MX2013005434A - 3´ - deutero - polidomida. - Google Patents

3´ - deutero - polidomida.

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MX2013005434A
MX2013005434A MX2013005434A MX2013005434A MX2013005434A MX 2013005434 A MX2013005434 A MX 2013005434A MX 2013005434 A MX2013005434 A MX 2013005434A MX 2013005434 A MX2013005434 A MX 2013005434A MX 2013005434 A MX2013005434 A MX 2013005434A
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Sheila Dewitt
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Deuteria Pharmaceuticals Inc
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds

Abstract

La presente solicitud describe la 3´-deutero-pomalidomida, derivados deuterados de la misma, las formas salinas aceptables farmacéuticamente de la misma, y métodos de tratamiento usando la misma.

Description

3' -DEUTERO-POLIDOMIDA REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la prioridad bajo 35 U.S.C. §119 (e) de La Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos, con Número de Serie 61/414,949 presentada el 18 de Noviembre de 2010. La descripción de esta solicitud se incorpora aquí como referencia .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pomalidomida (4-amino-2- (2' , 6' -dioxopiperidin-3' -ii) isondoi-i, 3-diona) , mostrada a continuación, es un derivado de la talidomida y es un inmunomodulador que se encuentra actualmente en pruebas clínicas.
La pomalidomida se describe en la Patente Norteamericana No. 5, 635,517; los contenidos de la cual se incorporan aquí como referencia. La pomalidomida, debido al carbono 3' asimétrico en su anillo de glutarimida (anillo de 2', 6'-dioxopiperidinilo) , es una mezcla racémica de estereoisómeros R y S. El hidrógeno en la posición 30 es ácido debido a la presencia de la porción carbonilo adyacente, haciendo difícil por lo tanto separar los estereoisómeros de la pomalidomida y determinar si uno de los estereoisómeros es superior al otro.
La WO2010/093604 describe isotopologos de talidomida (pomalidomida sin el grupo NH2) , pero no describe la deuteración en el carbono asimétrico de su anillo de glutarimida .
La WO2010/093434 describe isotopologos de levalidomida (pomalidomida sin el grupo carbonilo cerca del grupo amíno) , pero no describe la deuteración en el carbono asimétrico de su anillo de glutarimida.
Ya que la pomalidomida es una sustancia farmacéutica útil, es deseable descubriré nuevos derivados de la misma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, aquí se describen compuestos de 3'-deutero-pomalidomida o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Otro aspecto proporcionado aquí es una composición farmacéutica que comprende un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos uno de los compuestos de deuterio de la invención o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Otro aspecto es un método para tratar el mieloma múltiple, que comprende administrar a un huésped en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos uno de los compuestos de deuterio de la invención o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.
También se proporcionan nuevos compuestos de 3' -deutero-pomalidomida o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, para ser usados en terapia.
Otro aspecto es el uso de nuevos compuestos de 3'-deutero-pomalidomida o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para la fabricación de medicamentos (por ejemplo, para el tratamiento del mieloma múltiple.
Estos y otros aspectos, los cuales se volverán aparentes durante la siguiente descripción detallada, han sido logrados por el descubrimiento del inventor de los compuestos de 3'-deutero-pomalidomida .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El deuterio (D o 2H) es un isótopo no radioactivo, estable del hidrógeno y tiene un peso atómico de 2.0144. El hidrógeno se presenta de forma natural como una mezcla de isótopos :H (hidrógeno o protio) , D2 (2H o deuterio) , y T (3H o tritio). La abundancia natural del deuterio es de 0.015%. Las personas con experiencia ordinaria en la técnica reconocen que el todos los compuestos químicos con átomos de H, los átomos de H realmente representan una mezcla de H y D, con aproximadamente 0.015% que es D. Por lo tanto, los compuestos con un nivel de deuterio que ha sido enriquecido para ser mayor a su abundancia natural de 0.015%, deben ser considerados como no naturales, y como resultado, novedosos con relación a sus contrapartes no enriquecidas.
Todos los porcentajes proporcionados para la cantidad de deuterio presente son porcentajes molares. Demás, cuando una variable no esté acompañada por una definición, toma el control la definición previa de la variable.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de 3'-deutero-pomalidomida de la fórmula I o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos: I en donde Ri-Rio se seleccionan independientemente de entre H y D.
El grupo 3' -deuterio mostrado en la fórmula I (es decir cuando Z=D) significa que el compuesto de la fórmula I ha sido enriquecido isotópicamente en la posición 3' y es diferente y distinto de la pomalidomida no enriquecida.
Compuesto se refiere a una cantidad de moléculas (moléculas de 3' -deutero-pomalidomida) que es el grupo de átomos que tiene la estructura anterior y definido como C13H11 DN3O4 ) que es suficiente para ser pesado, evaluado en cuanto a su identidad estructural, y que tiene un uso demostrable (por ejemplo una cantidad que, como se puede demostrar, es activa en ensayos, en pruebas in vitro, o en pruebas in vivo) .
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de (S) -3' -deutero-pomalidomida de la fórmula la o los estereoisómeros o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos: la En otro aspecto, la pureza estereoisomérica de los compuestos de la fórmula la (el % en exceso del estereoisómero mostrado versus el estereoisómero no mostrado en los compuestos) es de al menos 33% (es decir, 66% del isómero deseado versus 33% del isómero no deseado) .
Los ejemplos adicionales de la pureza estereoisomérica , de los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, al menos 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 a aproximadamente 100% en peso.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de (R) -3' -deutero-pomalidomida de la fórmula Ib o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos: En otro aspecto, la pureza estereoisomérica de los compuestos de la fórmula Ib (el % en exceso del estereoisómero mostrado versus el estereoisómero no mostrado en los compuestos) es de al menos 33% (es decir, 66% del isómero deseado versus 33% del isómero no deseado) .
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I o estereoisómeros o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Ri-Rio son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula la o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde R1-R10 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula Ib o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Ri-Rio son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Ri y R6- 7 son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Ri y R6~ R7 son D y R2-R5 y Re-Rio son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la o Ib I o las sales aceptable farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R3 son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la o Ib I o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R3 son D y Ri y R4-Ri0 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2 y R4 son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2 y R4 son D y Ri, R3, y R5-R10 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos: en donde R2-R5 son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R5 son D y Ri y R6-Rio son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3'-deutero pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Rs- io son D .
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: s~Rio son D y R1-R7 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R5 y Rs-Rio son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos 3'- deutero-pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R5 y R8-Rio son D y Ri y R6- 7 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R3 y R8-Rio son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R3 y R8-Rio son D y R¡ y R4-R7 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3 ' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2, R4 y R8-R10 son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos 3'-deutero-pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2, R4 y Rg-Rio son D y Rlr R3, y R5-R7 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula I, la, o Ib o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R1-R10 son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos: II en donde : Z es H o D, siempre que la abundancia de deuterio en Z sea de al menos 30%; Y Ri-Rio se seleccionen independientemente de H y D.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos en donde la abundancia de deuterio en Z se selecciona de: (a) al menos 40%, (b) al menos 50%, (c)al menos 60%, (d) al menos 70%, (e) al menos 80%, (f) al menos 90%, (g) al menos 95%, (h) al menos 97%, e (i) aproximadamente 100%.
Los ejemplos adicionales de la abundancia del deuterio en Z incluyen 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, a aproximadamente En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de (S) -3' -deutero-pomalidomida de la fórmula lia o los estereoisómeros o las sales aceptables de los mismos: Ha.
En otro aspecto, la pureza estereoisomérica de los compuestos de la fórmula lia (el % en peso de exceso del estereoisómero mostrado versus el estereoisómero no mostrado en el compuesto) es de al menos 33% (es decir, 66% del isómero deseado versus 33% del isómero no deseado) .
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de (R) -3' -deutero-pomalidomida de la fórmula Ilb o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos: En otro aspecto, la pureza estereoisomérica de los compuestos de la fórmula IIB (el % en exceso del estereoisómero mostrado versus el estereoisómero no mostrado en los compuestos) es de al menos 33% (es decir, 66% del isómero deseado versus 33% del isómero no deseado) .
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Ri-Rio son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula lia o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde Ri-Ri0 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula Ilb o las sales aceptables armacéuticamente de los mismos, en donde i- io son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Ri y R6-R7 son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Ri y R6- 7 son D y R2-R5 y s- io son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb p las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R3 son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R3 son D y Ri y R4-R10 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2 y R4 son D .
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3 ' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2 y R4 son D y Ri, R3, y R5-R10 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R5 son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos: en donde R2-R5 son De y Ri y R6-Rio son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Rg-Rio son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R8-Rio son D y Ri~R7 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R5 y R8-R10 son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb O las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R5 y Re-Rio son D y Ri y R6-R7 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R3 y e-Rio son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2-R3 y Re-Rio son D Ri y R4-R7 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2, R y Rs-Rio son D.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia, o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R2, R4 y 8_Rio son D y Ri, R3 y R5-R7 son H.
En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de 3' -deutero-pomalidomida de la fórmula II, lia o Ilb o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: R1-R10 son D.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula III, o estereoisómeros o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Ii en donde la abundancia del deuterio en Z se determina de: (a) al menos 40%, (b) al menos 50%, (c) al menos 60%, (d) al menos 70%, (e) al menos 80%, (f) al menos 90%, (g) al menos 95%, (h) al menos 97%, e (i) aproximadamente 100%.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula Ilai, o las sales aceptables farmacéuticamente de las mismas, en donde: en donde la abundancia del' deuterio en Z se selecciona de: (a) al menos 40%, (b) al menos 50%, (c) al menos 60%), (d) al menos 70%, (e) al menos 80%, (f) al menos 90%, (g) al menos 95%, (h) al menos 97%, de (i) aproximadamente 100%.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula Ubi, o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Ibi en donde la abundancia del deuterio en Z se selecciona de: (a) al menos 40%, (b) al menos 50%, (c) al menos 60%, (d) al menos 70%, (e) al menos 80%, (f) al menos 90%, (g) al menos 95%, (h) al menos 97%, e (i) aproximadamente 100%.
A menos que se indique de otra manera, cuando un D se menciona específicamente en una posición o se muestra en una fórmula, esta D representa una mezcla de hidrógeno y deuterio donde la cantidad de deuterio es de aproximadamente 100% (es decir, la abundancia de deuterio es desde 90% a 100%) . En ciertos aspectos, la abundancia del deuterio es desde 97% a 100%) .
Hay diez átomos de hidrógeno en la fórmula I como se muestra por la variables Ri-Rio en la fórmula I. Por ejemplo, los átomos de hidrógeno Ri y R6_R7 si intercambiables en H20/D20. Los átomos de hidrógeno R2-R3 y el 3' deuterio pueden ser intercambiados bajo condiciones básicas. Los átomos de hidrógeno restantes no pueden ser intercambiados fácilmente por átomos de deuterio. Sin embargo, los átomos de deuterio en las posiciones restantes pueden ser incorporados mediante el uso de materias primas o intermediarios deuterados, por medio de los métodos sintéticos conocidos, para la síntesis de pomalidomida .
La invención se basa en la estabilización de la pomalidomida por medio de la deuteración en la posición 3' . Con 10 átomos de hidrógeno adicionales presentes en las formulas I-Ib, los compuestos de 3' -deutero-pomalidomida pueden ser enriquecidos adicionalmente . El reemplazo de una de R1-R10 con un deuterio resultaría en un enriquecimiento del 10%. Por lo tanto, los ejemplos del enriquecimiento adicional de los compuestos de 3' -deutero-pomalidomida incluyen, pero no se limitan a 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 y 100% de enriquecimiento.
Con el fin de lograr el enriquecimiento adicional menores a aproximadamente 10%, solo se requiere la deuteración parcial de un sitio (por ejemplo, alguna pomalidomida enriquecida con deuterio estará presente, en donde solo la posición 3' está deuterada) .
Con la abundancia natural del deuterio que es del 0.015%, se esperarla que para aproximadamente cada 6,667 molecular de pomalidomida (1/0.00015=6,6667), hay una molécula de origen natural con un deuterio presente. Ya que la pomalidomida tiene 11 posiciones, se esperaría en líneas generales que para aproximadamente 73,337 moléculas de pomalidomida (11x6,667), estarían presentes las 11 pomalidomidas diferentes, de origen natural, mono deuteradas. Esta aproximación se un estimado aproximado ya que este no toma en cuenta las diferentes tasas de intercambio de los átomos dé hidrógeno sobre la pomalidomida. Para las moléculas de origen natural con más de un deuterio, los números de vuelven mucho más grandes. En vista de esta abundancia natural, la invención, en un aspecto, se refiere a una cantidad de un compuesto enriquecido con deuterio, por lo cual, el enriquecimiento mencionado será más que las moléculas deuteradas de origen natural.
La invención también se refiere a 3' -deutero-pomalidomida aislada o purificada. La 3' -deutero-pomalidomida aislada o purificada es un grupo de moléculas (es decir, un compuesto aislado) cuyos niveles de deuterio están por arriba de los niveles de origen natural (por ejemplo 10%) . Los compuestos de 3' -deutero-pomalidomida aislados o purificados pueden ser obtenidos mediante las técnicas conocidas por aquellas personas con experiencia en la técnica.
Aislado significa que la 3 ' -deutero-pomalidomida de origen no natural se purifica (por ejemplo, a partir de la solución de reacción en la cual se prepara) . Los ejemplos de la pureza del compuesto de 3' -deutero-pomalidomida aislados (o los compuestos cuando hay más de un tipo de compuesto) incluyen, pero no se limitan a, al menos 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 a aproximadamente 100%. Con respecto a los componentes de pomalidomida no enriquecidos con deuterio que estén presentes.
