MX2013002638A - Metodo para producir acido 5-aminosalicilico cristalino. - Google Patents
Metodo para producir acido 5-aminosalicilico cristalino.Info
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Abstract
La invención se refiere a un método para producir ácido 5-aminosalicílico cristalino con una densidad aparente después de ser compactado y/o densidad aparente particularmente alta.
Description
METODO PARA PRODUCIR ACIDO 5 -AMINO
Campo de la Invención
La invención se refiere a
ácido 5-aminosalicílico cristalino
aparente después de ser compactado
particularmente altas. Además, la
refiere a una composición farmacéutica y ciertas formas ¡de
terapia y profilaxis de enfermedades respectivas.
!
por hiperemia, hinchazón y ulceraciones de submucosa. Se observa un curso episódico o
progresivo caracterizado por agravamientos imprevistos ¡y
a una temperatura de cristalización baja, mientras que en cambio los cristales más gruesos se obtienen ajj : una temperatura de cristalización mas alta. A una temperatura más alta, los cristales grandes crecen mientras qué ! : los cristales pequeños se disuelven, de acuerdo con las reglas para el comportamiento de sustancias en procesos de cristalización. Esto es detectable bajo un microscopio
T
óptico de acuerdo con la técnica anterior (véase, Figuras ¡1 y 2) . · !
En la cristalización del ácido 5-aminosalicílic / se forman básicamente cristales aciculares en diferenties distribuciones de tamaño de grano bajo diferentes
í condiciones de temperatura. ¡
Por ejemplo, como se espera los cristales fijaos se obtienen a temperaturas más bajas mientras que ¡los cristales gruesos se obtienen a temperaturas altas. ¡ La cristalización se puede efectuar a partir de una solución acuosa a través de la adición de un solvente miscible en agua, polar, aprótico o prótico de 0 a 100% en peso, | con base en la solución acuosa de ASA. Se puede
acetona, etanol, metanol o isopropanol como el solvente. El
( intervalo de temper tura que se aplica es de 25 °C a 150¡°C.
Los cristales aciculares (con forma de aguja) tienen generalmente una baja densidad aparente y densidad aparente después de ser compactados, debido las agujas se enmarañan debido a su estructura y no ser
empacadas de una manera ideal, como se puede mostrar en las
Figuras 3 y 4 utilizando dos fracciones de cristales aciculares que tienen diferentes distribuciones . de tamaño de grano como ejemplos. La estructura acicular también causa un comportamiento de flujo pobre el cual es desventajoso para el procesamiento galénico. !
Sumario de la Invención
De esta manera, el objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso por medio del cual ¡se pueda obtener un 5-ASA cristalino que satisfaga ios requerimientos que consisten en hacer posible dosis altas y tener una biodisponibilidad alta en términos de densidad aparente después de ser compactado y/o densidad aparente
? cuando se utiliza como un ingrediente activo en formas! de dosificación correspondientes.
En conjunción con la cristalización del ácido' 5-aminosalicílico ahora se ha descubierto sorprendenteménte que los cristales que tienen una densidad aparente después de ser compactados y/o densidad aparente inusualmente .altas se pueden obtener a partir de un 5-ASA que tiene ; una estructura de cristal grueso por medio de un paso de
i molienda que afecta la relación entre dimensiones de¡ los la del en de
molienda tecnológica en un estado de suspensión durante o
í después de la cristalización completa de una calidad de
(
100% en p/p a una temperatura de 25°C a 150°C y a un valor de pH de 3.0 a 5.0 para formar una suspensión de 5 -ASA; y
(ii) triturar en húmedo la suspensión;
2. el proceso de acuerdo con el artículo
^
caracterizado porque la cristalización se efect a a temperatura de 60 °C a 120 ° C;
3. el proceso de acuerdo con el articulo
caracterizado porque la cristalización se efectúa a ina
se selecciona del grupo que consiste de acetona, metañól, etanol iso ro anol mezclas de los mismos i
Ytron^ en caudales que corresponden a una contrapresión de
I
1 a 10 bares; i
!
