, 2 H) 7,78 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) Ejemplo 161 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metilbencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 381,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,29 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,02 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 4,44 (d, J=5,19 Hz, 2 H) 7,17 (d, J=7,63 Hz, 2 H) 7,28 (d, J=7,93 Hz, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,77 (s, 1 H) Ejemplo 162 -(2-C loro be ncil)-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 401,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,31 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,04 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 4,56 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 7,31 - 7,41 (m, 2 H) 7,49 (dd, J=7,78, 1,37 Hz, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,93 (t, J=5,80 Hz, 1 H) Ejemplo 163 (R)-2-etil-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 399,0 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,48 (d, J=7,32 Hz, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,04 (q, =7,02 Hz, 2 H) 5,14 (q, J=6,92 Hz, 1 H) 7,14 - 7,21 (m, 2 H) 7,44 - 7,50 (m, 2 H) 7,60 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H) Ejemplo 164 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-N-(piridin-4-il)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [ + H + ] = 353,9 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,35 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 3,90 (s, 3 H) 4,09 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 7,70 (s, 1 H) 7,79 (s, 1 H) 8,17 (d, J=7,32 Hz, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,70 (d, J=7,32 Hz, 2 H).
Ejemplo 165 (S)-2-etil-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H + ] = 399,0 m/z.
H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,31 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,48 (d, J=7,32 Hz, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,00 - 4,07 (m, 2 H ) 5,14 (q, J=7,12 Hz, 1 H) 7,15 - 7,21 (m, 2 H) 7,45 - 7,49 (m, 2 H) 7,60 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,78 (s, 1 H).
Ejemplo 166 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-N-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-1 ,2,3,8a-tetrahidro i so quino lin-4-carboxa mida ESI-MS [M + H + ] = 407,2 m/z. 1H RMN (500 MHz, DMSO/D20) d ppm 1,28 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,75 - 1,88 (m, 2 H) 1,93 - 2,00 (m, 1 H) 2,01 - 2,08 (m, 1 H) 2,72 -2,85 (m, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 4,00 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 5,24 (q, 1 H) 7,13 - 7,16 (m, 1 H) 7,17 - 7,21 (m, 2 H) 7,31 - 7,35 (m, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H).
Los compuestos de los siguientes ejemplos 167 a 179 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general: En un frasco p ara microondas de 4 mi se agregó ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidroiso-quinolin-4-carboxílico preparado en el paso 1.7 (25 mg, 0,09 mmoles), seguido por hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-¡l)-1,1,3,3-tetrametiluronio metanaminio (HATU; 42 mg, 0,10 mmoles), trietilamina (37 µ?, 0,27 mmoles) y la amina respectiva (0,11 mmoles). Esta mezcla se colocó en Antón Par con barra de agitación y se calentó a 150°C durante 30 minutos. La mezcla cruda se monitoreó por LCMS hasta completarse y se concentró hasta secar. El residuo luego se disolvió en 1,4 mi de DMSO:MeOH (1:1) y se purificó por HPLC en fase reversa (método TFA usando MeOH) para dar productos puros.
Ejemplo 167 2-et¡l-6,7-dimetoxi-N-(6-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-¡l)-1-oxo-1,2-dih¡droisoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (500 M Hz) d ppm 1,28 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 1,95 (dd, J=12,66, 8,09 Hz, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 2,74 - 2,85 (m, 1 H) 2,90 - 3,02 (m, 1 H) 3,88 (d, J=3,97 Hz, 6 H) 4,01 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 5,50 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,17 (d, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,78 (d, J=11 ,90 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) M/Z 407 [M + H] + .
Ejemplo 168 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(2-(morfolinometil)bencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroiso-quinolin-4-carboxamida H RMN (500 ???d ppm 1,24 - 1,33 (m, 4 H) 3,40 (d, 4 H) 3,81 (s, 3 H) 3,87 - 3,89 (m, 3 H) 4,04 (q, J = 7,02 Hz, 4 H) 4,58 (d, J=11 ,60 Hz, 4 H) 7,43 (t, J=7,48, 1,37 Hz, 1 H) 7,50 - 7,57 (m, 2 H) 7,60 - 7,67 (m, 3 H) 7,84 (s, 1 H).
MS (ESI + ) M/Z 466 [M + H] + .
Ejemplo 169 N-(5-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (500 MHz) d ppm 1,28 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 2,00 (dd, J=12,82, 7,93 Hz, 1 H) 2,88 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 2,97 - 3,06 (m, 1 H) 3,87 (d, J=6,10 Hz, 6 H) 4,00 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 5,50 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J=8,09, 1,98 Hz, 1 H) 7,37 (t, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,77 (d, J=3,36 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) M/Z 427 [M + H] + .
Ejemplo 170 N-(6-Cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il)-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (500 MHz) d ppm 1,28 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 2,01 (dd, J=12,66, 8,09 Hz, 1 H) 2,77 - 2,87 (m, 1 H) 2,92 - 3,06 (m, 1 H) 3,88 (d, J=1,22 Hz, 6 H) 4,01 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 5,52 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7,39 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,77 (d, J=18,92 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) M/Z 427 [M + H] + .
Ejemplo 171 2-et¡l-N-(6-fluoro-2,3-díhidro-1H-inden-1-il)-6,7-dímetox¡-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (500 MHz) d ppm 1,28 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 1,96 - 2,06 (m, 1 H) 2,77 - 2,88 (m, 1 H) 2,93 - 3,01 (m, 1 H) 3,88 (d, J=4,88 Hz, 6 H) 4,01 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 5,52 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 7,06 (t, 1 H) 7,16 (dd, J=8,85, 2,14 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=8,24, 5,19 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,78 (d, J=13,43 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) M/Z 411 [M + H]\ Ejemplo 172 N -(5, 6-d ¡hidro-4H -ciclo pe nta[b]tiofen-4-il)-2-eti 1-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (500 MHz, Solvente) d ppm 1,27 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 2,33 - 2,41 (m, 1 H) 2,82 - 2,95 (m, 2 H) 3,03 (d, 1 H) 3,87 (d, J=6,71 Hz, 6 H) 3,99 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 5,37 (t, 1 H) 6,99 (d, =5,19 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,73 (d, J=13,12 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) M/Z 399 [M + H]\ Ejemplo 173 2-etil-N-(4-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-d¡hidro¡soqu¡nolin-4-carboxamida 1H RMN (500 MHz) d ppm 1 ,28 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 2,03 (dd, J=12,66, 8,39 Hz, 1 H) 2,79 - 2,96 (m, 1 H) 3,04 (d, J=5,19 Hz, 1 H) 3,87 (d, J=7,02 Hz, 6 H) 4,01 (q, =7,02 Hz, 2 H) 5,58 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 6,93 - 7,14 (m, 1 H) 7,16 - 7,36 (m, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,77 (d, J=1,22 Hz, 2 H) 8,78 (d, J=8,24 Hz, 1 H).
MS (ESI + ) M/Z 411 [M + H] + .
Ejemplo 174 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (500 MHz) d ppm 1 ,28 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,96 (dd, J=12,51 , 8,54 Hz, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 2,71 - 2,81 (m, 1 H) 2,94 (dd, J=8,85, 3,36 Hz, 1 H) 3,87 (d, J=7,93 Hz, 6 H) 4,00 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 5,54 (t, J=7,78 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=l ,Z2 Hz, 1 H) 7,10 - 7,24 (m, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,76 (d, J=14,34 Hz, 2 H).
MS (ESI+) M/Z 407 [M + H] + .
Ejemplo 175 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(5-metil-2,3-d i h id ro-1 H-inden-1 -i l)-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (500 MHz) d ppm 1 ,27 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,89 - 2,02 (m, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 2,76 - 2,87 (m, 1 H) 2,91 - 3,01 (m, 1 H) 3,87 (d, J=7,63 Hz, 6 H) 4,00 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 5,48 (t, =7,63 Hz, 1 H) 6,98 - 7,14 (m, 2 H) 7,25 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,76 (d, J=15,56 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) M/Z 407 [M + H] + .
Ejemplo 176 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(6-metoxi-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (500 MHz) d ppm 1,28 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,97 (dd, J=12,51, 7,93 Hz, 1 H) 2,70 - 2 ,85 (m, 1 H) 2,91 (dd, J=8,85, 3,36 Hz, 1 H) 3,72 (s, 3 H) 3,87 (d, J=9,76 Hz, 6 H) 4,01 (q, =7,02 Hz, 2 H) 5,49 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 6,82 (dd, J=7,93, 2,14 Hz, 1 H) 6,92 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,78 (d, J=5,80 Hz, 2 H).
MS (ESI + ) M/Z 423 [M + H] + .
Ejemplo 177 2-etil-N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (500 MHz) d ppm 1,28 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 2,01 (dd, .7=12,51, 7,93 Hz, 1 H) 2,76 - 2,93 (m, 1 H) 2,96 - 3,13 (m, 1 H) 3,87 (d, J=6,10 Hz, 6 H) 4,00 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 5,50 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,95 - 7,19 (m, 2 H) 7,38 (dd, J=8,09, 5,34 Hz, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,77 (d, J=6,10 Hz, 2 H) 8,73 (d, J=8,24 Hz, 1 H).
MS (ESI + ) M/Z 411 [M + H] + .
Ejemplo 178 N-(2-((Dietilamino)metil)bencil)-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (500 MHz) d ppm 1,18 - 1,45 (m, 9 H) 3,25 (q, 4 H) 3,79 (s, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 4,04 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 4,53 (d, J=14,04 Hz, 4 H) 7,43 (t, J=7,48, 1,37 Hz, 1 H) 7,50 - 7,57 (m, 2 H) 7,59 (t, 2 H) 7,65 (s, 1 H) 7,85 (s, 1 H).
MS (ESI + ) M/Z 452 [M + H] + .
Ejemplo 179 2-etil-6,7-dlmetoxi-1-oxo-N-(2-(pirrolidin-1-ilmetil)bencil)-1,2-dih¡droisoquinolin-4-carboxamida H RMN (500 MHz) d ppm 1,22 - 1,34 (m, 4 H) 1,89 - 1,97 (m, 2 H) 2,08 - 2,16 (m, 2 H) 3,19 - 3,26 (m, 2 H) 3,47 - 3,55 (m, 2 H) 3,80 (s, 3 H) 3,86 - 3,89 (m, 4 H) 3,97 - 4,07 (m, 2 H) 4,58 (d, J=3,36 Hz, 4 H) 7,41 (t, 1 H) 7,49 - 7,58 (m, 3 H) 7,65 (d, 2 H) 7,83 (s, 1 H).
MS (ESI + ) M/Z 450 [M + H]\ Los compuestos de los siguientes ejemplos 180 y 181 se prepararon de manera análoga al ejemplo 133 comenzando a partir de ácido 2-etil-7-metoxi-1-oxo-1 ,2-di idro-[2,6]naftiridin-2-carboxílico, que a su vez se preparó de manera análoga a los pasos 133.1-133.7 del ejemplo 133 comenzando a partir de ácido 5-bromo-2-metoxi-isonicotínico disponible comercialmente.
Ejemplo 180 lndan-1 -ilamida de ácido 2-et¡l-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico ESI-MS: [M + Na+] = 386,20, [M +H +] = 364,10.
Ejemplo 181 Butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico ESI-MS: [2M + Na + ] = 629,20, [M +H +] = 304,10.
El compuesto de el siguiente ejemplo 182 se preparó de acuerdo con el ejemplo 133 comenzando a partir de (Z)- 2-(1-(dimetilamino)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-2-il)-5-metoxibenzoato de metilo, que a su vez se preparó de acuerdo con el paso 133.6 del ejemplo 133 comenzando a partir de 2-(quinolin-2-il)etanamina.