La invención también se refiere a mezclas de compuestos, lo cual significa que más de un tipo de compuesto deuterado está siendo deuterado (por ejemplo, un compuesto en donde solo algunas de las moléculas tienen Ri=D o un compuesto en donde algunas moléculas tienen Ri=D y un segundo conjunto de moléculas en donde R2=D) .
La invención también se refiere a composiciones que comprenden 3' -deutero-pomalidomida. Las composiciones requieren la presencia de la 3' -deutero-pomalidomida que sea mayor que su abundancia natural. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden comprender (a) un µg de una 3' -deutero-pomalidomida; (b) un mg de una 3' -deutero-pomalidomida; y (c) un gramo de una 3' -deutero-pomalidomida .
En otro aspecto, la invención proporciona una cantidad de un nuevo compuesto de 3 ' -deutero-pomalidomida . Los ejemplos de las cantidades incluyen, pero no se limitan a (a) al menos 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, a 1 mol, (b) al menos 0.1 moles, y (c) al menos 1 mol del compuesto. Las presentes cantidades también cubren cantidades a escala de laboratorio (por ejemplo, escala de gramos, a escala de kilos preparados en el laboratorio (escala de kilogramos), y a escala industrial o comercial (por ejemplo, múltiples kilogramos o una escala superior) , ya que estas serán más útiles en la fabricación actual de productos farmacéuticos. La escala industrial/comercial se refiere a la cantidad de los productos que seria producida en un lote que fuese diseñado para pruebas, formulación, venta/distribución al público, etc.
En otro aspecto, la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas, que comprenden: un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto enriquecido con deuterio de la invención.
En otro aspecto, la invención proporciona un método novedoso para tratar el mieloma múltiple (incluyendo refractario o recurrente, que comprende: administrar a los pacientes en necesidad del mismo, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto enriquecido con deuterio de la invención.
En otro aspecto, la invención proporciona un nuevo método para tratar el mieloma múltiple, que comprende: administrar a los pacientes en necesidad del mismo un primero y un segundo agentes terapéuticos, el primer agente terapéutico que es una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto enriquecido con deuterio de la invención, y el segundo agente terapéutico que es una cantidad efectiva terapéuticamente de un agente anti-mieloma (por ejemplo, dexametasona) . En otro aspecto, la invención proporciona una cantidad de un compuesto enriquecido con deuterio de la invención como se describe anteriormente, para ser usado en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de una cantidad de un compuesto enriquecido con deuterio de la invención para la fabricación de un medicamento (por ejemplo, para el tratamiento del mieloma múltiple) .
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar y/o manejar varias enfermedades o trastornos usando un compuesto proporcionado aquí, o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
En otro aspecto, la invención también cubre los solvatos (por ejemplo hidratos) y los clatratos de los compuestos de la presente invención.
Los ejemplos de las enfermedades o los trastornos incluyen, pero no se limitan a cáncer, trastornos asociados con la angiogénesis , dolor, incluyendo, pero no limitados a Síndrome de Dolor Regional Complejo ("CRPS") , Degeneración Macular ("MD") y los síndromes relacionados, enfermedades de la piel, trastornos pulmonares, trastornos relacionados con el asbesto, enfermedades parasitarias, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos del CNS, lesiones del CNS, ateroesclerosis y los trastornos relacionados, sueño disfuncional y los trastornos relacionados, hemoglobinopatía y los trastornos relacionados (por ejemplo, anemia) , trastornos relacionados con la TNFOÍ, y otras varias enfermedades y trastornos .
Los ejemplos del cáncer y de las condiciones precancerosas incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,281,230 y 5,635,517 de uller at al., en varias publicaciones de patentes norteamericanas de Zeldis, que incluyen las publicaciones nos. 2004/0220144A1, publicada el 4 de Noviembre del 2004 (Tratment of yelodysplastic Syndrome) ; 2004/0029832A1, publicada el 12 de Febrero de 2004 (Treatment of Various Types of Cáncer); y 2004/0087546, publicada el 6 de Mayo de 2004 (Treatment of Myeloproliferative Diseases) . Los ejemplos también incluyen aquellos descritos en WO 20045/103274, publicada el 2 de Diciembre de 2004. Todas estas referencias se incorporan aquí en su totalidad, como referencia .
Los ejemplos específicos del cáncer incluyen, pero no se limitan a cánceres de la piel, tales como melanoma; nodos linfáticos; mama; cérvix; útero; tracto gastrointestinal; pulmones; ovarios; próstata; colon; recto; boca, cerebro; cabeza y cuello; garganta; testículos; ríñones; páncreas; huesos; bazo; hígado; vejiga; laringe; pasajes nasales; y canceres relacionados con el SIDA. Los compuestos también son útiles para tratar canceres de la sangre y la medula ósea, tales como mieloma múltiple y leucemias agudas y crónicas, por ejemplo, leucemias linfoblástica, mielógena, linfocítica, y mielocítica. Los compuestos proporcionados aquí pueden ser usados para tratar y/o manejar los tumores ya sean primarios o metastásicos .
Otros canceres específicos incluyen, pero no se limitan a, tumores malignos avanzados, amiloidosis, neuroblastoma, meningioma, hemangiopericitoma, metástasis cerebral múltiple, glioblastoma multiforme, glioblastoma, glioma del tallo cerebral, tumor cerebral maligno de mal pronóstico, glioma maligno, glioma maligno recurrente, astrocitoma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, tumor neuroendocrino, adenocarcinoma rectal, cáncer colorrectal de Dukes C y D, carcinoma colorrectal que no se puede extirpar, carcinoma hepatocelular metastásico, sarcoma de Kaposi, leucemia mieloblástica de cariotipo agudo, leucemia linfocítica crónica (CLL) , linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Células T cutáneas, linfoma de Células B cutáneas, linfoma difuso de Células B grandes, linfoma folicular de grado inferior, melanoma metastásico (melanoma localizado, incluyendo, pero no limitado a melanoma ocular) , mesotelioma maligno, síndrome de mesotelioma maligno con efusión pleural, carcinoma peritoneal, carcinoma papilar ceroso, sarcoma ginecológico, sarcoma de tejido suave, esclerodermia, vasculitis cutánea, histiocitosis de células de Langerhans, leiomiosarcoma, fibrodisplasia osificante progresiva, cáncer de próstata resistente a las hormonas, sarcoma de tejido con extirpación de alto riesgo, carcinoma hepatocelular que no se puede extirpar, macroglobulinemia de aldenstrom, mieloma quiescente, mieloma indoloro, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico en etapa IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a las hormonas, cáncer de próstata insensible a la quimioterapia, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma folicular de tiroides, carcinoma medular de tiroides, y leiomioma. En otro aspecto, el cáncer es metastásico. En otro aspecto, el cáncer es refractario o resistente a la quimioterapia o a la radiación.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar y/o manejar varias formas de leucemias, tales como leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda, incluyendo las leucemias que son recurrentes, refractarias o resistentes, como se describe en la publicación norteamericana No. 2006/0030594, publicada el 9 de Febrero de 2006, la cual se incorpora en su totalidad como referencia .
El término "leucemia" se refiere a neoplasmas malignos de los tejidos que forman la sangre. La leucemia incluye, pero no se limita, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda y leucemia mieloblástica aguda. La leucemia puede ser recurrente, refractaria o resistente a las terapias convencionales. El término "recurrente" se refiere a una situación donde los pacientes, quienes han tenido una recaída de la leucemia después de la terapia, tienen un retorno de las células de leucemia en la medula y una reducción en los glóbulos blancos normales. El término "refractario o resistente" se ' refiere a una circunstancia donde los pacientes, aun después del tratamiento intensivo, tienen células de leucemia residuales en su medula.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar y/o manejar varios tipos de linfomas, incluyendo linfoma No de Hodgkin (NHL) . El término "linfoma" se refiere a un grupo heterogéneo de neoplasmas que surgen en los sistemas reticuloendotelial y linfático. "NHL" se refiere a la proliferación monoclonal maligna de células linfoides en los sitios del sistema inmunológico, incluyendo los nodos linfáticos, la medula ósea, el bazo, el hígado y el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de NHL incluyen, pero no se limitan a, linfoma de células del manto (MCL) , linfoma linfocitico de diferenciación intermedia, linfoma linfocítica intermedia (ILL) , linfoma linfocítica difuso pozo diferenciado (PDL), linfoma de centrocitos, linfoma difuso de células hendidas pequeñas (DSCCL), linfoma folicular, y cualquier tipo de linfomas de células del manto que pueden ser observados bajo el microscopio (linfoma nodular, difuso, blástico y de la zona del manto) .
Los ejemplos de enfermedades y trastornos asociados con, o caracterizados por, la angiogénesis indeseable incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, enfermedades bacterianas, enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroideas, enfermedades neovasculares de la retina, y rubeosis (neovascularización del ángulo) . Los ejemplos específicos de las enfermedades y los trastornos asociados con, o caracterizados por, la angiogénesis indeseable incluyen, pero no se limitan a, artritis, endometriosis, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca avanzada, deterioro renal, endotoxemia, síndrome de choque toxico, osteoartritis , replicación de retrovirus, debilitamiento, meningitis, fibrosis inducida por sílice, fibrosis inducida por asbesto, trastornos veterinarios, hipercalcemia asociada con tumores malignos, apoplejía, choque circulatorio, peridontitis , gingivitis, anemia macrocítica, anemia refractaria, y síndrome de supresión del cromosoma 5q.
Los ejemplos de dolor incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la publicación de la patente norteamericana no. 2005/0203142, publicada el 15 de Septiembre de 2005, la cual se incorpora aquí como referencia. Los tipos específicos de dolor incluyen, pero no se limitan a, dolor nociceptivo, dolor neuropático, mezcla de dolor nociceptivo y dolor neuropático, dolor visceral, migraña, dolor de cabeza y dolor post-operativo .
Los ejemplos de dolor nociceptivo incluyen, pero no se limitan a, dolor asociado con quemaduras químicas o térmicas, cortes en la piel, contusiones de la piel, osteoartritis, artritis reumatoide, tendonitis, y dolor miofascial.
Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a CRPS tipo I, CRPS tipo II, síndrome de distrofia simpática refleja (RSD) distrofia neurovascular refleja, distrofia r3efleja, síndrome neuropático mantenido por el sistema simpático, causalgia, atrofia ósea de Sudeck, algoneurodistrofia, síndrome de hombro-mano, distrofia post-traumática, neuralgia del trigémino, neuralgia post-herpética, dolor relacionado con el cáncer, dolor del miembro fantasma, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor por lesión de la medula espinal, dolor central post-apoplej ía, radiculopatía , neuropatía diabética, dolor post-apoplej ía, neuropatía luética, y otras condiciones neuropatías dolorosas, tales como aquellas inducidas por fármacos tales como la vincristina y el velcade.
Como se usan aquí los términos "síndrome de dolor regional complejo", "CRPS" "CRPS y los síndromes relacionados" significa un trastorno de dolor crónico caracterizado por uno o más de los siguientes: dolor, ya sea espontaneo o provocado, que incluye alodinia (respuesta dolorosa a un estímulo que usualmente no es doloroo) e hiperalgesia (respuesta exagerada a un estímulo que usualmente es solamente ligeramente doloroso) ; que es desproporcionada al evento incitante (por ejemplo, años de dolor severo después de esguince del tobillo) ; dolor regional que no se limita a una distribución en nervios periféricos individuales; y desregulación autonómica (por ejemplo, edema, alteraciones en el flujo sanguíneo e hiperhidrosis ) asociada con cambios tróficos de la piel (anormalidades en el crecimiento del cabello y las uñas y ulceración cutánea) .
Los ejemplos de MD y los síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación de la patente norteamericana no. 2004/0091455, publicada el 13 de Mayo de 2004, la cual se incorpora aquí como referencia. Los ejemplos especificados incluyen, pero no se limitan a, MD atrófica (seca) , MD exudativa (húmeda) , vasculopatia relacionada con la edad (ARM) , neovascularización coroidea (CNVM) , desprendimiento del epitelio retinal pigmentado (PED y atrofia del epitelio retinal pigmentado (RPE) .
Los ejemplos de enfermedades de la piel incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en la publicación norteamericana no. 2005/0214328A1 , publicada el 29 de Septiembre de 2005, la cual se incorpora aquí como referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a queratosis y los síntomas relacionados, enfermedades o trastornos de la piel caracterizados por crecimiento anormal de la epidermis, acné, y arrugas.
Como se usa aquí, el término "queratosis" se refiere a cualquier lesión de la epidermis marcada por la presencia de crecimiento anormal circunscrito de la capa cornea, que incluyen pero no se limitan a queratosis actinica, queratosis seborreica, queratoacantoma, queratosis folicular (enfermedad de Darier) , queratosis folicular invertida, queratodermia palmoplantar (PKK, queratosis en palmas y plantas) , queratosis pilosa, y queratosis de estuco. El término "queratosis actinica" también se refiere a la queratosis senil, la queratosis senilis, verrugas seniles, verrugas planas seniles, queratosis solar, queratodermia o queratoma. El término "queratosis seborreica" también se refiere a verrugas seborreicas, verrugas seniles o papiloma de las células básales. La queratosis se caracteriza por uno o más de los siguientes síntomas: apariencia rugosa, escamosa, pápulas, placas, espículas o nodulos eritematosos sobre las superficies expuestas (por ejemplo la cara, manos, orejas, cuello, piernas y tórax) , excrecencias de queratina conocidas como cuernos cutáneos, hiperqueratosis, telangiectasias, elastosis, lentiginas pigmentadas, acantosis, paraqueratosis, disqueratosis, papilomatosis , hiperpigmentacion de las células básales, atipia celular, figuras mitóticas, adhesión célula-célula anormal, infiltrados inflamatorios densos y poca prevalencia de carcinomas de células escamosas.
