MX2013005443A - Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar el deterioro cognitivo. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a los derivados de benzodiazepina, a las composiciones que comprenden cantidades terapéuticamente efectivas de esos derivados de benzodiazepina y los métodos de uso de esos derivados o las composiciones en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC) con deterioro cognitivo, que responden a los agonistas del receptor de GABAA que contiene la subunidad a5, por ejemplo, el deterioro cognitivo relacionado a la edad, Deterioro Cognitivo Leve (MCI), demencia, Enfermedad de Alzheimer (AD), AD prodrómica, trastorno de estrés post traumático (PTSD), esquizofrenia y deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer.

Description

DERIVADOS DE BENZODIAZEPINA, COMPOSICIONES Y METODOS PARA TRATAR EL DETERIORO COGNITIVO Campo de la Invención Esta invención se refiere a los compuestos, composiciones y métodos para tratar trastornos del sistema nervioso central (SNC) con deterioro cognitivo, que responden a los agonistas del receptor de GABAA que contienen la subunidad ot5 , por ejemplo, el deterioro cognitivo relacionado a la edad, Deterioro Cognitivo Leve (MCI, por sus siglas en inglés) , demencia, Enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) , AD prodrómica, trastorno de estrés post-traumático (PTSD, por sus siglas en inglés) , esquieofrenia y deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer.

Antecedentes de la Invención Los receptores de GABAA (GABAA R) son ensamblajes pentaméricos provenientes de un combinado de diferentes subunidades (otl-6, ß?-3, ??-3, d, e, p, ?) que forma un canal permeable al Cl. que es introducido por el neurotransmisor ácido ?-aminobutírico (GABA) . Diversos efectos farmacológicos, incluyendo los trastornos de ansiedad, epilepsia, insomnio, sedación pre-anestésica, y relajación muscular, son mediados por diferentes subtipos de GABAA.

Diversos estudios han demostrado que la ef. 241261 señalización reducida de GABA está vinculada a diversos trastornos del CNS con deterioro cognitivo. En particular, los GABAA RS, que contienen a5, que son relativamente escasos en el cerebro de mamíferos, juegan un papel en la modificación del aprendizaje y la memoria. Estudios previos demostraron una reducción de la expresión hipocampal de la subunidad cc5 del receptor GABAA en ratas con declinación cognitiva relacionada a la edad (ver Publicación de Patente Internacional WO 2007/019312) . Tales resultados sugieren que el aumento de la función de GABAA R que contiene oc5 puede ser efectiva en el tratamiento de trastornos del CNS con deterioro cognitivo, por ejemplo, deterioro cognitivo relacionado a la edad, Deterioro Cognitivo Leve (MCI) , demencia, enfermedad de Alzheimer (AD) , AD prodrómica, trastorno de estrés post-traumático (PTSD) , esquizofrenia y deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer .

De este modo, existe una necesidad para agonistas de GABAA R que contienen 5 que sean útiles en preparaciones terapéuticas para el tratamiento de trastornos del CNS con deterioro cognitivo.

Breve Descripción de la Invención La presente invención está dirigida a la necesidad anteriormente mencionada mediante la provisión de los compuestos de la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X y los dos átomos de carbono designados por a y ß conjuntamente forman un anillo aromático de 5 a 10 átomos de carbono que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0 y S; Y es -N= o -C(R4) = ; m es un número entero seleccionado de 0-4; cada aparición de R1, R2, R3 y R4 es independientemente seleccionada de: halógeno, -R, -OR, -N02/ -NCS, -CN, -CF3, -0CF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -S02R, -S02N(R)2, -S03R, -(CR2)i_3R, -(CR2)i-3-OR, - (CR2) 0-3-C(O)NR(CR2) 0-3R, - (CR2) 0-3-C (O) NR (CR2) 0-3OR, -C(0)R, -C(0)C(0)R, -C (O) CH2C (O) R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(0)0R, -C(0)C(0)0R, -C(O)C(0)N(R)2, -OC(0)R, -C(0)N(R)2, -OC(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, - (CR2)0-3NHC(O)R, -N (R) N (R) COR, -N (R) N (R) C (0) OR, -N(R)N(R)C0N(R)2, -N(R)S02R, -N (R) S02N (R) 2 , -N(R)C(0)0R, N(R)C(0)R, -N(R)C(S)R, -M (R) C (0) N (R) 2, -N (R) C (S) N (R) 2 , N(C0R)C0R, -N(0R)R, -C (=NH) N (R) 2, -C(0)N(0R)R, -C(=NOR)R, -0P(0)(0R)2, -P(0) (R)2, -P(0)(0R)2, y -P (O) (H) (OR) ; cada R es independientemente seleccionado de: hidrógeno, (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono)-, [(cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono] --(alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, [ (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] -(alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - ( (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heterociclil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (heterociclil de 6 a 10 átomos de carbono) -((alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heteroaril de 6 a 10 átomos de carbono)-, y (heteroaril de 5 a 10 átomos de carbono) - (alif tico de 1 a 12 átomos de carbono) -; o cuando dos grupos R están enlazados al mismo átomo, los dos grupos R pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados para formar un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tienen 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0, S, SO, y SO2, en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono; en donde cada aparición de R está independientemente sustituida con 0-5 R'; en donde cada aparición de R1 es independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, -R", -OR" , -N02, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 y -N(R")2; en donde R" es hidrógeno o - (alifático de 1 a 4 átomos de carbono) ; con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea: La presente invención también está dirigida a la necesidad anteriormente mencionada mediante la provisión de los compuestos de la fórmula II: II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X y los dos átomos de carbono designados por oc y ß conjuntamente forman un arilo aromático de 5 a 10 átomos de carbono que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; Z y el átomo de carbono designado por ? y el átomo de nitrógeno designado por d conjuntamente forman un anillo de triazolo seleccionado de: m es un número entero seleccionados de 0-4; cada aparición de R1, R2 y R3 es independientemente seleccionado de: halógeno, -R, -OR, -N02, -NCS, -CN, -CF3, -0CF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -S02R, -S02N(R)2, -S03R, -(CR2)i-3R, -(CR2) i-3-OR, - (CR2) 0-3-C (0) NR (CR2) 0-3R, - (CR2) 0-3-C (O) NR (CR2) 0-3OR, -C(0)R, -C(0)C(0)R, -C (0) CH2C (0) R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(0)0R, -C(0)C(0)0R, -C(O)C(0)N(R)2, -0C(0)R, -C(0)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, - (CR2)0-3NHC(O)R, -N (R) N (R) COR, -N (R) N (R) C (O) OR, -N(R)N(R)C0N(R)2, -N(R)S02R, -N (R) S02N (R) 2, -N(R)C(0)0R, N(R)C(0)R, -N(R)C(S)R, -N (R) C (O) N (R) 2 , -N (R) C (S) N (R) 2 , N(C0R)C0R, -N(0R)R, -C (=NH) N (R) 2 , -C(0)N(0R)R, -C(=N0R)R, -0P(0)(0R)2, -P(0)(R)2, -P(0)(0R)2, y -P (O) (H) (0R) ; cada R es independientemente seleccionado de : hidrógeno, (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono)-, [ (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono] -(alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, [(cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] -(alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - ( (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heterociclil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (heterociclil de 6 a 10 átomos de carbono) -((alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heteroaril de 6 a 10 átomos de carbono)-, y (heteroaril de 5 a 10 átomos de carbono) - (alifático de 1 a 12 átomos de carbono) - ; o cuando dos grupos R están enlazados al mismo átomo, los dos grupos R pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados para formar un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0, S, SO, o S02 , en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono; en donde cada aparición de R está independientemente sustituida con 0-5 R1; en donde cada aparición de R' es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -OH, -R" , -OR" , -N02, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 y -N(R")2; en donde R" es hidrógeno o - (alifático de 1 a 4 átomos de carbono) .

Los compuestos de las fórmulas I y II pueden ser utilizados para tratar las condiciones descritas en la presente, tales como a través de la actividad como agonistas del receptor a5 de GABAA.

La presente invención también proporciona las composiciones que comprenden los compuestos anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar un trastorno del SNC con deterioro cognitivo en un sujeto en necesidad o en riesgo del mismo, el método comprende el paso de administrarle al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del agonista del receptor 5 de GABAA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas modalidades de la invención, el agonista del receptor oc5 de GABAA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es administrado cada 12 ó 24 horas.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica que describe los efectos de administrar el 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de metilo sobre la retención de la memoria espacial de diez ratas deterioradas por la edad (AI, por sus siglas en inglés) en una prueba de Laberinto de Brazos Radiales (RAM, por sus siglas en inglés) de ocho brazos. Las barras negras se refieren a las ratas tratadas con el vehículo únicamente; las barras abiertas se refieren a las ratas tratadas con el 3,5-difenilpiridazin-4 -carboxilato de metilo a diferentes dosis; las barras sombreadas se refieren a las ratas tratadas con la combinación de TB21007 y 3 , 5 -difenilpiridazin-4 -carboxilato de metilo.

La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto del 3 , 5 -difenilpiridazin-4 -carboxilato de metilo (intravenosamente administrado) sobre el enlace de Rol545l3 en el hipocampo y el cerebelo. El 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de metilo bloqueó el enlace de Rol54513 en el hipocampo pero no afectó el enlace de Rol5413 en el cerebelo.

La Figura 3 es una gráfica que muestra la ocupación del receptor a5 de GABAA dependiente de la dosis, por el 3,5-difenilpiridazin- -carboxilato de metilo intravenosamente administrado, con la ocupación del receptor determinada ya sea por la proporción entre la exposición a R015-4513 en el hipocampo (una región de alta densidad de a5 de GABAA) y la exposición a R015-4513 en el cerebelo (una región con baja densidad del receptor a5 de GABAA) o mediante el uso del compuesto L-655,708 selectivo de a5 de GABAA (10 mg/kg, i.v.) para definir la ocupación completa.

La Figura 4 es una gráfica que muestra las relaciones de ocupación de exposición para el 3,5-difenilpiridazin-4 -carboxilato en el hipocampo. El 3,5-difenilpiridazin-4 -carboxilato ocupa aproximadamente 32 % de los receptores a5 de GABAA a las exposiciones que son conductualmente activas en ratas deterioradas por la edad.

Las Figuras 5A-5B son gráficas que describen el efecto del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -d] [1, 4] diazepin-10-carboxilato de etilo sobre la retención de la memoria espacial de diez ratas deterioradas por la edad (AI) en una prueba de laberinto de brazo Radial de ocho brazos (RAM) . La Figura 5A muestra el efecto del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1, 4] diazepin-10-carboxilato de etilo deterioradas por la edad (AI) en la prueba RAM, donde el control con vehículo fue probado 3 veces, y las diferentes dosis del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1 , 2 , ] triazol [4 , 3 -d] [1 , 4 ] diazepin- 10 -carboxilato de etilo fueron probadas dos veces; la Figura 5B muestra el efecto del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazol [4,3-d] [1, 4] diazepin-10-carboxilato de etilo sobre la retención de la memoria espacial de diez ratas deterioradas por la edad (AI) en la prueba RAM, donde el control con vehículo fue probado 5 veces, la dosis de 3 mg/kg de 3-metoxi-7-metil-9H- benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1 , 2 , 4] triazol [4 , 3-d] [1 , 4] diazepin- 10-carboxiato de etilo fue probada 4 veces, y las otras dosis de 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1,2,4] triazol [4,3-d] [1 , 4] diazepin-10-carboxilato de etilo fueron probadas dos veces. En las Figuras 5(A) y 5(B), las barras negras se refieren a las ratas tratadas con el vehículo únicamente y las barras abiertas se refieren a las ratas tratadas con 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [l,2,4]triazol[4,3-d] [1 , 4] diazepin-10-carboxilato de etilo a diferentes dosis.

La Figura 6 es una gráfica que muestra el efecto del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -d] [1 , 4 ] diazepin- 10-carboxilato de etilo (administrado intravenosamente) sobre el enlace de Rol54513 en el hipocampo y el cerebelo. El 3-Metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1, 2 , 4] triazol [4 , 3-d] [1, 4] diazepin-10-carboxilato de etilo bloqueó el enlace de Ro 154513 en el hipocampo pero no afectó el enlace de Ro 15413 en el cerebelo .

La Figura 7 es una gráfica que muestra la ocupación del receptor de a5 de GABAA dependiente de la dosis, por el 3 -metoxi -7 -metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazol [4,3-d] [1 , 4 ] diazepin- 10 -carboxilato de etilo administrado intravenosamente, como es calculado por la proporción entre la exposición al RO 15-4513 del hipocampo (una región de alta densidad al receptor a5 de GABAA) y la exposición del cerebelo (una región con baja densidad receptora <x5 de GABAA) a RO 15-4513, para definir la ocupación completa.

Las Figuras 8A-8C son gráficas que muestran el efecto de la 6 , 6-dimetil -3- ( 3 -hidroxipropil ) tío- 1- (tiazol-2 -il) -6 , 7 -dihidro-2 -benzotiofen-4 (5H) -ona, en comparación al vehículo sulfóxido de dimetilo (DMSO) en ratas deterioradas por la edad utilizando una tarea conductual del laberinto de agua de Morris. La Figura 8A muestra la latencia de escape (es decir, el tiempo promedio en segundos que les toma a las ratas encontrar la plataforma escondida en la alberca de agua) durante el entrenamiento en ratas que recibieron 6,6-dimetil -3 - (3 -hidroxipropil ) tio-1- (tiazol-2-il) -6, 7-dihidro-2 -benzotiofen-4 (5H) -ona y las ratas que recibieron el vehículo DMSO; la Figura 8B muestra la cantidad de tiempo gastado en anillo objetivo y el anillo opuesto por ratas que recibieron 6, 6-dimetil-3- (3 -hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6, 7-dihidro-2 -benzotiofen-4 ( 5H) -ona y ratas que recibieron vehículo DMSO; la Figura 8C muestra el número de cruces del anillo objetivo y el anillo opuesto por ratas que recibieron 6 , 6 -dimetil-3 - (3 -hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6,7-dihidro-2 -benzotiofen-4 (5H) -ona y las ratas que recibieron el vehículo DMSO.

Descripción Detallada de la Invención (1) Definiciones A no ser que se definan de otro modo, los términos científicos y técnicos utilizados en esta solicitud tendrán los significados que son comúnmente entendidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. En general, la nomenclatura utilizada en conexión con y las técnicas de química, cultivo de células y de tejidos, biología molecular, biología celular y del cáncer, neurobiología, neuroquímica, virología, inmunología, microbiología, farmacología, genética y química de proteínas y de ácidos nucleicos, descritas en la presente, son aquellas bien conocidas y comúnmente utilizadas en la técnica.

Los métodos y técnicas de la presente invención son en general realizados, a no ser que se indique de otro modo, de acuerdo a los métodos convencionales bien conocidos en la materia y como se describen en diversas referencias generales y más específicas que son citadas y discutidas a todo lo largo de esta especificación. Ver, por ejemplo, "Principies of Neural Science", McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, "Intuitive Bioestatistics" , Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., "Molecular Cell Biology, 4th ed.", W. H. Freeman & Co., Nueva York (2000); Griffiths et al., "Introduction to Genetic Analysis, 7th ed, " , w. H. Freeman & Co . , N.Y. (1999); and Gilbert et al., "Developmental Biology, 6th ed.", Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000) .

Los términos de química utilizados en la presente son utilizados de acuerdo al uso convencional en la técnica, como es ejemplificado por "The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms" , Parker S., Ed. , McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985) .

Todas las anteriores, y cualquiera de otras publicaciones, patentes y solicitudes de patente publicadas referidas en esta solicitud son específicamente incorporadas por referencia en la presente. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo sus definiciones específicas, controlarán.

A todo lo largo de esta especificación, la palabra "comprenden" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende" se entenderá que implican la inclusión de un número entero establecido (o componente) o grupo de números enteros (o componentes) , pero no la exclusión de cualquier otro número entero (o componentes) del grupo de números enteros (o componentes) .

Las formas singulares "uno", "una", "el" y "la" incluyen los plurales, a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo.

El término "que incluye" es utilizado para dar a entender "que incluye pero no está limitado a" . "Que incluye" y "que incluye pero no limitado a" son utilizados intercambiablemente .

El término "agente" es utilizado en la presente para denotar un compuesto químico (tal como un compuesto orgánico o inorgánico (incluyendo tal como un compuesto de la presente invención) , una mezcla de compuestos químicos) , una macromolécula biológica (tal como un ácido nucleico, un anticuerpo, incluyendo partes de los mismos así como anticuerpos humanizados, quiméricos y humanos y anticuerpos monoclonales , una proteína o porción de la misma, por ejemplo, un péptido, un lípido, o un carbohidrato) , o un extracto elaborado de materiales biológicos tales como bacterias, células de plantas, hongos, o animales (particularmente mamíferos) o tejidos de los mismos. Los agentes incluyen, por ejemplo, agentes que son conocidos con respecto a la estructura, y aquellos que no son conocidos con respecto a la estructura. La actividad del agonista R de GABAA que contiene 0t5 de tales agentes, puede hacerlos adecuados como "agentes terapéuticos" en los métodos y composiciones de esta invención.

Un "paciente", "sujeto" o "individuo" son utilizados intercambiablemente y se refieren ya sea a un humano o un animal no humano. Estos términos incluyen mamíferos, tales como humanos, primates, animales de ganado (incluyendo bovinos, porcinos, etc.), animales de compañía (por ejemplo, caninos, felinos, etc.) y roedores (por ejemplo, ratones y ratas) .

"Función Cognitiva" o "estado cognitivo" se refiere a cualquier proceso cerebral o estado cerebral intelectual de orden superior, respectivamente, involucrado en el aprendizaje y/o la memoria que incluye, pero no está limitado a, la atención, adquisición de la información, procesamiento de la información, memoria de trabajo, memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria anterógrada, memoria retrógrada, recuperación de la memoria, aprendizaje de discriminación, realización de decisiones, control de respuesta inhibitoria, cambio de ambiente de atención, aprendizaje de reforzamiento retardado, aprendizaje inverso, la integración temporal del comportamiento voluntario y la expresión de un interés en los alrededores propios y del autocuidado .

En humanos, la función cognitiva puede ser medida, por ejemplo y sin limitación, por la expresión global clínica de la escala de cambio (escala de CIBIC-plus) ; Examen de Mini Estado Mental (MMSE, por sus siglas en inglés) ; el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI, por sus siglas en inglés) ; escala de calificación de demencia clínica (CDR, por sus siglas en inglés) ; la Batería Automatizada de Pruebas Neurosicológicas de Cambridge (CANTAB, por sus siglas en inglés) o la Evaluación Clínica de Sandoz-geriátrica (SCAG, por sus siglas en inglés) . Ver Folstein et al . , J psiquiátrica Res 12: 189-98, (1975); Robbins et al, Dementia 5: 266-81, (1994); Rey, L'examen clinique en psychologie, (1964); Kluger et al, J Geriatr Psychiatry Neurol 12: 168-79, (1999).

