MX2013009980A - 1,4-oxazepinas como inhibidores de beta-secretasa 1 (bace1) y/o beta-secretasa 2 (base2). - Google Patents

1,4-oxazepinas como inhibidores de beta-secretasa 1 (bace1) y/o beta-secretasa 2 (base2).

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Thomas Woltering
Wolfgang Wostl
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Abstract

La presente invención se refiere a 1,4-oxazepinas de la fórmula (I) que tienen una actividad inhibidora de BACE1 y/o BACE2, a su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso como sustancias terapéuticamente activas. Los componentes activos de la presente invención son útiles en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico por ejemplo de la enfermedad de Alzheimer y de la diabetes del tipo 2.

Description

1,4-OXAZEPINAS COMO INHIBIDORES DE BETA-SECRETASA 1 (BACEl) Y/O BETA-SECRETASA 2 (BACE2) Campo de la Invención La presente invención se refiere a 1 , 4-oxazepinas que tienen propiedades inhibidoras de BACEl y/o BACE2 , a su fabricación, a las composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso como sustancias terapéuticamente activas.
Antecedentes de la Invención La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es un trastorno neurodegenerativo, del sistema nervioso central y la causa principal de una demencia progresiva en la población anciana. Sus síntomas clínicos son la alteración de la memoria, del conocimiento, de la orientación temporal y local, del juicio y del razonamiento pero también severas perturbaciones emocionales. Actualmente no existen tratamientos disponibles que puedan prevenir la enfermedad o su progreso o para invertir de manera estable sus síntomas clínicos. La AD ha llegado a ser un problema de salud principal en todas las sociedades con expectativas de vida elevadas y también una carga económica significativa para sus sistemas de salud.
La AD está caracterizada por 2 patologías principales n el sistema nervioso central (SNC) , la Ref. 243270 presentación de placas amiloides y enredamientos neurofibrilares (Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. Jul 2002 19; 297 (5580) : 353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol . 1994 ; 10 : 373-403) . Ambas patologías también son observadas comúnmente en pacientes con el síndrome de Down (trisomía 21) , los cuales también desarrollan síntomas semejantes a AD en su vida temprana. Los enredamientos neurofibrilares " son agregados intracelulares de la proteína tau asociada a los microtúbulos (MAPT, por sus siglas en inglés) . Las placas amiloides están presentes en el espacio extracelular; sus componentes principales son los péptidos de ?ß. Estos últimos son un grupo de fragmentos proteolíticos derivados de la proteína precursora ß-amiloide (APP, por sus siglas en inglés) por una serie de etapas de segmentación proteolítica . Varias formas de APP han sido identificadas, de las cuales las más abundantes son las proteínas de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Las mismas surgen todas de un solo gen por medio del empalme diferencial. ;: Los péptidos de ?ß son derivados del mismo dominio del APP pero difieren en sus N- y C-terminal, las especies principales son de una longitud de 40 y 42 aminoácidos. Existen varias líneas de evidencia las cuales sugieren fuertemente que los péptidos ?ß agregados son las moléculas esenciales en la patogénesis de AD: 1) las placas amiloides formadas de los péptidos ?ß invariablemente son parte de la patología de la AD; 2) los péptidos ?ß son tóxicos para las neuronas; 3) en la Enfermedad de Alzheimer Familiar (FAD, por sus siglas en inglés) las mutaciones en los genes APP, PSN1, PSN2, de la enfermedad conducen a niveles incrementados de los péptidos ?ß y a la amiloidosis temprana del cerebro; 4) los ratones transgénicos que expresan tales genes de FAD desarrollan una patología que lleva muchas semejanzas con respecto a la enfermedad humana. Los péptidos ?ß son producidos a partir de APP a través de la acción consecutiva de 2 enzimas proteolíticas denominadas ß y ?-secretasa. La ß-secretasa se segmenta primero en el dominio extracelular de APP aproximadamente a 28 aminoácidos fuera del dominio de la transmembrana (TM, por sus siglas en inglés) para producir un fragmento C-terminal del APP que contiene el dominio de TM y citoplasmático (??? ) . CTF!> es el substrato para la ?-secretasa que se segmenta en varias posiciones adyacentes dentro del TM para producir los péptidos de ?ß y el fragmento citoplásmico . La ?-secratasa es un complejo de al menos 4 diferentes proteínas, su subunidad catalítica es muy semejante a la proteína de presenilina (PSEN1, PSEN2) . La ß-secretasa (BACE1, Asp2; BACE significa enzima de segmentación de APP del sitio ß) es una aspartilo proteasa que está fijada en la membrana por un dominio de; la transmembrana (Vassar et al., Beta- secretase cleavage! of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 22 oct 1999; 286(5440): 735) . La misma es expresada en muchos tejidos del organismo humano pero su nivel es especialmente elevado en el SNC La ablación genética del gen de BACE1 en los ratones ha mostrado claramente que su actividad es esencial para el procesamiento de APP que conduce a la generación de " los péptidos ?ß, en la ausencia de BACE1 ningún péptido A(3 es producido (Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype >and ábolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. mar 2001; 4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the pri ary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics , Hum Mol Genet. 1 jun 2001 ; 10 (12) : 1317-24) . Los ratonesLque han sido diseñados genéticamente para expresar el gen de.lAPP humano y que forma placas amiloides extensas y patologías semejantes a la enfermedad de Alzheimer durante <' el envejecimiento, fallan en hacerlo así cuando la actividad de la ß-secretasa es reducida por la ablación genética de uno de los alelos de BACE1 (McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic j¡ pathology in APP Transgenic Mice . J Biol Chem . 7 ' sep 2007 ; 282 (36) . - 26326) . Por consiguiente se presume que los inhibidores de la actividad de BACE1 pueden ser agentes útiles para la intervención terapéutica en la enfermedad de Alzheimer (AD) .
La diabetes del tipo 2 (T2D, por sus siglas en inglés) es provocada por la resistencia a la insulina y la secreción de insulina inadecuada a partir de las células-ß pancreáticas que conducen a un control pobre de la glucosa en la sangre y a hiperglucemia (M Prentki y CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812). Los pacientes con T2D tienen un riesgo incrementado de enfermedad microvascular y macrovascular y una gama de complicaciones relacionadas incluyendo la nefropatía diabética, retinopatía y enfermedad cardiovascular. En el año 2000, un estimado de 171 millones de personas tuvieron la condición con la expectativa de que esta cantidad se duplicará para el año 2030 (S Wild, G Roglic, A Green, R. Sicree y H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053), lo que hace a la enfermedad un problema de salud principal. La elevación en la frecuencia de T2D está asociada con un estilo de vida crecientemente sedentario y la admisión de alimentos de alto contenido energético de la población mundial (P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic Nature 2001, 414, 782-787).
La falla de las células-ß y la declinación dramática consecuente en la secreción de insulina y en la hiperglucemia marca el inicio de la T2D. Los tratamientos más comunes no previenen la pérdida de masa de las células-ß que caracterizan la T2D manifiesta. Sin embargo, recientes desarrollos con los análogos de GLP-1, la gastrina y otros agentes , muestran que la preservación y proliferación de las células-ß es posible de lograr, para conducir a una tolerancia mejorada de la glucosa y para hacer más lento el progreso a T2D manifiesta (LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281).
Tmem27 ha sido identificada como una proteína que promueve la proliferación de las células beta (P Akpinar, S Kuwajima, J Krützfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic ß cell proliferation" , Cell Metab. 2005, 2, 385-397) y la secreción de insulina (K Fukui , Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384) . La Tmem27 es una glucoproteína de la membrana de 42 kDa que es desprendida constitutivamente desde la superficie de las células-ß, que resulta de una degradación de la Tmem27 celular de la longitud completa. La sobreexpresion de Tmem27 en un ratón transgénico incrementa la masa de las células-ß y mejora la tolerancia a la glucosa en un modelo de DIO de obesidad inducida por la dieta, de la diabetes. Además, el siR A agénico de Tmem27 en un ensayo de la proliferación de las células-ß del roedor (por ejemplo utilizando las células INSle) reduce la velocidad de proliferación, indicando un papel para Tmem27 en el control de la masa de las células-ß.
En el mismo ensayo de proliferación, ;: los inhibidores de BACE2 también incrementan la proliferación. Sin embargo, la inhibición de BACE2 combinada con el siRNA agénico de Tmem27 conduce a velocidades bajas de la proliferación. Por lo tanto, se concluye que BACE2 es la proteasa responsable de la degradación de Tmem27. Además, in vitro, BACE2 segmenta un péptido basado en la secuencia de Tmem27. La BACE1 de la proteasa estrechamente relacionada no segmenta este péptido y la inhibición selectiva de BACE1 sola, no mejora la proliferación de las células-ß.
El homólogo estrecho de BACE2 es una aspartilo proteasa unida a la membrana y está co-localizada con Tmém27 en las células-ß pancreáticas humanas (G Finzi, F Franzí, · C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastíruct Pathol . 2008, 32 (6), 246-251). También se sabe que va a ser capaz de degradar APP (I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the ß-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619) , IL-1R2 (P Kuhn, E Marjaux, A Imhof , B De Stroóper et al . , "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol . Chem. 2007, 282(16), 11982-11995) y ACE2. La capacidad de degradar ACE2 indica un posible papel de BACE2 en el control de la hipertensión.
La inhibición de BACE2 por lo tanto está propuesta como un tratamiento de T2D con el potencial para conservar y restablecer la masa de las células-ß y estimular la secreción de insulina en pacientes pre-diabéticos y diabéticos. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar inhibidores de BACE2 selectivos. Tales compuestos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, particularmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están asociadas con la inhibición de BACE2.
Además, la formación, o la formación y deposición, de los péptidos ß amiloides en, sobre o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo el cerebro) , son inhibidas por los presentes compuestos, es decir la inhibición de la producción de ?ß del APP o un fragmento de APP.
Los inhibidores de BACE1 y/o BACE2 pueden ser utilizados además para tratar las siguientes enfermedades: IBM (miositis con cuerpos de inclusión) (Vattemi G. et al., Lancet. 8 dic 2001; 358 (9297) : 1962-4) , síndrome de Down (Barbiero L . et al , Exp Neurol . ago 2003 ; 182 (2) : 335-45) , enfermedad de ilson (Sugimoto I. et al . , J Biol Chemi 30 nov 2007;282 (48) :34896-903) , enfermedad de Whipple (Des ues B. et al., Clin Vaccine Immunol . Feb 2006; 13 (2) : 170-8) ) la ataxia espinocerebelar 1 y la ataxia espinocerebelar 7 (Gatchel J. R. et al., Proc Nati Acad Sci U S A 20 ene 2008; 105 (4) : 1291-6) , dermatomiositis (Greenberg S.A. et al. , ? Ann Neurol. mayo 2005 ; 57 (5) : 66478 y Greenberg S.A. et "al., Neurol mayo 2005 ; 57 (5 ) : 66 -78 ) , sarcoma de Kaposi (LagoS D. et al, Blood, 15 feb 2007; 109 (4) : 1550-8) , glioblastoma multiforme (E-MEXP-2576 , http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/acr/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A- i MEXP-258) , artritis reumatoide (Ungethuem U. et '¡al, GSE2053) , esclerosis lateral amiotrófica (Koistinen H. et al., Muscle Nerve . oct 2006 ; 34 (4 ) : 444 -50 y Li Q. X. et al, Aging Cell. abr 2006 ; 5 (2) : 153-65) , enfermedad de Huntington (Kim Y. J. et al., Neurobiol Dis. mayo 2006 ; 22 (2 ) : 346-56. Epub 19 ene 2006 y Hodges A. et al., Hum Mol Genet . 15;|mar 2006 ; 15 (6) : 965-77. Epub 8 feb 2006) , mielomas múltiples (Kihara Y. et al, Proc Nati Acad Sci U S A. 22 ;¡dic 2009 ; 106 (51) : 21807- 12 ) , melanoma maligno (Talantov D. et!al, Clin Cáncer Res. 15 oct 2005 ; 11 (20 ) : 7234 -42 ) , síndrome; de Sjogren (Basset C. et al., Scand J Immunol . ¡mar 2000;51 (3) :307-ll) , lupus eritematoso (Grewal P. K. et :al, Mol Cell Biol. jul 2006; 26 ( 13 ) : 4970 - 81 ) , miofascitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa, cáncer de mama (Hedlund M. et al, Cáncer Res. 15 ene 2008 ; 68 (2) : 388-94 y Kondoh K. et al., Breast Cáncer Res Treat. mar 2003 ; 78 (1) :37-44) , enfermedades ? gastrointestinales (Hoffincister A. et al, JOP. 4 sep 2009 ; 10(5) : 501-6), enfermedades auotoinmunológicas/inflamatorias ( oodard-Grice A. V. :; et j al., J Biol Chem. 26 sep 2008; 283 (39) : 26364-73. Epub 23¡jul 2008), artritis reumatoide (Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. Feb 2010; 18 (2) : 240-8. Epub 22 sep 20?9) , reacciones inflamatorias (Lichtenthaler S. F. et al., J Biol Chem. 5 dic 2003; 278 (49) :48713-9. Epub 24 sep 20,03), trombosis arterial (Merten M. et al., Z Kardiol. | ??? 2004 ; 93 (11) : 855-63) , enfermedades cardiovasculares tales como infarto al miocardio y ataques apopléj icos (Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. ene 2010; 138 Suppl 1:50-2;) y enfermedad de Graves (Kiljanski J. et al, Thyroid. jul 2¡Ó05; 15 (7) : 645-52) . ;¡ La presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula I, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y' su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como: la enfermedad de Alzheimer y la diabetes del tipo 2. Ademásy el uso de los compuestos de la fórmula I en el tratamiento dé la esclerosis lateral amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) , la trombosis arterial , enfermedades autoinraunológicas/inflamatorias , el cáncer tal como el cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como el infarto al miocardio y ataques apopl jicos, dermatomiositis , síndrome de Down, enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis con cuerpos de inclusión (IBM, por sus siglas en inglés) , reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mielomas múltiples, artritis reumatoide, síndrome de Sjógren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whiple, y enfermedad de Wilson. Los compuestos novedosos de la fórmula I tienen propiedades farmacológicas mejoradas.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a uno de . los compuestos de la fórmula I i en donde los sustituyentes y variables son como se describen posteriormente y en las reivindicaciones, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Los presentes compuestos tienen actividad inhibidora de Asp2 (ß-secretasa, BACEl o memapsina-2) y por lo tanto pueden ser utilizados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades y trastornos caracterizados por niveles elevados de ß-amiloides > y/u oligómeros ß-amiloides y/o placas ß-amiloides y depósitos adicionales, particularmente la enfermedad de Alzheimer .;; Y/o los presentes compuestos tienen actividad inhibidora de BACE2 y por lo tanto pueden ser utilizados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades y trastornos tales como la diabetes del tipo 2 y otros trastornos metabólicos. ¡ Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I y sus sales del mismo farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contienen y^ su fabricación así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades y trastornos que están asociados con la inhibición de la actividad de BACEl y/o BACE2, tales como la enfermedad de Alzheimer y la diabetes del tipo 2. Además; la formación, o la formación y deposición, de las placas ß- amiloides en, sobre o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo el cerebro) son inhibidas por los presentes compuestos por la inhibición de la producción de ?ß a partir de APP o de un fragmento de APP.
Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción aplican sin importar cuáles términos en cuestión aparecen solos o en combinación con otros grupos.
A menos que se establezca de otra manera, . los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la descripción y las reivindicaciones, tienen las definiciones dadas posteriormente. Se debe señalar que, cuando se utilicen en la descripción y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que1: el evento o circunstancia descrito subsiguientemente puede pero no necesariamente ocurre, y que la descripción incluye los casos en donde el evento o circunstancia ocurre y los casos en los cuales no ocurre .
El término "alquilo de Ci-6" solo o en combinación con otros grupos, significa un radical de hidrocarburos que puede ser lineal o ramificado, con una sola ramificación o con ramificaciones múltiples, en donde el grupo alquilo comprende en general 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo (Me) ,. etilo (Et) , propilo, isopropilo (i-propilo) , n-butilo, i-butilo (isobutilo) , 2-butilo (sec-butilo) , t-butilo (tere-butilo) , isopentilo, 2-etil-propilo, 1,2-dimetil-propilo y semejantes. El "alquilo de Ci-e" particular, son grupos con 1 a 5 átomos de carbono. Son específicos el metilo, etilo y t-butilo. Se prefiere aún más el metilo.
El término "ciano-alquilo de CiV , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alquilo de Ci-6 como se definió aquí, el cual está sustituido por un ciaño o cíanos múltiples, en particular 1-5 cíanos, más particularmente un ciano. Los ejemplos son el ciano-metilo y semejantes.
El término "halógeno-alquilo de Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alquilo de Ci-6 como se definió aquí, el cual está sustituido por un halógeno o halógenos múltiples, en particular 1-5 halógenos, j más particularmente 1-3 halógenos ("halógeno-alquilo de Ci-3" ) , específicamente 1 halógeno o 3 halógenos. El halógeno particular es el fluoro. El "halógeno-alquilo de Ci-6" particular es el fluoro-alquilo de Ci-6. Los ejemplos son difluorometilo, clorometilo, fluorometilo y semejantes. Específicamente el mismo es el trifluorometilo .
El término "alcoxi de Ci_6-alquilo de Cj.-6", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alquilo de Ci-6, el cual está sustituido por un alcoxi de Ci-6 o alcoxis de Ci-6 múltiples como se definieron aquí. Los ejemplos son MeO-Me, lMeO-0-Et, 2MeO-Et, lMeO-2EtO-propilo y semejantes.
El término "alquilo de Ci-6-NH-S02 - " , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alquilo de C1-6 como se definió aquí enlazado por medio de -NH-S02-.
El término "alquilo de Ci-6-S02-", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alquilo de Ci-6 como se definió aquí, enlazado por medio de -S02- .
El término "ciano" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a N=C-(NC-).
El término "bencilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a fenil-CH2-.
El término "halógeno", solo o en combinación con otros grupos, denota cloro (Cl) , yodo (I) , fluoro (F) y bromo (Br) . El "halógeno" particular es Cl y F. Específicamente es F.
El término "arilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo carbocíclico aromático que comprende 6 a 14 , particularmente 6 a 10, átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o anillos condensados múltiples en los cuales al menos un anillo es aromático. Los ejemplos de "arilo" incluyen bencilo, bifenilo, indanilo, naftilo, fenilo (Ph) y semejantes. El "arilo" particular es el fenilo.
El término "halógeno-arilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un "arilo" como se definió aquí sustituido por 1, 2 ó 3 "halógenos" como se definieron aquí. El "halógeno-arilo" particular es el halógeno-fenilo . Son específicos el 2-cloro-fenilo, 3 -cloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 3 , 5-dicloro-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 4-fluro-fenilo, 2 , -difluoro-fenilo, 3 , 5 -difluoro- fenilo y 2,3, 5-tricloro-fenilo.
El término "halógeno-alquilo de Ci-6-heteroarilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un "heteroarilo" como se definió aquí, sustituido por 1 ó 2 "halógenos-alquilos de Ci-6" como se definieron aquí. Los "halógeno-alquilos de Ci-6-heteroarilos" particulares son el trifluorometil-piridil- y trifluorometil-benzoxazolilo, son específicos el 5-trifluorometil-piridin-2-il- y 6-trifluorometil -benzoxazol-2 -ilo .
El término "heteroarilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo de 4 a 8 miembros único o anillos condensados múltiples que contienen 6 a 14 , en particular 6 a 10 átomos del anillo y que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados individualmente de N, O y S, en particular N y O, en tal grupo al menos un anillo heterocíclico es aromático. Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen benzofurilo, benzoimidazolilo, lH-benzoimidazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazinilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, furilo, itnidazolilo, indazolilo, 1H- indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo (pirazilo) , lH-pirazolilo, pirazolo [1 , 5-a] piridinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, 6 , 7-dihidro-5H- [1] pirindinilo t y semejantes. El "heteroarilo" particular son pirimidinilo, ??-pirazolilo, piridilo, :: 1H-imidazolilo, 2H-pirazolilo, tiazolilo, benzoxazoliló y benzotiazolilo. Son ejemplos específicos el pirimidin-5-ilo, lH-pirazol-4-ilo, piridin-2-ilo, lH-imidazol-4-ilo, 2H-pirazol-3-ilo, tiazol-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2 -ilo, benzoxazol-2-ilo y benzotiazol-2 - ilo .
El término "ciano-heteroarilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un "heteroarilo" como se definió aquí substituido por 1 ó 2 "cíanos" como se definieron aquí. El "ciano-heteroarilo" particular son el ciano-piridinilo y ciano-piridinilo, son específicos el 5-ciano-piridin-2-ilo y el 4-ciano-piridin-2-ilo.
El término "halógeno-heteroarilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un "heteroarilo" como se definió aquí, sustituido por 1 ó 2 "halógenos" como se definió aquí. Los "halógenos-heteroarilos" particulares son cloro-benzoxazolilo, fluoro-benzoxazolilo, cloro- pirimidinilo, cloro-piridinilo, cloro-piridazinilo y halógeno-piridinilo, son específicos el 5-cloro-benzoxazol-2-ilo, 5 , 6-difluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-pirimidin-2-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 6-cloropiridazin-3-ilo y 5-cloro-piridin-3 -ilo .
El término "alquilo de Ci-6-heteroarilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a "heteroarilo" como se definió aquí sustituido por 1 ó 2 "alquilos de C1-6" como se definieron aquí.
El término "alcoxi de C1-6-heteroarilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un "heteroarilo" como se definió aquí sustituido por 1 ó 2 "alcoxis de Ci-6" como se definieron aquí. El "alcoxi de Ci-6-heteroarilo" particular es el metoxi-pirazinilo, es específico el 5-metoxi-pirazin-2-ilo.
El término "heterociclilo" , solo o en combinación con otros grupos, denota un sistema de anillo mono o bicíclico, saturado o parcialmente insaturado, monovalente, de 4 a 9 átomos del anillo, que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo seleccionados de N, O y S, los átomos del anillo restantes son carbonos. Bicíclico significa que consiste de dos ciclos que contienen dos átomos del anillo en común, es decir, el puente que separa los dos anillos es ya sea un solo enlace o una cadena de uno o dos átomos del anillo. Los ejemplos para el heterociclilo saturado, monocíclico son azetidinilo, pirrolidinilo (pirrolidilo) , tetrahidrofuranilo, tetrahidro-tienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo (piperidilo) , tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo , u oxazepanilo. Los ejemplos para los heterociclilos bicíclicos saturados son 8-aza-biciclo [3.2.1] octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo [3.2.1] octilo, 9-aza-biciclo [3.3.1] nonilo, 3-oxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonilo, o 3 -tia- 9-aza-biciclo [3.3.1] nonilo. Los ejemplos para los heterociclilos parcialmente insaturados son el dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, tetrahidro-piridinilo, o dihidropiranilo . Los "heterociclilos" particulares son dihidropiranilo y tetrahidropiranilo. Son específicos el 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo y tetrahidro-piran-4-ilo.
El término "alcoxi de Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, significa un radical -O-alquilo de Ci-6 que puede ser lineal o ramificado, con una sola ramificación o con ramificaciones múltiples, en donde el grupo alquilo en general comprende 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metoxi (OMe, MeO) , etoxi (OEt) , propoxi , isopropoxi (i-propoxi) , n-butoxi, i-butoxi (iso-butoxi) , 2-butoxi (sec-butoxi) , t-butoxi ( tert-butoxi) , isopentiloxi ( i -pentiloxi ) y semejantes. Los "alcoxi de Ci-6" particulares son grupos con 1 a 4 átomos de carbono. Es específico el metoxi .
El término "halógeno-alcoxi de Ci-6" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a alcoxi de Ci-6 como se definió aquí, el cual está sustituido por un halógeno o halógenos múltiples, en particular fluoro. El "halógeno-alcoxi de Ci-6" particular es el fluoro-alcoxi de Ci-6- Son específicos el difluorometoxi y trifluorometoxi .
El término "alcoxi de Ci-6-S02-", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un alcoxi de C1-6 como se definió aquí enlazado por medio de -S02-.
El término "alquinilo de C2-6", solo o en combinación con otros grupos, denota un grupo de hidrocarburos saturado, lineal o ramificado, monovalente, de 2 a 6 átomos de carbono, en particular de 2 a 4 átomos de carbono, y que comprenden uno, dos o tres triples enlaces. Los ejemplos de alquinilo de C2-6 incluyen etinilo, propinílo, prop-2-inilo y n-butinilo. Es específico el etinilo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales. Los ejemplos de las sales adecuadas con los ácidos orgánicos e inorgánicos son, pero no están limitados al ácido acético, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido metano-sulfóriico. ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético y semejantes. Son en particular el ácido fórmico, ácido trifluoroacético y ácido clorhídrico. En particular son el ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y el ácido fumárico.