Los ejemplos de enfermedades y trastornos de la piel caracterizados por el crecimiento anormal de la epidermis incluyen, pero no se limitan a, cualquier condición, enfermedades, trastornos marcados por la presencia de crecimiento anormal de la epidermis, incluyendo pero no limitados a, infecciones asociadas con el virus del papiloma, queratosis arsenical, signo de Leser-Trelat, disqueratoma verrugoso (WD) , tricostasis espinulosa (TS) , eritroqueratodermia bariabilis (EKV) , ictiosis fetal (ictiosis del arlequín), nodulos de los nudillos, melanoacantoma cutáneo, poroqueratosis , psoriasis, carcinoma de las células escamosas, papilomatosis confluente y reticulada (CRP) , acrocordones , cuerno cutáneo, enfermedad de Cowden (síndrome de hematomas múltiples) , dermatosis papulosa nigra (DPN) , síndrome de nevus epidérmico (ENS) , ictiosis vulgar, molluscum contagioso, prurigo nodular, y acantosis nigricans (AN) .
Los ejemplos de los trastornos pulmonares incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la publicación norteamericana no. 2005/023984A1 , publicada el 27 de Octubre de 2005, la cual se incorpora aquí como referencia. Los ejemplos específicos incluyen la hipertensión pulmonar y los trastornos relacionados. Los ejemplos de hipertensión pulmonar y los trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a: hipertensión pulmonar primaria (PPH) ; hipertensión pulmonar secundaria (SPH) ; PPH familiar; PPH esporádica; hipertensión pulmonar precapilar; hipertensión arterial pulmonar (PAH) ; hipertensión de la arteria pulmonar; hipertensión pulmonar idiopática; arteriopatía pulmonar trombótica (TPA) ; arteriopatia pulmonar plexogénica; hipertensión pulmonar funcional clases I a IV; e hipertensión pulmonar asociada con, relacionada con, o secundaria a, la disfunción del ventrículo izquierdo, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, cardiomiopatía, fibrosis mediastinal, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, enfermedad vacuolar del colágeno, enfermedad cardiaca congénita, infección por virus del VIH, fármacos y toxinas tales como fenfluraminas, enfermedad cardiaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, respiración alterada durante el sueño, trastorno de hipo ventilación alveolar, exposición crónica a grandes altitudes, enfermedad pulmonar neonatal, displasia capilar alveolar, enfermedad de células falciformes, otros trastornos de la coagulación, tromboembolia crónica, enfermedad del tejido conectivo, lupus, incluyendo lupus sistémico y cutáneo, esquistosomiasis, sarcoidosis o hemangiomatosis capilar pulmonar.
Los ejemplos de trastornos relacionados con el asbesto incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la publicación norteamericana no. 2005/0100529, publicada el 12 de Mayo de 2005, la cual se incorpora aquí como referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, mesotelionaa, asbestosis, derrame pleural maligno, derrame exudativo benigno, placas pleurales, calcificación pleural, engrosamiento pleural difuso, atelectasia redonda, masas fibróticas, y cáncer de pulmón.
Los ejemplos de enfermedades parasitarias incluyen, pero no se limitan a, aquellas descritas en la publicación norteamericana no. 2006/0154880, publicada el 13 de Julio de 2006, la cual se incorpora aquí como referencia. Las enfermedades parasitarias incluyen las enfermedades y los trastornos provocados por parásitos intracelulares humanos, tales como, pero no limitados a P. falcifarium, P. ovale, P. vivax, P. malariae, L. donovari, L. infantum, L. aethiopica, L. trópica, L. mexicana, L. baziliensis, T. Gondii, B. microti, B. divergens, B. coli, C. parvum, C. cayetanensis , E. histolitica, I. belli, S. mansonii, S. haematobium, Trypanosoma ssp., Toxoplasma ssp., y O. volvulus. Otras enfermedades y trastornos provocados por parásitos intracelulares no humanos tales como, pero no limitados a Babesia bovu Babesia canis, Babesia Gibsoni, Besnoitia darlingi, Cytauxzoofenlis, Eimeria ssp., Hammondia ssp., y Theileria ssp., también están abarcados. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a malaria, babesiosis, tripanosomiasis, leishmaniasis , toxoplasmosis, meningoencefalitis , queratitis, amibiasis, giardiasis, criptoporidiosis, isosporiasis , ciclosporiasis, microsporiasis, ascariasis, tricuriasis, ancilostomiasis, estrongilodiasis , toxocariasis, triquinosis, filariasis linfática, oncocerciasis, filariasis, esquistosomiasis, y dermatitis provocada por esquistosomas animales.
Los ejemplos de trastornos por inmunodeficiencia incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación norteamericana no. 2006/0188475, publicada el filtro 24 de desbloqueo de Agosto de 2006. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a eficiencia de adenosino desaminasa, deficiencia de anticuerpos con Igs normal o elevada, ataxia-telangiactasia, síndrome de linfocitos desnudos, inmunodeficiencia variable común, deficiencia de Ig con hiper-IgM, eliminación de la cadena pesada de Ig, deficiencia de IgA, inmunodeficiencia con timoma, disgenesia reticular, síndrome de Nezelof, deficiencia selectiva de la subclase de IgG, hipogamaglobulinemia transitoria de la infancia, síndrome de Wiscott-Aldrich, agamaglobulinemia vinculada con el cromosoma X, inmunodeficiencia severa vinculada con el cromosoma X.
Los ejemplos de trastornos del NCS incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la publicación norteamericana no. 2005/0143344, publicada el 30 de Junio de 2005, la cual se incorpora aquí como referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a Esclerosis Lateral amiotrófica, Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, Esclerosis Múltiple, otros trastornos neuroinmunológicos tales como Síndrome de Tourette, delirio o perturbaciones de la conciencia que ocurren durante un periodo de tiempo corto, y trastorno amnésico, o deterioro discreto de la memoria que ocurre en ausencia de otros deterioros del sistema nervioso central.
Los ejemplos de lesiones del CNS y los síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la publicación norteamericana no. 2006/0122228, publicada el 8 de Junio de 2006, la cual se incorpora aquí como referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a lesiones/daños del CNS y los síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, lesión primaria del cerebro, lesión secundaria del cerebro, lesiones traumáticas del cerebro, lesión axonal difusa, lesiones de la cabeza, síndrome post conmoción cerebral, contusión y laceración cerebral y, hematoma subdural, hematoma epidérmico, epilepsia post-traumática, estado vegetativo crónico, SCI completo,' SCI incompleto, SCI agudo, SCI subcutáneo, SCI crónico, síndrome de la medula central, Síndrome de Brown-Sequard, síndrome de la medula anterior, síndrome del cono medular, síndrome de la cola de caballo, choque neurogénico, choque espinal, nivel alterado de conciencia, dolor de cabeza, nausea, vómito, pérdida de la memoria, desorientación, diplopía, visión borrosa, inestabilidad emocional, perturbaciones del sueño, irritabilidad, incapacidad para concentrase, nerviosismo, deterioro ¦ del comportamiento, déficit cognoscitivo, y convulsiones .
Otras enfermedades o trastornos incluyen, pero no se limitan a enfermedades virales, genéticas, alérgicas y autoinmunes. Los ejemplos específicos incluyen pero no se limitan a VIH, hepatitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad de resorción del hueso, enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas, dermatitis, fibrosis cística, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome séptico, lesión por reperfusión post isquémica, meningitis, psoriasis, enfermedad fibrótica, caquexia, enfermedad de injerto contra anfitrión, rechazo de injertos, enfermedades autoinmunes, espondilitis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, daño por radiación, cáncer, asma, o lesión alveolar hiperóxica.
Los ejemplos de aterosclerosis y las condiciones relacionadas incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la publicación norteamericana no. 2002/0054800, publicada el 9 de Mayo de 2002, la cual se incorpora aquí como referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, todas las formas de condiciones que involucran la aterosclerosis, incluyendo restenosis después de intervención vascular, tales como angioplastia, colocación de microimplantes endovasculares y colocación de injertos. Todas las formas de intervenciones vasculares se contemplan aquí, incluyendo las enfermedades del sistema cardiovascular y renal, tales como, pero no limitadas a, angioplastia renal, intervención coronaria percutánea (PCI), angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA) , angioplastia transluminal percutánea de la carótida (PTA) , injerto de derivación coronaria, angioplastia con colocación de microimplantes intravaculares, intervención transluminal percutánea periférica de las arterias iliaca, femoral o popliteal, e intervención quirúrgica usando injertos artificiales impregnados. La gráfica siguiente proporciona un listado de las arterias sistémicas principales que pueden estar en necesidad del tratamiento, todas las cuales se contemplan aquí: Los ejemplos de sueño disfuncional y los síndromes relacionados incluyen, pero no se limita a aquellos descritos en la publicación norteamericana no. 2005/0222209A1 , publicada el 6 de Octubre de 2005, la cual se incorpora aquí como referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, ronquido, apnea del sueño, insomnio, narcolepsia, síndrome de piernas inquietas, terrores nocturnos, sonambulismo, alimentación nocturna y sueño disfuncional asociado con condiciones neurológicas o inflamatorias crónicas. Las condiciones neurológicas o inflamatorias crónicas incluyen, pero no se limitan a, Síndrome de Dolor Regional Completo, dolor crónico de la espalda baja, dolor músculo esquelético, artritis, radiculopatía, dolor asociado con el cáncer, fibromialgia, síndrome de fatiga crónica, dolor visceral, dolor de la vejiga, pancreatitis crónica, neuropatías (diabética, post-herpética, traumática o inflamatoria) , y trastornos neurodegenerativos tales como la Enfermedad de Parkinson, la Enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, Enfermedad de Huntington, bradiquinesia; rigidez muscular; temblores por enfermedad de Parkinson, andadura parkinsoniana ; congelación del movimiento; depresión; defectos de la memoria a largo plazo, síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) ; demencia; inestabilidad de la postura; trastornos hipocinéticos ; trastornos de sinucleina; atrofias de múltiples sistemas; degeneración estriatonigral; atrofia olivopontocereberal ; síndrome de Shy-Drager; enfermedad de las neuronas motrices con características parkinsoninas ; demencia del cuerpo de Lewy; trastornos por patología de Tau; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal ; demencia frontotemporal; trastornos por patología amiloidea; deterioro cognoscitivo leve; enfermedad de Alzheimer con parkinsonismo; enfermedad de Wilson; Enfermedad de Hallervorden-Spatz ; enfermedad de Chediak-Hagashi; ataxia espinocerebelar de SCA- 3; parkinsonismo por distonia relacionada con el cromosoma X; enfermedad del prion; trastornos hipercinéticos ; corea; balismo; temblores por distonia; Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) , trauma del CNS y mioclono.
Los ejemplos de hemoglobinopatia y los trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en la publicación norteamericana No. 2005/0143420A1, publicada el 30 de Junio de 2005, la cual se incorpora aquí como referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a-, hemoglonopatía, anemia de células falciformes y cualquier otro trastorno relacionado con la diferenciación de las células CD34+.
Los ejemplos de trastornos relacionados con la TNF incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en WO 98/03502 y WO 98/54170, ambas de las cuales se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: endotoxemia o síndrome por choque toxico; caquexia, síndrome de dificultad respiratoria en adultos; enfermedades por resorción del hueso tales como artritis; hipercalcemia; Reacción de Injerto contra Anfitrión; malaria cerebral; inflamación; crecimiento de tumores; enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; lesiones por reperfusión; infarto al miocardio; apoplejía; choque circulatorio; artritis reumatoide; enfermedad de Crohn; infección por VIH y SIDA; otros trastornos tales como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriásica y condiciones oth<artríticas, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, enfermedad de injerto contra anfitrión, debilitamiento, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en la lepra, VIH, SIDA, e infecciones oportunistas en el SIDA; trastornos tales como choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome séptico, lesiones por reperfusión post isquémica, malaria, infecciones micobacterianas, meningitis, psoriasis, falla congestiva del corazón, enfermedad fibrótíca, caquexia, rechazo de injertos, condiciones oncogénicas o cancerosas, asma, enfermedades autoinmunes, daños por radiación, y lesiones alveolares hiperóxicas; infecciones virales, tales como aquellas provocadas por virus del herpes; conjuntivitis viral; o dermatitis atópica.
En otro aspecto, la invención proporciona varias aplicaciones inmunológicas, en particular, como auxiliares de vacunación, auxiliares de vacunación anticancer, como se describe en la publicación norteamericana no. 2007/0048327, publicada el 1 de Marzo de 2007, la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad, también están abarcadas. Estos aspectos también se relacionan con los usos de los compuestos proporcionados aquí en combinación con vacunas, para tratar o evitar el cáncer o las enfermedades infecciosas, y otros varios usos de los compuestos inmunomoduladores tales como la reducción o la insensibilización de las reacciones alérgicas .