Ejemplo 182 Butilamida de ácido 7-metoxi-1 -oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H +] = 430,20.
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a los ejemplos precedentes.
Ejemplo 183 lndan-1 -ilamida de ácido 7-metoxi-1 -oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carbo ílico ESI-MS: [M +H +] = 490,20.
Ejemplo 184 (S)-3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-N-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-3,4-dihidroftalazin-1 -carboxamida ESI-MS: [M + Na*] = 430,20, [M +H +] = 408,20.
Ejemplo 185 (S)-indan-1 -¡lamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4 dihidro-ftalazin-1-carboxílico ESI-MS: [M + Na + ] = 416,20, [M +H +] = 394,20.
Ejemplo 186 (6,7-d¡hidro-5H-[1]pirindin-5-il)-amida de ácido 2-( 1 -eti I propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H +] = 436,20.
Ejemplo 187 Clorhidrato de 2-dimetilaminometil-bencilamida de ácido 2 (1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H +] = 466,30.
Ejemplo 188 3,5-dif luoro-bencilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7 dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H *] = 445,20.
Ejemplo 189 3,4-dif luoro-bencilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7 dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H +] = 445,20.
Ejemplo 190 Ciclohexilmetil-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H +] = 415,30.
Ejemplo 191 (R)-indan-1 -ilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H +] = 435,30.
Ejemplo 192 (S)-indan-1 -ilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H +] = 435,30.
Ejemplo 193 (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]t¡ofen-4-il)-amida de ácido 2 (1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: 442,10, [M +H +] = 441,10.
Ejemplo 194 (2,3-dihidro-benzof uran-3-¡l)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-d¡hidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na +} = 459,15, 438,20, [M +H +] = 437,15.
Ejemplo 195 (6-oxo-5,6-d¡hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-(1-e til-pro pil)-6,7-dimet oxi-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxí lico ESI-MS: [M +Na +] = 477,05, 456,10, [M +H +] = 455,10.
Ejemplo 196 lndan-1 -ilamida de ácido 2-ciclopropil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: 406,10, [M +H +] = 405,10.
Ejemplo 197 lndan-1 -ilamida de ácido 2-sec-butil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: 422,15, [M +H +] = 421,10.
Ejemplo 198 lndan-1 -ilamida d e ácido 2-isopropil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: 408,20, [M +H +] = 407,15.
Ejemplo 199 (6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-5-il)-amida de ácido ( + )-2-(1 -etil-propil)-6,7-dimeto i-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: 437,20, [M +H +] = 436,20.
Ejemplo 200 (6,7-dihidro-5H-[1]pirind¡n-5-il)-amida de ácido (-)-2-(1 -etil-propil)-6,7-d¡metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinol¡n-4-carboxílico ESI-MS: 437,20, [M +H + ] = 436,20.
Ejemplo 201 ([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: 418,20, [M +H +] = 417,10.
Ejemplo 202 2-(Morfolin-4-sulfonil)-bencilamida de ácido 2-( -etil-propil)-6, 7 -dimetoxi-1 -oxo-1,2-dih¡dro-isoquinol¡n-4-carboxílico ESI-MS: 560,20, 559,20, [M +H +] = 558,20.
Ejemplo 203 (Tiazol-4-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co ESI-MS: 417,10, [M +H *] = 416,10.
Ejemplo 204 (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido ( + )-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co ESI-MS: [M +H +] = 399,10.
Ejemplo 205 (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]t¡ofen-4-il)-amida de ácido (-)-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H +] = 399,10.
Ejemplo 206 (Tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetox¡-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: 416,10, [M +H +] = 415,10.
Ejemplo 207 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-(3-fenil-piperidin-1 -carbón i I)-2H-isoquinolin-1-ona ESI-MS: [M +H *] = 463,10.
Ejemplo 208 2-(1 -etil-propil)-6,7-d¡metox¡-4-(3-fenoxi-piperidin-1 -carbonil)-2H-isoquinolin-1-ona ESI-MS: [M +H +] = 479,20.
Ejemplo 209 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[3-(3-metoxi-fenil)-piperazin 1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona ESI-MS: [M +H +] = 494,20.
Ejemplo 210 2-(1 -et¡l-propil)-6,7-dimetoxi-4-[8-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-2H-isoquinolin-1 ona ESI-MS: [M +H +] = 597,20.
Ejemplo 211 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetox¡-4-[8-(morfolin-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona ESI-MS: [M +H +] = 584,20.
Ejemplo 212 2-(1 -etil-prop¡l)-6,7-d¡metox¡-4-[3-(3-metoxi-fenil)-4-metil-piperazín-1 - carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona ESI-MS: [M +H +] = 508,30.
Ejemplo 213 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[(R)-3-(quinoxalin-2-iloxi)-pirrolidin-1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona ESI-MS: [M +H ] + = 517,20.
Ejemplo 214 Trif luoroacetato de 4-(7-amino-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2 carbonil)-2-(1-etil-pro il)-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona ESI-MS: [M +H ]+ = 450,20.
Ejemplo 215 3-(4-cloro-bencenosulfonilatnino)-bencilamida de ácido 2-(1 etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dih¡dro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M]+ = 598,20.
Ejemplo 216 (2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-il)-amida de ácido 2-( 1 -eti I prop¡l)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na] + = 475,20, [M +H +] = 453,20.
Ejemplo 217 (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-(1-etil-prop¡l)-7-metoxi-1-oxo-1,2-dih¡dro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na] + = 434,10, [M +H +] = 412,10.
Ejemplo 218 (S)-indan-1 -¡lamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na] + = 428,10, [M +H +] = 406,20.
Ejemplo 219 2-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-bencilam¡da de ácido 2-(1 etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H ]+ = 571 ,30.
Ejemplo 220 2-(morfolin-4-sulfonil)-bencilamida de ácido 2 -( 1 -eti I propil)-7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 551,20, [M +H] + = 529,20.
Ejemplo 221 (6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-5-il)-amida de ácido 2-(1 -eti I propil)-7-metoxi-1-oxo-1,2-d¡hidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico ESI-MS: [M +N a ]+ = 429,15, [M +H ]+ = 407,20.
Ejemplo 222 3-(4-metoxi-bencenosulfonilamino)-bencilam¡da de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 616,20, [M +H] + = 594,30.
Ejemplo 223 3,5-dif luoro-bencilamida de ácido 2-( -etil-propil)-7-metox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-[2, 6] naftiridin -4 -carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 438,15, [M +H] + = 416, 10 Ejemplo 224 4-metil-bencilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 416,20, [M +H] + = 394,20.
Ejemplo 225 ciclohexilmetil-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-metoxi-1 -oxo-1,2-dih¡dro-[2,6]naft¡ridin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 408,20, [M +H ]+ = 386,20.
Ejemplo 226 Butilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico ESI-MS: [M +H ]+ = 346,20.
Ejemplo 227 (2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-7-metoxi-1 - oxo-1 ,2-dihidro-[2,6]naft¡ridin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 430,20, [M +H] + = 408,20.
Ejemplo 228 (Tiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1>2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 438,10, [M +H ]+ = 416,10.
Ejemplo 229 (Tiofen-2-ilmetil)-am¡da de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co ESI-MS: [M +Na ]+ = 437,10, [M +H] + = 415, 10.
Ejemplo 230 (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-etil-7-metox¡-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 392,10, [M +H ]+ = 370,10.
Ejemplo 231 Trif luoroacetato de (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 3-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 464,10, [M +H ]+ = 442,15.
Ejemplo 232 Trif luoroacetato de (2,3-dihidro-benzof uran-3-il)-amida de ácido 3-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 -carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 460,20, [M +H ]+ = 438,20.
Ejemplo 233 (6,7-dihidro-5H-[1]pirind¡n-5-il)-amida de ácido 3-( 1 -eti I-propi l)-6, 7 -dimetoxi-4-oxo-3,4-d i h id ro-ftal azi n-1 - carboxílico ESI-MS: [M +Na +] = 459,20, [M +H ]+ = 437,20.
Ejemplo 234 2-(1-et¡l-prop¡l)-6,7-dimetoxi-4-(3-fenil-propion¡l)-2H-isoquinolin-1 -ona ESI- S: [M +Na ]+ = 430,20, [M +H] + = 408,20.
Ejemplo 235 lndan-1 -¡lamida de ácido 3-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico ESI-MS: [M +Na ]+ = 458,20, [M +H ]+ = 436,20.
Ejemplo 236 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida Un frasco para microondas se cargó con una barra de agitación y 284 mg de PS-TFP (10 eq.). En el recipiente se agregó ácido 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (29 mg, 0,09 mmoles) disuelto en THF seco (1,0 mi) y CCI3CN (36 µ?_, 0,36 mmoles) disuelto en THF seco (0,5 mi). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 120°C durante 1800 segundos. Luego se agregó piridin-3-ilmetanamina (15 mg, 0,135 mmoles) disuelta en THF (0,5 mi) seguida por DIEA (47 pL, 0,27 mmoles). La mezcla se calentó nuevamente a 150°C durante 1800 segundos. Luego de enfriar la mezcla de reacción se filtró y los productos se recogieron y se concentró hasta secar. Los residuos se disolvieron en DMSO/MeOH 1:1. La purificación mediante HPLC en fase reversa dio el compuesto del título (14,7 mg, 31%).
ESI-MS =410 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20,T: 25 °C) d ppm 8,86 (s, 1 H) 8,76 (d, J = 5,49 Hz, 1 H) 8,47 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 7,97 (dd, J = 7,93, 5,49 Hz, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,67 (d, J = 10,99 Hz, 2 H) 4,86 (s, 1 H) 4,65 (s, 2 H) 3,86 (d, J-28,08 Hz, 6 H) 1,69 - 1,90 (m, 4 H) 0,74 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Los siguientes compuestos de los ejemplos 237 a 244 se prepararon de manera análoga al proceso descrito en el ejemplo 236.
Ejemplo 237 6,7-dimetoxi-N-((5-metilt¡ofen-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS = 429 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,72 (s, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 6,83 (d, J=3,36 Hz, 1 H) 6,65 (d, J=2,14 Hz, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 3,86 (d, J=21,36 Hz, 6 H) 2,39 (s, 3 H) 1,65 - 1,85 (m, 4 H) 0,72 (t, J=7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 238 N-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)met¡l)-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS = 428[M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,67 (s, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,45 (s, 1 H) 4,83 (s, 1 H) 4,26 (s, 2 H) 3,85 (d, J=28,99 Hz, 6 H) 2,43 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 1,65 - 1,85 (m, 4 H) 0,72 (t, J=7,17 Hz, 6 H).