Los términos "portador farmacéuticamente aceptable" y "sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable" se refieren a los portadores y sustancias auxiliares tales como diluyentes o excipientes que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación.
El término "composición farmacéutica" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades o proporciones predeterminadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes específicos en cantidades específicas. Particularmente, el mismo abarca un producto que comprende uno o más ingredientes activos, y un portador opcional que comprende ingredientes inertes, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación, formación de un complejo o agregación de cualesquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes .
El término "inhibidor" denota un compuesto que compite con, reduce o previene la aglutinación de un ligando particular al receptor particular o que reduce o evita la inhibición de la función de una proteína particular.
El término "concentración inhibidora semi-máxima" (IC50) denota la concentración de un compuesto particular, requerida para obtener 50 % de la inhibición de un proceso biológico in vitro. Los valores de IC50 pueden ser convertidos logarítmicamente a valores de pIC50 (-log IC50) , en los cuales los valores más elevados indican una potencia exponencialmente más grande. El valor de IC50 no es un valor absoluto sino que depende de las condiciones experimentales, por ejemplo de las concentraciones empleadas. El valor de IC50 puede ser convertido a una constante de inhibición absoluta (Ki) utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol . (1973) 22:3099). El término "constante de inhibición" (Ki) denota la afinidad de aglutinación absoluta de un inhibidor particular a un receptor. La misma se mide utilizando los ensayos de aglutinación de la competición y es igual a la concentración en donde el inhibidor particular podría ocupar 50 % de los receptores si no estuviera presente ningún ligando para la competencia (por ejemplo:; un radioligando) . Los valores de Ki pueden ser convertidos logarítmicamente a valores de pKi (-log Ki) , en los cuales los valores más elevados indican una potencia exponencialmente más grande.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto la cual, cuando es administrada a un sujeto para el tratamiento de un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, el estado de enfermedad que es tratado, la severidad o la enfermedad tratada, la edad y la salud relativa del sujeto, la ruta y la forma de la administración, el juicio del médico o especialista veterinario que proporciona la atención, y otros factores.
El término "como se definió aquí" y "como se describió aquí" cuando se refieran a una variable, incorpora para referencia la definición amplia de la variable así como particularmente, más particularmente y aún más particularmente las definiciones, si es que existe alguna.
Los términos "tratamiento" , "poner en contacto" y "hacer reaccionar" cuando se refieran a una reacción química, significan la adición o el mezclado de dos o más reactivos bajo las condiciones apropiadas para producir el producto indicado y/o deseado. Se debe apreciar que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado, puede no resultar necesariamente de manera directa de la combinación de dos reactivos que son agregados inicialmente, es decir, pueden existir uno o más compuestos intermedios que son producidos en la mezcla que conduce por último a la formación del producto indicado y/o deseado.
El término "grupo protector" denota un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal modo que una reacción química ued ser llevada a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido con el significado asociado convencionalmente con el mismo en la química sintética. Los grupos protectores pueden ser removidos en el punto apropiado. Los grupos protectores ejemplares son grupos protectores de amino, grupos protectores de carboxi o grupos protectores de hidroxi. El término "grupo protector de amino" denota los grupos propuestos para proteger un grupo de amino e incluye bencilo, benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ) , 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, térc-butoxicarbonilo (BOC) , y trifluoroacetilo . Los ejemplos adicionales de estos grupos son encontrados en T. W. Greene y P. G. . Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2/a ed., John iley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, capítulo 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. cOmie, Ed. , Plenum Press, New York, NY, 1973, Capítulo 5, y T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981. El término "grupo de amino protegido" se refiere a un grupo amino sustituido por grupos protectores de amino. Los grupos protectores de amino particulares son un grupo de terc-butoxicarbonilo, un bis (dimetoxifenil ) -fenilmetilo y dimetoxitritilo .
El término "grupo saliente" denota el grupo con el significado asociado convencionalmente con el mismo en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable bajo las condiciones de la reacción de sustitución. Los ejemplos de los grupos salientes incluyen halógeno, en particular bromo, alcano o arilenosulfoniloxi , tal como metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , tiometilo, bencenosulfoniloxi , tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benzoiloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi , y aciloxi.
El término "aromático" denota la idea convencional de aromaticidad como se definió en la literatura, en particular en IUPAC - Compendium of Chemical Terminológy, 2/a, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds) . Blackwell Scientific Publications , Oxford (1997) . :! El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" denota cualquier ingrediente que no tenga actividad terapéutica y que sea no tóxico, tales como ¦ los desintegradores, aglutinantes, rellenadores , solventes, amortiguadores, agentes de tonicidad, estabilizadores, antioxidantes, agentes tensioactivos o lubricantes utilizados en la formulación de los productos farmacéuticos.
En cualquier lugar que un carbono quiral esté presente en una estructura química, está propuesto qué la totalidad de los estereoisómeros asociados con este carbono quiral estén abarcados por la estructura.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas, métodos de uso, y métodos de preparación de los compuestos mencionados anteriormente.
Todas las modalidades separadas pueden . ser combinadas .
Una modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I, I, en donde R es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) halógeno, R2 es seleccionado de los grupos que consisten de i) alquilo de Ci-6, y ii) halógeno-alquilo de Ci-3, R3 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo de Ci- 6 , R4 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo de Ci-6, R5 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de C 1-6 / R6 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de Ci- 6 , R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado del grupo que consiste de i) arilo, ii) arilo sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente de ciano, ciano-alquilo de Ci- 6 , halógeno, halógeno-alcoxi de Ci- 6 , halógeno-alquilo de :fci-6; alcoxi de Ci-6 / alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci- 6 , alquilo de Ci-6-NH-S02-, alquilo de C1-6-S02-, alcoxi de Ci-6-S02- y alquiló de iii) heteroarilo, iv) heteroarilo sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente de arilo, ciano, ciano-alq ilo de Ci-6/ halógeno, halógeno-alcoxi de Ci_6, halógeno-alquilo de Ci-6, halógeno-alquilo de Ci-6-heteroarilo, halógeno-arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6-NH-S02- y alquilo de Ci-6, v) alquinilo de C2_6, vi) alquinilo de C2-6 sustituido por 1-5 sust ituyentes seleccionados individualmente de arilo, ciano, halógeno-arilo, halógeno, alquilo de C1-6, alquilo de C1-6-arilo, ciano-heteroarilo, halógeno-heteroarilo, alquilo de Ci-6-heteroarilo, heteroarilo, alcoxi de Cx-6-heteroarilo y alcoxi de . Ci-6 ; vii) heterociclilo, y viii) heterociclilo sustituido por 1-4 sust ituyentes seleccionados individualmente de halógeno, halógeno-alcoxi de Ci-6, halógeno-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-S y alquilo de Ci-6; R9 es seleccionado del grupo que consiste de i) halógeno, y ii) alquilo de C1-6; n es 0 ó 1 ; o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una cierta modalidad de la invención es un compuesto de la fórmula I en donde R1 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) halógeno, R2 es seleccionado de los grupos que consisten de i) alquilo de Ci-6, y ii) halógeno-alquilo de Ci-3, R3 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo de Ci- 6 , : R4 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo de Ci- 6 , R5 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de C1-6, R6 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de Ci- 6 , R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijjádo un grupo seleccionado del grupo que consiste de ,· i) arilo, ii) arilo sustituido por 1-4 sustituyente seleccionados individualmente de ciano, ciano-alquilo de ,Ci-6 halógeno, halógeno-alcoxi de Ci- 6 , halógeno-alquilo de Ci- 6 alcoxi de Ci- 6 , alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci- 6 , alquilo de Ci- e NH-S02-, alquilo de Ci-6-S02-, alcoxi de Ci-6-S02- y alquilo de Cl-6í iii) heteroarilo, iv) heteroarilo sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente de arilo, ciano, ciano-alquilo de Ci-6, halógeno, halógeno-alcoxi de Ci_6;. halógeno-alquiló de Ci-ß, halógeno-alquilo de Ci-6-heteroarilo, halógeno-arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6-NH-S02- y alquilo de Ci-6, v) alquinilo de C2-6, vi) alquinilo de C2-e sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente de arilo, ciáno, halógeno-arilo, halógeno, alquilo de Ci-6, alquilo de C" i-ß-arilo, alquilo de Ci-6-heteroarilo, y alcoxi de Ci-6; vii) heterociclilo, y viii) heterociclilo sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno, halógeno-alcoxi de Ci-6, halógeno-alquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de C1-6 y alquilo de C1-6; ;; R9 es seleccionado del grupo que consiste de i) halógeno, y ii) alquilo de Cx-6; n es 0 ó 1; o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R1 es halógeno, R2 es alquilo de Ci-6, R3 es halógeno, R4 es halógeno, R5 es seleccionado de los grupos que consisten de ; i) hidrógeno, y ii) alquilo de Ci-6, R6 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de Ci-6, R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado del grupo que consiste de i) arilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de ciano, halógeno, alquilo de Ci-6- H-S02- , y alcoxi de Ci-6-S02, ii) heteroarilo, iii) heteroarilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno, halógeno-Ci-6-alquil -heteroarilo, halógeno-arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci-6 y alquilo de Ci-6, iv) alquinilo de C2-6 sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno-arilo y alquilo de C1-6-heteroarilo; y v) heterociclilo, R9 es halógeno, y n es 0 ó 1.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R1 es halógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R1 es F.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R2 es alquilo de Cl-6- Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R2 es metilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R3 es halógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R3 es F.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R4 es halógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R4 es F.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R3 y R4 : son halógeno. ..
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R3 y R4 son F¿ Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R5 es alquilo de Cl-6- Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R5 es metilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R5 es hidrógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R6 es alquilo de Cl-6.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R6 es metilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R6 es hidrógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R5 y R6 son hidrógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R5 y R6 son alquilo de Ci_6 .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R5 y R6 son metilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R3 y R4 son halógeno y R5 y R6 son hidrógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R3 y R4 son F y R5 y R6 son hidrógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R1 es halógeno, R2 es alquilo de Ci-6, R3 y R4 son halógeno y R5 y R6 son hidrógeno .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R1 es F, R2 es metilo, R3 y R4 son F y R5 y R6 son hidrógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R3 y R son halógeno y Rs y R6 son alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R3 y R4 son F R5 y R6 es metilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R1 es halógeno, R2 es alquilo de C1-6, R3 y R4 son halógeno y R5 y R6 son alquilo de Ci-6. :! Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R1 es F, R2 es metilo, R3 y R4 son F y R5 y R6 son metilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R9 es halógeno y n Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R9 es F y n es 1.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde n es 0.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado de los grupos que consisten de l-(4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-ilo, 1- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-ilo, 1-piridin-2-il-lH-imidazol-4-ilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2- isopentoxi-S02-fenilo, 2-fluoro-5-ciano-fenilo, 2-t-butil-NHS02-fenilo, 2-t-butil-NHS02-piridin-3-ilo, 2-metil-tiazol-4-iletinilo, 2-metoxi-pirimidin-5-ilo, 2 -cloro-piridin-4 -iletinilo, 3 -cloro-feniletinilo, 3-fluoro-5-cloro-fenilo, 3-ciano-fenilo, 3 -cloro-feniletinilo, 3 , 5-difluoro-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 4-ciano-fenilo, 4 -ciano-piridin-2 -iletinilo, 5-trifluorometil-piridin-2-il-lH-imidazol-4-ilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5 -cloro-pirimidin-2-ilo, 5-ciano-piridin-2-iletinilo, 5-cloro-pirimidin-2-iletinilo, 5-cloro-piridin-3-iletinilo, 5-piridin-2-iletinilo, 5-metoxi-pirazin-2-iletinilo, 5 , 6 -difluoro-benzoxazol-2-ilo, 6-cloro-benzotiazol-2-ilo, 6-cloro-benzoxazol-2-ilo, 6-cloro-piridazin-3-iletinilo, 6-trifluorometil-benzoxazol-2-ilo, pirimidin-5 -il- y tetrahidro-piran- - ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado de los grupos que consisten de. i) arilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de ciano y halógeno, ii) heteroarilo, y iii) heteroarilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados, un arilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de ciano y halógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados, un heteroarilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados, un heteroarilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado de los grupos que consisten de fenilo sustituido por halógeno y ciano, pirimidilo y piridinilo sustituido por halógeno .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado de los grupos que consisten de pirimidin-5-ilo, 2-fluoro-5-ciano-fenilo y 5-cloro-piridin-3 -ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado de los grupos que consisten de: i) fenilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno, alcoxi de C1-6-S02-, alquilo de Ci-6-NH-S02- y ciano, ii) pirimidinilo, iii) pirimidinilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno y alcoxi de Ci-6, iv) piridinilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno, v) 3 , 6-dihidro-2H-piranilo, vi) lH-pirazolilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno-fenilo y alquilo de Cl-6 vii) tetrahidro-piranilo, viii) etinilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno-fenilo y halógeno-tiazolilo, ix) benzoxazolilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno, x) benzotiazolilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno, y xi) 1H- imidazolilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de piridinilo y halógeno-alquilo de Ci-s-piridinilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un fenilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno, alcoxi de Ci-e-S02-, alquiló de Ci-6-NH-S02- y ciano.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un pirimidinilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un pirimidinilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno y alcoxi de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un piridinilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un 3,6-dihidro-2H-piranilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un 1H-pirazolilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno-fenilo y alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un tetrahidro-piranilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un etinilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno-fenilo y halógeno-tiazolilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un etinilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de ciano-piridinilo, halógeno-piridinilo, halógeno-pirimidinilo, halógeno-piridazinilo, alcoxi de Ci-6-piridazinilo y piridinilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un benzoxazolilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un benzoxazolilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno-alquilo de Ci-6.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados' un benzotiazolilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un 1H- imidazolilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de piridinilo y halógeno-alquilo de Ci-6-piridinilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado de los grupos que consisten de pirimidin-5-ilo, 1- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-ilo, 1- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol -4 -ilo, l-piridin-2-il-lH-imidazol-4-ilo, 2-fluoro-5-ciano-fenilo, 2-isopentoxi-S02-fenilo, 2 -metoxi -pirimidin- 5-ilo, 2-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-metil-tiazol-4-il-etinilo, 2-t-butil-NHS02-fenilo, 2-t-butil-NHS02-piridin-3-ilo, 3,5-di-cloro-fenilo, 3 , 5-di-fluorofenilo, 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3-cloro-fenil-etinilo, 3-ciano-fenilo, 3-fluoro-5-cloro-fenilo, 4-ciano-fenilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 5-cloro-pirimidin-2-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-il-lH-imidazol-4-ilo, 6-cloro-benzoxazol-2-ilo, 6-cloro-benzotiazol-2-ilo, pirimidin-5-il- y tetrahidro-piran-4 - ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el pirimidin-5-ilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 1- (3- cloro-fenil) -lH-pirazol-4-ilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados l-(4-fluoro-fenil) - lH-pirazol -4 -ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 1-piridin-2-il-lH-imidazol-4-ilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 2-fluoro-5-ciano-fenilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 2-isopentoxi-S02-fenilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 2-metoxi-pirimidin-5- ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 2-metil-2H-pirazol-3 - ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 2-metil-tiazol-4-il-etinilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 2-t-butil-NHS02-fenilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 2-t-butil-NHS02-piridin-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 3,5-di-cloro-fenilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 3,5-di-fluoro- fenilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 3,6-dihidro-2H-piran-4 -ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 3-cloro-fenil-etinilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 3-ciano-fenilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 3-fluoro-5 -cloro-fenilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 4-ciano-fenilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 5-cloro-piridin-3-ilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 5-cloro-pirimidin-2-ilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 5-trifluorometil-piridin-2-il-lH-imidazol-4-ilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 6-cloro-benzoxazol-2 - ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 6-cIoro-benzotiazol-2 - ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el pirimidin-5-ilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados, el tetrahidro-piran-4 - ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 2-cLoro-piridin-4 -iletinilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 4-ciano- piridin-2-iletinilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 5-ciano-piridin-2-iletinilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 5-cloro-pirimidin-2 - iletinilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 5-cloro-piridin-3 -iletinilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 5-piridin-2 - iletinilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 5-metoxi-pirazin-2 - iletinilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 5-cloro-benzoxazol-2-ilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 6-cloro-piridazin-3 -iletinilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 6-trifluorometil-benzoxazol-2 - ilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, en donde R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados el 5,6-difluoro-benzoxazol-2-ilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, seleccionado del grupo que consiste de (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5-metil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5-{5- [1- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -2 -fluoro-fenil } -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, ;; éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 3 ' - ( (R) -3 -amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil -2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4 ' -fluoro-bifenil-3-sulfónico, 31 - ( (R) -3 -amino-6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5- il ) -6,4' -difluoro-bifenil-3 - carbonitrilo, 31 - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -4 ' -fluoro-bifenil-3-carbonitrilo, terc-butilamida del ácido 3 '-( (R) -3 -amino-6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 trimetil-2 , 5,6, 7 - tetrahidro- [1,4] oxazepin- 5 - il ) -4 ' -fluoro-bifenil- 3 -sul fónico, terc-butilamida del ácido 5 - [3 - ( (R) -3 -amino-6 , 6 -difluoro 5,7, 7 -trimetil-2 ,5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin- 5 -il) -4-fluoro- fenil] -piridin-3 -sulfónico, 31 - ( (R) -3 -amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7 -trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-4-carbonitrilo, 51 - ( (R) -3 -amino-6 , 6-difluoro-5, 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5 - il ) -2 ' , 41 -difluoro-bifenil-4-carbonitrilo, 51 - ( (R) -3 -amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7 -trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -21 , 4 ' -difluoro-bifenil-3-carbonitrilo, 6- [3- ( (R) -3-amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -4 -fluoro-feniletinil] -nicotinonitrilo, 2- [3- ( (R) -3 -amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -4-fluoro- eniletinil] -isonicotinonitrilo, (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5- il- fenil) -5,7,7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- (31 , 51 -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- (5 ' -cloro-4, 31 -difluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina, (R) -5- (2 , 4-difluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-piridin-2-iletinil-fenil) -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-5- (4, 31 , 51 -trifluoro-bifenil 3-il) -2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5-{2,4-difluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -fenil } -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (6-trifluorometil-benzoxazol-2-il) -fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 - ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro 5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6, 6 -difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4 -il] - fenil } -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -,. fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3- ilamina, (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran-4 - il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (3 -cloro-feniletinil) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-tiazol-4-iletinil) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-benzotiazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-piridin-2-il-lH-imidazol-4 il) -fenil] -5,7, 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-imidazol-4-il] -fenil} -5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2, 4-difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2 , 4 -difluoro- fenil] -6,6- difluoro-5 , 7 , 7 -trime il-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina , (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-iletinil) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2-fluoro-fenil] -6, 6-di luoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (6 -cloro-piridazin-3 -iletinil) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-iletinil) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (5-metoxi-pirazin-2-iletinil) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3- ilamina, (R) -5- [2 , -difluoro-5- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, y (R) -5- [5- (5 , 6 -difluoro-benzoxazol-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, seleccionado del grupo que consiste de (R) -6 , 6 -difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5-metil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- (2 , 4 -difluoro-5-pirimidin-5- il-fenil) -6 , 6 -difluoro-5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- (31 , 5 ' -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina; (R) -5- (5 ' -cloro-4, 31 -difluoro-bifenil -3 -il) -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil -2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [2 , 4 -difluoro-5- (2 -metoxi-pirimidin- 5-il) -fenil] -6,6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil -2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin- 3-ilamina, (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2 , 4-difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina , (R) -5- [5- (3 -cloro-feniletinil) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (6-cloró-benzotiazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- {2 , 4-difluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -fenil} -6 , 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro-[1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5-{5- [1- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -2-fluoro-fenil} 6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin 3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il - fenil) -5,7,7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-5- (4, 3¦ , 51 -trifluoro-bi enil 3-il) -2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-piridin-2-il-lH-imidazol-4 il) -fenil] -5, 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -5, 7, 7 -trimetil -2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina , (R) -6 , 6 -difluoro-5- [2 - fluoro-5- (2 -metil-1iazol-4 -iletinil ) -fenil] -5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran-4-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-il] -fenil } -5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- {2 -fluoro-5- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-imidazol-4-il] -fenil}-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, terc-butilamida del ácido 3' - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5 , 7, 7 trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3-sulfónico, éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 31 - ( (R) -3 -amino-6 , 6 difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3-sulfónico, 3 ' - ( (R) -3 -amino-6, 6-difluoro-5 , 7, 7 -trimetil-2, 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -6,4' -difluoro-bifenil-3 -carbonitrilo, 31 - ( (R) -3 -amino-6, 6-difluoro-5 , 7, 7 -trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3-carbonitrilo, 3 ' - ( (R) -3 -amino-6 , 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-4-carbonitrilo, 5 ' - ( (R) -3 -amino-6 , 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -2 ' , 41 -difluoro-bifenil-4-carbonitrilo, 5 ' - ( (R) -3 -amino-6 , 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -21 , 4 ' -difluoro-bifenil-3-carbonitrilo, y ' terc-butilamida del ácido 5- [3- ( (R) -3-amino-6 , 6-difluoro 5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] -piridin-3 -sulfónico, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, seleccionado del grupo que consiste de formiato de (R) - 6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5 -pirimidin-5 -i1-fenil) -5 -metil-2 ,5,6, 7 -tetrahidro [1,4] oxazepin-3 - ilamina, (R) -5- (2 , 4 -difluoro-5 -pirimidin-5-il-fenil) -6, 6 -difluoro-5,7, 7 -trimetil-2 ,5,6, 7 -tetrahidro [1,4] oxazepin-3 - ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6 , 6 -difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5 -il-fenil) -5,7,7-trimetil -2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro [1 , 4] oxazepin-3 - ilamina, y 3 * - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5- il) -6,4' -difluoro-bifenil-3 -carbonitrilo.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, el cual es el formiato de (R) -6 , 6-difluoro-5- (2- luoro-5-pirimidin-5- il-fenil) -5-metil-2,5,6, 7-tetrahidro [1,4] oxazepin-3 - ilamina .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, el cual es la (R)-5-(2,4-difluoro-5 -pirimidin-5-il-fenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil- 2,5,6, 7-tetrahidro [1, } oxazepin-3 -ilamina .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, el cual es la (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7,7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, el cual es la (R)-6,6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5,7, 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto como se definió aquí, el cual es el 3'-((R)-3-amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -6,4' -difluoro-bifenil -3 -carbonitrilo .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un proceso para sintetizar un compuesto de la fórmula I como se describió aquí, tal proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula A10 hasta un compuesto de la fórmula en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y n son como definieron aquí.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí, siempre que sea preparado por un proceso como se definió anteriormente .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como un inhibidor de la actividad de BACEl y/o BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como un inhibidor de la actividad de BACEl.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como un inhibidor de la actividad de BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como un inhibidor de la actividad de BACEl y BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades y trastornos caracterizados por niveles elevados de los ß-amiloides y/o los oligómeros ß-amiloides y/o placas ß- amiloides y depósitos adicionales o la enfermedad de Alzheimer .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes o de la diabetes del tipo 2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer, la diabetes o la diabetes del tipo 2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para su uso como una sustancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , la trombosis arterial, enfermedades autoinmunológicas/inflamatorias , el cáncer tal como el cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como el infarto al miocardio y ataques apopléjicos, dermatomiositis , síndrome de Down, enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis con cuerpos de inclusión (IBM), reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mielomas múltiples, artritis reumatoide, síndrome de Sjógren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whipple, y enfermedad de ilson.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como se describió aquí y a un portador farmacéuticamente aceptable y/o a una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para su uso en la inhibición de la actividad de BACEl y/o BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para su uso en la inhibición de la actividad de BACE1.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para su uso en la inhibición de la actividad de BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para su uso en la inhibición de la actividad de BACE1 y BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades y trastornos caracterizados por niveles elevados de los ß-amiloides y/o los oligómeros ß-amiloides y/o placas ß-amiloides y depósitos adicionales o la enfermedad de Alzheimer.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se describió :'aquí para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes o de la diabetes del tipo 2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer, la diabetes o la diabetes del tipo 2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , la trombosis arterial, enfermedades autoinmunológicas/inflamatorias , el cáncer tal como el cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como el infarto al miocardio y ataques apopléjicos, dermatomiositis , síndrome de Do n, enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis con cuerpos de inclusión (IBM, por sus siglas en inglés) , reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa , melanoma maligno, mielomas múltiples, artritis reumatoide, síndrome de Sjógren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whipple, y enfermedad de Wilson.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para el uso en la inhibición de la actividad de BACEl y/o BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para el uso en la inhibición de la actividad de BACEl.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para el uso en la inhibición de la actividad de BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para el uso en la inhibición de la actividad de BACEl y BACE2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades y trastornos caracterizados por niveles elevados de lqs ß-amiloides y/o los oligómeros p-amiloides y/o placas ß-amiloides y depósitos adicionales o la enfermedad de Alzheimer.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes o de la diabetes del tipo 2.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes.