9. el proceso de acuerdo con el artículo ij, caracterizado porque la trituración en húmedo se realiza en caudales que corresponden a una contrapresión de ' 6 a bares ;
10. el proceso de acuerdo con cualquiera de los artículos 1 a 9, caracterizado porque comprende un pas 1o adicional (iii) que consiste en enfriar la suspensión; jj
11. el proceso de acuerdo con cualquiera de l s artículos 1 a 10, caracterizado porque comprende un paiso adicional (iv) que consiste en separar los cristales de j?s- ASA del licor madre;
12. el proceso de acuerdo con el artículo ,
caracterizado porque la separación se efectúa por medio ¡de
cualquiera de los artículos 1 a 13;
15. el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) !' d.e acuerdo con el artículo 14, caracterizado por una densijdad aparente de 300 g/1 a 700 g/1; j
i I 16. el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) de acuerdo con el artículo 14, caracterizado por una dens
aparente después de ser compactado de 510 g/1 a 900 g/1; i
I
i1
17. el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) de i
I
acuerdo con el artículo 14, caracterizado por una distribución de tamaño de grano de X(10) = 1 µp\ - 30 µ??,
X(50) = 15 µ?? - 60 µp?, X(90) = 35 µp? - 220 µp?; j ?1
18. el ácido . 5-aminosalicílico (5-ASA) "de i1 acuerdo con el artículo 14, caracterizado por una densidad aparente de 300 g/1 a 700 g/1, una densidad aparente después de ser compactado de 510 g/1 a 900 g/1 y una i distribución de tamaño de grano de X(10) = 1 µp? - 30 µ??, f
X(50) = 15 µ?? - 60 µp?, ?(90) = 35 µp? - 220 µp?; ¡
19. el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) j de acuerdo con el artículo 18, caracterizado por una densidad
!¦ aparente de 300 g/1 a 400 g/1;
20. el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) de acuerdo con el artículo 18, caracterizado por una
aparente después de ser compactado de 510 g/1 a 70
21. el ácido 5-aminosalicílico (5-acuerdo con el artículo 18, caracterizado
distribución de tamaño de grano de X(10) = 3 µt?
X(50) = 15 µp? - 45 µ???, X(90) = 50 µp? -preferiblemente por una distribución de tamaño de
X(10) = 3 µ??? - 5 µ??, X(50) = 35 µp? - 40 µp?, X(90)
!
100 µ??;
22. el ácido 5-aminosalicíl
acuerdo con el artículo 18, caracterizad
aparente de 300 g/1 a 400 g/1, una
después de ser compactado de 510 g/1
distribución de tamaño de grano de X(10) = 3 µp? - 20 µ??,
X(50) = 15 um - 45 µt?, X(90) = 50 µt? 100 µt?,
! preferiblemente por una distribución de tamaño de grano [de X(10) = 3 µ?? - 5 µ??, X(50) = 35 µp? - 40 µp?, X(90) = 90 µp? -100 µ??;
23. el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) jde acuerdo con el artículo 18, caracterizado por una densidad i aparente de 400 g/1 a 500 g/1; ;
í
24. el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) de
. f acuerdo con el articulo 18, caracterizado por una densidad aparente después de ser compactado de 600 g/1 a 800 g/1; ? f
25. el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) "de acuerdo
aparente
400 g/1
compacta
tamaño d
µm, X(90) = 50 µp? - 200 µm, preferiblemente por juna
¡i distribución de tamaño de grano de X(10) = 7 µ?? - 10 , µp?, ?1 X(50) = 25 µp? - 35 µ??, X(90) = 80 µ?? - 90 µm,· '
26. supositorios, enemas, sobrecitos con rogránulos y tabletas que comprenden el 5 -ASA de acuerdo con cualquiera de los artículos 14 a 21;
ulcerativa y tuberculosis. i
La Figura 5 muestra la distribución de partícula de 5 -ASA que tiene una densidad aparenté
La Figura 6 muestra la distribución de partícula de 5-ASA que tiene una densidad particularmente alta.
La Figura 7 muestra una micrografía ópt
ASA que tiene una densidad aparente alta
La Figura 10 muestra un difractograma láser de 5-ASA que tiene una densidad
particularmente alta.
La Figura 11 muestra el difractograma
láser de 5-ASA que tiene una densidad aparente alta. ¡¡
La Figura 12 muestra la circularidad de 5-ASA ¿pie tiene una densidad particularmente alta. ,' {
de 0 a 100% en p/p a una temperatura de 25°C a 150°C y a un valor de pH de 3.0 a 5.0 para formar una suspensión de 5-
I ASA; y (ii) triturar en húmedo la suspensión.
En una modalidad de acuerdo
paso de cristalización del 5-ASA
temperatura de 60°C a 120°C, y en
realiza a una temperatura de 75°C a
otra modalidad, se realiza a una temperatura de 90°C¡ a
!