En sistemas modelos animales, la función cognitiva puede ser medida de diversas formas convencionales, conocidas en la materia, incluyendo el uso del laberinto de agua de Morris (MWM, por sus siglas en inglés) , el laberinto circular de Barnes, el laberinto de brazo radial elevado, el laberinto T o cualquiera de otros laberintos en los cuales los animales utilizan la información espacial. Otras pruebas de la función cognitiva en animales incluyen la inhibición pre-pulso, la inhibición latente, la prueba de reconocimiento de objetos la prueba retardada de no igualación a la muestra, tareas de tiempo de reacción, desplazamiento del ambiente de atención, tarea de cambio de ambiente de laberinto cruzado, tarea de interacción social y prueba de reconocimiento social.

La función cognitiva puede también ser medida utilizando técnicas de formación de imágenes tales como la Tomografía de Emisión de Positrones (PET) , Formación de imagen de resonancia magnética funcional (fMRI) Tomografía Computarizada de Emisión de Fotones Simple (SPECT) , o cualquier otra técnica de formación de imágenes que permite a alguien medir la función cerebral. En animales, la función cognitiva puede también ser medida con técnicas electrofisiológicas .

"Promoción" de la función cognitiva se refiere a la afectación de la función cognitiva deteriorada de modo que ésta se asemeja más estrechamente a la función de un sujeto no deteriorado, normal, de igual edad, o a la función de un sujeto adulto joven. La función cognitiva puede ser promovida a cualquier grado detectable, pero en humanos preferentemente es promovida suficientemente para permitir que un sujeto deteriorado lleve a cabo actividades diarias de la vida normal al mismo nivel de eficiencia que un sujeto no deteriorado, normal de igual edad, o como un sujeto adulto j oven .

La "preservación" de la función cognitiva se refiere a la afectación de la función cognitiva normal o deteriorada que no hace declinar o no cae por debajo de aquella observada en el sujeto después de la primera presentación o diagnóstico, o retrasa tal declinación.

"Mejoramiento" de la función cognitiva incluye la promoción de la función cognitiva y/o la preservación de la función cognitiva en un sujeto.

"Deterioro cognitivo" se refiere a la función cognitiva en el sujeto que no es tan robusta como aquella esperada en un sujeto normal de igual edad (es decir, sujetos con calificaciones medias para una edad dada en una prueba cognitiva) . En algunos casos, la función cognitiva es reducida por aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 30 %, o más, en comparación a la función cognitiva esperada en un sujeto normal de igual edad.

"Deterioro cognitivo relacionado a la edad" se refiere al deterioro cognitivo en sujetos de edad avanzada, en donde su función cognitiva no es tan robusta como aquella esperada en un sujeto normal de igual edad o como aquella esperada en sujetos adultos jóvenes. En algunos casos, la función cognitiva es reducida por aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 30 % o más, en comparación a la función cognitiva esperada en un sujeto normal de igual edad. En algunos casos, la función cognitiva es como se esperaba en un sujeto normal de igual edad, pero reducida por aproximadamente 5 %, aproximadamente 10 % aproximadamente 30 %, aproximadamente 50 % o más, en comparación a la función cognitiva esperada en un sujeto adulto joven. La función cognitiva deteriorada relacionada a la edad puede estar asociada con Deterioro Cognitivo Leve (MCI, por sus siglas en inglés) (incluyendo MCI amnésico y MCI no amnésico) , deterioro de la Memoria Asociado a la Edad (AAMI , por sus siglas en inglés) y declinación Cognitiva Relacionada a la Edad (ARCD, por sus siglas en inglés) .

El "Deterioro Cognitivo Leve" o "MCI" se refiere a una condición caracterizada por déficit cognitivo de bajo nivel que no provoca problemas en las actividades normales de la vida diaria. Una caracterización clínica de MCI puede comprender: la presencia de una queja cognitiva en al menos un dominio cognitivo expresado por un sujeto o informante, la evidencia objetiva de deterioros sobre la prueba neurofisiológica de al menos 1.5 desviaciones estándares por debajo de las normas para sujetos de igual edad, y las actividades de la vida diaria que permanecen intactas. El déficit cognitivo en sujetos con MCI puede involucrar cualquier área de la cognición o proceso mental que incluye la memoria, lenguaje, la asociación, la atención, la percepción, la resolución de problemas, la función ejecutoria y habilidades visuoespaciales . Ver, por ejemplo, Winbald et al, J. Intern. Med. 256:240-240, 2004; Meguro, Acta. Neurol Taiwán. 15:55-57, 2008; Ellison et al., CNS Spectr. 13:66-72, 2008, Petersen, Semin. Neurol. 27:22-31, 2007. MCI se divide además en MCI amnésica (aMCI) y MCI no amnésica, caracterizada por el deterioro (o falta del mismo) de memoria en particular. MCI es definida como aMCI, si se encuentra que la memoria es deteriorada dado la edad y el nivel de educación del sujeto. Por otra parte, si la memoria del sujeto se encuentra que está intacta para la edad y la educación, pero otros dominios cognitivos no de la memoria son deteriorados, tales como el lenguaje, la función ejecutoria, o las habilidades visuoespaciales, MCI es definida como MCI no amnésica. La aMCI y MCI no amnésico pueden ambas ser subdivididas además en MCI de dominio simple o múltiple. El dominio simple de aMCI se refiere a una condición donde la memoria, pero no otras áreas cognitivas son deterioradas. El dominio múltiple de aMCI se refiere a una condición donde la memoria y al menos otra área cognitiva son deterioradas. MCI no amnésica es de dominio simple o de dominio múltiple, dependiendo de si están deterioradas una o más de las áreas cognitivas no de la memoria. Ver, por ejemplo, Peterson y Negash, CNS Spectr. 13:45-53, 2008.

El "Deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI)" se refiere a una declinación de la memoria debido al envejecimiento. Se puede considerar que un paciente tiene AAMI si él o ella es de al menos 50 años de edad y cumple todos los siguientes criterios: a) el paciente ha percibido una declinación en el desempeño de la memoria, b) el paciente funciona peor en una prueba estándar de la memoria en comparación con los adultos jóvenes, y c) todas las otras causas obvias* de declinación de la memoria, excepto el envejecimiento normal, han sido excluidas (en otras palabras, la declinación de la memoria no puede ser atribuida a otras causas tales como un ataque cardiaco reciente o un daño craneal, depresión, reacciones adversas a medicamentos, enfermedad de Alzheimer, etc.).

"Declinación cognitiva relacionada a la edad" (ARCD) " se refiere a la declinación de la memoria y en las habilidades cognitivas que son una consecuencia normal del envejecimiento en humanos (por ejemplo, Craik y Salthouse, 1992) . Esto es también cierto virtualmente en todas las especies de mamíferos. El deterioro de la memoria asociado a la edad se refiere a personas de mayor edad con disminuciones de la memoria objetiva con relación a sus años más jóvenes, pero el funcionamiento cognitivo que es normal con relación a su edad está a la par (Crook et al., 1986) . La Declinación de la Memoria Consistente con la Edad, es una etiqueta menos peyorativa que enfatiza que estos son cambios normales del desarrollo (Crook, 1993; Larrabee, 1996), no son patofisiológicos (Smith et al, 1991) y raramente progresan a demencia evidente (Youngjohn & Crook, 1993) . El DSM-IV (1994) ha codificado la clasificación de diagnóstico de ARCD.

"Demencia" se refiere a una condición caracterizada por déficit cognitivo severo que interfiere en las actividades normales de la vida diaria. Los sujetos con demencia también muestran otros síntomas como juicio deteriorado, cambios en la personalidad, desorientación, confusión, cambios conductuales , problemas para hablar, y déficit motores. Existen diferentes tipos de demencias, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal .

La enfermedad de Alzheimer (AD) está caracteriza por déficits de la memoria en su fase temprana. Los síntomas posteriores incluyen juicio deteriorado, desorientación, confusión, cambios en la conducta, problemas en el habla, y déficit motores. Histológicamente, la AD está caracterizada por placas beta-amiloides y marañas de la proteína tau.

La demencia vascular es provocada por apoplejías. Los síntomas se traslapan con aquellos de AD, pero sin el foco sobre el deterioro de la memoria.

La demencia con los cuerpos de Lewy está caracterizada por depósitos anormales de alfa-sinucleína que se forman dentro de las neuronas en el cerebro. El deterioro cognitivo puede ser similar a AD, incluyendo los deterioros en la memoria y en el juicio y cambios en el comportamiento.

La demencia frontotemporal está caracterizada por gliosis, pérdidas de neuronas, degeneración espongiforme superficial en la corteza frontal y/o en los lóbulos temporales anteriores, y cuerpos de Picks . Los síntomas incluyen cambios en la personalidad y el comportamiento, incluyendo una declinación en las habilidades sociales y en la expresión/comprensión del lenguaje.

El "Trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en inglés)" se refiere a un trastorno de ansiedad caracterizado por una respuesta inmediata o retardada a un evento catastrófico, caracterizado por la re-experimentación del trauma, entorpecimiento físico o evitación de estímulos asociados con el trauma, y la activación incrementada. Los fenómenos de re-experiencia incluyen memorias intrusivas, reviviscencias, pesadillas y trastorno psicológico o fisiológico en respuesta a recordatorios traumáticos. Tales respuestas producen ansiedad y pueden tener impacto significativo, crónico y agudo, sobre la calidad de vida de un paciente y la salud física y emocional del mismo. PTSD está también asociada con funcionamiento cognitivo deteriorado, y los individuos de edad avanzada con PTSD tienen mayor disminución en el funcionamiento cognitivo con relación a los pacientes control.

"Esquizofrenia" se refiere a un trastorno de debilitación crónica, caracterizado por un espectro de psicopatología, incluyendo síntomas positivos tales como representaciones mentales aberrantes o distorsionadas (por ejemplo, alucinaciones, delirios) , síntomas negativos caracterizados por disminución de la motivación y acción adaptativa dirigida a las metas (por ejemplo, anhedonia, postración afectiva, avolición) y deterioro cognitivo. Mientras que se propone que las anormalidades en el cerebro son subyacentes al espectro completo de la psicopatología en la esquizofrenia, los antipsicóticos actualmente disponibles son ampliamente no efectivos en el tratamiento de deterioros cognitivos en pacientes.

"Deterioro cognitivo relacionado a la terapia para el cáncer" se refiere al deterioro cognitivo que se desarrolla en sujetos que son tratados con terapias contra el cáncer tales como la quimioterapia y la radiación. La citotoxicidad y otros efectos colaterales adversos sobre el cerebro de las terapias contra el cáncer dan como resultado deterioro cognitivo en funciones tales como la memoria, el aprendizaje y la atención.

El "tratamiento" de una condición o paciente se refiere a tomar los pasos para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no están limitados, a alivio, el mejoramiento, el retardo de la progresión, de uno o más síntomas asociados con el deterioro cognitivo relacionado a la edad, Deterioro Cognitivo Leve (MCI) , demencia, enfermedad de Alzheimer AD, AD prodrómica, PTSD, esquizofrenia y deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer.

"Tratamiento del deterioro cognitivo" se refiere a tomar los pasos para mejorar la función cognitiva en un sujeto con deterioro cognitivo, de modo que el funcionamiento del sujeto en una o más pruebas cognitivas sea mejorado a cualquier grado detectable, o se prevenga que disminuya posteriormente. Preferentemente, la función cognitiva del sujeto, después del tratamiento del deterioro cognitivo, se asemeja más estrechamente a la función de un sujeto no deteriorado, normal, de igual edad, o la función de sujeto adulto joven. El tratamiento del deterioro cognitivo de humanos puede mejorar la función cognitiva a cualquier grado detectable, pero es preferentemente mejorado suficientemente para permitir que el sujeto deteriorado lleve a cabo las actividades diarias de la vida normal al mismo nivel de eficiencia que un sujeto no deteriorado, normal, de igual edad o como un sujeto adulto joven.

"Administrar" o "administración de" una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto puede ser llevado a cabo utilizando uno de una variedad de métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto o un agente puede ser administrado, intravenosa, arterialmente , intradérmica, intramuscularmente, intraperitonealmente , intravenosamente, subcutáneamente, ocularmente, sublingualmente , oralmente (por ingestión), intranasalmente (por inhalación), intraespinalmente , intracerebralmente , transdérmicamente (mediante absorción, por ejemplo, a través de un conducto de la piel) . Un compuesto o agente puede también ser apropiadamente introducido por dispositivos poliméricos recargables o biodegradables u otros dispositivos, por ejemplo, parches y bombas, o formulaciones que proporcionan liberación prolongada, lenta o controlada del compuesto o del agente. La administración puede también ser realizada, por ejemplo, una vez, una pluralidad de veces y/o más de uno o más periodos prolongados. En algunos aspectos, la administración incluye administración directa, incluyendo la autoadministración y administración indirecta, incluyendo el acto de prescribir un fármaco. Por ejemplo, como se utiliza en la presente, un médico quien instruye a un paciente para auto-administrarse un fármaco, o que el fármaco tenga que ser administrado por otra persona y/o quien proporciona a un paciente con una prescripción para un fármaco, está administrando el fármaco al paciente.

Los métodos apropiados de administración de una sustancia, un compuesto o un agente a un sujeto dependerán también, por ejemplo, de la edad del sujeto, si el sujeto es activo o inactivo al tiempo de la administración, si el sujeto está o no cognitivamente deteriorado al tiempo de la administración, el grado de deterioro, y las propiedades químicas y biológicas del compuesto o del agente (por ejemplo, solubilidad, digestibilidad, biodisponibilidad, estabilidad y toxicidad) . Preferentemente, un compuesto o un agente es administrado oralmente, por ejemplo, a un sujeto mediante ingestión. En algunas modalidades, el compuesto o agente oralmente administrado está en una formulación de liberación prolongada o liberación lenta, o es administrado utilizando un dispositivo tal como la liberación lenta o prolongada .

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o una "dosis terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un fármaco o agente que, cuando se administra a un sujeto tendrá el efecto terapéutico pretendido. El efecto terapéutico completo no necesariamente ocurre por la administración de una dosis, y puede ocurrir únicamente después de la administración de una serie de dosis. De este modo, una cantidad terapéuticamente efectiva puede ser administrada en una o más administraciones. La cantidad efectiva precisa necesaria para un sujeto dependerá de, por ejemplo, el tamaño, la salud y la edad del sujeto, la naturaleza y el grado de deterioro cognitivo u otros síntomas del trastorno del SNC (tal como el deterioro cognitivo relacionado a la edad, deterioro cognitivo leve (MCI) , demencia, enfermedad de Alzheimer (AD) , AD prodrómica, PTSD, esquizofrenia y deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer) , y la terapéutica o la combinación de terapéuticas seleccionadas para la administración y el modo de administración. El trabajador experto puede determinar fácilmente la cantidad efectiva para una situación dada mediante experimentación rutinaria.

Los compuestos de la invención presente también incluyen profármacos, análogos o derivados. El término "profármaco" es reconocido en la técnica y está destinado a abarcar los compuestos o agentes los cuales, bajo condiciones fisiológicas, son convertidos a un agonista R de GABAA que contiene 015. Un método común para elaborar un profármaco es seleccionar las porciones que son hidrolizadas o metabolizadas bajo condiciones fisiológicas para proporcionar el compuesto o el agente deseado. En otras modalidades, el profármaco es convertido por una actividad enzimática del animal hospedero a un agonista del receptor a5 de GABAA.

Un "agonista R de GABAA que contiene CC5" o un "agonista del receptor a5 de GABAA" como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que aumenta la función de R de GABAA que contiene 0C5 , es decir, un compuesto que incrementa las corrientes de Cl" introducidas por GABA. En algunas modalidades, el agonista de R de GABAA que contiene oc5 como se utiliza en la presente, se refiere a un modulador alostérico positivo, el cual potencia la actividad del GABA.

"Análogo" como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto que se asemeja funcionalmente a otra entidad química, pero no comparte la estructura química idéntica. Por ejemplo, un análogo es suficientemente similar a una base o compuesto progenitor tal que éste puede sustituir el compuesto base en aplicaciones terapéuticas, a pesar de diferencias estructurales menores, es decir, puede ser un agonista del receptor a5 de GABAA.

"Derivado" es utilizado en la presente para referirse a la modificación química de un compuesto. Las modificaciones químicas de un compuesto pueden incluir, por ejemplo, el remplazo del hidrógeno por un grupo alquilo, acilo o amino . Son también posibles muchas otras modificaciones.

El término "alifático" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal o ramificada. Se entiende que las modalidades de alquenilo o alquinilo necesitan al menos dos átomos de carbono en la cadena alif tica. Los grupos alifáticos contiene típicamente de 1 (o 2) a 12 átomos de carbono, tal como de 1 (o 2) a 4 átomos de carbono.

El término "arilo" como se utiliza en la presente significa un sistema de anillo aromático carbocíclico, monocíclico o bicíclico. Por ejemplo, arilo como se utiliza en la presente puede ser un sistema de anillo aromático carbocíclico, monocíclico de 5 a 10 átomos de carbono o bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono. Fenilo es un ejemplo de un sistema de anillo aromático monocíclico. Los sistemas de anillos aromáticos bicíclicos incluyen los sistemas en donde ambos anillos son aromáticos, por ejemplo, naftilo, y los sistemas en donde únicamente uno de los dos anillos es aromático, por ejemplo, la tetralina.

El término "heterocíclico" como se utiliza en la presente, significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos o grupos heteroatómicos en cada anillo, seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO2 en un arreglo químicamente estable. Por ejemplo, heterocíclico como se utiliza en la presente puede ser un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5 a 10 átomos de carbono o bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono que tiene de 1 a 3 heteroátomos o grupos heteroatómicos en cada anillo seleccionados de 0, N, NH, S, SO, o S02 en un arreglo químicamente estable. En una modalidad del sistema de anillo no aromático bicíclico de "heterociclilo" , uno o ambos anillos pueden contener el heteroátomo o los grupos heteroatómicos . En otra modalidad "heterociclilo" bicíclico, uno de los dos anillos puede ser aromático. En otra modalidad del sistema de anillo heterocíclico, un anillo heterocíclico no aromático puede ser opcionalmente fusionado a un carbociclo aromático.

Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen 3-1H-bencimidazol-2-ona, 3- (1-alquil) -bencimidazol-2-ona, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2 -tiomorfolino, 3 -tiomorfolino , 4-tiomorfolino, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3 -tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3 -piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4 -pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3 -piperidinilo, -piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3 -tiazolidinilo, -tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzotiolano, benzoditiano, y 1,3-dihidro-imidazol-2-ona.

El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente significa un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 1 a 3 heteroátomos o grupos de heteroatómicos en cada anillo seleccionados de 0, N, NH o S en un arreglo químicamente estable. Por ejemplo, el heteroarilo como se utiliza en la presente, puede ser un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 a 10 átomos de carbono o bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono que tiene 1 a 3 heteroátomos o grupos heteroatómicos en cada anillo seleccionados de O, N, NH o S en un arreglo químicamente estable. En tal modalidad del sistema de anillo aromático bicíclico del "heteroarilo" : - ambos anillos son aromáticos; y - uno o ambos anillos pueden contener el heteroátomo o los grupos heteroatómicos.