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un compuesto de la fórmula I como se describió aquí para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer, la diabetes o la diabetes del tipo 2.
Una cierta m independientemente se refiere a un método para el uso en la inhibición de la actividad de BACE1 y/o BACE2 o para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades y trastornos caracterizados por niveles elevados de los ß-amiloides y/o los oligómeros p-amilq.ides y/o las placas ß-amiloides y depósitos adicionales, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes o la diabetes del tipo 2, tal método comprende administrar un compuesto de la fórmula I como se describió aquí a un ser humano o animal ¡ Una cierta modalidad de la invención se refiere a un método para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer, la diabetes o la diabetes del tipo 2, tal método comprende administrar un compuesto de la fórmula I como se describió aquí a un ser humano o animal .
Una cierta modalidad de la invención se refiere a un método para el uso en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , la trombosis arterial, enfermedades autoinmunológicas/inflamatorias , el cáncer tal como el cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como el infarto al miocardio y ataques apopléjicos, dermatomiositis , síndrome de Down, enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis con cuerpos de inclusión (IBM) , reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mielomas múltiples, artritis reumatoide, síndrome de Sjógren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whipple, y enfermedad de Wilson, tal método comprende administrar un compuesto de la fórmula I como se describió aquí a un ser humano o animal .
Además, la invención incluye todos los isómeros ópticos, es decir los diastereoisómeros, las mezclas diastereoméricas , las mezclas racémicas, todos sus enantiómeros y/o tautómeros correspondientes así como sus solvatos de los compuestos de la fórmula I.
La persona experta en el arte reconocerá que los compuestos de la fórmula I pueden existir en las formas tautoméricas , por ejemplo en la siguiente forma tautomérica: Id Todas las formas tautoméricas están abarcadas en la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden estar presentes como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales . Los centros asimétricos adicionales pueden estar presentes dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes sobre la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirán independientemente dos isómeros ópticos y está propuesto que la totalidad de los posibles isómeros y diastereómeros ópticos en las mezclas y como compuestos puros o parcialmente purificados sean incluidos dentro de esta invención. La presente invención se entiende que abarca la totalidad de tales formas isoméricas de estos compuestos. Las síntesis independientes de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas pueden ser logradas como se sabe en el arte por la modificación apropiada de la metodología descrita aquí. Su estereoquímica absoluta puede ser determinada por cristalografía de rayos X de los productos cristalinos o los compuestos intermedios cristalinos que son derivados, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de una configuración absoluta conocida. Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden ser separadas de modo que los enantiomeros individuales sean aislados. La separación puede ser llevada a cabo por los métodos bien conocidos en el arte, tales como la unión de una mezcla racémica de los compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido por la separación de los diastereómeros individuales por métodos estándares, tales como la cristalización fraccionada o cromatografía. Los ejemplos particulares de los isómeros de un compuesto de la fórmula I son un compuesto de la fórmula la o un compuesto de la fórmula Ib, en particular la, en donde los residuos tienen el significado como se describió aquí en cualquiera de las modalidades. la Ib En las modalidades, en donde se proporcionan enantiómeros ópticamente puros, enantiómero ópticamente puro significa que el compuesto contiene > 90 % del isómero deseado en peso, particularmente > 95 % del isómero deseado en peso, o más particularmente > 99 % del isómero deseado en peso, el porcentaje en peso basado en el peso total del (de los) isómero (s) del compuesto. Los compuestos quiralmente puros o enriquecidos quiralmente pueden ser preparados por la síntesis quiralmente selectiva o por la separación de los enantiómeros. La separación de los enantiómeros puede ser llevada a cabo en el producto final o alternativamente sobre un compuesto intermedio adecuado.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción. La materia prima está disponible comercialmente o puede ser preparada de acuerdo con los métodos conocidos. Cualesquiera residuos y variables definidos previamente continuarán teniendo el significado definido previamente a menos que se indique de otra manera.
Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados a través de un número de rutas sintéticas por ejemplo como se ilustra en los esquemas de reacción posteriores. La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede ser llevada a cabo en las rutas sintéticas consecutivas o convergentes.
Las síntesis de los compuestos de la invención son mostradas en los siguientes esquemas de reacción. La experiencia requerida para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes ya son conocidas por aquellos expertos en el arte. Los sustituyentes y los índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado aquí anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden ser fabricados por los métodos dados posteriormente, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones apropiadas de la reacción para las etapas individuales de la reacción ya son conocidas por una persona experta en el arte. La secuencia de la reacción no está limitada a una exhibida en los esquemas de reacción descritos posteriormente, sin embargo, dependiendo de las materias primas y su reactividad respectiva, la secuencia de las etapas de la reacción puede ser alterada libremente. Las materias primas ya sea están disponibles comercialmente o pueden ser preparadas por métodos análogos a los métodos descritos posteriormente, por los métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por los métodos conocidos en el arte.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención pueden ser preparados por los métodos y procedimientos dados posteriormente. Algunos de los procedimientos típicos para la preparación de los compuestos de la fórmula I son ilustrados en los Esquemas de reacción A-D.
Las sulfinil iminas de la fórmula general A2 pueden ser preparadas en analogía con T. P. Tang & J. A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12, por la condensación de una aril cetona y una sulfinamida, por ejemplo una alquil sulfinamida, aún más particularmente la (R) - (+) -terc-butilsulfinamida en la presencia de un ácido de Lewis tal como, por ejemplo, un alcóxido de titanio (IV), más particularmente etóxido de titanio (IV) en un solvente tal como un éter, por ejemplo el éter dietílico o más particularmente el tetrahidrofurano .
La conversión de la sulfinil imina A2 al éster de sulfinamida A3 procede estereoselectivamente por el grupo de direccionamiento quiral como se describe por Tang & Ellman. La sulfinil imina A2 se puede hacer reaccionar con un enolato de titanio generado a partir de, por ejemplo, un acetato de alquilo, particularmente acetato de etilo, LDA y clorotriisopropoxititanio a temperatura baja, particularmente a -78 °C en un solvente tal como un éter, por ejemplo el éter dietílico o más particularmente, el tetrahidrofurano . Alternativamente, el éster de sulfinamida A3 puede ser producido a partir de la sulfinil imina A2 por la reacción de Reformatsky de un derivado de éster bromoacético y polvo de zinc, opcionalmente en la presencia de cloruro de cobre (I), en un solvente tal como un éter, por ejemplo éter dietílico o más particularmente el tetrahidrofurano, a temperaturas desde 0 hasta 70 °C, particularmente a 23 °C.
El éster de sulfinamida A3 puede ser reducido al alcohol A4 por la reducción del éster etílico con un hidruro alcalino, particularmente borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio en un solvente tal como un éter, por ejemplo éter dietílico o más particularmente tetrahidrofurano .
La alquilación del alcohol A4 hasta el nitrilo A5 puede ser efectuada con una base suave adecuada particularmente el óxido de plata (I) en un solvente tal como tetrahidrofurano o diclorometano , más un diclorometano tratado con xileno en la presencia de un catalizador de alquilación tal como el yoduro de tetra butilamonio.
La hidrólisis del grupo de direccionamiento quiral en el nitrilo A5 para dar el amino nitrilo A6 , puede ser efectuada con un ácido mineral, por ejemplo el ácido sulfúrico o en particular el ácido clorhídrico en un solvente tal como el éter, por ejemplo el éter dietílico o más particularmente el 1,4-dioxano.
La aminooxazepina A7 puede ser preparada por la reacción del amino nitrilo A6 y el trimetil aluminio en un solvente tal como un xileno, particularmente tolueno.
La unión cruzada catalizada con paladio entre los ácidos organoborónicos o los ésteres de los mismos y la aminooxazepina A7 bajo las condiciones (unión de Suzuki-Miyaura) conocida por aquellos expertos en el arte, produce el compuesto final de la fórmula I.
La protección de la aminoooxazepina A7 para dar A8 puede ser efectuada con un grupo protector de trifenilmetilo, un 4 , 4 ' -dimetoxitritilo que se puede tratar con xileno y una base, por ejemplo una alquil amina, una trietil amina que se puede tratar con xileno en un solvente inerte tal como diclorometano .
La unión cruzada catalizada con paladio entre los ácidos o ésteres organoborónicos de los mismos y la aminooxazepina A8 bajo las condiciones (unión de Suzuki -Miyaura) conocidas por aquellos expertos en el arte proporciona A10.
La desprotección de la amina protegida con dimetoxitritilo A10 hasta la amina objetivo de la fórmula I puede ser efectuada involucrando un ácido carbónico fuerte, por ejemplo el ácido trifluoroacético, en un solvente halogenado, por ejemplo diclorometano,. a temperaturas entre O °C y 23 °C.
Alternativamente, la conversión de A8 hasta la aminoxazepina N-protegida de la fórmula A10 puede ser efectuada por medio del derivado de ácido borónico de la fórmula A9. Los derivados del ácido borónico A9 pueden ser obtenidos por la reacción de un halogenuro de arilo de la fórmula A8 con los boratos de alquilo o los tetraalcoxidiboranos , uno que se puede tratar con xileno con el bis (pinacolato) diborano o el 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -tetrametil-[2 , 2 ' ] bi [ [1 , 3 , 2] dioxaborinanilo] , en la presencia de un catalizador metálico semejante por ejemplo al dicloruro de bis (trifenilfosfino) paladio (II) o el dicloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen] -paladio ( II ) , y una base semejante por ejemplo al acetato de potasio en un solvente inerte semejante al dioxano a temperaturas entre la temperatura ambiente y 130 °C.
La unión cruzada catalizada con paladio, adicional, entre los ásteres organoborónicos de la fórmula A9 y los derivados de la fórmula (R7Ra)C-Y, en donde Y tiene el significado de un grupo saliente, bajo las condiciones (unión de Suzuki-Miyaura) conocidas por aquellos expertos en el arte, produce los compuestos de la fórmula A10.
Esquema de Reacción A : Síntesis de los compuestos de la fórmula 1 - 1 El éster de sulf inamida A3 puede ser transformado en el alcohol Bl por la reacción del éster etílico con un exceso de un reactivo de Grignard o de organolitio, por ejemplo un haluro de metil o etilmagnesio, metil-litio, etc., en un solvente tal como un éter, por ejemplo el éter dietílico o más preferentemente un tetrahidrofurano que se puede tratar con xileno, a temperaturas de entre -78 y 70 °C, de un compuesto que se puede tratar con xileno a 0 hasta 23 °C.
A3 Bl B2 B3 Y = grupo saliente, en particular Br B8 B9 B10 D Tr: 4,4'-dirnetoxitritilo BU Esquema de Reacción B: Síntesis de los compuestos de la fórmula I .
Esquema de Reacción B (cont.) Los compuestos de la fórmula B2 pueden ser preparados por la O-alilación selectiva haciendo reaccionar el alcohol de la fórmula general Bl con el carbonato de alil tere-butilo [CAS No. 70122-89-3] en la presencia de cantidades catalíticas de una sal de paladio(II), semejantes por ejemplo al acetato de paladio(II), y un ligando de fosfina, semejante por ejemplo la trifenilfosfina, o con un catalizador de paladio(O), semejante por ejemplo^; al tetraquistrifenilfosfinpaladio (0) , en un solvente tal como por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas entre 23 y 100 °C, un compuesto que se puede tratar con xileno a 50 hasta 80 °C como se describe por Haight, A. R. ; Stoner, E. J. ; Peterson, M. J.; Grover, V. K. ; en J. Org. C em. 2003, 68 (21), 8092 (DOI : 10.1021/jo0301907) . Los ácidos de la fórmula general B3 pueden ser preparados por la oxidación de los éteres de O-alilo de la fórmula B2 haciéndolos reaccionar con una sal de periodato, tal como el periodato de sodio o potasio, en la presencia de una cantidad catalítica de una sal de rutenio, tal como por ejemplo el cloruro de rutenio (III) , en una mezcla de solventes que consiste de acetato de etilo o tetraclorometano, acetonitrilo y agua a temperaturas entre 0 y 40 °C, un compuesto que se puede tratar con xileno en el intervalo de 20 a 30 °C. Estas condiciones de la reacción provocarán la oxidación concomitante de la amida del ácido terc-butilsulfínico en la amida del ácido terc-butilsulfónico correspondiente. Los ácidos de la fórmula B3 pueden ser convertidos en los ésteres de etilo de la fórmula B4 por el tratamiento con el cloruro de tionilo en etanol a temperaturas entre 23 y 80 °C.
Los ésteres de amino de la fórmula general B5 pueden ser preparados por la segmentación de la amida del ácido terc-butilsulfónico en los compuestos de la fórmula B4 por el tratamiento con un ácido fuerte, un ácido trifluorometanosulfónico que se puede tratar con xileno, en un solvente clorado, tal como por ejemplo diclorometano, a temperaturas entre 0 y 30 °C, un compuesto que se puede tratar con xileno a 23 °C. Este método ha sido descrito por Sun P., Weinreb S. . , Shang M. en J. Org. Chem. 1997, 62 (24) , 8604.
La ciclización de los ésteres de amino de la fórmula B5 hasta las lactamas de la fórmula B6 puede ser lograda por la reacción con trimetil aluminio en un solvente tal como xileno, particularmente tolueno, a temperaturas entre 0 y 100 °C, en particular 23 °C.
La lactama B6 puede ser convertida en la tiolactama B7 por la reacción con el 2 , 4-disulfuro de 2 , 4 -bis (4 -metoxi -fenil) - [1, 3 , 2 , 4] ditiadifosfetano (reactivo de Laweson) o el pentasulfuro fosforoso en un solvente de éter tal como el tetrahidrofurano, 1 , 2 -dimetoxietano o 1,4-dioxano, particularmente 1,4-dioxano, a temperaturas entre 23 y 100 °C, particularmente entre 50 y 80 °C.
Las aminooxazepinas de la fórmula B8 pueden ser preparadas a partir de las tiolactamas B7 por la reacción con una solución de amoniaco en un solvente prótico tal como metanol, etanol o agua, particularmente metanol, con o sin la presencia de un oxidante suave tal como el hidroperóxido de tere-butilo a temperaturas entre 0 y 60 °C, particularmente a 23 °C en la presencia de un oxidante o en el intervalo de 50 a 60 °C en la ausencia de un o idante.
La unión cruzada catalizada con paladio entre los ácidos o ésteres organoborónicos de los mismos y la aminooxazepina B8 bajo las condiciones (unión de Suzuki -Miyaura) conocidas por aquellos expertos en el arte, produce los compuestos objetivo de la fórmula I.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula B8 pueden ser utilizados en su forma protegida. La protección de las aminooxazepinas de la fórmula B8 para dar B9 puede ser efectuada con un grupo protector de trifenilmetilo, particularmente el 4 , 4 ' -dimetoxitritilo y una base, por ejemplo una alquil amina, particularmente la trietil amina en un solvente inerte tal como diclorometano .
La unión cruzada catalizada con paladio entre los ácidos o ásteres organoborónicos de los mismos y la aminooxazepina B9 bajo las condiciones (unión de Suzuki-Miyaura) conocidos por aquellos expertos en el arte, produce los compuestos de la fórmula Bll.
La desprotección de la amina Bll protegida con dimetoxitritilo a la amina objetivo de la fórmula I puede ser efectuada involucrando un ácido carbónico fuerte, por ejemplo el ácido trifluoroacético, en un solvente halogenado,, por ejemplo diclorometano, a temperaturas de entre 0 y 23 °C.
La conversión de B9 a la aminooxazepina N-protegida de la fórmula Bll puede ser efectuada por medio del derivado de ácido borónico de la fórmula B10. Los derivados de ácido borónico B10 pueden ser obtenidos por la reacción de un halogenuro de arilo de la fórmula B9 con los boratos de alquilo o los tetraalcoxidiboranos , en particular con bis (pinacolato) diborano o 5 , 5 , 5 ' , 5 ' -tetrametil- [2 , 2 ' ] bi [ [1 , 3 , 2] dioxaborinanilo] , en la presencia dé un catalizador metálico semejante por ejemplo al dicloruro de bis (trifenilfosfino) aladio (II) o el dicloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen] -paladio (II) , y una base semejante por ejemplo al acetato de potasio en un solvente inerte semejante al dioxano a temperaturas entre la temperatura ambiente y 130 °C.
La unión cruzada catalizada con paladio, adicional, entre los ésteres oraganoborónicos de la fórmula B10 y los derivados de la fórmula (R7R8)C-Y, en donde Y tiene el significado de un grupo saliente, bajo las condiciones (unión de Suzuki -Miyaura) conocidas por aquellos expertos en el arte produce los compuestos de la fórmula Bll.
La desprotección de la amina protegida con dimetoxitritilo Bll hasta la amina objetivo de la fórmula I puede ser efectuada involucrando un ácido carbónico fuerte, por ejemplo el ácido trifluoroacético, en un solvente halogenado, por ejemplo el diclorometano, a temperaturas entre 0 y 23 °C.
Los compuestos de la fórmula I, en donde R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual los mismos están fijados, forman un alquileno, pueden ser preparados como se muestra en el Esquema de Reacción C. La unión de Sonogashira de los alquinos terminales con los bromuros de arilo de la fórmula B6 ' , los yoduros de la fórmula ?ß' ' o de la fórmula B8' es efectuada con un catalizador de paladio, por ejemplo el cloruro de bis ( trifenilfosfin) aladio (II) , un co-catalizador de cobre(I) , por ejemplo yoduro de cobre(I) y una base de amina, por ejemplo trietilamina, bajo las condiciones conocidas por aquellos expertos en el arte. En algunos casos, el uso de los yoduros se lleva a cabo con un compuesto tratado con xileno durante el uso de los bromuros. La conversión de los bromuros de arilo de la fórmula B6' en los yoduros correspondientes de la fórmula B6 ' ' puede ser efectuada utilizando un sistema de catalizadores que comprende yoduro de cobre (I) y un ligando de 1,2 o 1,3-diamina descrito por A. Klapars y S. L. Buchwald en JACS 2002, 124(50), 14844.
C2 C3 Esquema de Reacción C: Síntesis de los compuestos de la fórmula I; particularmente de los derivados en donde R7 y R8 junto con el C al cual los mismos están fijados, forman un alquino.
Las transformaciones adicionales que conducen al compuesto objetivo de la fórmula I pueden ser efectuadas por medio de las tiolactamas de la fórmula C3 como ya se escribió anteriormente .
El iminoéter de la fórmula Cl puede ser sintetizado por el tratamiento de la lactama de la fórmula B6 ' ' con las sales de alquilo oxonio, por ejemplo tetrafluoroborato de trimetiloxonio o el tetrafluoroborato de trietiloxonio .
El tratamiento del iminoéter de la fórmula Cl con las sales de amonio, tales como el cloruro de amonio, en los solventes polares semejantes a los alcoholes, por ejemplo el metanol, produce la amina intermedia de la fórmula B8.
B6' DI C2 Esquema de Reacción D: Síntesis alternativa del compuesto intermedio de lactama C2.
Una síntesis alternativa del compuesto intermedio de lactama C2 es mostrada en el Esquema de Reacción D. La conversión de B6 ' a la lactama C2 puede ser efectuada por medio del derivado del ácido borónico de la fórmula DI. Los derivados del ácido borónico DI pueden ser obtenidos por la reacción de un halogenuro de arilo de la fórmula B6 ' con boratos de alquilo o tetraalcoxidiboranos , particularmente con bis (pinacolato) diborano o 5, 5, 5' , 5' -tetrametil- [2 , 2 '] bi [ [1 , 3 , 2] dioxaborinanilo] , en la presencia de un catalizador metálico semejante por ejemplo al dicloruro de bis (trifenilfosfino) paladio ( II) o el dicloruro de [1,1'-bis (difenilfosfin) ferrocen] -paladio ( II ) , y una base semejante por ejemplo al acetato de potasio en un solvente inerte semejante al dioxano a temperaturas entre la temperatura ambiente y 130 °C.
La unión cruzada catalizada con paladio, adicional, entre los esteres organoborónicos de la fórmula DI y los derivados de la fórmula (R7R8)C-Y, en donde Y tiene el significado de un grupo saliente, bajo las condiciones (unión de Suzuki -Miyaura) conocidas por aquellos expertos en el arte produce los compuestos de la fórmula C2.
Esquema de Reacción E: Síntesis alternativa del compuesto intermedio de lactama B6.
Una síntesis alternativa del compuesto intermedio de lactama B6 es mostrada en el Esquema de Reacción E. La hidrólisis del grupo de dirección quiral en el alcohol Bl para dar el aminoalcohol El puede ser efectuada con un ácido mineral, por ejemplo el ácido sulfúrico o particularmente el ácido clorhídrico en un solvente tal como un éter, por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano, ,, más particularmente 1,4 -dioxano, a temperaturas desde 0 hasta 23 ° C .
La haloacetamida E2 , en donde X es cloro o bromo, puede ser preparada por la acilación selectiva del grupo amino en un amino alcohol El con un cloruro ácido, tal como el cloro o el cloruro de bromoacetilo bajo condiciones bifásicas con una base suave adecuada, semejante por ejemplo a soluciones acuosas saturadas del carbonato ácido de sodio o de potasio, en un solvente tal como tolueno, acetato de etilo o diclorometano, más particularmente diclorometano a temperaturas entre 0 y 23 °C.
La ciclización de la haloacetamida E2 hasta la lactama B6 puede ser efectuada haciéndola reaccionar con una base fuerte, tal como terc-butóxido de potasio o fcerc-amilato de potasio, en un solvente tal como terc-butanol o alcohol tere-amílico, tolueno o tetrahidrofurano, particularmente tolueno, a temperaturas entre 0 y 70 °C, particularmente a 23 °C.
Las sales farmacéuticamente aceptables, correspondientes, con los ácidos, pueden ser obtenidas por los métodos estándares conocidos por la persona experta en el arte, por ejemplo disolviendo el compuesto de la fórmula I en un solvente adecuado tal como por ejemplo dioxarió y tetrahidrofurano y agregando una cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos usualmente pueden ser aislados por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable con una base se puede llevar a cabo po el tratamiento de tal compuesto con una de tales bases . Un método posible para formar tal sal por ejemplo es por la adición de l/n equivalentes de una sal básica tal como por ejemplo M(OH)n, en donde M = catión metálico o de amonio y n = número de aniones de hidróxido, a una solución del compuesto en un solvente adecuado (por ejemplo etanol, una mezcla de etanol-agua, una mezcla de tetrahidrof rano-agua) y para remover el solvente por evaporación o liofilización . Las sales particulares son clorhidrato, formiato y trifluoroacetato .
Debido a que su preparación no es descrita en los ejemplos, los compuestos de la fórmula I así como todos los productos intermedios pueden ser preparados de acuerdo con los métodos análogos o de acuerdo con los métodos descritos aquí. Las materias primas están disponibles comercialmente, ya son conocidas en el arte o pueden ser preparadas por los métodos conocidos en el arte o en analogía con los mismos.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de conversión de regreso al compuesto original in vivo.
Pruebas Farmacológicas Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención están asociados con la inhibición de la actividad de BACE1 y/o BACE2. Los compuestos fueron investigados de acuerdo con la prueba dada aquí posteriormente .