Ejemplo 239 6,7-dimetoxi-N-((5-metiltiazol-2-il)metil)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =430 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,80 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 4,87 (s, 1 H) 4,68 (s, 2 H) 3,88 (d, J=14,04 Hz, 6 H) 2,42 (s, 3 H) 1,68 - 1,88 (m, 4 H) 0,74 (t, J=7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 240 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-N-(pirimidin-4-ilmetil)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =411 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 9,13 (s, 1 H) 8,76 - 8,79 (m, 1 H) 7,77 - 7,81 (m, 1 H) 7,67 - 7,70 (m, 2 H) 7,55 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) 4,87 (s, 1 H) 4,56 - 4,61 (m, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 1,77 - 1,86 (m, 4 H) 0,75 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 241 6,7-dimetoxi-N-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-1 -oxo-2-( pentan-S-ilJ-l^-dihidroisoquinolin^-carboxamida ESI-MS =414 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,75 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 6,30 (s, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 3,87 (d, J = 16,48 Hz, 6 H) 2,22 (s, 3 H) 1,71 - 1,87 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 242 N-((2,5-dimetiltiofen-3-il)metil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =443 [M + H] + ; 1H R N (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,67 (s, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,47 (s, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 4,30 (s, 2 H) 3,85 (d, J = 30,21 Hz, 6 H) 2,31 - 2,39 (m, 6 H) 1,67 - 1,84 (m, 4 H) 0,72 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 243 6,7-dimetoxi-N-((2-metiltiazol-5-il)metil)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =430 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,73 (s, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 4,84 (s, 2 H) 4,60 (s, 2 H) 3,87 (d, 6 H) 2,62 (s, 3 H) 1,66 - 1,85 (m, 4 H) 0,72 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 244 6,7-dimetoxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =414 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,78 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,55 - 7,59 (m, 1 H) 6,25 (s, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 4,48 (s, 2 H) 3,87 (d, J = 10,38 Hz, 6 H) 2,39 (s, 3 H) 1,70 - 1,85 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 245 (R)-N-(1 -(4-fluorofenil)etil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó análogamente al proceso descrito en el ejemplo 236 pero usando (R)-1-(4-fluorofenil)etanamina en lugar de piridin-3-ilmetanamina.
ESI-MS =441[M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,67 (s, 1 H) 7,43 - 7,53 (m, 4 H) 7,19 (t, J = 8,85 Hz, 2 H) 5,17 (q, J = 6,92 Hz, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 3,83 (d, J = 50,35 Hz, 6 H) 1,67 - 1,88 (m, 4 H) 1,50 (d, J = 7,32 Hz, 3 H) 0,69 - 0,78 (m, 6 H).
Ejemplo 246 (S)-N-(1 -(4-fluorofenil)etil)-6,7-d¡metoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó análogamente al proceso descrito en el ejemplo 236 pero usando (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina en lugar de piridin-3-ilmetanamina.
ESI-MS =441[M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,67 (s, 1 H) 7,42 - 7,55 (m, 4 H) 7,19 (t, J = 8,85 Hz, 2 H) 5,17 (q, J = 7,02 Hz, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 3,83 (d, J = 50,35 Hz, 6 H) 1,67 - 1,90 (m, 4 H) 1,50 (d, J = 7,32 Hz, 3 H) 0,68 - 0,78 (m, 6 H).
Los compuestos de los ejemplos 247 a 269 se prepararon de manera análoga al proceso descrito en el ejemplo 236.
Ejemplo 247 6,7-dimetoxi-N-((4-metiltiazol-2-il)met¡l)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =430 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, D SO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,78 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 4,81 - 4,94 (m, J = 10,38 Hz, 1 H) 4,72 (s, 2 H) 3,87 (d, J = 19,53 Hz, 6 H) 2,36 (s, 3 H) 1,68 - 1,87 (m, 4 H) 0,74 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 248 6,7-dimetoxi-N-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoqu¡nolin-4-carboxam¡da ESI-MS =430 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,75 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 4,53 (s, 2 H) 3,86 (d, J = 20,45 Hz, 6 H) 2,66 (s, 3 H) 1,67 - 1,87 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 249 6,7-dimetoxi-N-((4-metilt¡azol-5-¡l)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI- S =430[M + H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 8,96 (s, 1 H) 7,68 (d, J = 8,54 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 4,61 (s, 2 H) 3,86 (d, J = 22,28 Hz, 6 H) 2,45 (s, 3 H) 1,67 - 1,89 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 250 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-N-((5-(trifluorometil)-furan-2-il)metil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =467 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,72 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 7,17 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 6,58 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 3,86 (d, 6 H) 1,67 - 1,87 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
E ¡ e m p I o 251 6,7-dimetoxi-N-((5-metilfuran-2-il)met¡l)-1 -oxo-2-(pentan-3- ¡l)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =413 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,73 (s, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 6,21 (d, J = 2,75 Hz, 1 H) 6,03 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 4,42 (s, 2 H) 3,86 (d, J = 20,14 Hz, 6 H) 2,24 (s, 3 H) 1,66 - 1,87 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H) Ejemplo 252 N-(5-f luoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS [M + H]+ = 453 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,73 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,24, 5,49 Hz, 1 H) 7,10 - 7,13 (m, 1 H) 7,02 - 7,07 (m, 1 H) 5,53 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 4,83 (s, 1 H) 3,87 (d, J = 11 ,90 Hz, 6 H) 2,96 - 3,05 (m, 1 H) 2,81 - 2,92 (m, 1 H) 2,54 - 2,59 (m, 1 H) 1,96 - 2,10 (m, 1 H) 1,65 - 1,86 (m, 4 H) 0,73 (q, J = 7,02 Hz, 6 H).
Ejemplo 253 6,7-dimetoxi-N-(5-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -M)-1 -oxo-2- (pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =449 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,73 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,24 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,05 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 5,52 (t, J = 7,78 Hz, 1 H) 4,83 (s, 1 H) 3,87 (d, J = 14,34 Hz, 6 H) 2,92 - 3,02 (m, 1 H) 2,77 - 2,89 (m, 1 H) 2,46 - 2,51 (m, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 1,91 - 2,03 (m, 1 H) 1,65 - 1,85 (m, 4 H) 0,73 (q, J = 7,02 Hz, 6 H).
Ejemplo 254 6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2,3-dihidro-1 H-¡nden-1 - il)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =449 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,74 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,12 - 7,21 (m, 2 H) 7,07 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 5,57 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 3,87 (d, J=14,34 Hz, 6 H) 2,90 - 3,02 (m, 1 H) 2,72 - 2,83 (m, 1 H) 2,55 - 2,59 (m, 1 H) 2,25 (s, 3 H) 1,92 - 2,04 (m, 1 H) 1,66 - 1,83 (m, 4 H) 0,68 - 0,77 (m, 6 H).
Ejemplo 255 N -((2-etil tiazol-4-¡l)m etil)-6, 7-dimetox i -1-oxo-2-( pe ntan-3-il )-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =444 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,75 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 4,86 (s, 1 H) 4,54 (s, 2 H) 3,86 (d, J = 21,06 Hz, 6 H) 2,98 (q, J = 7,53 Hz, 2 H) 1,70 - 1,86 (m, 4 H) 1,30 (t, J = 7,48 Hz, 3 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 256 6,7-dimetoxi-N-(6-metoxi-2,3-d¡hidro-1H-inden-1-il)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxam¡da ESI-MS =465 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,75 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,20 (d, J = 8,24 Hz, 1 H) 6,90 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J = 8,24, 2,44 Hz, 1 H) 5,52 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 3,87 (d, J = 16, 17 Hz, 6 H) 3,72 (s, 3 H) 2,89 - 2,99 (m, 1 H) 2,74 - 2,83 (m, 1 H) 2,47 - 2,52 (m, 1 H) 1,95 - 2,04 (m, 1 H) 1,67 -1,85 (m, 4 H) 0,73 (q, J = 7,02 Hz, 6 H).
Ejemplo 257 6,7-dimetoxi-N-((4-metiltiofen-2-il)metil)-1 -oxo-2-( pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS = 429 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,72 (s, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 4,58 (s, 2 H) 3,80 - 3,90 (m, 6 H) 2,16 - 2,19 (m, 3 H) 1,66 - 1,87 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 258 6,7-d¡metoxi-N-((3-metiltiofen-2-il)met¡l)-1 -oxo-2 -(pentan-3 -il)-1,2-dihidroisoquinol¡n-4-carboxamida ESI-MS =429 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,68 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 7,46 - 7,51 (m, 1 H) 7,30 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) 6,86 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) 4,85 (s, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 3,79 - 3,91 (m, 6 H) 2,24 (s, 3 H) 1,63 - 1,86 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 259 6,7-dimetoxi-N-((5-metiloxazol-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =414 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,81 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 6,79 (d, J = 1 ,22 Hz, 1 H) 4,86 (s, 1 H) 4,54 (s, 2 H) 3,88 (d, J = 10,38 Hz, 6 H) 2,28 (s, 3 H) 1,66 - 1,88 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 260 6,7-dimetox¡-N-(6-metil-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 -il)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1 ,2-dihidro¡soquinolin-4-carboxamida ESI-MS =449 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,74 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 2 H) 7,06 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 5,54 (t, J = 7,93 Hz, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 3,88 (d, J = 11 ,29 Hz, 6 H) 2,88 - 3,01 (m, 1 H) 2,74 - 2,87 (m, 1 H) 2,46 - 2,51 (m, 1 H) 2,28 (s, 3 H) 1,92 - 2,01 (m, 1 H) 1,66 - 1,85 (m, 4 H) 0,73 (q, J = 7,63 Hz, 6 H).
Ejemplo 261 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS = 410 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 8,81 (d, J = 6,71 Hz, 2 H) 7,96 (d, J = 6,41 Hz, 2 H) 7,77 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 4,80 - 4,95 (m, J = 6,10 Hz, 1 H) 4,73 (s, 2 H) 3,84 (d, 6 H) 1,70 -1,89 (m, 4 H) 0,75 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 262 6,7-dimetoxi-N-(4-metilbencil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =423 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,69 (d, J = 10,99 Hz, 2 H) 7,54 (s, 1 H) 7,27 (d, J = 7,93 Hz, 2 H) 7,18 (d, J = 7,93 Hz, 2 H) 4,85 (s, 1 H) 4,45 (s, 2 H) 3,85 (d, 6 H) 2,29 (s, 3 H) 1,67 - 1,87 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 263 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =410 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 8,73 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) 8,28 - 8,34 (m, 1 H) 7,85 (d, J = 7,93 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,72 - 7,76 (m, 2 H) 7,69 (s, 1 H) 4,88 (s, 1 H) 4,74 (s, 2 H) 3,85 (d, J = 31,43 Hz, 6 H) 1,68 - 1,92 (m, 4 H) 0,75 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 264 N-((5-Cianofuran-2-il)metil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =424 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,71 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,54 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 3,66 Hz, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 4,56 (s, 2 H) 3,87 (d, J = 14,04 Hz, 6 H) 1,67 -1,89 (m, J = 12,82 Hz, 4 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 265 N-(4-Cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =469 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,67 - 7,74 (m, J = 17,70 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,25 - 7,37 (m, 3 H) 5,64 (q, J = 7,93 Hz, 1 H) 4,83 (s, 1 H) 3,87 (d, J = 10,68 Hz, 6 H) 3,00 - 3,10 (m, 1 H) 2,83 - 2,95 (m, 1 H) 2,55 - 2,62 (m, 1 H) 1,97 - 2,12 (m, 1 H) 1,64 -1,86 (m, 4 H) 0,67 - 0,79 (m, 6 H).
Ejemplo 266 N-((5-etilt¡ofen-2-il)metil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =443 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,72 (s, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 6,85 (d, J = 3,36 Hz, 1 H) 6,68 (d, J = 3,36 Hz, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 4,57 (s, 2 H) 3,86 (d, J = 16,78 Hz, 6 H) 2,76 (q, J = 7,43 Hz, 2 H) 1,64 - 1,90 (m, 4 H) 1,21 (t, J = 7,63 Hz, 3 H) 0,73 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 267 6,7-dimetoxi-N-((3-metilfuran-2-il)metil)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinol¡n-4-carboxamida ESI-MS =413 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,68 (d, J = 8,24 Hz, 2 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 6,32 (d, J = 1 ,83 Hz, 1 H) 4,83 (s, 1 H) 4,45 (s, 2 H) 3,85 (d, J = 18,62 Hz, 6 H) 2,06 (s, 3 H) 1,65 - 1,85 (m, 4 H) 0,72 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 268 6, 7-dimetoxi-N-((2-met¡lfu ra n-3-il)metil)-1 -oxo-2 -(pe n tan-Sil)-'!, 2 -dihidro isoquinolin -4 -carbox amida ESI-MS =413 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D2 O, T: 27 °C) d ppm 7,67 (s, 2 H) 7,42 - 7,48 (m, 2 H) 6,44 (d, J = 1,53 Hz, 1 H) 4,83 (s, 1 H) 4,25 (s, 2 H) 3,85 (d, J = 19,84 Hz, 6 H) 2,30 (s, 3 H) 1,59 - 1,89 (m, 4 H) 0,72 (t, J = 7,32 Hz, 6 H).