Los ejemplos de anillos heteroarilo incluyen 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, bencimidazolilo, 3 - isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2 -pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3 -piridazinilo) , 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo) , triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5 -triazolilo) , 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotiofenilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo) , pirazolilo (por ejemplo, 2 -pirazolilo) , isotiazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5 -tiadiazolilo, purinilo, pirazinilo, 1 , 3 , 5-triazinilo, quinolinilo (por ejemplo, 2 -quinolinilo, 3-quinolinilo, 4 -quinolinilo) , e isoquinolinilo (por ejemplo, 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo o 4-isoquinolinilo) .

El término "cicloalquilo o cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico, bicíclico, monocíclico fusionado o unido en puente, que no es aromático. Por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo, como se utiliza en la presente pueden ser un sistema de anillo carbocíclico, monocíclico de 5 a 10 átomos de carbono o bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono fusionado o unido en puente, que no es aromático. Los anillos de cicloalquenilo tienen una o más unidades de insaturación . Los grupos cicloalquilo o cicloalquenilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, adamantilo y decalinilo.

Como se usa en la presente, las designaciones de átomos de carbono pueden tener el número entero indicado y cualquier número entero intermedio. Por ejemplo, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono es 1, 2, 3, o 4. Se debe entender que esta designación se refiere al número total de átomos en el grupo apropiado. Por ejemplo, en un heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono el número total de átomos de carbono y heteroátomos es de 3 (como en la aziridina) , 4, 5, 6 (como en la morfolina) , 7, 8, 9, o 10.

"Sales farmacéuticamente aceptables" se utiliza en la presente para referirse a un agente o un compuesto de acuerdo con la invención que es una sal de base o de ácido no tóxica, terapéuticamente activa de los compuestos. La forma de sal por adición de ácido de un compuesto que aparece en su forma libre como una base, puede ser obtenida mediante tratamiento de dicha forma de base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido halohídrico tal como clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares, o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, cíclico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Ver, por ejemplo, WO 01/062726.

Los compuestos que contienen protones ácidos pueden ser convertidos a sus formas de sal por adición de base no tóxica, terapéuticamente activa, por ejemplo, las sales de metal o de amina, mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas incluyen, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos , por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, las sales con bases orgánicas, por ejemplo, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y las sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. De manera contraria, las formas de sal pueden ser convertidas a las formas libres mediante tratamiento con una base o ácido apropiado. Los compuestos y sus sales pueden estar en la forma de un solvato, que es incluido dentro del alcance de la presente invención. Tales solvatos incluyen por ejemplo los hidratos, alcoholatos y similares. Ver, por ejemplo, el documento WO 01/062726.

Muchos de los compuestos útiles en los métodos y composiciones de esta invención tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración de o S, la notación R y S es utilizada en correspondencia con las reglas descritas en Puré Ap l . Chem. (1976), 45,11-30. La invención también se refiere a todas las formas estereoisómeras tales como las formas enantioméricas y diastereoisóméricas de los compuestos o mezclas de los mismos (incluyendo todas las posibles mezclas de estereoisómeros) . Ver, por ejemplo, WO 01/062726.

Además, ciertos compuestos que contienen grupos alquenilo pueden existir como los isómeros Z (zusammen = juntos, por su acepción en alemán)) (entgegen = separados, por su acepción en alemán) . En cada caso, la invención incluye la mezcla y los isómeros individuales separados. Múltiples sustituyentes sobre un anillo de piperidinilo o azepanilo pueden también permanecer en relación cis o trans uno con respecto al otro, con respecto al plano del anillo de piperidinilo o del anillo de azepanilo. Algunos de los compuestos pueden también existir en formas tautoméricas . Tales formas, aunque no son explícitamente indicadas en las fórmulas descritas en la presente, están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente invención. Con respecto a los métodos y a las composiciones de la presente invención, la referencia a un compuesto o compuestos está destinada a abarcar ese compuesto en cada una de sus posibles formas isoméricas y mezclas de las mismas a no ser que la forma isomérica particular sea referida específicamente. Ver, por ejemplo, WO 01/062726.

La invención proporciona los compuestos que aumentan la función de R de GABAA que contiene a5 , los agonistas de R de GABAA que contienen a5 (o los moduladores alostéricos positivos a R de GABAA que contiene ct5) que incrementan las corrientes de Cl" introducidas por GABA.

La invención proporciona además las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o' más compuestos de la invención, junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona además los métodos para tratar los trastornos del SNC con el deterioro cognitivo, que responden a los agonistas del receptor GABAA que contiene oc5, por ejemplo, el deterioro cognitivo relacionado a la edad, MCI, demencia, AD, AD prodrómica, PTSD, esquizofrenia y deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer. En ciertas modalidades, el método es un método de tratamiento de deterioro cognitivo asociado con el deterioro cognitivo relacionado a la edad, MCI, demencia, AD, AD prodrómica, PTSD, esquizofrenia y deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer.

Los diversos trastornos del SNC con deterioro cognitivo (por ejemplo, deterioro cognitivo relacionado a la edad, MCI, demencia, AD, AD prodrómica, PTSD, esquizofrenia y deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer) pueden tener una variedad de etiologías. No obstante, el síntoma del deterioro cognitivo en cada uno de los trastornos anteriormente mencionados puede tener causas traslapadas. De este modo, una composición o método de tratamiento que trata el deterioro cognitivo en un trastorno del SNC puede también tratar el deterioro cognitivo en otro más . (2) Derivados y composiciones de benzodiazepina La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I : 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X y los dos átomos de carbono designados por a y ß conjuntamente forman un anillo aromático de 5 a 10 átomos de carbono que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; Y es -N= o -C(R4)=; m es un número entero seleccionado de 0-4; cada aparición de R1, R2, R3 y R4 es independientemente seleccionada de: halógeno, -R, -0R, -N02, -NCS, -CN, -CF3, -0CF3, - SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -S02R, -S02N(R)2, -S03R, -(CR2)i-3R, -(C aJi-s-OR, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2) 0-3-C (O) NR (CR2) 0-3OR, -C(0)R, -C(O)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)R, -C(S)0R, -C(0)0R, -C(0)C(0)0R, -C(O)C(0)N(R)2, -0C(0)R, -C(0)N(R)2, -OC(0)N(R)2/ -C(S)N(R)2, - (CR2)0-3NHC(O)R, -N (R) N (R) COR, -N (R) N (R) C (O) OR, - N(R)N( )CON(R)2, -N(R)S02R, -N (R) S02N (R) 2 , -N(R)C(0)OR, N(R)C(0)R, -N(R)C(S)R, -N (R) C (0) N (R) 2 , -N (R) C (S) N (R) 2, N(C0R)C0R, -N(0R)R, -C (=NH) N (R) 2 , -C(0)N(0R)R, -C(=N0R)R, -0P(0)(0R)2i -P(0) (R)2, -P(0)(0R)2( y -P (0) (H) (0R) ; cada R es independientemente seleccionado de: hidrógeno, (alif tico de 1 a 12 átomos de carbono)-, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono)-, [(cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono] -- (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, [ (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] - (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - ( (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heterociclil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (heterociclil de 6 a 10 átomos de carbono) - ((alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heteroarill de 6 a 10 átomos de carbono)-, y (heteroarill de 5 a 10 átomos de carbono) - (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-; o cuando dos grupos R están enlazados al mismo átomo, los dos grupos R pueden ser tomados con untamente con el átomo al cual están enlazados para formar un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tienen 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0, S, SO, y S02, en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono; en donde cada aparición de R está independientemente sustituida con 0-5 R'; en donde cada aparición de R' es independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, -R" , -OR" , -N02, -NCS, -CN, -CF3, -0CF3 y -N(R")2; en donde R" es hidrógeno o - (alifático de 1 a 4 átomos de carbono) .

En ciertas modalidades, el compuesto de la presente invención no es: La presente invención también proporciona compuesto de la fórmula II : I I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X y los dos átomos de carbono designados por oc y ß conjuntamente forman un arilo aromático de 5 a 10 átomos de carbono que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0 y S; Z y el átomo de carbono designado por ? y el átomo de nitrógeno designado por d conjuntamente forman un anillo de triazolo seleccionado de: m es un número entero seleccionados de 0-4; cada aparición de R1, R2 y R3 es independientemente seleccionado de: halógeno, -R, -OR, -N02, -NCS, -CN, -CF3, -0CF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -S02R, -S02N(R)2, -S03R, -(CR2)i_3R, - (CR2) i-3-OR, - (CR2) 0-3-C(O)NR(CR2) 0-3R, - (CR2) 0-3-C (O) NR (CR2) 0-3OR, -C(0)R, -C(0)C(0)R, -C(0)CH2C(0)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(0)OR, -C(0)C(0)0R, -C(O)C(0)N(R)2, -0C(0)R, -C(0)N(R)2, -0C(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, - (CR2)0-3NHC(O)R, -N (R) N (R) COR, -N (R) N (R) C (0) OR, -N(R)N(R)C0N(R)2, -N(R)S02R, -N (R) S02N (R) 2 , -N(R)C(0)0R, N(R)C(0)R, -N(R)C(S)R, -N (R) C (O) N (R) 2, -N (R) C (S) N (R) 2 , N(COR)COR, -N(0R)R, -C (=NH) N (R) 2 , -C(0)N(0R)R, -C(=N0R)R, - OP(0)(OR)2, -P(0) (R)2, -P(0)(OR)2; y -P (0) (H) (OR) ; cada R es independientemente seleccionado de: hidrógeno, (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono)-, [ (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono] - (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, [ (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] - (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - ( (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heterociclil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (heterociclil de 6 a 10 átomos de carbono) - ((alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heteroaril de 6 a 10 átomos de carbono)-, y (heteroaril de 5 a 10 átomos de carbono) - (alifático de 1 a 12 átomos de carbono) - ; o cuando dos grupos R están enlazados al mismo átomo, los dos grupos R pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados para formar un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0, S, SO, o S02, en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono; en donde cada aparición de R está independientemente sustituida con 0-5 R'; en donde cada aparición de R' es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -OH, -R", -OR", -N02, - NCS, -CN, -CF3, -OCF3 y -N(R")2; en donde R" es hidrógeno o - (alifático de 1 á 4 átomos de carbono) .

En ciertas modalidades para un compuesto de la fórmula I, Y es -C(R4)=. Por ejemplo, Y puede ser -CH=.

En algunas modalidades para un compuesto de la fórmula I ó II, X y los dos átomos de carbono designados por y ß conjuntamente forman un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con m apariciones de R1. En algunas modalidades, m es 1.

En ciertas modalidades, el compuesto de la invención tiene una fórmula I-A o II -A: en donde todas las variables pueden ser como se definen en cualquiera de las modalidades de la presente.

La siguiente descripción aplica a cualquiera de las modalidades de las fórmulas I, I-A, II y II -A como se describe en la presente.

De acuerdo a algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto, en donde m es un número entero seleccionado de 1-4 y al menos un R1 es -0R, en donde R es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, tal como (alquil de 1 a 12 átomos de carbono)-, sustituido con 0-5 R'. En algunas modalidades, m es un número entero seleccionado de 1-4 y al menos un R1 es -0R, en donde R es (alifático de 1 a 4 átomos de carbono)- no sustituido, tal como metilo. En ciertas modalidades, un R1 está presente.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto, en donde m es un número entero seleccionado de 1-4 y al menos un R1 es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, tal como (alquil de 1 a 12 átomos de carbono)-, sustituido con 0-5 R1. En ciertas modalidades, al menos un R1 está sustituido con al menos un -OH. En otras modalidades, m es un número entero seleccionado de 1-4 y al menos un R1 es halógeno, tal como Cl~ o Br" . En algunas de estas modalidades, un R1 está presente.

La presente invención también proporciona un compuesto, en donde R2 es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)- sustituido con 0-5 R1. En algunas modalidades, R2 es (alifático de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-. En algunas modalidades, R2 es metilo, etilo o isopropilo.

De acuerdo a ciertas modalidades, la presente invención también proporciona un compuesto, en donde R3 es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono) - sustituido con 0-5 R1. En algunas modalidades, R3 es (alifático de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-. En otra modalidad más, R3 está sustituido con al menos un halógeno. En algunas modalidades, R3 es difluorometilo .

En otro aspecto más, la presente invención proporciona un compuesto, en donde R3 es -C(0)0R, en donde R es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono) - sustituido con 0-5 R' . En algunas modalidades, R3 es -C(0)OR, en donde R es (alifático de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)- y particularmente metilo o etilo.

De acuerdo con algunas modalidades de la invención, R3 es -C(0)N(R)2. En una modalidad específica, R3 es -C(0)N(R)2 en donde al menos una aparición de R es -H. En otra modalidad más, R3 es -C(0)N(R)2, en donde cada R es independientemente (alifático de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-. En algunas modalidades, R3 es -C(0)N(R)2, en donde cada R es independientemente metilo o etilo. En otra modalidad más, R3 es -C(0)N(R)2, en donde los dos grupos R conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman opcionalmente un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, S, SO, y S02. En una modalidad más específica, R3 es -C(0)N(R)2, en donde los dos grupos R conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo aromático o no aromático de 5 o de 6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, S, SO, y SO2.

La presente invención también proporciona un compuesto, en donde R3 es (heteroarill de 6 a 10 átomos de carbono)-, opcionalmente sustituido con al menos un (alifático de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-. Los Ejemplos del heteroarilo adecuado incluyen los heteroarilos de 5 y 6 miembros, particularmente aquellos que comprenden un átomo de nitrógeno y al menos un átomo de oxígeno, tal como donde un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno están en el anillo cada uno en una posición alejada de donde R3 se conecta al resto de la estructura. Los Ejemplos de heteroarilos adecuados incluyen oxazol y oxadiazol, tal como 1 , 2 , 4 -oxadiazol y 1,3,4-oxadiazol . En ciertas modalidades, R3 está sustituido con un (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - simple, tal como metilo o etilo.

En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I o I-A, en donde Y es -CH=; X y los dos átomos de carbono designados por a y ß conjuntamente forman un anillo de fenilo sustituido con 1 sustituyente seleccionados de halógeno (tal como -Cl y -Br) y -0R donde R es (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - (tal como metilo) ; R2 es (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - (tal como metilo o etilo) ; R3 se selecciona del grupo que consiste de (1) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, sustituido con 1 ó 2 halógenos (tal como -F) , (2) -C(0)OR, en donde R es (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)- (tal como etilo), (3) C(0)N(R)2/ en donde cada R es independientemente (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - (tal como etilo) , o en donde los dos grupos R conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo no aromático de 5 miembros (tal como un anillo de pirrolidina) , y (4) el anillo heteroarilo de 5 miembros tiene dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno (tal como 1, 2 , 4-oxadiazol) donde el anillo heteroarilo de 5 miembros está sustituido con un (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - (tal como metilo) . En algunas de las modalidades anteriores, para un compuesto de la fórmula I o I-A, Y es -CH=; X y los dos átomos de carbono designados por y ß conjuntamente forman un anillo de fenilo sustituido con -OMe, -Cl o -Br; R2 es metilo o etilo; R3 se selecciona de -C0NEt2 y -C(0)0Et. En algunas de las modalidades anteriores, para un compuesto de la fórmula I o I-A, el compuesto no es: Los ejemplos de compuestos particulares de la presente invención incluyen: La invención también incluye diversas combinaciones de R1, R2 y R3 como se describieron anteriormente . Estas combinaciones pueden ser a su vez combinadas con cualesquiera o todos los valores de las otras variables descritas anteriormente. Por ejemplo, R1 puede ser -0R o halógeno y R2 puede ser (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, y opcionalmente R3 es -C(0)OR, o -C(0)N(R)2. En otro ejemplo más, R1 es -0R o halógeno y R2 es (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, y R3 es un heteroarilo de 5 o de 6 miembros. Para cada uno de los ejemplos anteriores, los compuestos pueden tener valores específicos de los grupos descritos anteriormente.

Cualquier modalidad dada en la presente está también destinada a representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos, a no ser que se indique de otro modo. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras descritas por las Fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados dentro de los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbón, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 1XC, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36C1, 1251 , respectivamente. La invención incluye diversos compuestos isotópicamente marcados como son definidos en la presente, por ejemplo aquellos dentro de los cuales están presentes los isótopos radioactivos, tales como 3H, 13C, y 14C. Tales compuestos isotópicamente marcados son útiles en estudios metabólicos (preferentemente con 14C) , estudios de cinética de reacción (por ejemplo con 2H o 3H) , técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como la tomografía de emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) o la tomografía computarizada de emisión simple de fotones (SPECT, por sus siglas en inglés) incluyendo los ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un compuesto de 18F o marcado con el mismo puede ser particularmente preferido para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención y los profármacos de los mismos pueden ser en general preparados al llevar a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritas en la presente al sustituir un reactivo isotópicamente marcado, fácilmente disponible por un reactivo no isotópicamente marcado.

Cualquiera de las modalidades individuales indicadas anteriormente, pueden definir las Fórmulas I, I-A, II o II -A individualmente, o ser combinadas para producir una modalidad preferida de esta invención.

En otra modalidad más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de las fórmulas I, I-A, II o II-A o la forma de la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo, tales como los bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los productos solubles o dispersables en agua o en aceite son con esto obtenidos.

Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en estas composiciones incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como alúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos graso vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol , carboximet ilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. (3) Metodología Sintética General Los compuestos de esta invención pueden ser preparados en general mediante los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los Esquemas de Reacción 1-4 siguientes proporcionan las rutas sintéticas generales para la preparación de los compuestos de la fórmula I o I-A. Otros Esquemas de Reacción equivalentes, los cuales serán fácilmente aparentes para un químico orgánico con experiencia ordinaria, pueden ser alternativamente utilizados para sintetizar diversas porciones de las moléculas como se ilustra por los Esquemas de Reacción generales siguientes.

Esquema de Reacción 1 16 Esquema de Reacción 2 21 Esquema de Reacción 3 25 Esquema de Reacción 4 Como podría ser reconocido por los practicantes expertos, los compuestos de la fórmula I o I-A con Y, el anillo formado por X y los dos átomos de carbono designados por a y ß, R1, R2 y Q R3 diferentes de aquellos descritos anteriormente, pueden ser preparados mediante la variación de los reactivos químicos o las rutas de síntesis. (4) Métodos de evaluación del deterioro cognitivo Los modelos animales sirven como un recurso 5 importante para desarrollar y evaluar los tratamientos para los trastornos del SNC con deterioro cognitivo. Los rasgos que caracterizan el deterioro cognitivo en modelos animales se extienden típicamente a deterioro cognitivo en humanos. La eficacia en tales modelos animales de este modo, se espera que sea predictiva de la eficacia en humanos. El grado de deterioro cognitivo en un modelo animal para un trastorno del SNC, y la eficacia de un método de tratamiento para el trastorno del SNC, puede ser probado y confirmado con el uso de una variedad de pruebas cognitivas.