110°C. i
En otra modalidad preferida, el valor de pH
i durante la cristalización es de 3 a 4.5. !
f El solvente polar, prótico se selecciona del
? grupo que consiste de varios alcoholes miscibles en ag'^ia,
f tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butartol,
|l isobutanol, sec-butanol y terc-butanol , o mezclas de ilos mismos. Se prefiere metanol, etanol e isopropanol. }
i El solvente polar, aprótico se selecciona ¡del
I1 grupo que consiste de cetonas miscibles en agua, tal como
I1 acetona, 2-butanona, 2-pentanona y 3-pentanona, o mezclas
i de las mismas. Se prefiere la acetona. t
)'
Las mezclas de por lo menos un solvente po;íar,
i1 prótico y por lo menos un solvente polar, aprótico también
i
II
se pueden emplear. Se prefieren las mezclas de acetona,
?
I1 metanol y/o etanol. s »
r )
El ajuste de la temperatura de cristalización favorece principalmente el crecimiento longitudinal dé los
I1 cristales, como se pudo observar anteriormente. Luego, el jl paso de trituración en húmedo ajusta la relación entre
f dimensiones de los cristales de tal manera que se puede lograr una densidad aparente alta de un material de partida grueso el cual todavía no muestra las propiedades deseadas . Para este propósito, se requiere ajustar el intervalo de concentración requerido de 2% a 12% en p/p y el
de temperatura de 25°C a 150 °C y obtener de es
material de partida grueso de modo que mientras tantoj o subsecuentemente la trituración en húmedo tiene el efecto deseado. Para concentraciones más altas de la solución a ser cristalizada, la temperatura se debe incrementar para lograr la proporción requerida de partículas gruesas .
II
Un material de partida, grueso, adecuado es el! 5- ASA cristalino como se prepara bajo las condiciones de los
• i1 pasos intermedios establecidos en los Ejemplos 1 y 2, 'las propiedades cristalinas del cual son similares a aquellas
¡I del 5-ASA cristalino, grueso establecidas en la Tabla 1.,
Después del paso de trituración en húmedo, f la suspensión que contiene cristales de 5 -ASA tiene «una
i1 i1 temperatura de < 150°C en una modalidad y, en <tra
I1 modalidad, de 25 a 100°C. ¡
Los dispositivos para la trituración utilizados
II
para realizar el proceso de acuerdo con la invención pufeden estar constituidos de un sistema de rotor-estator, en donde el rotor el cual también es referido como la herramienta, puede tener diferentes formas y diseños. I
La característica especial del paso 'de
superposición de diferentes efectos físicos cuya influencia global no se puede calcular de antemano o predecir de otra
I
manera.
I
La tecnología de homogenización se basa en I la aplicación de relajación a alta presión a líquidos la cjual
homogeneizador de la serie Supraton SMR, manufacturado ¡¡ por
Los pasos adicionales, preferidos después de los pasos (i) y (ii) incluyen (iii) el enfriamiento de la suspensión obtenida por el paso de molienda a temperatur !a
El 5-ASA de acuerdo con la invención tiene I una densidad aparente de 300 g/l a 700 g/l, en una modalidad, de 310 g/l a 600
La
del 5-ASA de
intervalo de
un intervalo
i1 dentro de un intervalo de 600 g/1 a 700 g/1.
La distribución de tamaño de grano del 5 -ASA acuerdo con la invención está dentro de intervalos de X(10)
I1
= 1 µp? - 30 µm, X(50) = 15 µp? - 60 µp?, X(90) = 35 µp? - 2;20 µ??, en una modalidad dentro de los intervalos de X(10) -1 3
I1 µp? - 20 µp?, X(50) = 15 µ?? - 45 µm, X(90) = 50 µp? - 100 µp?, en otra modalidad dentro de los intervalos de X(10) = 5 µp? - 25 µp\, X(50) = 25 µp? - 50 µm, X(90) = 50 µp? - 200 µt?, en otra modalidad dentro de los intervalos de X(10) = 3 µp? ÷· 5 µp?, ?(50) = 35 µp? - 40 µ??, ?(90) = 90 µp? - 100 µm/ yjen otra modalidad dentro de los intervalos de X(10) = 7 µp? - I1
10 µp?, X(50) = 25 µp? - 35 µp?, X(90) = 80 µt? - 90 µp?. 1
I1 f
La densidad aparente y la densidad aparente
I' después de ser compactado se miden por medio de métodos conocidos para la persona experta, tal como aqueli:los
I1 I1 descritos en la monografía de USP ("Farmacopea de ¡los
Estados Unidos"), por ejemplo, USP 27, vol . 1, páginas i 226 a 227, 1 de Mayo de 2009-30 de Abril de
Aparente 616, Método 1, Densidad Aparente
Compactado 616, Método 2. La medición de la distribución de j'l tamaño de grano se efectúa de acuerdo con los protocolo's de la Farmacopea Europea, Suplemento 6.6, Capítulo 2i9.31
II
"Particle Size Analysis by Láser Light Diffaction" páginas 5103 - 5107. :;
De esta manera, otra modalidad de la presente invención es un acido 5-anunosalicilico cristalino i1 ¦ f caracterizado por una densidad aparente de 300 g/1 a 7¡00
i1 g/1, una densidad aparente después de ser compactado de 510 g/1 a 900 g/1 y una distribución de tamaño de grano ¡de
X(10) = 1 µp? - 30 µp?, X(50) = 15 µp? - 60 µp?, X(90) = 35 ?'µp?