Los compuestos proporcionados aquí, o las sales, solvatos, profármacos, clatratos o estereoisómeros de los mismos aceptables farmacéuticamente, pueden ser combinados con otros compuestos activos ("segundos agentes activos") en los métodos y las composiciones proporcionadas aquí. Ciertas combinaciones pueden funcionar de forma cinegética en el tratamiento de tipos particulares de enfermedades o trastornos, y las condiciones y los síntomas asociados con tales enfermedades o trastornos. Los compuestos proporcionados aquí, o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, pueden funcionar también para aliviar los efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y viceversa.
Uno o más ingredientes o agentes activos pueden ser usados en los métodos y las composiciones proporcionadas aquí. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo moléculas orgánicas sintéticas, organometálicas, y orgánicas) .
Los ejemplos de los agentes activos de moléculas grandes incluyen, pero no se limitan a, factores de crecimiento hematopoyético, citocinas, y anticuerpos monoclonales y policlonales . Los ejemplos específicos de los agentes activos son anticuerpos monoclonales anti-CD40 (tales como, por ejemplo SGN-40); inhibidores de histona desacetilasa (tales como, por ejemplo, SAHA y LAQ 824); inhibidores de la proteina de choque térmico 90 (tales como, por ejemplo, 17-AAG; inhibidores de la cinasa receptora del factor de crecimiento similar a la insulina 1; inhibidores de la cinasa receptora del factor de crecimiento endotelial vascular (tales como, por ejemplo PTK787); inhibidores del receptor del factor de crecimiento de la insulina; inhibidores de ácido lisofosfatidico aciltransferasa; inhibidores de IkB cinasa; inhibidores de p38 APK; inhibidores de EGFR (tales como, por ejemplo, gefitinib y erlotinib HCL) ; anticuerpos HER-2 (tales como, por ejemplo, trastuzumab (Herceoptin®) y pertuzumab (Omnitarg™) ) ; anticuerpos de VEGFR (tales como, por ejemplo, bevacizumab (Avastin™) ) ; inhibidores de VEGFR (tales como., por ejemplo, inhibidores específicos de cinasa flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584) ; inhibidores de P13K (tales como, por ejemplo, wortmanina) ; inhibidores de C-Met (tales como, por ejemplo, FA-665752); anticuerpos monoclonales (tales como, por ejemplo, rituximab (Rituxan®) , tositumomab (Bexxar®) , edrecolomab (Panorex®) i G250) ; anticuerpos anti-TNF- . Los ejemplos de agentes activos de molécula pequeña incluyen, pero no se limitan a, agentes anticancerígenos o antibióticos (por ejemplo claritromicina) .
Los segundos compuestos activos que pueden ser combinados con los compuestos proporcionados aquí varían dependiendo de la indicación específica a ser tratada y/o manejada.
Por ejemplo, para el tratamiento y/o el manejo del cáncer, los segundos agentes activos incluyen, pero no se limitan a semaxanib; ciclosporina; etanercept; doxiciclina; bortezomib; acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno dimesilato bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfano; cactinomicina ; calusterona; caracemida; carbetimero; carboplatina; carmustina; clorhidrato de carubicina; . carzelesina; cedefingol; celecoxib; clorambucilo; cirolemicina; cisplatina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorubicina; decitabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxol; doxorubicina; clorhidrato de doxorubicina ; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatina; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposida; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatina; irinotecano; clorhidrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol ; melfalano; raenogaril; mercaptopurina ; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa ; mitindomida ; mitocarcina; mitocromina; mitogilina ; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisurano; paclitaxol; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicaraicina; plomestano; porfimero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina ; tecogalano sódico; taxotero; tegatur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona ; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; trimetrexato glucuronato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicináto; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatina; zinostatina; o clorhidrato de zorubicina .
Otros segundos agentes incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-l,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleuciha; antagonistas de AL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida ; inhibidores de la angiogénesis ; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteina morfogenética anti-dorsalizante 1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplaston; oligonucleótidos antisentido; gliconato de afidicolina; moduladores del gen de apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurinico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrona; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastato; antagonistas de BCRI ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulinico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; brefalato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol ; calfostina C; derivados de camptotecina; capecitabina; carboxamida-amino-triazol ; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado del cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina ; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol ; colismicina A; colismicina B; combretastatina A ; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemcina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxana; dexverapamil ; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxol; docosanol; dolasetrona; doxifluridina; doxorubicina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epnstenda; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestana; fostriecina fotemustina ; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona ; ilmofosina; ilomastato; imatinib (Gleevec®) , imiquimod; péptidos inmunoestimulantes ; inhibidor del factor de crecimiento similar a la insulina 1; agonistas de interferona; interferonas; interleucinas ; iobenguano; iododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrona; j asplaquinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstima; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor de inhibición de la leucemia; interferona de leucocitos a; leuprolida + estrógeno + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofilico; compuestos de platino lipofilicos; lisoclinamida 7; lobaplatina; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; loxoribina; lurtotecano; lutecio texafirina; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manoestatina ?; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de la matriz de metaloproteinasa; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; miriraostim; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; saporina de factor de crecimiento fibroblásticos de mitotoxina; mitoxantrona ; mofaroteno; molgramostim; Erbitux, gonadotrofina coriónica humana; lipido de monofosforilo A + pared celular de miobacterias sk; mopidamol; agente anticancerigeno de la mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacterial ; miriaporona; N-acetildinalina ; benzamidas N-sustituidas ; nafarelina; nagrestipa; naloxono+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstima; nedaplatina; nemorubicina ; ácido neridronico; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; oblimersen (Genasense ; 06-bencilguanina ; octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; inductor de la citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxol; análogos de paclitaxol; derivados de paclitaxol; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrona; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; feniilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador de plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimero sódico; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmunológico basado en proteina A; inhibidor de cinasa C de proteína; inhibidores de proteína C de cinasa, microalgal; inhibidores de tirosina fosfatasa de proteína; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxietileno piridoxilatado ; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrona; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etodronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rohituquina; romurtida; roquinimex; rubiginona Bl; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; mimético de Sdi 1; semustina; inhibidor derivado de la senescencia 1; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de enlace a somatomedina; sonermina; ácido esparfosico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; esqualamina; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonistas del péptido intestinal vasoactivo; suradista; surámina; swainsonina; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauroraustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; antagonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante de la tiroides; estaño etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; inhibidores de la traducción; tretinoina; triacetiluridina ; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrona; turosterida; inhibidores de la tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; o zinostatina estimalamero.
Los segundos agentes activos específicos incluyen, pero no se limitan a 2-metoxiestradiol , telomestatina, inductores de la apoptosis en múltiples células de mieloma (tales como, por ejemplo, TRAIL) , estatinas, semaxanib, ciclosporina, etanercept, doxiciclina, bortezomib, oblimersen (Genasense®) , remicade, docetaxol, celecoxib, melfalano, dexametasona (Decadron®) , esteroides, gemcitabina, cisplatino, temozolomida, etoposida, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, Arisa®, taxol, taxotero, fluorouracilo, leucovorina, irinotecano, xeloda, CPT- 11, interferona OÍ, interferona a pegilada (por ejemplo, PEG INTRON-A) , capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposómica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxol, vinblastina, IL-2, GM-CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil®), paclitaxol, ganciclovir, adriamicina, fosfato sódico de estramustina (Emcit®) , sulindaco, o etoposida.
Los ejemplos de los segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el manejo del dolor incluyen, pero no se limitan a, los agentes terapéuticos convencionales usados para tratar y/o prevenir el dolor, tales como antidepresivos, anticonvulsivos, antihipertensivos, ansioliticos, bloqueadores del canal de calcio, relajantes musculares, analgésicos no narcóticos, analgésicos opioides, antiinflamatorios, inhibidores de cox-2, agentes inmunomoduladores, agonistas o antagonistas del receptor OÍ-adrenérgico, agentes inmunosupresores , corticosteroides , oxigeno hiperbárico, cetamina, otros agentes anestésicos, antagonistas de NMDA, u otros agentes terapéuticos encontrados, por ejemplo, en the Phisician's Desk Reference 2003. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a acetato de ácido salicílico (Aspirina®) , celecoxib (Celebrex®) , Enbrel®, cetamina, gabapentina (Neurontina®) , fenitoina (Dilantin®) carbamazepina (Tegretol®) , oxcarbazepina (Trileptal®) , ácido valproico (Depakene) , sulfato de morfina, hidromorfina, prednisona, griseofulvina, pentonio, alendronato, difenhidramida, guanetidina, quetorolaco (Acular®), tirocalcitonina, dimetilsulfóxido (DMSO), clonidina (catapress®) , bretilio, quetanserina, reserpina, droperidol, atropina fentolamina, bupivacaina, lidocaina, acetaminofeno, nortriptilina (pamelor®) , amitriptilina (Elavil®) , imipramina (Tofranil®) , doxepina (sinequan®) , clomipramina (Anafranil®) , fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®) , naproxeno, nefazodona (Serzone®) , venlafaxina (Effexor®) , trazodona (Desirel®) bupropion (Welbutrin®) , mexiletina, nifedipina, propranolol, tramadol, lamotrigina, vioxx, ziconotida, quetamina, dextrometorfano, benzodiazepinas , baclofeno, tizanidina y fenoxibenzamina .
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el maneo de la degeneración macular y los síndromes relacionados incluyen. Pero no se limitan a esferoides, sensibilizadores a la luz, antioxidantes, interferonas , derivados de xantina, hormonas de crecimiento, factor neurotrófico, un regulador de la neovascularización, un anticuerpo anti-VEGF, una prostaglandina, un antibiótico, un fitoestrógeno , un compuesto antiinflamatorio o un compuesto antiangiogénesis, o una combinación de los mismos. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, verteporfina, purlitina, un esteroide angioestático, rhuFab, interferona-2a, pentoxifilina, estaño etiopurpurina, motexafina, lucentis, lutecio, 9-fluoro-11 , 21-dihidroxi-16, 17-1-metiletilidinobis (oxi) pregna-1, 4-dieno-3, 20-diona, latanoprost (véase la Patente Norteamericana No. 6,225,348), tetraciclina i sus derivados, rifamicina y sus derivados, macrolidas, metronidazol (Patentes Norteamericanas Nos. 6,218,369 y 6,015,803), genisteína, genistina, 6'-0- aI genistina, 6'-0-Ac genistina, daidzeina, daidzina, 6' -O-Mal daidzina, 6' -0-Ac daidzina, gliciteina, glicitina, 6' -0-MaI glicitina, biocanina A, formononetina (Patente Norteamericana No. 6,001,368), triamcinolona acetomida, dexametasona (Patente Norteamericana No. 5,770,589), talidomida, glutationa (Patente Norteamericana No. 5,632,984), factor de crecimiento fibriblástico básico (bFGF) , factor de crecimiento transformante b (TGF-b) , factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) , factor activador de plasminógenos tipo 2 (PAI-2), EIE101 (Eietec Pharmaceuticals) , LI333531 (Eli Lilly), Miravant, e implante RETISERT (Bausc & Lomb) . Todas las referencias citadas se incorporan aquí como referencia.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el manejo de las enfermedades de la piel incluyen, pero no se limitan a, queratolíticos, retinoides, a-hidroxi ácidos, antibióticos, colágeno, toxina botulinica, interferona, esteroides, y agentes inmunomoduladores. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, masoprocol, ácido tricloroacético, ácido salicílico, ácido láctico, lactato de amonio, urea, tretinoina, isotretinoina, antibióticos, colágeno, toxina botulinica, interferona, corticosteroides, ácido transretinoico y colágeno tales como colágeno de placenta humana, colágeno de placenta animal, Dermalogeno, AloDerm, Fascia, Cimetra, Autologen, Ziderm, Ziplast, Resoplast, e Isolagen .
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el manejo de la hipertensión pulmonar i los trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a, anticoagulantes, diuréticos, glucósidos cardiacos, bloqueadores del canal de calcio, vasodilatadores, análogos de prostaciclina, antagonbistas de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, inibidoOres de PDE V) , inhibidores de endopeptidasa, agentes de reducción de lípidos, inhibidores de tromboxano, y otros agentes terapéuticos conocidos para reducir la presión arterial pulmonar. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a warfari (Cumadin®) , un diurético, un glucósido cardiaco, digoxina-oxigeno, diltiazem, nifedipina, un vasodilatador, tal como prostaciclina (por ejemplo, prostaglandina 12 (PG12), epoprostenol (EPO, Floran®) , treprostinil (Remodulin®) óxido nítrico (NO) , bosentano (Tracleer®) amlodipina, epoprostenol (Floran®) , treprostinilo (Remodulin®) prostaciclina, tadalafil (Cialis®) , simvastatina (Zocor®), omapatrilat (Vanlev®) , irbesartano (Avapro®) , pravastatina ( Pravachol®) , digoxina, L-arginina, iloprost, betaprost, y sildenafil (Viagra®) .