Una tarea conductual de Laberinto de Brazo Radial (RAM, por sus siglas en inglés) es un ejemplo de una prueba cognitiva, que prueba específicamente la memoria espacial (Chappell et al. Neuropharmacology 37: 481-487, 1998). El aparato de RAM consiste de, por ejemplo, ocho brazos equidistantemente espaciados. Un brazo de laberinto se proyecta desde cada faceta de una plataforma central . Un pozo de alimento está localizado en el extremo distal de cada brazo. El alimento es utilizado como una recompensa. Los bloques pueden ser colocados para prevenir la entrada a cualquier brazo. Numerosas pistas extras del laberinto que rodean el aparato pueden también ser proporcionadas. Después de las fases de habituación y entrenamiento, la memoria espacial de los sujetos puede ser probada en la RAM bajo condiciones tratadas con el control o con el compuesto de prueba. Como parte de la prueba, los sujetos son previamente tratados antes de las pruebas con un vehículo control o una de una gama de dosis del compuesto de prueba. Al comienzo de cada prueba, un subgrupo de los brazos del laberinto de ocho brazos es bloqueado. A los sujetos se les permite obtener alimentos sobre los brazos no bloqueados a los cuales el acceso es permitido durante esta "fase de información" inicial de la prueba. Los sujetos son luego retirados del laberinto por un periodo de tiempo, por ejemplo, un plazo de 60 segundos, un plazo de 15 minutos, un plazo de una hora, un plazo de dos horas, un plazo de seis horas, un plazo de 24 horas, o más tiempo, entre la fase de información y la "prueba de retención" subsiguiente, durante la cual las barreras sobre el laberinto son retiradas, permitiendo de este modo el acceso a los ocho brazos. Después del periodo de plazo, los sujetos son colocados nuevamente dentro de la plataforma central (con las barreras a los brazos bloqueados previamente, retiradas) y se deja que obtengan las recompensas de alimento restantes durante esta fase de prueba de retención de la prueba. La identidad y configuración de los brazos bloqueados varían entre las pruebas. El número de "errores" que los sujetos cometen durante la fase de prueba de retención, son registrados. Un error ocurre en la prueba si los sujetos entraron a un brazo del cual el alimento había sido ya recuperado en el componente previo al plazo de la prueba, o si éste visita nuevamente un brazo en la sesión post-plazo que había sido ya visitado. Un menor número de errores podrían indicar mejor memoria especial. El número de errores realizados por el sujeto de prueba, bajo diversos regímenes de tratamiento con el compuesto de prueba, pueden entonces ser comparados para la eficacia del compuesto de prueba en el tratamiento de un trastorno del SNC con deterioro cognitivo.

Otra prueba cognitiva que puede ser utilizada para evaluar los efectos de un compuesto de prueba sobre el deterioro cognitivo de un animal modelo de trastorno del SNC es el laberinto de agua de Morris. Un laberinto de agua es una piscina rodeada con un nuevo grupo de patrones con relación al laberinto. El protocolo de entrenamiento para el laberinto de agua puede estar basado en una tarea de laberinto modificada que ha mostrado ser dependiente del hipocampo (de Hoz et al., Eur. J. Neurosci., 22:745-54, 2005; Steele y Morris, Hippocampus 9: 118-36, 1999) . El sujeto es entrenado para localizar una plataforma de escape sumergida, escondida por debajo de la superficie de la piscina. Durante la prueba de entrenamiento, un sujeto es liberado en el laberinto (piscina) desde posiciones iniciales aleatorias alrededor del perímetro de la piscina. La posición inicial varía de prueba a prueba. Si el sujeto no localiza la plataforma de escape dentro de un tiempo establecido, el experimentador guía y coloca al sujeto sobre la plataforma para "enseñarle" la localización de la plataforma. Después de un periodo de plazo después de la última prueba de entrenamiento, una prueba de retención en ausencia de la plataforma de escape es dada para evaluar la memoria espacial. El nivel de preferencia del sujeto para la localización de la plataforma de escape (ahora ausente) , como se mide por ejemplo por, el tiempo gastado en ese sitio o el número de cruces de ese sitio, realizado por el ratón, indica mejor memoria espacial, es decir, el tratamiento del deterioro cognitivo. La preferencia para la localización de la plataforma de escape bajo las diferentes condiciones de tratamiento, puede ser entonces comparada para la eficacia del compuesto de prueba en el tratamiento de un trastorno del SNC con deterioro cognitivo. (5) Deterioro Cognitivo Relacionado a la Edad Esta invención proporciona los métodos y las composiciones para tratar el deterioro cognitivo relacionado a la edad o el riesgo del mismo utilizando un agonista de R de GABAA que contiene a5 y los análogos, derivados y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende el alivio, el mejoramiento o el retardo de la progresión, de uno o más síntomas asociados con el deterioro cognitivo relacionado a la edad. En ciertas modalidades, el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado a la edad comprende el retardo de la conversión del deterioro cognitivo relacionado a la edad (incluyendo, pero no limitado a MCI, ARCD y AAMI) en la demencia (por ejemplo, AD) . Los métodos y composiciones pueden ser utilizados para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado a la edad, en condiciones tales como MCI, ARCD y AAMI o para el riesgo de los mismos. La dosis de la composición e intervalo de dosis para el método es, como se describe en la presente, una que es segura y eficaz en esas aplicaciones.

En algunas modalidades, un sujeto que va a ser tratado por los métodos y composiciones de esta invención muestra deterioro cognitivo relacionado a la edad o está en riesgo de tal deterioro. En algunas modalidades, el deterioro cognitivo relacionado a la edad incluye, sin limitación, Deterioro de la Memoria Asociado a la Edad (AAMI), Deterioro Cognitivo Leve (MCI) y Disminución Cognitiva Relacionada a la Edad (ARCD) .

Los modelos animales sirven como un recurso importante para el desarrollo y la evaluación de los tratamientos para tales deterioros cognitivos relacionados a la edad. Los rasgos que caracterizan el deterioro cognitivo relacionado a la edad en modelos animales se extienden típicamente al deterioro cognitivo relacionado a la edad, en humanos. De este modo, se espera que la eficacia en tales modelos animales sea predictiva de la eficacia en humanos.

Diversos modelos animales de deterioro cognitivo relacionado a la edad son conocidos en la técnica. Por ejemplo, la caracterización conductual extensa ha identificado una forma de origen natural del deterioro cognitivo en una cepa exogámica de ratas de Long-Evans de edad avanzada (Charles River Laboratories; Gallagher et al., Behav. Neurosci . 107:618-626, (1993)). En una evaluación conductual con el Laberinto de Agua de Morris Laberinto de agua (MWM) , las ratas aprenden y recuerdan la localización de una plataforma de escape, guiadas por una configuración de pistas espaciales que rodean el laberinto. La base cognitiva del funcionamiento es probada en pruebas de sondeo utilizando medidas de la desviación espacial del animal en la búsqueda para la localización de la plataforma de escape. Ratas de edad avanzada en la población de estudio no tienen dificultad para nadar hacia una plataforma visible, pero es detectado un deterioro dependiente de la edad cuando la plataforma es camufla eada , requiriendo el uso de información espacial. El funcionamiento para las ratas de edad avanzada individuales en la cepa Long-Evans exogámica, varía en gran medida. Por ejemplo, una proporción de esas ratas funcionan a la par con los adultos jóvenes. Sin embargo, aproximadamente 40-50% caen fuera del intervalo del desempeño de los jóvenes. Esta variabilidad entre ratas de edad avanzada refleja diferencias individuales confiables. De este modo, dentro de la población de edad avanzada, algunos animales están cognitivamente deteriorados y son designados deteriorados por edad avanzada (AI) y otros animales no están deteriorados y son designados no deteriorados por la edad (AU) . Ver por ejemplo, Colombo et al., Proc . Nati. Acad. Sci. 94: 14195-14199, (1997) ; Gallagher y Burwell, Neurobiol . Aging 10: 691-708, (1989) ; Gallagher et al. Behav. Neurosci . 107:618-626, (1993) ; Rapp y Gallagher, Proc. Nati. Acad. Sci. 93: 9926-9930, (1996) ; Nicolle et al., Neuroscience 74: 741-756, (1996) ; Nicolle et al., J". Neurosci. 19: 9604-9610, (1999) ; Publicación de Patente Internacional O2007/019312 y Publicación de Patente Internacional WO 2004/048551. Tal modelo animal del deterioro cognitivo relacionado a la edad puede ser utilizado para evaluar la efectividad de los métodos y las composiciones esta invención en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado a la edad.

La eficacia de los métodos y composiciones de esta invención en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado a la edad puede ser evaluado utilizando una variedad de pruebas cognitivas, incluyendo el laberinto de agua de Morris y el laberinto de brazos radiales, como se discutió anteriormente. (6) Demencia Esta invención proporciona también los métodos y composiciones para tratar la demencia utilizando un agonista de R de GABAA que contiene a5, y análogos, derivados, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende el alivio, el mejoramiento, o el retardo de la progresión de uno o más síntomas asociados con la demencia. En ciertas modalidades, el síntoma que va a ser tratado es el deterioro cognitivo. En ciertas modalidades, la demencia es la enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, o demencia frontotemporal . Los métodos y composiciones pueden ser utilizados para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento de la demencia. La dosis de la composición e intervalo de dosis para el método es, como se describe en la presente, uno que es seguro y eficaz en esas aplicaciones.

Los modelos animales sirven como un recurso importante para el desarrollo y la evaluación de los tratamientos para la demencia. Los rasgos que caracterizan la demencia en modelos animales se extienden típicamente a demencia en humanos. De este modo, la eficacia en tales modelos animales se espera que sea predictiva de la eficacia en humanos. Diversos modelos animales de demencia son conocidos en la técnica, tales como los roedores transgénicos PDAPP, Tg2576, APP23 , TgCR D8 , J20, hPS2 Tg, y APP + PS1. Sankaranarayanan, Curr. Top. Medicinal Chem. 6: 609-627, 2006; Kobayashi et al. Genes Brain Behav. 4: 173-196. 2005; Ashe y Zahns, Neuron. 66: 631-45, 2010. Tales modelos animales de la demencia pueden ser utilizados para evaluar la efectividad de los métodos y las composiciones de esta invención de la invención en el tratamiento de la demencia.

La eficacia de los métodos y composiciones de esta invención en el tratamiento de la demencia, o el deterioro cognitivo asociado con la demencia, puede ser evaluada en modelos animales de la demencia utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, incluyendo el laberinto de agua de Morris y el laberinto de brazos radiales, como se discutió anteriormente. (7) Trastorno de Estrés Post-Traumático Esta invención también proporciona los métodos y las composiciones para tratar el trastorno de estrés post-traumático (PTSD) utilizando un agonista R de GABAA que contiene cx5 y los análogos, derivados, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende el alivio, el mejoramiento, o el retardo de la progresión de uno o más síntomas asociados con PTSD. En ciertas modalidades, el síntoma que va a ser tratado es el deterioro cognitivo. Los métodos y las composiciones pueden ser utilizados para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento de PTSD. La dosis de la composición y el intervalo de dosis para el método es, como se describe en la presente, uno que es seguro y eficaz en esas aplicaciones.

Los pacientes con PTSD (y, a un grado menor, los pacientes expuestos a trauma con PTSD) tienen volúmenes de hipocampo más pequeños (Woon et al., Prog. Neuro-Psychopharm. & Biological Psych. 34, 1181-1188; Wang et al., Arc . Gen. Psychiatry 67:296-303, 2010) . PTSD está también asociada con el funcionamiento cognitivo deteriorado. Individuos de edad más avanzada con PTSD tienen disminuciones mayores en el funcionamiento cognitivo con relación a los pacientes control (Yehuda et al., Bio. Psych. 60: 714-721, 2006) y tienen una mayor probabilidad de desarrollar demencia (Yaffe et al., Arch. Gen. Psych. 678: 608-613, 2010) .

Los modelos animales sirven como un recurso importante para desarrollar y evaluar los tratamientos para PTSD. Los rasgos que caracterizan PTSD en los modelos animales típicamente se extienden a PTSD en humanos. De este modo, la eficacia en tales modelos animales sea predictiva de la eficacia en humanos. Diversos modelos animales de PTSD son conocidos en la técnica.

Un modelo de rata de PTSD es la sensibilización dependiente del tiempo (TDS, por sus siglas en inglés) . La TDS involucra la exposición del animal a un evento severamente estresante, seguido por un recordatorio situacional del estrés previo. El siguiente es un ejemplo de TDS . Las ratas son colocadas en un encierro, luego colocadas en un tanque de nado y se les hace nadar por un periodo de tiempo, por ejemplo, de 20 minutos. Después de esto, cada rata es luego inmediatamente expuesta a un anestésico gaseoso hasta la pérdida de la consciencia, y finalmente secadas. Los animales son dejados sin perturbación por un número de días, por ejemplo, una semana. Las ratas son luego expuestas a una sesión de "re-estrés" que consiste de un etresor inicial, por ejemplo, una sesión de nado en el tanque de nado (Liberzon et al., Psychoneuroendocrinology 22:443-453, 1997; Harvery et al., Psychopharmacology 175:494-502, 2004) . LTDS da como resultado un aumento de la respuesta de sobresalto acústico (ASR) en la rata, la cual es comparable al sobresalto acústico exagerado que es un síntoma prominente de PTSD (Khan y Liberzon, Psychopharmacology 172:225-229, 2004). Tales modelos animales de PTSD pueden ser utilizados para evaluar la efectividad de los métodos y las composiciones de esta invención de la invención en el tratamiento de PTSD.

La eficacia de los métodos y las composiciones de esta invención en el tratamiento de PTSD, o el deterioro cognitivo asociado con PTSD, puede también ser evaluado en modelos animales de PTSD utilizando una variedad de otras pruebas cognitivas conocidas en la técnica, incluyendo el laberinto de agua de Morris y el laberinto de brazos radiales, como se discutió anteriormente. (8) Esquizofrenia Esta invención proporciona adicionalmente los métodos y las composiciones para tratar la esquizofrenia utilizando agonista R de GABAA que contiene (X5 y los análogos, derivados, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende el alivio, el mejoramiento o el retardo de la progresión, de uno o más de los síntomas asociados con la esquizof enia. En ciertas modalidades, el síntoma que va ser tratado es el deterioro cognitivo. Los métodos y las composiciones pueden ser utilizados para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento de la esquizofrenia. La dosis de la composición y el intervalo de dosis para el método es, como se describe en la presente, uno que es seguro y eficaz en esas aplicaciones.

Los estudios en animales y en humanos demuestran que la señalización de GABA es reducida en la esquizofrenia, para ejemplos en diversas áreas de la corteza cerebral y el hipocampo. Ver por ejemplo, Akbarian et al., Arch . Gen. Psychiatry 52:258-266, 1995; Volk et al., Arch. Gen. Psychiatry 57:237-245, 2000; Hashimoto et al., J. Neurosci . 23:6315-6326, 2003; Hashimoto et al., Mol. Psychiatry 13: 147-161.2008; Lodge et al., J". Neurosci., 29:2344-2354, 2009; Yoon et al., J". Neurosci. 30: 3777-81, 2010. Los deterioros cognitivos son también asociados con la esquizofrenia. Éstos preceden el inicio de la psicosis y están presentes en parientes no afectados. Los deterioros cognitivos asociados con la esquizofrenia constituyen un buen predictor para el resultado funcional y son un rasgo clave del trastorno. Los rasgos cognitivos en la esquizofrenia reflejan la disfunción en los circuitos cortical frontal e hipocampal . Los pacientes con esquizofrenia también presentan patologías hipocampales tales como reducciones en el volumen hipocampal, reducciones en el tamaño neuronal e hiperactividad disfuncional. Un desbalance en la excitación y en la inhibición en estas regiones cerebrales ha sido también documentado en los pacientes esquizofrénicos, sugiriendo que los fármacos que se dirigen a los mecanismos inhibitorios podrían ser terapéuticos. Ver por ejemplo, Guidotti et al., Psychopharmacology 180:191-205, 2005; Zierhut, Psych. Res. Neuroimag. 183: 187-194, 2010; Wood et al., Neurolmage 52:62-63, 2010; Vinkers et al., Expert Opin. Investig. Drugs 19:1217-1233, 2009; Young et al., Pharmacol Ther. 122: 150-202, 2009. En particular, los compuestos que selectiva y positivamente modulan la acción de los receptores de GABAA que comprenden las subunidades a5 han sido propuestos como agentes terapéuticos que contribuirán a las acciones ansiolítica, antipánico y anticonvulsiva sin producción de sedación, amnesia, o tolerancia (Guidotti et al., Psychopharmacology 180:191-205, 2005).

Los modelos animales sirven como un recurso importante para el desarrollo y la evaluación de los tratamientos para la esquizofrenia. Los rasgos que caracterizan la esquizofrenia en modelos animales típicamente se extienden a la esquizofrenia en humanos. De este modo, se espera que la eficacia en tales modelos animales sea predictiva de la eficacia en humanos. Diversos modelos animales de la esquizofrenia son conocidos en la técnica.

Un modelo animal de la esquizofrenia es el tratamiento prolongado con metionina. Los ratones tratados con metionina muestran expresión deficiente de GAD67 en la corteza frontal y del hipocampo, de manera similar a aquellos reportados en el cerebro de pacientes con esquizofrenia post-mortem. Éstos también muestran inhibición pre-pulso del sobresalto y déficits de interacción social (Tremonlizzo et al., PNAS, 99:17095-17100, 2002). Otro modelo animal de la esquizofrenia es el tratamiento con acetato de metilaoximetanol (MAM) en ratas. Ratas hembras preñadas son administradas con MAM (20 mg/kg, intraperitonealmente) en el día gestacional 17. El tratamiento con MAM recapitula un proceso del patodesarrollo a los fenotipos similares a la esquizofrenia en la progenie, incluyendo cambios anatómicos, déficit conductuales y procesamiento alterado de la información neuronal . Más específicamente, las ratas tratadas con MAM muestran una densidad disminuida de las interneuronas GABAérgicas positivas a la parvalbúmina en porciones de la corteza pre-frontal y el hipocampo. En pruebas conductuales , las ratas tratadas con MAM muestran inhibición latente reducida. La inhibición latente es un fenómeno conductual donde existe aprendizaje reducido respecto a un estímulo al cual había existido exposición previa con alguna consecuencia. Esta tendencia a soslayar los estímulos previamente benignos, y a reducir la formación de la asociación con tales estímulos, se cree que previene la sobrecarga sensorial. La baja inhibición latente es indicadora de psicosis. La inhibición latente puede ser probada en ratas de la siguiente manera. Las ratas son divididas en dos grupos. Un grupo es pre-expuesto a un tono sobre múltiples pruebas. El otro grupo no tiene presentación de tono. Ambos grupos son luego expuestos a un procedimiento de acondicionamiento de miedo auditivo, en el cual el mismo tono es presentado concurrentemente con un estímulo nocivo, por ejemplo, un choque eléctrico a las patas. Subsecuentemente, ambos grupos son presentados con el tono, y el cambio en la actividad locomotora en la presentación del tono es monitorizado . Después del acondicionamiento de miedo, las ratas responden a la presentación del tono a reducir fuertemente la actividad locomotora. Sin embargo, el grupo que ha sido expuesto al tono antes del periodo de acondicionamiento muestra inhibición latente robusta: la supresión de la actividad locomotora en respuesta a la presentación del tono es reducida. Las ratas tratadas con MAM, en contraste muestran inhibición latente deteriorada. Es decir, la exposición al tono previo al procedimiento de acondicionamiento de miedo no tiene efecto significativo en la supresión del acondicionamiento de miedo, (ver Lodge et al., J". Neurosci., 29:2344-2354, 2009). Tales modelos animales de la esquizofrenia pueden ser utilizados para evaluar la efectividad de los métodos y las composiciones de la invención en el tratamiento de esquizofrenia.