Ejemplo 269 6,7-dimetoxi-N-((1-metil-1 H-pirazol-3-il)metil)-1 -oxo-2- (pentan-3-il)-1,2-d¡hidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS =413 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,75 (s, 1 H) 7,68 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 6,22 (d, J = 2,14 Hz, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 4,43 (s, 2 H) 3,87 (d, J = 14,04 Hz, 6 H) 3,80 (s, 3 H) 1,65 - 1,86 (m, 4 H) 0,73 (t, J = 7,17 Hz, 6 H).
Ejemplo 270 N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida A una solución de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (25 mg, 0,09 mmoles) en DMA (1,0 ml) se agregó una solución de HATU (41 mg, 0,1 mmoles) en DMA (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó una solución de (3,4-dimetilfenil)metanam ina (18 mg, 0,13 mmoles) disuelta en DMA (0,4 ml) seguida por trietilamina pura (40pL, 0,27mmol). La reacción se agitó a 65°C durante la noche. La reacción se verificó por LC/MS y se concentró hasta secar. Los residuos se disolvieron en DMSO/MeOH 1:1. La purificación mediante HPLC en fase reversa dio el compuesto del título (17,9 mg, 50 %) ESI-MS: m/z 395 [M + H] + ; 1H RMN (500 M Hz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,75 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,11 (s, 2 H) 4,41 (s, 2 H) 4,02 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 2,21 (d, J=6,10 Hz, 6 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Los compuestos de los ejemplos 271 a 292 se prepararon análogamente al proceso descrito en el ejemplo 270.
Ejemplo 271 N-[(2-Cloro-4-metil-fenil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 415 [M + H] + H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 ?0)?d ppm 7,81 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,36 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,18 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 4,51 (s, 2 H) 4,03 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,30 (s, 3 H) 1,30 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 272 N-[[2-(Dimetilam¡no)-4-met¡l-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 424 [M + H] + . 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20. T: 27 °C) d ppm 8,75 (t, J=5,80 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,22 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,87 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 4,53 (d, J=5,49 Hz, 2 H) 4,02 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 - 3,85 (m, 3 H) 2,66 (s, 6 H) 2,28 (s, 3 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 273 2-etil-N-[(2-fluoro-4-metil-fenil)metil]-6,7-dimetoxi-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 399 [M + H] + 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 8,86 (t, J=5,65 Hz, 1 H) 7,77 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,34 (t, J=8,09 Hz, 1 H) 7,01 - 7,06 (m, 2 H) 4,43 - 4,50 (m, 2 H) 4,02 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 274 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[(3-metoxi-4-metil-fenil)metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 411 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,77 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,11 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 6,95 (s, 1 H) 6,84 - 6,90 (m, 1 H) 4,45 (s, 2 H) 4,02 (q, =7,12 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 2,13 (s, 3 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H). 2-etil-6,7-d«metoxi-N-[(4-metil-2-morfolino-fenil)metil]-1 -oxo-¡soquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 466 [M + H] + . 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,76 (d, J=7,02 Hz, 2 H) 7,65 - 7,68 (m, 1 H) 7,26 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 6,94 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 4,55 (s, 2 H) 4,02 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 3,75 - 3,79 (m, J=4,27 Hz, 4 H) 2,83 - 2,90 (m, 4 H) 2,29 (s, 3 H) 1 ,29 (t, 3 H).
Ejemplo 276 N-[(2-ter-Butoxi-4-metil-fenil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 453 [M + H] + 1 H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,76 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,22 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 6,91 (s, 1 H) 6,86 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 4,45 (s, 2 H) 4,02 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 1,38 (s, 9 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 277 N-[[2-(1 ,1 -di metilpropoxi )-4-met¡l-f en ¡I] metí l]-2-eti 1-6,7 -dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 467 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20. T: 27 °C) d ppm 7,77 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,20 (d, =7,93 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6,84 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,44 (s, 2 H) 4,02 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 1,75 (q, J=7,63 Hz, 2 H) 1,32 (s, 6 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 0,97 (t, J=7,32 Hz, 3 H).
Ejemplo 278 N-[(2,3-difluoro-4-metil-fenil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 417 [M + H] + H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,78 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,17 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 7,11 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 4,51 (s, 2 H) 3,98 - 4,07 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,27 (d, J=1,83 Hz, 3 H) 1,30 (t, 3 H).
Ejemplo 279 2-etil-N-[(3-fluoro-4-met¡l-fenil)metil]-6,7-dimetox¡-1 -oxo-isoquinol¡n-4-carboxamida ESI-MS: m/z 399 [M + H] + 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,80 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,27 (t, =8,09 Hz, 1 H) 7,10 - 7,15 (m, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 4,03 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,22 (d, J=1,22 Hz, 3 H) 1,29 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
Ejemplo 280 N-[(3-cloro-4-metil-f enil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-¡soquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 413 [M + H]' 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,79 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,41 (d, J=1,53 Hz, 1 H) 7,32 - 7,36 (m, 1 H) 7,24 - 7,28 (m, 1 H) 4,44 (s, 2 H) 4,02 (q, =7,22 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 1,30 (t, 3 H).
Ejemplo 281 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-N-[(2,4,6-trimet¡lfen¡l)met¡l]-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 409 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,64 (s, 2 H) 7,61 (s, 1 H) 6,87 (s, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 3,97 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 2,33 - 2,36 (m, 6 H) 2,22 (s, 3 H) 1,25 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
Ejemplo 282 N-[(2,4-dimet¡lfenil)metil]-2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 395 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,74 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,21 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,98 - 7,03 (m, 2 H) 4,43 (s, 2 H) 3,95 - 4,06 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,80 - 3,82 (m, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 283 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[[2-(3-metoxipropoxi)-4-metil-fenil]-metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 469 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,76 (s, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,17 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 6,75 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,42 (s, 2 H) 3,97 - 4,07 (m, 4 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,50 (t, J=6,26 Hz, 2 H) 3,20 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,93 - 2,03 (m, 2 H) 1,29 (t, J=l ,M Hz, 3 H).
Ejemplo 284 N-[[2-(2-Etoxietoxi)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 469 [M + H] + 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,76 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,18 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 6,77 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,43 (s, 2 H) 4,10 - 4,15 (m, 2 H) 4,02 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,74 (s, 2 H) 3,48 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 2,29 (s, 3 H) 1,29 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 1,05 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
Ejemplo 285 N-[[2-(Ciclopentoxi)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 465 [M + H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-DzO, T: 27 °C) d ppm 7,74 (d, J=4,58 Hz, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,15 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 6,73 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,82 - 4,90 (m, 1 H) 4,38 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,82 - 1,97 (m, 2 H) 1,64 - 1,81 (m, 4 H) 1,50 - 1,64 (m, 2 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 286 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[(4-metil-2-fenoxi-fenil)metil]-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 473 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,70 (s, 1 H) 7,64 (d, J=3,36 Hz, 2 H) 7,35 - 7,42 (m, 3 H) 7,11 (t, J=7,32 Hz, 1 H) 6,95 - 7,05 (m, 3 H) 6,73 (s, 1 H) 4,45 (s, 2 H) 3,97 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 2,26 (s, 3 H) 1,27 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
Ejemplo 287 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[[2-(2-metoxi-1-metil-etoxi)-4-metil-fenil]metil]-1-oxo-isoqu¡nolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 469 [M + H]+ 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,75 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,17 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 6,75 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 4,57 - 4,67 (m, 1 H) 4,33 - 4,49 (m, 2 H) 4,02 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,42 - 3,55 (m, 2 H) 3,23 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,22 - 1,34 (m, 6 H).
Ejemplo 288 2-etM-6,7-dimetoxi-N-[[4-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 479 [M + H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,78 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,23 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 6,88 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 4,75 (q, J=8,65 Hz, 2 H) 4,44 (s, 2 H) 4,02 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 289 N-[[2-(C¡clohexiloxi)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 479 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,76 (d, J=6,10 Hz, 2 H) 7,66 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 6,73 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,37 - 4,46 (m, 3 H) 4,01 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,25 - 2,31 (m, 3 H) 1,83 - 1,93 (m, J=7,93, 3,97 Hz, 2 H) 1,64 - 1,76 (m, 2 H) 1,44 - 1,58 (m, 3 H) 1,32 - 1,45 (m, 2 H) 1,29 (t, .7=7,17 Hz, 4 H).
Ejemplo 290 N-[[2-(Ciclopropilmetoxi)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 451 [M + H] + ; 1H RMN (500 M Hz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,79 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,17 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 6,75 (d, J=7,02 Hz, 1 H) 4,44 (s, 2 H) 4,02 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,85 - 3,90 (m, 5 H) 3,82 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 1,19 - 1,35 (m, 4 H) 0,51 - 0,61 (m, 2 H) 0,31 - 0,37 (m, 2 H).
Ejemplo 291 2-etil-N-[(2-hexoxi-4-metil-fenil)metil]-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 481 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,77 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,74 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,41 (s, 2 H) 3,92 - 4,09 (m, 4 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,66 - 1,76 (m, 2 H) 1,36 - 1,49 (m, 2 H) 1,15 - 1,34 (m, 7 H) 0,81 (t, 3 H).
Ejemplo 292 2-e ti 1-6, 7-dimetoxi-N-[[4-met¡l-2-(tetrah¡d rofura n-3-ilmetoxi)fenil]metil]-1-oxo-isoquinol¡n-4-carboxamida ESI-MS: m/z 481 [M + H] + 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 27 °C) d ppm 7,77 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,17 (d, =7,63 Hz, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 6,76 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 4,42 (s, 2 H) 3,96 - 4,08 (m, 3 H) 3,89 - 3,95 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,76 - 3,80 (m, 2 H) 3,62 - 3,69 (m, 1 H) 3,55 - 3,62 (m, =8,54, 5,49 Hz, 1 H) 2,62 - 2,75 (m, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 1,98 - 2,10 (m, 1 H) 1,66 - 1,76 (m, 1 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 293 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[[2-(2-metoxietoxi)-4-metil-fenil]metil]-1-oxo-isoquinol¡n-4-carboxamida Se agregó ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (22 mg, 0,08 mmoles) disuelto en N,N-d¡metilacetamida (1,0 mi) en un vial de 4mL cargado con una barra de agitación seguido por una solución de HATU (36 mg, 0,09 mmoles) disuelto en N , N-dimetilacetam ida (1,0 mi). Se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Luego se agregó una solución de (2-(2-metoxietoxi)-4-metilfenil)metanamina (19,5 mg, 0,1 mmoles) disuelta en N,N-dimetilacetam¡da (0,4 mi) seguida por trietilamina pura (33µ?_, 0,24 mmoles) y la mezcla se agitó y se calentó a 65°C durante la noche. La reacción se controló por LC/MS y se concentró hasta secar. El residuo se disolvió en MeOH : DMSO 1:1. La purificación mediante HPLC en fase reversa dio 16,5 mg del compuesto del título (46%).