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el manejo de los trastornos relacionados con el asbesto incluyen, pero no se limitan a, antraciclina, platino, agentes alquilantes, oblimersen (Genasense®) , cisplatino, ciclofosfamida, temodar, carboplatina, procarbazina, gliadel, tamoxifeno, topotecano, metotrexato, taxotero, irinotecano, capecitabina, cisplatina, tiotepa, fludarabina, carboplatina, daunorubicina liposómica, citarabina, doxetaxol, pacilitaxol, vinblastina, IL- 2, G -CSF, dacarbazina, vinorelbina, ácido zoledrónico, palmitronato, biaxina, busulfano, prednisona, bisfosfonato, trióxido de arsénico, vincristina, doxorubicina (Doxil) , paclitaxol, ganciclovir, adriamicina, bleomicina, hialuronidasa, mitomicina C, mepacrina, tiotepa, tetraciclina y gemcitabina.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el manejo de enfermedades parasitarias incluyen, pero no se limitan a, cloroquina, quinina, quinidina, pirimetamina, sulfadiazina, doxiciclina, clindamicina, mefloquina, halofantrina, primaquina, hidroxicloroquina, proguanil, atovaquona, azitromicina, suramina, pentamidina, melarsoprol, nifurtimox, benzonidazol , amfotericina B, compuestos de antimonio pentavalente (por ejemplo, estiboglucuronato de sodio) , interferona gamma, itraconazol, una combinación de promastigotes muertos y BCG, leucovorina, corticosteroides, sulfonamida, espiramicina, IgG (serologia), trimetoprima, y sulfametoxazol .
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el manejo de los trastornos por inmunodeficiencia incluyen, pero no se limitan a: antibióticos /terapéuticos o profilácticos) tales como, pero no limitados a, ampicilina, tetraciclina, penicilina, cefalosporinas, estreptomicina, kanamicina, y eritromicina; antivirales tales como, pero no limitados a amantadina, rimantadina, aciclovir, y ribavirina; immunoglobulina; plasma; fármacos mejoradores inmunológicos tales como pero no limitados a levamisol e isoprinosina; biologías tales como, pero no limitadas a gamaglobulina , factor de transferencia, interleucinas e interferonas; hormonas tales como, pero no limitadas a, hormona del timo; i otros agentes inmunológicos tales como, pero no limitados a, estimulantes de células B (por ejemplo, BAFF/BliS) , citocinas (por ejemplo, IL-2, IL-4, e IL-5) , factores de crecimiento (por ejemplo, TGF- ) , anrticuerpos (por ejemplo, anti-CD40 de Ig ) , oligonucleótidos que contienen motivos de CpG no metilados, y vacunas (por ejemplo, vacunas de péptidos virales y tumorales) .
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el manejo de los trastornos del CN incluyen, pero no se limitan a; : opioides, un agonista o antagonista de dopamina, tales como, pero no limitados a Levodopa, L- DOPA, cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina , pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, y Simmetrel; un inibidor de la MAO, tales como pero no limitados a iproniazid, clorgilina, fenelzina e isocarboxazida; un inibidor de COMT, tales como pero no limitados a tolcapona y entacapona; un inibidor de colinesterasa tales como pero no limitados a salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigmina, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonim, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxima, endrofonio, piridostigmina, y demecario; un agente antiinflamatorio tales como pero no limitados a naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, celecoxib, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, globulina inmune Rho-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicilico, ácido acetilsalicilico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina, quetorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutona, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colcicina, alopurinol, probenecida, sulfinpirazona y benzbromaron o betametasona y otros glucocorticoides ; y un agente antiemético, tales como, pero no limitados a metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrona, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol , tietilperazina, tioproperazina, tropisetrona, y una mezcla de los mismos.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el manejo de lesiones del CNS y los síndromes relacionados incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores , antihipertensivos, anticonvulsivos, agentes fibrinolíticos , agentes antiplaquetas, antipsicóticos, antidepresivos, benzodiacepinas , buspirona, amantadina, y otros agentes convencionales usados en los pacientes con lesiones/daños del CNS y los síndromes relacionados. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a: esteroides {por ejemplo, glucocorticoides, tales como pero no limitados a metilprednisolona, dexametasona y betametasona) ; un agente antiinflamatorio, incluyendo, pero no limitados a naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, celecoxib, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Globulina Inmunológíca RHO-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenámico, meclofenamato sódico, tolmetina, quetorolaco, diclofenaco, flurbinprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutona, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colcicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; un análogo de cAMP incluyendo, pero no limitados a db- cAMP; un agente que comprende un fármaco de metilfenidato, los cuales comprenden 1-treo-metilfenidato, d-treo-metilfenidato, dl-treo-metilfenidato, 1-eritrometilfenidato, d-eritro-metilfenidato, dl-eritro-metilfenidato, y una mezcla de los mismos; y un agente diurético, tales como pero no limitados a manitol, furosemida, glicerol, y urea.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el manejo del sueño disfuncional y los síndromes relacionados incluye, pero no se limitan a, un agente antidepresivo, un inibidor de la recaptación de la serotonina selectiva, un agente antiepiléptico (gabapentina, pregabalina, carbamazepina, oxcarbazepina, levitiracetam, topiramato) , un agente antiarrítmico, un agente de bloqueo del canal de sodio, un mediador inflamatorio selectivo, un agente opioide, un segundo compuesto inmunomodulador, un agente de combinación, y otros agentes conocidos o convencionales usados en la terapia del sueño. Los ejemplos específicos incluyen, pero no se limitan a, Neurontina, oxicontina, morfina, topiramato, amitriptilina, nortriptilina, carbamazepina, Levodopa, L-DOF cocaína, a-metil-tirosina, reserpina, tetrabenazina, benzotropina, pargilina, mesilato de fenodolpam, cabergolina, diclorhidrato de pramipexol, ropinorol, clorhidrato de amantadina, clorhidrato de selegilina, carbidopa, mesilato de pergolida, Sinemet CR, Simmetrel, iproniazid, clorgilina, fenelzina, isocarboxazid, tolcapona, entacapona, salicilato de fisostigmina, sulfato de fisostigminaulfate, bromuro de fisostigmina, bromuro de meostigmina, metilsulfato de neostigmina, cloruro de ambenonima, cloruro de edrofonio, tacrina, cloruro de pralidoxima, cloruro de obidoxima, bromuro de trimedoxima, diacetil monoxima, endrofonio, piridostigmina, demecario, naproxen sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, celecoxib, sulindaco, oxaprozina, diflunisal, etodolaco, meloxicam, ibuprofeno, quetoprofeno, nabumetona, refecoxib, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, sales de oro, Globulina Inmune RHO-D, mofetil micofenilato, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus, basiliximab, daclizumab, ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, salicilato de metilo, diflunisal, salsalato, olsalazina, sulfasalazina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina, quetorolaco, diclofenaco, flurbiprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, ampiroxicam, droxicam, pivoxicam, tenoxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina, apazona, zileutona, aurotioglucosa, tiomalato de oro y sodio, auranofina, metotrexato, colcicina, alopurinol, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, betametasona y otros glucocorticoides, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, acetileucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetrona, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperazina , tioproperazina, tropisetrona , y una mezcla de los mismos.
Los ejemplos de segundos agentes activos que pueden ser usados para el tratamiento y/o el manejo de la hemoglobinopatia y los trastornos relacionados incluyen, pero no se limitan a: interleucinas, tales como IL-2 (incluyendo la IL-II recombinante ("rIL2") y canaripox IL-2), IL-IO, IL- 12, y IL-18; interferonas, tales como interferona alfa-2a, interferona alfa-2b, interferona alfa-nl, interferona alfa-n3, interferona beta-la, e interferona gama-Ib; y G-CSF; hidroxiurea; butiratos o derivados de butirato; óxido nitroso; hidroxi urea; HE OXIN™ (NIPRISAN™; véase la Patente Norteamericana No. 5,800,819); antagonistas del canal del Gardos tales como derivados de clotrimazol y triaril metano; Deferoxamina; proteina C; y transfusiones de sangre o de una sustancia de la sangre tal como Hemospan o Hemospan PS (Sangart) .
La administración de los compuestos proporcionados aquí, ' o de los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, y los segundos agentes activos a un paciente en necesidad de los mismos, puede ocurrir de forma simultánea o de forma secuencial mediante' las mismas o diferentes rutas de administración. La conveniencia de una ruta de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo en si (por ejemplo, de si este puede ser administrado oralmente sin descomponerse antes de entrar al flujo sanguíneo) y de la enfermedad a ser tratada. Una de las rutas de administración para los compuestos proporcionados en este documento es oral. Las rutas de administración para los segundos agentes o ingredientes activos son conocidas por aquellas personas con experiencia en la técnica. Véase, por ejemplo, Physiciahs' Desk Reference (60av ed., 2006).
En otro aspecto, el segundo agente activo se administra de forma intravenosa o de forma subcutánea y una o dos veces al día, en una cantidad desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, desde aproximadamente a aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente especifico usado, el tipo de la enfermedad a ser tratada o manejada, la severidad y la etapa de la enfermedad, y la o las cantidades de los compuestos proporcionados en este documento y de cualquiera de los agentes activos adicionales administrados concurrentemente al paciente.
Como se discute en alguna otra parte de este documento, también se abarca un método para reducir, tratar y/o manejar los efectos adversos o indeseables asociados con la terapia convencional, incluyendo, pero no limitadas a, cirugías, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia . Los compuestos proporcionados aquí y otros ingredientes activos pueden ser administrados a los pacientes antes, durante, o después de la ocurrencia de los efectos adversos asociados con las terapias convencionales.
En otro aspecto, los agentes profilácticos o terapéuticos proporcionados aquí pueden ser administrados clínicamente a los pacientes. La terapia cíclica involucra la administración de los agentes activos durante un periodo de tiempo, seguido por un descanso (es decir, la descontinuación de la administración) durante un período de tiempo, y repetir esta administración secuencia. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
En consecuencia, en otro aspecto, los compuestos proporcionados en este documento se administran diariamente en una dosis única o dividida, en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La terapia cíclica permite además, que se aumenta la frecuencia, el número y la longitud de los ciclos de dosificación. Por lo tanto, otro aspecto abarca la administración de los compuestos proporcionados en este documento, durante más ciclos que los que son típicos cuando estos se administran individualmente. En otro aspecto, los compuestos proporcionados en este documento se administran durante un mayor número de ciclos que los que típicamente provocarían toxicidad limitante de la dosis en los pacientes a quienes no se administra también el segundo agente activo.
En otro aspecto, los compuestos proporcionados en este documento se administran en un ciclo de aproximadamente 16 semanas, aproximadamente una vez o dos veces al día. Un ciclo puede comprender la administración de los compuestos y al menos uno (1), o tres (3) semanas de descanso. Los ejemplos del número de ciclos administrados incluyen (a) desde aproximadamente 1 a aproximadamente 12 ciclos, (b) desde aproximadamente 2 a aproximadamente 10 ciclos, y (c) desde aproximadamente 2 a aproximadamente 8 ciclos.
En otro aspecto, los compuestos proporcionados en este documento se administran diariamente y continuamente durante tres o cuatro semanas a una dosis desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg por día, seguido por un descanso de una o dos semanas . En otros aspectos, la dosis puede ser desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 150 mg, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg o desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, seguido por un descanso .
En otro aspecto, los compuestos proporcionados aquí y un segundo ingrediente activo se administran oralmente, con la administración de los compuestos proporcionados aquí que ocurre 30 a 60 minutos antes del segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otro aspecto, la combinación de los compuestos proporcionados en este documento y un segundo ingrediente activo se administra mediante infusión intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo .
Típicamente, el número de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento de combinación a los pacientes, será desde aproximadamente uno a 24 ciclos, desde aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, o desde aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para sobre regular los niveles de CD59. En ciertas modalidades, los niveles de CD59 se sobre-regulan estimulando la expresión genética (por ejemplo, la transcripción y la traducción) . En ciertos aspectos, los niveles de CD59 se sobre-regulan en más de aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o más como se determina por los métodos conocidos en la técnica asi como aquellos descritos de este documento. Además se proporcionan métodos para tratar, prevenir o manejar las enfermedades asociadas con la deficiencia de CD59, que incluyen enfermedades hematológicas, tales como, por ejemplo, hemoglobinuria nocturna paroxismal (PNH).
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar y/o manejar las lesiones por reperfusión isquémica. Las lesiones por reperfusión isquémica (IRI) son la causa primario de la insuficiencia renal aguda y son una causa predominante del daño al tejido en condiciones tales como la apoplejía, e infarto al miocardio, la derivación cardiopulmonar, y la isquemia intestinal. El papal del sistema complementario como un mediador importante de la IRI renal ha sido demostrado en numerosos estudios animales. Los ratones con deficiencia de CD59 muestran sobre-regulación del complejo de ataque a la membrana y son considerablemente más sensibles a la IRI. En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para tratar, prevenir o manejar la lesión por reperfusión isquémica sobre-regulando los niveles de CD59.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar y/o manejar la anemia hemolítica autoinmune . Sin estar limitados por una teoría particular, se cree que la anemia hemolítica autoinmune (AIHA) puede resultar de la lisis mediada por el complemento por medio de los anticuerpos y se encuentra en algunos pacientes con lupus eritematoso sistémico secundario (SLE) . Los estudios que comparan los niveles de CD59 en los glóbulos rojos de pacientes con SLE con y sin AIHA secundaria con los pacientes con AIHA primaria o voluntarios normales, han demostrado una reducción en CD59 en SLE más los pacientes de AIHA pero no en otros grupos de pacientes. En ciertas modalidades, aquí se proporcionan métodos para tratar, prevenir o manejar la anemia hemolítica autoinmune al sobre-regular los niveles de CD59.