Ensayo de reducción de ?ß celular: a) Las células HEK293 humanas que son transfectadas establemente con un vector que expresa un ADNc del gen APP wt humano (APP695) fueron utilizadas para evaluar la potencia de los compuestos en un ensayo celular. Las células fueron sembradas en placas de microtitulación de 96 cavidades en el medio de cultivo (Iscove, más 10 % (v/v) del suero de bovino fetal, glutamina, penicilina/estreptomicina) hasta aproximadamente 80 % de la confluencia y los compuestos fueron agregados a una concentración lOx en 1/10 del volumen del medio sin FCS que contiene 8 % de DIVISO (la concentración final de DMSO fue mantenida en 0.8 % v/v) . Después de 18-20 horas de incubación a 37 °C y 5 % de C02 en un incubador humidificado, el sobrenadante del cultivo fue recolectado para la determinación de las concentraciones ?ß40. Las placas de ELISA de 96 cavidades (por ejemplo Nunc MaxiSorb) fueron recubiertas con un anticuerpo monoclonal que reconoce específicamente el extremo C-terminal de ?ß40 (Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998) . Después del bloqueo de los sitios de aglutinación no específicos por ejemplo con 1 % de BSA y el lavado, los sobrenadantes del cultivo fueron agregados en disoluciones adecuadas junto con un anticuerpo de detección de ?ß unido a la peroxidasa de rábano picante (por ejemplo, el anticuerpo 4G8 , Senetek, Maryland Heights, MO) y se incuba durante 5 a 7 horas. Subsiguientemente, las cavidades de la placa de microtitulación se lavaron extensamente con la solución salina amortiguada con tris que contiene 0.05 % de Tween 20 y el ensayo fue desarrollado con tetrametilbencidina/H202 en un amortiguador de ácido cítrico. Después de detener la reacción con un volumen de H2S04 1 N, la reacción se mide en un lector de ELISA a 450 nm de la longitud de onda. La concentración de ?ß en los sobrenadantes del cultivo fueron calculadas a partir de una curva estándar obtenida con las cantidades conocidas del péptido ?ß puro, b) HEK293 APP: Ensayo Abeta 40 AlfaLISA Las células fueron sembradas en placas de microtitulación de 96 cavidades en el medio de cultivo (de Iscove, más 10 % v/v de suero de bovino fetal, penicilina/estreptomicina) hasta aproximadamente 80 % de la confluencia y los compuestos fueron agregados a una concentración 3 x en 1/3 volumen del medio de cultivo (la concentración de DMSO final fue mantenida a 1 % v/v) . Después de 18-20 horas de incubación a 37 °C y 5 % de C02 en un incubador humidificado, los sobrenadantes del cultivo fueron recolectados para la determinación de las concentraciones de ?ß 40 utilizando el kit beta amiloide humano de 1-40 de Perkin-Elmer (especificidad elevada) (Cat# AL275C) .
En un dispositivo Optiplate 384 blanco de Perkin-Elmer (Cat# 6007290) , 2 µ? de los sobrenadantes del cultivo fueron combinados con 2 µ? de anti-??ß alfaLISA 10X. Las perlas del aceptor + el anti-?ß 1-40 del anticuerpo biotinilado se mezclan (50 µ9/p?1/5 nM) . Después de una incubación a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregan 16 µ? de una preparación 1.25 X de las perlas donadoras de estraptavidina (SA) (25 µ9/p?1) y se incuban durante 30 minutos en la oscuridad. La emisión de la luz a 615 nm fue registrada entonces utilizando un lector de EnVision-Alpha . Los niveles de ?ß 40 en los sobrenadantes del cultivo fúeron calculados como un porcentaje de la señal máxima (células tratadas con 1 % de DMSO sin el inhibidor) . Los valores de IC50 fueron calculados utilizando el software Excel XLfit.
Ensayo para la inhibición de 8ACE por la medición de la segmentación de TMEM27 celular: El ensayo utiliza el principio de la inhibición de la segmentación de Tmem27 humana por BACE2 celular, endógeno, en la línea de las células de la rata Insle y la separación de la superficie de las células en el medio de cultivo, seguido por la detección en el ensayo de ELISA. La inhibición de BACE2 previene la segmentación y el retiro o desprendimiento de una manera dependiente de la dosis.
La línea celular estable "INS-TMEM27" representa una línea celular derivada de INSle con una expresión inducible (utilizando el sistema TetOn) de hT EM27 de la longitud completa de una manera dependiente de la doxiciclina. Las células son cultivadas de principio a fin del experimento en RPMI1640 + Glutamax (Invitr gen) penicilina/estreptomicina, 10 % de suero de bovino fétal, piruvato 10 m , beta-mercaptoetanol 5 mM, 100 microgramos/ml de G418 y 100 microgramos/ml de higromicina y se hacen crecer en un cultivo no adherente a 37 °C en un incubador de cultivo de las célula con C02, estándar.
Las células de INS-TMEM27 fueron sembradas en placas de 96 cavidades. Después de 2 días en el cultivo, el inhibidor de BACE2 es agregado en un intervalo de concentraciones como es requerido por el ensayo y después de unas 2 horas adicionales, se agrega la doxiciclina a una concentración final de 500 ng/ml. Las células se incuban durante unas 46 horas adicionales y el sobrenadante fue recolectado para la detección del TMEM27 separado.
Un ensayo de ELISA (utilizando un par de anticuerpos de TMEM27 anti-humanos , de ratón, realzados contra el dominio extracelular de TMEM27) es utilizado para la detección de TMEM27 en el medio de cultivo. Una EC50 para la inhibición de BACE2 es calculada utilizando la lectura de ELISA para cada concentración del inhibidor con un software de ajuste de la curva estándar tal como XLfit para el programa de hoja de programación de Exc 92 ?? ?? Tabla 1: Valores de IC50 de los ejemplos seleccionados, a' b indicó los ensayos respectivos como se describió anteriormente bajo a) y b) .
Composiciones Farmacéuticas Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizadas como sustancias terapéuticamente activas, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo en la form de supositorios, o parenteralmente , por ejemplo en la forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden ser procesados con portadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. La lactosa, el almidón de maíz o los derivados de los mismos, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y semejantes pueden ser utilizados, por ejemplo, tales como portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y semejantes. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, ningunos portadores son requeridos usualmente, sin embargo, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y semejantes. Los portadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y semejantes.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables tales como conservadores, solubilizantes , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionadores , edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Los mismos también pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador terapéuticamente inerte también pueden ser provistos por la presente invención, como lo es un proceso para su producción, el cual comprende llevar uno o más compuestos de la fórmula I y/o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de una administración galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.
La dosificación puede variar dentro de límites amplios y tendrá, por supuesto, que ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosificación para los adultos puede variar desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. La dosis diaria puede ser administrada como una sola dosis p en dosis divididas y, además, el límite superior también puede ser excedido, cuando se encuentre que esto va a ser indicado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla, sino sirven solamente como representativos de la misma. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen aproximadamente 1-500 mg, particularmente 1-100 mg, de un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de las composiciones de acuerdo con la invención son : Ejemplo A Las tabletas de la siguiente composición son fabricadas de la manera usual : Tabla 2 : posible composición de la tableta Procedimiento de Fabricación 1. Mezclar . los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y el granulado con agua purificada. 2. Secar los gránulos a 50 °C. 3. Hacer pasar los gránulos a través del equipo de molienda adecuado . 4. Agregar el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos, comprimir sobre una prensa adecuada.
Ejemplo B-l Se fabrican las cápsulas de la siguiente composición : Tabla 3 : Posible composición de los ingredientes de la cápsula Procedimiento de Fabricación 1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos. 2. Agregar los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos . 3. Llenar en una cápsula adecuada.
El compuesto de la fórmula I, la lactosa y el almidón de maíz son mezclados primero en un mezclador y luego en una máquina trituradora. La mezcla es regresada al mezclador; el talco es agregado a la misma y se mezcla completamente. La mezcla es llenada por la máquina en cápsulas adecuadas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura. Ejemplo B-2 Se fabrican las cápsulas de gelatina blanda de la siguiente composición: Tabla 4 : posible composición de los ingredientes de la cápsula de gelatina blanda Tabla 5: posible composición de la cápsula de gelatina blanda Procedimiento de Fabricación El compuesto de la fórmula I se disuelve en un material fundido caliente de los otros ingredientes y la mezcla es llenada en cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda rellenas son tratadas de acuerdo con los procedimientos usuales .
Ejemplo C Se fabrican los supositorios de la siguiente compos ición : Tabla 6 : posible composición del supositorio Procedimiento de Fabricación La masa del supositorio es fundida en un recipiente de vidrio o de acero , se mezcla completamente y se enfría a 45 ° C . Después de esto, el compuesto pulverizado f inamente de la fórmula I es agregado al mismo y se agita hasta que el mismo se ha dispersado completamente . La mezcla es vertida en los moldes para supositorio del tamaño adecuado , se dej a que se enfríen ; los supositorios son removidos entonces de los moldes y se empacan individualmente en papel encerado o papel aluminio . Ej emplo D Se fabrican las soluciones para inyección de la siguiente composición : Tabla 7 : posible composición de la solución de inyección Procedimiento de Fabricación El compuesto de la fórmula I se disuelve en una mezcla de polietilen glicol 400 y agua para la inyección (parcial) . El pH es ajustado a 5.0 por medio de ácido acético. El volumen es ajustado a 1.0 mi por la adición de la cantidad residual de agua. La solución es filtrada, se rellena en viales utilizando un exceso apropiado y se esteriliza.
Ejemplo E fabrican saquitos de la siguiente composición Tabla 8: posible composición del saquito Procedimiento de Fabricación El compuesto de la fórmula I es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetil celulosa sódica y se granula con una mezcla de polívinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se llenan en saquitos.
Parte Experimental Los siguientes ejemplos son provistos para ilustración de la invención. Los mismos no deben ser considerados como limitativos del alcance de la invención, sino que solamente son representati os de la misma.
General : MS : Espectro de masa (MS, por sus siglas en inglés) medido ya sea con un método de rociado iónico positivo o negativo (ISP o ISN) sobre un aparato SCIEX API 300 de Perkin-Elmer o con un método de impactos de electrones (El, 70 eV) sobre un espectrómetro MAT SSQ 7000 de Finnigan.
Síntesis de las sulfinil iminas A2 intermedias Procedimiento general A una solución de la (R) - (+) - terc-butilsulfinamida (66 mmol) en tetrahidrofurano (350 mi) se agrega subsiguientemente la cetona Al (72.6 mmol) y etóxido de titanio(iv) (132 mmol) y la solución se agita a la temperatura de reflujo durante 5 h. La mezcla se enfría a 22 °C, se trata con salmuera (400 mi) , la suspensión se agita durante 10 minutos y se filtra sobre Dicalite®. Las capas se separan, la capa acuosa se extrae con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y se concentran in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo como el eluyente para dar la sulfinil imina pura A2.
Compuesto intermedio A2.1 Partiendo de la 1- (2-fluoro-5-bromo-fenil) -etanona disponible comeréialmente [CAS No. 477-89-3], se obtiene el producto de [1- (2-fluro-5-bromo-fenil) - (E) -etilideno] -amida del ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico como un aceite rojo claro.. MS: m/z = 320.2 [M+H] + .
Compuesto intermedio A2.2 Partiendo de la 1- (5-bromo-2 , 4-difluorofenil) -etanona disponible comercialmente [CAS No. 864773-64-8], se obtiene el producto de [1- (5-bromo-2 , 4-difluoro-fenil) -et-(E) -ilideno] -amida del ácido (R) -2 -metil-propano-2 -sulfínico como un aceite rojo claro. MS : m/z = 338.1 [M+H] + y 340.1 [M+2+H] +.
Síntesis de los esteres de sulfinamida intermedios ?3 Procedimiento general (por medio de la reacción de Reformatsky) En un aparato de secado se calienta una suspensión del polvo de zinc activado recientemente (1.63 g, 24.9 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 mi) bajo una atmósfera inerte hasta reflujo. Una solución de la sulfinil imina A2 (24.9 mmol) y el bromo-acetato (24.9 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 mi) se agrega por goteo durante un periodo de 15 minutos y la suspensión se calienta a reflujo durante 5 h. La mezcla enfriada se reparte entre cloruro de amonio saturado, acuoso, y acetato de etilo, la capa orgánica se seca y se evapora. El material sin refinar se purifica por cromatografía por desorción súbita utilizando el heptano/acetato de etilo como el eluyente para dar el éster de sulfinamida A3.
Compuesto intermedio A3.1 Partiendo de la [1- (2-fluro-5-bromo-fenil) - (E) -etilideno] -amida del. ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico y del 2 -bromo-2 , 2 -difluroacetato de etilo, se obtiene el producto de 3 - ( (R) - 1 , 1-dimetiletilsulfinamido) -2 , 2 -difluro-3- (2 - fluro-5-bromo- fenil) butanoato de (3R) -etilo como un aceite anaranjado. MS : m/z = 446.1 [M+H]+.
Compuesto intermedio A3.2 Partiendo de la [1- (5-bromo-2 , 4-difluro-fenil ) -et- (E) -ilideno] -amida del ácido (R) -2-metil-propano-2-sulfínico (compuesto intermedio A2.2) y el 2 -bromo-2 , 2 -difluoroacetato de etilo, se obtuvo el producto del éster etílico del ácido (R) -3- (5-bromo-2,4-difluoro-fenil) -2 , 2 -difluoro-3 - ( (R) -2-metil-propano-2-sulfinilamino) -butírico como un aceite anaranjado. MS : m/z = 462.1 [M+H] + y 464.1 [M+2+H]+.
Síntesis de los alcoholes de sulfinamida intermedios ?4 y Bl Procedimiento general Una solución del éster de sulfinamida A3 (12.7 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 mi) se trata a 0 °G con borohidruro de litio (25.3 mmol) y se continúa la agitación a 0 °C durante 4 h. La mezcla de la reacción se apaga por la adición de ácido acético (2 mi) y agua (50 mi) , se extrae con acetato de etilo y la capa orgánica se seca y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía sobre sílice utilizando una mezcla de n-heptano y acetato de etilo como el eluyente para dar el alcohol de sulfinamida intermedio A4, puro.
Compuesto intermedio A4.1 Partiendo del 3- ( (R) -1, 1-dimetiletilsulfinamido) - 2 , 2-difluro-3- (2-fluro-5-bromo-fenil) butanoato de (3R) -etilo, se obtiene el producto de (S) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2- fluorofenil) -3 , 3-difluoro-4-hidroxibutano-2-il) -2- metilpronano-2 -sulfinamida como un sólido incoloro. MS: m/z = 402.2 [M+H]+.
Compuesto intermedio Bl.l (R) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2-fluorofenil) -3 , 3-difluoro- 4-hidroxi-4-metilpentan-2-il) -2-metilpropano-2-sulfinamida una solución del 3- (5-bromo-2-fluorofenil) ( (R) -1 , 1-dimetiletilsulfinamido) -2 , 2 -difluorobutanoato de (R) -etilo (compuesto intermedio A3.2) (10.5 g, 23.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (150 mi) a -78 °C se agrega por goteo una solución de bromuro de metilmagnesio (3.2 M en 2-metil-tetrahidrofurano; 59.1 mi, 189 mmol). Se remueve el baño de enfriamiento, y la mezcla se agita a 23 °C durante 18 h. Se vierte cuidadosamente en una solución saturada de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, se lava la capa orgánica con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La remoción de solvente al vacío dejó la (R) -N- ( (R) -2 - ( 5 -bromo-2 - fluorofenil) -3 , 3 -difluoro-4 -hidroxi -4 -metilpentan-2-il) -2-metilpropano-2-sulfinamida (10.565 g, 23.6 mmol, 99.7 % de rendimiento) como una goma amarilla, la cual fue utilizada en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS : m/z = 430.1 [M+H] + y 432.1 [ +2+H]+.
Compuesto intermedio B.1.2 (R) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2, 4-difluorofenil) -3,3-difluoro-4 -hidroxi-4 -metilpentan-2 -il) -2-metilpropano-2- sulfinamida A una solución del 3- (5-bromo-2-fluorofenil) -3-( (R) -1 , 1-dimetiletilsulfinamido) -2 , 2 -d fluorobutanoato de (R) -etilo (compuesto intermedio A3.2) (23.1 g, 50.0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (700 mi) a -78 °C se agrega por goteo una solución de bromuro de metilmagnesio (3.2 M en 2-metil-tetrahidrofurano; 125 mi, 400 mmol) . Se remueve el baño de enfriamiento, y la mezcla se agita a 23 °C durante 18 h. Se vierte cuidadosamente en una solución saturada de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, se lava la capa orgánica con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La remoción de solvente al vacío dejó la (R) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2 , 4 -difluorofenil ) -3 , 3 -difluoro-4-hidroxi-4-metilpentan-2-il) -2-metilpropano-2-sulfinamida (21.4 g, 47.7 mmol, 95.5 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro, la cual fue utilizada en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: m/z = 448.1 [M+H] + y 450.1 [ +2+H]+.
Síntesis de sulfinamida nitrilo intermedio A5 Procedimiento general A una solución de alcohol sulfinamida A4 (4.1 mmol) en diclorometano (23 mi) se agregan subsiguientemente a 22 °C el 2 -bromoacetonitrilo (6.2 mmol) , óxido de plata(I) (1.9 g) y el yoduro de tetrabutilamonio (0.30 g) y se continúa la agitación durante 2 h. La suspensión se filtra, y el filtrado se lava con una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se seca y se evapora para dar la sulfinamida nitrilo sin refinar A5 que se utilizó sin purificación adicional.
Compuesto intermedio A5.1 Partiendo de la (S) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2-fluorofenil) -3 , 3-difluoro-4-hidroxibutan-2-il) -2-metilpropano-2-sulfinamida, se obtiene el producto de (S) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (cianometoxi) -3,3-difluorobutan- 2 - il ) -2 -metilpropano-2 -sulfinamida como un aceite incoloro. MS : m/z = 441.1 [M+H] + .
Síntesis del amino nitrilo intermedio A6 Procedimiento general Una solución de la sulfinamida nitrilo A5 (4.25 mmol) en 1,4-dioxano (20 mi) se trata con una solución de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 M, 5.3 mi) y la agitación se continúa a 22 °C durante 1 h. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio; la capa orgánica se seca y se evapora. El material sin refinar se purifica sobre gel de sílice utilizando el acetato de n-heptano/etilo como el eluyente para dar el amino nitrilo puro A6.
Compuesto intermedio A6.1 Partiendo de la (S) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (cianometoxi) -3 , 3-difluorobutan-2-il) -2-metilpropano-2-sulfinamida, se obtiene el producto de (R) -2-(3 -amino-3- (5-bromo-2-fluorofenil) -2,2-difluorobutoxi) acetonitrilo como un aceite incoloro. MS : m/z 337.2 = [M+H]+.
Síntesis del 1, 4-oxazepina intermedia A7 Procedimiento general A una solución del amino nitrilo A6 (2.20 mmol) en tolueno (38 mi) se agrega a 22 °C una solución de trimet i laluminio en tolueno (2 M, 1.2 mi) y la mezcla se calienta a 80 "C durante 1 h. La mezcla se enfría a 0 °C, se diluye con una solución acuosa saturada, de carbonato de sodio; luego la capa acuosa se extrae,, con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan, se evaporan, y el residuo se purifica por cromatografía sobre NH2-sílice ut i 1 izando heptano/acetato de etilo como el eluyente para 1 , 4 -oxazepina pura A7.
Compuesto intermedio A7.1 Partiendo del (R) - 2 - ( 3 -amino- 3 - ( 5 -bromo- 2 -fluorofenil )- 2 , 2 -difluorobutoxi ) acetonitrilo , se obtiene el producto de (R) - 5 - (5 -bromo- 2 - fluo ofeni1 ) -6,6-difluoro- 5 -metil -2 ,5,6, 7 - tetrahidro- 1 , 4 -oxazepin-3 -amina como un aceite incoloro. MS : m/z = 337.2 [M+H] + y 339.2 [M+2+H] + .
Síntesis de la DMTr-1, 4 -oxazepina intermedia A8.1 A una solución de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6 , 6 -difluoro-5 -metil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro-1 , 4 -oxazepin-3 -amina (compuesto intermedio A7.1) (9.0 mmol) en diclorometano (150 mi) se agrega subsiguientemente a 0 °C la trietilamina (18.0 mmol) y el cloruro de 4 , 4 ' -dimetoxitrifenilmetilo (9.9 mmol) y la agitación se continúa a 22 °C durante 2 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se seca, se evapora a presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía sobre sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo para dar la (R) -N- (bis (4-metoxifenil) ( fenil ) metil ) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6,6-difluoro-5-metil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-amina pura (A8.1) como una espuma incolora. MS : m/z = 639.3 [M+H] + y 641.4 [M+2+H]+.
Síntesis de los compuestos de O-alilo B2 a partir de los alcoholes Bl Procedimiento general A una solución del alcohol Bl (29.25 mmol) en tetrahidrofurano seco (290 mi) a 23 °C se agrega el carbonato de alil tere-butilo disponible comercialmente (5.56 g, 35.1 mmol) . Se burbujea argón a través de la solución y se agrega tetraquistrifenilfosfinpaladio (0) (1.02 g, 878 µt???) , ,,y la mezcla se agita a 70 °C durante 8 horas. Se enfría a 23 °C, se extrae con acetato de etilo y agua, se seca la . capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora totalmente. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0 % - 80 % en heptano para dar los compuestos 0-alilados B2.
Compuesto intermedio B2.1 (R) -N- ( (R) -4- (aliloxi) -2- (5-bromo-2-fluorofenil) 3 , 3-difluoro-4-metilpentan-2-il) -2-metilproano-2-sulfinami El compuesto se prepara a partir de la (R) -N- ( (R) -2- (5-bromo-2-fluorofenil) -3 , 3-difluoro-4-hidroxi-4-metilpentan-2-il) -2-metilpropano-2-sulfinamida (compuesto intermedio Bl.l) (12.58 g; 29.25 mmol) . La (R) -N- ( (R) -4-(aliloxi) -2- (5-bromo-2-fluorofenil) -3 , 3-difluoro-4-metilpentan-2-il) -2-metilpropano-2-sulfinamida (9.5 g, 20.2 mmol, 69 % de rendimiento) se obtiene como un sólido amarillo claro. MS : m/z = 470.0 [(M+H)+] y 472.0 [ (M+2+H) +] .
Compuesto intermedio B2.2 (R) -N- ( (R) -4- (aliloxi) -2- ( 5 -bromo-2 , 4 - ' difluorofenil) -3 , 3 -difluoro-4 -metilpentan-2 - il ) -2-metiIpropano-2 -sulfinamida El compuesto se prepara a partir de la (R) -N- ( (R) - 2 - ( 5 -bromo- 2 , 4 -difluorofenil ) - 3 , 3 -difluoro-4 -hidroxi -4 -metilpentan-2 - il) -2 -metilpropano-2 -sulfinamida (compuesto intermedio B1.2) (21.4 g; 47.7 mmol) . La (R) -N-( (R) -4- (aliloxi) -2- (5 -bromo- 2 , 4 -difluorofenil ) -3,3-difluoro-4 -metilpentan-2 - il ) - 2 -metilpropano-2 - sulfinamida (16.15 g, 33.1 mmol, 69 % de rendimiento) se obtiene como un aceite café claro. S : m/z = 488.1 [(M+H)+] y 490.0 [ (M+2+H) +] .
Síntesis de los ácidos B3 a partir de los éteres alílieos B2 Procedimiento general: A una solución del éter alílico B2 (20.2 mmol) en acetato de etilo (95 mi) , acetonitrilo (95 mi) y agua (142 mi) a 23 °C se agrega periodato de sodio (28.1 g, 131 mmol) seguido por cloruro de rutenio(III) hidratado (91 mg, 0.4 mmol), y la mezcla se agita a 23°C durante 3 horas. La mezcla de la reacción se diluye con acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico (1 M) y se diluye con una solución de sulfito ácido de sodio. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se retira por filtración, se evapora totalmente y se seca al alto vacío para dar el producto sin refinar (ácido B3), el cual se utiliza sin purificación adicional .
Compuesto intermedio B3.1 Ácido (R) -2- (4- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3 , 3 -difluoro-2 -metilpentan-2 - iloxi) acético El compuesto se prepara a partir de la (R) -N- ( (R) -4- (aliloxi) -2- (5-bromo-2 -fluorofenil) -3 , 3 -difluoro-4 -metilpentan-2-il) -2-metilpropano-2-sulfinamida (compuesto intermedio B2.1) (9.5 g; 20.2 mmol) . El ácido (R) -2- (4- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3,3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acético (10.2 g, 20.2 mmol, 100 % de rendimiento) se obtiene como una espuma amarilla clara. MS (ISN) : m/z = 502.0 [ (M-H) "] y 503.9 [(M+2-H)"].
Compuesto intermedio B3.2 Ácido (R) -2- (4- (5-bromo-2,4-difluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3 , 3-difluoro-2 -metilpentan-2-iloxi ) acético El compuesto se prepara a partir de la (R) -N- ( (R) -4- (aliloxi) -2- (5-bromo-2 , 4 -difluorofenil) -3 , 3-difluoro-4-metilpentan-2-il) -2 -metilpropano-2 -sulfinamida (compuesto intermedio B2.2) (16.14 g; 33 mmol). El ácido (R)-2-(4-(5- bromo-2 , 4-difluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3,3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acético (17.3 g, 33.1 mmol, 100 % de rendimiento) se obtiene como un sólido gris claro. MS (ISN) : m/z = 520.0 [(M-H)"] y 521.9 [(M+2-H)"].