La eficacia de los métodos y las composiciones de esta invención en el tratamiento de esquizofrenia, o el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia, puede ser también evaluado en modelos animales de la esquizofrenia utilizando una variedad de otras pruebas cognitivas conocidas en la técnica, incluyendo el laberinto de agua de Morris y el laberinto de brazos radiales, como se discutió anteriormente. (9) Deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer Esta invención proporciona adicionalmente los métodos y las composiciones para tratar el deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer, utilizando un agonista R de GABAA que contiene 0C5 y análogos, derivados, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende el alivio, el mejoramiento o el retardo de la progresión de uno o más síntomas asociados con el deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer. Los métodos y las composiciones pueden ser utilizados para pacientes humanos en aplicaciones clínicas en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer. La dosis de la composición y el intervalo de dosis para el método es, como se describe en la presente, uno que es seguro y eficaz en esas aplicaciones.

Las terapias que son utilizadas en el tratamiento contra el cáncer, incluyendo la quimioterapia, la radiación o combinaciones de las mismas, pueden provocar deterioro cognitivo en pacientes, en funciones tales como la memoria, el aprendizaje y la atención. La citotoxicidad y otros efectos colaterales adversos sobre el cerebro de las terapias contra el cáncer, son la base para esta forma de deterioro cognitivo, que puede persistir por décadas. (Dietrich et al., Oncologist 13: 1285-95, 2008; Soussain et al., Lancet 374 : 1639-51, 2009) .

El deterioro cognitivo después de las terapias contra el cáncer, refleja la disfunción los circuitos cortical frontal e hipocampal que son esenciales para la cognición normal. En modelos animales, la exposición ya sea a la quimioterapia o a la radiación, afecta de manera adversa el funcionamiento sobre las pruebas de cognición especialmente dependientes de estos sistemas cerebrales, especialmente el hipocampo (Kim et al., J. Radiat . Res. 49:517-526, 2008; Yang et al., Neurobiol . Learning y Mem. 93:487-494, 2010) . De este modo, los fármacos que se dirigen a estos sistemas corticales e hipocampales podrían ser neuroprotectores en pacientes quienes reciben terapias contra el cáncer, y son eficaces en el tratamiento de los síntomas del deterioro cognitivo que puede durar más allá de las intervenciones utilizadas como terapias contra el cáncer.

Los modelos animales sirven como un recurso importante para el desarrollo y la evaluación de los tratamientos para el deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer. Los rasgos que caracterizan el deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer en modelos animales típicamente se extienden al deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer en humanos. De este modo, la eficacia en tales modelos animales se espera que sea predictiva de la eficacia en humanos. Diversos modelos animales del deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer son conocidos en la técnica.

Los ejemplos de modelos animales de deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer, incluyen el tratamiento de los animales con los anti-neoplásicos tales como ciclofosfamida (CYP) o con radiación, por ejemplo, rayos gamma de 60Co (Kim et al., J. Radiat. Res. 49:517-526, 2008; Yang et al., Neurobiol . Learning y Mem. 93:487-494, 2010). La función cognitiva de los modelos animales del deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer, puede ser probada con pruebas cognitivas para evaluar la efectividad de los métodos y las composiciones de la invención en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer. La eficacia de los métodos y las composiciones de esta invención en el tratamiento del deterioro cognitivo relacionado a la terapia contra el cáncer puede ser también evaluada utilizando una variedad de pruebas cognitivas conocidas en la técnica, incluyendo el laberinto de agua de Morris y el laberinto de brazos radiales, como se discutieron anteriormente. (10) Criterios del Dominio de Investigación (RDoC, por sus siglas en inglés) Esta invención proporciona además los métodos y las composiciones para tratar el deterioro en los trastornos neurológicos y las condiciones neuropsiquiátricas utilizando los agonista de GABAA que contienen a5 , y los análogos, derivados, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, el tratamiento comprende el alivio, el mejoramiento, o el retardo de la progresión, de uno o más síntomas asociados con tal deterioro.

Se espera que los Criterios del Dominio de Investigación (RDoC) aumenten los criterios clínicos, tales como DSM e ICD, para el diagnóstico de trastornos y enfermedades que afectan el sistema nervioso (ver por ejemplo, Am. J. Psychiatry 167:7 (2010)). Los RDoC están destinados a proporcionar la clasificación basada en descubrimientos en la genómica y en la neurociencia así como en la observación clínica. La alta expresión de receptores de GABAA que contienen 0(5 en circuitos neurales específicos en el sistema nervioso, podrían ser objetivos terapéuticos para la disfunción de circuitos neurales identificados bajo RDoC. (11) Ensayos para el enlace a la subunidad a5 de GABAA y a la actividad del agonista del receptor La afinidad de los compuestos de prueba para un receptor de GABAA que comprende la subunidad oc5 de GABAA puede ser determinado utilizando los ensayos de enlace al receptor que son conocidos en la técnica. Ver por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 7,642,267 y la Patente de los Estados Unidos 6,743,789, las cuales son incorporadas por referencia en la presente.

La actividad de los compuestos de prueba como un agonista de GABAA R que contiene a5 puede ser probada mediante métodos electrofisiológicos conocidos en la técnica. Ver por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos 7,642,267 y Guidotti et al., Psychopharmacology 180:191-205, 2005. La actividad agonista puede ser probada, por ejemplo, mediante la evaluación de la conductancia del ion cloruro inducida por GABAA, de los receptores de GABAA que comprende la subunidad a5 de GABAA. Las células que expresan tales receptores pueden ser expuestas a una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Tales células pueden ser puestas en contacto in vivo con los compuestos de la invención a través del contacto con un fluido corporal que contiene el compuesto, por ejemplo a través del contacto con el fluido cerebroespinal. Las pruebas in vitro pueden ser realizadas al poner en contacto las células con un compuesto de la invención en presencia de GABA. La conductancia de cloruro inducida por GABA, incrementada, en células que expresan los receptores de GABAA que comprenden la subunidad a5 de GABAA en presencia del compuesto de prueba, podría indicar la actividad agonista del compuesto. Tales cambios en la conductancia pueden ser detectados mediante, por ejemplo, el uso de un ensayo de pinza de voltaje realizado sobre oocitos de Xenopus inyectados con el mARN de la subunidad del receptor de GABAA (incluyendo el ARN de la subunidad a5 de GABAA) , las células HEK 293 transfectadas con los plásmidos que codifican para las subunidades del receptor de GABAA, o in vivo, ex vivo, o en neuronas cultivadas. (12) Composiciones y Modos de Administración Será apreciado que los compuestos y agentes utilizados en las composiciones y métodos de la presente invención deben penetrar fácilmente preferentemente la barrera sangre-cerebro cuando se administran periféricamente. Los compuestos que no pueden penetrar la barrera sangre-cerebro, no obstante, pueden todavía ser efectivamente administrados directamente dentro del sistema nervioso central, por ejemplo, mediante una ruta intraventricular .

En algunas modalidades de esta invención, el agonista de GABAA R que contiene a5 es formulado con un portador farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, no se utiliza ningún portador. Por ejemplo, el agonista de GABAA R que contiene a5 puede ser administrado solo o como un componente de una Formulación farmacéutica (composición terapéutica) . El agonista de GABAA R que contiene <x5 puede ser formulado para la administración de cualquier manera conveniente para el uso en medicina humana.

En algunas modalidades, los métodos terapéuticos de la invención incluyen la administración de la composición de un compuesto o agente tópicamente, sistémicamente , o localmente . Por ejemplo, las composiciones terapéuticas de los compuestos o agentes de la invención pueden ser formulados para la administración mediante, por ejemplo, inyección (por ejemplo, intravenosamente, subcutáneamente, o intramuscularmente) , inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o de la nariz) o la administración oral, bucal, sublingual, transdérmica, nasal, o parenteral . Las composiciones de los compuestos o agentes descritos en la presente pueden ser formuladas como parte de un implante o dispositivo, o formuladas para la liberación lenta o prolongada. Cuando se administra parenteralmente , la composición terapéutica de los compuestos o agentes para el uso en esta invención está preferentemente en una forma libre de pirógenos, fisiológicamente aceptable. Las técnicas y formulaciones en general pueden ser encontradas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral pueden comprender el agonista de GABAA R que contiene a5 en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones, acuosas o no acuosas, isotónicas, estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes del uso, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostát icos , solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del paciente pretendido o agentes suspensores o espesantes. Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden ser empleados en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol , y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones y por el uso de tensioactivos .

Una composición que comprende un agonista de GABAA R que contiene oc5 puede también contener adyuvantes, tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsif icantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede ser asegurada por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antimicóticos , por ejemplo, parabeno, clorobutanol , ácido fenol-sórbico, y similares. Puede ser también deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares dentro de las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser originada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina .

En ciertas modalidades de la invención, las composiciones que comprenden el agonista de GABAA R que contiene a5 , pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de cápsulas, obleas, pildoras, tabletas, pastillas para chupar (utilizando una base saborizada usualmente sacarosa y acacia y tragacanto) , polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida aceite en agua o agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y similares, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del agonista de GABAA R que contiene oc5 como un ingrediente activo.

En forma de dosis sólida para la administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras grageas, polvos, gránulos, y similares) , una o más composiciones que comprenden el agonista de GABAA R que contiene oc5 pueden ser mezcladas con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenadores o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes de desintegración, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes del retardo de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como un talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas pueden también comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también ser empleadas como rellenadores en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosis líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del agonista de GABAA R que contiene a5 , las formas de dosis líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente empleados en la técnica, tales como agua y otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes , tales como alcohol etílico (etanol) , alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1, 3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ásteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, agentes endulzantes, saborizantes , colorantes, aromatizantes, y conservantes.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores tales como alcoholes isoestearílieos etoxilados, polioxietilensorbitol , y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Como se describió anteriormente, los compuestos, agentes, y composiciones de los mismos pueden ser administrados para la liberación lenta, controlada o prolongada. El término "liberación prolongada" es ampliamente reconocida en la técnica de las ciencias farmacéuticas y es utilizada en la presente para referirse a una liberación controlada de un compuesto activo o agente a partir de una forma de dosis hacia un ambiente en un (a todo lo largo o durante) periodo prolongado de tiempo, por ejemplo, más de o igual a una hora. Una forma de dosis de liberación prolongada liberará el fármaco sustancialmente a una velocidad constante en un periodo prolongado de tiempo, o una cantidad sustancialmente constante del fármaco será liberada en incrementos en un periodo de tiempo prolongado. El término "liberación prolongada" utilizada en la presente incluye los términos "liberación controlada", "liberación prolongada", "liberación sostenida", o "liberación lenta o retardada", como estos términos son utilizados en las ciencias farmacéuticas. En algunas modalidades, la dosis de liberación prolongada es administrada en la forma de un parche o una bomba.

Una persona de experiencia ordinaria en la técnica, tal como un médico, es fácilmente capaz de determinar la cantidad requerida de uno o varios agonistas de GABAA R que contiene a5 para tratar al sujeto utilizando las composiciones y los métodos de esta invención. Se entiende que el régimen de dosificación será determinado para un individuo, tomando en consideración, por ejemplo, diversos factores que modifican la acción del agonista de GABAA R que contiene a5 , la severidad o la etapa del trastorno, la vía de administración, y las características únicas a un individuo, tal como la edad, el peso, el tamaño, y el grado de deterioro cognitivo .

Es bien conocido en la técnica que la normalización hacia el área superficial del cuerpo es un método apropiado para extrapolar las dosis entre las especies. Para calcular la dosis equivalente en humanos (HED, por sus siglas en inglés) a partir de una dosis empleada en el tratamiento del deterioro cognitivo dependiente de la edad en ratas, la fórmula HED (mg/kg) = dosis en rata (mg/kg) x 0.16 puede ser empleada (ver Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Triáis for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, Diciembre del 2002, Center for Biologies Evaluation y Research) . Por ejemplo, utilizando esta fórmula, una dosis de 10 mg/kg en ratas es equivalente al 1.6 mg/kg en humanos. Esta conversión está basada en una fórmula más general HED = dosis animal en mg/kg x (peso del animal en kg/peso del humano en kg)0'33.

En ciertas modalidades de la invención, la dosis del agonista de GABAA R que contiene ct5 está entre 0.0001 y 100 mg/kg/día (lo cual, dado un sujeto humano típico de 70 kg, está entre 0.007 y 7000 mg/día).

En ciertas modalidades de la invención, el intervalo de administración es de 12 ó 24 horas. La administración a intervalos menos frecuentes, tales como una vez cada 6 horas, puede ser también utilizada.

Si se administra por un implante, un dispositivo o una formulación de liberación lenta o prolongada, el agonista de GABAA R que contiene a5 puede ser administrado una vez, o una o más veces periódicamente a todo lo largo del tiempo de vida del paciente, como sea necesario. Otros intervalos de administración intermedios a o más cortos que estos intervalos de dosis para las aplicaciones clínicas pueden ser también utilizados y pueden ser determinados por una persona experta en la técnica, siguiendo los métodos de esta invención.

El tiempo deseado de administración puede ser determinado mediante experimentación rutinaria por una persona experta en la técnica. Por ejemplo, el agonista de GABAA R que contiene ct5 puede ser administrado por un periodo de 1-4 semanas, 1-3 meses, 3-6 meses, 6-12 meses, 1-2 años, o más, hasta el tiempo de vida del paciente.

Además del agonista de GABAA R que contiene a5, las composiciones y métodos de esta invención pueden también incluir otros agentes terapéuticamente útiles. Estos otros agentes terapéuticamente útiles pueden ser administrados en una formulación simple, simultánea, o secuencialmente con el agonista de GABAA R que contiene 0C5 de acuerdo a los métodos de la invención.

Será comprendido por una persona de experiencia ordinaria en la técnica, que las composiciones y los métodos descritos en la presente pueden ser adaptados y modificados como sea apropiado para la aplicación que es enfrentada, y que las composiciones y los métodos descritos en la presente pueden ser empleados en otras aplicaciones adecuadas, y que otras adiciones y modificaciones tales no se apartarán del alcance de la misma.

Esta invención será comprendida mejor a partir de los detalles experimentales siguientes. No obstante, una persona experta en la técnica apreciará fácilmente que los métodos específicos y los resultados discutidos son meramente ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las modalidades que se muestran en seguida.

E emplos Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 1 Paso 1: Un frasco de reacción de pared gruesa fue desgasificado y colocado bajo una atmósfera de nitrógeno. A éste se agregó 2-yodo-4-metoxifenilamina 34 (2.10 g, 8.43 mmol) , Cul (0.161 g, 0.843 mmol), y cloruro de bis-trifenilfosfina-paladio ( II ) (0.292 g, 0.42 mmol) . El matraz fue purgado nuevamente con nitrógeno y enfriado hasta -78°C. Se colocó dentro de éste metilacetileno, como un gas (1.69 g, 42.2 mmol) . Al matraz se agregó lentamente THF (25 mi) por medio de una jeringa. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la concentración proporcionaron 0.735 g (54%) del producto 35 como un aceite café el cual fue de suficiente pureza como se indica por LC/MS y RMN 1H para llevarlo al siguiente paso. (MS: [M+l = 162] ) .

Paso 2 : El compuesto 35 (1.83 g, 11.35 mmol) fue colocado bajo una atmósfera de nitrógeno y disuelto en DMF (10 mi) . A éste se agregó clorociclopentadienilbis-(trifenilfosfina) rutenio (II) (0.405 g, 0.51 mmol) y una solución gota a gota de azidoacetato de etilo (45 mi, solución 0.5M, 22.5 mmol) . La reacción se purgó con nitrógeno y se agitó por 3 días a temperatura ambiente. Como se indica por LC MS , la mezcla de reacción consistió del material inicial 35, el aducto Click de triazol 36, y el producto ciclizado 37 en una proporción de 11:26:13.

Cantidades adicionales de clorociclopentadienilbis (trifenilfosfina) -rutenio (II) (0.09 g) y azidoacetato de etilo (23 mi) fueron agregadas y la reacción se agitó por 5 horas adicionales. La mezcla se diluyó con éter dietílico y la fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado. La fase acuosa se volvió a extraer con éter dietílico. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo concentrado se purificó por ISCO (gradiente de 100% de hexanos hasta 100% de EtOAc) para eliminar el material inicial y proporcionó una mezcla de 36 y el producto deseado 37 como un sólido café. Para efectuar la ciclización adicional de 36 a 37, el residuo fue disuelto en p-xileno (20 mi) y agitado a 140°C por 15 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se filtró para dar 1.58 g del compuesto 37 como un polvo gris blanco (57%) de suficiente pureza para llevarlo al siguiente paso, (MS : [M+l = 245]) .

Paso 3 : El compuesto 37 (0.1285 g, 0.526 mmol) fue disuelto en THF (2.5 mi) a -20°C bajo una atmósfera de nitrógeno. A éste se agregó t-BuOK (97%, 76.7 mg, 0.684 mmol) . Después de la adición gota a gota del clorofosfato de dietilo (98.8 pL, 0.684 mmol) , la mezcla se agitó por 5 horas mientras que se calentaba desde -20 hasta 10°C. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a -78°C y a ésta se agregó isocianoacetato de etilo (80.5 ih, 0.736 mmol) seguido por t-BuOK (97%, 76.7 mg, 0.634 mmol). La reacción se calentó desde -78°C hasta la temperatura ambiente, y luego se agitó toda la noche, se apagó por la adición de NaHC03 saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado, con salmuera, luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un residuo. La purificación por ISCO (gradiente de EtOAc hasta 2% de metanol en EtOAc) proporcionó 56.9 mg (32%) del compuesto 1 como un sólido amarillo, (MS: [M+l = 340]).

Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 2 Paso 1 El compuesto 1 (221.8 mg, 0.654 mmol) y LiOH (31.3 mg, 1.31 mmol) fueron disueltos en THF/agua 4:1 (6.5 mi) y la mezcla se agitó por 14 horas a temperatura ambiente, se concentró y se neutralizó con HCl 0.4 N y NaHC03 saturado. La solución se almacenó toda la noche a 5°C y el precipitado se recolectó mediante filtración para dar el ácido carboxílico 38 como polvo amarillo claro (179.5 mg, 88%) el cual fue llevado directamente al siguiente paso, (MS: [M+l = 312]).