ESI-MS: m/z 455 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,77 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,18 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 6,77 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,39 - 4,45 (m, 2 H) 4,11 - 4,17 (m, 2 H) 4,02 (q, J=7,12 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,67 - 3,71 (m, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,29 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
Los compuestos de los siguientes ejemplos 294 a 323 se prepararon análogamente a los procesos descritos en los ejemplos precedentes.
Ejemplo 294 2-et¡l-N-(2-isobutoxi-4-met¡lbencil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 453 [M + H] + ; 1 H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,78 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,16 (d, =7,63 Hz, 1 H) 6,81 (s, 1 H) 6,75 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,42 - 4,46 (m, 2 H) 4,01 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,78 (d, J=6,41 Hz, 2 H) 2,29 (s, 3 H) 2,00 -2,12 (m, 1 H) 1,29 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 1,00 (d, .7=6,71 Hz, 6 H).
Ejemplo 295 2-etil-N-(2-(furan-2-ilmetoxi)-4-metilbencil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 477 [M + H] + 1H RMN (500 M Hz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,77 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7,65 (s, 2 H) 7,19 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 6,80 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,60 (d, J=3,05 Hz, 1 H) 6,42 - 6,51 (m, 1 H) 5,11 (s, 2 H) 4,35 - 4,43 (m, 2 H) 4,02 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 1,29 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
Ejemplo 296 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2-(pentiloxi)bencil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 467 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,78 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,74 (d, =7,63 Hz, 1 H) 4,40 - 4,44 (m, 2 H) 3,96 - 4,06 (m, 4 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,68 - 1,77 (m, 2 H) 1,36 - 1,46 (m, 2 H) 1,26 - 1,34 (m, 5 H) 0,83 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 297 N-(2-Etox¡-4-metilbenc¡l)-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 425 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,77 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,17 (d, =7,63 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,75 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 4,39 - 4,45 (m, 2 H) 3,98 - 4,10 (m, 4 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,35 (t, J=6,87 Hz, 3 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 298 N-(2-sec-Butoxi-4-met¡lbenc¡l)-2-etil-6,7-dimetox¡-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 453 [M + H] + 1H RMN (500 M Hz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,76 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 6,73 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,38 - 4,47 (m, 3 H) 4,01 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,56 - 1,76 (m, 2 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 1,25 (d, J=6,10 Hz, 3 H) 0,93 (t, J=7,32 Hz, 3 H).
Ejemplo 299 2-etil-N-(2-(isopent¡loxi)-4-metilbenc¡l)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 467 [M + H]+ H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,78 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 6,75 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 4,38 - 4,44 (m, 2 H) 4,01 (q, J=6,82 Hz, 4 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,75 - 1,86 (m, 1 H) 1,64 (q, J=6,41 Hz, 2 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H) 0,90 (d, J=6,71 Hz, 6 H).
Ejemplo 300 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2-propoxibencil)-1 -oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 439 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,77 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,75 (d, =7,63 Hz, 1 H) 4,43 (s, 2 H) 4,02 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,96 (t, J=6,26 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,69 - 1,84 (m, 2 H) 1,29 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 1,00 (t, J=7,32 Hz, 3 H).
Ejemplo 301 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2-(metiltio)bencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 427 [M + H] + H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,80 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,23 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 7,00 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 4,45 (s, 2 H) 4,02 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,49 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 1,30 (t, J=7,02 Hz, 3 H).
Ejemplo 302 2-etil-N-(2-isopropoxi-4-metilbencil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 439 [M + H] + H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,76 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 6,73 (d, J=7,93 Hz, 1 H) 4,56 - 4,68 (m, 1 H) 4,40 (s, 2 H) 4,02 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,24 - 1,34 (m, 9 H).
Ejemplo 303 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2-(tetrahidrofuran-3-¡loxi)bencil)-1-oxo-1,2-dih¡droisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 467 [M + H] + ; H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,75 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,19 (d, =7,63 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,77 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 5,07 (dd, J=5,80, 4,58 Hz, 1 H) 4,39 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,02 Hz, 2 H) 3,73 - 3,95 (m, 10 H) 2,30 (s, 3 H) 2,16 - 2,27 (m, 1 H) 2,03 (dd, J=12,51, 6,10 Hz, 1 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 304 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-N-(2,4,5-tr¡met¡lbencil)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 409 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,73 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,07 (s, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 4,40 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,22 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 2,17 (s, 6 H) 1 ,28 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 305 2-eti I -6, 7-dimetoxi-N-(4-metil-2-(( tetra hid rotura n -2-il)metoxi)bencil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinol¡n-4-carboxamida ESI-MS: m/z 481 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,77 (s, 1 H) 7,70 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,17 (d, ,7=7,63 Hz, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 6,77 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 4,42 (s, 2 H) 4,16 - 4,24 (m, 1 H) 3,98 - 4,06 (m, 3 H) 3,92 - 3,97 (m, 1 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,67 - 3,71 (m, 1 H) 3,59 - 3,67 (m, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 1,95 - 2,05 (m, 1 H) 1,68 - 1,93 (m, 3 H) 1,29 (t, J=7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 306 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2-(4-metilpentan-2-iloxi)bencil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 481 [M + H] + ; 1H R MN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,76 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 6,72 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 4,50 - 4,58 (m, 1 H) 4,39 (s, 2 H) 3,96 - 4,06 (m, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 1,70 - 1,82 (m, 1 H) 1,61 - 1,70 (m, 1 H) 1,34 - 1,44 (m, 1 H) 1,29 (t, J=7,02 Hz, 3 H) 1,24 (d, J=5,80 Hz, 3 H) 0,87 (dd, J=8,54, 6,71 Hz, 6 H).
Ejemplo 307 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2-(4-metilpentiloxi)bencil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 481 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,78 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,16 (d, J=7,63 Hz, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,74 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 4,41 (s, 2 H) 3,94 - 4,06 (m, 4 H) 3,88 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 2,25 - 2,31 (m, 3 H) 1,66 - 1,80 (m, 2 H) 1,47 - 1,60 (m, 1 H) 1,26 - 1,34 (m, 5 H) 0,83 (d, J=6,71 Hz, 6 H).
Ejemplo 308 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(2-metoxi-4-metilbencil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida ESI- S: m/z 411 [M + H] + ; 1H RMN (500 MHz, DMSO-D20, T: 25 °C) d ppm 7,77 (s, 1 H) 7,71 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,17 (d, J-7,63 Hz, 1 H) 6,84 (s, 1 H) 6,76 (d, J=7,32 Hz, 1 H) 4,40 (s, 2 H) 4,02 (q, =7,22 Hz, 2 H) 3,88 (s, 3 H) 3,82 (s, 6 H) 2,30 (s, 3 H) 1,29 (t, =7,17 Hz, 3 H).
Ejemplo 309 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-N-(tiazol-4-ilmetil)isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 374,1 [M + H] + Ejemplo 310 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-N-[[4-(trif luorometil)f enil]-metil]isoquinolin-4-carboxamida 1H RMN (DMSO-d6, 600MHz): d= 8,99 (br. s., 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,73 (m, 2 H), 7,63 (m, 3 H), 4,57 (br. S., 2 H), 4,03 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H) , 1,27 - 1,32 (m, 3 H).
Ejemplo 311 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-N-[(1 S)-1 -(p-tolil)etil]iso-quinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 395,2 [M + H] + Ejemplo 312 2-etil-N-[(4-isopropilfenil)metil]-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 409,2 [M + H] + Ejemplo 313 2-etil-N-[(4-etilfenil)metil]-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 395,2 [M + H] + Ejemplo 314 2-etil-6,7-d¡metoxi-1-oxo-N-[(1R)-1 -(p-tol¡l)etil]isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 395,2 [M + H] + Ejemplo 315 N-[[4-(D¡fluorometil)fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-¡soquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 417,1 [M + H] + Ejemplo 316 2-etil-6,7-dímetoxi-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1 -oxo-isoquínolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 388,1 [M + H] + Ejemplo 317 2-et¡l-6,7-dimetoxi-N-[(4-metil-2-tien¡l)metil]-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 387,1 [M + H] + Ejemplo 318 N-[(4-ciclopropilfenil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 407,2 [M + H] + Ejemplo 319 N-lndan-1 -il-6,7-d¡metoxi-2-[2-(5-met¡l-2-piridil)etil]-1 -oxo-¡soquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/z 484,20 [M + H] + Ejemplo 320 N-butil-6,7-dimetoxi-2-[2-(5-metil-2-piridil)etil]-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida ESI-MS: m/Z 424,20 [M + H] + Ejemplo 321 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[2-(6-metoxi-2-piridil)etil]-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida; 2,2,2-ácido trif luoroacético ESI-MS: m/z 412,10 [M + H] + Ejemplo 322 N-butil-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-[2-(2-quinoMI)etil]isoquinolin-4-carboxamida; 2,2,2-ácido trif luoroacético ESI-MS: m/z 460,20 [M + H] + Ejemplo 323 N-lndan-1-il-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-[2-(2-quinolil)et¡l]isoquinol¡n-4-carboxamida; 2,2,2-ácido trif luoroacético ESI-MS: m/z 520,20 [M + H] + Pruebas biológicas a) Medición de la actividad de la PDE Se usaron proteínas PDE recombinantes en una reacción enzimática in vitro para determinar su actividad. Estas proteínas recombinantes, que incluyeron la PDE10A (se usaron PDE10 humanas, de rata y de ratón) y las isoformas de 1, 3, 4 y 5 de la PDE, se adquirieron en el proveedor comercial BPS Bíoscience. La actividad de las enzimas PDE se determinó con un conjunto de elementos para medir el AMPc de CisBio (IBA), que está basado en la tecnología HTRF.
La reacción con las enzimas PDE se llevó a cabo en un regulador de pH apropiado para el ensayo (Tris-HCI 20 mM, con un pH de 7,5, MgCI2 10 mM y 0,1% de albúmina de suero bovino), al que conteniendo la enzima y el sustrato. La concentración de las enzimas PDE varió entre 10 M y 250 pM, en función de su actividad respectiva. La concentración del nucleótido cíclico que se usó como sustrato (AMPc o GMPc) en el ensayo fue de 20 nM para la PDE 10 y de 100 nM para las otras PDE. El efecto inhibidor de cada compuesto se determinó incubando diversas concentraciones del inhibidor en el ensayo con las enzimas. Típicamente, el compuesto fue sometido a una dilución en serie en DMSO y luego fue diluido en el regulador de pH de ensayo. Después, se mezcló cada concentración de cada compuesto con la enzima PDE. La reacción se inició agregando el nucleótido cíclico que hizo las veces de sustrato, se incubó a 29°C durante 60 minutos y se detuvo agregando el amortiguador de lisis del conjunto de elementos empleado. Sobre la base del criptato de AMPc-d2 o de anti-AMPc en el regulador de pH de lisis, se determinó el nivel de AMPc que subsistió después de la reacción de hidrólisis con la PDE. L a actividad de la PDE está correlacionada de manera inversa con la cantidad de AMPc que subsiste en la reacción, y es posible expresarla como el porcentaje de la actividad en un control no inhibido (100%). De esta manera, el valor de la IC50 de cada inhibidor puede obtenerse representando la concentración del inhibidor al graficar la concecntración de inhibidor contra la actividad de PDE a esa concentración. Los resultados se muestran en el Cuadro 1.
Cuadro 1 ) + + + : IC50 <100 nM + + : 100 nM < IC50 < 200 µ + : 100 nM < IC50 < 200 µ? b) Determinación de la vida media microsomal: En el siguiente ensayo se determinó la estabilidad metabólica de los compuestos de la invención.