Síntesis de los esteres de etilo B4 a partir de los ácidos B3 Procedimiento general : una solución del ácido B3 (18.2 mmol) en etanol (200 mi) a 23 °C se agrega por goteo el cloruro de tionilo (5.3 mi, 72.8 mmol), y la mezcla se agita a reflujo durante 18 horas. Luego se enfría a 23 °C, se diluye con acetato de etilo y se extrae con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera. Se seca sobre sulfato de sodio, se retira por filtración y se evapora totalmente para dar los ásteres de estilo sin retinar B4, que son utilizados sin purificación adicional.
Compuesto intermedio B4.1 2- (4- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3 , 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo El compuesto se prepara a partir del ácido (R) -2- (4- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (1, l-dimetiletilsulfonamido) -3 , 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acético (compuesto intermedio B3.1) (10.2 g; 18.2 mmol) . El 2- (4- (5-bromo-2-fluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3 , 3 -difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (10 g, 103 % de rendimiento) se obtiene como un sólido café claro. MS (ISN) : m/z = 530.2 [(?-?)? y 532.0 [(?+2-?)"]· Compuesto intermedio B4.2 2- (4- (5-bromo-2, 4 -difluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3, 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo El compuesto se prepara a partir del ácido (R) -2- (4- ( 5 -bromo-2 , 4 -difluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3 , 3 -difluoro-2 -metilpentan-2 -iloxi ) acético (compuesto intermedio B3.2) (17.1 g,- 33 mmol). El 2- (4- (5-bromo-2 , 4-difluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3 , 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (20.55 g, 37.3 mmol, 113 % de rendimiento) se obtiene como un aceite café claro. MS (ISP) : m/z = 550.2 [(M+H)+] y 552.3 [(M+2+H)+].
Síntesis de los esteres de amino B5 a partir de las sulfonamidas B4 Procedimiento general : A una solución de la sulfonamida B4 (18.8 mmol) en diclorometano (190 mi) a 0 °C se agrega por goteo una solución 0.25 M de ácido trifluorometanosulfónico (225 mi, 56.3 mmol) y la mezcla se agita a 23 °C durante 30 minutos. Se vierte en una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se extrae con diclorometano, se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se retira por filtración y se evapora totalmente para dar los ásteres de amino B5 sin refinar, que son utilizados sin purificación adicional o alternativamente se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice con heptano y acetato de etilo como el eluyente.
Compuesto intermedio B5.1 2- (4-amino-4- (5-bromo-2-fluorofenil) -3 , 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo El compuesto se prepara a partir del 2- (4- (5-bromo 2 -fluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3 , 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (compuest intermedio B4.1) (10.2 g; 18.2 mmol) . El 2 - (4 -amino-4 - ( 5-bromo-2-fluorofenil) -3 , 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (6.85 g, 16.6 mmol, 88.5 % de rendimiento) se obtiene como un aceite amarillo claro. MS : m/z = 412.1 [(M+H)+] y 414.2 [(M+2+H)+].
Compuesto intermedio B5.2 2- (4-amino-4- (5-bromo-2 , 4-difluorofenil) -3,3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo El compuesto se prepara a partir del 2- (4- (5-bromo- 2 , 4-difluorofenil) -4- (1, 1-dimetiletilsulfonamido) -3,3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (compuesto intermedio B4.2) (20.55 g; 37.3 mmol). El 2- (4-amino-4- (5-bromo-2 , 4 -difluorofenil) -3 , 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (16.1 g, 37.4 mmol, 100 % de rendimiento) se obtiene como un aceite amarillo claro. MS: m/z = 430.1 [(M+H)+] y 432.2 [ (M+2+H) +] .
Síntesis de las lactamas B6 a partir de los amino esteres B5 Compuesto intermedio B6.1 (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6 -difluoro-5 , 7, 7- trimetil- [1, 4] oxazepan-3-ona A una solución del 2- (4-amino-4- (5-bromo-2-fluorofenil) -3 , 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (compuesto intermedio B5.1) (6.85 g, 16.6 mmol) en tolueno (205 mi) a 23 °C se agrega por goteo trimetilaluminio (2 M en tolueno, 10.8 mi, 21.6 mmol) y la solución amarilla clara se agita a 23 °C durante 2 h. Se vierte en una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se extrae con acetato de etilo, se lava la capa orgánica con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se retira por filtración y se evapora totalmente. Se seca al alto vacío para dar la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7 -trimetil - 1 , -oxazepan-3 -ona (5.95 g, 16.2 mmol, 97.8 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro, el cual se utiliza sin purificación adicional. S : m/z = 366.2 [ ( +H) +] y 368.1 [ (M+2+H) +] .
Compuesto intermedio B6.2 (R) -5- (5-bromo-2, 4 -difluorofenil ) -6, 6-difluoro- 5,7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona Se prepara de una manera análoga a aquella descrita para compuesto intermedio B6.1 a partir del 2 - (4 -amino-4 - ( 5-bromo-2 , 4 -difluorofenil) -3 , 3-difluoro-2-metilpentan-2-iloxi) acetato de (R) -etilo (compuesto intermedio B5.2) (16.1 g; 37.4 mmol) . Después de la cromatografía en una columna de gel de sílice con heptano y acetato de etilo como el eluyente se obtiene la (R) -5- (5-bromo-2 , 4-difluorofenil) -6 , 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1 , 4] oxazepan-3 -ona (9.0 g, 23.4 mmol, 63 % de rendimiento) como un sólido color blanco mate. MS : m/z = 384.2 [(M+H)+] y 386.1 [(M+2+H)+].
Síntesis de las tiolactamas B7 a partir las lac amas B6 Compuesto intermedio B7.1 (R) -5- (5-brotno-2-fluorofenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1, ] oxazepan-3 -tiona Una solución de (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan- 3 -ona (compuesto intermedio B6.1) (1.11 g, 2.84 mmol) en dioxano (80 mi) se trata a temperatura ambiente con el 2 , 4 -disulfuro de " 2 , 4 -bis- (4-metoxi-fenil) - [1,3,2,4] ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) (1.19 g, 2.84 mmol) . La mezcla se agita a 85 °C durante 15 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, el solvente se evapora a presión reducida, luego el residuo se distribuye entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se lava con salmuera, luego se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a una presión reducida. La purificación del producto sin refinar por cromatografía sobre la fase de sílice-amina utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 85:15 produjo la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1 , 4 ] oxazepan- 3 -ona como una espuma amarilla clara (971 mg, 89 % de rendimiento). MS : m/z = 382.2 [ (M+H) +] y 384.0 [ (M+2+H) +] .
Compuesto intermedio B7.2 (R) -5- (5 -bromo-2 , 4-fluorofenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7,7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -tiona El compuesto se prepara en analogía con la preparación del compuesto intermedio B7.1 partiendo de la (R) -5- (5 -bromo- 2 , 4 -difluorofenil ) -6 , 6 -difluoro- 5 , 7,7-trimetil -[ 1 , 4 ] oxazepan- 3 -ona (compuesto intermedio B6.2) (2.0 g, 5.21 mmol) . La (R) - 5 - ( 5 -bromo-2 , 4 -difluorofenil ) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil- [1,4] oxazepan- 3 -tiona se obtiene con un rendimiento cuantitativo como un aceite amarillo claro. MS (ISN): m/z = 397.4 [M-H] " y 399.8 [M+2-H]".
Síntesis de las aminooxazepinas B8 a partir de las tiolactamas B7 Compuesto intermedio B8.1 (R) -5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7, 7- trimetil -2 ,5,6, 7 - tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina Una solución de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) - 6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil -1 , 4 -oxazepan-3 -tiona (compuesto intermedio B7.1) (959 mg, 2.51 mmol) en metanol (27 mi) se trata consecutivamente con amoniaco en metanol (7 M; 21.5 mi, 151 mmol) y por goteo con hidroperóxido de terc-butilo (70 % en agua; 2.07 mi, 15.1 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. Para el trabajo de la manera acostumbrada, el metanol se evapora a presión reducida, y el residuo se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, luego las 2 capas acuosas se extraen con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida. La primera purificación del producto, sin refinar por cromatografía sobre una fase de sílice-amina utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 72:28 seguido por una filtración a través de un cartucho SCX-2. El cartucho se lava con una mezcla de heptano y acetato de etilo y el producto se recupera eluyendo con una solución de amoniaco en metanol (7 M) . La (R) -5- (5-bromo-2-fluoro- fenil ) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina se obtiene como una espuma amarilla clara (463 mg, 51 % de rendimiento). MS (ISP) : m/z = 365.2 [(M+H)+] y 367.1 [ (M+2+H) +] .
Compuesto intermedio B8.2 (R) -5- ( 5 -bromo-2 , 4 -difluoro-fenil) -6 , 6-difluoro- 5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina El compuesto se prepara en analogía con la preparación del compuesto intermedio B8.1 partiendo de la (R) -5- ( 5-bromo-2 , 4 -difluorofenil ) -6, 6 -difluoro-5 , 7,7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -tiona (compuesto intermedio B7.2) (2.2 g, 5.5 mmol). La (R) -5- (5 -bromo-2 , 4 -difluoro-fenil) -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina (870 mg, 41 % de rendimiento) se obtiene como un aceite amarillo claro. MS (ISP): m/z = 383.2 [(M+H)+] y 385.0 [ (M+2+H)+] .
Síntesis del compuesto intermedio DMTr-1, 4-oxazepina B9.1 Se prepara de una manera análoga a aquella descrita para la preparación del compuesto intermedio A8.1 partiendo de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- 1 , 4 -oxazepin-3 -amina (compuesto intermedio B8.1) (302.6 mg, 829 µp???) . La (R) -N- (bis (4 -metoxifenil) (fenil) metil) -5- ( 5 -bromo-2-fluorofenil) -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-amina (418 mg, 74 % de rendimiento) se obtiene como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 667.2 [M+H] + y 669.3 [M+2+H]+.
Síntesis del éster borónico intermedio B10.1 a partir de B9.2 Un tubo a presión, seco, se carga con acetato de potasio (411 mg, 4.2 mmol) , cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) ;(41.7 mg, 58.2 µ????) , 5, 5, 5' , 5' -tetrametil-2, 2' -bi (1, 3 , 2-dioxaborinano) (316 mg, 1.4 mmol), y dioxano (13 mi). Después de la adición de la (R) -N- (bis (4-metoxifenil) (fenil)metil) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6,6- difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-amina (compuesto intermedio B9.1) el tubo se lava con un chorro de argón, se sella y se calienta a 110 °C durante 15 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente y se evapora a presión reducida. El residuo se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. La [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -{ (R) -5- [5- (5,5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-il} -amina sin refinar (918 mg) se obtiene como una espuma café clara y se une en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto intermedio B10.2 [Bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] - { (R) -6,6-difluoro-5 - [2 -fluoro-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3 , 2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - il } -amina compuesto se prepara en analogía con preparación de compuesto intermedio B10.1 partiendo de (R) -N- (bis (4-metoxifenil) (fenil) metil) -5- ( 5 -bromo-2 -fluorofenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro-1 , 4 -oxazepin-3 -amina (compuesto intermedio B9.1) y1 b (pinacolato) diboro (CAS 73183-34-3) produciendo el compuesto del título que va a ser utilizado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de la yodo lactama B6' ' .1 intermedia Una solución de la (R) -5 - ( 5 -bromo- 2 -fluorofenil ) -6,6-difluoro-5,7, 7 - trimetil - 1 , 4 -oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio B6.1) (200 mg, 546 µ????) en dioxano (2 mi) se trata consecutivamente con la trans-N, ' -dimetil - 1 , 2 -ciclohexanodiamina (16.0 mg, 109 µ????), yoduro de cobre (I) (10.6 mg, 54.6 µp???) , y el yoduro de sodio (165 mg, 1.09 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a 110 °C durante 15 horas. Después de la TLC la reacción fue incompleta. Otra cantidad de yoduro de cobre(I) (10.6 mg, 54.6 µp???), trans-N, ' -dimetil - 1 , 2 -ciclohexanodiamina (16.0 mg, 109 µp???), e yoduro de sodio (165 mg, 1.09 mmol) fue agregada. La agitación se continúa a 110 °C durante el fin de semana. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica .'¦ por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 90:60 como el eluyente. La (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro- 5 -yodo- fenil) -5 , 7 , 7 - trimetil- [1 , 4] oxazepan- 3 -ona (217 mg, 96 % de rendimiento) se obtiene como un aceite viscoso amarillo claro. MS (ISP) : m/z = 414.1 [M+H]+.
Síntesis del áster borónico intermedio Dl.l a partir de la bromo lactama B61 Un tubo a presión, seco, se carga con la (R)-5- (5 -bromo- 2 , 4 -dif luorofenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-1 , 4 -oxazepan- 3 -ona (177 mg, 461 µp???) (compuesto intermedio B6.1), 5 , 5 , 5 ' , 5 ' tetrame i 1 - 2 , 2 ' -bi ( 1 , 3 , 2 -dioxaborinano) (312 mg, 1.38 mmol) , acetato de potasio (226 mg, 2.3 mmol) y dioxano (5.8 mi) . Después de la adición del cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) (16.2 mg, 23.0 µp???) el tubo se lava con un chorro de argón, se sella y se calienta a 80 °C durante 3 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae dos veces con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. La (R)-5-[5- ( 5 , 5 -dime il - [1,3,2] dioxaborinan-2 - il ) - 2 , 4 -difluoro- ¦ fenil ] - 6 , 6 -difluoro- 5 , 7 , 7 -trimetil - [ 1 , 4 ] oxazepan- 3 -ona sin refinar se une en la siguiente etapa sin purificación adicional .
Compuesto intermedio DI .2 (R) -5- [5- (5, 5-dimetil- [1, 3 , 2] dioxaborinan-2-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -ona El compuesto se prepara en analogía con la preparación de compuesto intermedio Dl.l partiendo de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona (compuesto intermedio B6.1) (275 mg, 684 µp???) . La (R) -5- [5- (5, 5-dimetil- [1, 3, 2] dioxaborinan-2-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -ona. (207 mg, 76 % de rendimiento) fue obtenida como una espuma blanca .
Ejemplo 1 (Método ?) Formiato de la (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-! 5-il-fenil) -5-metil-2 , 5, 6, 7 - tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilaminá Una solución desgasificada de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil ) -6 , 6 -difluoro-5 -metil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- 1 , 4 -oxazepin-3-amina (20 mg, 59.3 µp >1 (compuesto intermedio A7.1), el ácido pirimidin-5-borónico (8.8 mg, 71.2 µpt??) , y carbonato de cesio (77,3 mg, 237 µp???) en una mezcla de dimetoxietano (1 mi) y agua (0.5 mi) se trata en un tubo bajo una atmósfera de argón con el [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (CAS 72287-26-4) (2.2 mg, 3.0 µp???) . El tubo se sella y se calienta a 80 °C durante 70 minutos. Para complementar la reacción, se agregan el ácido pirimidin-5-borónico (2.2 mg, 17.8 µ????) y [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (2.2 mg, 3.0 µp???) y la agitación se continúa a 80 °C durante 10 minutos. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua (1.5 mi) . Después de la adición del ácido fórmico (0.5 mi) la mezcla se filtra y el filtrado se purifica por HPLC preparativa. La (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5-metil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina se obtiene como un material amorfo café claro (un sólido color blanco mate (14 mg, 59 % de rendimiento). MS (ISP) : m/z = 337.2 [M+H] + .
Ejemplo 2 (Método B) (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin- 5- il-fenil) -5,7,7-trimetil-2 , 5, 6 , 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina a) (R) - 6 , 6-difluoro-5 - (2-fluoro-5 -pirimidin-'5-il -fenil ) -5,7, 7-trimetil - [1,4] oxazepan- 3 -ona En analogía con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 (método A), la reacción de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6 , 6 -difluoro- 5 , 7 , 7-trimetil-l , 4 -oxazepan- 3 -ona (compuesto intermedio B6.1) (311 mg, 849 µp???) y el ácido pirimidin-5-borónico (116 mg, 934 µp???) en tetrahidrofurano (8 mi) y agua (4 mi) con el complejo de diclorometano [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II) (34.7 mg, 42.5 µp???) como el catalizador produjo, después de la cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 10:90 como el eluyente, la (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (pirimidin-5-il) fenil) -5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona (263 mg, 85. % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 366.1 [M+H] + . b) (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5,7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -tiona Una solución de la (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (pirimidin-5-il) fenil) -5,7, 7-trimetil-l , 4 -oxazepan-3 -ona (263 mg, 720 µp???) en dioxano (24.0 mi) se trata a temperatura ambiente con el reactivo de Lawesson (233 mg, 576 µp???) . La mezcla de la reacción se agita a 80 °C durante 4 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se vierte sobre una solución saturada de carbonato ácido de sodio luego se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan a presión reducida para dar un aceite café. Este residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/diclorometano = 100:0 hasta 20:80. Se obtiene la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (pirimidin-5-il) fenil) -5 , 7 , 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-tiona (244 mg, 89 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 382.1 [M+H]+. c) (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina Una solución de la (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluóro-5-(pirimidin-5-il) fenil) -5,7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-tiona (239 mg, 627 µtt???) en metanol (7.2 mi), se trata con amoniaco (7 M en metanol, 5.37 mi) e hidroperóxido de tere-butilo (70 % en agua, 517 µ?) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se extrae con agua y diclorometano . La capa orgánica se lava con agua y salmuera, las capas acuosas se vuelven a extraer con diclorometano. Las .capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan para dar un aceite café. El residuo se purifica por cromatografía sobre una fase de amino-s'ílice utilizando diclorometano como el eluyente. La (R)-6,6-difluoro-5 - (2 -fluoro- 5- (pirimidin-5 -il ) fenil ) -5,7, 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-l , 4-oxazepin-3 -amina (94 mg, 41 % de rendimiento) se obtiene como una espuma blanca. MS (ISP): m/z = 365.2 [ +H]+.
Ejemplo 3 (R) -6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-5- (4,31 ,5' - trifluoro-bifenil-3-il) -2,5,6, 7 - tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina En una secuencia de reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) (R) -6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-5- (4,3' ,5' -trifluoro-bifenil-3 -il) - [1,4] oxazepan-3 -ona La reacción de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- 1 , 4 -oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio B6.1) (200 mg, 510 µt???) con ácido 3,5-difluorofenil-borónico (121 mg, 766 µp???) en 1,2-dimetoxietano (3 mi), con trifenilfosfina (27.6 mg, 102 µp???) y acetato de paladio(II) (11.5 mg, 51.0 µ????) como el catalizador y una solución de carbonato de sodio (2 M, 0.6 mi) produjo la (R) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-5- (4 , 3 ' , 51 -trifluoro-bifenil-3-il) - [1 , 4] oxazepan-3 -ona (161 mg, 79..% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z = 400.1 [M+H] + . b) (R) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-5- (4 , 3 ' , 5 ' -trifluoro-bifenil-3-il) - [1,4] oxazepan-3-tiona La reacción de la (R) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-5 - (4 , 31 , 51 -trifluoro-bifenil-3- il) - [1,4] oxazepan-3 -ona (159 mg, 398 µt???) con el reactivo de Lawesson (131 mg, 319 µp???) en 1,4-dioxano (13 mi) produjo la (R) -6, 6-difluoro-5, 7, 7- trimetil-5- (4, 31 , 5 ' -trifluoro-bifenil-3-il) - [1,4] oxazepan-3-tiona (142 mg, 86 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 416.2 [M+H] + . c) (R) -6, 6-difluoro-5, 7, 7- trimetil-5- (4, 3 ' , 5¦ -trifluoro-bifenil-3 -il) -2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina La amonólisis de la (R) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-5- (4,3' ,5' -trifluoro-bifenil-3-il) - [1, 4] oxazepan-3-tiona (139.4 mg, 336 µp\?1) con amoniaco (7 M en metanol, 2.9 mi) y el hidroperóxido de tere-butilo (70 % en agua, 277 µ?) en metanol (4 mi) produjo la (R) -6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-5- (4, 3 ', 5 ' -trifluoro-bifenil-3 -il) -2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina (65 mg, 49 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP): m/z = 399.2 [M+H]+.
Ejemplo 4 (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2 - fluoro- fenil] -6, 6-diflüoro-5,7, 7 - trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina En una secuencia de reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] - 6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -ona La reacción de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7- trimetil-1 , 4 -oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio B6.1) (294 mg, 803 µp???) con el ácido 5-cloropiridin-3-ilborónico (139 mg, 883 µt???) en tetrahidrofurano (8 mi) y agua (4 mi) , con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (32.8 mg, 32.8 µ?, 40.1 µp???) como el catalizador y carbonato de cesio (1.5 g, 3.21 mmol) produjo la (R) -5- [5- ( 5 -cloro-piridin-3-il ) -2- fluoro- fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil - [1 , 4] oxazepan-3-ona (245 mg, 77 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 399.1 [M+H] + y 401.1 [M+2+H]+. b) (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil- [1,4] oxazepan-3 -tiona La reacción de la (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepah-3-ona (235 mg, 589 µp???) con el reactivo de Lawesson (238 mg, 589 µt???) en 1,4-dioxano (19.6 mi) produjo la (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7,7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -tiona (211 mg, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP): m/z = 415.1 [M+H] + y "417.1 [M+2+H]+. c) (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin- 3 - ilamina La amonólisis de la (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil - [1, 4] oxazepan-3 -tiona (211 mg, 509 µp???) con amoniaco (7 M en metanol, 4.4 mi) y el hidroperóxido de tere-butilo (al .70 % en agua, 419 µ?) en metanol (5 mi) produjo la (R)-5-[5-(5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3 - ilamina (107 mg, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z = 398.1 [M+H]+ y 400.1 [M+2+H]+.
Ejemplo 5 (R) -5- [5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5, 7 , 7- rimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina En una secuencia de reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) (R) -5- [5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona Una solución de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) - 6, 6-difluoro-5 , 7, 7 -trimetil -1 , 4 -oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio B6.1) (151 mg, 412 µp???) y la 4-metil-N1;- (2H-piran-4 (3H, 5H, 6H) -ilideno) bencenosulfonohidrazida (CAS1240042-12-9) (122 mg, 454 µt???) en dioxano (5 mi) se trata bajo argón con el 2 -diciclohexilfosfino-21 , 4 ' , 61 -triisopropilbifenilo (X-PHOS) (19.7 mg, 41.2 µp???) , bis (dibencilidenoacetona) paladio (11.9 mg, 20.6 µ?t???) y finalmente terc-butóxido de litio (72.6 mg, 907 µp???) . La mezcla de la reacción se agita en un tubo de microondas sellado a 110 °C durante 16 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se vierte sobre una solución saturada de carbonato ácido de sodio seguido por 2 extracciones con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan a presión reducida para dar UN aceite café. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 20:80 como el eluyente. La (R) -5- (5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluorofenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil- 1 , 4 -oxazepan-3 -ona (76 mg, 50 % de rendimiento) se obtiene como una espuma color blanco mate. MS (ISP) : m/z = 370.2 [M+H]+.
La 4-metil-N' - (2H-piran- (3H, 5H, 6H) -ilideno) bencenosulfonohidrazida (CAS 1240042-12-9)' se obtiene como sigue: Una solución de la 4-metilbencenosulfonohidrazida (819 mg, 4.4 mmol) y la dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (487 µ? , 5.28 mmol) se agita en un aparato de Dean-Stark a 120 °C durante 24 horas. La mezcla de la reacción se enfría y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía utilizando un gradiente de diclorometano/acetato de etilo = 100:0 hasta 80:20 como el eluyente para dar la 4-metil-N' - (2H-piran-4 (3H, 5H, 6H) -ilideno) bencenosulfonohidrazida (475 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido color blanco mate. MS (ISP) : m/z = 269.3 [M+H]+. b) (R) -5- [5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona La reacción de la (R) -5- (5- (3 , 6 -dihidro-2H-piran-4 -il) -2-fluorofenil) -6, 6 -difluoro-5 , 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona (72 mg, 195 µ????) con el reactivo de Lawesson (79 mg, 195 µp???) en 1,4-dioxano (5 mi) produjo la (R) -5- (5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2 -fluorofenil ) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-1, 4-oxazepan-3-tiona (65 mg, 87 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 386.0 [M+H] + . c) (R) -5- [5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil -2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina La amonólisis de la (R) -5- (5- (3 , 6 -dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluorofenil) -6, 6 -difluoro-5 , 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3 -tiona (63 mg, 163 µp???) con amoniaco (7 M en metanol, 1.4 mi) y el hidroperóxido de tere-butilo (al 70 % en agua, 135 µ?) en metanol (1 mi) produjo la (R) -5- (5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluorofenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-l , 4 -oxazepin-3 -amina (17 mg, 28 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 369.1 [M+H] + .