Faso 2 : El ácido carboxílico 38 (91.5 mg, 0.294 mmol) se disolvió en DMF (2 mi) . A la solución se agregó diisopropiletilamina (0.154 mi, 0.882 mmol), hexafluorofosfato de 0- (7 -azabenzotriazol-l-il) -N, N, ' , N' -tetrametiluronio (167.6 mg, 0.441 mmol), y dietilamina (91.2 pL, 0.882 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la evaporación del filtrado dieron el producto crudo el cual fue purificado por ISCO (gradiente de hexanos/acetato de etilo) para dar el compuesto 2 como un sólido amorfo café claro (107.2 mg, 100%), (MS: [M+l = 367] ) .

Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto 3 Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 2, Paso 2, 86.1 mg del compuesto 38 fueron convertidos al compuesto 3: 100.7 mg, (100%) , (MS : [M+l = 365] ) .

Ejemplo 4: Síntesis del Compuesto 4 Paso 1: 4 El compuesto 1 (0.169 g, 0.498 mmol) fue disuelto en diclorometano (2.5 mi) a 0°C y tratado con hidruro de diisobutilaluminio (1.49 mi, 1 M en THF, 1.49 mmol). La reacción se agitó por 3 horas mientras que se calentaba hasta la temperatura ambiente, se apagó con metanol, se concentró, y el residuo resultante se purificó mediante ISCO (gradiente de DCM hasta 10% de metanol/DCM) . El alcohol correspondiente 39 (0.119 g, 80%) fue formado como un sólido blanquecino, (MS: [M+l = 298] ) .

Paso 2 : El alcohol 39 (0.119 g, 0.401 mmol) fue disuelto en diclorometano (8 mi) y fue tratado con Mn02 (0.386 g, 4 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, se filtró, y se concentró para dar 86.3 mg (73%) del aldehido 40 correspondiente como un sólido pardo el cual fue de pureza suficiente para llevarlo al siguiente paso, (MS: [M+l = 296] ) .

Paso 3 : El aldehido 40 (0.863 g, 0.292 mmol) fue disuelto en diclorometano (2 mi) a 0°C, se trató con trifluoruro de [bis (2-metoxietil) amino] -azufre (Deoxo-fluor) (0.646 g, 2.92 mmol), y se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano adicional, se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. La concentración proporcionó el producto crudo que se purificó mediante TLC preparativa (diclorometano/MeOH 5%) para dar el compuesto 4 (55.7 mg, 60%) como un sólido blanquecino, (MS : [M+l = 318]).

Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto 5 La N-hidroxiacetamidina (73.6 mg, 0.944 mmol) fue secada por tres diluciones y concentraciones consecutivas en tolueno (3 mi cada una) . Después de secar a vacío, a ésta se agregó THF (3 mi) y NaH (34.8 mg, 0.871 mmol) . Después de agitar por 15 minutos a temperatura ambiente, se agregó el compuesto 1 (246.4 mg, 0.726 mmol) y la mezcla resultante se agito por 2 horas a temperatura ambiente y luego a 70°C por 5 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua helada (20 mi) y se dejó agitar toda la noche en el refrigerador. Un precipitado blanquecino fue filtrado a vacío, lavado con agua, y secado a vacío para dar 120.5 mg (48%) del compuesto 5 como un sólido blanquecino. (MS: [M+l = 350]) .

Ejemplo 6: Síntesis del Compuesto 6 Paso 1: Utilizando un procedimiento que es sustancialment similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 1, la 2 -yodo 4 -metoxifenilamina 34 (0.5215 g, 2.1 mmol) fue convertida 41 utilizando 1-butino. Rendimiento: 0.3262 g (89%), (MS [M+l = 176] ) Paso 2 : Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 2, el compuesto 41 (321.2 mg, 1.83 mmol) fue convertido a una mezcla de 42 y 43 que es sustancialmente ciclizada para dar exclusivamente 43 como se describe anteriormente. Rendimiento: 193.1 mg (41%) del compuesto 43 como un sólido, (MS : [M+l = 259] ) .

Paso 3 : Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 3, el compuesto 43 (113 mg, 0.437 mmol) fue convertido al compuesto 6. Rendimiento: 29.9 mg (19%), (MS: [M+l = 354]) .

Ejemplo 7: Síntesis del Compuesto 7 Paso 1: 6 44 Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 2, Paso 1, el compuesto 6 (52.8 mg, 0.149 mmol) fue convertido al compuesto 44. Rendimiento: 31.0 mg (64%), (MS: [M+l = 326]) .

Paso 2 : 44 ' Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 2, Paso 2, el compuesto 44 (32.1 mg, 0.0908 mmol) fue convertido al compuesto 7. Rendimiento: 34.7 mg (100%) como un sólido amarillo, (MS: [M+l = 381]) .

Ejemplo 8: Síntesis del Compuesto 8 Paso 1: Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 1, la 2-yodo-4 -metoxifenilamina 34 (0.5 g, 2 mmol) fue convertida a 45 utilizando el 3-metil-l-butino. Rendimiento: 0.25 g (38%) , (MS : [M+l = 190] ) .

Paso 2 : Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 2, el compuesto 45 (130 mg, 0.69 mmol) fue convertido a una mezcla de 46 y 47, la cual fue sustancialmente ciclizada para dar exclusivamente 47 como se describe anteriormente. Rendimiento: 23 mg (12%) del compuesto 47 como un sólido, (MS: [M+l = 273] ) .

Paso 3 : Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 3, el compuesto 47 (23.2 mg, 0.0852 mmol) fue convertido al compuesto 8. Rendimiento: 4 mg (13%), (MS : [M+l = 368]) .

Ejemplo 9: Síntesis del Compuesto 9 Paso 1 : Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 1, la 2-yodo-4 -clorofenilamina 48 (1 g, 3.95 mmol) fue 'convertida a 49 utilizando metilacetileno . Rendimiento: 0.521 g (80%), (MS: [M+l = 166] ) .

Paso 2 : Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 2, el compuesto 49 (514 mg, 3.12 mmol) fue convertido a una mezcla de 50 y 51, la cual fue sustancialmente ciclizada para dar exclusivamente 51 como se describe anteriormente. Rendimiento: 335 mg (43%) del compuesto 51 como un sólido, (MS : [M+l = 249] ) . 1 tBuOK, CIP(0)(OEt)2 /VN c°2Et 2. CNCH2C02Et, tBuOK c| ls¿ _N' 51 9 Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 3, el compuesto 51 (187 mg, 0.752 mmol) fue convertido al compuesto 9. Rendimiento: 62 mg (24%) como una espuma amarilla, (MS : [M+l = 344] ) .

Ejemplo 10: Síntesis del Compuesto Paso 1: Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 1, la 2-yodo-4-bromofenilamina 52 (1 g, 3.36 mmol) fue convertida a 53 utilizando metilacetileno. Rendimiento: 0.65 g (91%), (MS: [M+l = 211]).

Paso 2 : p-xileno, 140 °C ^ Utilizando un procedimiento que es sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 2, el compuesto 53 (673 mg, 3.2 mmol) fue convertido a una mezcla de 54 y 55, la cual fue sustancialmente ciclizada para dar exclusivamente 55 como se describe anteriormente. Rendimiento: 412 mg (44%) del compuesto 55 como un sólido, (MS: [M+l = 294]) .

Paso 3 : Utilizando un procedimiento la cual fue sustancialmente similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, Paso 3, el compuesto 55 (125.8 mg, 0.429 mmol) fue convertido al compuesto 10. Rendimiento: 38.8 mg (23%) como una espuma amarilla, (MS: [M+l = 389]) .

Ejemplo 11: Evaluación de la actividad del agonista del receptor de GABAA (GABAAR) que contiene cc5.

Paso 1 : Establecer los clones de las subunidades de GABAAR (a5 , ß3 , ?2, al, a2 y a3 ) y preparar los cARNs correspondientes: los clones humanos de las subunidades a- 5, ß3, ?2, al, a2 y a3 de GABAA-R son obtenidos de fuentes comerciales, (por ejemplo, OriGene, http://www.origene.com y Genescript, http : / /www . genescript . com) . Estos clones son manipulados por ingeniería dentro de pRC, pCDM, pcADN y vector pBluescript KSM (para la expresión en oocitos) u otros vectores de expresión equivalentes. Los agentes de transfección convencionales (por ejemplo, FuGene, Lipofectamine 2000, u otros) son utilizados para transfectar transitoriamente las células hospederas.

Paso 2 - Ensayo de GABAAR funcional de los subtipos a5ß3 ?2 , a?ß3 ?2 , a2ß3?2 y a3ß3 ?? en el sistema de expresión de oocitos de Xenopus : los cARNs que codifican para las subunidades a5, ß3, ?2, l, a2 y a3 son transcritos in vitro utilizando el kit T3 mMESSAGE mMACHINE (Ambion) e inyectados (en una proporción de a: ß: ? = 2:2:1 u otras condiciones optimizadas) dentro de oocitos recién preparados de Xenopus laevis. Después de dos días de cultivo, las corrientes de Cl-introducidas por GABA a partir de los oocitos son realizadas utilizando los ajustes de TEVC (Warner Instruments, Inc., Foster City, CA) . GABA, la benzodiazepina , y diazepam son utilizan como compuestos de referencia para validar el sistema .

Paso 3 - Evaluar los compuestos de prueba para la actividad agonista sobre el subtipo a5ß3?2 y la actividad de apagado de objetivo de prueba sobre los subtipos ß3 ?2 acoplados a al a a3 cuando es alcanzado el corte de selectividad de EC50 = 5µ?. la corriente de Cl- introducida por GABA a partir de los oocitos es medida en el ajuste de TEVC en presencia de los compuestos de prueba. La actividad agonista de cada uno de los compuestos de prueba es probada en un ensayo de respuesta a la dosis de 5 puntos. Los compuestos de prueba incluyen algunos compuestos de referencia (los valores de EC50 de la literatura para el subtipo a5ß3?2 están en el intervalo de 3 a 10 µ?) . Las EC50 en el subtipo a5ß3?2 son obtenidas para cada compuesto. Si la EC50 en a5ß3?2 es <5µ , entonces la EC50 de los otros tres subtipos (a1ß2?2, a2ß3?2 y a3ß3?2) es además determinada individualmente con el fin de probar la selectividad de los compuestos en el subtipo la a5ß3?2 sobre otros subtipos.

Paso 4 - Evaluar los compuestos de prueba adicionales sobre el subtipo a5ß3?2 y las actividades fuera de objetivo de prueba cuando es alcanzado el corte de selectividad de EC50 = 0.5µ?: El segundo lote de los compuestos de prueba es probado utilizando la misma estrategia, pero con un corte de EC50 más bajo (0.5 µ?) . Nuevamente, los EC50 del subtipo a5ß3?2 para cada uno de los compuestos son determinados. Los subtipos ß3?2 acoplados a al hasta 3 son probados únicamente si la EC50 para el receptor que contiene a5 es <0.5 µ?.

Ejemplo 12: Evaluación de los compuestos para la actividad agonista sobre, los Receptores ot5 de GABAA La actividad agonista de los compuestos de esta invención fue determinada mediante la medición de su efecto sobre la corriente de Cl" introducida por GABA a partir de los oocitos de Xenopus que expresan el receptor del subtipo a5ß3?2 de GABAA en un ambiente de pinza de voltaje de dos electrodos (TEVC, por sus siglas en inglés) . Los compuestos que demuestran más de 5% de potenciamiento de la EC50 de GABA fueron indicadores de los compuestos con modulación alostérica positiva del receptor 5 de GABAA. Es decir, estos compuestos podrían mejorar los efectos de GABA en el receptor o<5 de GABAA .

Materiales Ranas Xenopus laevis hembras, adultas fueron adquiridas de Nasco (Fort Atkinson, WI) . La Gentamicina, el éster etílico del ácido 3 -aminobenzoico GABA, el diazepam, flumazenil, y la colagenasa fueron adquiridos de Sigma (St. Louis, MO) . Todos los compuestos químicos empleados fueron de grado reactivo. Fueron preparados patrones de GABA en la solución extracelular , es decir, solución Salina de Barth modificada (MBS, por sus siglas en inglés) que contenía NaCl (88 mM) , KC1 (2 mM) , MgS04 (0.82 mM) , Ca (N03) 2 (0.33 mM) , CaCl2 (0.41 mM) , NaHC03 (2.4 mM) y HEPES (10 mM) . Las soluciones patrón de diazepam, de flumazenil y compuestos de la presente invención fueron preparados en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y luego diluidos hasta una concentración apropiada con la solución extracelular justo antes del uso. Para evitar los efectos adversos por la exposición al DMSO, la concentración final de DMSO no fue mayor de 0.3% (v/v) .

Procedimientos Experimentales (A) Expresión del subtipo a5ß3?2 o a1ß2?2 de GABAA.R en ooci os de Xenopus Los oocitos de Xenopus fueron aislados de acuerdo a los procedimientos previamente publicados (ver, por ejemplo, Goldin et al. Methods Enzymol . 207:266-279 (1992)) . Los oocitos de Xenopus aislados fueron inyectados con los cADNs de GABAAR (proporción 1:1:1 para un volumen total de 1 ng de a?ß2?2 o 5ß3?2) clonado dentro de los vectores de expresión de mamíferos. En particular, al, ß2, ?2 fueron clonados dentro de pcDNA3.1 y 5 y ß3 fueron clonados dentro de pcDNA3.1 myc- His. Los vectores fueron verificados mediante secuenciamiento parcial (Instalación Nuclear de ADN, Universidad del Sur de California, Estados Unidos) . Después de la inyección, los oocitos fueron almacenados en el medio de incubación (solución Salina modificada de Barth (MBS) suplementada con piruvato de sodio 2 mM, teofilina 0.5 mM y 50 mg/L de gentamicina) , en cajas de Petri (VWR, San Dimas, CA) . Todas las soluciones fueron esterilizadas mediante pase a través de filtros de 0.22 µp\. Los oocitos, almacenados a 18°C, usualmente expresaron los GABAARS (por ejemplo, subtipo a5ß3?2 o 0?1ß2?2) , 1 a 2 días después de las inyecciones. Los oocitos fueron utilizados en experimentos por hasta 5 días después de la inyección.

(B) reapuesta a la dosis de GABA en oocitos de Xenopus que expresa los GABAARS aly OÍ5.

Un sistema de pinza de voltaje de dos electrodos de alto rendimiento (TEVC) (OpusXpress A6000, Molecular Devices, Union City, CA) , que automatiza el empalamiento de los oocitos, la distribución de fluido y el registro de la corriente desde 8 oocitos en paralelo, fue utilizado para llevar a cabo todos los registros electrofisiológicos .

Los oocitos de Xenopus que expresan los subtipos 5ß3?2 o ?ß2?2 de GABAA-R, como se prepararon en la sección (a) anterior, fueron colocados en 8 cámaras de OpusXpress y perfundidos por MBS a 3mL/min. Los electrodos de vidrio retro llenados con KC1 3 M (0.5-3 megaohmios) fueron utilizados. El potencial de membrana de los oocitos fue sujetado en voltaje a-60mV. Los oocitos con corriente de retención mayor de 0.5µ? fueron desechados.

Diferentes concentraciones de GABA (3 µ? a 10 mM para los GABAARs que contienen al, o 0.3 µ? - 1 mM para los GABAA s que contienen 5) fueron aplicadas una vez por 30 segundos, con lavados de 5 a 15 min entre las aplicaciones. Períodos de lavados más prolongados fueron permitidos después de las aplicaciones de concentración de GABA más altas. Al inicio de cada semana, fue conducido un experimento de respuesta a la dosis de GABA para determinar una concentración de EC50 de GABA, aproximada para el lote de los oocitos. La EC50 estuvo en el intervalo de 100-200 µ? para los GABAARs que contenían al, y de 10 a 20 µ? para los GABAARS que contenían a5.

(C) Ensayo de GABA&-R funcional del subtipo a5ß3?2 o a!?2?2 en el sistema de expresión de oocitos de Xenopus utilizando diazepam y flumazenil como compuestos de referencia El diazepam y flumazenil fueron utilizados como compuestos de referencia. En este estudio, la corriente de Cl" introducida por GABA a partir de los oocitos que expresan GABAAR a5ß3?2, fue medida en el ambiente de TEVC en presencia de diazepam y flumazenil. La EC2o de GABA fue aplicada por 30 segundos 4 a 5 veces para establecer una respuesta estable.

Diazepam 1 µp? fue preaplicado por 30 segundos, seguido por la co-aplicación de diazepam 1µp\ y GABA a una concentración EC2o por 30 segundos. Después de un lavado de 15 a 20 minutos, fue repetida la co-aplicación de diazepam 1µp\ y GABA EC20 para establecer la recuperación.

El efecto del diazepam fue analizado a partir de la corriente inducida por diazepam (más CE2o GABA) (prueba 1) con la amplitud pico de la corriente inducida por GABA antes de la aplicación del diazepam (referencia) . El efecto de flumazenil se determinado a partir de la amplitud pico de la corriente inducida por diazepam más flumazenil (más CE20 GABA) (prueba 2) normalizada sobre la amplitud pico de la corriente inducida por diazepam (control) . Otros compuestos pueden también ser utilizados en este estudio como compuestos de referencia. Por ejemplo, metil-6, 7 -dimetoxi - -etil -beta-carbolin-3-carboxilato (DMCM) y L655708 fueron probados a 1 µp?, utilizando el mismo protocolo.

(C) Actividad agonista de los compuestos de prueba sobre GABAAR subtipo a5ß3?2.

Los compuestos de la presente invención fueron inicialmente seleccionados a 1 µ? por su habilidad para potenciar una concentración CE50 de GABA en oocitos que contienen los receptores de GABAA (a5ß3?2) utilizando un protocolo esencialmente similar a aquel presentado anteriormente para el diazepam y flumazenil (ver sección (B) ) . En este estudio, la corriente de Cl" introducida por GABA a partir de los oocitos que expresan el subtipo a5ß3?2 de GABAA-R, fue medida en el ambiente de TEVC en presencia de los compuestos de prueba. Específicamente, EC50 de GABA fue aplicado por 30 segundos 4 a 5 veces para establecer la respuesta estable. Enseguida, los compuestos de prueba (1 µ?) fueron pre-aplicados por 60 segundos, seguido por la co-administración de los compuestos de prueba (1 µ?) y GABA a la concentración EC50 por 30 segundos. Después de un lavado de 15 a 20 minutos, EC50 GABA fue probada una vez más. Después de la conclusión de la prueba del compuesto y el lavado exitoso, fue probado un diazepam de 1.0 µp? y utilizado para la actividad comparativa sobre los dos subtipos de GABAAR.