Las substancias evaluadas se incubaron a una concentración de 0,5 µ? de la siguiente forma: Se preincuban 0,5 µ? de sustancia de prueba con microsomas hepáticos de diversas especies (rata, humano u otras especies) (0,25 mg de proteínas microsomales/ml) en regulador de pH de fosfato de potasio 0,05 M, pH 7,4, en placas de microtitulación, a 37°C durante 5 minutos. La reacción se inicia agregando NADPH (1 mg/ml). Se toman alícuotas de 50 µ? después de 0, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos, y la reacción se detiene de inmediato con el mismo volumen de acetonitrilo y se enfría. Las muestras se congelan hasta analizarlas. La concentración de sustancia de prueba sin degradar se determina usando MSMS. La vida media (T1/2) se determina a partir del gradiente del gráfico de la señal de sustancia de prueba/unidad de tiempo, donde es posible calcular la vida media de la sustancia de prueba, asumiendo una cinética de primer orden, a partir de la disminución en la concentración del compuesto en el tiempo. La depuración microsomal (mCI) se calcula como mCI = In2/T1 /2/(contenido de proteínas microsomales en mg/ml) x 1000 [ml/min/mg] (modificado a partir de las referencias: Di, The Society for Biomoleculaur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359). Los resultados se detallan en el Cuadro 2.
Cuadro 2 Ejemplo depuración microsomal + + : < 100 µ? min'1 mg" + : 100 - 220 µ? min 1 o < 220 µ? min"1 mg nd: no determinado

Claims (41)

REIVINDICACIO ES
1. Un compuesto la de fórmula I en donde en la fórmula I X1 es CH o N, X2 es C-R5 o N, Y es O o S, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en C2-C8-alquilo, C2-C8-alquenilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C5-C8-cicloalquilo con un anillo benceno fusionado, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C -C4-alquilol C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi-C1-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alqu¡lo, d-C4-alquil-N(R )(Rc) y una unidad Z1-Ar1; R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23 o fenilo o hetarilo de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Ra idénticos o diferentes, donde R21 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C8-alquilo, trimetilsililo, C2-C8-alquenilo, C -C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-Ca-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-Ci-C4- alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado, C1-C4-alcox¡-Ci-C4-alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, ( C alquil-NÍR^R0), (CH2)mC(0)0-Rd, (CH2)mC(0)N(Re)(Rf) y Z2-Ar2, R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, Ci-C8-alquilo, C2-C8-alquenilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo, Cs-Cs-cicloalquil-C -C-t-alquilo fluorado, C1-C4-alcoxi-C1-C -alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo y C1-C4-alquil-N(Rb)(Rc), o R21 y R22 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de entre 5 y 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado de entre 5 y 7 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo, donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R9 idénticos o diferentes, y donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden tener un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, R23 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, C!-Cs-alquilo y C1-C -fluoroalquilo; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C^-Ce-alquilo, C2-C8-alquenilo, C -C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, Cs-Cs-cicloalquil-C^-C-alquilo, C -C -alcoxi-Ci-C4- alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil-N(R )(Rc), y trimetilsililo, o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de entre 5 y 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede tener 1 o 2 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo, donde el anillo heterocíclico puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R31 idénticos o diferentes, y donde el anillo heterocíclico puede tener un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R32, donde R31 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, Ci-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, d-Cj-alcoxi, C1-C4-alcoxi fluorado, N(Rb)(R°), C(0)0-Rd, C(0)N(Re)(Rf), donde un radical R31 también puede ser una unidad Z3-Ar3, R32 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, Ci-C4-alquilo, d-C4-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi, d-d-alcoxi fluorado, N(Rb)(Rc), C(0)0-Rd y C(0)N(Re)(Rf); R4 se selecciona entre el grupo que consiste en CrC4-alquilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, Cs-d-cicloalquil-C!-C4-alquilo y Z4-Ar4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, d -C4-alq uilo, C1-C4-fluoroalquilo, d-C4-alcoxi, Ci-C4- fluoroalcoxi, -Z5-Ar5, -0-Z5-Ar5, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquil-Ci-C -alquilo, C3-C6-cicloalcox¡ y C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alcoxi, donde el radical cíclico en los últimos cuatro grupos mencionados puede no estar sustituido, estar parcial o completamente fluorado o tiene 1, 2, 3 o 4 grupos metilo; Ar1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, hetarilo hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o bicíclico de 9 o 10 miembros, donde hetarilo tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes; Ar2 es fenilo o hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes; Ar3 es fenilo o hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rh idénticos o diferentes; Ar4 y Ar5 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en fenilo y hetarilo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, donde fenilo y hetarilo monocíclico no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes Rk idénticos o diferentes; Z , Z4, Z5 son en forma independiente entre sí C1-C4-alquileno; Z2 es una unión simple o C -C4-alquileno; Z3 es una unión simple, C1-C4-alquileno, O, N, S, SO o S02; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, N02, C1-C4-alquilo, d-C4-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi, d-C4-alcoxi fluorado, (CH2)mN(Rb)(Rc), C(0)0-Rd, C(0)N(Re)(Rf), N(Ree)S(0)2(Rff) y S(0)2N(Re)(Rf); R , R°, en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, C -C4-alquilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo y bencilo o Rb y R° forman junto con el átomo de N al cual están unidos un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que puede tener 1, 2 o 3 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos idénticos o diferentes adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo y que pueden tener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados entre Ci-C4-alquilo; Rd se selecciona entre el grupo que consiste en d-C4-alquilo, C1-C4-fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo y bencilo; Re, Rf, en forma independiente entre sí se seleccionan entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-C -alquilo, d -C4-fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo y bencilo o Re y Rf forman junto con el átomo de N al cual están unidos un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros que puede tener 1, 2 o 3 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos idénticos o diferentes adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo y que pueden tener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes seleccionados entre C1-C4-alquilo; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, C!-Ce-alquilo, C2-C6-alquenilo, C -C4-fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado, Ci-C4-alcoxi-C -C -alquilo, hidroxi-C1-C4-alquilo, C1-C4-alquil-N(Rb)(Rc), d-d-alcoxi, d-C4-alcoxi fluorado, un R9 junto con un átomo de carbono al cual R9 está unido también puede formar un grupo carbonilo, un R9 también puede ser fenilo o bencilo, donde el anillo fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1, 2 o 3 radicales Rh; Rh se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, C1-C4-alquilo, Ci-C4-alquilo fluorado, d -C6-alcoxi, Ci-C4-alcoxi fluorado, d-C4-alquilsulfanilo, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4-alcoxi, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, C3-C6-cicloalcoxi, C3-C6-cicloalquil-C,-C4-alcoxi, fenoxi, N(Rb)(Rc), C1-C4-alquil-N(R )(Rc), C(0)0-Rd, C(0)N(Re)(Rf), N(Ree)S(0)2(Rff), S(0)2N(Re)(Rf), heterocicliloxi de entre 3 y 7 miembros, heterociclil-C1-C -alcoxi de entre 3 y 7 miembros, donde heterociclilo en los últimos dos radicales mencionados tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N, y hetaril-Ci- C4-alcox¡ de 5 o 6 miembros, donde hetarilo tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos como miembros del anillo que se seleccionan entre O, S y N; Rk se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo fluorado, C -C4-alcoxi, CrC4-alcoxi fluorado, N(Rb)(Rc), C(0)0-Rd, C(O) N (Re) (Rf) , N(Ree)S(0)2(Rff) y S(0)2N(Re)(Rf) o dos radicales Rk que se unen a átomos de carbono adyacentes junto con dichos átomos de carbono pueden formar un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado con 1 o 2 miembros del anillo seleccionados entre O, N y S, donde el anillo benceno fusionado y el anillo heteroaromático fusionado no están sustituidos o pueden tener 1, 2 o 3 radicales Rh; Ree se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-C4-alquilo, C1-C -fluoroalquilo, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilmetilo y bencilo; Rff se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C4-alquilo, C1-C4-fluoroalquilo y fenilo, que no está sustituido o tiene 1, 2 o 3 radicales Rh; m es 0, 1 , 2, 3 o 4, los N-óxidos, hidratos, tautómeros, los profármacos del mismo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Rh se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, CN, OH, C1-C4-alquilo, Ci-C4-alquilo fluorado, d-C4-alcoxi, d-C -alcoxi fluorado, C3-C6-cicloalquilo, C3-C6-cicloalquilo fluorado, N(Rb)(Rc), C1-C4-alquil-N(Rb)(Rc), C(0)0-Rd, C(O) (Re)(Rf), N(Ree)S(0)2(Rff) y S(0)2N(Re)(Rf).
3. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde X1 es C-H.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde X1 es N.
5. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X2 es C-R5.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde X2 es N.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y es O.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es C2-C8-alquilo, C3-C8-cicloalquilo o C3-C8-cicloalquilmetilo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R1 es un radical de la fórmula CHR1aR b, donde R1a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C^-Cs-alquilo y donde R b se selecciona entre el grupo que consiste en C1-C4-alquilo.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R1 es una unidad Z1-Ar1.
11. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 es un radical de la fórmula CR21R22 23.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R21 y R22 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de entre 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico saturado de entre 5 a 7 miembros que tiene 1, 2 o 3 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo, donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R9 idénticos o diferentes, y donde el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico pueden tener un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, donde Rh y R9 son como se definen en la reivindicación 1, y donde R23 es hidrógeno.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R21 y R22 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de entre 5 a 7 miembros o un 3-tetrahidrofurilo o 3-tetrahidrotienilo, donde el anillo carbocíclico de entre 5 a 7 miembros y el anillo 3-tetrahidrofurilo o 3-tetrahidrotienilo tienen un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, donde Rh son como se definen en la reivindicación 1, y donde R23 es hidrógeno.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R21 se selecciona entre el grupo que consiste en d-Ce-alquilo, trimetilsililo, C2-C8-alquenilo, Ci-C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C -alquilo, C3-C8-cicloalquil-C -C4-alquilo fluorado y Z2-Ar2, donde Z2 y Ar2 son como se definen en la reivindicación 1; R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, d-Ca-alquilo; y R23 es hidrógeno.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R21 es una unidad Z2-Ar2, donde Z2 y Ar2 son como se definen en la reivindicación 1.
16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R3 es hidrógeno o C1-C4-alquilo.
17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de entre 5 a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno, puede tener 1 o 2 átomos heterogéneos o grupos que contienen átomos heterogéneos adicionales seleccionados entre el grupo de O, N, S, SO y S02 como miembros del anillo, donde el anillo heterocíclico puede no estar sustituido o puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R31 idénticos o diferentes, y donde el anillo heterocíclico puede tener un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R32, donde R31 y R32 son como se definen en la reivindicación 1.
18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 es C1-C4-alquilo.
19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X2 es C-R5 y R5 es hidrógeno, flúor, d-C4-alcoxi o un radical 0-Z5-Ar5.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R4 es metilo y R5 es hidrógeno, flúor o metoxi.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R4 es metilo y R5 es 0-Z5-Ar5.
22. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde es un compuesto de la fórmula la en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en cualquiera las reivindicaciones precedentes.
23. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 en donde es un compuesto de la fórmula Ib en donde R , R2, R3, R4 y R5 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, en donde R es un radical de la fórmula CHR1aR1b, donde R1a se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C!-Ca-alquilo y donde R b se selecciona entre el grupo que consiste en C^-C-alquilo; R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23; R3 es hidrógeno o C1-C4-alquilo; R4 es Ci-C4-alquilo, y R5 es hidrógeno, flúor, C1-C4-alcoxi o un radical 0-Z5-Ar5.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 o 23, donde R1 es una unidad Z1-Ar1; R2 es un radical de la fórmula CR21R22R23; R3 es hidrógeno o Ci-C4-alquilo; R4 es d-C4-alquilo, y R5 es hidrógeno, flúor o Ci-C4-alcoxi.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en donde R21 y R22 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de entre 5 a 7 miembros, que tiene un anillo benceno fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros fusionado, donde los anillos fusionados en sí no están sustituidos o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rh, donde Rh son como se definen en la reivindicación 1, y donde R23 es hidrógeno.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 o 25, en donde R21 se selecciona entre el grupo que consiste en C^Ce-alquilo, trimetilsililo, C2-C8-alquenilo, C -C4-fluoroalquilo, C3-C8-cicloalquilo, C3-C8-cicloalquilo fluorado, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo, C3-C8-cicloalquil-C1-C4-alquilo fluorado y Z2-Ar2, donde Z2 y Ar2 son como se definen en la reivindicación 1; R22 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, d-Ce-alquilo; y R23 es hidrógeno.
28. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en donde R4 es metilo y R5 es hidrógeno, flúor o metoxi.
29. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en donde R4 es metilo y R5 es 0-Z5-Ar5.
30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se selecciona entre el grupo que consiste en: butilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro isoquinolin-4-carboxílico, metilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro isoquinolin-4-carboxílico, ciclopropilmetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2 dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, metil-fenetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2 dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-metoxi-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (4-metoxi-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-metoxi-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, metil-(3-tr¡fluorometil-bencil)-amida de ácido 2-eti 1-6,7 dimetoxi-1 - oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin -4 -carboxílico, bencil-(2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi 1-???-1, 2-dihidro-isoquinolin -4-carboxílico, (1-bencil-piperidin-4-il)-metil-amida de ácido 2-eti I-6 , 7 dimetoxi-1 - oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ter-butilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro isoquinolin-4-carboxílico, sec-butilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro isoquinolin -4 -carboxílico, isobutil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclopentilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (1 -metil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (1 , 1 -dimetil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (1 ,2-dimetil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (1 -etil-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, etilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-metil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, pentilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclohexilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (1 ,3-dimetil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro -isoquinolin -4 -carboxílico, (3,3-dimetil-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi- -oxo-1 ,2- dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-et¡l-butil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, diciclopropilmetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-fluoro-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro- i soquinol i ?-4-carboxílico, ciclohexilmetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡- -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (l-fenil-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2- fluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3- fluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4- fluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2,3-difluoro-bencilamída de ácido 2-etíl-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro -isoquinolin -4 -carboxílico, 2,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi- -oxo-1 ,2-dihidro -isoquinol i ?-4-carboxílico, 2,6-difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro -isoquinol i ?-4-carboxílico, 3.4- difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-d¡hidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3.5- difluoro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, fenetil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, [1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, indan-2-ilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida de ácido 2-eti I-6 , 7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4-(Azetidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona, ciclopropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(2-metil-pirrolidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(morfolin-4-carbonil)-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-etil-4-(3-fluoro-pirrolidin-1-carbonil)-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-2H- isoquinolin-1-ona, 4-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dirnetoxi-2H-¡soquinolin-1-ona, 4-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1 - carbón ¡I)-2H-isoquinolin-1-ona, 4-(1,3-dihidro-isoindol-2-carbonil)-2-et¡l-6,7-d¡metox¡-2H-isoquinolin-1 -ona, 4-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbon¡l)-2-et¡l-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1-ona, isopropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-et¡l-4-(4-iso ropil-p¡perazin-1 -carbonil)-6,7-dimetoxi-2H-¡soqu¡nol¡n-1 -ona, 4-(4-dimetilamino-piperidin-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-4-(2-trifluorometil-pirrolidin-1-carbonil)-2H-¡soquinolin-1 -ona, 4-(4-ciclopropilmetil-piperaz¡n-1 - carbón ¡l)-2-etil-6, 7-d¡metox¡- 2H-isoquinol¡n-1-ona, 2-etil-6,7-dimetox¡-4-((S)-2-pirrolidin-1 - ilmetil-pirrolidin-1 -carbón i l)-2H-¡soqu¡nol¡n-1 - ona, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-4-(4-p¡rrolid¡n-1-il-p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-2H-isoquinolin-1 -ona, 4-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperazin-1-carbonil]-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoqu¡nol¡n-1-ona, 4-([1 ,4']Bip¡peridinil-1 '-carbonil)-2-et¡l-6,7-d¡metoxi-2H-¡soquinol¡n-1 -ona, 4-[4-(3-d¡metilamino-propil)-piperazin-1-carbonil]-2-etil-6,7-dimetox¡-2H-isoqu¡nolin-1-ona, propilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-¡soquinolin-4-carboxílico, 2-etil-6,7-dimetoxi-4-[4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazin-1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, dimetilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, etil-metil-amida de ácido 2-eti I-6 , 7-dimetoxi-1 -oxo-1 , 2-d ihidro-isoquinolin-4-carboxílico, isopropil-metil-amida de ácido 2-et¡l-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, dietilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, metil-propil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, etil-isopropil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ter-butil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, isobutil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- ,2- dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, etil-propil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-dimetilamino-etil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, etil-(2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclopentil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butil-etil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, metil-pentil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, diisopropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, isopropil-propil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclobutilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, dipropilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-dimetilamino-propil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, ciclohexil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinoün-4-carboxílico, ciclopropilmetil-propil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, diisobutilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, bencil-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-fluoro-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoqu¡nolin-4-carboxílico, (4-f luoro-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-fluoro-bencil)-metil-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- , 2-dihidro-¡soquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-tert-butil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-sec-butil-6, 7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-isobutil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-butil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-ciclopropilmetil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-(2-dimetilamino-etil)-6,7-dimetoxi-1-oxo- 1,2-dihidro-isoquinol¡n-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-ciclopentil-6, 7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co, butilamida de ácido 2-(2-fluoro-etil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-Bencil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-(2,4-difluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-ciclopropil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(2-piperidin-1 -il-etil)-1,2-di idro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-fenetil-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-2-(2-metoxi-benc¡l)-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-lndan-1-il-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-isopropil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-¡soquinolin-4-carboxílíco, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-propil-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetox¡-1-oxo-2-(3,3,3-trifluoro-propil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 6,7-dimetoxi-2-(2-metoxi-etil)-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carbo ílico, butilamida de ácido 2-ciclobutil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetox¡-1 -oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(2-quinolin-2-il-etoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-6-(3-quinolin-2-il-propoxi)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (R)-indan-1 -¡lamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro- [2,6]naft¡ridin-4-carboxíl¡co, butilamida de ácido 2-etil-7-metoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro [2,6]naftiridin-4-carboxí!ico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-( 1 -etil-propil)-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2 dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il)-amida de ácido 3 etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-amida de ácido 3-etil-6,7 dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-amida de ácido 3-etil-6,7 dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (4-bromo-indan-1 -il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo 3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxíl¡co, (5-bromo-indan-1 -il)-amida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo 3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, 2- dimetilaminometil-bencilamida de ácido 3-etil-6, 7-dimetoxi-4 oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-5-il)-amida de ácido 3-etil-6,7 dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalaz¡n-1-carboxílico, (6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-7-il)-amida de ácido 3-etil-6,7 dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, 3- dimetilaminometil-bencilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4 oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, 4- dimetilaminometil-bencilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4 oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, butilamida de ácido 7-Metoxi-1 -oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-1 ,2-dihidro -isoquinolin -4 -carboxílico, indan-1 -ilamida de ácido 7-Metoxi-1 -oxo-2-(2-quinolin-2-il-etil)-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (S)-indan-1 -ilamida de ácido 3-etil-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1 - carboxílico, (6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-5-il)-amida de ácido 2-( 1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-dimetilaminometil-bencilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 - oxo-1, 2-dihidro -isoquinolin -4 -carboxílico, 3,5-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 - oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin -4 -carboxílico, 3,4-difluoro-bencilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetox¡-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin -4 -carboxílico, ciclohexilmetil-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin -4 -carboxílico, (R)-indan-1 -ilamida de ácido 2-( 1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin -4 -carboxílico, (S)-indan-1 -ilamida de ácido 2-( 1 -et i l-pro p i I) -6 , 7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin -4 -carboxílico, (1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1 -il)-amida de ácido 2-eti I-6 ,7-dimetoxi-1 - oxo-1, 2-dihidro -isoquinolin-4-carboxílico, piridin-3-ilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (pirimidin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- 1,2-d¡h¡dro-isoquinolin-4-carboxílico, 2- metoxi-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co, (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3- cloro-bencilam ida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (piridin-4-ilmetil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, o-tolilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, m-tolilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-metoxi-fenil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-metoxi-fenil)-amida de ácido 2 -eti I -6 , 7-d¡metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro- isoquinolin -4 -carboxilico, (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, fenilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4-metoxi-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3- metil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-d¡metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-metil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-metoxi-etil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (4-metoxi-fenil)-am¡da de ácido 2-eti I-6 , 7-dimetox¡- 1 -oxo-1 , 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, p-tolilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carbox(lico, (3-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2-fluoro-fenil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4- metil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-cloro-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, [(R)-1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl ico, piridin-4-ilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro- isoquinolin-4-carboxílico, [(S)-1 -(4-fluoro-fenil)-etil]-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-d¡hidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co, (6-metil-indan-1-il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-morfolin-4-ilmetil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (5-cloro-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6-cloro-indan-1 -il)-amida de ácido 2 - et i I - 6 , 7-dimetoxi-1 -oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6-fluoro-indan-1 -il)-amida de ácido 2-et¡l-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (4-fluoro-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co, (4-metil-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-ísoquinolin-4-carboxíiico, (5-metil-indan-1-il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo- 1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (6-metoxi-indan-1 -il)-amida de ácido 2-eti I -6 , -dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (5-fluoro-indan-1 -il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-d¡et¡lam¡nomet¡l-benc¡lam¡da de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-pirrol idin- 1 -ilmetil-bencilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-etil-6,7-d¡metoxi-4-(4-metil-piperidin-1-carbon¡l)-2H-isoquinolin-1 -ona, (tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (3-metoxi-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4-(3,5-dimetil-piper¡din-1-carbonil)-2-etil-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-etil-4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-6,7-dimetoxi-2H-isoquinolin- -ona, 2-isobutil-6,7-dimetoxí-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1 -ona, (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 2-¡sobutil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl ico, butil-metil-amida de ácido 2-isobutil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, metiléster de ácido [(2-isobutil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carbonil)-amino]-acético, (3-isopropoxi-propil)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-(1- et¡l-propil)-6,7-d¡metoxi-1-oxo-1,2-d¡hidro-isoquino!