En otro aspecto, la presente invención proporciona método para tratar, prevenir o manejar las enfermedades autoinmunes, tales como el lupus eritematoso y la artritis reumatoide.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar uno o más síntomas asociados con la PNH y otras enfermedades hemolíticas proporcionadas aquí. Tales síntomas incluyen, por ejemplo, dolor abdominal, fatiga, disnea, e insomnio. Sin estar limitados por una teoría particular, los síntomas pueden ser el resultado directo de la lisis de los glóbulos rojos (por ejemplo, hemoglobinuria, anemia, fatiga, conteo bajo de glóbulos rojos, etc.) o los síntomas pueden resultar de niveles bajos de óxido nítrico (NO) en el flujo sanguíneo de los pacientes (por ejemplo, el dolor abdominal, disfunción eréctil, disfagia, trombosis, etc.) . Recientemente se ha reportado que casi todos los pacientes con más del 40% del clon de los granulocitos de tipo III PNH tienen trombosis, dolor abdominal, disfunción eréctil y disfagia, lo que indica una tasa hemolítica alta (véase, Moyo et al., British J. Haematol. 126:133-138 (2004)).
En otro aspecto, la presente invención proporciona tratar o manejar las enfermedades hemolíticas que incluyen síntomas tales como hemoglobinuria, anemia, hemoglobinemia, disfagia, fatiga, disfunción eréctil, dolor abdominal recurrente y trombosis asociados con la hemoglobinuria nocturnal paroxismal. En ciertas modalidades, aquí se proporcionan métodos para tratar la hemolisis asociada con la hemoglobinuria nocturna paroxismal en los pacientes que sufren de una enfermedad hemolítica. En ciertas modalidades, tratar la hemolisis significa que la duración del tiempo en que una persona sufre de hemolisis se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, o más usando cualquier método conocido en la técnica. En ciertas modalidades, tratar la hemolisis significa que la intensidad de la hemolisis se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más usando cualquier método conocido en la técnica.
En ciertos aspectos, tratar la hemoglobinuria significa una reducción en el número de veces que las personas tienen orina roja, café o más oscura, en donde la reducción es típicamente de aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 40%, 50% o más cuando se determina por cualquier método conocido en la técnica. La hemoglobinuria es un síntoma que resulta de la incapacidad de los niveles naturales de haptoglobina de los pacientes para procesar toda la hemoglobina libre liberada en el flujo sanguíneo como resultado de la hemolisis intravascular . Sin estar limitados a ninguna teoría particular, se cree que al reducir la lisis de los glóbulos rojos, los métodos proporcionados aquí reducen la cantidad de hemoglobina libre en el flujo sanguíneo y la orina, tratando por consiguiente la hemoglobinuria.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar la fatiga asociada con la hemoglobinuria nocturna paroxismal y otras enfermedades hemolíticas. En un aspecto, tratar la fatiga significa que la duración de tiempo en que una persona sufre de fatiga se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, o más cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica. En un aspecto, tratar la fatiga significa que la intensidad de la fatiga se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica. Sin estar limitados por ninguna teoría particular, se cree que la fatiga es un síntoma asociado con la hemolisis intravascular, ya que la fatiga cede cuando se resuelve la hemoglobinuria aun en presencia de la anemia. En un aspecto, los métodos proporcionados aquí tratan la fatiga al reducir la lisis de los glóbulos rojos.
En otro aspecto, se contempla un método para tratar el dolor abdominal asociado con la hemoglobinuria nocturna paroxismal y otras enfermedades hemolíticas. En un aspecto, tratar el dolor abdominal significa que la duración del tiempo en que una persona sufre del dolor abdominal se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica. En un aspecto, tratar el dolor abdominal significa que la intensidad del dolor abdominal se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica. Sin estar limitados por ninguna teoría particular, se cree que el dolor abdominal es un síntoma que resulta de la incapacidad de los niveles naturales de haptoglobulina del paciente para procesar toda la hemoglobina libre liberada en el flujo sanguíneo como resultado de la hemolisis intravascular, resultando en la evacuación del óxido nítrico (NO) y en dolor intestinal y espasmos. En un aspecto, los métodos proporcionados aquí reducen la cantidad de hemoglobina libre en el flujo sanguíneo, reduciendo por ello el dolor abdominal, al reducir la lisis de los glóbulos rojos.
Además, se proporcionan métodos para tratar la disfagia asociada con la hemoglobinuria nocturnal paroxismal y otras enfermedades hemolíticas. En un aspecto tratar la disfagia significa que la duración de tiempo en que una persona tiene ataques de disfagia se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica. En un aspecto tratar la disfagia significa que la intensidad de los ataques de disfagia se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica. Sin estar limitados por ninguna teoría particular se cree que la disfagia es un síntoma que resulta de la incapacidad de los niveles naturales de haptoglobina del paciente para procesar toda la hemoglobina libre liberada en el flujo sanguíneo como resultado de la hemolisis intravascular, resultando en la depuración del NO y en espasmos esofágicos. En un aspecto, los métodos proporcionados en este documento tratan la disfagia al reducir la lisis de los glóbulos rojos, reduciendo por ello la cantidad de hemoglobina libre en el flujo sanguíneo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar la disfunción eréctil asociada con la hemoglobinuria nocturnal paroxismal y otras enfermedades hemolíticas. Sin estar limitados por ninguna teoría particular, se cree que la disfunción eréctil es un síntoma asociado con la depuración del NO por la hemoglobina libre liberada en el flujo sanguíneo como resultado de la hemolisis intravascula . En un aspecto, los métodos de este documento reducen la cantidad de hemoglobina libre en el flujo sanguíneo, aumentando por ello los nieles en suero del NO y tratando la disfunción eréctil asociada con la hemoglobinuria nocturnal paroxismal.
De otro aspecto, se contempla un método para tratar la trombosis asociada con la hemoglobinuria nocturnal paroxismal y otras enfermedades hemolíticas. Tratar la trombosis significa que la duración de tiempo en la cual las personas tienen ataques de trombosis se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más cuando se determina por medio de cualquier método conocido en la técnica. Tratar la trombosis significa que la intensidad de los ataques de trombosis se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más cuando se determina por medio de cualquier método conocido en la técnica. Sin estar limitados por ninguna teoría particular, se cree que la trombosis es un síntoma asociado con la depuración del NO por la hemoglobina liberada en el flujo sanguíneo como resultado de la hemolisis intravascular y/o la falta de CD59 sobre la superficie de las plaquetas resultando en una activación terminal de las plaquetas mediada por el complemento. Al reducir la lisis de los glóbulos rojos, los métodos proporcionados aquí reducen la cantidad de hemoglobina libre en el flujo sanguíneo, aumentando por ello los niveles en suero del NO y tratando la trombosis asociada con la hemoglobinuria nocturnal paroxismal.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar el dolor por anemia asociado con la hemoglobinuria nocturnal paroxismal y otras enfermedades hemoliticas. En un aspecto, tratar el dolor por anemia significa que la duración de tiempo en que una persona tiene dolor por anemia se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica. En un aspecto, tratar el dolor por anemia significa que la intensidad del dolor por anemia se reduce en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica. Sion estar limitados por ninguna teoría particular, se cree que el dolor por anemia en las enfermedades hemoliticas resulta de la capacidad reducida de la sangre para transportar oxígeno debido a la pérdida de masa de los glóbulos rojos. En cierta modalidad, los métodos proporcionados aquí, ayudan a aumentar los niveles de glóbulos rojos al reducir la lisis de los glóbulos rojos, tratando por ello el dolor por anemia asociado con la hemoglobinuria nocturnal paroxismal.
Se ha reportado en la literatura que el CD59 se desactiva por la glicación en presencia de altas concentraciones de glucosa y otros azúcares de glicación, Davies et al., Immunology. Febrero de 2005; 114 (2) : 280-6. Se ha reportado además que la desactivación de CD59 inducida por la glicación como un factor que contribuye a la anemia en la diabetes de tipo I. Por lo tanto, aquí se proporcionan métodos para tratar la anemia en la diabetes de tipo I.
En otro aspecto, se contempla un método para aumentar la proporción de los glóbulos rojos de tipo III sensibles al complemento en el contenido total de glóbulos rojos en los pacientes que sufren de una enfermedad hemolitica. En ciertas modalidades, la proporción de glóbulos rojos de tipo III hemoglobinuria nocturnal paroxismal del contenido de glóbulos rojos totales del sujeto se incrementa en 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más en comparación con aquel antes del tratamiento. La proporcionan de glóbulos rojos de hemoglobinuria nocturnal paroxismal de tipo III puede ser determinado mediante cualquier método conocido en la técnica. Al aumentar la proporción de glóbulos rojos de tipo III insensibles al complemento, el contenido total de glóbulos rojos también se incrementa, tratando por ello la fatiga, la anemia y reduciendo la necesidad del paciente por transfusiones de sangre. La reducción en las transfusiones puede ser en la frecuencia de las transfusiones, la cantidad de unidades de sangre transfundid, o ambos.
En un aspecto, aquí se proporcionan métodos para aumentar el conteo de glóbulos rojos en los pacientes que sufren de una enfermedad hemolitica. En otro aspecto, los métodos aumentan el contenido de glóbulos rojos en los pacientes que sufren de una enfermedad hemolitica que resultan en la proporción de glóbulos rojos de tipo III de la hemoglobinuria nocturnal paroxismal del contenido total de glóbulos rojos del sujeto a más de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más en comparación con aquel antes del tratamiento, cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica. En algunas modalidades, los métodos proporcionados aquí reducen la frecuencia de las transfusiones en los pacientes que sufren de una enfermedad hemolitica, tal como PNH, en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50% o más en comparación con aquella antes del tratamiento, cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para aumentar los niveles de óxido nítrico (NO) en los pacientes que tienen PNH, o alguna otra enfermedad hemolitica. Sin estar limitados por alguna teoría particular, se cree que los niveles bajos de NO surgen en pacientes que sufren de PNH u otras enfermedades hemolíticas, como resultado de la depuración del NO por la hemoglobina libre liberada en el flujo sanguíneo como resultado de la hemolisis intravascular . Al reducir la lisis de los glóbulos rojos, los métodos proporcionados aquí reducen la cantidad de la hemoglobina libre en el flujo sanguíneo, aumentando por ello los niveles en suero del NO. En ciertas modalidades, los niveles en suero del NO se incrementan en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% o más cuando se determina mediante cualquier método conocido en la técnica.- En ciertas modalidades, la homeostasis del NO se restablece como se pone de manifiesto por la resolución de los síntomas atribuibles a las deficiencias de NO, en comparación con aquellos antes del tratamiento.
Se ha reportado en la literatura que las deficiencias de CD59 aumentan la actividad de las células T, véase Longhi et al., Trends in Immunology, (27) 2,2006, 102-107. En ciertos aspectos, la administración de los compuestos proporcionados aquí puede desregular de forma efectiva la actividad de las células T.
En otro aspecto, los compuestos inmunomoduladores , o las sales, solvatos (por ejemplo hidratos) , estereoisómeros , clatratos o profármacos de los mismos aceptables farmacéuticamente, pueden ser administrados en combinación con uno o más segundos agentes activos, tales como, y/o en combinación con transfusiones de sangre, terapia anticoagulación, trasplantes de medula ósea y combinaciones de los mismos .
Se contempla además que puede ser usada una terapia de combinación en donde un compuesto inmunomodulador proporcionado aquí se administra en combinación con un régimen terapéutico conocido para la enfermedad hemolitica. Tales regímenes incluyen la administración de 1) uno o más compuestos conocidos por aumentar la hematopoyesis (por ejemplo, ya sea al potenciar la producción, eliminar la destrucción de las células madre o eliminar la inhibición de las células madre) en combinación con 2) un compuesto seleccionado de un grupo de compuestos los cuales se enlazan a uno o más componentes complementarios, los compuestos los cuales bloquean la generación de uno o más componentes complementarios y los compuestos los cuales bloquean la actividad de y uno o más componentes complementarios. Los compuestos adecuados conocidos por aumentar la hematopoyesis incluyen, por ejemplo, esteroides, inmunosupresores (tales como ciclosporina) , anti-coagulantes (tales como, warfarina) , ácido fólico, hierro y los similares, eritropoyetina (EPO) , inmunosupresores tales como, antitimocito globulina (ATG) y antilinfocito globulina (ALG) , derivados de EPO, y darbenpoyetina alfa (disponible comercialmente como Aranesp® (Aranesp (r) es una forma de EPO fabricada por el hombre producida en células de ovarios de hámster chinos (CHO) mediante la tecnología de ADN recombinante) . En ciertas modalidades, las terapias de combinación incluyen la administración de un anrticuerpos anti-C5 seleccionado del grupo que consiste de eculizumab, h5G 1.1-mAb, h5Gl.l-scFv y otros fargemtos funcionales de h5Gl .1. En ciertas modalidades, el anrticuerpos anti-C5 es eculizumab.
El uso combinado de los compuestos inmunomoduladores proporcionados aquí y la terapia convencional pueden proporcionar un régimen de tratamiento único efectivo en ciertos pacientes. Son estar limitados por la teoría, se cree que los compuestos inmunomoduladores proporcionados aquí pueden proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se proporcionan de forma concurrente con otras terapias.
En un aspecto, un compuesto inmunomodulador de este documento puede ser administrado en una cantidad desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 150 mg, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg o desde aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg oralmente y diariamente, individualmente o en combinación con un segundo agente activo descrito en este documento, antes de, durante, o después del uso de la terapia convencional.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar y/o manejar una enfermedad o trastorno asociado con un estado hipoleptinemico .