El efecto de cada compuesto de prueba fue determinada a partir de la amplitud pico de la corriente inducida por diazepam más el compuesto (más EC50 GABA) normalizada sobre la amplitud pico de la corriente inducida por diazepam (más EC50 GABA) (control) . Otras concentraciones del compuesto de prueba pueden también ser probadas siguiendo el mismo protocolo.

Un compuesto que demuestra más de 5% de potenciamiento de la EC50 de GABA es indicador de que el compuesto tiene un efecto modulador alostérico positivo sobre el receptor a5 de GABAA . Tal compuesto aumentará los efectos de GABA en el receptor OÍ5 de GABAA. Los compuestos ejemplares que demostraron más de 5% de potenciamiento de la EC50 de GABA son mostrados en la Tabla 1 siguiente.

Tabla 1: Compuestos ejemplares con >5% de potenciamiento de la concentración EC50 de GABA en oocitos que contienen los receptores de GABA (a5ß3?2) (D) Evaluar los compuestos de prueba para la actividad fuera de objetivo sobre el subtipo a!ß2?2 Los compuestos que tienen un efecto modulador alostérico positivo sobre los receptores a5 de GABAA fueron 0 enseguida evaluados a través de un intervalo de concentraciones (es decir, a 0.01, 0.1, 1, 10 y 100 µ?) para determinar la curva de respuesta a la concentración en los receptores a5 de GABAA (a5ß3?2) y la selectividad versus los 5 receptores al de GABAA (a1ß2?2) .

(E) Análisis de Datos Los datos para cada punto experimental fueron obtenidos de 4 o más oocitos de Xenopus y de al menos dos diferentes ranas. La n se refiere al número de oocitos de Q Xenopus probados . Los resultados son expresados como la media + SEM. Donde no se muestren barras de error, éstas son más pequeñas que los símbolos. El Software Prism (GraphPAD Software, San Diego, CA) y Excel fueron utilizados para realizar el ajuste de la curva y los análisis estadísticos. C¡ Las curvas de respuesta a la concentración de GABA fueron generadas utilizando el análisis de regresión no lineal : [/ = /u™[A]',H/([Ar,H + EC5o"H)] donde I es la corriente pico registrada después de la aplicación de una gama de concentraciones del agonista, [A] ,-•Tmax es la corriente máxima estimada, CE50 es la concentración de GABA requerida para una respuesta media máxima y nH es la pendiente de Hill.

Ejemplo 13: Efecto del 3, 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de metilo en ratas deterioradas por la edad (AI) El 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de etilo, correspondiente al compuesto número 6 en van Niel et al. J. Med. Chem.48 : 6004-6011 (2005), es un agonista de GABAAR que contiene OÍ5, selectivo. Este tiene una eficacia in vitro de a5 de +27 (EC20) · El efecto del 3 , 5-difenilpiridazin-4 -carboxilato de etilo en ratas deterioradas por la edad, fue estudiado utilizando una tarea de RAM. Además, la ocupación del receptor por el 3 , 5 -difenilpiridazin-4 -carboxilato de etilo en el receptor de GABAA que contiene a5, fue también estudiada.

(A) Efecto del 3,5-difenilpiridazin-4-carboxilato en ratas deterioradas por la edad utilizando una tarea conductual por laberinto de brazos radiales (RAM) Los efectos del 3 , 5-difenilpiridazin-4 -carboxilato de metilo sobre la retención de la memoria espacial in vivo de las ratas deterioradas por la edad (AI) fueron evaluados en la tarea de conductual de Laberinto de Brazos Radiales (RAM) utilizando el control con vehículo y cuatro diferentes niveles de dosis de 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de etilo (0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg y 3 mg/kg, ip) . Las tareas conductuales de RAM fueron realizadas en ocho ratas AI. Las cinco condiciones de tratamiento (vehículo y cuatro niveles de dosis) fueron probadas en las ocho ratas.

El aparato de RAM utilizado consistió de ocho brazos equidistantemente separados. Un brazo de laberinto elevado (7 cm de anchura x 75 cm de longitud) se proyectó desde cada faceta de una plataforma de centro octogonal (30 cm de diámetro, 51.5 cm de altura). Las paredes laterales claras sobre los brazos fueron de 10 cm de altura y estuvieron anguladas a 65° para formar un canal. Un pozo de alimento (4 cm de diámetro, 2 cm de profundidad) estuvo localizado en el extremo distal de cada brazo. Fueron utilizadas como recompensas Froot LoopsMR (Kellogg Company) . Los bloques construidos de Plexiglás M (30 cm de altura x 12 cm de anchura) pudieron ser colocados para prevenir la entrada a cualquier brazo. Numerosas pistas extra de laberinto que rodean el aparato fueron también proporcionadas .

Las ratas AI fueron inicialmente sometidas a una prueba de pre-entrenamiento (Chappell et al Neuropharmacology 37: 481-487, 1998). La prueba de pre-entrenamiento consistió de una fase de habituación (4 días) , una fase de entrenamiento en la tarea estándar de desplazamiento de triunfo (18 días) y otra fase de entrenamiento (14 días) en la cual fue impuesto un breve plazo entre la presentación de un subconjunto de brazos diseñados por el experimentador (por ejemplo, 5 brazos disponibles y 3 brazos bloqueados) y la terminación de la tarea de desplazamiento de triunfo de ocho brazos (es decir, con los ocho brazos disponibles) .

En la fase de habituación, las ratas fueron familiarizadas al laberinto en una sesión de 8 minutos en cuatro días consecutivos. En cada una de estas sesiones, las recompensas de alimento fueron dispersadas sobre la RAM, inicialmente sobre la plataforma central y los brazos, y luego progresivamente confinadas a los brazos. Después de esta fase de habituación, fue utilizado un protocolo de entrenamiento estándar, en el cual una croqueta de alimento fue colocada en el extremo de cada brazo. Las ratas recibieron una prueba cada día por 18 días. Cada prueba diaria terminó cuando todas las ocho croquetas habían sido obtenidas y cuando fueron realizadas las 16 selecciones o habían trascurrido 15 minutos. Después de la terminación de esta fase de entrenamiento, fue llevada a cabo una segunda fase de entrenamiento en la cual fue incrementada la demanda de memoria por la imposición de un breve plazo durante la prueba. Al comienzo de cada prueba, tres brazos del laberinto de ocho brazos fueron bloqueados. A las ratas se les permitió obtener el alimento sobre los cinco brazos a los cuales se les permitió el acceso durante la "fase de información" inicial de la prueba. Las ratas fueron luego retiradas del laberinto por 60 segundos, tiempo durante el cual las barreras sobre el laberinto fueron retiradas, permitiendo de este modo el acceso a los ocho brazos. Las ratas fueron luego colocadas nuevamente sobre la plataforma central y se les permitió obtener las recompensas de alimentos restantes durante esta fase de "prueba de retención" de la prueba. La identidad y la configuración de los brazos bloqueados variaron a través de las pruebas.

El número de "errores" que las ratas AI realizado durante la fase de prueba de retención fue rastreado. Ocurrió un error en la prueba si las ratas entraban a un brazo del cual el alimento había sido ya recuperado en el componente pre-plazo de la prueba, o si la rata volvió a visitar un brazo en la sesión pos-plazo que había sido visitado.

Después de la terminación de la prueba pre-entrenamiento, las ratas fueron sometidas a pruebas con intervalos de plazo más extendidos, es decir, un plazo de dos horas, entre la fase de información (presentación con algunos brazos bloqueados) y la prueba de retención (presentación de todos los brazos) . Durante el intervalo del plazo, las ratas permanecieron fuera del lado del laberinto en la habitación de prueba, sobre carritos en sus jaulas individuales. Las ratas AI fueron previamente tratadas 30 a 40 minutos antes de las pruebas diarias con una dosis de una sola vez de las siguientes cinco condiciones: 1) control con vehículo - 5% de sulfóxido de dimetilo, 25% de polietilenglicol 300 y 70% de agua destilada, 2) 3,5-difenilpiridazin-4-carboxilato de etilo a 0.1 mg/kg; 3) 3,5-difenilpiridazin-4-carboxilato de etilo a 0.3 mg/kg; 4) 3,5-difenilpiridazin-4 -carboxilato de etilo a 1 mg/kg); y 5) 3,5-difenilpiridazin-4-carboxilato de etilo a 3 mg/kg; a través de inyección intraperitoneal (ip) . Las inyecciones fueron dadas cada tercer día con días de pozo farmacológico de intervención. Cada rata AI fue tratada con las cinco condiciones dentro del período de prueba. Para contra balancear cualquier desviación potencial, el efecto del fármaco fue evaluado utilizando serie de dosis ascendentes-descendente, es decir, la serie de dosis fue administrada primeramente en un orden ascendente y luego repetir en un orden descendente. Por lo tanto, cada dosis tuvo dos determinaciones .

Las estadísticas paramétricas (pruebas t apareadas) fueron utilizadas para comparar el funcionamiento de la prueba de retención de las ratas IA en la versión de plazo de dos horas de la tarea RAM en el contexto de diferentes dosis del 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato y el control con vehículo (ver Figura 1) . Los números promedio de los errores que ocurrieron en las pruebas fueron significativamente más bajos con el tratamiento con 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de etilo de 3 mg/kg (número promedio de errores de ± el error estándar de la media (SEM) = 1.31 ± 0.40) que utilizando el control con vehículo (número promedio de errores de ± SEM = 3.-13 ± 0.62) . Con relación al tratamiento control con vehículo, el 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de etilo mejoró significativamente el funcionamiento de la memoria a 3 mg/kg (t (7) = 4.233, p = 0.004) .

La dosis terapéutica de 3 mg/kg se volvió no efectiva cuando las ratas AI fueron concurrentemente tratadas con 0.3 mg/kg de TB21007, un agonista inverso de GABAA que contiene OÍ5. Los números promedio de los errores realizados por las ratas con el tratamiento combinado de TB21007/3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de etilo (0,3 mg/kg TB21007 con 3 mg/kg de 3 , 5-difeni lpiridazin- 4 -carboxilato de metilo) fue de 2.88 + 1.32, y no fue diferente de las ratas tratadas con el control con vehículo (errores promedio 3.13 ± 1.17) . De este modo, el efecto del 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de metilo sobre la memoria espacial es un efecto dependiente del receptor 5 de GABAA (ver la Figura 1) .

(B) Efecto del 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de metilo sobre la ocupación del Receptor de GABAA que contiene a5.

Animales Se utilizaron ratas Long Evans macho adultas (265-295 g, Charles River, Portage, MI, n = 4/grupo) para los estudios de ocupación del receptor de 5 de GABAA. Las ratas fueron individualmente alojadas en anaqueles de acero inoxidable ventilados en un ciclo de luz/oscuridad 12:12. El alimento y el agua estuvieron disponibles ad libitum. En estudios adicionales para evaluar las exposiciones del compuesto a las dosis conductualmente activas, ratas Long Evan jóvenes o de edad avanzada (n = 2 -4/grupo) fueron utilizadas para estos estudios.

Compuestos Ro 15-4513 fue utilizado como un rastreador de la ocupación del receptor (RO, por sus siglas en inglés) para los sitios del receptor a5 de GABAA en el hipocampo y el cerebelo. Ro 15-4513 fue elegido como el rastreador, con base en su selectividad para los receptores 5 de GABAA con relación a otros receptores de GABAA que contienen la subunidad a y debido a que éste ha sido utilizado exitosamente para los estudios de RO de a5 de GABAA en animales y en humanos (ver, por ejemplo, Lingford-Hughes et al, J. Cereb Blood Flow Metab 22:878-89 (2002) ; Pym et al, Br. J. Pharmacol 146: 817-825 (2005), y Maeda et al, Synapse 47: 200-208 (2003)). RO 15-4513 (1 g/kg) fue disuelto en hidroxilpropil-beta-ciclodextrina al 25% y administrado iv 20 minutos antes de las evaluaciones de RO. El 3,5-difenilpiridazin-4-carboxilato de etilo (0.1 a 10 mg/kg) fue sintetizado por Nox Pharmaceuticals (India) y fue disuelto en hidroxil-propil beta-ciclodextrina al 25% y se administró iv 15 minutos antes de la inyección del rastreador. Los compuestos fueron co-administrados en un volumen de 0.05 ml/kg, excepto por la dosis más alta del 3,5-difenilpiridazin-4-carboxilato de metilo (10 mg/kg) que fue administrado en un volumen de 1 ml/kg debido a limitaciones de solubilidad.

Preparación y análisis de tejidos Las ratas fueron sacrificadas mediante dislocación cervical 20 minutos después de la inyección del rastreador. El cerebro completo fue rápidamente retirado, y ligeramente enjuaga con agua estéril. La sangre de tronco fue recolectada en tubos eppendorf recubiertos con EDTA y almacenada en hielo hasta la terminación del estudio. El hipocampo y el cerebelo fueron disecados y almacenados en tubos eppendorf de 1.5 mi, y colocados sobre hielo húmedo hasta la extracción del tejido. En una rata intacta al fármaco, fueron recolectadas seis muestras de tejido cerebral cortical para el uso en la generación de las muestras de la curva testigo y estándar.

Se agregó acetonitrilo que contenía 0.1% de ácido fórmico a cada muestra a un volumen de cuatro veces el peso de la muestra tisular. Para las muestras de la curva estándar (0.1-30 ng/g) un volumen calculado de estándar redujo el volumen de acetonitrilo. La muestra fue homogeneizada (FastPrep-24 , Lysing Matrix D; 5.5 m/s, por 60 segundos o una energía de 7-8 vatios utilizando un Desmembrador de sonda sónica; Fisher Scientific) y se centrifugó por 16 minutos a 14.000 rpm. La solución sobrenadante (100 µL) fue diluida con 300 µ? de agua estéril (pH 6.5). Esta solución fue luego mezclada perfectamente y analizada vía LC/MS/MS para Ro 15-4513 (rastreador) y el 3, 5-difenilpiridazin-4 -carboxilato de etilo .

Para las exposiciones al plasma, las muestras de sangre fueron centrifugadas a 14,000 rpm por 16 minutos. Después de la centrifugación, 50 µ? del sobrenadante (plasma) de cada muestra fueron agregados a 200 µ? de acetonitrilo más 0.1% de ácido fórmico. Para las muestras de la curva estándar (1-1000 ng/ml) , un volumen calculado del estándar redujo el volumen del acetonitrilo. Las muestras fueron sonicadas por 5 minutos en un baño de agua ultrasónico, seguido por centrifugación por 30 minutos, a 16.000 RPM. 100 µ? del sobrenadante fueron retirados de cada vial de muestra y colocados en un vial de vidrio, de auto-muestreo, nuevo, seguido por la adición de 300 µ? de agua estéril (pH 6.5) . Esta solución fue luego mezclada perfectamente y se analizó vía LC/MS/MS para el 3 , 5 -difenilpiridazin-4 -carboxilato de etilo.

La ocupación del receptor fue determinada por el método de proporción el cual comparó la ocupación en el hipocampo (una región de alta densidad del receptor 5 de GABAA) con la ocupación en el cerebelo (una región con baja densidad del receptor a5 de GABAA) y adicionalmente por una dosis alta del modulador alostérico L-655, 708 negativo a a5 de GABAA (10 mg/kg, iv) para definir la ocupación completa.

La administración del vehículo seguida por la administración del rastreador de 1 µg/kg, iv, de Ro 15-4513, dio como resultado niveles > de 5 veces mayores de Ro 15-4513 en el hipocampo (1.93 ± 0.05 ng/g) en comparación con el cerebelo (0.36 ± 0.02 ng/g). El 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de etilo (0.01 - 10 mg/kg, iv) redujo de manera dependiente de la dosis el enlace de Ro 15-4513 en el hipocampo, sin afectar los niveles de Ro 15-4513 en el cerebelo (Figura 2) con una dosis de 10 mg/kg, iv, demostrando >90% de ocupación (Figura 3) . Ambos métodos de cálculo de RO produjeron resultados muy similares con valores de ED50 para el 3 , 5-difenilpiridazin-4 -carboxilato de etilo como de 1.8 mg/kg o 1.1 mg/kg con base en el método de proporción o utilizando L-755,608 para definir la ocupación.

La exposición al 3 , 5 -difenilpiridazin-4 -carboxilato de metilo estuvo por debajo de los límites de cuantificación (BQL, por sus siglas en inglés) a 0.01 mg/kg, iv, en el plasma y en el hipocampo, pero fue detectable a niveles bajos en el hipocampo a 0.1 mg/kg, iv (ver Tabla 2) . La exposición hipocampal fue lineal ya que un incremento de 10 veces en la dosis de 0.1 hasta 1 mg/kg, iv, dio como resultado un incremento de 12 veces en la exposición. El incremento de la dosis de 1 a 10 mg/kg, iv, únicamente incremento la exposición por 5 veces. La exposición plasmática se incrementó 12 veces conforme la dosis se incrementaba de 1 a 10 mg/kg, i.v.

Tabla 2: % de ocupación del receptor a5 de GABAA por el 3,5-difenilpiridazin-4 -carboxilato de etilo (0.01-10 mg/kg, iv) . Exposición del hipocampo y del plasma al 3,5-difenilpiridazin-4 -carboxilato por grupo de tratamiento en ratas Long Evans jóvenes.

Estudios adicionales fueron conducidos en ratas Long-Evans de edad avanzada, con el fin de determinar las exposiciones a las dosis conductualmente relevantes en los estudios de cognición. La exposición en ratas Long-Evans jóvenes fue también determinada para correlacionarse con los estudios de ocupación del receptor que fueron conducidos en ratas Long-Evans jóvenes. Las exposiciones en ratas Long-Evans jóvenes y de edad avanzada fueron relativamente similares (Tabla 3, Figura 4) . El incremento de la dosis 3 veces desde 1 a 3 mg/kg ip, dio como resultado un incremento mayor que es proporcional a la dosis en la exposición en ratas jóvenes y de edad avanzada en el hipocampo y el plasma, con incrementos en el intervalo de 4.5 hasta 6.6 veces.

Tabla 3: Exposición del hipocampo y del plasma al 3,5-difenilpiridazin-4 -carboxilato en ratas Long-Evans jóvenes por grupo de tratamiento En los estudios de RO, una exposición de 180 ng/g en el hipocampo (1 mg/kg, i.v.) representó 32-39% de ocupación del receptor, dependiendo del método utilizado para determinar RO. Esta exposición es comparable a aquella observada en ratas de edad avanzada a 3 mg/kg, i.p, sugiriendo que 30-40% de RO es requerido para la eficacia cognitiva en este modelo.

Estos estudios demostraron que el 3,5-difenilpiridazin-4-carboxilato produjo un incremento dependiente de la dosis en la ocupación del receptor a5 de GABAA. El 3 , 5-difenilpiridazin-4 -carboxilato de etilo también demostró buena exposición cerebral con proporciones cerebro/plasma > 1. Los estudios demostraron además que el 3 , 5-difenilpiridazin-4-carboxilato de metilo estaba produciendo sus efectos de aumento de la cognición por la modulación alostérica positiva en el receptor del subtipo OÍ5 de GABAA.