- 220 µp?.
Aún otra modalidad es un ácido 5 -aminosalicílico cristalino caracterizado por una densidad aparente de 300 g/1 a 400 g/1, una' densidad aparente después de ser compactado de 510 g/1 a 700 g/1 y una distribución j de t tamaño de grano de X(10) = 3 µp? - 5 µp?, X(50) = 35 µ?? 40 µt?, X(90) = 90 µ?? - 100 µp?, como se muestra a manera; de ej emplo en las Figuras 5 y 7. j
I1
Todavía otra modalidad preferida es un ácido 5-aminosalicílico cristalino caracterizado por una densidad aparente de 400 g/1 a 500 g/1, una densidad aparente después de ser compactado de 600 g/1 a 800 g/1 y ; una distribución de tamaño de grano de X(10) = 7 µp? - 10¡ (im,
X(50) = 25 µp? - 35 µm, X(90) = 80 µ?? - 90 µp?, como se muestra a manera de ejemplo en las Figuras 6 y 8. " i
Los cristales se describen por su distribución de tamaño de partícula como se observa mediante la difracción i de rayos láser, su imagen de micrografía óptica y su
. ' relación entre dimensiones la cual se puede determinar; por ejemplo, por medio del análisis de imágenes utilizando, el dispositivo Malvern Symex FPIA 3000 .
difractogramas de rayos láser de acuerdo con la Figura (10 y
i1 la Figura 11. í
El valor
desviación de la
ideal. Un valor d
valor de casi 0.8
con la invenció
I1 a una composición farmacéutica que comprende el 5 cristalino de acuerdo con la invención.
La presente invención se refiere ademas al a
5-aminosalicílico cristalino de acuerdo con la inven para el uso en la terapia y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de la enfermedad ¡de
Crohn, colitis ulcerativa y tuberculosis. ¡
i i
La presente invención es ilustrada por los siguientes Ejemplos sin ser limitada a los mismos
Ej emplos }
|l
homogeneizador adecuado a 10 bares en un estado de t suspensión. Un molino Supraton1^ de tres etapas de la serie
S 300.7.4 (fabricante B S Technologie, véase anteriormente) que tiene un impulsor de tres cuchillas
de rotor y una abertura de 0.3 mm entre
sirve como una herramienta de molienda. El molino Supraton1"11 í1 se opera con un caudal de 13 a 19 toneladas métricas por hora y un consumo de energía de 72 a 85 Ah.
Características de las relaciones de rotorj y
de la serie Z45.00 con una herramienta de rotor-estator de tres etapas y una anchura de abertura de 0.4 mm y : una anchura de ranura de las herramientas de rotor y estator de
empleado, la anchura de ranura del 3er estator es 1 en lugar de 1.5 mm para los estatores 1 y 2.
Después de la trituración, el pH de la suspensión se verifica nuevamente y, si es necesario, se reajusta, la suspensión se enfría a temperatura ambiente y se separa del
f licor madre por medio de una centrífuga y después se lava.
f
El producto se seca en una secadora de espiral bajo vacío
i1
[500-1000 mbar/40-80°C] . El rendimiento es aproximadamente
f i 450 kg de producto puro. j
Ej emplo 2 :
• !