Los ejemplos de trastornos asociados con un estado hipoleptinemico incluyen, pero no se limitan a: trastornos metabólicos y de la alimentación, tales como, pero no limitados a, síndrome de lipodistrofia y anorexia nerviosa; disfunciones neuroendocrinas relacionadas con la hipoleptinemia; inmunodeficiencias relacionadas con la hipoleptinemia; amenorrea hipotalámica; trastornos del CNS tales como, pero no limitados a, acromegalia (adenoma pituitario) ; síndromes de infertilidad relacionados con la hipoleptinemia; daños a la piel; heridas; hemodiálisis a largo plazo; y pérdida del cabello.
En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar o evitar el síndrome mielodisplásico (" DS") el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma una cantidad efectiva y terapéuticamente o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato, o profarmaco del mismo aceptable farmacéuticamente. La invención también abarca métodos para manejar el MDS (por ejemplo, alargamiento del tiempo de remisión) , el cual comprende administrar a un paciente en necesidad de tal manejo una cantidad efectiva terapéuticamente o profilácticamente de un compuesto inmunomodulador de la invención, las sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros, clatratos o profármacos del mismo aceptables farmacéuticamente.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de uno o más compuestos inmunomoduladores en combinación con las terapias convencionales usadas actualmente para tratar, prevenir o administrar la MDS tales como factores de crecimiento hematopoyéticos , citocinas, quimioterapéuticos contra el cáncer, trasplante de células madre y otros trasplantes .
Como se usa aqui, el término "síndromes mielodisplásicos" o "MDS" significa trastornos de células madre hematopoyéticas caracterizados por uno o más de los siguientes: producción inefectiva de células sanguíneas, citopenias progresivas, riesgo de progresión a leucemia aguda o medula celular con morfología y maduración deteriorada (dismielopoyesis ) . El término "síndromes mielodisplásicos" o "MDS", a menos que se indique de otra manera, incluye: anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos con forma de anillo, anemia refractaria con blastocitos en exceso, anemia refractaria con blastocitos en exceso en transformación y leucemia mielomonocítica crónica. Los síntomas asociados con los MDS incluyen, pero no se limitan a, anemia, trombocitopenia, neutropenia, citopenia, bicitopenia (dos líneas celulares deficientes) , y pancitopenia (tres líneas celulares deficientes) .
La invención puede ser implementada en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o de los atributos esenciales de la misma. Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados aquí. Se entiende que todos y cada uno de los aspectos de la invención pueden ser tomados en conjunción con cualquier otro aspecto o aspectos para describir aspectos adicionales. También se debe entender que cada elemento individual de los aspectos debe ser tomado individualmente como su propio aspecto independiente. Además, cualquier elemento de un aspecto está hecho para ser combinado con todos y cada una uno de los otros elementos de cualquier aspecto para describir un aspecto adicional.
DEFINICIONES Los ejemplos proporcionados en las definiciones presentes en esta solicitud son no inclusivos a menos que se establezca de otra manera. Estos incluyen pero no se limitan a los ejemplos mencionados.
Los compuestos de la invención pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden ser aislados en formas activas ópticamente o racémica. Es bien conocido en la técnica cómo preparar formas activas ópticamente, por ejemplo mediante resolución de formas racémica o mediante síntesis a partir de materias primas activas ópticamente. Todos los procesos usados para preparar los compuestos y los intermediarios de la invención preparados aquí, se consideran como parte de la invención. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos también se consideran como parte de la invención.
"Anfitrión" se refiere preferiblemente a un humano. Este también incluye otros mamíferos incluyendo la familia equina, porcina, bovina, felina y canina.
"Tratar" o "tratamiento" cubren el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, e incluye: (a) evitar que ocurra el estado de enfermedad en un mamífero, en particular, cuando tal mamífero está predispuesto al estado de enfermedad pero que aun no ha sido diagnosticado por tenerlo; (b) inhibir el estado de enfermedad, por ejemplo detener su desarrollo; y/o (c) aliviar el estado de enfermedad, por ejemplo, provocar la regresión del estado de enfermedad hasta que se alcance un punto final deseado. Tratamiento también incluye el alivio de un síntoma de la enfermedad (por ejemplo, reducir el dolor o la incomodidad) , en donde tal alivio puede o puede no afectar directamente la enfermedad (por ejemplo, la causa, la transmisión, la expresión, etc.).
"Cantidad efectiva terapéuticamente" incluye una cantidad de un compuesto de la invención que sea efectiva cuando se administre individualmente o en combinación para tratar la condición o el trastorno deseado. La "cantidad efectiva terapéuticamente" incluye una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada, que es efectiva para tratar la condición o el trastorno deseados. La combinación de compuestos es preferiblemente una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe por ejemplo por Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul . 1984, 22:27-55, ocurre cuando el efecto de los compuestos, cuando se administran en combinación es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran individualmente como un agente individual. En general, el efecto sinérgico se demuestra más claramente a concentraciones sub-optimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de reducir la citotoxicidad, aumentar el efecto antiviral, o algún otro efecto benéfico de la combinación, en comparación con los componentes individuales.
"Sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto principal se modifica formando sales de ácido o base de los mismos. Los ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de los residuos básicos. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen las sales de amonio cuaternario convencionales del compuesto principal formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Estas sales pueden ser preparadas in situ en el vehículo de administración o el proceso de fabricación de la forma de dosificación, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre, con un ácido orgánico o inorgánico, y aislar la sal asi formada durante la purificación posterior. Por ejemplo, tales saltes no toxicas convencionales incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de 1, 2-etanodisulfonico, 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfonico, acético, ascórbico, bencenosulfonico, benzoico, bicarbonico, bisulfonico, carbónico, cítrico, eidético, etano disulfonico, etano sulfonico, fumárico, glucoheptonico, glicónico, glutámico, glicólico, gicloliarsanilico, hexilresorcinico, hidrabamico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, lauril sulfónico, maleico, mélico, mandélico, metanosulfónico, napsilico, naftilico, nítrico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, toluensulfónico, y valérico. (Véase por ejemplo, Berge et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
SÍNTESIS Se contempla que la pomalidomida deuterada puede ser preparada incorporando materiales iniciales deuterados en la ruta sintética descrita en la literatura para preparar protio pomalidomida. Los procedimientos ejemplificantes para preparar la protio pomalidomida se describen por ejemplo en la Patente Norteamericana No. 5.635,517 y la Publicación de la Solicitud de Patente Norteamericana No. 2007/0004920; los contenidos de las cuales se incorporan aquí como referencia.
El esquema 1 a continuación proporciona una ruta sintética ejemplificante para preparar la pomalidomida deuterada.
Esquema de Reacción 1 Los compuestos deuterados de la invención pueden ser obtenidos usando los materiales iniciales deuterados A y B en la vía sintética conocida descrita anteriormente u otras vías conocidas (por ejemplo, véase US 2007/0004920) . La ftalimida C puede ser formada mediante la reacción de la glutamina con ácido nitro-ftálico en un solvente, bajo calor. El grupo amino del compuesto D puede ser formado entonces por medio de reducción con hidrógeno (o deuterio) . Finalmente, el compuesto E puede ser formado bajo condiciones de ciclización del anillo, tales como calentamiento de D en presencia de 1,1-carbonildiimidazol (CDI) (u otro agente similar) .
Un número de glutaminas deuteradas (Compuesto A) han sido preparadas previamente, incluyendo 2 , 3 , 4-trideutero-glutamina (es decir, está presente R2=D, R4=D y 3'-D), la cual se preparó por medio de reducción con deuterio de la 6-carboxi-3 (2H) -pirazona (véase, Stogniew, J. Labeled Compounds y Radiopharmaceuticals 1981, 18(6), 897-903), y una 2,2,3,3,4-pentadeutero-glutamina (es decir, está presente R2-R5=D y 3'-D) , la cual se obtuvo en una síntesis de etapas múltiples (véase Blomquist, J. Org. Cem. 1966, 12, 4121-27) . Stogniew también indica que la 5-mono-deutero-glutamina podría ser obtenida a través de la reducción con deuterio de la 4,5-dihidro-6-carboxi-3 (2H) -piridazona. El anhídrido 3-Nitro- ftálico puede ser preparado a partir de anhídrido itálico. Ya que el anhídrido d4-ftálico se conoce, el anhídrido d3-3- nitro-ftálico debe estar disponible a partir del mismo.
Se debe notar que la posición 3'-d y las posiciones R2-R3 son acidas. Por lo tanto, se podrían reemplazar estos hidrógenos de la pomalidomida con un deuterio por medio de intercambio bajo condiciones básicas. También. Los hidrógenos de amina mostrados en el Esquema de Reacción I pueden ser deuterados por medio de intercambio en D20.
Si se usa glutamina no estereoespecífica o si la estereoespecificidad se pierde durante la reacción, se espera que la mezcla racémica deuterada resultante podrá ser separada usando las técnicas de aislamiento conocidas (por ejemplo, cromatografía quiral) .
Los Esquemas ¦ de Reacción 2? y B a continuación, proporcionan ot ra ruta sintética para preparar la pomalidomida deuterada . 2E 2F Esquema de Reacción 2A Intermediario 3 1 (S)-D-Pomalidomida (R)-D-Pomalidomida Esquema de Reacción 2B En el Esquema de Reacción 2A, el Intermediario 2 se forma como un intermediario útil para acceder a la pomalidomida 3'-deutertada (véase el Esquema de Reacción 2B) . Los deuterios adicionales pueden ser introducidos durante la formación del Intermediario 2 o usando materiales iniciales deuterados apropiados en el Esquema de Reacción 2B.
Dosificación y Formulación Las dosis de los compuestos proporcionados aquí, o de los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, varían dependiendo de factores tales como: la indicación específica a ser tratada y/o manejada; la edad y la condición de los pacientes] ; y la cantidad del segundo agente activo usado, si hay alguno. Por lo general, los compuestos proporcionados aquí, o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, pueden ser usados en una cantidad desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg por día, y pueden ser ajustados en un nodo convencional {por ejemplo, la misma cantidad administrada cada día de tratamiento y/o el periodo de manejo}, en ciclos {por ejemplo, una semana si una semana no) , o en una cantidad que aumenta O disminuye durante el curso del tratamiento y/o el manej o . En otros aspectos, la dosis puede ser desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg, desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 150 mg desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 50 mg, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg, o desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg. 4.4 Las composiciones farmacéuticas pueden ser usadas en la preparación de formas de dosificación unitaria individuales .
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación proporcionadas aquí comprenden un compuesto proporcionado aquí, o las sales, solvatos, estereoisómeros, clatratos, o profármacos de los mismos aceptables farmacéuticamente. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender además, uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación proporcionadas aquí pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Los ejemplos del segundo, ingrediente activo opcional o adicional se describen anteriormente .
Las formas de dosificación unitaria individuales proporcionadas maqui, son adecuadas para la administración oral, por las mucosas (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, por inyección de bolo, intramuscular, o intraarterial ) , tópica (por ejemplo, gotas para los ojos, y otras preparaciones oftálmicas) , la administración transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas; comprimidos oblongos; capsulas, tales como capsulas de gelatina elástica blanda; sobres; pastillas; grageas; dispersiones, supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales o inhaladores) ; geles, formas de dosificación liquidas adecuadas para la administración oral o a través de las mucosas a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones acuosas o en líquidos no acuosos, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones liquidas de agua en aceite), soluciones, y elixires; las formas de dosificación liquidas adecuadas para la administración parenteral los pacientes; gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser reconstituidos para proporcionar formas de dosificación liquidas para la administración parenteral a los pacientes .
La composición, la forma, y el tipo de las formas de dosificación variaran típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener menores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que esta comprende, que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estos y otros modos en los cuales se usan las formas de dosificación específicas variarán de una a otra, y serán fácilmente aparentes para aquellas personas experimentadas en la técnica. Véase por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18ava ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) .
En otro aspecto, la presente invención las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos por aquellas personas experimentadas en la técnica de la farmacia, y los ejemplos no limitantes de los excipientes adecuados se proporcionan aquí. Si un excipiente particular es adecuado para su incorporación en la composición farmacéutica o la forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero o limitados a, el modo en el cual se administrará la forma de dosificación a los pacientes. Por ejemplo, las formas de dosificación tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para ser usados en las formas de dosificación parenterales . La conveniencia de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede ser acelerada por algunos excipientes tales como la lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias y secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. En consecuencia, se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poco, si no es que nada, de lactosa y otros mono- o disacáridos. Como se usa aqui, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si hay algo, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones libres de lactosa pueden comprender excipientes que son bien conocidos en la técnica y se listan, por ejemplo, en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) 25-NF20 (2002) . En general las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/rellenador, y un lubricante en cantidades compatibles farmacéuticamente y aceptables farmacéuticamente. En otro aspecto, las formas de dosificación libres de lactosa comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, y estearato de magnesio.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprende ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo 5%) está aceptada ampliamente en las artes farmacéuticas como un medio para estimular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar las características tales como la vida media de almacenamiento o la estabilidad de las formulaciones con el transcurso del tiempo. Véase por ejemplo Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto el efecto del agua sobre la formulación puede ser gran importancia ya que normalmente se encuentra humedad durante la fabricación, el manejo, el empacado, el almacenamiento, el embarque, y el uso de las formulaciones .
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras pueden ser preparadas usando ingredientes anhidros o con bajo contenido de humedad y condiciones con bajo contenido de humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria preferiblemente son anhidros si se espera el contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, el empacado, y/o el almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe ser preparada y almacenada de modo tal que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras son, en un aspecto, empacadas usando materiales conocidos por evitar la exposición al agua de modo tal que estos pueden ser incluidos en paquetes de formulación adecuados. Los ejemplos de empacados adecuados incluyen, pero no se limitan a, hojas finas de metal selladas herméticamente, contenedores de dosificación (por ejemplo, frascos), empaques de burbuja, y empaques de tira.