Ejemplo 14: Efecto del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3 -d] [1, 4] diazepin-10-carboxilato de etilo en ratas deterioradas por la edad (AI) .

El 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f ] imidazo [ , 5-a] [1, 2, ] triazolo [4, 3-d] [1 , 4] diazepin-10-carboxilato de etilo, que corresponde al compuesto número 49 en Achermann et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 19:5746-5752 (2009) , es un agonista de GABAAR que contiene o¡5, selectivo.

El efecto del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3 -d] [1 , 4] diazepin-10-carboxilato de etilo sobre la retención de la memoria espacial in vivo de ratas deterioradas por la edad (AI) fue evaluado en la tarea conductual del Laberinto de Brazos Radiales (RAM) que es esencialmente similar a la tarea como se describe en el Ejemplo 3 (A) , utilizando el control con vehículo (25 % de ciclodextrina , la cual fue probada 3 veces: al comienzo, en la parte intermedia y al final de la serie ascendente/descendente) y seis diferentes niveles de dosis (0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg, cada dosis fue probada dos veces) del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [1, 2 , 4] triazol [4 , 3-d] [1, 4] diazepin-10-carboxilato de etilo. El mismo experimento fue repetido utilizando el mismo control con vehículo y las dosis del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1, 4] diazepin-10-carboxilato de etilo, donde el control con vehículo fue probado 5 veces, la dosis de 3 mg/kg de del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1, 4] diazepin-10-carboxilato de etilo fue probada 4 veces, y las otras dosis del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1 , 5 -a] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -d] [1, 4] diazepin-10-carboxilato de etilo fueron probados dos veces.

Las estadísticas paramétricas (pruebas t apareadas) fueron utilizadas para comparar el funcionamiento de la prueba de retención de las ratas de AI de la versión de plazo de cuatro horas de la tarea de RAM en el contexto de diferentes dosis el 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1, 2 , 4] triazol [4 , 3-d] [1 , 4] diazepin- 10 -carboxilato de etilo y el control con vehículo (ver Figura 5A y 5B) . Con relación al tratamiento control con vehículo, el 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1 , 2 , 4 ] triazol [4 , 3 -d] [1 , 4 ] diazepin- 10- carboxilato de etilo mejoró significativamente el funcionamiento de la memoria a 3 mg/kg (t(7) = 4.13, p = 0.004, o t(7) = 3.08, p = 0.018) y a 10 mg/kg (t(7) = 2.82, p = 0.026) .

El efecto del 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1 , 2 , 4] triazol [4 , 3-d] [1 , 4 ] diazepin- 10 -carboxilato de etilo sobre la ocupación del receptor de GABAA que contiene 0t5 fue también estudiado siguiendo un procedimiento que es esencialmente similar a aquel como se describe en el Ejemplo 8(B) (ver arriba) . Este estudio demostró que el 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1 , 5-a] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3 -d] [1 , 4] diazepin-10-carboxilato de etilo (0.01 a 10 mg/kg, iv) redujo el enlace de o 15-4513 en el hipocampo, sin afectar a los niveles en cerebelo de Ro 15- 4513 (Figura 6) con una dosis de 10 mg/kg, iv, demostrando más de 90 % de ocupación (Figura 7) .

Ejemplo 15: Efecto de la 6 , 6-dimetil-3- (3 -hidroxipropil) tio-L- (tiazol-2-il) - 6 , 7 -dihidro-2 -benzotiofen-4 (5H) -ona en Ratas Deterioradas por la Edad Utilizando una Tarea Conductual de Laberinto de Agua de Morris La 6 , 6-dimetil-3- (3 -hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6 , 7-dihidro-2-benzotiofen-4 (5H) -ona, que correspondiente al compuesto 44 en Chambers et al. J. Med. Chem. 46:2227-2240 (2003) es un agonista selectivo de GABAA R que contiene a5.

Los efectos de la 6, 6-dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6 , 7 -dihidro-2 -benzotiofen-4 (5H) -ona sobre la retención de la memoria espacial in vivo de las ratas deterioradas por la edad (AI) fueron evaluados en una tarea conductual de laberinto de agua de Morris. Un laberinto de agua es una piscina rodeada con un nuevo grupo de patrones en relación al laberinto. El protocolo de entrenamiento para el laberinto de agua estuvo basado en una tarea de laberinto de agua que ha mostrado que es dependiente del hipocampo (de Hoz et al, Eur. J. Neurosci, 22:745-54, 2005; Steele and Morris, Hippocampus 9:118-36, 1999).

Las ratas de edad avanzada cognitivamente deterioradas fueron implantadas unilateralmente con una cánula dentro del ventrículo lateral . Las coordenadas estereotáxicas estuvieron a 1.0 mm posteriores al bregma, 1.5 mm laterales a la línea media, y 3.5 mm ventrales a la superficie del cráneo. Después de aproximadamente una semana de recuperación, las ratas fueron pre-entrenadas en un laberinto de agua por 2 días (6 pruebas por día) para localizar una plataforma de escape sumergida escondida por debajo de la superficie de la piscina, en la cual la localización de la plataforma de escape varío de día a día. No se dio ninguna infusión intracerebroventricular (ICV) durante el pre-entrenamiento .

Después del pre-entrenamiento, las ratas recibieron la infusión ICV ya sea 100 µ9 de 6 , 6-dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6, 7-dihidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona (n = 6) en 5 µ? de DMSO o vehículo DMSO (n = 5) 40 minutos antes del entrenamiento y la prueba de laberinto de agua. El entrenamiento consistió en 8 pruebas por 2 días, donde la plataforma de escape escondida permaneció en el mismo sitio. A las ratas se les dio 60 segundos para localizar la plataforma con un intervalo inter-prueba de 60 segundos. A las ratas se les dio una prueba de sondeo (120 segundos) 24 horas después del final del entrenamiento, donde la plataforma de escape fue retirada. Durante el entrenamiento, les hicieron 4 bloques, donde cada bloque tuvo 4 pruebas de entrenamiento.

Las ratas tratadas con vehículo y 6 , 6-dimetil-3- (3-hidroxipropil ) tio-1- (tiazol-2-il) -6, 7-dihidro-2-benzotiofen-4 (5H) -ona encontraron la plataforma de escape aproximadamente al mismo tiempo al comienzo del entrenamiento (bloque 1) . En este bloque de entrenamiento, las ratas tratadas con el vehículo y 6 , 6-dime il -3 - (3 -hidroxipropil ) tio-1- ( tiazol-2-il) -6, 7-dihidro-2-benzotiofen-4 (5H) -ona gastaron ambas aproximadamente 24 segundos en encontrar la plataforma de escape. Sin embargo, las ratas tratadas con 6 , 6-dimetil-3-(3 -hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6, 7-dihidro-2-benzotiofen-4 ( 5H) -ona fueron capaces de encontrar la plataforma de manera más eficiente (es decir, más rápido) al final del entrenamiento (bloque 4) que aquellas tratadas con el vehículo únicamente. En el bloque 4, las ratas tratadas con 6, 6-dimetil-3- ( 3 -hidroxipropil ) tio-1- (tiazol-2 - il) -6 , 7- dihidro-2 -benzotiofen-4 (5H) -ona gastaron aproximadamente 9.6 5 segundos en encontrar la plataforma de escape, mientras que las ratas tratadas con el vehículo gastaron aproximadamente 19.69 segundos. Estos resultados sugieren que la 6,6-dimetil- 3- (3 -hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6, 7 -dihidro-2 - benzotiofen-4 (5H) -ona mejoró el aprendizaje de la tarea del 0 laberinto de agua en ratas (ver la Figura 8A) .

Durante un ensayo de prueba de 24 horas después del entrenamiento, la plataforma de escape fue retirada. El patrón de búsqueda/nado de las ratas fue utilizado para medir si las ratas recuerdan dónde estaba localizada la plataforma 5 de escape durante el entrenamiento pre-prueba con el fin de probar la memoria a largo plazo de las ratas. En esta prueba, "anillo objetivo" es un área designada 1.5 veces el tamaño de la plataforma de escape alrededor del área donde la plataforma estaba localizada durante el entrenamiento previo Q a la prueba. "Anillo Opuesto" es un área de control del mismo tamaño que el tamaño del anillo objetivo, el cual está localizado opuesto al anillo objetivo en la piscina. Si las ratas tenían buena memoria a largo plazo, ellas podrían tender a buscar en el área que rodea la localización donde la C. plataforma estaba durante el entrenamiento-prueba (es decir, el anillo "objetivo"; y no el anillo "opuesto") . "Tiempo en el anillo" es la cantidad de tiempo en segundos que la rata gastó en el área del anillo objetivo u opuesto. "Número (#) de cruces" en el anillo es el número de veces que la rata nado a través del área del anillo objetivo u opuesta.

Las ratas que recibieron el vehículo gastaron la misma cantidad de tiempo en el anillo objetivo y anillo opuesto, indicando que estas ratas no parecen recordar dónde estaba la plataforma fue durante el entrenamiento pre-prueba. En contraste, las ratas tratadas con 6 , 6-dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6 , 7-dihidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona gastaron significativamente más tiempo en el anillo objetivo y cruzaron el "anillo objetivo" más frecuentemente, en comparación al tiempo en que ellas gastaron en, o el número de veces que cruzaron el "anillo opuesto" . Estos resultados sugieren que el 6, 6-dimetil-3- (3-hidroxipropil ) io-1- (tiazol-2-il) -6, 7 -dihidro-2 -benzotiofen-4 (5H) -ona mejoró la memoria a largo plazo de las ratas en la tarea del laberinto de agua (ver, Figuras 8B y 8C) .

Los compuestos de la presente invención demostraron efecto modulador alostérico positivo sobre el receptor oc5 de GABAA [Ver, por ejemplo, Ejemplo 12) . Estos compuestos aumentarán los efectos de GABA en el receptor 0C5 de GABAA.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invención deberían producir efectos mej oradores cognitivos en animales deteriorados por la edad (tales como ratas) , similares a los efectos producidos por otros agonistas selectivos del receptor a5 de GABAA, tales como el 3 , 5-difenilpiridazin-4 -carboxilato de metilo, el 3-metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1, 5-a] [1 , 2 , 4] triazol [4 , 3-d] [1, 4] diazepin-10-carboxilato de etilo, y la 6 , 6 -dimetil-3 - ( 3 -hidroxipropil ) tio-1- (tiazol-2-il) -6 , 7-dihidro-2-benzotiofen-4 (5H) -ona (Ver, por ejemplo, los Ejemplos 13-15).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: X y los dos átomos de carbono designados por a y ß conjuntamente forman un anillo aromático de 5 a 10 átomos de carbono que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; Y es -N= o -C(R )=; m es un número entero seleccionado de 0-4; cada aparición de R1, R2, R3 y R4 es independientemente seleccionada de : halógeno, -R, -0R, -N02, -NCS, -CN, -CF3, -0CF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -S02R, -S02N(R)2, -S03R, -(CR2)i-3R, - (CR2)1-3-OR, - (CR2)0-3-C(0)NR(CR2)o-3R, - (CR2) 0-3-C (0) NR (CR2) 0-3OR, -C(0)R, -C(0)C(0)R, -C (O) CH2C (O) R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(0)OR, -C(0)C(0)0R, -C(0)C(0)N(R)2, -0C(0)R, -C(0)N(R)2, -OC(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, - (CR2)o-3NHC(0)R, -N (R) N (R) COR, -N(R)N(R)C(0) OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)S02R, -N (R) S02N (R) 2 , -N(R)C(0)OR, N(R)C(0)R, -N(R)C(S)R, -N (R) C (O) N (R) 2 , -N (R) C (S ) N (R) 2 , N(COR)COR, -N(0R)R, -C ( =NH) N (R) 2 , -C(0)N(0R)R, -C(=N0R)R,. -OP(0) (OR)2, -P(0) (R)2, -P(0) (OR)2( y - P (0) (H) (OR) ; cada R es independientemente seleccionado de : hidrógeno, (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono)-, [(cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono] -- (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, [ (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] - (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - ( (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heterociclil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (heterociclil de 6 a 10 átomos de carbono) - ( (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heteroarill de 6 a 10 átomos de carbono)-, y (heteroarill de 5 a 10 átomos de carbono) - (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-; o cuando dos grupos R están enlazados al mismo átomo, los dos grupos R pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados para formar un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tienen 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, S, SO, y S02, en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono; en donde cada aparición de R está independientemente sustituida con 0-5 R' ; en donde cada aparición de R1 es independientemente seleccionados de hidrógeno, halógeno, -R" , -OR" , -N02, -NCS, -CN, -CF3, -0CF3 y -N(R")2; en donde R" es hidrógeno o - (alifático de 1 a 4 átomos de carbono) ; con la condición de que el compuesto de la fórmula I no sea: 2. Un compuesto de la fórmula II, II una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizados porque: X y los dos átomos de carbono designados por a y ß conjuntamente forman un arilo aromático de 5 a 10 átomos de carbono que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; Z y el átomo de carbono designado por ? y el átomo de nitrógeno designado por d conjuntamente forman un anillo de triazolo seleccionado de: m es un número entero seleccionados de 0-4; cada aparición de R1, R2 y R3 es independientemente seleccionado de: halógeno, -R, -OR, -N02, -NCS, -CN, -CF3, -0CF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -S02R, -S02N(R)2, -S03R, -(CR2)i-3R, -(CR2)i-3-OR, - (CR2)o-3-C(0)NR(CR2)0-3R, - (CR2) 0-3-C (O) NR (CR2) 0-3OR, -C(0)R, -C(0)C(0)R, -C (O) CH2C (O) R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(0)OR, -C(0)C(0)OR, -C(O)C(0)N(R)2, -OC(0)R, -C(0)N(R)2, -OC(0)N(R)2, -C(S)N(R)2, - (CR2)0-3NHC(O)R, -N (R) N (R) COR, -N (R) N (R) C (O) OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)S02R, -N (R) S02N (R) 2 , -N(R)C(0)OR, N(R)C(0)R, -N(R)C(S)R, -N (R) C (O) N (R) 2 , -N(R) C (S)N(R) 2. N(COR)COR, -N(OR)R, -C (=NH) N (R) 2 , -C(0)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(0)(OR)2, -P(0) (R)2, -P(0)(OR)2í y -P (0) (H) (OR) ; cada R es independientemente seleccionado de: hidrógeno, (alif tico de 1 a 12 átomos de carbono)-, (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono)-, [ (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono] -(alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, [ (cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] -(alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono)-, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - ( (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heterociclil de 3 a 10 átomos de carbono)-, (heterociclil de 6 a 10 átomos de carbono) -((alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-, (heteroaril de 6 a 10 átomos de carbono)-, y (heteroaril de 5 a 10 átomos de carbono) - (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)-; o cuando dos grupos R están enlazados al mismo átomo, los dos grupos R pueden ser tomados conjuntamente con el átomo al cual están enlazados para formar un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tiene 0-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, 0, S, SO, o S02, en donde el anillo está opcionalmente fusionado a un arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un heterociclilo de 3 a 10 átomos de carbono; en donde cada aparición de R está independientemente sustituida con 0-5 R' ; en donde cada aparición de R' es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -OH, -R" , -OR" , -N02, -NCS, -CN, -CF3, -0CF3 y -N(R")2; en donde R" es hidrógeno o - (alifático de 1 a 4 átomos de carbono) . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -C(R4)=. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R4 es -H. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque X y los dos átomos de carbono designados por oc y ß conjuntamente forman un anillo de fenilo, opcionalmente sustituido con m apariciones de R1. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque m es un número entero seleccionado de 1-4, y al menos un R1 es -OR, en donde R es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono) - sustituido conO-5 R1. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)- no sustituido. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R es metilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque m es un número entero seleccionado de 1-4, y al menos un R1 es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono)- sustituido con 0-5 R' . 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque al menos uno de R1 está sustituido con al menos un -OH. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque m es un número entero seleccionado de 1-3, y al menos un R1 es halógeno. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque al menos un R1 es Cl-o Br- . 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono) - sustituido con 0-5 R1. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R2 es (alifático de 1 a 4 átomos de carbono) - . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 es metilo, etilo o isopropilo. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono) - sustituido con 0-5 R1. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 está sustituido con al menos un halógeno. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R3 es (alifático de 1 a 4 átomos de carbono)- sustituido con 0-5 R1. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 es -C(0)OR, en donde R es (alifático de 1 a 12 átomos de carbono) -sustituido con 0-5 R1. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R es (alifático de 1 a 4 átomos de carbono) . 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R es metilo o etilo. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 es -C(0)N(R)2- 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque al menos una aparición de R es hidrógeno. 2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque cada R es independientemente (alifático de 1 a 4 átomos de carbono) - . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque cada R es independientemente metilo o etilo. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque los dos grupos R enlazados al mismo átomo de nitrógeno, y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados los grupos R, conjuntamente forman un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros que tienen 0-3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O, S, SO, y S02. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el anillo aromático o no aromático es un anillo de 5 o de 6 miembros. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R3 es (heteroaril de 6 a 10 átomos de carbono)-, opcionalmente sustituido con al menos un (alif tico de 1 a 4 átomos de carbono) - . 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R3 es oxadiazol opcionalmente sustituido con metilo o etilo. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es -CH=; X y los dos átomos de carbono designados por a y ß conjuntamente forman un anillo de fenilo sustituido con 1 sustituyente seleccionado de halógeno y -0R caracterizado porque R es (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-; R2 es (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - ; R3 se selecciona del grupo que consiste de: (1) (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, sustituido con 1 ó 2 halógenos, (2) -C(0)OR, en donde porque R es (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, (3) -C(0)N(R)2, en donde cada R es independientemente (alquil de 1 a 4 átomos de carbono)-, o en donde los dos grupos R conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo no aromático de 5 miembros, y (4) un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en donde el anillo de heteroarilo de 5 miembros está sustituido con un (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) - . 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: ??? 32. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad a cualquiera de las reivindicaciones 1-31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente efectiva; y un portador, adyuvante, o vehículo aceptable. 33. Un método de tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central (SNC) con deterioro cognitivo en un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende el paso de administrar una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno del SNC con deterioro cognitivo es deterioro cognitivo relacionado a la edad. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el deterioro cognitivo relacionado a la edad es Deterioro de la Memoria Asociada a la Edad (AAMI) , Deterioro Cognitivo Leve (MCI) o Disminución Cognitiva Relacionada a la Edad (ARCD) . 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el Deterioro Cognitivo Relacionado a la Edad es Deterioro Cognitivo Leve (MCI) . 37. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno del SNC con deterioro cognitivo es la demencia. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la demencia se selecciona del grupo q e consiste de enfermedad de Alzheimer (AD) , demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal . 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque la demencia es enfermedad de Alzheimer (AD) . 40. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno del SNC con deterioro cognitivo es la esquizofrenia. 41. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno del SNC con deterioro cognitivo está asociado con la terapia contra la cáncer. 42. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno del SNC con deterioro cognitivo es Trastorno de Estrés Post Traumático (PTSD) .