¡n-4-carboxíl¡co, (2,3-dih¡dro-benzofuran-3-il)-am¡da de ácido 2-(1 -etil-propil)- 6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxíl¡co, (6-0X0-5, 6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-¡l)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi- 1-0X0-1, 2-dihidro -isoquinolin-4-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-ciclopropil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinoün-4-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-sec-butil-6,7-dimetox¡-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, indan-1 -¡lamida de ácido 2-¡sopropil-6,7-d¡metox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-(3-fenil-piperid¡n-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-(3-fenoxi-piperidin-1-carbonil)-2H-isoquinolin-1-ona, (S)indan-1 -ilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (R)indan-1 -ilamida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[3-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[8-(4-metil-piperaz¡n-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[8-(morfolin-4-sulfonil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[3-(3-metoxi-fenil)-4-metil-piperazin-1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, ([1 ,3,4]tiad¡azol-2-ilmet¡l)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetox i -1-???-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-(morfolin-4-sulfonil)-bencilam¡da de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (tiazol-4-ilmetil)-amida de ácido 2-( 1 -eti l-pro pil)-6,7-dimetox¡- 1 -oxo-1,2-d¡hidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-[(R)-3-(qu¡noxalin-2-iloxi)-pirrolidin-1-carbonil]-2H-isoquinolin-1-ona, (S)(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (R)(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-etil-6,7-dimetoxi-1 - oxo-1 ,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (tiofen-3-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 4-(7-Amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-2-(1-etil-propil)-6,7-d¡metoxi-2H-isoquinolin-1-ona, 3-(4-cloro-bencenosulfon¡lamino)-bencilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-3-il)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetox¡-1-oxo-1,2-dihidro-isoqu¡nolin-4-carboxílico, (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, (S)-¡ndan-1 -¡lamida de ácido 2-(1-etil-propil)-7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, 2- (4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-bencilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-d¡hidro-isoquinolin-4-carboxílico, 2-(morfol¡n-4-sulfonil)-bencilamida de ácido 2-(1 -et¡ l-propi l)-7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, (6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindin-5-il)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-rrietox¡-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftir¡din-4-carboxílicol 3- (4-metoxi-bencenosulfonilamino)-bencilamida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, 3,5-difluoro-bencilamida de ácido 2-( 1 -etil-propil)-7-metoxi-1 -oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, 4- metil-bencilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, ciclohexilmetil-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-7-metoxi-1-oxo- 1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, butilamida de ácido 2-(1 -etil-propil)-7-metoxi-1 -oxo-1 ,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, (2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-amida de ácido 2-( 1 -etil-propil)-7-metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxílico, (tiazol-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1, 2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido 2-(1-etil-propil)-6,7-dimetox¡-1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxílico, (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 2-etil-7- metoxi-1-oxo-1,2-dihidro-[2,6]naftiridin-4-carboxilico, (5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-amida de ácido 3-(1-etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-amida de ácido 3-(1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, indan-1 -ilamida de ácido 3-(1 -et¡l-propil)-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, (6,7-d¡hidro-5H-[1 ]pirind¡n-5-il)-amida de ácido 3-( 1 -etil-propil)-6,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-carboxílico, 2-(1-etil-prop¡l)-6,7-dimetoxi-4-(3-fenil-propionil)-2H-isoquinolin-1 -ona, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-nitrofenil)- 1-OXO-1 , 2-dihidroisoquinolin-4-carboxam ida, y los N-óxidos, los tautómeros, los hidratos, los profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde se selecciona entre el grupo que consiste en 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((5-metiltiofen-2-¡l)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-¡l)-1,2-dihidroisoqu¡nolin-4-carboxamida, N-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((5-metiltiazol-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-N-(pirimidin-4-ilmetil)-1,2-dihidro¡soqu¡nolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((3-metiiisoxazol-5-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, N-((2,5-dimetiltiofen-3-il)metii)-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((2-metiltiazol-5-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, (R)-N-(1-(4-fluorofenil)etil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, (S)-N-(1 - (4-fluorofenil)etil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((4-met¡lt¡azol-5-¡l)met¡l)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-N-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((5-metilfuran-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, N-(5-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2- (pentan-3-il)-1,2-d¡hidro¡so-qu¡nolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-(5-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-¡l)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoqu¡nol¡n-4-carboxam¡da, 6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2,3-dihidro-1 H-inden-1 - il)-1 - oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-d¡hidroisoqu¡nolin-4-carboxamida, N-((2-et¡ltiazol-4-¡l)metil)-6,7-d¡metoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dih¡dro¡soquinolin-4-carboxamida, 6,7-d¡metoxi-N-(6-metoxi-2,3-d¡hidro-1 H-inden-1 -íl)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-d¡hidro¡soquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((4-metilt¡ofen-2-il)met¡l)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)- 1,2-d¡hidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-d¡metoxi-N-((3-met¡ltiofen-2-¡l)met¡l)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-d¡hidroisoquinol¡n-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((5-metiloxazol-2-¡l)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-d¡hidroisoquinolin-4-carboxam¡da, 6, 7-dimet oxi-N-(6-metil-2,3-dih¡dro-1 H-inden-1 -il)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dih¡droisoqu¡nolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-(4-metilbencil)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-N-(piridin-2-ilmetil)-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, N-((5-Cianofuran-2-il)metil)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, N-(4-Cloro-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -il)-6,7-dimetoxi-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, N-((5-etiltiofen-2-il)metil)-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((3-metilfuran-2-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((2-metilfuran-3-il)metil)-1-oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 6,7-dimetoxi-N-((1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metil)-1 -oxo-2-(pentan-3-il)-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[(2-Cloro-4-metil-fenil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[[2-(Dimetilamino)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-N-[(2-fluoro-4-metil-fenil)metil]-6,7-dimetoxi-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[(3-metoxi-4-metil-fenil)metil]-1 -oxo-¡soquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[(4-metil-2-morfolino-fenil)metil]-1 -oxo- ¡soquinolin-4-carboxamida, N-[(2-ter-Butoxi-4-metil-fenil)metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[[2-(1 ,1-dimetilpropoxi)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7- dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[(2,3-d¡fluoro-4-metil-fenil)met¡l]-2-et¡l-6,7-d¡metoxi-1-oxo-¡soquinolin-4-carboxamida, 2-etil-N-[(3-fluoro-4-met¡l-fenil)metil]-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinol¡n-4-carboxamida, N-[(3-Cloro-4-met¡l-fenil)met¡l]-2-etil-6,7-dimetox¡-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetox¡-1 -oxo-N-[(2,4,6-tr¡metilfen¡l)metil]-isoquinolin-4-carboxamida, N-[(2,4-dimetilfenil)met¡l]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinol¡n-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetox¡-N-[[2-(3-metoxipropox¡)-4-metil-fenil]metil]-1-oxo-isoqu¡nolin-4-carboxam¡da, N-[[2-(2-Etoxietoxi)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[[2-(C¡clopentox¡)-4-metil-fenil]met¡l]-2-et¡l-6,7-d¡metox¡-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-d¡metoxi-N-[(4-metil-2-fenoxi-fen¡l)metil]-1 - oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[[2-(2-metoxi-1 -metil-etoxi)-4-metil-fen¡l]metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-d¡metox¡-N-[[4-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, N-[[2-(C¡clohexoxi)-4-met¡l-fen¡l]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-¡soquinol¡n-4-carboxam¡da, N-[[2-(Ciclopropilmetoxi)-4-metil-fenil]metil]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxam¡da, 2-et¡l-N-[(2-hexoxi-4-metil-fen¡l)met¡l]-6,7-dimetoxi-1 -oxo-¡soquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-N-[[4-metil-2-(tetrah¡drofuran-3-¡lmetoxi)-fenil]metil]-1-oxo-¡soqu¡nol¡n-4-carboxam¡da, 2-et¡l-6,7-d¡metoxi-N-[[2-(2-metoxietox¡)-4-metil-fenil]met¡l]-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxam¡da, 2-etil-N-(2-isobutox¡-4-metilbencil)-6,7-d¡metoxi-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-N-(2-(furan-2-¡lmetox¡)-4-met¡lbenc¡l)-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2-d¡hidro¡soquinolin-4-carboxam¡da, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2-(pentilox¡)bencil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, N-(2-Etoxi-4-metilbenc¡l)-2-etil-6,7-dimetox¡-1-oxo-1 ,2-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡n-4-carboxam¡da, N-(2-sec-Butoxi-4-metilbenc¡l)-2-etil-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-N-(2-(¡sopentiloxi)-4-metilbencil)-6,7-dimetox¡-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-d¡metoxi-N-(4-metil-2-propox¡benc¡l)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-N-(4-met¡l-2-(metiltio)benc¡l)-1-oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-N-(2-isopropox¡-4-metilbencil)-6,7-dimetox¡-1-oxo-1,2- dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-(4-metil-2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)bencil)-1-0X0-1, 2-dih¡droisoqu¡nolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-1-oxo-N-(2,4,5-trimetilbencil)-1,2-dih¡droisoquinol¡n-4-carboxam¡da, 2-et¡l-6,7-dimetox¡-N-(4-metil-2-((tetrah¡drofuran-2-¡l)metoxi)-benc¡l)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxam¡da, 2-etil-6,7-dimetox¡-N-(4-metil-2-(4-meti!pentan-2-iloxi)bencil)-1 oxo-1,2-d¡hidroisoquinol¡n-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-N-(4-met¡l-2-(4-metilpentilox¡)bencil)-1 -oxo- 1,2-d¡hidroisoquinol¡n-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetox¡-N-(2-metoxi-4-metilbencil)-1 -oxo-1 ,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-N-(tiazol-4-ilmetil)isoquinolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-d¡metoxi-1 -oxo-N-[[4-(trif luorometiOfeninmetill-isoquinolin^-carboxamida, 2-etil-6,7-dimetoxi-1 -oxo-N-[(1 S)-1 -(p-tol¡l)etil]iso uinolin-4-carboxamida, 2-etil-N-[(4-isopropilfenil)metil]-6,7-dimetox¡-1 -oxo-isoquinolin- 4-carboxamida, 2-etil-N-[(4-etilfenil)metil]-6,7-dimetoxi-1 -oxo-¡soqu¡nolin-4-carboxamida, 2-et¡l-6,7-dimetoxi-1-oxo-N-[(1 R)-1 - (p-tolil)etil]isoquinolin-4-carboxamida, N-[[4-(Difluoromet¡l)fen¡l]met¡l]-2-etil-6,7-dimetoxi-1-oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etiI-6,7-dimetoxi-N-[(2-metiltiazol-4-il)metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxam¡da, 2-etil-6,7-dimetoxi-N-[(4-metil-2-tienil)metil]-1-oxo-isoquinolin-4-carboxam¡da, N-[(4-ciclopropilfenil)metil]-2-et¡l-6,7-dimetoxi-1-oxo-¡soqu¡nolin-4-carboxam¡da, N-lndan-1-¡l-6,7-dimetox¡-2-[2-(5-metil-2-piridil)et¡l]-1-oxo-¡soquinolin-4-carboxamida, N-butil-6,7-d¡metoxi-2-[2-(5-metil-2-piridil)et¡l]-1 -oxo-isoquinolin-4-carboxamida, 2-etíl-6,7-dimetox¡-N-[2-(6-metox¡-2-p¡r¡dil)et¡l]-1 -oxo-¡soquinolin-4-carboxamida, N-butil-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-[2-(2-quinolil)etil]isoquinolin-4-carboxamida, N-lndan-1-¡l-6,7-dimetoxi-1-oxo-2-[2-(2-quinolil)etil]isoqu¡nol¡n-4-carboxamida; y los N-óxidos, los tautómeros, los hidratos, los profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 el cual es para usase en el tratamiento de un trastorno médico, seleccionado entre trastornos neurológicos y psiquiátricos que se pueden tratar por modulación de fosfodiesterasa de tipo 10 en un mamífero.
33. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en donde son para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de trastorno del CNS en un mamífero.
34. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, los cuales son para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de esquizofrenia en un mamífero.
35. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 los cuales son para tratar, controlar, mejorar o reducir disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia en un mamífero.
36. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, los cuales son para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de trastorno bipolar en un mamífero.
37. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, los cuales son para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de depresión en un mamífero.
38. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, los cuales son para tratar, controlar, mejorar o reducir disfunción cognitiva asociada con el mal de Alzheimer en un mamífero.
39. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, los cuales son para tratar, controlar, mejorar o reducir el riesgo de obesidad inducida por la dieta en un mamífero.
40. Un método de tratamiento de un trastorno médico, seleccionado entre trastornos neurológicos y psiquiátricos que se pueden tratar por modulación de fosfodiesterasa de tipo 10, en donde dicho método comprende administrar una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 a un sujeto que lo necesita.
41. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31.
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