También se proporcionan composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la cual se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, los cuales se conocen como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, amortiguadores de pH, o amortiguadores salinos.
Como las cantidades y los tipos de los excipientes, las cantidades y los tipos específicos los ingredientes activos en las formas de dosificación pueden deferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a, la ruta mediante la cual se deben administrar a los apacientes. En otros aspecto, las formas de dosificación comprende un compuesto proporcionado aquí, en una cantidad desde aproximadamente 0.10 a aproximadamente 500 mg. Los ejemplos de las dosis incluyen, pero no se limitan a 0.1, 1,2, 5,7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg.
En otro aspecto, las formas de dosificación comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, desde aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o desde aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, las enfermedades o los trastornos que serán tratados o manejados, y la o las cantidades de los compuestos proporcionados aquí, y de cualquiera de los agentes activos administrados concurrentemente a los pacientes.
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración oral pueden ser proporcionadas como formas de dosificación discretas, tales como, pero no limitadas a tabletas (por ejemplo tabletas masticables) , tabletas oblongas, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de los ingredientes activos, y pueden ser preparadas mediante los métodos de la farmacia bien conocidos por aquellas personas experimentadas en la técnica. Véase de forma general Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18va ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas de dosificación oral de este documento se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de combinación farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para ser usados en formas de dosificación liquidas o en aerosol incluyen, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, y agentes colorantes. Los ejemplos de los excipientes adecuados para ser usados en las formas de dosificación oral sólidas (polvos, tabletas, capsulas y tabletas oblongas) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes de desintegración.
En otro aspecto, la presente invención proporciona formas de dosificación oral que son tabletas o capsulas, en cuyo caso, se emplean excipientes sólidos. En otro aspecto, las tabletas pueden ser revestidas mediante las técnicas acuosas o no acuosas. Tales formas de dosificación pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando de forma uniforme e íntima los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos divididos finamente, o ambos, y después moldeando el producto en la presentación deseada si es necesario.
Por ejemplo, las tabletas pueden ser preparadas mediante compresión o moldeado. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos de una forma de libre fluencia, tales como polvos o gránulos, mezclados opcionalmente con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden ser preparadas moldeando en una máquina adecuad, una mezcla del compuesto en polvo, humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de los excipientes que pueden ser usados en las formas de dosificación orales proporcionadas aquí incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, rellenadores, desintegradores, y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para ser usados en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio) , polivinil pirrolidona, métil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina , y mezclas de los mismos.
Las formas adecuadas de la celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o los aditivos anhidros o de bajo contenido de humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.
Los ejemplos de los rellenadores adecuados para ser usados en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación proporcionadas aquí incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mismos. El aglutinante y el rellenador en las composiciones farmacéuticas, se presenta, en un aspecto, desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o la forma de dosificación.
Los desintegradores pueden ser usados en las composiciones para proporcionar tabletas que se desintegren cuando se expongan a ambientes acuosos. Las tabletas que contienen demasiado desintegrados se pueden desintegrar en el almacenamiento, en tanto que aquellas que contienen muy poco pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Por lo tanto, una cantidad suficiente del desintegrador no es ni demasiada ni muy poca para alterar de forma perjudicial la liberación de los ingredientes activos pueden ser usados para formar formas de dosificación oral, sólidas. La cantidad del desintegrador usado varía con base en el tipo de la formulación, y se puede determinar fácilmente por aquellas personas experimentadas en la técnica. En un aspecto, las composiciones farmacéuticas comprenden desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso del desintegrador.
Los desintegradores que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, poliacrilina de potasio, glicolato de almidón sódico, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, otras alginas, otras celulosa, gomas, y mezclas de los mismos.
Los lubricantes que pueden ser usadas en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol , otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semillas de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de olivo, y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W. R. Grace Co. de Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintético (comercializado por Degussa Co . de Piano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, ?) , y mezclas de los mismos. Si no se usan en absoluto, los lubricantes pueden ser usados en una cantidad menor a aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o las formas de dosificación en las cuales se incorporan.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación oral sólida, que comprende un compuesto proporcionado aqui, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice coloidal anhidra, y gelatina.
Los ingredientes activos proporcionados aquí también pueden ser administrados mediante medios o mediante dispositivos de liberación controlada o que son bien conocidos por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica. Los ejemplos incluyen pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733, 566, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia. Tales formas de dosificación pueden ser usadas para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de capa múltiple, macropartículas , liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas, conocidas por aquellas personas con experiencia en la técnica, que incluyen aquellas descritas aqui, pueden ser seleccionadas fácilmente para ser usadas con los agentes activos proporcionados aqui. En otro aspecto, la presente invención proporciona formas de dosificación unitaria individuales, adecuadas para la administración oral, tales como, pero no limitadas a, tabletas, capsulas, capsulas de gelatina, y tabletas oblongas, que se adaptan para la liberación controlada.
Los productos farmacéuticos de liberación controlada mejorar la terapia con fármacos con relación a aquella lograda por sus contrapartes no controladas. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de preparaciones de liberación controlada en el tratamiento médico, caracterizado por que se emplea un mínimo de la sustancia farmacológica para curar la condición en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y aceptación aumentada de los pacientes. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden ser usadas para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco, y por lo tanto pueden afectar la aparición de los efectos secundarios (por ejemplo, adversos) .
En otro aspecto, las funciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad del fármaco (el ingrediente activo) que produzca rápidamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y la liberación gradualmente y continuamente de otras cantidades del fármaco para mantener este nivel del efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extendido. En un aspecto, con el fin de mantener un nivel constante del fármaco en el cuerpo, el fármaco puede ser liberado desde la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad del fármaco que es metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede ser estimulada por varias condiciones incluyendo, pero no limitadas a, el pH, la temperatura, las enzimas, el agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
Las formas de dosificación parenterales pueden ser administradas a los pacientes mediante varias rutas, incluyendo, pero no limitadas a, subcutánea, intravenosa (incluyendo, inyección de bolo), intramuscular, e intraarterial . La administración de una forma de dosificación parenteral evita las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, y por lo tanto, en estos aspectos, las formas de dosificación parenterales son estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a los pacientes. Los ejemplos de las formas de dosificación parenterales incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo aceptable farmacéuticamente para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los vehículos adecuados que pueden ser usados para proporcionar las formas de dosificación parenterales son bien conocidos por aquellas personas experimentadas en la técnica, los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos, tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa e Inyección de Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua, tales como pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencillo .
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos aquí también pueden ser incorporados en las formas de dosificación parenterales. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden ser usados para aumentar la solubilidad de un compuesto proporcionado aquí. Véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,134,127, la cual se incorpora aquí como referencia.
Las formas de dosificación tópicas y por las mucosas proporcionadas aquí incluyen, pero no se limitan a, rociadores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas para los ojos u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas por aquellas personas experimentadas en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16ava y 18ava eds . , Mack Publishing Easton PA (1980 y 1990) ; e Introducción to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ta ed., Lea y Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar los tejidos de las mucosas dentro de la cavidad oral pueden ser formuladas como enjuagues bucales o como geles orales.
Los excipientes adecuados (por ejemplo, los portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden ser usados para proporcionar formas de dosificación tópicas o por las mucosas abarcadas aquí, son bien conocidos por aquellas personas experimentadas en las artes farmacéuticas, y dependen del tejido partículas al cual se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación dada. En un aspecto, los excipientes incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol, butano-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos para formar soluciones, emulsiones, o geles, los cuales no son tóxicos y son aceptables farmacéuticamente.
Los humectantes también pueden ser agregados a las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación. Los ejemplos de los ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16ava y 18ava eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990) .
El pH de las composiciones farmacéuticas o de las formas de dosificación también puede ser ajustado para mejorar la administración de uno o más ingredientes activos. También, la polaridad de un portador solvente, su fuerza iónica, o su tonicidad pueden ser ajustadas para mejorar la administración. Los compuestos tales como estearatos también pueden ser agregados a las composiciones farmacéuticas o a las formas de dosificación para alterar la hidrofilicidad o la lipofilicidad de uno o más de los ingredientes activos para mejorar la administración. En otros aspectos, los estearatos pueden servir como vehículos lipidíeos para la formación, como un agente emulgente o surfactante, como un agente de mejoramiento de la administración o de mejoramiento de la penetración. En otros aspectos, las sales, solvatos, profármacos, clatratos, o estereoisómeros de los o ingredientes activos pueden ser usados para ajusfar las propiedades de la composición resultante .
En otro aspecto, los ingredientes activos proporcionados aquí no se administran a los pacientes al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. En otro aspecto, se proporcionan paquetes los cuales pueden simplificar la administración de las cantidades apropiadas de los ingredientes activos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un paquete que comprende una forma de dosificación de un compuesto proporcionado aquí. Los paquetes pueden comprender además los ingredientes activos adicionales tales como oblimersen (Genasense®) , melfalano, G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecano, dacarbazina, irinotecano, taxotero, IFN, inhibidor de COX-2, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoina, ácido 13 cis retinoico, o un mutante activo farmacológicamente o derivados de los mismos, o una combinación de los mismos. Los ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos aquí.
En otros aspectos, los paquetes pueden comprender además, dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores .
Los paquetes pueden comprender además células o sangre para trasplante asi como vehículos aceptables farmacéuticamente que pueden ser usados para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en una forma sólida que deben ser reconstituida para la administración parenteral, el paquete puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el cual se puede disolver el ingrediente activo para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de vehículos aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio, e Inyección de Ringer Lactada; vehículos miscibles en agua, tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol ; y vehículos no acuosos tales corno, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo .
EJEMPLOS La Tabla 1 proporciona compuestos que son ejemplos representativos de la invención en donde, el compuesto es de la fórmula I y tiene los grupos R especificados como deuterios y los grupos no especificados se seleccionan de entre H y D.
Tabla I I La Tabla la proporciona los conpuestos que son los ejemplos representativos de la invención en donde el compuesto es de la fórmula I y tiene los grupos R especificados como deuterios y los grupos no especificados se seleccionan de entre H y D.
Tabla la La Tabla Ib proporciona compuestos que son ejemplos representativos de la invención en donde el compuesto es de la fórmula I y tiene los grupos R especificados como deuterios y los grupos no especificados se seleccionan de entre H y D.
Tabla Ib Ib La Tabla 2 proporciona compuestos que son ejemplos representativos de la invención, en donde, el compuesto es de la fórmula 0 y tiene los grupos R especificados como deuterios y los grupos no especificados son H.
Tabla 2 I La Tabla 2a proporciona compuestos que son ejemplos representativos de la invención, en donde el compuesto es de la fórmula la y tiene los grupos R especificados como deuterios y los grupos no especificados son H.
Tabla 2a la La Tabla 2b proporciona compuestos que son ejemplos representativos de la invención en donde, el compuesto es de la fórmula Ib y tiene los grupos R especificados como deuterios y los grupos no especificados son H.
Tabla 2b Ib Numerosas modificaciones y variaciones de la invención son posibles a la luz de las enseñanzas anteriores. Se entenderá por lo tanto que dentro del ámbito de las reivindicaciones anexas, la invención puede ser practicada de otra manera que como se describe específicamente en este documento .

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto enriquecido con deuterio de la fórmula I o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos: I caracterizado porque: Ri-Rio se selecciona independientemente de entre H y D.
2. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 1, o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, caracterizado porque Ri-Rio son H.
3. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 1, caracterizado porque, el compuesto es de la fórmula I y se selecciona de entre: o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde los grupos R no especificados se seleccionan de entre H y D.
. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 1, caracterizado porque, el compuesto es de la fórmula I y se selecciona de entre: o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde los grupos R no especificados son H.
5. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 1, caracterizado porque, el compuesto es de la fórmula la o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente del mismo: la caracterizado porque, R1-R10 se seleccionan independientemente de entre H y D.
6. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 5, o las sales aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque, la pureza estereoisomérica del compuesto de la fórmula la es de al menos 33%.
7. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 5, o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, caracterizado porque, Ri- io son H.
8. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 5, caracterizado porque, el compuesto es de la fórmula la y se selecciona de entre: o las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, en donde los grupos R no especificados se seleccionan de entre H y D.
9. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 5, caracterizado porque, el compuesto es de la fórmula la y se selecciona de entre: o las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, en donde los grupos R no especificados son H.
10. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 1, caracterizado porque, el compuesto es de la fórmula Ib o los estereoisómeros o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos: Ib en donde R1-R10 se seleccionan independientemente de entre H y D.
11. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 10, o las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, en donde a pureza estereoisomérica del compuesto de la fórmula Ib es de al menos 32%.
12. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 10, o las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque, Ri-Rio son H.
13. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 10, caracterizado porque, el compuesto es de la fórmula Ib y se selección de entre: o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde, los grupos R no especificados se seleccionan de entre H y D.
14. Un compuesto enriquecido con deuterio de la reivindicación 10, caracterizado porque, el compuesto es de la fórmula Ib y se selecciona de entre: o las sales aceptables farmacéuticamente del mismo, en donde los grupos R no especificados son H.
15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque, comprende: un portador aceptable farmacéuticamente y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de una de las Reivindicaciones 1-14 o las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
16. Un método para tratar el mieloma múltiple, caracterizado porque, comprende: administrar, a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de una de las Reivindicaciones 1-14 o las sales aceptables farmacéuticamente del mismo.
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