Ejemplo 6 (R) -6, 6-difluoro-5-{2-fluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4 -il] - fenil] -5 , 7 , 7 - trimetil-2 , 5, 6 , 7 - tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) (R) -6 , 6 -difluoro-5- { 2 -fluoro-5 - [1- (4 -fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -fenil} -5, 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -ona La reacción de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -t imetil- 1 , 4 -oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio B6.1) (200 mg, 510 µ????) con el ácido 1- (4-fluorofenil) - lH-pirazol -4 - ilborónico (161 mg, 766 µt???) en 1 , 2 -dimetoxietano (4 ral), con el tetraquis ( trifenilfosfin)paladio (0) (29.5 mg, 25.5 µp???) como el catalizador y una solución de carbonato de sodio (2 M, 0.77 mi) produjo la (R) -6 , 6-difluoro-5- {2-fluoro-5-[1- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -fenil} -5, 7,7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -ona (202 mg, 89 % de rendimiento) como una espuma amarilla clara. MS (ISP) : m/z = 448.2 [M+H]+. b) (R) -6, 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-il] -fenil } -5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -tiona La reacción de la (R) -6 , 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -fenil} -5,7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -ona (189 mg, 422 µ????) con el reactivo de Lawesson (139 mg, 338 µp???) en 1,4-dioxano (14 mi) produjo la (R) -6, 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (4-fluorofenil) -lH-pirazol- 4-il] -fenil } -5 , 7 , 7-trimetil- [1 , 4] oxazepan-3-tiona (148 mg, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z = 464.2.0 [M+H]+. c) (R) -6, 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-il] - fenil } -5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina La amonólisis de (R) -6 , 6 -difluoro-5- { 2 -fluoro- 5- [1-(4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -fenil}-5, 7, 7-trimetil- [1 , 4] oxazepan-3-tiona (144 mg, 311 µp???) con amoniaco (7 en metanol, 2.7 mi) y el hidroperóxido de terc-butilo (70 % en agua, 257 µ?) en metanol (4 mi) produjo la (R) -6 , 6-difluoro- 5- {2-fluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -fenil}-5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina (62 mg, 44 % de rendimiento) como una espuma amarilla clara. MS (ISP) : m/z = 447.2 [M+H] +.
Ejemplo 7 (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -5 , 7 , 7 - trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-2H- pirazol-3-il) - fenil] -5,7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -ona La reacción de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5 , , 7-trimetil-l , 4-oxazepan-3-ona (compuesto intermedio B6.1) (200 mg, 510 µ????) con el 5- (5, 5-dimetil-1 , 3 , 2-dioxaborinan-2-il) -1-metil-lH-pirazol (139 mg, 715 µp???) en dimetilformamida (9 mi) y agua (0.7 mi), con el complejo de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) y diclorometano (42.5 mg, 51.0 µt???) como el catalizador y el carbonato de sodio (1.38 mmol) produjo la (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil- [1 , 4] oxazepan-3-ona (136 mg, 73 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ISP): m/z = 368.2 [M+H] + . b) (R) -6, 6-difluoro-5- [2 -fluoro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -tiona La reacción de la (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil - [1, 4] oxazepan-3 -ona (133 mg, 364 µ?t???) con el reactivo de Lawesson (120 mg, 292 µ????) en 1,4-dioxano (12 mi) produjo la (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- ( 2 -metil-2H-pirazol-3 -il) fenil] -5,7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3-tiona (137 mg, 98 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ISP) : m/z = 384.2 [M+H]+. c) (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -5,7, 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina La amonólisis de la (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3-tiona (133 mg, 348 µ????) con amoniaco (7 M en metanol, 3 mi) y el hidroperóxido de terc-butilo (al 70 % en agua, 287 µ?) en metanol (4 mi) produjo la (R) -6 , 6 -difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -5,7,7-trimetil -2 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- [1 , 4 ] oxazepin-3 - ilamina (20 mg, 15 % de rendimiento) como una espuma amarilla clara. MS (ISP) : m/z = 367.1 [M+H]+.
Ejemplo 8 (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran-4-il) -fenil] -5 , 7 , 7 - trimetil-2 , 5, 6 , 7 - tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3 -ilamina a) (R) -6 , 6 -difluoro-5- [2 - fluoro-5 - (tetrahidro-piran-4- il) -fenil] -5,7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -ona Una solución de la (R) -5- (5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona [Ejemplo 5a)] (256 mg, 693 µp???) en acetato de etilo (20 mi) se hidrogena a temperatura ambiente durante 16 horas utilizando paladio sobre carbón (10 %: 74 mg, 69.3 µt???) como el catalizador. La mezcla de la reacción se filtra y se evapora para dar la (R) -6 , 6-difluoro-5 - (2 -fluoro-5 - (tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil) -5,7, 7 -trimetil - 1 , 4 -oxazepan-3-ona sin refinar (244 mg, 95 % de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ISP) : m/z = 372.2 [M+H]+.
En una secuencia de reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2 el compuesto del título se obtiene como sigue: b) (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil) -5,7, 7-trimetill, 4-oxazepan-3-tiona La reacción de la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil) -5,7, 7-trimetil-l, 4-oxazepan-3-ona (244 mg, 657 µmol) con el reactivo de Lawesson (266 mg, 657 µp???) en 1,4-dioxano (20 mi) produjo la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (tetrahidro-2H-piran-4-il) fenil) -5,7,7-trimetil-1 , 4-oxazepan-3-tiona (205 mg, 81 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP): m/z = 388.2 [M+H] + . c) (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran- -il) -fenil] -5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina La amonólisis de la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- (tetrahidro-2H-piran-4 - il) fenil ) -5,7, 7-trimetil-l , 4 -oxazepan-3-tiona (203 mg, 524 µp???) con amoniaco (7 M en metanol, 4.4 mi) y el hidroperóxido de tere-butilo (70 % en agua, 360 µ?) en metanol (3 mi) produjo la (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran-4-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1 , 4 ] oxazepin-3 - ilamina (76 mg, 39 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP): m/z = 371.1 [M+H]+.
Ej emplo 9 (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2 - fluoro- fenil] -6, 6-difluoro-5,7, 7- trimetil-2 , 5, 6, 7- tetrahidro- [1,4] oxazepin-3- ilamina a) (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2 -fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona Un tubo a presión, seco, se carga con la (R)-5-(5-bromo-2 -fluorofenil ) -6 , 6 -difluoro- 5 , 7 , 7-trimetil-l , 4 -oxazepan-3-ona (compuesto intermedio B6.1) (250 mg, 622 µp???) y dime ilformamida (2 mi) . La solución se lava con un chorro de argón, después de esto, se agregan sucesivamente el cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) (31.2 mg, 43.5 µt???) , trifenilfosfina (3.26 mg, 12.4 µp???), trietilamina (126 mg, 1.24 mmol), l-cloro-3 -etinilbenceno (175 mg, 1.24 mmol) , y el yoduro de cobre(i) (3.6 mg, 18.7 µp???) . El tubo se sella y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se calienta a 60 °C durante 16 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se enfría y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica directamente por cromatografía sobre una fase de amina-sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 60:10 como el eluyente. La (R) -5 - [5 - ( 3 -cloro-feniletinil) -2-fluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro- 5 , 7 , 7 - trimetil- [1 , 4] oxazepan-3 -ona (235 mg, 90 % de rendimiento) se obtiene como una espuma verde. MS (ISP) : m/z = ,422.1 [M+2+H] + y 424.2 [M+H] +.
En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2, el compuesto del título se obtiene como sigue: b) (R) -5- [5- (3 -cloro-feniletinil ) -2 -fluoro-fenil] - 6 , 6 -difluoro- 5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -tiona La reacción de la (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona (233 mg, 552 µp???) con el reactivo de Lawesson (230 mg, 552 nmol) en 1,4-dioxano (15 mi) produjo la (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) - 2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona (129 mg, 53 % de rendimiento) como una espuma amarilla clara. MS (ISP) : m/z = 438.1 [M+H] + y 440.2 [M+2+H] + . c) (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin- 3- ilamina La amonólisis de la (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2 -fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona (126 mg, 289 µ?t???) con amoniaco (7 M en metanol, 2.5 mi) y el hidroperóxido de tere-butilo (al 70 % en agua, 238 µ?) en metanol (3 mi) produjo la (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3-ilamina (52 mg, 43 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP): m/z = 421.1 [M+H]+ y 423.1 [M+2+H]+.
Ejemplo 10 (R) -5- (31 , 51 -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6, 6 -difluoro-5,7,7- trimetil-2 , 5,6,7- etrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina En una secuencia de reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2, el compuesto del título se obtiene como sigue: a) (R)-5-(3',5' -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6,6-difluoro- 5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -ona La reacción de la (R) -5- (5-bromo-2-fluorofénil) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil - 1 , 4 -oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio B6.1) (255 mg, 696 µp???) con el ácido 3,5-diclorofenilborónico (146 mg, 766 µ????) en tetrahidrofurano (8 mi) y agua (4 mi) , con el complejo de diclorometano y [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (28.4 mg, 34.8 µp???) como el catalizador y carbonato de cesio (908 mg, 2.79 mmol) produjo la (R) -5- (3 ' , 5' -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -ona (255 mg, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco. b) (R) -5- (3 ' , 5 ' -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1 , 4] oxazepan-3 -tiona La reacción de la (R) -5- (31 , 51 -dicloro-4-fluoro-bifenil-3 - il) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan- 3 -ona (250 mg, 578 µt???) con el reactivo de Lawesson (187 mg, 463 µp???) en 1,4-dioxano (19 mi) produjo la (R) -5- (31 , 5 ' -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona (202 mg, 78 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISN) : m/z 446.0 [M-H] " y 447.9 [M+2-H]". c) (R) -5- (3· , 5' -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina La amonólisis de la (R) -5- (3 ' , 5 ' -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona (195 mg, 435 µp???) con amoniaco (7 M en metanol, 3.7 mi) y el hidroperóxido de tere-butilo (al 70 % en agua, 359 µ?) en metanol (5 mi) produjo la (R) -5- (3 ' , 51 -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina (105 mg, 56 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 431.2 [M+H] + y 433.3 [M+2+H]+.
Ejemplo 11 Clorhidrato de (R) -5- (5¦ -cloro-4 , 3¦ -difluoro-bifenil-3 -il) -6 , 6-difluoro-5, 7 , 7 - trimetil-2 , 5, 6 , 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) (R) -5- (5 * -cloro-4, 3 ' -difluoro-bifenil-3- il) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -ona La reacción de la (R) -5- [5- (5 , 5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7,7-trimetil- [1 , 4] oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio D6.2) (180 mg, 452 µ????) con el l-bromo-3-cloro-5-fluorobenceno (125 mg, 73.0 µ?, 587 µ????) en tetrahidrofurano (10 mi) y agua (4 mi), con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (18.8 mg, 22.6 µtt???) como el catalizador y carbonato de cesio (589 mg, 1.81 mmol) produjo la (R) -5- (5 ' -cloro-4 , 3 ' -difluoro-bifenil-3-il) -6 , 6 -difluoro-5, 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona (133 mg, 71 %) como cristales amarillos claros. MS (ISP) : m/z = 416.2 [M+H]+ y 418.2 [M+2+H]+. b) (R) -5- (51 -cloro-4 , 31 -difluoro-bifenil-3-il) -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -tiona La reacción de la (R) -5- (5 ' -cloro- , 3 ' -difluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona (130 mg, 313 µt???) con el reactivo de Lawesson (130 mg, 313 µt???) en 1,4-dioxano (5 mi) produjo la (R) -5 - ( 51 -cloro-4 , 31 -difluoro-bifenil-3 -il) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3-tiona (131 mg, 97 %) como una espuma blanca. MS (ISP): m/z = 432.2 [M+H] + y 434.2 [M+2+H]+. c) Clorhidrato de (R) -5- (51 -cloro-4 , 3 ' -difluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina La amonólisis de la (R) -5- (51 -cloro-4 , 31 -difluoro-bifenil-3- il) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -tiona (128 mg, 296 µp???) con amoniaco (7 M en metanol, 2.5 mi) y el hidroperóxido de terc-butilo (70 % en agua, 244 µ?) en metanol (4 mi) produjo la (R) -5- (5 ' -Cloro-4 , 3 ' -difluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina como una espuma blanca. La amina se trata con ácido clorhídrico (4 en dioxano; 1 mi) . La solución se evapora a presión reducida y el residuo se tritura con éter dietílico. Después de la filtración el clorhidrato de la (R) -5- (51 -cloro-4 , 31 -difluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina (46 mg, 34 % de rendimiento) se obtiene como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 415.2 [M+H] + y 417.2 [M+2+H]+.
Ejemplo 12 Éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 3 ' - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7 -trimetil-2 , 5 , 6, 7 - tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -41 - fluoro-bifenil-3 -sulfónico En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) Éster 2 , 2 -dimetil-propílico del ácido 31 - ( (R) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil - 3 -oxo- [1,4] oxazepan- 5 - il ) -4 ' ·-fluoro-bifenil-3 -sulfónico La reacción de la (R) -5- ( 5 -bromo-2 - fluorof nil ) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil -1 , 4 -oxazepan- 3 -ona (compuesto intermedio B6.1) (200 mg, 546 µ????) con el ácido 3- (neopentiloxisulfonil) fenilborónico (CAS 951233-64-0) (178 mg, 655 µ?a??) en tetrahidrofurano (10 mi) y agua (5 mi) , con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (22.3 mg, 27.3 µt???) como el catalizador y carbonato de cesio (712 mg, 2.18 mmol) produjo el éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 3 ' - ( (R) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-3-oxo- [1,4] oxazepan-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3-sulfónico (229 mg, 82 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 514.5 [M+H]+ y 531.2 [M+NH3] + . b) Éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 31 - ( (R) - 6 , 6 -difluoro-5, 7, 7 -trimetil -3 -tioxo- [1,4] oxazepan-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3 -sulfónico La reacción del éster 2, 2-dimetil-propílico del ácido 31 - ( (R) -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-3-oxo- [1, 4] oxazepan-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3-sulfónico (124 mg, 241 µp??? con el reactivo de Lawesson (97.7 mg, 241 µp???) en 1,4-dioxano (10 mi) produjo el éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 31 - ( (R) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil -3 -tioxo- [1, 4] oxazepan-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3-sulfónico (115 mg, 90 %) como una espuma blanca. MS (ISP): m/z = 530.2 [M+H] + . c) Éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 3'-((R)-3-amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4 ' -fluoro-bifenil-3 -sulfónico La amonólisis del éster 2 , 2 -dimetil -propílico del ácido 31 - ( (R) -6 , 6 -difluoro-5,7, 7-trimetil-3 -tioxo- [1, 4] oxazepan-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3-sulfónico (115 mg, 217 µt???) con amoniaco (7 M en metanol, 2 mi) y el hidroperóxido de tere-butilo (al 70 % en agua, 180 µ?) en metanol (3 mi) produjo el éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 31 - ( (R) -3 -amino-6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1, ] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3-sulfónico (41 mg, 37 %) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 513.5 [M+H]+.
Ejemplo 13 3¦ - ( (R) -3-amino-6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -2,4' -difluoro-bifenil-4-carbonitrilo De una manera análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 1 (método A), la reacción de la (R) -5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- 2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina (compuesto intermedio B8.1) (100 mg, 274 µp???) con el ácido 5-ciano-2-fluorofenilborónico (CAS 468718-30-1) (54.2 mg, 329 µp???) en tetrahidrofurano (8 mi) y agua (4 mi), con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (11.2 mg, 13.7 µ????) como el catalizador y carbonato de cesio (357 mg, 1.1 mmol) produjo el 31 - ( (R) -3-amíno-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin- 5 - il ) -2,4'-difluoro-bifenil-4-carbonitrilo (42 mg, 38 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 406.4 [M+H]+.
Ejemplo 14 3 ' - ( (R) -3-amino-6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -4 ' - fluoro-bifenil-3 -carbonitrilo De una manera análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 1 (método A), la reacción de la (R) -5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina (compuesto intermedio B8.1) (100 mg, 274 µ????) con el ácido 3-ciano-fenilborónico (48.3 mg, 329 µp???) en tetrahidrofurano (8 mi) y agua (4 mi), con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (11.2 mg, 13.7 µ????) como el catalizador y carbonato de cesio (357 mg, 1.1 mmol) produjo el 3 '-( (R) -3 -amino-6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4 ' -fluoro-bifenil-3 -carbonitrilo (55 mg, 52 % de rendimiento) como una espuma color beige. MS (ISP): m/z = 388.3 [M+H] + .
Ejemplo 15 tere-bu ilamida del ácido 31 -( (R) -3 -amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -4 ' -fluoro-bifenil-3 -sulfónico De una manera análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 1 (método A), la reacción de la (R) -5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- 2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina (compuesto intermedio B8.1) (100 mg, 274 µp???) con el ácido 3-(N-terc-butilsulfamoil) fenilborónico (84.5 mg, 329 µ????) en tetrahidrofurano (10 mi) y agua (5 mi) , con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (26.5 mg, 32.5 µp???) como el catalizador, y carbonato de cesio (357 mg, 1.1 mmol) produjo la terc-butilamida del ácido 3'-((R)-3-amino-6 , 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3 -sulfónico (105 mg, 77 % de rendimiento) como una espuma amarilla clara. MS (ISP) : m/z = 498.4 [M+H] + .
Ejemplo 16 terc-butilamida del ácido 5- [3- ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5,7,7- trimetil-2 , 5,6, 7-te rahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro- fenil] -piridin-3 - sulfónico De una manera análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 1 (método A), la reacción de la (R) -5 - (5 -bromo-2 -fluoro-fenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3 -ilamina (compuesto intermedio B8.1) (115 mg, 315 µt???) con el ácido 5-(N-üerc-butilsulfamoil)piridin-3-ilborónico (97.5 mg, 378 µp???) en tetrahidrofurano (8 mi) y agua (4 mi) , con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (24 mg, 29.4 µ????) como el catalizador y carbonato de cesio (410 mg, 1.26 mmol) produjo la üerc-butilamida del ácido 5- [3- ( (R) -3-amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] -piridin-3 -sulfónico (95 mg, 61 % de rendimiento) como una espuma color blanco mate. MS (ISP) : m/z = 499.3 [M+H]+.
El ácido 5- (N- terc-butilsulfamoil) piridin-3-ilborónico se obtiene de la siguiente manera: Una solución de terc-butilamida del ácido 5-bromópiridin-3-sulfónico (CAS 911111-80-3; WO2010007) (11.4 g, 39 mmol) en tetrahidrofurano (200 mi) se trata con borato de triisopropilo (33 mi, 144 mmol) y se enfría a -78 °C. Se agrega cuidadosamente una solución del n-butil litio en hexano (1.6 M, 90 mi, 144 mmol) y por esto la temperatura de la reacción fue mantenida abajo de -60 °C. La mezcla de la reacción se agita durante 3.5 horas a -78 °C. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se trata con agua (300 mi) , se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego se extrae con acetato de etilo. La capa acuosa se separa y se acidifica con ácido clorhídrico (3 M) hasta pH 4. Después de esto, se agrega cloruro de sodio sólido, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo,. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfató de magnesio, se filtran, y el solvente se evapora para dar un producto amorfo amarillo claro. Para la purificación, el residuo se disuelve a temperatura ambiente en una mezcla 3:1 de agua e isopropanol (100 mi) . Se agrega más agua (volumen total: 200 mi) , luego la solución se enfría a 0 °C, se agita durante 30 minutos. El precipitado se filtra, el sólido se lava con agua y se seca al alto vacío para dar el ácido 5- (N-terc-butilsulfamoil)piridin-3-ilborónico (5.06 g, 50 % de rendimiento) como un sólido color blanco mate. MS (ISN) : m/z = 257.1 [ -H] " .
Ejemplo 17 (R) -6, 6-difl oro-5- [2 - fluoro-5- (2-metil-tiazol-4-iletinil) -fenil] -5,7, 7 - trimetil-2 , 5,6, 7 - tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina a) (R) - 6 , 6-difluoro-5- [2 -fluoro-5- (2-metil-tíazol-4-iletinil) -fenil] -5,7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3-ona Un tubo a presión, seco, se carga con la (R)-6,6-difluoro-5- (2-fluoro-5- iodo-fenil) -5,7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3-ona (compuesto intermedio B6'' .l) (203 mg, 491 µ????) , 2-metil-4- ( (trimetilsilil) etinil) tiazol (115 mg, 590 µp???) , y N, N-dimetilformamida (3 mi) se lava con un chorro de nitrógeno (solución 1) . Otro tubo a presión, seco, se lava con un chorro de argón, después de esto, fueron agregados sucesivamente con N, -dimetilformamida (3 mi) , cloruro de bis (trifenilfosfin) paladio (II) (24.6 mg, , 34.4 µp???) , trifenilfosfina (5.2 mg, 19.7 µp >1) , yoduro de cobre (I) (1.9 mg, 9.8 µp???) , trietilamina (249 mg, 2.46 mmol) , y el yoduro de tetrabutilamonio (185 mg, 491 µp???) . La mezcla se calienta a 40 °C, y la solución 1 se agrega por goteo. La temperatura se eleva a 60 °C y la agitación se continúa durante 16 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica directamente por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 50:50 como el eluyente. La (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-tiazol-4-iletinil) -fenil] -5, 7, 7-trimetil- [1, ] oxazepan-3 -ona (182 mg, 91 % de rendimiento) se obtiene como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 409.3 [M+H]+.
En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2 el compuesto del título se obtiene como sigue: b) (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-tiazol-4 - iletinil) -fenil] -5,7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -tiona La reacción de la (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-tiazol-4-iletinil) -fenil] -5, 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona (178 mg, 436 µ????) con el reactivo de Lawesson (182 mg, 436 µ?t???) en 1,4-dioxano (8 mi) produjo la (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoró-5- (2-metil-tiazol-4-iletinil) -fenil] -5, 7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona (175 mg, 94 % de rendimiento) como una espuma amarilla clara. MS (ISP): m/z = 425.1 [M+H] + y 427.1 [M+2+H] +. c) (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-tiazol- 4 -iletinil) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-[1, 4] oxazepin-3-ilamina La amonólisis de la (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-tiazol-4-iletinil) -fenil] -5,7, 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona (168 mg, 395 µt???) con amoniaco (7 M en metanol, 3.4 mi) y el hidroperóxido de tere-butilo (al 70 % en agua, 326 µ?) en metanol (5 mi) produjo la (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-tiazol-4-iletinil) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina (62 mg, 39 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 408.3 [M+H] + y 410.3 [M+2+H] + .
Ejemplo 18 (Método C) Clorhidrato de (R) -5-{5- [1- (3 -cloro- fenil) -lH-pirazol-4-il] -2 -fluoro-fenil] - 6 , 6-difluoro-5, 7 , 7 -trimetil-2 , 5 , 6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina a) [Bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -( (R) -5- {5- [1- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -2-fluoro-fenil}-6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [l,4]oxazepin-3-il) -amina Un tubo a presión, seco, fue cargado consecutivamente con (R) -N- (bis (4-metoxifenil) (fenil) metil) -5- (5-bromo-2-fluorofenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- 2,5, 6, 7-tetrahidro-l, 4-oxazepin-3-amina (compuesto intermedio B9.1) (199 mg, 299 µp???), 1 , 2 -dimetoxietano (4 mi), el ácido 1- (3-clorofenil) -lH-pirazol-4-ilborónico (CAS 1072945-88-0) (102 mg, 448 µp???) , y una solución de carbonato de potasio (2 M, 448 mol) . El tubo se lava con un chorro de argón, después de esto se agrega el tetraquistrifenilfosfinpaladio (0) (17.3 mg, 14.9 µp???) , el tubo se sella y la mezcla de la reacción se calienta a 85 °C durante 16 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica directamente por cromatografía sobre una fase de amina-sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 80:20 como el eluyente. La [bis- ( -metoxi-fenil) -fenil-metil] -( (R) -5-{5- [1- (3-clorofenil) -lH-pirazol-4-il] -2-fluoro-fenil } -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil -2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-il) -amina (177 mg, 77 % de rendimiento) se obtiene como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z 765.4 [M+H] + y 767.4 [M+2+H] + . b) Clorhidrato de la (R) -5- {5- [1- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -2-fluoro-fenil} -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina Una solución de la [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-métil] -( (R) -5- {5- [1- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -2-fluoro-fenil) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin^3-il) -amina (174 mg, 228 µ???) en diclorometano (4 mi) se trata a temperatura ambiente con ácido trifluoroacético (178 1,- 2.28 mmol) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se evapora a presión reducida y el residuo rojo oscuro se purifica directamente por cromatografía sobre una fase de amina-sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 30:60 como el eluyente. Para la purificación adicional, el producto (146 mg) se trata con una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 1 mi) . Después de la evaporación a presión reducida, el residuo se tritura con éter dietílico (2 mi) . El residuo sólido se seca al alto vacío para dar el clorhidrato de la (R) -5- {5- [1- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -2-fluoro-fenil} -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina (76 mg, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z 463.2 [M+H] + y 465.2 [M+2+H] + .