Aproximadamente 600 kg de mesalazina cruda (ácido
5-aminosalicílico) se suspenden en 2000 1 de agua potable y
i i la suspensión obtenida la cual esta a aproximadamente 30 °C,
II
se ajusta a un valor de pH < 1 utilizando ácido clorhídrico
f acuoso. Enseguida, la mesalazina se disuelve como jun
I1 . clorhidrato. La solución se trata con 17 kg de carbón vegetal activado como precaución. Después de que el carbón vegetal activado se retira por filtración, la solución clara se calienta de 70°C a 110°C, preferiblemente de 8!o°C i a 90 °C, y el pH se ajusta lentamente de 3.5 a 4 mediante la adición de álcali. Esto causa que el ácido i 5- j aminosalicílico se cristalice en cristales ligeramente 'más
II
pequeños en comparación con el Ejemplo 1 cuando el agitador se hace girar a una velocidad lenta, cristales los
luego son triturados a < 50°C, ya sea continuamente
flujo circular, por medio de una herramienta de molienda como se describiera anteriormente' en un molino adecuado bajo 10 bares en un estado de suspensión. ¡Los
i homogeneizadores Supraton1^ o Ytron"1* descritos en ¡ el Ejemplo 1 se utilizan como herramientas de molienda.
Después de la trituración, el valor de pH verifica nuevamente y, si es necesario, se reajusta, suspensión se enfría a temperatura ambiente y se separa licor madre por medio de una centrífuga y después se lava. producto se seca en una secadora de espiral bajo vacío
[500-1000 mbar/40-80°C] . El rendimiento es aproximadamente
450 kg de producto puro.
Las propiedades de los ácidos 5-aminosalicíli'cos cristalinos que se obtuvieron en los Ejemplos 1 y 2¡ se comparan con aquellas de los productos comercialmente i disponibles, correspondientes (5-ASA cristalino, fino yj 5- ASA cristalino, grueso) en la Tabla 2. I
Tabla 2: Comparación de Diferentes Ácidos 5- Aminosalicílicos Cristalinos
en comparación con los ácidos 5-aminosalicílicos cristalinos, previamente disponibles "cristales finos de} 5- I .
ASA" y "cristales gruesos de 5-ASA" de acuerdo con |¡ la técnica anterior. De esta manera,
aminosalicilicos cristalinos de acuerdo
son particularmente adecuados para . la
medicamentos, especialmente en forma de tabletas, que tienen una alta concentración de ingrediente activo.
respectivas, especialmente en la forma de tabletas. ¡' ¡
Claims (11)
1. El ácido 5-aminosalicílico (5 caracterizado porque. tiene una densidad aparente de 300 700 g/1 y una distribución de tamaño de grano de X(10) = ?,µp? I1 - 30 µp\, X(50) = 15 µp\ - 60 µ??, X(90) = 35 µp? - 220 µm. j
2. El ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) ele conformidad con la- reivindicación 1, caracterizado porqué tiene una densidad aparente de 510 g/1 a 900 g/1.
3. Un proceso para generar el ácido aminosalicilico cristalino (5-ASA) de conformidad con reivindicación 1 o 2, caracterizado porque comprende los siguientes pasos: (i) cristalizar el 5-ASA a partir de una solución acuosa de 5-ASA con o sin la adición de solventes polares, próticos o apróticos en un intervalo .. |de concentración de 0 a 100% p/p a una temperatura de 25 °G a 150 °C y a un valor de pH de 3.0 a 5.0 para formar una suspensión de 5-ASA; y (ii) triturar en húmedo fia suspensión en un homogeneizador .
4. El proceso de conformidad con |¡ la reivindicación 3, caracterizado porque la cristalizaciónj se efectúa a una temperatura de 60°C a 120°C. j
5. El proceso de las reivindicaciones 3 o 4, un paso adicional (iii) suspensión. , !
6. El proceso de las reivindicaciones 3 a 5, un paso adicional (iv) q cristales de 5-ASA del licor
7. . El proceso de conformidad con cualquiera ide las reivindicaciones 3 a 6, caracterizado porque comprende un paso adicional (v) que consiste en secar los cristal Ies I de 5-ASA. ;
8. Supositorios, enemas, sobrecitos c I1on í microgránulos y tabletas, caracterizados porque comprenden el ácido 5-aminosalicílico (5 -ASA) de conformidad cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2. i
9. El uso del ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) í de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 ¡I para preparar una forma de dosificación seleccionada jplel I1 grupo que consiste de supositorios, enemas, sobrecitos con microgránulos y tabletas. . i1
10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) i de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2j. I
11. El ácido 5-aminosalicílico de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 o 2, caracteri porque es para el uso en la terapia y profilaxis de enfermedad seleccionada del grupo que consiste de1 la j enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y tuberculosis.
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