Ejemplo 19 Clorhidrato de la (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2-il) -2-fluoro- fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7 -trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina a) [Bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -{ (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2 -il ) -2-fluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7,7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - il } -amina Un tubo a presión, seco, se carga consecutivamente con la [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] - { (R) -5- [5^ (5, 5-dimetil- [1, 3 , 2] dioxaborinan-2 -il ) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-il}-amina (compuesto intermedio B10.1) (100 mg, 127 µp???) , tetrahidrofurano (3 mi), 2 , 6-diclorobenzo [d] oxazol (31.6 mg, 165 µt???) , carbonato de cesio (165 mg, 507 µp???) y agua (1.5 mi) . El tubo se lava con un chorro de argón, después de esto se agrega el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (11 mg, 12.7 µ???) , el tubo se sella y la mezcla de la reacción se calienta a 85 °C durante 64 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica directamente por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 80:20 como el eluyente. Se obtiene la [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-métil] -{ (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil -2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepiñ-3 -il} -amina (41 mg, 44 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z 740.4 [M+H] + y 742.3 [M+2+H]+. b) Clorhidrato de (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 18 b) , el tratamiento de la [bis- (4-metoxi-fénil) -fenil-metil] -{ (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-il} -amina (38 mg, 51.3 µp???) con ácido trifluoroacético (40 µ? , 513 µp???) , el tratamiento con ácido clorhídrico y seguido por trituración con éter dieüílico produjo el clorhidrato de la (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7 -trimetil-2 , 5,6,7- tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina (16 mg, 66 % de rendimiento) como un sólido color blanco mate. MS (ISP) : m/z = 438.2 [M+H]+ y 440.3 [M+2+H]+.
Ejemplo 20 3 ' - ( (R) -3 -amino- 6, 6-difluoro-5, 7 ,7- trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -41 - fluoro-bifenil-4 -carbonitrilo En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 19 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) 3' - ( (R) -3- { [Bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -amino} -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-4-carbonitrilo La reacción de la [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] - { (R) -5- [5- (5 , 5-dimetil- [1,3 , 2] dioxaborinan-2-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 - il } -amina (compuesto intermedio B10.1) (199 mg, 254 µp???) con el 4-bromobenzonitrilo (61.3 mg, 330 µ????) produjo el 3' - ( (R) -3-{ [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-métil] -amino} -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -4 ' -fluoro-bifenil-4-carbonitrilo (137 mg, 78 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : . m/z = 690.4 [M+H]+. b) 3 ' - ( (R) -3 -amino-6, 6-difluoro- 5 , 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) - 1 -fluoro-bifenil-4- carbonitrilo La desprotección del 3 ' - ( (R) - 3 - { [bis - (4 -metoxi -fenil) -fenil-metil] -amino} -6 , 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin- 5 - il ) -41 - fluoro-bifenil -4 -carbonitrilo (126 mg, 183 µt???) con el ácido trifluoroacético (143 µ? , 1.83 mmol) y la cromatografía sobre una fase de amina-sílice produjo el 31 - ( (R) -3-amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7 - tetrahidro-[1,4] oxazepin- 5 - il ) -41 - fluoro-bifenil -4 -carbonit ilo (63 mg, 90 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 388.2 [M+H] + .
Ejemplo 21 Clorhidrato de la (R) -5- [5- (6-cloro-benzotiazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 - trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina En una secuencia de reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 19 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) [Bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -{ (R) -5- [5- (6-cloro-benzotiazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - il } -amina La reacción de la [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] - { (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (4,4, 5 , 5-tetrame il- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3 -il } -amina (compuesto intermedio B10.2) (35 mg, 49 µp???) con el 2 , 6 -diclorobenzo [d] tiazol (13.4 mg, 63.7 µ????) produjo la [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] - { (R) -5- [5- (6-cloro-benzotiazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -il} -amina (28 mg, 76 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ISP) : m/z = 756.4 [M+H] + y 758.3 [ +2+H]+. b) Clorhidrato de (R) -5- [5- (6-cloro-benzotiazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina La desprotección de la [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -{ (R) -5- [5- (6-cloro-benzotiazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-il}-amina (26 mg, 35 µ????) con el ácido trifluoroacético (27 µ?, 349 µ????) , el tratamiento con ácido clorhídrico y seguido por trituración con éter dietílico produjo el clorhidrato de la (R) -5- [5- (6-cloro-benzotiazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4]oxazepin-3-ilamina (9 mg, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP): m/z = 454.1 [M+H] + y 456.1 [M+2+H]+.
Ejemplo 22 (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-piridin-2-il-lH-imidazol-4-il) - fenil] -5,7, 7 - trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 19 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) [Bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] - { (R) -6,6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-piridin-2-il-lH-imidazol-4-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -il } -amina La reacción de la [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -{ (R) -5- [5- (5, 5-dimetil-l , 3,2] dioxaborinan- 2 - il ) -2 -fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin- 3 - il } -amina (compuesto intermedio B10.1) (300 mg, 380 µp???) con la 2- (4-bromo-lH-imidazol-l-iDpiridina [CAS 556775-77-0; J. Med. Chem. 47(19) , 4645 (2004)) (111 mg, 494 µp???) produjo la [bis- (4 -metoxi -fenil) -fenil-metil] - { (R) -6 , 6 -difluoro- 5 - [2 -fluoro-5- (1-piridin-2-il-lH-imidazol-4-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3 - il } -amina (71 mg, 25 % de rendimiento) como una espuma roja clara. MS (ISP) : m/z = 732.5 [M+H]+. b) (R) -6 , 6-difluoro-5- [2 -fluoro-5- (l-piridin-2-il-lH-imidazol-4-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamin La desprotección de la [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] -{ (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-piridin-2-il-lH-imidazol-4-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-, [1, 4] oxazepin-3-il} -amina (68 mg, 94 µp???) con el ácido trifluoroacético (73 µ?, 937 µp???) y cromatografía sobre una fase de amina-sílice produjo la (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-piridin-2-il-lH-imidazol-4-il) -fenil] -5,7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3 - ilamina (15 mg, 37 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 430.3 [M+H]+.
Ejemplo 23 (R) -6, 6-difluoro-5-{2-fluoro-5- [1- (5- trifluorometil-piridin-2-il) -lH-imidazol-4-il] - fenil} -5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina En una secuencia de reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 19 el compuesto del título se obtiene como sigue: a) [Bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] - ( (R) -6 , 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -1H-imidazol-4-il] -fenil} -5,7, 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-il) -amina La reacción de la [bis- (4-metoxi-fenil) -íenil-metil] - { (R) -5- [5- (5 , 5-dimetil- [1,3 , 2] dioxaborinan-2 - il ) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-il} -amina (compuesto intermedio B10.1) (300 mg, 380 µp???) con la 2- (4-bromo-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) piridina (111 mg, 380 µp???) produjo la [bis- (4-metoxi-fenil) -fenil-metil] - ( (R) -6 , 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-imidazol-4-il] -fenil } -5,7, 7 -trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin- 3 - il ) - amina (77 mg, 25 % de rendimiento) como una espuma amarilla. MS (ISP) : m/z = 800.3 [M+H] + .
La 2- (4-bromo-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) piridina se obtiene como sigue: Un tubo a presión seco, se carga con el 4-bromo-lH-imidazol (100 mg, 667 µp???) , tetrahidrofurano (3 mi) ,; N,N-dimetilformamida (2 mi), 2- (metilsulfonil ) -5- (trifluorometil) piridina (150 mg, 667 µp???) , y carbonato de cesio (261 mg, 800 µp???) . El tubo se sella y se calienta a 105 °C durante 16 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica directamente por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 hasta 60:30 como el eluyente. La 2- (4-bromo-lH-imidazol-l-il) -5- (trifluorometil) piridina (167 mg, 86 % de rendimiento) se obtiene como un sólido blanco cristalino. MS (ISP): m/z = 292.0 [?+? y 294.2 [M+2+H] + . b) (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-piridinr.2-il-lH-imidazol-4-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil -2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina La desprotección de la [bis- (4 -metoxi-fenil) -fenil-metil] - ( (R) -6, 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-imidazol-4-il] -fenil}-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-il) -amina (74.5 mg> 93 µp???) con el ácido trifluoroacético (73 µ?, 931 µ????) y cromatografía sobre una fase de amina-sílice produjo la (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-piridin-2-il-lH-imidazol-4-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina (38 mg, 83 % de rendimiento) como una espuma color blanco mate. MS (ISP) : m/z = 498.4 [M+H]+.
Ejemplo 24 (R) -5- [5- (3 -cloro- feniletinil) -2 , 4 -difluoro- fenil] -6,6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2, 5, 6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtiene como sigue: a) (R) -5- [5- (3 -cloro-feniletinil) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1 , 4] oxazepan-3-ona La reacción de la (R) -5- (5-bromo-2 , 4-fluorofenil) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-1 , 4 -oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio B6.2) (444 mg, 1.16 mmol) y el l-cloro-3-etinilbenceno (316 mg, 2.31 mmol) produjo la (R)-5-[5-(3-cloro-feniletinil) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7,7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -ona con un rendimiento cuantitativo como un aceite café. MS (ISP): m/z = 440.2 [M+2+H]+ y 442.2 [M+H] + . b) (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil - [1,4] oxazepan-3-tiona La reacción de la (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-[1 , 4 ] oxazepan-3 -ona (622 mg, 1.14 mmol) con el reactivo de Lawesson (572 mg, 1.41 mmol) en 1,4-dioxano (40 mi) produjo la (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2 , -difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -tiona (432 mg, 67 % de rendimiento) como una goma café clara. c) (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2, 4-difluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil -2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina La amonólisis de la (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1 , 4] oxazepan-3-tiona (432 mg, 948 µp?>1) con amoniaco (7 en metanol, 8.1 mi) y el hidroperóxido de terc-butilo (70 % en agua, 781 µ? , 5.69 mmol) en metanol (10 mi) produjo la (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2 , 4 -difluoro- fenil] -6 , 6 -difluoro-5,7, 7 -trimetil-2 ,5,6, 7- tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina (144 mg, 35 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 439.1 [M+H] + y 441.3 [M+2+H]+.
Ejemplo 25 (R) -6, 6 -difluoro-5- (2 , 4-difluoro- 5 -pirimidin- 5- il-fenil) -5,7, 7 -trimetil-2 , 5,6, 7 - tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina De una manera análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 1 (método A), la reacción de la (R) -5- (5-bromo-2, 4 -difluoro-fenil ) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- 2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina (compuesto intermedio B8.2) (100 mg, 261 µp???) con el ácido pirimidin-5-ilborónico (32.3 mg, 261 µt???) en tetrahidrofurano (8 mi) y agua (4 mi), con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (10.7 mg, 13 µp???) como el catalizador y carbonato de cesio (340 mg, 1.04 mmol) produjo la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2 , 4 -difluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro^- [1, ] oxazepin-3-ilamina (25 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ISP) : m/z = 383.2 [M+H]+.
Ejemplo 26 (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2 , 4-difluoro- fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina De una manera análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 1 (método A), la reacción de la (R) -5- ( 5 -bromo-2 , 4-difluoro-fenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina (compuesto intermedio B8.2) (100 mg, 261 µ????) con el ácido 5-cloropiridin-3 -ilborónico (41.1 mg, 261 µ????)¦ en tetrahidrofurano (8 mi) y agua (4 mi) , con el complejo de diclorometano y [1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (10.7 mg, 13 µ????) como el catalizador y carbonato de cesio (340 mg, 1.04 mmol) produjo la (R) -5- [5- (5-cloropiridin-3-il) -2 , 4-difluoro- fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil -2 ,5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina (59 mg, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z = 416.2 [M+H]+.
Ejemplo 27 5 ' - ( (R) -3-amino-6, 6 -difluoro-5, 7 , 7- trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -21 , 41 -difluoro-bifenil-4 -carbonitrilo De una manera análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 1 (método A), la reacción de la (R) -5- ( 5 -bromo-2 , 4 -difluoro-fenil ) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil- 2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina (compuesto intermedio B8.2) (100 mg, 261 µ????) con el ácido 4-cianofenilborónico (38.3 mg, 261 µ????) en tetrahidrofurano (8 mi) y agua (4 mi), con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (10.7 mg, 13 µp >1) como el catalizador y carbonato de cesio (340 mg, 1.04 mmol) produjo el 5 '-( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -2 ' , 41 -difluoro-bifenil-4-carbonitrilo (87 mg, 82 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. MS (ISP): m/z = 406.2 [M+H]+.
Ejemplo 28 51 - ( (R) -3-amino-6 , 6-difluoro-5, 7 , 7 -trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -21 , 41 -difluoro-bifenil-3 -carbonitrilo De una manera análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 1 (método A) , la reacción de la (R) -5- (5-bromo-2 , 4 -difluoro-fenil) -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3 - ilamina (compuesto intermedio B8.2) (100 mg, 261 µp???) con el ácido 3-cianofenilborónico (38.3 mg, 261 µp???) en tetrahidrofurano (8 mi) y agua (4 mi), con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (10.7 mg, 13 µ????) como el catalizador y carbonato de cesio (340 mg, 1.04 mmol) , produjo el 51 - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6 , 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -2 ·, 41 -difluoro-bifenil-3-carbonitrilo (35 mg, 33 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. MS (ISP) : m/z = 406.3 [M+H] ' .
Ejemplo 29 (R) -6, 6-difluoro-5-{2,4-difluoro-5- [1- (4- fluoro- fenil) -1H-pirazol-4-il] - fenil}-5 , 7 , 7 - trimetil-2 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina De una manera análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 1 (método A), la reacción de la (R) -5- ( 5-bromo-2 , 4 -difluoro-fenil) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3-ilamina (compuesto intermedio B8.2) (100 mg, 261 µp???) con el ácido 1- (4-fluorofenil) -lH-pirazol-4-ilborónico (64.5 mg, 313 µ?t???) en 1 , 2 -dimetoxietano (2 mi) y agua (1 mi), con el complejo de diclorometano y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (10.7 mg, 13 µ??? ) como el catalizador y carbonato de cesio (340 mg, 1.04 mmol) , produjo la (R) -6 , 6-difluoro-5- {2 , 4-difluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -fenil } -5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina (49 mg, 40 % de rendimiento) como una espuma blanca. MS (ISP) : m/z = 465.3 [M+H] + .
Ejemplo 30 Formiato de (R) -5- [2 , -difluoro-5- (2 -metoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -6, 6-difluoro-5, 7 , 7- trimetil-2 , 5, 6, 7- tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina a) (R) -5- [2 , 4 -difluoro-5- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7, 7- trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 19 a), la reacción de la (R) -5- [5- (5, 5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro- 5 , 7 , 7-trimetil - [1 , 4] oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio Dl.l) (134 mg, 321 µp???) con 5-bromo-2.metoxipirimidina (102 mg, 541 µp???) en tetrahidrofurano (4 mi) y agua (1 mi) , con el [1 , 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) (9.9 mg, 13 µp???) como el catalizador y carbonato de cesio (353 mg, 1.08 mmol), produjo la (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (2-metoxipirimidin-5-il) -fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -ona (36 mg, 32 %) como un sólido color blanco mate. MS (ISP) : m/z = 414.3 [M+H] + .
En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2, el compuesto del título se obtiene como sigue: b) (R) -5- [2 , 4 -difluoro-5 - (2-metoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona La reacción de la (R) -5- [2, 4-difluoro-5- (2-metoxi-pirimidin-5 - il ) -fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3-ona (82 mg, 198 µ?t???) con el reactivo de Lawesson (80.2 mg, 198 µp???) en 1,4-dioxano (3 mi) produjo la (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (2-metoxi-pi imidin-5-il) -fenil] -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -tiona (53 mg, 62 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z = 430.3 [M+H] + . c) Formiato de la (R) -5- [2, 4-difluoro-5- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3 - ilamina La amonólisis de la (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (2-metoxi -pirimidin-5 - il) -fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -tiona (44.3 mg, 103 µp???) con amoniaco (7 M en metanol, 884 µ?, 6.19 mmol) y el hidroperóxido de terc-butilo (al 70 % en agua, 99.2 µ? , 1.03 mmol) en metanol (1.5 mi) produjo la (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -6 , 6-di luoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidrp- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina que se trata con ácido fórmico, se evapora a presión reducida, finalmente se seca a 60 °C al alto vacío durante 18 horas. El formiato de la (R)-5-[2,4- difluoro-5- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina (18 mg, 39 % de rendimiento) se obtiene como un material incoloro amorfo. MS (ISP) : m/z = 413.2 [M+H] + .
Ejemplo 31 (R) -5- [5- (6 -cloro-benzooxazol-2 -il) -2 , 4 -difluoro- fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina a) (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2-il) -2,4-difluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil - [1,4] oxazepan-3 -ona De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 19 a), la reacción de la (R) -5- [5- (5, 5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -2, 4 -difluoro- fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1 , 4] oxazepan- 3 -ona (compuesto intermedio Dl.l) (390 mg, 935 µp???) con el 2 , 6 -diclorobenzoxazol (173 mg, 921 µp???) en tetrahidrofurano (5.8 mi) y agua (1.4 mi), con el [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) (16.9 mg, 23 µp???) como el catalizador y carbonato de cesio (600 mg, 1.84 mmol) , produjo la (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -ona (184 mg, 80 %) como un sólido gris. MS (ISP): m/z = 457.2 [M+H] + y 459.2 [M+2+H]+.
En una secuencia de la reacción análoga a aquélla descrita para la preparación del Ejemplo 2 el compuesto del título se obtiene como sigue: b) (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2-il) -2,4-difluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trime il- [1,4] oxazepan-3 -tiona La reacción de la (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-[1 , 4] oxazepan-3-ona (164 mg, 359 µ????) con el reactivo de Lawesson (145 mg, 359 µt???) en 1,4-dioxano (3.5 mi) produjo la (R) -5- [5- (6-cloro-benzooxazol-2-il) -2 , 4-difluorofenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -tiona (148 mg, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z = 473.0 [M+H]+ y 475.1 [M+2+H]+. c) (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[1, 4] oxazepin-3-ilamina La amonólisis de la (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6, 6 -difluoro- 5 , 7, 7 -trimetil - [1 , 4] oxazepan-3 -tiona (116 mg, 245 µp???) con amoniaco (7 M en metanol, 2.1 mi, 14.7 mmol) y el hidroperóxido de terc-butilo (al 70 % en agua, (236 µ? , 2.45 mmol) en metanol (3.9 mi) produjo la (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2, -difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7 -trimetil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 - ilamina (38 mg, 34 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z = 456.2 [M+H]+ y 458.2 [M+2+H]+.
Ejemplo 32 (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-il) -2 , 4 -difluoro- fenil] -6,6-difl oro-5 , 7 , 7 - trimetil-2 , 5, 6, 7- tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina a) (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -ona De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 19 a), la reacción de la (R) -5- [5- (5, 5-dimetil-[1,3,2] dioxaborinan-2 -il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1 , 4] oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio Dl.l) (195 mg, 467 µp???) con la 5 -cloro-2 -yodopirimidina (222 mg, 921 µp???) en tetrahidrofurano (5.8 mi) y agua (1.4 mi), con el [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II) (16.9 mg, 23 µ????) como el catalizador y carbonato de cesio (600 mg, 1.84 mmol) , produjo la (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -ona (181 mg, 83 %) como un sólido, color blanco mate. MS (ISP) : m/z = 418.2 [M+H] + y 420.2 [M+2+H]+.
En una secuencia de la reacción análoga a aquella descrita para la preparación del Ejemplo 2, el compuesto del título se obtiene como sigue: b) (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -tiona La reacción de la (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2 -il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3-ona (164 mg, 359 µp???) con el reactivo de Lawesson (151 mg, 373 µ????) en 1,4-dioxano (5 mi) produjo la (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3-tiona (131 mg, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z = 434.2 [M+H]+. c) (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro-[1, 4] oxazepin-3-ilamina La amonólisis de la (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-[1 , 4] oxazepan-3-tiona (114 mg, 263 µp???) con amoniaco (7 M en metanol, 2.3 mi, 15.8 mmol) y el hidroperoxido de tere-butilo (al 70 % en agua, (253 µ?, 2.63 mmol) en metanol (3.9 mi) produjo la (R) -5- [5- ( 5-cloro-pirimidin-2 - il ) -2 , 4-difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina (26 mg, 24% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP): m/z = 417.2 [M+H]+.
E emplo 33 6- [3- ( (R) -3-amino-6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-2,5,6,7- tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4 -fluoro- feniletinil] - nicotinonitrilo a) (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-iodo-fenil) -5,7, 7-trimetil- [1,4] oxazepano-3-tiona De manera análoga a aquella descrita para la preparación del compuesto intermedio B7 , la reacción de la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-iodo-fenil) -5,7, 7-trimetil-[1, 4] oxazepan-3-ona (compuesto intermedio B6''.l) (1.455 g, 3.52 mmol) con el reactivo de Lawesson (1.42 g, 3.52 mmol) , produjo el compuesto del título (1.44 g, 95% de rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ISP) : m/z = 430.1 [M+H]+. b) (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5 -iodo-fenil) -5,7,7-trimetil -2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina De manera análoga a aquella descrita para la preparación del compuesto intermedio B8.1, la amonólisis de (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-iodo-fenil) -5,7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepano-3-tiona (3.475 g, 8.1 mmol) produjo el compuesto del título (1.633 g, 49% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. MS (ISP): m/z = 413.1 [M+H] + . c) (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-trimetilsilaniletinil-fenil) -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 9 a), la unión catalizada con paladio de (R)-6,6-difluoro-5- (2-fluoro-5- iodo-fenil) -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 - ilamina (485 mg, 1.18 mmol) con etiniltrimetilsilano produjo el compuesto del título (350 mg, 78% de rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ISP) : m/z = 383.2 [M+H]+. d) 6- [3- ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5, 6 , 7- tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -4 -fluoro-feniletinil] -nicotinonitrilo Un recipiente seco se carga bajo una atmósfera de argón con una solución del 6-iodonicotinonitrilo (25 mg, 109 µ????) y (R) - 6 , 6 -difluoro- 5- ( 2 -fluoro- 5-trimetilsilaniletinil-fenil) -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin- 3 - ilamina (50 mg, 131 µp?1) en dimetilformamide (368 µ?) (solución A). Un segundo recipiente seco se carga bajo una atmósfera de argón con dimetilformamida (368 µ?) , luego sucesivamente con cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (5.47 mg, 7.6 µp???) , trifenilfosfina (1.14 mg, 4.4 µ????) , yoduro de cobre(I) (0.42 mg, 2.1 µp???), trietilamina (55.2 mg, 0.545 mmol), e yoduro de tetrabutilaminio (41.1 mg, 109 µp???) fueron agregados. La mezcla se calienta a 40 °C, y la solución A fue agregada por goteo. La temperatura se elevó a 60 °C y se agrega por goteo una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1M en tetrahidrofurano ; 142 µ?) . La agitación se continúa durante 16 horas. Para el trabajo de la manera acostumbrada, la mezcla de la reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica directamente por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de heptano/acetato de etilo = 100:0 to 50:50 como el eluyente. El 6 - [3 - ( (R) - 3 -amino-6 , 6 -difluoro-5 ,7,7-trimetil -2 ,5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-5 - il) -4 - fluoro- feniletinil] -nicotinonitrilo (18 mg, 40% de rendimiento) fue obtenido como un aceite incoloro. MS (ISP) : m/z = 413.2 [M+H] + .
De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 33 d) los siguientes compuestos fueron obtenidos: Ejemplo 34 ( ) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-iletinil) -2 - fluoro- fenil] -6,6-difluoro-5, 7 , 7 - trimetil-2, 5,6, 7 - tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina La unión de la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-trimetilsilaniletinil-fenil) -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro-[1, 4] oxazepin-3-ilamina [Ejemplo 33 c) ] (50 mg, 131 µ?t???) con 5-cloro-2-iodo-pirimidina (26.2 mg, 109 µp???) produjo el compuesto del título (5 mg, 11 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ISP) : m/z = 423.2 [M+H] + y 425.2 [M+2+H]+.
Ejemplo 35 (R) -5- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2 - fluoro- fenil] -6,6- difluoro-5 , 7 , 7- trimetil-2 , 5, 6, 7- etrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina La unión de la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-flupro-5-trimetilsilaniletinil-fenil) -5,7, 7 -trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, ] oxazepin-3-ilamina [Ejemplo 33 c) ] (50 mg, 131 µ???) con 2 -cloro-4 - iodo-pirimidina (26.1 mg, 109¡; µp???) produjo el compuesto del titulo (25 mg, 54% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. MS (ISP): m/z = 422.1 [M+H] + y 424.2 [M+2+H]+.
Ejemplo 36 2- [3- ( ( ) -3-amino-6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-2,5,6,7- tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4 - fluoro- feniletinil] - isonicotinonitrilo La unión de la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluóro-5-trimetilsilaniletinil-fenil) -5,7, 7-trimetil -2 , 5,6,7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3 -ilamina [Ejemplo 33 c) ] (40 rag, 105 µp???) con el 2 - iodo- isonicotinonitrilo (20.1 mg, 87 µp???) produjo el compuesto del título (10 mg, 28% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ISP) : m/z = 413.3 [M+H]+.
Ejemplo 37 (R) -5- [5- (6-cloro-piridazin-3-iletinil) -2-fluoro- fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5, 6, 7 - tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina La unión de la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2 -fluoro-5-trimetilsilaniletinil-fenil) -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina [Ejemplo 33 c) ] (50 mg, 131 µp???) con la 3-cloro-6-iodo-piridazina (26.2 mg, 109 µt???) produjo el compuesto del título (11 mg, 24% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ISP) :'" m/z -423.1 [M+H]+ y 425.1 [M+2+H]+.
Ejemplo 38 (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-iletinil) -2-£luoro-£enil] -6,6- difluoro-5 , 7 , 7 - trimetil-2 ,5,6, 7 - tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina La unión de la ( R) - 6 , 6 - di f luoro - 5 - ( 2 - f luoro -5-trimetilsilaniletinil-fenil) -5, 7, 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7 - te t rahidro- [ 1 , ] oxazepin- 3 - i lamina [Ejemplo 33 c)] (50 mg, 131 µ????) con la 3 - cloro- 5 - iodo-piridina (26.1 mg , 109 µt???) produjo el compuesto del título (15 mg , 33% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. MS (ISP) : m/z = 422.1 [M+H] + y 424.2 [M+2+H] + .
Ejemplo 39 (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-piridin-2-iletinil-fenil) - 5,7, 7- trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina La unión de la (R) - 6 , 6 -difluoro- 5 - ( 2 - fluoro- 5 -trimet ilsilanilet inil-fenil ) -5,7, 7 -trimetil-2 ,5,6,7-tetrahidro- [1 , 4 ] oxazepin- 3 - ilamina [Ejemplo 33 c) ] (50 mg, 131 µt???) con la 2 - iodo-piridina (22.3 mg, 109 µp???) produjo el compuesto del título (26 mg, 62% de rendimiento) como un aceite amarillo claro. MS (ISP) : m/z = 388.2 [M+H]+.
Ejemplo 40 (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (5-metoxi-pirazin-2-iletinil) - fenil] -5,7, 7 -trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina La unión de la (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5- trimetilsilaniletinil-fenil) -5,7, 7-trime il-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1 , 4] oxazepin-3 -ilamina [Ejemplo 33 c) ] (50 mg, 131 µp???) con la 2 -bromo-5-metoxi-pirazina (20.6 mg, 109 µ????) produjo el compuesto del título (9 mg, 20% de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ISP) : m/z = 419.2 [M+H] + .
Ejemplo 41 (R) -5- [5- (5-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4-difluoro- fenil] - 6 , 6-difluoro-5, 7 , 7 -trimetil-2, 5, 6 , 7- tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina a) (R) -5- [5- (5-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 19 a), la unión catalizada con paladio de la (R) -5-[5- (5, 5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -2, 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -ona (compuesto intermedio Dl.l) y 2 , 5-diclorobenzo [d] oxazol produjo el compuesto del título (42% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP) : m/z = 457.2 [M+H]+. b) (R) -5- [5- (5-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -tiona De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2 b), la reacción de la (R) -5- [5- (5-cloro-benzoxazol-2 -il) -2 , 4-difluoro-fenill-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-[1 , 4] oxazepan-3-ona (35 mg, 77 pimol) con el reactivo de Lawesson (34 mg, 84 µp???) produjo el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo como un polvo blanco. MS (ISP) : m/z = 473.0 [M+H] + . c) (R) -5- [5- (5-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2 c), la amonólisis de (R) -5- [5- (5-cloro-benzoxazol- 2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil - [1 , 4] oxazepan-3 -tiona (35 mg, 74 µ????) con amoníaco (7M en metanol; 0.73 mi) e hidroperóxido de tere-butilo (70% en agua; 71 µ?) produjo el compuesto del título (14 mg, 43% de rendimiento) . MS (ISP): m/z = 456.3 [M+H] + y 458.2 [M+2+H]+.
Ejemplo 42 (R) -5- [5- (5, 6-difluoro-benzoxazol-2-il) -2 , 4 -difluoro- féiiil] -6 , 6-difluoro-5, 7 , 7 -trimetil-2 , 5 , 6, 7- tetrahidro- [1,4] oxazepin- 3- ilamina a) (R)-5-[5-(5, 6-difluoro-benzoxazol-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-ona De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 19 a) , la unión catalizada con paladio de la (R) -5- [5- (5, 5-dimetil- [1, 3,2] dioxaborinan-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil- [1 , 4] oxazepan-3-ona (compuesto intermedio Dl.l) y 2 -cloro-5 , 6-difluorobenzo [d] oxazol produjo el compuesto del título (74% rendimiento) como un polvo blanco. MS (ISP) : m/z = 459.2 [M+H] + . b) (R) -5- [5- (5, 6-difluoro-benzoxazol-2-il) -2 , 4-difluqro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3-tiona De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2 b), la reacción de la (R) -5- [5- (5 , 6-difluoro-benzoxazol-2 -il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -ona (130 mg, 284 µp???) con el reactivo de Lawesson (126 mg, 312 µp???) produjo el compuesto del título (83 mg, 62% de rendimiento como un sólido blanco. MS (ISP): m/z = 475.1 [M+H]+. c) (R)-5-[5-(5, 6-difluoro-benzoxazol-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil -2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2 c) , la amonólisis de (R) -5- [5- (5 , 6-difluoro-benzoxazol-2 -il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7,7-trimetil [1 , 4] oxazepan-3 -tiona (83 mg, 175 µp???) con amoníaco (7M en metanol; 1.72 mi) y peróxido de tere-butilo (70% en agua; 183 µp???) produjo el compuesto del título (19 mg, 24% de rendimiento). MS (ISP) : m/z = 458.2 [M+H]+.
Ejemplo 43 (R) -5- [2, 4-difluoro-5- (6-trifluorometil-benzoxazol-2-il) -fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7- trimetil -2 , 5,6, 7 - tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina a) (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (6-trifluorometil-benzoxazol-2- il ) -fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil- [1,4] oxazepan-3 -ona De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 19 a), la unión catalizada con paladio de la (R) -5-[5- (5 , 5-dimetil- [1,3,2] dioxaborinan-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7-trimetil - [1,4] oxazepan-3-ona (compuesto intermedio Dl.l) y el 2-cloro-6- (trifluorometil) benzo [d] oxazol produjo el compuesto del título (73% de rendimiento) como un sólido blanco. MS;:(ISP): m/z = 491.2 [M+H]+. b) (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (6-trifluorometil-benzoxazol-2-il) -fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3-tiona De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2 b), la reacción de (R) -5- [2, 4-difluoro-5- (6-trifluorometil-benzoxazol-2-il) -fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -ona (163 mg, 332 µp???) con el reactivo de Lawesson (145 mg, 359 µp???) produjo el compuesto del título (113 mg, 67% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ISP): m/z = 507.1 [M+H]+. c) (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (6-trifluorometil-benzoxazol-2-il) -fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 - ilamina De una manera análoga a aquella descrita en el Ejemplo 2 c), la amonólisis de la (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (6-trifluorometil -benzoxazol-2 - il) - fenill -6 , 6 -difluoro-5 ,7,7-trimetil- [1, 4] oxazepan-3 -tiona (110 mg, 217 µ????) con amoníaco (7M en metanol; 2.14 mi) y peróxido de terc-butilo (70% en agua; 260 µ?) produjo el compuesto del título (33 mg, 31% rendimiento). MS (ISP) : m/z = 490.2 [M+H]+.
Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (35)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque R1 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) halógeno, R2 es seleccionado de los grupos que consisten de i) alquilo de Ci-6, y ii) halógeno-alquilo de C1-3, R3 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo de Ci-6, R4 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, ii) halógeno, y iü) alquilo de Ci-6, R5 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de Ci-6, R6 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de Ci_6, R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado del grupo que consiste de i) arilo, ii) arilo sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente de ciano, ciano-alquilo de Ci-6, halógeno, halógeno-alcoxi de Ci-S( halógeno-alquilo dé Ci-6, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6-NH-S02-, alquilo de Ci-6-S02-, alcoxi de d-6-S02- y alquilo de Cl-6 / iii) heteroarilo, iv) heteroarilo sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente de arilo, ciano, ciano-álquilo de C1-6, halógeno, halógeno-alcoxi de Ci-6, halógeno-alquilo de Ci-6, halógeno-alquilo de Ci-6-heteroarilo, halógeno-;arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6-NH-S02- y alquilo de Ci_e, v) alquinilo de C2-6/ vi) alquinilo de C2-6 sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente de arilo, ciano, halógeno-arilo, halógeno, alquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6-arilo, ciano-heteroarilo, halógeno-heteroarilo, alquilo de Ci-6-heteroarilo, heteroarilo, alcoxi de Ci-6-heteroarilo y alcoxi de Ci-6; vii) heterociclilo, y viii) heterociclilo sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno, halógeno-alcoxi de Ci-6/ halógeno-alquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 y alquilo de Ci-6; R9 es seleccionado del grupo que consiste de i) halógeno, y ii) alquilo de Ci-6; n es 0 ó 1 ; o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) halógeno, R2 es seleccionado de los grupos que consisten de i) alquilo de Ci-6, y ii) halógeno-alquilo de Ci-3, R3 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo de Ci-6 , R4 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, ii) halógeno, y iii) alquilo de Ci- 6 , R5 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de C1-6, R6 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de C1-6, R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado del grupo que consiste de i) arilo, ii) arilo sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente de ciano, ciano-alquilo de Ci- 6 , halógeno, halógeno-alcoxi de Ci- 6 , halógeno-alquilo de Ci- 6 , alcoxi de Ci- 6 , alcoxi de Ci-6- alquilo de Ci- 6 , alquilo de Ci-6 -NH-S02-, alquilo de Ci-6-S02-, alcoxi de Ci-6-S02- y alquilo de d.6, iii) heteroarilo, iv) heteroarilo sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente de arilo, ciano, ciano-alquilo de Ci-6, halógeno, halógeno-alcoxi de Ci- 6 , halógeno-alquilo de Ci-6, halógeno-alquilo de Ci-6-heteroarilo, halógeno-arilo, heteroarilo, alcoxi de Ci-6, alcoxi de C1-6-alquilo de Ci-6, alquilo de Ci-6-NH-S02- y alquilo de Ci-6, v) alquinilo de C2-6/ vi) alquinilo de C2-6 sustituido por 1-5 sustituyentes seleccionados individualmente de arilo, : ciano, halógeno-arilo, halógeno, alquilo de Ci-6, alquilo de C1-6-arilo, alquilo de Ci-s-heteroarilo, y alcoxi de Ci-6 vii) heterociclilo, y viii) heterociclilo sustituido por 1-4 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno, halógeno-alcoxi de Ci-6, halógeno-alquilo de Ci-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6 y alquilo de Ci-6; R9 es seleccionado del grupo que consiste de i) halógeno, y ii) alquilo de C1-6; n es 0 ó 1; o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R1 es halógeno, R2 es alquilo de Ci_6, R3 es halógeno, R4 es halógeno, R5 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de Ci-6, R6 es seleccionado de los grupos que consisten de i) hidrógeno, y ii) alquilo de Ci-6, R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado del grupo que consiste de i) arilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de ciano, halógeno, alquilo de C1-6-NH-SO2- , y alcoxi de Ci-6-S02, ii) heteroarilo, iii) heteroarilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno, halógeno-Ci-6-alquil-heteroarilo, halógeno-arilo, heteroarilo, alcoxi de C1-6 y alquilo de Ci-6, iv) alquinilo de C2-6 sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno-arilo y alquilo de Ci-6-heteroarilo; y v) heterociclilo, R9 es halógeno, y n es 0 ó 1.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es halógeno .
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es F.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 es alquilo de Ci-6.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 es metilo .
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 es halógeno .
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R3 es F.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R4 es halógeno.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R4 es F.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque 1 R5 es alquilo de Ci-6.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque ,,R5 es metilo.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R5 es hidrógeno.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque R6 es alquilo de Ci-6.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque R6 es metilo .
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque ,R6 es hidrógeno.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R9 es halógeno y n es 1.
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R9 es F y n es 1.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque n es Ó.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque R7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado del grupo que consiste de i) arilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de ciano y halógeno, ii) heteroarilo, y iii) heteroarilo sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados individualmente de halógeno.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque 7 y R8 forman junto con el C al cual los mismos están fijados un grupo seleccionado de los grupos que consisten de fenilo substituido por halógeno y ciano, pirimidilo y piridinilo substituido por halógeno.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5-metil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R)-5-{5-[l- ( 3 -cloro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -2 -fluoro- fenil } -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 3 ' - ( (R) - 3 -amino-6 , 6 -difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4 ' -fluoro-bifenil-3-sulfónico, '; 31 - ( (R) -3 -amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -6, ' -difluoro-bifenil -3 - , carbonitrilo, 31 - ( (R) -3 -amino-6, 6 -difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4 ' -fluoro-bifenil-3-carbonitrilo, terc-butilamida del ácido 3 ' - ( (R) -3 -amino-6 , 6-difluoro-5 ,7,7- trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3 -sulfónico, terc-butilamida del ácido 5- [3- ( (R) -3-amino-6 , 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] -piridin-3 -sulfónico, 31 - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-4-carbonitrilo, 51 - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -21 , 41 -difluoro-bifenil-4-carbonitrilo, 5 ' - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -21 , 41 -difluoro-bifenil-3-carbonitrilo, 6- [3- ( (R) -3-amino-6 , 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-feniletinil] -nicotinonitrilo, 2- [3- ( (R) -3-amino-6,6-difluoro-5,7,7-trimetil-2,5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-feniletinil] -isonicotinonitrilo, (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- (31 , 5 ' -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro1 5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- (5 ' -cloro-4, 3 ' -difluoro-bifenil-3-il) -6, 6-difluoro- 5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- (2 , 4-difluoro-5-pirimidin-5- il-fenil) -6 , 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-piridin-2-iletinil-fenil) -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina , (R) -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-5- (4,3' , 51 -trifluoro-bifenil 3-il)-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina, (R) -5- {2, 4-difluoro-5- [1- (4 -fluoro-fenil) - lH-pirazol -4 - il] -fenil}-6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro-[1, 4] oxazepin-3 - ilamina , (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (6-trifluorometil-benzoxazol-2-il) -fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro-[1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro 5,7, 7 -trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (4 -fluoro-fenil) -1H-pirazol-4-il] -fenil } -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran-4-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2-fluoro-fenil] -6 , 6-difluoro- 5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-tiazol-4-iletinil) -fenil] -5,7, 7-triraetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina , (R) -5- [5- (6-cloro-benzotiazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-piridin-2-il-lH-imidazol-4 il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (5-trifluorometil -piridin-2-il) -lH-imidazol-4-il] -fenil } -5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (3 -cloro-feniletinil) -2 , 4-difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5 - [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5 - (5 -cloro-pirimidin-2 - il ) -2 , 4 -difluoro- fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepih-3-ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-iletinil) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (2-cloro-piridin-4-iletinil) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-piridazin-3-iletinil) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-iletinil) -2 -fluoro- fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (5-metoxi-pirazin-2-iletinil) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5 - [5- (5-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluoro-fenil] -6,6- difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, y (R) -5- [5- (5 , 6-difluoro-benzoxazol-2-il) -2 , 4 -difluoro- fenil] -6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5-metil-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- (2 , 4-difluoro-5-pirimidin- 5- il-fenil) -6 , 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina , (R) -5- (31 , 51 -dicloro-4-fluoro-bifenil-3-il) -6 , 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- (5 ' -cloro-4, 3 ' -difluoro-bifenil-3-il) -6 , 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [2 , 4-difluoro-5- (2-metoxi-pirimidin-5-il) -fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2, 4-difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina, (R) -5- [5- (3-cloro-feniletinil) -2-fluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina , (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2-fluoro-fenil] -6 , 6 -difluoro 5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-pirimidin-2-il) -2 , 4-difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil -2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6, 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-benzoxazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (6-cloro-benzotiazol-2-il) -2-fluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -5- {2 , 4-difluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -fenil} -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- :: [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- {5- [1- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-4-il] -2-fluoro-fénil} 6, 6-difluoro-5, 7, 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin 3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5,7,7-trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-5- (4, 3 ' , 51 -trifluoro-bifenil-3-il)-2,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 - ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (l-piridin-2-il-lH-imidazol-4-il) -fenil] -5,7, 7 -trimetil-2 ,5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina , (R) -6, 6 -difluoro-5- [2-fluoro-5- (2-metil-tiazol-4-iletinil) -fenil] -5,7, 7 -trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6 , 6-difluoro-5- [2-fluoro-5- (tetrahidro-piran-4-il) -fenil] -5,7, 7-trimetil -2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5-{2-fluoro-5- [1- (4-fluoro-fenil) -1H-pirazol-4 -il] -fenil } -5,7, 7-trimetil-2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6 , 6-difluoro-5- {2-fluoro-5- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -lH-imidazol-4-il] -fenil}-5, 7, 7 -trimetil -2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, terc-butilamida del ácido 3' - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil -2 ,5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5- il ) -41 - fluoro- bifenil-3-sulfónico, éster 2 , 2-dimetil-propílico del ácido 3 ' - ( (R) -3-amino-6 , 6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3-sulfónico, 31 - ( (R) -3-amino-6, 6 -difluoro-5, 7 , 7 -trimetil -2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -6,41 -difluoro-bifenil-3 -carbonitrilo, 3 ' - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5 , 7 , 7-trimetil -2 , 5,6,7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-3-carbonitrilo, 3' - ( (R) -3 -amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2, 5, 6, 7-tetrahidro- [1, 4] oxazepin-5-il) -41 -fluoro-bifenil-4-carbonitrilo, 51 - ( (R) -3 -amino-6, 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -2 ' , 41 -difluoro-bifeni1-4-^ carbonitrilo, 51 - ( (R) -3 -amino-6 , 6-difluoro-5, 7 , 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -2 ' , 41 -difluoro-bifenil-3-carbonitrilo, y terc-butilamida del ácido 5- [3- ( (R) -3-amino-6 , 6-difluoro-5,7, 7 -trimetil-2 , 5,6, 7 -tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -4-fluoro-fenil] -piridin-3 -sulfónico, o las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: formiato de (R) -6 , 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5-metil-2 ,5,6, 7-tetrahidro [1,4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- (2 , 4-difluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -6, 6-difluoro-5,7, 7-trimetil-2 , 5, 6, 7-tetrahidro [1, 4] oxazepin-3-ilamina, (R) -5- [5- (5-cloro-piridin-3-il) -2 , 4 -difluoro-fenil] -6,6-difluoro-5 , 7 , 7 -trimetil-2 , 5,6, 7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-3 -ilamina, (R) -6, 6-difluoro-5- (2-fluoro-5-pirimidin-5-il-fenil) -5,7,7-trimetil-2 , 5 , 6 , 7-tetrahidro [1 , 4] oxazepin-3 - ilamina, y 31 - ( (R) -3-amino-6, 6-difluoro-5, 7, 7-trimetil-2 , 5,6,7-tetrahidro- [1,4] oxazepin-5-il) -6,41 -difluoro-bifenil-3-carbonitrilo .
26. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XII con un compuesto de la fórmula I en donde R1, R2 , R3, R4 , R5, R6, R7, R8, R9 y n son de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
27. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque es preparado por un proceso de conformidad con la reivindicación 26.
28. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usarse se utiliza como una substancia activa terapéuticamente.
29. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usarse como una substancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades y trastornos caracterizados por niveles elevados de ß-amiloides y/u oligómeros ß-amiloides y/o placas ß-amiloides y depósitos adicionales o la enfermedad de Alzheimer.
30. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usarse como una substancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes o la diabetes del tipo 2.
31. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usarse como una substancia terapéuticamente activa para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la esclerosis lateral amiotrófica, la trombosis arterial, enfermedades autoinmunológicas/inflamatorias , el cáncer tal como el cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como el infarto al miocardio y ataques apopléjicos, dermatomiositis , síndrome de Down, enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntington, miositis con cuerpos de inclusión, reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mielomas múltiples, artritis reumatoide, síndrome de Sjógren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whiple, y enfermedad de Wilson.
32. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, y un portador farmacéuticamente aceptable y/o una substancia auxiliar farmacéuticamente aceptable.
33. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la enfermedad de Alzheimer.
34. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la diabetes.
35. El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la esclerosis lateral amiotrófica, la trombosis arterial, enfermedades autoinmunológicas/inflamatorias , el cáncer tal como el cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares tales como el infarto al miocardio y ataques apopléjicos, dermatomiositis , síndrome de Down, enfermedades gastrointestinales, glioblastoma multiforme, enfermedad de Graves, enfermedad de Huntihgton, miositis con cuerpos de inclusión, reacciones inflamatorias, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kostmann, lupus eritematoso, miofascitis macrofágica, artritis idiopática juvenil, artritis granulomatosa, melanoma maligno, mielomas múltiples, artritis reumatoide, síndrome de Sjógren, ataxia espinocerebelar 1, ataxia espinocerebelar 7, enfermedad de Whiple, y enfermedad de ilson.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0617852A2 (pt) 2005-10-25 2011-08-09 Shionogi & Co compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos
AU2008245082B8 (en) 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2009151098A1 (ja) 2008-06-13 2009-12-17 塩野義製薬株式会社 βセクレターゼ阻害作用を有する含硫黄複素環誘導体
EP2360155A4 (en) * 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
RU2012129168A (ru) 2009-12-11 2014-01-20 Сионоги Энд Ко. Лтд. Производные оксазина
AU2011321427A1 (en) 2010-10-29 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Naphthyridine derivative
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
JPWO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2014-07-28 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
JP6471100B2 (ja) 2013-02-12 2019-02-13 バック・インスティテュート・フォー・リサーチ・オン・エイジング Ｂａｃｅ仲介性ａｐｐプロセシングを調節するヒダントイン
CN107406440B (zh) 2015-03-20 2021-05-07 豪夫迈·罗氏有限公司 Bace1抑制剂
EP4393919A1 (en) * 2022-12-27 2024-07-03 Exscientia Al Limited Lsd1 modulators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0617852A2 (pt) * 2005-10-25 2011-08-09 Shionogi & Co compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos
JP2008201771A (ja) * 2007-01-26 2008-09-04 Kumamoto Univ Ｓｈ基修飾剤
WO2008133273A1 (ja) * 2007-04-24 2008-11-06 Shionogi & Co., Ltd. アルツハイマー症治療用医薬組成物
BRPI0813709A2 (pt) * 2007-07-09 2015-01-06 Eastern Virginia Med School Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana
PT2280973E (pt) * 2008-04-23 2013-02-04 Gilead Sciences Inc Análogos de carba-nucleósido para tratamento antiviral
AT11093U1 (de) 2008-07-03 2010-04-15 Silent Future Tec Gmbh Rotorblatt für einen darrieus-rotor
JP5666304B2 (ja) 2008-09-30 2015-02-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
JPWO2011071109A1 (ja) * 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
US8673894B2 (en) * 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
EP2580200B1 (en) * 2010-06-09 2016-09-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
US8815841B2 (en) * 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US9067924B2 (en) * 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8748418B2 (en) * 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8338413B1 (en) * 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

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